KR20020091167A - 2-알킬리덴-19-노르-비타민 ｄ 화합물 및 그의 치료 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 종의 비타민 D 관련 화합물, 즉 2-알킬리덴-19-노르-비타민 D 유도체 및 그의 화학적 합성법에 관한 것이다. Y1및 Y2가 동일하거나 상이할 수 있고 각각 수소 및 히드록시 보호기로 구성된 군으로부터 선택되고 R6및 R8이 동일하거나 상이할 수 있고 각각 수소, 알킬, 히드록시알킬 및 플루오로알킬로부터 선택되고 함께 x가 2 내지 5인 정수인 -(CH2)x기를 나태내고 R이 비타민 D형 화합물에 대한 전형적인 측쇄 중 하나를 나타내는 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 이들 2-치환된 화합물은 상대적으로 높은 장 칼슘 운반 활성 및 상대적으로 높은 골 칼슘 운동원 활성을 갖고, 따라서 골 형성이 요구되는 질환, 특히 저골전환율성 골다공증을 치료하는데 유용한 신규 치료제이다. 이들 화합물들은 또한 비분화된 세포의 증식을 억제하고 단구로의 분화를 유도해 항암제 및 건선과 같은 질환을 치료하는데 유용한 것으로 밝혀졌다.
Description
천연 호르몬, 1α,25-디히드록시비타민 D3및 그의 에르고스테롤 계열 유사체, 즉 1α,25-디히드록시비타민 D2가 동물 및 인간의 칼슘 항상성의 매우 강력한 조절제인 것으로 알려져 있고, 더욱 최근에는 세포 분화에서의 이들의 활성이 확인되었다(오스트렘(Ostrem) 등의 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 2610(1987)]). 1α-디히드록시비타민 D3, 1α-디히드록시비타민 D2, 동종의 측쇄를 갖는(side chain homologated) 다양한 비타민 및 불화 유사체를 포함하는 이들 대사물질의 많은 구조적 유사체가 제조 및 시험되어 왔다. 이들 화합물중 일부는 세포 분화 및 칼슘 조절에서 흥미있는 활성 차이를 나타내었다. 이러한 활성 차이는 신성 골이영양증(renal osteodystrophy), 비타민 D-내성 그루병(rickets), 골다공증, 건선 및 일부 암들과 같은 다양한 질환의 치료에 유용할 수 있다.
최근에, 소위 19-노르-비타민 D 화합물이라고 하는 신규한 부류의 비타민 D유사체가 발견되었는데, 이들은 통상적인 비타민 D 시스템에서 A-환 엑소시클릭 메틸렌기(탄소 19)가 2개의 수소원자로 치환된 특징을 갖는다. 상기 19-노르-유사체(예를 들면, 1α,25-디히드록시비타민 D3)에 대한 생물학적 시험은 세포 분화를 유도하는데 높은 효능을 갖는 선택적 활성 및 매우 낮은 칼슘 운동 활성을 밝혀내었다. 따라서, 이들 화합물은 암 및 다양한 피부 질환에 대한 치료제로서 유용할 가능성이 있다. 상기와 같은 19-노르-비타민 D 유사체에 대한 2가지 상이한 제법이 기재되어 있다(펄만(Perlman) 등의 문헌[Tetrahedron Lett. 31, 1823(1990)]; 펄만 등의 문헌[Tetrahedron Lett. 32, 7663(1991)], 및 데루카(DeLuca) 등의 미국특허 제5,086,191호).
미국특허 제4,666,634호에서는, 츄가이(Chugai) 그룹이 1α,25-디히드록시비타민 D3의 2β-히드록시 및 알콕시(예를 들면, ED-71) 유사체를 항종양제 및 골다공증에 대한 잠재적인 약물로서 기재하고 시험하였다. 오카노(Okano) 등의 문헌[Biochem. Bhiopys. Res. Commun. 163, 1444(1989)] 참조. 1α,25-디히드록시비타민 D3의 다른 2-치환 A-환 유사체(히드록시알킬, 예를 들면 ED-120, 및 플루오로알킬기로 치환)도 제조되고 시험되었다(미야모토(Miyamoto) 등의 문헌[Chem. Pharm. Bull. 41, 1111(1993)], 니시이(Nishii) 등의 문헌[Osteoporosis Int. Suppl. 1, 190(1992)], 포스너(Posner) 등의 문헌[J. Org. Chem. 59, 7855(1994)] 및 [J. Org. Chem. 60, 4617(1995)].
최근에는 1α,25-디히드록시-19-노르비타민 D3(즉, 2-위치에서 히드록시 또는 알콕시기로 치환된 화합물(데루카 등의 미국특허 제5,536,713호)도 합성되었는데, 이들은 흥미있고 선택적인 활성 프로파일을 나타낸다. 상기와 같은 연구 모두 비타민 D 수용체의 결합 부위가 합성된 비타민 D 유사체의 C-2에서 상이한 치환기를 수용할 수 있음을 나타낸다.
약리학적으로 중요한 비타민 D 화합물의 19-노르 부류를 탐구하기 위한 계속적인 노력에 의하여, 탄소 2(C-2) 위치에 알킬리덴(특히 메틸렌)이 존재하는 것이 특징인 상기 화합물들의 유사체(즉, 2-알킬리덴-19-노르-비타민 D 화합물)가 현재 합성되고 시험되었다. 통상적인 비타민 D 골격내에 존재하는 환 A 엑소시클릭 메틸렌기가 탄소 10(C-10)으로부터 탄소 2(C-2)로 이동한 것이 특징인 유사체(즉, 2-메틸렌-19-노르-비타민 D 화합물)가 특히 관심이 있다. 이러한 비타민 D 유사체는, C-2의 상대적으로 작은 알킬리덴(특히 메틸렌)이 비타민 D 수용체를 방해하지 않기 때문에, 흥미로운 타겟인 것으로 보인다. 또한, 모델 1α-히드록시-2-메틸렌-19-노르-비타민에 대하여 수행된 분자 역학 연구는 상기와 같은 분자 개질(modification)이 시클로헥산디올 환 A의 배좌(conformation)를 거의 변화시키지 않는 것을 나타낸다. 그러나, 19-노르-비타민 골격에 2-메틸렌기를 도입하는 것은 그의 1α- 및 3β- A-환 히드록실의 특성을 변화시킨다. 이들은 둘 다, 천연 호르몬 분자내의 1α- 히드록실기(생물학적 활성에 중요함)와 같이, 현재 알릴 위치에 존재한다(1α,25-(OH)2D3).
본원 발명은 비타민 D 화합물, 및 보다 구체적으로는 탄소 2 위치에서 치환된 비타민 D 유도체에 관한 것이다.
<발명의 요약>
예전에는 알려지지 않았던 1α- 히드록실화 비타민 D 화합물의 부류는 2-위치에 알킬리덴(특히, 메틸렌)기를 갖는 19-노르-비타민 D 유사체(즉, 2-알킬리덴-19-노르-비타민 D 화합물, 특히, 2-메틸렌-19-노르-비타민 D 화합물)이다. 후자의 화합물들은 통상적인 모든 비타민 D 시스템의 A-환 엑소시클릭 메틸렌 기가탄소 2로 이동된 것들(즉, 2-위치에 메틸렌기를 갖는 19-노르-비타민 D 유사체)이다.
구조적으로, 상기 신규한 유도체들은 하기 화학식 I로 특징지워진다.
상기 식에서, Y1및 Y2는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 및 히드록시-보호기로 구성된 군으로부터 선택되며, R6및 R8은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소, 알킬, 히드록시알킬 및 플루오로알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 함께 -(CH2)x-(이때, X는 2 내지 5의 정수)기를 나타내고, R기는 비타민 D 타입의 화합물에 대하여 알려진 통상적인 측쇄 중 어느 하나를 나타낸다.
보다 구체적으로, R은 탄소수 1 내지 35의 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼을 나타낼 수 있고, 이들은 직쇄, 분지쇄 또는 환식일 수 있으며, 히드록시기, 보호된-히드록시기, 플루오로, 카르보닐, 에스테르, 에폭시, 아미노 또는 기타 헤테로원자의 기와 같은 1 이상의 치환기를 더 함유할 수 있다. 이러한 타입의 바람직한 측쇄는 하기 구조로 나타내어 진다.
상기 화학구조에서, 입체화학 중심(스테로이드에서 사용되는 번호에 의할 경우 C-20에 해당됨)은R또는S배열(configuration)(즉, 탄소 20 또는 탄소 20-에피 배열에 대한 천연 배열 중 하나)을 가질 수 있고, 여기서 Z는 Y, -OY, -CH2OY, -C≡CY, CH=CHY 및 -CH2CH2CH=CR3R4로부터 선택되며, 이때 이중 결합은 시스 또는 트랜스 형태를 가질 수 있고, Y는 수소, 메틸, -COR5및 하기 구조로부터 선택되고,
상기 구조에서, m 및 n은 독립적으로 0 내지 5의 정수를 나타내고, 이때, R1은 수소, 중수소, 히드록시, 보호된 히드록시, 플루오로, 트리플루오로메틸, 및 C1-5-알킬(직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 임의로 히드록시 또는 보호된-히드록시 치환기를 가질 수 있음)로부터 선택되며, 각각의 R2, R3및 R4는 독립적으로 중수소, 중수소알킬, 수소, 플루오로, 트리플루오로메틸 및 C1-5-알킬(직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 임의로 히드록시 또는 보호된-히드록시 치환기를 가질 수 있음)로부터 선택되고, R1및 R2가 함께 취해지는 경우에 옥소기 또는 알킬리덴기, =CR2R3, 또는 -(CH2)p-기(이때, p는 2 내지 5의 정수임)를 나타낼 수 있고, R3와 R4가 함께 취해지는 경우에는 옥소기 또는 알킬리덴기, =CR2R3, 또는 -(CH2)q-기(이때, q는 2 내지 5의 정수임)를 나타낼 수 있고, R5는 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, C1-5알킬 또는 -OR7를 나타내며(이때, R7은 C1-5알킬을 나타냄), 측쇄의 위치 20, 22 또는 23의 CH-기 중 어느 하나가 질소 원자에 의하여 치환될 수 있고, 위치 20, 22 및 23의 -CH(CH3)-, -CH(R3)- 또는 -CH(R2)- 기 중 어느 하나는 산소 또는 황 원자에 의하여 치환될 수 있다.
C-20의 메틸 치환기 하단의 물결선은 탄소 20이 R 또는 S 배열 중 어느 하나를 가질 수 있음을 나타낸다.
천연 20R-배열을 갖는 측쇄의 특히 중요한 예는 하기 화학식 (a), (b), (c),(d), 및 (e)로 나타내어지는 구조이다(즉, 25-히드록시비타민 D3(a); 비타민 D3(b); 25-히드록시비타민 D2(c); 비타민 D2(d); 및 25-히드록시비타민 D2의 C-24 에피머 (e)에서 나타나는 바와 같은 측쇄).
비천연 20(S){20-에피로 지칭되기도 함}배열을 갖는 측쇄의 특히 중요한 예는 하기 화학식 (f), (g), (h) 및 (i)로 나타내어지는 구조이다.
상기 신규한 화합물들은 의도되는 매우 유리한 생물학적 활성 패턴을 나타낸다. 상기 화합물들은 1α,25-디히드록시비타민 D3에 비하여 상대적으로 높은 장 칼슘 운송 활성을 갖는 특징을 가지면서, 또 뼈로부터 칼슘이 운동하도록 하는 능력에 있어서도 1α,25-디히드록시비타민 D3에 비하여 상대적으로 높은 활성을 나타낸다. 따라서, 상기 화합물들은 그들의 칼세믹(calcemic) 활성에 있어 매우 특이적이다. 뼈로부터 칼슘을 운동성으로 만드는 것에 대한 상기 화합물들의 우선적인 활성 및 높거나 혹은 정상적인 장 칼슘 운송 활성은 골 손실이 주요한 문제가 되는 대사성 골 질환의 치료를 위하여 상기 화합물을 생체내 투여하는 것을 가능하게 한다. 뼈에 대한 상기 화합물들의 우선적인 칼세믹 활성 때문에, 상기 화합물들은 골 형성이 필요한 질환(예를 들면, 골다공증, 특히, 저골전환(bone turnover)성 골다공증, 스테로이드 유도성 골다공증, 노화 골다공증 또는 폐경기후 골다공증 및 골연화증 및 신성 골이영양증)의 치료제로서 바람직할 것이다. 상기 치료는 경피, 경구 또는 비경구로 행해질 수 있다. 상기 화합물은 조성물에 대하여 약 0.1 내지 약 50μg/gm의 양으로 조성물 중에 존재할 수 있고, 그 투여량은 약 0.1 내지 약 50μg/1일(day)일 수 있다.
본원발명의 화합물들은 또한 면역 체계의 불균형에 의하여 특징지워지는 인간 질병(예를 들면, 다발성 경화증, 당뇨병, 숙주 대 이식 반응, 및 이식 거부 반응과 같은 자가면역 질환)의 치료 및 예방; 및 류마티스성 관절염 및 천식과 같은 염증성 질환의 치료; 및 골절 치료 및 골 이식의 개선에 특히 적합하다. 기타 본원발명의 화합물로 치료할 수 있는 기타 질환(또는 증상)으로는 여드름, 탈모증; 및 건성 피부(피부 수분의 결핍), 과도한 피부 늘어짐(불충분한 피부 강도), 불충분한 피지 분비 및 주름과 같은 피부 상태; 및 고혈합 등이 있다.
상기 화합물은 또한 높은 세포 분화 활성의 특성을 갖는다. 따라서, 이들 화합물들은 또한 건선치료제, 또는 항암제(특히, 백혈병, 결장암, 유방암 및 전립선암)를 제공한다. 상기 화합물들은 건선치료용 조성물의 경우에 조성물에 대하여 약 0.01 내지 약 100μg/gm의 양으로 존재할 수 있고, 약 0.01 내지 약 100μg/1일(day)의 분량으로 국부, 경피, 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.
본원발명은 또한 최종 생성물의 합성 도중에 형성되는 신규한 중간체 화합물을 제공한다. 구조적으로, 이들 신규 중간체는 하기 화학식 V, VI, VII, VIII, IX 및 X에 의하여 나타내어 진다.
상기 식에서 Y1, Y2, R6및 R8은 앞서 정의된 바와 같다.
본원발명은 또한 화학식 I의 최종 화합물의 신규한 제조방법을 제공한다.
<도면의 간단한 설명>
도1은 비타민 D 돼지 장 핵 수용체에 대한 [3H]-1,25-(OH)2-D3의 결합을 위하여 경쟁하는 2-메틸렌-19-노르-20(S)-1α,25-디히드록시비타민 D3, 2-메틸렌-19-노르-1α,25-디히드록시비타민 D3, 및 1α,25-디히드록시비타민 D3의 상대적 활성을 예시하는 그래프이다.
도2는 HL-60 세포 분화 백분율을 2-메틸렌-19-노르-20(S)-1α,25-디히드록시비타민 D3, 2-메틸렌-19-노르-1α,25-디히드록시비타민 D3, 및 1α,25-디히드록시비타민 D3의 함수로서 예시하는 그래프이다.
<발명의 상세한 설명>
본원의 명세서 및 청구범위에서 사용되는 용어 "히드록시-보호기"는 히드록시 작용기의 일시적인 보호를 위하여 통상적으로 사용되는 임의의 기를 나타낸다(예를 들면, 알콕시카르보닐, 아실, 알킬실릴 또는 알킬아릴실릴기(이하 간단히 실릴기라고 함), 및 알콕시알킬기). 알콕시카르보닐 보호기는 알킬-O-CO-기들이다(예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐,부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 알릴옥시카르보닐). 용어 "아실"은 1 내지 6개의 탄소를 갖는 모든 이성질체 형태의 알카노일기, 또는 1 내지 6개의 탄소를 갖는 카르복시알카노일기(예를 들면, 옥살릴, 말로닐, 숙시닐, 글루타릴기), 또는 아로마틱 아실기(예를 들면, 벤조일), 또는 할로, 니트로 또는 알킬 치환된 벤조일기를 나타낸다. 본원 명세서 또는 청구범위에 사용된 용어 "알킬"은 탄소수 1 내지 10의 모든 이성질체 형태의 직쇄 또는 분지쇄 알킬라디칼을 나타낸다. 알콕시알킬 보호기는 메톡시메틸, 에톡시메틸,메톡시에톡시메틸, 또는 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐과 같은 기들이다. 바람직한 실릴-보호기는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 디부틸메틸실릴, 디페닐메틸실릴,페닐디메틸실릴,디페닐-t-부틸실릴 및 유사한 형태의 알킬화 실릴 라디칼 들이다. 용어 "아릴"은 페닐- 또는 알킬-, 니트로-, 또는 할로-치환된 페닐기를 나타낸다.
"보호된 히드록시"기는 히드록시 작용기의 일시적인 또는 항구적인 보호를 위하여 통상적으로 사용되는 상기 기(예를 들면, 앞서 정의된 바와 같은 실릴, 알콕시알킬, 아실 또는 알콕시카르보닐기)들 중 어느 하나에 의하여 유도체화되거나 보호된 히드록시 기이다. 용어 "히드록시알킬", "중수소알킬" 및 "플루오로알킬"은 1 이상의 히드록시, 중수소 또는 플루오로기에 의하여 각각 치환된 알킬 라디칼을 나타낸다.
본원의 기재에서는 용어 "24-호모"가 측쇄의 탄소-24위치에서 하나의 메틸기의 첨가를 나타내고, "24-디호모"는 측쇄의 탄소-24위치에서 2개의 메틸렌기의 첨가를 지칭한다는 사실에 유의하여야 한다. 유사한 방식으로, 용어 "트리호모"는 3개의 메틸렌의 첨가를 나타낸다. 또, 용어 "26,27-디메틸"은 탄소 26 및 27 위치에서 메틸기의 첨가를 나타내고, 따라서 예를 들면 R3및 R4는 에틸기이다. 유사한 방식으로, 용어 "26,27-디에틸"은 탄소 26 및 27 위치에서 에틸기의 첨가를 나타내고, 따라서 예를 들면 R3및 R4는 프로필기이다.
하기의 화합물 목록에서는, 탄소 2 위치에 결합된 특정 알킬리덴 치환기가 명명법에 추가되어야 한다. 예를 들면, 메틸렌기가 알킬리덴 치환기인 경우에, 용어 "2-메틸렌"이 각각의 명명된 화합물에 서두에 부가된다. 에틸렌기가 알킬리덴 치환기인 경우에는, 용어 "2-에틸렌"이 각각의 명명된 화합물에 서두에 부가된다. 또한, 탄소 20 위치에 결합된 메틸기가 에피 또는 비천연 배열로 존재하는 경우에, 용어 "20(S)" 또는 "20-에피"가 하기 명명된 화합물 각각에 포함되어야 한다. 명명된 화합물들은 의도되는 경우 비타민 D2타입일 수도 있다.
측쇄가 불포화된 경우의 화학식 I의 2-알킬리덴-화합물의 구체적이고 바람직한 예는 하기와 같다.
19-노르-24-호모-1,25-디히드록시-22-데히드로비타민 D3;
19-노르-24-디호모-1,25-디히드록시-22-데히드로비타민 D3;
19-노르-24-트리호모-1,25-디히드록시-22-데히드로비타민 D3;
19-노르-26,27-디메틸-24-호모-1,25-디히드록시-22-데히드로비타민 D3;
19-노르-26,27-디메틸-24-디호모-1,25-디히드록시-22-데히드로비타민 D3;
19-노르-26,27-디메틸-24-트리호모-1,25-디히드록시-22-데히드로비타민 D3;
19-노르-26,27-디에틸-24-호모-1,25-디히드록시-22-데히드로비타민 D3;
19-노르-26,27-디에틸-24-디호모-1,25-디히드록시-22-데히드로비타민 D3;
19-노르-26,27-디에틸-24-트리호모-1,25-디히드록시-22-데히드로비타민 D3;
19-노르-26,27-디프로필-24-호모-1,25-디히드록시-22-데히드로비타민 D3;
19-노르-26,27-디프로필-24-디호모-1,25-디히드록시-22-데히드로비타민 D3;
19-노르-26,27-디프로필-24-트리호모-1,25-디히드록시-22-데히드로비타민 D3; 및
19-노르-26,27-디메틸렌-1-히드록시-24-데히드로비타민 D3.
특히 바람직한 측쇄 불포화 화합물은 19-노르-26,27-디메틸렌-20(S)-2-메틸렌-1α-히드록시-24-데히드로비타민 D3이다.
측쇄가 포화된 경우의 화학식 I의 2-알킬리덴-화합물의 구체적이고 바람직한 예는 하기와 같다.
19-노르-24-호모-1,25-디히드록시비타민 D3;
19-노르-24-디호모-1,25-디히드록시비타민 D3;
19-노르-24-트리호모-1,25-디히드록시비타민 D3;
19-노르-26,27-디메틸-24-호모-1,25-디히드록시비타민 D3;
19-노르-26,27-디메틸-24-디호모-1,25-디히드록시비타민 D3;
19-노르-26,27-디메틸-24-트리호모-1,25-디히드록시비타민 D3;
19-노르-26,27-디에틸-24-호모-1,25-디히드록시비타민 D3;
19-노르-26,27-디에틸-24-디호모-1,25-디히드록시비타민 D3;
19-노르-26,27-디에틸-24-트리호모-1,25-디히드록시비타민 D3;
19-노르-26,27-디프로필-24-호모-1,25-디히드록시비타민 D3;
19-노르-26,27-디프로필-24-디호모-1,25-디히드록시비타민 D3;
19-노르-26,27-디프로필-24-트리호모-1,25-디히드록시비타민 D3;
19-노르-26,27-디메틸-1,25-디히드록시비타민 D3;
19-노르-26,27-디메틸렌-1,25-히드록시비타민 D3; 및
19-노르-26,27-디메틸렌-1-히드록시-25-메톡시비타민 D3.
앞서 표시한 바와 같이, 상기 치환된 측쇄 화합물은 명명법에 부가된 적절한 2-알킬리덴 치환기 및/또는 탄소 20 배열을 가져야 한다. 예를 들면, 특히 바람직한 포화 측쇄 배열은 19-노르-26,27-디메틸-20(S)-2-메틸렌-1α,25-디히드록시비타민 D3이고, 이는 19-노르-26,27-디호모-20(S)-2-메틸렌-1α,25-디히드록시비타민D3; 19-노르-26,27-디메틸렌-20(S)-2-메틸렌-1α,25-디히드록시비타민 D3; 및 19-노르-26,27-디메틸렌-20(S)-2-메틸렌-1α-히드록시-25-메톡시비타민 D3로도 기재될 수 있다.
화학식 I의 기본 구조를 갖는 1α-히드록시-2-알킬리덴-19-노르-비타민 D 화합물(특히, 1α-히드록시-2-메틸렌-19-노르-비타민 D)의 제조는 통상의 일반적인 방법을 통하여 수행될 수 있다: 즉, 비시클릭 빈다우스-그룬드만(Windaus-Grundmann) 타입의 케톤 II를 알릴릭 포스핀 옥시드 III와 함께 축합하여 상응하는 2-메틸렌-19-노르-비타민 D 유사체 IV를 얻은 후, 이어서 생성된 화합물의 C-1 및 C-3에서 탈보호함:
상기 화학식 II, III, 및 IV에서 Y1및 Y2및 R은 앞서 정의된 바와 같은 기들을 나타내고, Y1및 Y2는 바람직하게는 히드록시-보호기이며, R 중의 임의의 작용기가 민감할 수 있거나, 또는 축합반응에 간섭할 수 있기 때문에 본 기술분야에서 잘 알려진 바와 같이 보호되는 것이 바람직하다는 사실이 또한 이해될 것이다. 상기의 공정은 비타민 D 화합물의 제조에 유효하게 적용되어 온 수렴(convergent) 합성 개념을 적용하는 것을 나타낸다. 예를 들면, 리트고에(Lythgoe) 등의 문헌[J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 590(1978)]; 리트고에의 문헌[Chem. Soc. Rev. 9, 449(1983)]; 토(Toh) 등의 문헌[J. Org. Chem. 48, 1414(1983)]; 바기올리니(Baggiolini) 등의 문헌[J. Org. Chem. 51, 3098(1986)]; 사르디나(Sardina) 등의 문헌[J. Org. Chem. 51, 1264(1986)] 및 [J. Org. Chem. 51, 1269(1986)]; 데루카 등의 미국특허 제5,086,191호 및 동 제5,536,713호.
화학식 II의 히드린다논은 공지되어 있고, 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있다. 상기 공지된 비시클릭 케톤의 특히 중요한 예로는 앞서 기재된 바와 같은화학식 (a), (b), (c) 및 (d)의 측쇄를 갖는 구조들이다; 즉, 하기의 25-히드록시 그룬드만 케톤 (f'){바기올리니 등의 문헌[J. Org. Chem. 51, 3098(1986)]}, 그룬드만 케톤 (g'){인호펜(Inhoffen) 등의 문헌[Chem. Ber. 90, 664(1957)]}, 25-히드록시 빈다우스 케톤 (h'){바기올리니 등의 문헌[J. Org. Chem. 51, 3098(1986)]} 및 빈다우스 케톤 (i') {빈다우스 등의 문헌[Ann., 524, 297(1936)]}:
화학식 III의 필요한 포스핀 옥시를 제조하기 위하여, 메틸 퀴니케이트 유도체 1(펄만(Perlman) 등의 문헌[Tetrahedron Lett. 32, 7663(1991)] 및 데루카 등의 미국특허 제5,086,191호에 기재된 바와 같이 상업적인 (1R,3R,4S,5R)-(-)-퀸산로부터 용이하게 얻어짐)로부터 출발하는 신규한 제조 경로가 개발되었다. 출발물질인 메틸 에스테르 1을 의도하는 A-환 합성단위체(synthon)로 변환하는 전체 공정은 스킴(SCHEME) 1로 요약된다. 따라서, 상기 화합물 1의 2차 4-히드록시기를 RuO4를 사용하여 산화시켰다(RuCl3및 NaIO4를 공산화제로 사용하는 촉매 방법). 상기와 같은 강한 산화제 사용이 본원에서와 같은 장애를 갖는 히드록실의 효과적인 산화 공정에 필요하였다. 그러나, 반응의 종료에 보다 긴 시간이 통상적으로 소요되기는 하지만, 보다 통상적으로 사용되는 다른 산화제(예를 들면, 피리디늄 디크로메이트)를 사용할 수도 있다. 합성 방법의 제2 단계는 입체장애를 갖는 4-케토 화합물 2와 일리드(메틸트리페닐포스포늄 브로미드 및 n-부틸리튬으로부터 제조됨)의 비티히(Witiig) 반응을 포함한다. 반응성 메틸렌포스포란의 생성을 위하여 다른 염기(예를 들면, t-BuOK, NaNH2, NaH, K/HMPT, NaN(TMS)2등)가 사용될 수도 있다. 4-메틸렌 화합물 3의 제조를 위하여, 비티히 공정을 일부 변형시킬 수 있다(예를 들면, 메틸렌트리페닐-포스포란을 사용하여 반응2를 수행; 코레이(Corey) 등의 문헌[Tetrahedron Lett. 26, 555(1985)]). 별법으로, 비반응성 케톤의 메틸렌화에 널리 사용되는 기타 방법이 적용될 수 있다. 예를 들면, 메틸디페닐포스핀 옥시드로부터 n-부틸리튬을 사용하여 탈양성자반응을 수행할 때 얻어지는 PO-일리드를 사용하는 비티히-호너(Wittig-Horner) 반응(스코세(Schosse) 등의 문헌[Chimia 30, 197(1976)], 또는 메틸술핀산 나트륨을 사용하는 케톤의 반응(코레이 등의 문헌[J. Org. Chem. 28, 1128(1963)] 및 메틸술핀산 칼륨을 사용하는 케톤의 반응(그린(Greene) 등의 문헌[Tetrahedron Lett. 3775(1976)]. 리튬 알루미늄 히드리드 또는 기타 적절한 환원제(예를 들면, DIBALH)를 사용하는 에스테르 3의 환원은 디올 4를 제공하는 데, 상기 디올은 과요오드화 나트륨에 의하여 후속적으로 산화되어 시클로헥산온 유도체 5를 생성시킨다. 상기 공정의 다음 단계는 메틸(트리메틸실릴)아세테이트를 사용하는 케톤 5의 페터슨(Peterson) 반응을 포함한다.생성되는 알릴 에스테르 6을 디이소부틸알루미늄 히드리드로 처리하고, 형성된 알릴 알코올 7을 의도하는 A-환 포스핀 옥시드 8로 변환시켰다. 상기 화합물 7을 화합물 8로 변환시키는 공정은 3 단계를 포함하는데, 이는 n-부틸리튬 및 p-톨루엔술포닐 클로리드를 사용하는 반응기내 토실화 반응, 이어지는 디페닐포스핀 리튬 염과의 반응 및 과산화수소를 사용하는 산화반응이다.
화학식 IV의 몇가지 2-메틸렌-19-노르-비타민 D 화합물을 A-환 합성단위체 8 및 의도하는 측쇄 구조를 갖는 빈다우스-그룬드만 케톤 II를 사용하여 합성할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 상기 화합물 8 및 n-부틸리튬으로부터 형성된 리튬 포스핀옥시 카르바니온을 공표된 공정(시신스키(Sicinski) 등의 문헌 [J. Med. Chem. 37, 3730(1994)])에 따라 제조된 보호된 25-히드록시 그룬드만 케톤 9와 비티히-호너 커플링시키는 것은 예측되었던 보호된 비타민 화합물 10을 생성시킨다. 생성된 화합물을 AG 50W-X4 양이온 교환 수지를 사용하여 탈보호하여 1α,25-디히드록시-2-메틸렌-19-노르-비타민 D3(11)을 얻었다.
C-20 에피머화는 포스핀 옥시드 8을 보호된 20(S)-25-히드록시 그룬드만 케톤 13(스킨 II)와 상응하는 방식으로 커플링하여 수행할 수 있고, 이에 의하여 19-노르-비타민 14가 생성되며, 생성된 화합물의 히드록시-보호기의 가수분해 후에 20(S)-1α,25-디히드록시-2-메틸렌-19-노르-비타민 D3(15)가 얻어졌다.
상기한 바와 같이, 다른 2-메틸렌-19-노르-비타민 D 유사체는 본 명세서에 공지된 방법에 의해 합성되었다. 예를 들어, 1α-히드록시-2-메틸렌-19-노르-비타민 D3는 그룬드만(Grundman) 케톤(g)에 의해 얻을 수 있다.
본 발명은 아래 예시적 실시예에 의해 기술된다. 이들 실시예에서, 아라비나 숫자(예, 1, 2, 3 등)에 의해 표시된 특정 생성물은 전술한 내용 및 반응식 (I) 및 (II)에서 확인된 특정 구조를 말한다.
[실시예]
[실시예 1]
1α,25-디히드록시-2-메틸렌-19-노르-비타민 D3(11)의 제조
우선 도표1에 관해서는, 앞서 기재한 바와 같이, 상업적 (-)-퀴닌산으로부터 출발물질인 메틸 퀴니케이트 유도체1을 수득하였다[Perlman et al., Tetrabedron Lett. 32, 7663 (1991) and DeLuca et al., U.S.Pat.No. 5,086,191]. 1: mp. 82-82.5℃(헥산으로부터),
(a) 메틸 퀴니케이트 유도체1의 4-히드록시기의 산화
(3R,5R)-3,5-비스[(tert-부틸디메틸실릴)옥시-1-히드록시-4-옥소시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르(2). 수중의 염화 루테늄(III) 수화물(434mg, 2.1mmol)과 과요드산염 나트륨(10.8g, 50.6mmol)의 교반된 혼합물을 CCl4/Ch3CN(1:1, 64mL)중의 메틸 퀴니케이트(6.09g, 14mmol)에 첨가하였다. 격렬한 교반을 8시간 동안 지속하였다. 2-프로판올 몇 방울을 첨가하였고, 혼합물을 물에 따르고 클로로포름으로 추출하였다. 유기 추출물들을 조합하였고, 물로 세척하였고, 건조하였고(MgSO4), 증류하여 플래시 크로마토그래피로 정화된 암색의 유성 잔류물(ca, 5g)을 수득하였다. 헥산/에틸 에스테르(8:2)로 용리하여 순수한 유성의 4-케톤 2(3.4g, 56%)를 수득하였다.
(b) 4-케톤 2의 비티히(Wittig) 반응
(3R,5R)-3,5-비스[(tert-부틸디메틸실릴)옥시-1-히드록시-4-메틸렌시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르(3). 0℃의 무수화 THF(32mL) 중의 메틸트리페닐포스포늄 브롬화물(2.813g, 7.88mmol)에 아르곤 하의 n-BuLi(헥산 중의 2.5M, 6.0mL, 15mmol)을 교반과 함께 적가하였다. 그 후 다른 부분의 MePh3P+Br-(2.813g, 7.88mmol)을 첨가하였고 용액을 0℃에서 10분 동안 교반한 후 실온에서 40분 동안 교반하였다. 이 오렌지-레드 혼합물을 다시 0℃로 냉각하였고 무수화 THF(16+2mL) 중의 4-케톤 2(1.588g, 3.6mmol)을 반응 프라스크에 20분 동안 사이폰하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음 혼합물을 소금물 농도 1% HCl에 조심스럽게 따라내었고 에틸 에스테르와 벤젠으로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 희석된 NaHCO3와 소금물로 세척하였고 건조하였고(MgSO4), 증류하여 플래시 크로마토그래피로 정화된 암색의 유성 잔류물(ca, 2.6g)을 수득하였다. 헥산/에틸 에스테르(9:1)로 용리하여 순수한 무색 오일인 4-메틸렌 화합물3(368mg, 24%)를 수득하였다.
(c) 4-메틸렌 화합물3 중의 에스테르기의 환원
[(3R,5R)-3,5-비스[(tert-부틸디메틸실릴)옥시-1-히드록시-4-메틸렌시클로헥실]메탄올(4). (i) 무수화 THF(8mL) 중의 에스테르3(90mg, 0.21mmol)의 교반된 수용액에 리듐 알루미늄 수소화물(60mg, 1.6mmol)을 아르곤 하 0℃에서 첨가하였다. 1시간 후 냉각 수조를 제거하였고 교반을 6℃에서 12시간 동안 계속하였고 실온에서 6시간 동안 계속하였다. 잔류 시약을 Na2SO4포화 수용액으로 분해하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트와 에테르로 추출하였고, 건조하였고(MgSO4), 증류하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트(9:1)로 여 플래시 크로마토그래피로 하여 비반응 기재(12mg)과 순수한, 결정형 디올4(35mg, 회복된 에스테르3을 기준으로 48%)을 수득할 수 있었다:1H NMR (CDCl3+D2O) δ0.079, 0.091, 0.100 및 0.121 (각각 3H, 각각 s, 4xSiCH3), 0.895 및 0.927 (9H 및 9H, 각각 s, 2xSi-t-Bu), 1.399(1H, t, J∼12Hz), 1.510(1H, dd, J=14.3, 2.7Hz), 2.10(2H, m), 3.29 및 3.40(1H 및 1H, 각각 d, J=11.0Hz), 4.66(1H, t, J∼2.8Hz), 4.78(1H, m), 4.92(1H, t, J=1.7Hz), 5.13(1H, t, J=2.0Hz); Ms m/z(상대강도) no M+, 345(M+-t-Bu-H2), 22), 213(28), 195(11), 73(100).
(ii) 디이소부틸알루미늄 수화물(톨루엔 중의 1.5M, 2.0mL, 3mmol)을 무수화 에테르(3mL) 중의 에스테르3 용액에 아르곤 하 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 3시간동안 교반하였고 -24℃에서 1.5시간 동안 교반하였고 에테르(10mL)로 희석하였고 2N 타르타르산염 칼륨 나트륨을 서서히 첨가하여 냉각한다. 용액을 실온으로 가열하였고 15분 동안 교반한 후, 소금물에 따르고 에틸 아세테이트와 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 혼합하였고, 희석(ca. 1%) HCl와 소금물로 세척하였고 건조하였고(MgSO4), 증류하였다. 결정 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 헥산/에틸 아세테이트(9:1)로 용리하여 결정질 디올4(43mg, 24%)를 수득하였다.
(d) 비시날(vicinal) 디올4의 분해
(3R,5R)-3,5-비스[(tert-부틸디메틸실릴)옥시-4-메틸렌시클로헥산(5). 과요드산염 나트륨 포화 물(2.2mL)를 메탄올(9mL) 중의 디올4 수용액(146mg, 0.36mmol)에 0℃에서 첨가하였다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였고, 소금물에 따라내었고 에테르와 벤젠으로 추출하였다. 유기 추출물들을 혼합하였고, 소금물로 세척하였고, 건조하였고(MgSO4), 증류하였다. 유성 잔류물을 헥산(1mL)에 용해하였고 실리카 Sep-Pak 카트리지 상에 올려놓았다. 무색 유성의 순수한 4-메틸렌시클론헥사논 유도체5(110mg, 82%)를 헥산/에틸 아세테이트(95:5)로 용리하였다:
(e) 알릴릭 에스테르6의 제조
[(3'R,5'R)-3',5'-비스[(tert-부틸디메틸실릴)옥시-4'-메틸렌시클로헥실리덴]아세트산 메틸 에스테르(6). 무수화 THF(200μL) 중의 디이소프로필아민(37μL, 0.28mmol)의 수용액에 n-BuLi(헥산 중의 2.5M, 113μL, 0.28mmol)을 아르곤 하 -78℃에서 교반과 함께 첨가하였고, 그 후 메틸(트리메틸실릴)아세테이트(46μL, 0.28mmol)을 첨가하였다. 15분 후, 무수화 THF(200+80μL) 중의 케토 화합물5(49mg, 0.132mmol)를 적가하였다. 수용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였고, 반을 혼합물을 포화 NH4Cl로 냉각하였고, 소금물로 세척하였고, 건조하였고(MgSO4), 증류하였다. 잔류물을 헥산(1mL)에 용해하였고 실리카 Sep-Pak 카트리지 상에 올려놓았다. 무색 유성의 순수한 알릴릭 에스테르6(50mg, 89%)를헥산과 헥산/에틸 아세테이트(98:2)로 용리하였다:
(f) 알릴릭 에스테르6의 환원
2-[(3'R,5'R)-3',5'-비스[(tert-부틸디메틸실릴)옥시-4'-메틸렌시클로헥실리덴]에탄올(6). 디이소부틸알루미늄 수화물(톨루엔 중의 1.5M, 1.6mL, 2.4mmol)을 톨루엔/메틸렌 염화물(2:1, 5.7mL) 중의 알릴릭 에스테르6(143mg, 0.33mmol)의 교반된 수용액에 아르곤 하 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였고 -46℃(시클로헥사논/냉빙 수조)에서 25분 동안 교반하였다. 혼합물을 타르타르산염 칼륨 나트륨(2N, 3mL), HCl 수용액(2N, 3mL) 및 H2O(12mL)을 서서히 첨가하여 냉각한 후, 메틸렌 염화물(12mL)로 희석하였고, 에테르와 벤젠으로 추출하였다. 유기 추출물을 혼합하였고, 희석(ca. 1%) HCl와 소금물로 세척하였고 건조하였고(MgSO4), 증류하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 헥산/에틸 아세테이트(9:1)로 용리하여 결정질 알릴릭 알콜7(130mg, 97%)를 수득하였다.
(g) 알릴릭 알콜7의 산화포스핀으로의 전환
[2-[(3'R,5'R)-3',5'-비스[(tert-부틸디메틸실릴)옥시-4'-메틸렌시클로헥실리덴]에틸]디페닐 산화포스핀(8). 무수화 THF(2.4mL) 중의 dkfflfflr dkfzhf7(105mg, 0.263mmol)에 n-BuLi(헥산 중의 2.5M, 105μL, 0.263mmol)을 아르곤 하 0℃에서 교반과 함께 첨가하였다. 새로이 결정화된 토실 염화물(50.4mg, 0.264mmol)을 무수화 THF(480μL)에 용해하였고, 알릴릭 알콜-BuLi 수용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였고 0℃에 정치하였다. 공기를 아르곤으로 치환한 다른 건조 플라스크에, n-BuLi(헥산 중의 2.5M, 210μL, 0.525mmol)을 무수화 THF 중의 Ph2PH(93μL, 0.534mmol)에 0℃에서 교반과 함께 첨가하였다. 적색 용액을 오렌지 색깔이 유지될 때까지(ca. 1/2의 용액을 첨가하였다) 토실레이트 용액으로 아르곤 압력 하에서 사이폰하였다. 결과 혼합물을 추가로 30분 동안 0℃에서 교반하였고, H2O(300μL)를 첨가하여 냉각하였다. 용매를 감압 하에 증류하였고 잔류물을 메틸렌 염화물(2.4mL)에서 재용해하였으며, 0℃에서 1시간 동안 10% H2O2로 교반하였다. 유기층을 분리하였고, 아황산염 나트륨과 H2O의 냉 수용액으로 세척하였고, 건조하였고(MgSO4), 증류하였다. 잔류물을 크로마토그래피하였다. 벤젠/에틸 아세테이트(6:4)로 용리하여 반결경성 산화포스핀8(134mg, 87%)를 수득하였다.
(h) 보호된 25-히드록시 크룬드만(Grundmann) 케톤9와 산화포스핀8의 비티히-호너(Wittig-Horner) 커플링
1α,25-디히드록시-2-메틸렌-19-노르-비타민 D3(11). 0℃의 무수화 THF(450μL) 중의 산화포스핀8 용액(33.1g, 56.8μmol)에 n-BuLi(헥산 중의 2.5M, 23μL, 57.5μmol)을 아르곤 하에서 교반과 함께 천천히 첨가하였다. 용액은 짙은 오렌지색이 되었다. 혼합물을 -78℃까지 냉각하였고, 무수화 THF(200+100μL) 중의, 공표된 공정[Sicinski et al., J.Med.Chem. 37, 3730(1994)]에 따라 제조된 보호된 히드록시 케톤9(9.0mg, 22.8μmol)의 예냉(-78℃) 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에서 -78℃에서 1시간 동안 교반하였고 0℃에서 18시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하였고, 유기상을 소금물로 세척하였고, 건조하였고(MgSO4), 증류하였다. 잔류물을 헥산에 용해하였고 실리카 Sep-Pak 카트리지 상에 정치시켰으며, 헥산/에틸 아세테이트(99:1, 20mL)로 세척하여 19-노르-비타민유도체10(13.5mg, 78%)를 수득하였다. Sep-Pak을 그 후 헥산/에틸 아세테이트(96:4, 10mL)로 세척하여 몇몇의 변함이 없는 C,D-고리 케톤9(2mg)을 회수하였고, 에틸 아세테이트(10mL)로 디페닐 산화포스핀(20mg)을 회수하였다. 분석을 위해, 보호된 비타민10의 시료를, 헥산/에틸 아세테이트(99.9:0.1) 용매 시스템을 사용하는, HPLC(6.2mm x 25cm Zorbax-Sil 칼럼, 4 mL/min)으로 더 정제하였다. 무색 유상의 순수한 화합물10이 Rv 26mL로 용리되었다: UV(헥산 중) λmax 244, 253, 263nm;
보호된 비타민10(4.3mg)을 벤젠(150μL) 중에서 용해하였고, 메탄올(800μL) 중의 수지(AG 50W-X4, 60mg; 메탄올로 예비세척됨)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에서 17시간 동안 실온에서 교반하였고, 에틸 아세테이트/에테르(1:1, 4mL)로 희석화하였고, 건조하였다. 수지를 에테르(8mL)로 세척하였고 혼합 유기상을 소금물과 포화 NaHCO3로 세척하였고, 건조하였고(MgSO4), 증류하였다. 잔류물을 헥산/2-프로판올(9:1) 용매 시스템을 사용하는, HPLC(6.2mm x 25cm Zorbax-Sil 칼럼, 4 mL/min)으로 정제하였다. 분석적으로, 백색 고체의 순수한 2-메틸렌-19-노르-비타민11(2.3mg, 97%)를 Rv 29mL(1α,25-디히드록시비타민 D3는 동일한 시스템에서 Rv 52mL로 용리되었음)에서 수집하였다: UV(에탄올 중) λmax 243.5, 252, 262.5nm;
[실시예 2]
20(S)-1α,25-디히드록시-2-메틸렌-19-노르-비타민 D3(15)의 제조
도표2는 보호된 20(S)-25-히드록시 그룬드만 케톤13의 제조와 산화포스핀8(실시예1에 개시된 대로 수득됨)과의 커플링을 나타냅니다.
(a) 히드록시 케톤12의 실릴화
20(S)-25-[(트리에틸실리)옥시]-데스-A,B-콜레스탄-8-온(13). 무수화 DMF(1.2mL) 중의 케톤12(테트리오닉스사; 56mg, 0.2mmol)과 이미다졸(65mg, 0.95mmol)의 수용액을 트리에틸실리 염화물(95μL, 0.56mmol)로 처리하였고, 혼합물을 실온 아르곤 하에서 4시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하였고, 물과 유기층을 분리하였다. 에틸 아세테이트 층을 물과 소금물로 세척하였고, 건조하였고(MgSO4), 증류하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트(9:1) 중의 실리카 Sep-Pak 카트리지를 통과시켰고, 증류한 후, 헥산/에틸 아세테이트(9:1) 용매 시스템을 사용하는 HPLC(9.4mm x 25cm Zorbax-Sil 칼럼, 4 mL/min)로 정제하였다. 무색 유성의 순수한 보호된 히드록시 케톤13(55mg, 70%)를 Rv 35mL에서 용리하였다.
(b) 보호된 20(S)-25-히드록시 크룬드만 케톤13과 산화포스핀8의 비티히-호너 커플링
20(S)-1α,25-디히드록시-2-메틸렌-19-노르-비타민 D3(15). 0℃의 무수화 THF(200μL) 중의 산화포스핀8(15.8g, 27.1μmol) 용액에 n-BuLi(헥산 중의 2.5M, 11μL, 27.5μmol)을 아르곤 하에서 교반과 함께 서서히 첨가하였다. 용액은 짙은 오렌지색이 되었다. 혼합물을 -78℃까지 냉각하였고, 무수화 THF(100μL) 중의, 보호된 히드록시 케톤13(8.0mg, 20.3μmol)의 예냉(-78℃) 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에서 -78℃에서 1시간 동안 교반하였고 0℃에서 18시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하였고, 유기상을 소금물로 세척하였고, 건조하였고(MgSO4), 증류하였다. 잔류물을 헥산에 용해하였고 실리카 Sep-Pak 카트리지 상에 정치시켰으며, 헥산/에틸 아세테이트(99.5:0.5, 20mL)로 세척하여 무색 유상의 19-노르-비타민 유도체14(7mg, 45%)를 수득하였다. Sep-Pak을 그 후 헥산/에틸 아세테이트(96:4, 10mL)로 세척하여 몇몇의 변함이 없는 C,D-고리 케톤13(4mg)을 회수하였고, 에틸 아세테이트(10mL)로 디페닐 산화포스핀(9mg)을 회수하였다. 분석을 위해, 보호된 비타민14의 시료를, 헥산/에틸아세테이트(99.9:0.1) 용매 시스템을 사용하는, HPLC(6.2mm x 25cm Zorbax-Sil 칼럼, 4 mL/min)으로 더 정제하였다.
보호된 비타민14(5.0mg)을 벤젠(160μL) 중에서 용해하였고, 메탄올(900μL) 중의 수지(AG 50W-X4, 70mg; 메탄올로 예비세척됨)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에서 19시간 동안 실온에서 교반하였고, 에틸 아세테이트/에테르(1:1, 4mL)로 희석화하였고, 건조하였다. 수지를 에테르(8mL)로 세척하였고 혼합 유기상을 소금물과 포화 NaHCO3로 세척하였고, 건조하였고(MgSO4), 증류하였다. 잔류물을 헥산/2-프로판올(9:1) 용매 시스템을 사용하는, HPLC(6.2mm x 25cm Zorbax-Sil 칼럼, 4 mL/min)로 정제하였다. 분석적으로, 백색 고체의 순수한 2-메틸렌-19-노르-비타민15(2.6mg, 95%)를 Rv 28mL[동일한 시스템에서 (20R)-유사체는 Rv 29mL에서 용리되고, 1α,25-디히드록시비타민 D3는 Rv 52mL로 용리되었음]에서 수집하였다:
2-메틸렌-치환된-19-노르-1,25-(OH)2D3화합물 및 그의 20(S)-이성질체들의 생물학적 활성
19-노르-1,25-(OH)2D3또는 20(S)-이성질체의 2번 위치에 메틸렌기를 도입하는 것은 돼지 창자 비타민 D 수용체에 대한 결합에 영향을 거의 미치지 않거나 아예 미치지 않는다. 모든 화합물은 표준 1,25-(OH)2D3을 포함하는 돼지 수용체에 동등하게 잘 결합한다(도1). 이러한 결과로부터 이러한 모든 화합물은 동등한 생물학적 활성을 갖는 것으로 예상된다. 그러나, 놀랍게도 2 메틸렌의 치환으로 골의 제1 작용을 갖는 매우 선택성이 높은 유사체를 제공하였다. 임상 모드로 주어진 7일 동안, 시험된 가장 강력한 화합물은 2-메틸렌-19-노르-1,25-(OH)2D3이었다(표1). 130pmol/일로 주어졌을 때, 골 칼슘 수동(mobilization)(혈청 칼슘)은 천연 호르몬의 10배 이상, 때에 따라서는 100-1,000배 이상도 가능하였다. 동일한 조건 하에서, 두 배 용량의 1,25-(OH)2D3은 130pmol 양에서 혈청 칼슘의 13.8mg/100ml의 혈청 칼슘값을 나타내었다. 260pmol/일로 주어졌을 때는, 골을 희생시켜 혈청 칼슘의 14mg/100ml의 놀라운 수치를 나타내었다. 이러한 선택성을 보여주는 것으로, 화합물은 130 또는 260 pmol 용량에서 장 칼슘 수송에 있어 유의적인 변화를 나타내지 않는 반면, 1,25-(OH)2D3는 실험된 용량, 즉 260pmol/일에서만 장 칼슘 수송의 예상 수치를 나타내었다. 2-메틸렌-19-노르-1,25-(OH)2D3은 또한 양자 모두의 용량 수준에서 매우 강력한 골 칼슘 수동을 갖을 뿐만 아니라, 장 칼슘 수송 활성은 나타내지 않았다. 이 화합물의 골 칼슘 수송 활성은 1,25-(OH)2D3의 10-100배인 것으로 보인다. 이러한 결과는 19-노르-1,25-(OH)2D3의 2-메틸렌 및 20(S)-2-메틸렌 유도체가 골로부터 칼슘의 수동에 대해 선택적이라는 것을 나타낸다. 표2는 다양한 화합물의 단일 대용량에 대한 장과 혈청 모두의 칼슘의 반응성을 나타낸다.
표2에서의 결과는 2-메틸렌-19-노르-20(S)-1,25-(OH)2D3가 단핵 세포에 대한 HL-60 세포의 분화를 유도함에 있어 매우 강력하다는 것을 나타낸다. 2-메틸렌-19-노르 화합물은 1,25-(OH)2D3와 유사한 활성을 가졌다. 이러한 결과는 2-메틸렌-19-노르-20(S)-1,25-(OH)2D3및 2-메틸렌-19-노르-1,25-(OH)2D3화합물이 항암제, 특히 백혈병, 결장암, 유방암 및 전립선암에 대한 항암제, 또는 건선 치료제로 사용될 수 있음을 나타낸다.
돼지 장 수용체에 대한 유사체의 경쟁적 반응을 Damel 등(생화학 25, 4523-4534, 1986)에 기재되어 있는 방법에 따라 수행하였다.
HL-60 전골수세포의 단핵 세포로의 분화는 Ostrem 등(J.Biol.Chem. 262, 14164-14171, 1987)에 기재되어 있는 방법에 따라 측정하였다.
| 그룹 | 용량(pmol/일/7일) | 장 칼슘 수송(S/M) | 혈청 칼슘(mg/100ml) |
| 비타민 D 결핍 | 부형제 | 5.5±0.2 | 5.1±0.16 |
| 1,25-(OH)2D3처리 | 260 | 6.2±0.4 | 7.2±0.5 |
| 2-메틸렌-19-노르-1,25-(OH)2D3 | 130260 | 5.3±0.44.9±0.6 | 9.9±0.29.6±0.3 |
| 2-메틸렌-19-노르-20(S)-1,25-(OH)2D3 | 130260 | 5.7±0.84.6±0.7 | 13.8±0.514.4±0.6 |
이유기의 수컷 쥐를 스프라그 돌리 주식회사(Sprague Dawley Co.)(인디아나주 인디아나폴리스 소재)로부터 구입하여, 1주 동안 0.47% 칼슘, 0.3% 인산 비타민 D-결핍 음식물을 섭생시킨 후, 2주 동안 0.02% 칼슘, 0.3% 인산을 함유하는 동일한 음식물을 제공하였다. 마지막 주 동안에 7일 동안 매일 0.1ml 95% 프로필렌 글리콜 및 5% 에탄올로 화합물의 지정 용량을 복강내 주사로 제공하였다. 대조 동물들에게는 0.1ml의 95% 프로필렌 글리콜, 5% 에탄올만을 제공하였다. 최후 투여 후 24시간 후, 쥐를 죽이고 전술한 뒤집힌 장관내법(everted sac technique)으로 장의 칼슘 수송을 측정하였고, 모드 3110 퍼킨 엘머 인스트루먼트(Perkin Elmer Instrument)(코네티컷주 노르워크 소재)의 원자 흡수 분광계로 혈청 칼슘을 측정하였다. 그룹 당 5마리의 쥐를 취하였고, 측정값은 평균 ±SEM을 나타낸다.
| 그룹 | 장 칼슘 수송(S/M) | 혈청 칼슘(mg/100ml) |
| -D 대조 | 4.2±0.3 | 4.7±0.1 |
| 1,25-(OH)2D3처리 | 5.8±0.3 | 5.7±0.2 |
| 2-메틸렌-19-노르-1,25-(OH)2D3 | 5.3±0.5 | 6.4±0.1 |
| 2-메틸렌-19-노르-20(S)-1,25-(OH)2D3 | 5.5±0.6 | 8.0±0.1 |
이유기의 홀츠만 주(Holtzman strain) 쥐를 스프라그 돌리 주식회사(인디아나주 인디아나폴리스 소재)로부터 구입하여, 1주일 동안 Suda 등(J.Nutr. 100, 1049-1052, 1970)에 기재되어 있는 0.47% 칼슘, 0.3% 인산 음식물을 섭생시킨 후, 추가로 2주 동안 0.02% 칼슘, 0.3% 인산을 함유하는 동일한 음식물을 제공하였다. 이 때, 0.1ml 95% 프로필렌 글리콜/5% 에탄올에 용해되어 있는 지정 용량의 1회 복강내 주사를 제공하였다. 24시간 후, 쥐를 죽이고 표1에 기재되어 있는 바 대로, 장의 칼슘 수송 및 혈청 칼슘을 측정하였다. 화합물의 용량은 650pmol이었고, 그룹 당 5마리의 쥐를 취하였다. 데이터는 평균 ±SEM을 나타낸다.
[실시예 3]
20(S)-1α,25-디히드록시-2-메틸렌-26,27-디호모-19-노르비타민 D3(35)의 제조. 도표III을 참조한다.
20(S)-25-[(트리에틸실리)옥시]-데스-A,B-26,27-디호모콜레스탄-8-온(32). 무수화 CH2Cl2(60μL) 중의 20(S)-25-히드록시 그룬드만 케톤 유사체31(위스콘신주 매디슨 소재의 테트리오닉스사; 18.5mg, 0.06mmol)의 용액에 2,6-루티딘(1.74μL 0.15mmol)과 트리에틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트(20.3μL, 0.09mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온 아르곤 하에서 1시간 동안 교반하였다. 벤젠을 첨가하였고, 물과 유기층을 분리하였고, 포화 CuSO4로 세척하였고, 건조하였고(MgSO4), 증류하였다. 유성 잔류물을 헥산에 재용해하였고, 실리카 Sep-Pak 카트리지(2g)에 적용하였다. 헥산(10mL)으로 용리하여 극성이 작은 소량의 화합물을 수득하였고, 이어서 헥산/에틸 아세테이트(9:1)로 용리하여 실릴화된 케톤을 수득하였다. 헥산/에틸 아세테이트(9:1) 용매 시스템을 사용하는 HPLC(10-mm x 25-cm Zorbax-Sil 칼럼, 4 mL/min)로 최종 정제하였다. 무색 유성의 순수한 보호된 히드록시 케톤32(16.7mg, 66%)를 Rv 35mL에서 용리하였다.
20(S)-1α,25-디히드록시-2-메틸렌-26,27-디호모-19-노르비타민 D3(35). 0℃의 무수화 THF(150μL) 중의 산화포스핀33(9.1g, 15.6μmol) 용액에 n-BuLi(헥산 중의 2.5M, 7μL, 17.5μmol)을 아르곤 하에서 교반과 함께 서서히 첨가하였다. 용액은 짙은 오렌지색이 되었다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, -78℃까지 냉각하였고, 무수화 THF(300+100μL) 중의, 보호된 히드록시 케톤32(16.5mg, 39.0μmol)의 예냉(-78℃) 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에서 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였고 0℃에서 19시간 동안 교반하였다. 물과 에틸 아세테이트를 첨가하였고, 유기상을 소금물로 세척하였고, 건조하였고(MgSO4), 증류하였다. 잔류물을 헥산에 용해하였고 실리카 Sep-Pak 카트리지 상에 정치시켰으며, 헥산/에틸 아세테이트(99.7:0.3, 20mL)로 세척하여 다소 불순한 19-노르-비타민 유도체 34(ca. 4mg)를 수득하였다. Sep-Pak을 그 후 헥산/에틸 아세테이트(96:4, 10mL)로 세척하여 몇몇의 변함이 없는 C,D-고리 케톤(14β-이성질체로 오염됨)을 회수하였고, 에틸 아세테이트(10mL)로 디페닐 산화포스핀(ca. 6mg)을 회수한 후, 헥산/2-프로판올(9:1) 용매 시스템을 사용하는, HPLC(10mm x 25cm Zorbax-Sil 칼럼, 4mL/min)로 정제하였다; 무색 유상의 순수 화합물 34(3.6mg, 반응하지 않은 33의 회수를 고려할 때 67% 수율)을 Rv 19mL에서 용리하였다:
보호된 비타민34(3.5mg)을 벤젠(150μL) 중에서 용해하였고, 메탄올(550μL) 중의 수지(AG 50W-X4, 40mg; 메탄올로 예비세척됨)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에서 14시간 동안 실온에서 교반하였고, 에틸 아세테이트/에테르(1:1, 4mL)로 희석화하였고, 건조하였다. 수지를 에테르(8mL)로 세척하였고 혼합 유기상을 소금물과 포화 NaHCO3로 세척하였고, 건조하였고(MgSO4), 증류하였다. 잔류물을 헥산/2-프로판올(9:1) 용매 시스템을 사용하는, HPLC(6.2mm x 25cm Zorbax-Sil 칼럼, 4 mL/min)로 정제하였다. 분석적으로, 백색 고체의 순수한 2-메틸렌-19-노르비타민35(1.22mg, 62%)를 Rv 28mL에서 수집하였다:
20(S)-1α,25-디히드록시-2-메틸렌-26,27-디호모-19-노르비타민 D3(35)의 생물학적 활성
돼지 장 수용체에 대한 유사체의 경쟁적 반응을 Damel 등(생화학 25, 4523-4534, 1986)에 기재되어 있는 방법에 따라 수행하였다.
HL-60 전골수세포의 단핵 세포로의 분화는 Ostrem 등(J.Biol.Chem. 262, 14164-14171, 1987)에 기재되어 있는 방법에 따라 측정하였다.
| 화합물 | 화합물 번호 | VDR 결합 | HL-60 분화 | ||
| ED50(M) | 결합율 | ED50(M) | 활성율 | ||
| 1,25-(OH)2D3 | 8,7x10-10 | 1 | 4.0x10-9 | 1 | |
| 2-메틸렌-26,27-디호모-19-노르-20(S)-1α,25(OH)2D3 | 35 | 4.3x10-9 | 4.9 | 2.6x10-11 | 0.01 |
a돼지 장 비타민 D 수용체에 대한 25-(OH)2D3및 합성 비타민 D 유사체의 경쟁적 결합. 상기 실험은 두 개의 서로 다는 경우에 있어 세 번 행하여졌다. ED50값은 용량-반응 곡선으로부터 얻어졌으며, 수용체 단백질로부터 방사선 표시된 1α,25-(OH)2D3의 50% 치환에 필요한 유사체 농도를 나타낸다. 결합율은 1α,25-(OH)2D3의 ED50에 대한 유사체 평균 ED50의 비율을 말한다.
b1α,25-(OH)2D3및 합성 비타민 D 유사체에 의한 HL-60 전골수체포의 단핵 세포로의 분화 유도. 분화 상태는 니트로 블루 테트라졸륨(NBT)를 환원시키는 세포의 백분율을 측정하여 결정하였다. 실험은 세 번 반복하였따. ED50값은 용량-반응 곡선으로부터 얻어졌으며, 50% 성숙을 유도할 수 있는 유사체 농도를 나타낸다. 분화 활성율은 1α,25-(OH)2D3의 ED50에 대한 유사체 평균 ED50의 비율을 말한다.
| 화합물 | 화합물 번호 | 함량(pmol) | Ca 수송 S/M (평균±SEM) | 혈청 Ca(평균±SEM) |
| 없음(대조) | 0 | 2.7±0.3b | 4.7±0.2b | |
| 1α,25-(OH)2D3 | 260 | 7.2±0.3c | 5.6±0.2c | |
| 2-메틸렌-26,27-디호모-19-노르-20(S)-1α,25-(OH)2D3 | 35 | 1532 | 4.0±0.5d18.2±0.6d2 | 5.3±0.1d17.3±0.4d2 |
a이유기의 수컷 쥐를 1주일 동안 0.47% Ca 음식물로 지속시킨 후, 추가로 2주 동안 0.02% Ca를 함유하는 저칼슘 음식물로 전환하였다. 마지막 주 동안, 7일 동안 연속으로 적절한 비타민 D 화합물로 매일 섭취시켰다. 모든 용량은 0.1ml 프로필렌 글리콜/에탄올(95:5)로 복강내 주사로 투입하였다. 측정은 최후 섭취 후 24시간 후에 이루어졌다. 그룹 당 6마리의 쥐를 취하였고 스튜던트t검정으로 통계적 분석을 하였다. 통계 데이터: 장액/점막(S/M; Serosal/Mucosal), b 내지 c 및 d2, p<0.001, b 내지 d1, NS; 혈청 칼슘, b 내지 c, p<0.05, b 내지 d1, NS, b 내지 d2, p=0.005.
[실시예 4]
20(S)-26,27-디메틸렌-1α-히드록시-2-메틸렌-24-디히드로-19-노르비타민 D3(45); 20(S)-26,27-디메틸렌-1α-히드록시-25-메톡시-2ㅁ-메틸렌-19-노르비타민 D3(46); 및 20(S)-1α,25-디히드록시-26,27-디메틸렌-19-노르비타민 D3(47)의 제조
도표 IV를 참조한다.
20(S)-25-[(트리에틸실리)옥시]-데스-A,B-26,27-디메틸렌-콜레스탄-8-온(42). 무수화 CH2Cl2(50μL) 중의 20(S)-25-히드록시 그룬드만 케톤 유사체41(위스콘신주 매디슨 소재의 테트리오닉스사; 15.0mg, 0.049mmol)의 용액에 2,6-루티딘(15μL 0.129mmol)과 트리에틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트(17.0μL, 0.075mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온 아르곤 하에서 1시간 동안 교반하였다. 벤젠을 첨가하였고, 물과 유기층을 분리하였고, 포화 CuSO4로 세척하였고, 건조하였고(MgSO4), 증류하였다. 유성 잔류물을 헥산에 재용해하였고, 실리카 Sep-Pak 카트리지(2g)에 적용하였다. 헥산(10mL)으로 용리하여 소량의 극성이 작은 화합물을 수득하였고, 이어서 헥산/에틸 아세테이트(9:1)로 용리하여 실릴화된 케톤을 수득하였다. 헥산/에틸 아세테이트(95:15) 용매 시스템을 사용하는 HPLC(10-mm x 25-cm Zorbax-Sil 칼럼, 4 mL/min)로 최종 정제하였다. 무색 유성의 순수한 보호된 히드록시 케톤42(9.4mg, 46%)를 Rv 39mL에서 용리하였다.
20(S)-1α,25-디히드록시-2-메틸렌-26,27-디메틸렌-2-메틸렌-19-노르비타민 D3(47). 0℃의 무수화 THF(3000μL) 중의 산화포스핀43(17.7mg, 30.4μmol) 용액에 n-BuLi(헥산 중의 2.5M, 13μL, 32.5μmol)을 아르곤 하에서 교반과 함께 서서히 첨가하였다. 용액은 짙은 오렌지색이 되었다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, -78℃까지 냉각하였고, 무수화 THF(300+100μL) 중의, 보호된 히드록시 케톤41(17.8mg, 42.3μmol)의 예냉(-78℃) 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을아르곤 하에서 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였고 0℃에서 18시간 동안 교반하였다. 물과 에틸 아세테이트를 첨가하였고, 유기상을 소금물로 세척하였고, 건조하였고(MgSO4), 증류하였다. 잔류물을 헥산에 용해하였고 실리카 Sep-Pak 카트리지 상에 정치시켰으며, 헥산/에틸 아세테이트(99.7:0.3, 20mL)로 세척하여 다소 불순한 19-노르-비타민 유도체44(ca. 11mg)를 수득하였다. Sep-Pak을 그 후 헥산/에틸 아세테이트(96:4, 10mL)로 세척하여 몇몇의 변함이 없는 C,D-고리 케톤(14β-이성질체로 오염됨)을 회수하였고, 에틸 아세테이트(10mL)로 디페닐 산화포스핀(ca. 8mg)을 회수한 후, 헥산/2-프로판올(9:1) 용매 시스템을 사용하는, HPLC(10mm x 25cm Zorbax-Sil 칼럼, 4 mL/min)로 정제하였다; 무색 유상의 순수 화합물44(10.1mg, 반응하지 않은 43의 회수를 고려할 때 74% 수율)을 Rv 27mL에서 용리하였다:
보호된 비타민44(7.0mg)을 벤젠(220μL) 중에서 용해하였고, 메탄올(1.2mL) 중의 수지(AG 50W-X4, 95mg; 메탄올로 예비세척됨)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에서 21시간 동안 실온에서 교반하였고, 에틸 아세테이트/에테르(1:1, 4mL)로 희석화하였고, 건조하였다. 수지를 에테르(10mL)로 세척하였고 혼합 유기상을 소금물과 포화 NaHCO3로 세척하였고, 건조하였고(MgSO4), 증류하였다. 잔류물을 헥산/2-프로판올(9:1) 용매 시스템을 사용하는, HPLC(6.2mm x 25cm Zorbax-Sil 칼럼, 4 mL/min)로 정제하였고, 다음의 분석적 순수한 2-메틸렌-19-노르비타민을 분리하였다: 1α-디히드록시-25-디히드로비타민45(0.68mg, 17%)를 Rv 13mL에서 수집하였고, 1α-디히드록시-25-메톡시비타민46(0.76mg, 19%)를 Rv 16mL에서 수집하였고, 1α,25-디히드로비타민47(2.0mg, 51%)를 Rv 21mL에서 수집하였다.
20(S)-26,27-디메틸렌-1α-히드록시-2-메틸렌-24-디히드로-19-노르비타민 D3(45); 20(S)-26,27-디메틸렌-1α-히드록시-25-메톡시-2ㅁ-메틸렌-19-노르비타민D3(46); 및 20(S)-1α,25-디히드록시-26,27-디메틸렌-19-노르비타민 D3(47)의 생물학적 활성
돼지 장 수용체에 대한 유사체의 경쟁적 반응을 Damel 등(생화학 25, 4523-4534, 1986)에 기재되어 있는 방법에 따라 수행하였다.
HL-60 전골수세포의 단핵 세포로의 분화는 Ostrem 등(J.Biol.Chem. 262, 14164-14171, 1987)에 기재되어 있는 방법에 따라 측정하였다.
| 화합물 | 화합물 번호 | VDR 결합 | HL-60 분화 | ||
| ED50(M) | 결합율 | ED50(M) | 활성율 | ||
| 1α,25-(OH)2D3 | 8,7x10-10 | 1 | 4.0x10-9 | 1 | |
| 26,27-디메틸렌-2-메틸렌-24-디히드로-19-노르-20(S)-1αOH-D3 | 45 | 2.9x10-8 | 33 | 4.1x10-9 | 1.0 |
| 26,27-디메틸렌-2-메틸렌-25-메톡시-19-노르-20(S)-1αOH-D3 | 46 | 1.5x10-8 | 17 | 4.3x10-9 | 1.1 |
| 26,27-디메틸렌-2-메틸렌-19-노르-20(S)-1α,25-(OH)2D3 | 47 | 2.7x10-9 | 3.1 | 3.6x10-11 | 0.01 |
a돼지 장 비타민 D 수용체에 대한 1α,25-(OH)2D3및 합성 비타민 D 유사체의 경쟁적 결합. 상기 실험은 두 개의 서로 다는 경우에 있어 세 번 행하여졌다.ED50값은 용량-반응 곡선으로부터 얻어졌으며, 수용체 단백질로부터 방사선 표시된 1α,25-(OH)2D3의 50% 치환에 필요한 유사체 농도를 나타낸다. 결합율은 1α,25-(OH)2D3의 ED50에 대한 유사체 평균 ED50의 비율을 말한다.
b1α,25-(OH)2D3및 합성 비타민 D 유사체에 의한 HL-60 전골수체포의 단핵 세포로의 분화 유도. 분화 상태는 니트로 블루 테트라졸륨(NBT)를 환원시키는 세포의 백분율을 측정하여 결정하였다. 실험은 세 번 반복하였다. ED50값은 용량-반응 곡선으로부터 얻어졌으며, 50% 성숙을 유도할 수 있는 유사체 농도를 나타낸다. 분화 활성율은 1α,25-(OH)2D3의 ED50에 대한 유사체 평균 ED50의 비율을 말한다.
| 화합물 화합물 양 Ca 운반 S/M 혈청 Ca번호 (pmole) (평균 ±SEM) (평균 ±SEM) |
| 없음(대조군) 0 2.7 ±0.3b4.7 ±0.2b1α,25-(OH)2D3260 7.2 ±0.6c5.6 ±0.2c26,27-디메틸렌-2-메틸렌- 47 15 5.6 ±0.6d15.4 ±0.2d119-노르-20(S)-1α,25-(OH)2D332 5.3 ±0.5d16.4 ±0.2d2없음(대조군) 0 3.6 ±0.4b5.0 ±0.1b1α,25-(OH)2D3260 5.0 ±0.4c6.3 ±0.2c26,27-디메틸렌-2-메틸렌- 45 65 5.5 ±0.8d15.7 ±0.1d124-데히드로-19-노르-20(S)-1α-OH-D3260 4.3 ±0.5d210.8 ±0.3d226,27-디메틸렌-2-메틸렌- 46 65 5.5 ±0.8e15.7 ±0.1e125-메톡시-19-노르-20(S)-1α-OH-D3260 4.3 ±0.5e210.8 ±0.3e2 |
aWeanling 수컷 래트를 0.4% Ca 식(diet) 중에 1주일간 유지한 다음, 0.02% Ca 함유 저칼슘식으로 바꿔 3주간 더 유지하였다. 마지막 주 동안에, 7일간 연속적으로 적합한 비타민 D를 래트에 매일 투여했다. 모든 용량은 0.1 ml의 프로필렌 글리콜/에탄올 (95:5) 중에서 복강내 투여했다. 대조군은 비이클을 수용했다. 마지막 투여 후 24 시간 되는 시점에 결정했다. 군당 6 마리 이상의 래트가 있었다. 통계적 분석은 Student t-시험에 의해 수행하였다. 통계 데이타: serosal/mucosal (SM), 패널 1, b from c, P < 0.001, b from d1및 d2, p=0.001; 패널 2, b from c 및 e1, p < 0.05, b from d1, d2및 e2, NS; 혈청 칼슘, 패널 1, b from c, p < 0.05, b from d1, NS, b from d2, p = 0.005; 패널 2, b from c, p < 0.01, b from d1, NS, b from d2및 e1, p = 0.05, b from e2, p < 0.001.
치료 목적으로, 화학식 (I)의 본 발명의 신규 화합물은 당업자에게 알려진통상의 방법에 따라 무해한 용매 중 용액으로서, 또는 적합한 용매 또는 담체 중의 유제, 현탁액 또는 분산액으로서, 또는 고체 담체와 함께 알약(pill), 정제 또는 캡슐로서 제제될 수 있다.
또한, 그러한 제제는 안정화제, 산화방지제, 결합제, 착색제 또는 유화제 혹은 감미제와 같은 약학적으로 허용가능하고 비독성인 부형제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물들은 경구, 국소, 비경구 또는 경피 투여될 수 있다. 화합물들은 주입에 의해 또는 정맥 주입 또는 적합한 살균 용액에 의해, 또는 소화관을 경유하는 액체 또는 고체 제형 형태로, 또는 크림, 오인트먼트, 패치 형태로, 또는 경피 투여에 적합한 유사한 비이클에 의해 유리하게 투여된다. 치료 목적으로 화합물은 하루에 0.1 내지 50㎍의 용량으로 투여되는 것이 적합하지만, 치료하고자 하는 질환, 환자의 중증도 및 반응에 따라 그 용량이 달라질 수 있다는 것을 당업자라면 잘 인식할 것이다. 본 발명의 신규 화합물은 작용 특이성을 나타내기 때문에, 각 화합물은 단독으로, 또는 상이한 수준의 골 미네랄 동원 및 칼슘 운반 촉진이 유리한 것으로 밝혀진 상황 하에서 다른 활성 비타민 D 화합물(예, 1α-히드록시비타민 D2또는 D3또는 1α,25-디히드록시비타민 D3)과 함께 그 용량을 달리하면서 투여되는 것이 적합할 수 있다.
건선 또는 다른 악성 피부질환을 치료하는데 유용한 조성물은 활성 성분으로서 상기한 화학식 (I)의 화합물로 정의된 유효량의 2-알킬리덴-19-노르-비타민 D 화합물 1종 이상 및 적합한 담체를 포함한다. 본 발명에 따른 용도에 적합한 그러한 화합물의 유효량은 조성물 1 그램당 약 0.01 내지 약 100㎍이고, 하루에 약 0.1 내지 약 100㎍의 용량으로 국소, 경피, 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 크림, 로션, 오인트먼트, 국소 패치, 알약, 캡슐 또는 정제, 또는 약학적으로 무해하고 허용가능한 용매 또는 오일 중 용액, 유제, 분산액 또는 현탁액과 같은 액체 형태로 제제할 수 있고, 그러한 제제는 또한 안정화제, 산화방지제, 에멀션화제, 착색제, 결합제 또는 감미제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 전골수구수의 정상적인 대식세포로의 분화(differentiation)에 영향을 미치는데 효과적인 양으로 유리하게 투여하는 것이 유리하다. 상기한 바와 같은 용량은 적합하며, 상기 주어진 양은 질환의 중증도 및 환자의 증상 및 반응에 따라 적합하게 조절될 수 있음을 당업자는 알 것이다.
본 발명의 제제는 약학적으로 허용가능한 담체 및 임의로 다른 치료 성분과 함께 활성 성분을 포함한다. 담체는 본 발명의 제제의 다른 활성 성분과 상용성이고 그의 수여자에게 무해하다는 의미에서 허용가능하여야 한다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 정해진 양의 활성 성분을 각각 함유하는 캡슐, 샤세트(sachet), 정제 또는 로렌지와 같은 분리성 단위의 형태, 분말 또는 과립 형태, 수용액 또는 비수용액 중 용액 또는 현탁액의 형태, 또는 유중수적 또는 수중유적 유제 형태일 수 있다.
직장 투여용 제제는 활성 성분 및 담체(예, 코코나 버터)를 도입한 좌약 형태 또는 관장제 형태일 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제제는 편리하게는 수여자의 혈액과 바람직하게는 등장성인 활성 성분의 살균성 오일 또는 수성 제제를 포함한다.
국소 투여에 적합한 제제는 액체 또는 반액체 제제(예, 리니멘트, 로션, 에플리컨트), 유중수적 또는 수중유적 유제(예, 크림, 오인트먼트 또는 페이스트), 또는 용액 또는 현탁액(예, 점안액) 또는 분무액을 포함할 수 있다.
천식 치료를 위해, 분말, 자체 추진 또는 분무 제제의 흡입을 위한 분무기(nebulizer) 또는 오토마이저가 사용될 수 있다. 제제는 조제시 10 내지 10-6범위의 입자 크기를 갖는다.
본 발명의 제제는 제형 단위로 편리하게 제공될 수 있고 조제 분야에 종사하는 당업자에게 잘 알려진 임의의 방법으로 제조할 수 있다. "제형 단위'란 단일 형태, 즉 활성 성분 단독 또는 그와 고체 또는 액체 약학적 희석제 또는 담체의 혼합물을 포함하는 물리 화학적으로 안정한 단위로서 환자에게 투여될 수 있는 단일 용량을 말한다.
넓은 의미에서, 본 발명은 비타민 D 핵을 갖는 비타민 D의 임의의 29-노르-2-알킬리덴 유사체에 관한 것이다. 비타민 D 핵이란 비타미 D의 8, 14, 13, 17 및 20 위치에 해당하는 5개의 탄소원자의 치환된 사슬, 그의 말단이 20위치에 연결된 비타민 D형 화합물을 위한 임의의 전형적인 측쇄를 나타내는 구조 부분(예, 상기한 바와 같은 R) 및 위치 8에 활성인 1α-히드록시 비타민 D 유사체의 A 고리에 연결된 5,7-디엔 부분(예컨대, 화학식 (I)에서 예시한 바와 같은)으로 구성된 중심부를말한다. 따라서, 비타민 D에 전형적으로 존재하는 6원 C-고리 및 5원 D-고리에 대한 다양한 공지된 변형(예컨대, 전자 또는 후자 또는 이 둘 다의 결핍)도 또한 본 발명에 포함된다.
따라서, 하기 화합물 (Ia) 또한 본 발명의 화학식 (I)의 화합물에 포함된다.
상기 식에서,Y1, Y2, R6및 Z는 전술한 바와 같다. X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8및 X9는 동일하거나 상이할 수 있고 수소 또는 저급 알킬, 예컨대 메틸, 에틸 또는 n-프로필과 같은 C1-5알킬로부터 선택된다. 또한, 쌍을 이룬 치환체 X1및 X4또는 X5, X2또는 X3및 X6또는 X7, X4또는 X5및 X8또는 X9는 8, 14, 13 위치 또는 14, 13, 17 위치 또는 13, 17, 20 위치에 각각 해당하는 상기 화합물의 중심부의 인접한 3개 원자와 함께 동일하거나 상이한 포화성 또는 불포화성인 치환 또는 비차환된 카르복실 2, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화학식으로 나타낼 수 있다.
상기 식들 중에서, Y1, Y2, R6, R8, R, Z, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7및 X8은 상기한 바와 같다. 치환기 Q는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소원자를 포함하고 포화성 또는 불포화성이고 치환되거나 비치환된 탄화수소 사슬을 나타내고, 바람직하게는 k가 2 또는 3인 -(CH2)k기이다.
화학식 (Ia) 내지 (Ih)를 제조하는 방법은 공지되어 있다. 그들의 제조 방법은 구체적으로 국제공개번호 WO95/01960호로 1995년 1월 19일 공개된 국제출원PCT/EP94/02294호(국제출원일: 1994.7.7)에 기재되어 있다.
Claims (43)
- 20(S)-1α,25-디히드록시-2-메틸렌-26,27-디호모-19-노르비타민 D3.
- 20(S)-26,27-디메틸렌-25-메톡시-2-메틸렌-19-노르비타민 D3.
- 20(S)-1α,25-디히드록시-26,27-디메틸렌-2-메틸렌-19-노르비타민 D3.
- 20(S)-26,27-디메틸렌-1α-히드록시-2-메틸렌-24-데히드로-19-노르비타민 D3.
- 20(S)-1α,25-디히드록시-2-메틸렌-26,27-디호모-19-노르비타민 D3, 20(S)-26,27-디메틸렌-25-메톡시-2-메틸렌-19-노르비타민 D3, 20(S)-1α,25-디히드록시-26,27-디메틸렌-2-메틸렌-19-노르비타민 D3및 20(S)-26,27-디메틸렌-1α-히드록시-2-메틸렌-24-데히드로-19-노르비타민 D3로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
- 제5항에 있어서, 20(S)-1α,25-디히드록시-2-메틸렌-26,27-디호모-19-노르비타민 D3를 약 0.1 내지 약 50㎍의 양으로 함유하는 약학 조성물.
- 제5항에 있어서, 20(S)-26,27-디메틸렌-25-메톡시-2-메틸렌-19-노르비타민 D3를 약 0.1 내지 약 50㎍의 양으로 함유하는 약학 조성물.
- 제5항에 있어서, 20(S)-1α,25-디히드록시-26,27-디메틸렌-2-메틸렌-19-노르비타민 D3를 약 0.1 내지 약 50㎍의 양으로 함유하는 약학 조성물.
- 제5항에 있어서, 20(S)-26,27-디메틸렌-1α-히드록시-2-메틸렌-24-데히드로-19-노르비타민 D3를 약 0.1 내지 약 50㎍의 양으로 함유하는 약학 조성물.
- 20(S)-1α,25-디히드록시-2-메틸렌-26,27-디호모-19-노르비타민 D3, 20(S)-26,27-디메틸렌-25-메톡시-2-메틸렌-19-노르비타민 D3, 20(S)-1α,25-디히드록시-26,27-디메틸렌-2-메틸렌-19-노르비타민 D3및 20(S)-26,27-디메틸렌-1α-히드록시-2-메틸렌-24-데히드로-19-노르비타민 D3로 구성된 군으로부터 선택된 유효량의 화합물을 1종 이상 투여하는 것을 포함하는, 골 질량을 유지하거나 증가시키는 것이 필요한 대사성 골질환을 치료하는 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 질환이 노인성 골다공증인 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 질환이 폐경기후 골다공증인 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 질환이 스테로이드 유도성 골다공증인 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 질환이 저골전환성 골다공증인 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 질환이 골연화증인 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 질환이 신성 골이영양증인 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 화합물이 경구 투여되는 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 화합물이 비경구 투여되는 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 화합물이 경피 투여되는 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 화합물의 일일 투여량이 0.1 내지 50㎍인 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 화합물이 20(S)-1α,25-디히드록시-2-메틸렌-26,27-디호모-19-노르비타민 D3인 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 화합물이 20(S)-26,27-디메틸렌-25-메톡시-2-메틸렌-19-노르비타민 D3인 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 화합물이 20(S)-1α,25-디히드록시-26,27-디메틸렌-2-메틸렌-19-노르비타민 D3인 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 화합물이 20(S)-26,27-디메틸렌-1α-히드록시-2-메틸렌-24-데히드로-19-노르비타민 D3인 방법.
- 20(S)-1α,25-디히드록시-2-메틸렌-26,27-디호모-19-노르비타민 D3, 20(S)-26,27-디메틸렌-25-메톡시-2-메틸렌-19-노르비타민 D3, 20(S)-1α,25-디히드록시-26,27-디메틸렌-2-메틸렌-19-노르비타민 D3및 20(S)-26,27-디메틸렌-1α-히드록시-2-메틸렌-24-데히드로-19-노르비타민 D3로 구성된 군으로부터 선택된 유효량의 1종 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 건선을 치료하는 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 화합물이 20(S)-1α,25-디히드록시-2-메틸렌-26,27-디호모-19-노르비타민 D3인 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 화합물이 20(S)-26,27-디메틸렌-25-메톡시-2-메틸렌-19-노르비타민 D3인 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 화합물이 20(S)-1α,25-디히드록시-26,27-디메틸렌-2-메틸렌-19-노르비타민 D3인 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 화합물이 20(S)-26,27-디메틸렌-1α-히드록시-2-메틸렌-24-데히드로-19-노르비타민 D3인 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 유효량이 하루에 약 0.01 내지 약 100㎍인 방법.
- 유효량의 하기 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 암질환의 치료 방법<화학식 I>상기 식에서, Y1및 Y2는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 및 히드록시-보호기로 구성된 군으로부터 선택되며, R6및 R8은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소, 알킬, 히드록시알킬 및 플루오로알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 함께 -(CH2)x-(이때, X는 2 내지 5의 정수)기를 나타내고, R기는 하기 구조로 표시되며상기 화학구조에서, 탄소 20에서 입체화학 중심은 R 또는 S 배열을 가질 수 있고, 여기서 Z는 Y, -OY, -CH2OY, -C≡CY, CH=CHY 및 -CH2CH2CH=CR3R4로부터 선택되며, 이때 이중 결합은 시스 또는 트랜스 형태를 가질 수 있고, Y는 수소, 메틸, -COR5및 하기 구조로부터 선택되고,상기 구조에서, m 및 n은 독립적으로 0 내지 5의 정수를 나타내고, 이때, R1은 수소, 중수소, 히드록시, 보호된 히드록시, 플루오로, 트리플루오로메틸, 및 C1-5-알킬(직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 임의로 히드록시 또는 보호된-히드록시 치환기를 가질 수 있음)로부터 선택되며, 각각의 R2, R3및 R4는 독립적으로 중수소, 중수소알킬, 수소, 플루오로, 트리플루오로메틸 및 C1-5-알킬(직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 임의로 히드록시 또는 보호된-히드록시 치환기를 가질 수 있음)로부터 선택되고, R1및 R2가 함께 취해지는 경우에 옥소기 또는 알킬리덴기, =CR2R3, 또는 -(CH2)p-기(이때, p는 2 내지 5의 정수임)를 나타낼 수 있고, R3와 R4가 함께 취해지는 경우에는 옥소기 또는 알킬리덴기, =CR2R3, 또는 -(CH2)q-기(이때, q는 2 내지 5의 정수임)를 나타낼 수 있고, R5는 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, C1-5알킬 또는 -OR7를 나타내며(이때, R7은 C1-5알킬을 나타냄), 측쇄의 위치 20, 22 또는 23의 CH-기 중 어느 하나가 질소 원자에 의하여 치환될 수 있고, 위치 20, 22 및 23의 -CH(CH3)-, -CH(R3)- 또는 -CH(R2)- 기 중 어느 하나는 산소 또는 황 원자에 의하여 치환될 수 있다.
- 제31항에 있어서, 상기 질환이 백혈병인 방법.
- 제31항에 있어서, 상기 질환이 결장암인 방법.
- 제31항에 있어서, 상기 질환인 유방암인 방법.
- 제31항에 있어서, 상기 질환이 전립선암인 방법.
- 제31항에 있어서, 상기 화합물이 경구 투여되는 방법.
- 제31항에 있어서, 상기 화합물이 비경구 투여되는 방법.
- 제31항에 있어서, 상기 화합물이 경피 투여되는 방법.
- 제31항에 있어서, 상기 화합물이 20(S)-1α,25-디히드록시-2-메틸렌-26,27-디호모-19-노르비타민 D3인 방법.
- 제31항에 있어서, 상기 화합물이 20(S)-26,27-디메틸렌-25-메톡시-2-메틸렌-19-노르비타민 D3인 방법.
- 제31항에 있어서, 상기 화합물이 20(S)-1α,25-디히드록시-26,27-디메틸렌-2-메틸렌-19-노르비타민 D3인 방법.
- 제31항에 있어서, 상기 화합물이 20(S)-26,27-디메틸렌-1α-히드록시-2-메틸렌-24-데히드로-19-노르비타민 D3인 방법.
- 제31항에 있어서, 상기 화합물이 하루에 0.1 내지 50㎍으로 투여되는 방법.
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