JP2003529581A - ２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンｄ化合物及びその治療的使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ビタミンＤ関連化合物の新規な群、即ち、２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体、並びにこれらの化学的合成の一般的方法を提供する。化合物は、式（Ｉ）を有し、式中、同一でも又は異なっていてもよいＹ₁及びＹ₂は、それぞれ水素及びヒドロキシ保護基からなる群から選択され、同一でも又は異なっていてもよいＲ₆及びＲ₈は、それぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキル及びフルオロアルキルから選択され、或いはいっしょに選択された場合、ｘが２ないし５の整数である−（ＣＨ₂）_x−基を示し、そして式中、Ｒ基は、ビタミンＤ型化合物に対して既知の典型的な側鎖のいずれをも示す。これらの２−置換化合物は、相対的に高い腸のカルシウム運搬活性及び相対的に高い骨のカルシウム移動活性によって特徴付けられ、骨の形成が所望される疾病、特に低骨代謝回転骨粗鬆症の治療に対する新規な治療剤が得られる。これらの化合物は、更に非分化細胞の増殖を阻止し、そしてその単球への分化を誘導する著しい活性を示し、従って抗癌剤及び乾癬のような疾病の治療に対する使用を証明する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の背景 本発明は、ビタミンＤ化合物、そして更に具体的には２位の炭素において置換
されたビタミンＤ誘導体に関する。

【０００２】 天然のホルモン、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃及びそのエルゴステ
ロール系列の類似体、即ち１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₂は、動物及び
ヒトのカルシウム恒常性の高度に強力な制御剤として知られ、そして更に最近、
細胞分化におけるその活性が確立されている（Ｏｓｔｒｅｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐ
ｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８４，２６１０（１９８７））
。これらの代謝物の多くの構造的類似体は、１α−ヒドロキシビタミンＤ₃、１
α−ヒドロキシビタミンＤ₂、各種の側鎖ホモログ化ビタミン及びフッ素化類似
体を含み調製され、そして試験されている。これらの化合物の幾つかは、細胞分
化及びカルシウム制御における興味ある活性の分離を示す。この活性の差は、腎
性骨異栄養症、ビタミンＤ抵抗性くる病、骨粗鬆症、乾癬、及びある種の悪性腫
瘍のような各種の疾病の治療において有用であることができる。

【０００３】 最近になって、ビタミンＤ類似体の新しい群、即ちいわゆる１９−ノル−ビタ
ミンＤ化合物が発見され、これはビタミンＤ系の典型におけるＡ−環の環外メチ
レン基（炭素１９）の二つの水素原子による置換によって特徴付けられる。この
ような１９−ノル−類似体（例えば、１α，２５−ジヒドロキシ−１９−ノル−
ビタミンＤ₃）の生物学的試験は、細胞分化を誘導することにおける高度の潜在
力を伴なう選択的活性の特性、及び非常に低いカルシウム移動活性を明らかにし
た。従って、これらの化合物は、悪性腫瘍の治療、又は各種の皮膚疾患の治療に
対する治療剤として潜在的に有用である。このような１９−ノル−ビタミンＤ類
似体の合成の二つの異なった方法が記載されている（Ｐｅｒｌｍａｎ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３１，１８２３（１９９０）；Ｐｅ
ｒｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３２，７６６
３（１９９１）、及びＤｅＬｕｃａ ｅｔ ａｌ．，米国特許第５，０８６，１
９１号）。

【０００４】 米国特許第４，６６６，６３４号において、１α，２５−ジヒドロキシビタミ
ンＤ₃の２β−ヒドロキシ及びアルコキシ（例えば、ＥＤ−７１）類似体が、Ｃ
ｈｕｇａｉグループによって骨粗鬆症に対する潜在的薬物として、そして抗腫瘍
剤として記載され、そして試験されている。更にＯｋａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１６３，１４４４（１
９８９）を参照されたい。１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃の他の２−置
換（ヒドロキシアルキルで、例えばＥＤ−１２０、及びフルオロアルキル基で）
Ａ−環類似体も更に調製され、そして試験されている（Ｍｉｙａｍｏｔｏ ｅｔ
ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４１，１１１１（１９９３）；Ｎ
ｉｓｈｉｉ ｅｔ ａｌ．，Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ Ｉｎｔ．Ｓｕｐｐｌ． １ ，１９０（１９９３）；Ｐｏｓｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ
．５９，７８５５（１９９４）、ａｎｄ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０，４６１
７（１９９５））。

【０００５】 最近、１α，２５−ジヒドロキシ−１９−ノルビタミンＤ₃の２−置換類似体
、即ち２位においてヒドロキシ又はアルコキシ基で置換された化合物が更に合成
され（ＤｅＬｕｃａ ｅｔ ａｌ．，米国特許第５，５３６，７１３号）、これ
は興味ある、そして選択的活性の特性を示している。全てのこれらの研究は、ビ
タミンＤ受容体の結合部位が、合成されたビタミンＤ類似体のＣ−２における異
なった置換基を受け入れることができることを示す。

【０００６】 薬理学的に重要なビタミンＤ化合物の１９−ノル群を探査する継続した努力に
おいて、炭素２（Ｃ−２）におけるアルキリデン（特にメチレン）置換基の存在
によって特徴付けられるその類似体、即ち２−アルキリデン−１９−ノル−ビタ
ミンＤ化合物がいまや合成され、そして試験された。特に興味のあるものは、通
常のビタミンＤ骨格中に存在する環Ａの環外メチレン基の炭素１０（Ｃ−１０）
から炭素２（Ｃ−２）への転移によって特徴付けられる類似体、即ち２−メチレ
ン−１９−ノル−ビタミンＤ化合物である。このようなビタミンＤ類似体は、Ｃ
−２における比較的小さいアルキリデン（特にメチレン）基がビタミンＤ受容体
を妨害しない筈であるために興味ある目標に見受けられた。更に、１α−ヒドロ
キシ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンのモデルにおいて行われた分子機構
の研究は、このような分子修飾がシクロヘキサンジオール環Ａの立体配座を実質
的に変化しないことを示す。然しながら、２−メチレン基の１９−ノル−ビタミ
ンＤ炭素骨格への導入は、そのＡ−環の１α−及び３β−ヒドロキシルの特質を
変化する。これらは、両方ともいまや天然のホルモンの分子中の１α−ヒドロキ
シル基（生物学的活性に対して非常に重要）１α，２５−（ＯＨ）₂Ｄ₃と同様に
アリル位置にある。

【０００７】 発明の概要 これまでに知られていなかった１α−ヒドロキシル化ビタミンＤ化合物の群は
、アルキリデン（特にメチレン）基を２−位に有する１９−ノル−ビタミンＤ類
似体、即ち２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ化合物、特に２−メチレ
ン−１９−ノル−ビタミンＤ化合物である。これらの後者の化合物は、全てのビ
タミンＤ系の典型であるＡ−環の環外メチレン基が炭素２に移動されたもの、即
ち２−位にメチレン基を有する１９−ノル−ビタミンＤ類似体である。

【０００８】 構造的にはこれらの新規な類似体は、以下に示す一般式Ｉ：

【０００９】

【化４】

【００１０】 によって特徴付けられ、式中、同一でも又は異なっていてもよいＹ₁及びＹ₂は、
それぞれ水素及びヒドロキシ保護基からなる群から選択され、Ｒ₆及びＲ₈は、同
一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキル
及びフルオロアルキルからなる群から選択され、或いはいっしょに選択された場
合−（ＣＨ₂）_X−基を示し、ここでＸは２ないし５の整数であり、そしてここで
Ｒ基は、ビタミンＤ型化合物に対して既知の典型的な側鎖のいずれをも指す。

【００１１】 更に具体的には、Ｒは、１ないし３５個の炭素の飽和又は不飽和炭化水素基を
示すことができ、これは直鎖、分枝鎖又は環式であることができ、そしてヒドロ
キシ−若しくは保護されたヒドロキシ基、フッ素、カルボニル、エステル、エポ
キシ、アミノ又は他の異種原子基のような一つ又はそれ以上の更なる置換基を含
むことができる。この型の好ましい側鎖は、以下の構造：

【００１２】

【化５】

【００１３】 によって示され、式中、立体化学中心（ステロイド番号付けのＣ−２０に対応）
は、Ｒ又はＳ配置（ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）を有することができ（即ち炭
素２０に関して天然の配置又は２０−エピ配置のいずれか）、そして式中、Ｚは
、Ｙ、−ＯＹ、−ＣＨ₂ＯＹ、−Ｃ≡ＣＹ、−ＣＨ＝ＣＨＹ及び−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ
Ｈ＝ＣＲ³Ｒ⁴から選択され、ここで二重結合はシス又はトランスジオメトリー（
ｇｅｏｍｅｔｒｙ）を有することができ、そしてここでＹは、水素、メチル、−
ＣＯＲ⁵及び以下の構造：

【００１４】

【化６】

【００１５】 の基から選択され、式中ｍ及びｎは、独立に０ないし５の整数を示し、式中、Ｒ¹ は、水素、ジューテリウム、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フッ素、ト
リフルオロメチル、及び直鎖又は分枝鎖であることができ、そして所望によりヒ
ドロキシ又は保護されたヒドロキシ置換基を保有するＣ_1-5−アルキルから選択
され、そして式中、それぞれのＲ²、Ｒ³、及びＲ⁴は、独立にジューテリウム、
ジューテロアルキル、水素、フッ素、トリフルオロメチル及び直鎖又は分枝鎖で
あることができ、そして所望によりヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ置換基
を保有するＣ_1-5アルキルから選択され、そして式中、Ｒ¹及びＲ²は、いっしょ
に選択されてオキソ基、又はアルキリデン基、＝ＣＲ²Ｒ³、或いはｐが２ないし
５の整数である−（ＣＨ₂）_p−を示し、そして式中、Ｒ³及びＲ⁴は、いっしょに
選択されてオキソ基、又はｑが２ないし５の整数である−（ＣＨ₂）_q−基を示し
、そして式中、Ｒ⁵は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキ
ル又は−ＯＲ⁷を示し、ここでＲ⁷はＣ_1-5アルキルを示し、そしてここにおいて
側鎖中の２０、２２、又は２３位のＣＨ−基のいずれもは窒素原子によって置換
されることができ、或いは２０、２２、及び２３位の−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−Ｃ
Ｈ（Ｒ³）−、又は−ＣＨ（Ｒ²）−基のいずれもは、それぞれ酸素又は硫黄原子
によって置換されることができる。

【００１６】 Ｃ−２０におけるメチル置換基の波線は、炭素２０がＲ又はＳ配置のいずれか
を有することができることを示す。 天然の２０Ｒ−配置に伴なう側鎖の特定の重要な例は、以下の式（ａ）、（ｂ
）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）：

【００１７】

【化７】

【００１８】 によって示される構造、即ち２５−ヒドロキシビタミンＤ₃（ａ）；ビタミンＤ₃ （ｂ）；２５−ヒドロキシビタミンＤ₂（ｃ）；ビタミンＤ₂（ｄ）；及び２５−
ヒドロキシビタミンＤ₂のＣ−２４エピマーにおいて存在する側鎖である。

【００１９】 非天然の２０（Ｓ）（２０−エピとも呼ばれる）配置に伴なう側鎖の特定の重
要な例は、以下の式（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、及び（ｉ）：

【００２０】

【化８】

【００２１】 によって示される構造である。 上記の新規な化合物は、所望する、そして高度に有利な生物学的活性パターン
を示す。これらの化合物は、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃のそれと比
較して相体的に高い腸カルシウム運搬活性によって特徴付けられ、一方骨からの
カルシウムの移動に対するその活性において、１α，２５−ジヒドロキシビタミ
ンＤ₃と比較して相体的に高い活性を更に示す。従って、これらの化合物は、そ
のカルセミック（ｃａｌｃｅｍｉｃ）活性において高度に特異的である。カルシ
ウムを骨から移動することにおけるその優先的活性及び高いか又は正常のいずれ
かである腸カルシウム輸送活性は、これらの化合物の骨喪失が主要な問題である
代謝性骨疾病の治療に対するｉｎ ｖｉｖｏ投与を可能にする。骨におけるその
優先的カルセミック活性のために、これらの化合物は、骨粗鬆症、特に低骨代謝
回転骨粗鬆症、ステロイド誘導骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症又は閉経後骨粗鬆症、
並びに骨軟化症及び腎性骨異栄養症のような骨の形成が所望される疾病の治療に
対して好ましい治療剤であるものである。治療は経皮的、経口的又は非経口的で
あることができる。化合物は、約０．１μｇ／ｇｍないし約５０μｇ／組成物の
ｇｍの量で組成物中に存在することができ、そして約０．１μｇ／日ないし約５
０μｇ／日の投与量で投与することができる。

【００２２】 本発明の化合物は、更に特に免疫系の平衡異常、例えば多発性硬化症、真性糖
尿病、宿主対移植片反応、及び器官移植の拒絶を含む自己免疫疾病によって特徴
付けられるヒトの疾患の治療及び予防；及び更に慢性関節リウマチ、及び喘息の
ような炎症性疾病の治療、並びに骨折の治癒の改良及び改良された骨移植片に対
して適している。にきび、脱毛症、乾燥皮膚（皮膚の水和の欠乏）、過度の皮膚
の弛緩（不充分な皮膚の堅固さ）、不充分な皮脂の分泌及び皺のような皮膚の症
状、並びに高血圧は、本発明の化合物によって治療することができるその他の症
状である。

【００２３】 上記の化合物は、更に高い細胞分化活性によって特徴付けられる。従って、こ
れらの化合物は、更に乾癬の治療に対する、又は特に白血病、大腸癌、乳癌及び
前立腺癌に対する抗癌剤としての治療剤を提供する。化合物は、乾癬を治療する
組成物中に約０．０１μｇ／ｇｍないし約１００μｇ／ｇｍ組成物の量で存在す
ることができ、そして局所的、経皮的、経口的又は非経口的に、約０．０１μｇ
／日ないし約１００μｇ／日の投与量で投与することができる。

【００２４】 本発明は、更に最終産物の合成中に形成される新規な中間体化合物を提供する
。構造的には、これらの新規な中間体は、以下の一般式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩ
ＩＩ、ＩＸ及びＸ：

【００２５】

【化９】

【００２６】

【化１０】

【００２７】 によって特徴付けられ、式中、Ｙ₁、Ｙ₂、Ｒ₆及びＲ₈は、本明細書中で先に定義
した通りである。 本発明は、更に構造Ｉの最終産物の製造に対する新規な合成方法を提供する。

【００２８】 発明の詳細な説明 本説明及び特許請求の範囲において使用される“ヒドロキシ保護基’の用語は
、例えば、アルコキシカルボニル、アシル、アルキルシリル又はアルキルアリー
ルシリル（本明細書中では以後簡単に“シリル”基と呼ぶ）、及びアルコキシア
ルキル基のようなヒドロキシ官能基の一時的保護に対して通常使用されるいかな
る基をも意味する。アルコキシカルボニル保護基は、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシ
カルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニル又はアリルオキシカルボニルのようなアルキル−Ｏ−ＣＯ−
基である。“アシル”の用語は、その全ての異性体の形態の１ないし６個の炭素
のアルカノイル基、又はオキサリル、マロニル、スクシニル、グルタリル基のよ
うな１ないし６個の炭素のカルボキシアルカノイル基、或いはベンゾイル、又は
ハロ、ニトロ若しくはアルキル置換ベンゾイル基のような芳香族アシル基を意味
する。本説明又は特許請求の範囲において使用される“アルキル”の用語は、全
てのその異性体の形態の、１ないし１０個の炭素の直鎖又は分枝鎖アルキル基を
示す。アルコキシアルキル保護基は、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキ
シエトキシメチル、又はテトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルのよう
な基である。好ましいシリル保護基は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、
ｔ−ブチルジメチルシリル、ジブチルメチルシリル、ジフェニルメチルシリル、
フェニルジメチルシリル、ジフェニル−ｔ−ブチルシリル及び類似的なアルキル
化シリル基である。“アリール”の用語は、フェニル−、又はアルキル−、ニト
ロ−若しくはハロ−置換フェニル基を定義する。

【００２９】 “保護されたヒドロキシ”基は、ヒドロキシ官能基の一時的又は永久的保護に
対して通常使用される上記の基、例えば先に定義したような、シリル、アルコキ
シアルキル、アシル又はアルコキシカルボニル基のいずれかによって誘導又は保
護されたヒドロキシ基である。“ヒドロキシアルキル”、“ジューテロアルキル
”及び“フルオロアルキル”の用語は、それぞれ一つ又はそれより多くのヒドロ
キシ、ジューテリウム又はフッ素基で置換されたアルキル基を示す。

【００３０】 本説明中において“２４−ホモ”の用語は、側鎖の２４位炭素における一つの
メチレン基の付加を示し、そして“２４−ジホモ”の用語は二つのメチレン基の
付加を示すことは注意すべきである。同様に、“トリホモ”の用語は、三つのメ
チレン基の付加を示す。更に、“２６，２７−ジメチル”の用語は、２６及び２
７位の炭素におけるメチル基の付加を示し、従って例えばＲ³及びＲ⁴は、エチル
基である。同様に、“２６，２７−ジエチル”の用語は、２６及び２７位におけ
るエチル基の付加を示し、従ってＲ³及びＲ⁴は、プロピル基である。

【００３１】 以下の化合物のリストにおいて、２位の炭素に結合した特定のアルキリデン置
換基が名称に加えられなければならない。例えば、メチレン基がアルキリデン置
換基である場合、“２−メチレン”の用語がそれぞれの命名された化合物に先行
しなければならない。エチレン基がアルキリデン置換基である場合、“２−エチ
レン”の用語がそれぞれの命名された化合物に先行しなければならない、等であ
る。更に、２０位の炭素に結合したメチル基が、そのエピ又は非天然の配置であ
る場合、“２０（Ｓ）”又は“２０−エピ”の用語が以下の命名された化合物の
それぞれに含められなければならない。命名された化合物は、更に所望する場合
ビタミンＤ₂型であることができる。

【００３２】 側鎖が不飽和である場合の構造Ｉの２−アルキリデン化合物の特定の、そして
好ましい例は： １９−ノル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミン
Ｄ₃； １９−ノル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミ
ンＤ₃； １９−ノル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタ
ミンＤ₃； １９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ−
２２−デヒドロビタミンＤ₃； １９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ
−２２−デヒドロビタミンＤ₃； １９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキ
シ−２２−デヒドロビタミンＤ₃； １９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ−
２２−デヒドロビタミンＤ₃； １９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ
−２２−デヒドロビタミンＤ₃； １９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキ
シ−２２−デヒドロビタミンＤ₃； １９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ
−２２−デヒドロビタミンＤ₃； １９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキ
シ−２２−デヒドロビタミンＤ₃； １９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロ
キシ−２２−デヒドロビタミンＤ₃；及び １９−ノル−２６，２７−ジメチレン−１−ヒドロキシ−２４−デヒドロビタ
ミンＤ₃ である。特に好ましい側鎖不飽和化合物は： １９−ノル−２６，２７−ジメチレン−２０（Ｓ）−２−メチレン−１α−ヒ
ドロキシ−２４−デヒドロビタミンＤ₃ である。

【００３３】 側鎖が飽和である場合の構造Ｉの２−アルキリデン化合物の特定の、そして好
ましい例は： １９−ノル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃； １９−ノル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃； １９−ノル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃； １９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビ
タミンＤ₃； １９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ
ビタミンＤ₃； １９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキ
シビタミンＤ₃； １９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビ
タミンＤ₃； １９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ
ビタミンＤ₃； １９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキ
シビタミンＤ₃； １９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ
ビタミンＤ₃； １９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキ
シビタミンＤ₃； １９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロ
キシビタミンＤ₃； １９−ノル−２６，２７−ジメチル−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃； １９−ノル−２６，２７−ジメチレン−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃
；及び １９−ノル−２６，２７−ジメチレン−１−ヒドロキシ−２５−メトキシビタ
ミンＤ₃ である。先に記載したように、上記の飽和側鎖化合物は、名称に加えて適当な２
−アルキリデン置換基及び／又は炭素２０配置を有しなければならない。例えば
、特定の好ましい飽和側鎖化合物は： １９−ノル−２６，２７−ジメチル−２０（Ｓ）−２−メチレン−１α，２５
−ジヒドロキシビタミンＤ₃；これは更に１９−ノル−２６，２７−ジホモ−２
０（Ｓ）−２−メチレン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃；と書くこと
ができる； １９−ノル−２６，２７−ジメチレン−２０（Ｓ）−２−メチレン−１α，２
５−ジヒドロキシビタミンＤ₃；及び １９−ノル−２６，２７−ジメチレン−２０（Ｓ）−２−メチレン−１α−ヒ
ドロキシ−２５−メトキシビタミンＤ₃ である。

【００３４】 １α−ヒドロキシ−２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ化合物、特に
基本的な構造Ｉを有する１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミ
ンＤ化合物の調製は、通常の一般的方法、即ち二環式Ｗｉｎｄａｕｓ−Ｇｒｕｎ
ｄｍａｎｎ型ケトンＩＩのアリルホスフィンオキシドＩＩＩとの対応する２−メ
チレン−１９−ノル−ビタミンＤ類似体ＩＶへの縮合、それに続く後者の化合物
のＣ−１及びＣ−３における脱保護によって達成することができる：

【００３５】

【化１１】

【００３６】 構造ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶにおいて、Ｙ₁及びＹ₂並びにＲ基は、上記で定義し
た基を示し；Ｙ₁及びＹ₂は、好ましくはヒドロキシ保護基であり、感受性である
ことができるか、又は縮合反応を阻害するＲ中のいかなる官能基も当該技術分野
において公知のように適当に保護されることは更に了解される。上記に示した方
法は、ビタミンＤ化合物の調製に対して有効に適用されている集約的合成概念の
適用を示す［例えばＬｙｔｈｇｏｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐ
ｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ，５９０（１９７８）；Ｌｙｔｈｇｏｅ，Ｃｈｅｍ
．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．９，４４９（１９８３）；Ｔｏｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．４８，１４１４（１９８３）；Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，３０９８（１９８６）；Ｓａｒｄｉｎａ
ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，１２６４（１９８６）；Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．５１，１２６９（１９８６）；ＤｅＬｕｃａ ｅｔ ａｌ．，米
国特許第５，０８６，１９１号；ＤｅＬｕｃａ ｅｔ ａｌ．，米国特許第５，
５３６，７１３号］。

【００３７】 一般構造ＩＩのヒドリンダノンは既知であるか、又は既知の方法によって調製
することができる。このような既知の二環式ケトンの特定の重要な例は、先に記
載した側鎖（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）を伴なう構造、即ち２５−ヒドロ
キシＧｒｕｎｄｍａｎｎのケトン（ｆ）［Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ．
，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，３０９８（１９８６）］；Ｇｒｕｎｄｍａｎｎ
のケトン（ｇ）［Ｉｎｈｏｆｆｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．９０，
６６４（１９５７）］；２５−ヒドロキシＷｉｎｄａｕｓケトン（ｈ）［Ｂａｇ
ｇｉｏｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，３０９８（１９
８６）］及びＷｉｎｄａｕｓケトン（ｉ）［Ｗｉｎｄａｕｓ ｅｔ ａｌ．，Ａ
ｎｎ．５２４，２９７（１９３６）］：

【００３８】

【化１２】

【００３９】

【化１３】

【００４０】 である。 一般構造ＩＩＩの必要とするホスフィンオキシドの調製に対して、Ｐｅｒｌｍ
ａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３２，７６６３（１
９９１）及びＤｅＬｕｃａ ｅｔ ａｌ．，米国特許第５，０８６，１９１号に
よって記載されているような商業的な（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−（−）−キ
ナ酸から容易に得られる、キナ酸メチル誘導体１から出発する新規な合成経路が
開発されている。メチルエステル１から出発して所望するＡ−環合成単位（ｓｙ
ｎｔｈｏｎ）に転換する全体の方法は、スキームＩに要約されている。このよう
にして、１の第二４−ヒドロキシ基はＲｕＯ₄により酸化された（ＲｕＣｌ₃及び
補助酸化剤としてのＮａＩＯ₄による触媒法）。このような強力な酸化剤の使用
は、この非常に障害的なヒドロキシルの効果的な酸化過程に対して必要であった
。然しながら、他の更に普通に使用される酸化剤（例えば二クロム酸ピリジニウ
ム）も、通常反応を完結するためにより長い時間を要するが、更に適用すること
ができる。合成の第２工程は、立体的に障害された４−ケト化合物２の、臭化メ
チルトリフェニルホスホニウム及びｎ−ブチルリチウムから調製されたイリドに
よるＷｉｔｔｉｇ反応を含む。反応性メチレンホスホランの産出に対して、ｔ−
ＢｕＯＫ、ＮａＮＨ₂、ＮａＨ、Ｋ／ＨＭＰＴ、ＮａＮ（ＴＭＳ）₂、等のような
他の塩基も更に使用することができる。４−メチレン化合物３の調製に対して、
Ｗｉｔｔｉｇ法の幾つかの記載された改良、例えば２の活性化メチレントリフェ
ニル−ホスホランとの反応［Ｃｏｒｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ Ｌｅｔｔ．２６，５５５（１９８５）］を使用することができる。別の方法
として、非反応性ケトンのメチレン化に対して広く使用される別の方法、例えば
メチルジフェニルホスフィンオキシドのｎ−ブチルリチウムによる脱保護によっ
て得られるＰＯ−イリドとのＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応［Ｓｃｈｏｓｓｅ
ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｉｍｉａ ３０，１９７（１９７６）］、又はケトンのメ
チルスルフィン酸ナトリウム［Ｃｏｎｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．２８，１１２８（１９６３）］及びメチルスルフィン酸カリウム［Ｇｒｅｅ
ｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３７５５（１９７６
）］との反応を適用することができる。エステル３の水素化アルミニウムリチウ
ム又は他の適当な還元剤（例えばＤＩＢＡＬＨ）による還元は、ジオール４を与
え、これはその後過ヨウ素酸ナトリウムによってシクロヘキサノン誘導体５に酸
化された。方法の次の工程は、ケトン５の酢酸（トリメチルシリル）メチルによ
るＰｅｔｅｒｓｏｎ反応を含む。得られたアリルエステル６は、水素化ジイソブ
チルアルミニウムで処理され、そして形成されたアリルアルコール７は、次に所
望するＡ−環ホスフィンオキシド８に転換された。７の８への転換は、三つの工
程、即ち、ｎ−ブチルリチウム及び塩化ｐ−トルエンスルホニルによるｉｎ ｓ
ｉｔｕトシル化、それに続くジフェニルホスフィンリチウム塩による反応、及び
過酸化水素による酸化を含む。

【００４１】 一般構造ＩＶの幾つかの２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ化合物は、Ａ
−環合成単位８及び所望する側鎖構造を有する適当なＷｉｎｄａｕｓ−Ｇｒｕｎ
ｄｍａｎｎケトンＩＩを使用して合成することができる。従って、例えば、８及
びｎ−ブチルリチウムから産出したリチウムホスフィノキシカルバニオン及び発
表された方法［Ｓｉｃｉｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ，．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７ ，３７３０（１９９４）］によって調製された保護された２５−ヒドロキシＧｒ
ｕｎｄｍａｎｎのケトン９のＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒカップリングは、予期
された保護されたビタミン化合物１０を与えた。これは、ＡＧ５０Ｗ−Ｘ４カチ
オン交換樹脂による脱保護後、１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−１９
−ノル−ビタミンＤ₃（１１）を与えた。

【００４２】 Ｃ−２０のエピマー化は、ホスフィンオキシド８の、保護された２０（Ｓ）−
２５−ヒドロキシＧｒｕｎｄｍａｎｎのケトン１３との類似的カップリング（ス
キームＩＩ）によって達成され、そして１９−ノル−ビタミン１４を与え、これ
は、ヒドロキシ保護基の加水分解後、２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−
２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ₃（１５）を与えた。

【００４３】 先に記載したように、他の２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ類似体は、
本明細書中に開示した方法によって合成することができる。例えば、１α−ヒド
ロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ₃は、Ｇｒｕｎｄｍａｎｎのケ
トン（ｇ）を与えることによって得ることができる。

【００４４】 本発明は、以下の例示的実施例によって説明される。これらの実施例において
、アラビア数字（例えば１、２、３、等）によって識別された特定の産物は、先
の説明並びにスキームＩ及びスキームＩＩにおいて明示した特定の構造を示す。

【００４５】 実施例１ １α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ₃（１１）
の調製。 先ずスキームＩにおいて、出発するキナ酸メチル誘導体１を、先に記載したよ
うに商業的な（−）−キナ酸から得た［Ｐｅｒｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３２，７６６３（１９９１）及びＤｅＬｕｃａ
ｅｔ ａｌ．，米国特許第５，０８６，１９１号］。１：融点８２−８２．５℃
（ヘキサンから）、¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）０．０９８、０．１１０、０．１
４２、及び０．１５９（それぞれ３Ｈ、それぞれｓ、４×ＳｉＣＨ₃）、０．８
９６及び０．９１１（９Ｈ及び９Ｈ、それぞれｓ、２×Ｓｉ−ｔ−Ｂｕ）、１．
８２０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．１，１０．３Ｈｚ）、２．０２（１Ｈ、ｄｄｄ
、Ｊ＝１４．３、４．３、２．４Ｈｚ）、２．０９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．３
、２．８Ｈｚ）、２．１９（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１３．１，４．４、２．４Ｈｚ
）、２．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、ＯＨ）、３．４２（１Ｈ、ｍ；Ｄ₂
Ｏ後ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、４．１２（１Ｈ
、ｍ）、４．３７（１Ｈ、ｍ）、４．５３（１Ｈ、ｂｒ ｓ、ＯＨ）。

【００４６】 （ａ）キナ酸メチル誘導体１の４−ヒドロキシ基の酸化。 （３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ
］−１−ヒドロキシ−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（２
）。塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（４３４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及び過ヨ
ウ素酸ナトリウム（１０．８ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）の水（４２ｍＬ）中の撹拌
された混合物に、キナ酸メチル１（６．０９ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＣＣｌ₄／Ｃ
Ｈ₃ＣＮ（１：１、６４ｍＬ）中の溶液を加えた。激しい撹拌を８時間継続した
。２−プロパノールを数滴加え、混合物を水中に注ぎ、そしてクロロホルムで抽
出した。有機抽出物を混合し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして蒸発
して、暗色の油状残留物（約５ｇ）を得て、これをフラッシュクロマトグラフィ
ーで精製した。ヘキサン／酢酸エチル（８：２）で溶出して、純粋な油状の４−
ケトン２（３．４ｇ、５６％）を得た：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ０．０５
４、０．０９１、０．１２７、及び０．１３２（それぞれ３Ｈ、それぞれｓ、４
×ＳｉＣＨ₃）、０．９０８及び０．９１３（９Ｈ及び９Ｈ、それぞれｓ、２×
Ｓｉ−ｔＢｕ）、２．２２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．２、１１．７Ｈｚ）、２．
２８（１Ｈ、〜ｄｔ、Ｊ＝１４．９、３．６Ｈｚ）、２．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ
＝１４．９、３．２Ｈｚ）、２．５５（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１３．２、６．４、
３．４Ｈｚ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、４．４１（１Ｈ、ｔ、Ｊ〜３．５Ｈｚ）
、４．６４（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、５．０４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．７、６．４
Ｈｚ）；ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）なしＭ⁺、３７５（Ｍ⁺−ｔ−Ｂｕ、３２）、
３５７（Ｍ⁺−ｔ−Ｂｕ−Ｈ₂Ｏ、４７）、２４３（３１）、２２５（５７）、７
３（１００）。

【００４７】 （ｂ）４−ケトン２のＷｉｔｔｉｇ反応。 （３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ
］−１−ヒドロキシ−４−メチレンシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（
３）。無水のＴＨＦ（３２ｍＬ）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（２
．８１３ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）に、０℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５
Ｍ、６．０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で撹拌しながら滴下により加えた
。次いでＭｅＰＨ₃Ｐ⁺Ｂｒ^-のもう一つの部分（２．８１３ｇ、７．８８ｍｍｏ
ｌ）を加え、そして溶液を０℃で１０分間、そして室温で４０分間撹拌した。橙
赤色の混合物を再び０℃に冷却し、そして４−ケトン２（１．５５８ｇ、３．６
ｍｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（１６＋２ｍＬ）中の溶液を、反応フラスコに２０分
間でサイホンにより加えた。反応混合物を０℃で１時間、そして室温で３時間撹
拌した。次いで混合物を１％のＨＣｌを含む食塩水に注意深く注ぎ、そして酢酸
エチル及びベンゼンで抽出した。混合した有機抽出物を希釈ＮａＨＣＯ₃及び食
塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして蒸発して、オレンジ色の油状残留
物（約２．６ｇ）を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘ
キサン／酢酸エチル（９：１）で溶出して、純粋な４−メチレン化合物３を、無
色の油状物（３６８ｍｇ、２４％）として得た：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ
０．０７８、０．０８３、０．０９２、及び０．１１５（それぞれ３Ｈ、それぞ
れｓ、４×ＳｉＣＨ₃）、０．８８９及び０．９２０（９Ｈ及び９Ｈ、それぞれ
ｓ、２×Ｓｉ−ｔ−Ｂｕ）、１．８１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．６、１１．２
Ｈｚ）、２．１０（２Ｈ、ｍ）、２．３１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．６、５．１
Ｈｚ）、３．７６（３Ｈ、ｓ）、４．６９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、４．
７８（１Ｈ、ｍ）、４．９６（２Ｈ、ｍ、Ｄ₂Ｏ後１Ｈ、ｂｒ ｓ）、５．１７
（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）；ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）なしＭ＋、３７３（
Ｍ⁺−ｔ−Ｂｕ、５７）、３５５（Ｍ⁺−ｔ−Ｂｕ−Ｈ₂Ｏ、１３）、３４１（１
９）、３１３（２５）、２４１（３３）、２２３（３７）、２０９（５６）、７
３（１００）。

【００４８】 （ｃ）４−メチレン化合物３のエステル基の還元。 ［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキ
シ］−１−ヒドロキシ−４−メチレンシクロヘキシル］メタノール（４）。（ｉ
）エステル３（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（８ｍＬ）中の撹
拌された溶液に、水素化アルミニウムリチウム（６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を
アルゴン下の０℃で加えた。冷却浴を１時間後に取り除き、そして撹拌を６℃で
１２時間、そして室温で６時間継続した。過剰の試薬を飽和Ｎａ₂ＳＯ₄水溶液で
分解し、そして混合物を酢酸エチル及びエーテルで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）
し、そして蒸発した。残留物のヘキサン／酢酸エチル（９：１）によるフラッシ
ュクロマトグラフィーによって、未反応の基体（１２ｍｇ）及び純粋な結晶質ジ
オール４（３５ｍｇ、回収されたエステル３に基づき４８％）を得た：¹Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋Ｄ₂Ｏ）δ ０．０７９、０．０９１、０．１００、及び０．
１２１（それぞれ３Ｈ、それぞれｓ、４×ＳｉＣＨ₃）、０．８９５及び０．９
２７（９Ｈ及び９Ｈ、それぞれｓ、２×Ｓｉ−ｔ−Ｂｕ）、１．３３９（１Ｈ、
ｔ、Ｊ〜１２Ｈｚ）、１．５１０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．３、２．７Ｈｚ）、
２．１０（２Ｈ、ｍ）、３．２９及び３．４０（１Ｈ及び１Ｈ、それぞれｄ、Ｊ
＝１１．０Ｈｚ）、４．６６（１Ｈ、ｔ、Ｊ〜２．８Ｈｚ）、４．７８（１Ｈ、
ｍ）、４．９２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、５．１３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．
０Ｈｚ）；ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）なしＭ⁺、３４５（Ｍ⁺−ｔ−Ｂｕ、８）、
３２７（Ｍ⁺−ｔ−Ｂｕ−Ｈ₂Ｏ、２２）、２１３（２８）、１９５（１１）、７
３（１００）。

【００４９】 （ｉｉ）水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中の１．５Ｍ、２．０ｍ
Ｌ、３ｍｍｏｌ）を、エステル３（２１５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の無水のエー
テル（３ｍＬ）中の溶液にアルゴン下の−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で
３時間、そして−２４℃で１．５時間撹拌し、エーテル（１０ｍＬ）で希釈し、
そして２Ｎの酒石酸ナトリウムカリウムをゆっくりとした添加によりクエンチし
た。溶液を室温まで温め、そして１５分間撹拌し、次いで食塩水に注ぎ、そして
酢酸エチル及びエーテルで抽出した。有機抽出物を混合し、希釈ＨＣｌ（約１％
）及び食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして蒸発した。結晶質の残留
物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン／酢酸エチル（９：１
）で溶出して結晶質のジオール４（４３ｍｇ、２４％）を得た。

【００５０】 （ｄ）ビシナルなジオール４の切断。 （３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ
］−４−メチレンシクロヘキサノン（５）。過ヨウ素酸ナトリウムで飽和した水
（２．２ｍＬ）を、ジオール４（１４６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のメタノール
（９ｍＬ）中の０℃の溶液に加えた。溶液を０℃で１時間撹拌し、食塩水に注ぎ
、そしてエーテル及びベンゼンで抽出した。有機抽出物を混合し、食塩水で洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして蒸発した。油状の残留物をヘキサン（１ｍＬ
）中に溶解し、そしてシリカのＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジに加えた。純粋な４
−メチレンシクロヘキサノン誘導体５（１１０ｍｇ、８２％）を、ヘキサン／酢
酸エチル（９５：５）で無色の油状物として溶出した：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ ０．０５０及び０．０６９（６Ｈ及び６Ｈ、それぞれｓ、４×ＳｉＣＨ₃
）、０．８８１（１８Ｈ、ｓ、２×Ｓｉ−ｔ−Ｂｕ）、２．４５（２Ｈ、ｄｄｄ
、Ｊ＝１４．２、６．９、１．４Ｈｚ）、２．６４（２Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１４．
２、４．６、１．４Ｈｚ）、４．６９（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．９、４．６Ｈｚ）
、５．１６（２Ｈ、ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）なしＭ⁺、３５５（Ｍ⁺−Ｍ
ｅ、３）、３１３（Ｍ⁺−ｔ−Ｂｕ、１００）、７３（７６）。

【００５１】 （ｅ）アリルエステル６の調製。 ［（３’Ｒ，５’Ｒ）−３’，５’−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル）オキシ］−４’−メチレンシクロヘキシリデン］酢酸メチルエステル（６）
。ジイソプロピルアミン（３７μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（２０
０μＬ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、１１３μＬ、０．
２８ｍｍｏｌ）をアルゴン下の−７８℃で撹拌しながら加え、そして次いで酢酸
（トリメチルシリル）メチル（４６μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。１５分
後、無水のＴＨＦ（２００＋８０μＬ）のケト化合物５（４９ｍｇ、０．１３２
ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。溶液を−７８℃で２時間撹拌し、そして反応混
合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌ₄でクエンチし、食塩水中に注ぎ、そしてエーテル及びベン
ゼンで抽出した。混合した有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し
、そして蒸発した。残留物をヘキサン（１ｍＬ）中に溶解し、そしてシリカのＳ
ｅｐ−Ｐａｋカートリッジに加えた。ヘキサン及びヘキサン／酢酸エチル（９８
：２）で溶出して、純水のアリルエステル６（５０ｍｇ、８９％）を無色の油状
物として得た：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ０．０３９、０．０６４、及び０
．０７６（６Ｈ、３Ｈ、及び３Ｈ、それぞれｓ、４×ＳｉＣＨ₃）、０．８６４
及び０．８８４（９Ｈ及び９Ｈ、それぞれｓ、２×Ｓｉ−ｔ−Ｂｕ）、２．２６
（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．８、７．４Ｈｚ）、２．４７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２
．８、４．２Ｈｚ）、２．９８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．３、４．０Ｈｚ）、３
．０６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．６Ｈｚ）、３．６９（３Ｈ、ｓ）、４
．４８（２Ｈ、ｍ）、４．９９（２Ｈ、ｓ）、５．７４（１Ｈ、ｓ）；ＭＳ ｍ
／ｚ（相対強度）４２６（Ｍ⁺、２）、４１１（Ｍ⁺−Ｍｅ、４）、３６９（Ｍ⁺
−ｔ−Ｂｕ、１００）、２６３（６９）。

【００５２】 （ｆ）アリルエステル６の還元。 ２−［（３’Ｒ，５’Ｒ）−３’，５’−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリル）オキシ］−４’−メチレンシクロヘキシリデン］エタノール（７）。水
素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中の１．５Ｍ、１．６ｍＬ、２．４ｍ
ｍｏｌ）を、アリルエステル６（１４３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のトルエン／
塩化メチレン（２：１、５．７ｍＬ）中の撹拌された溶液にアルゴン下の−７８
℃でゆっくりと加えた。撹拌を−７８℃で１時間、そして−４６℃（シクロヘキ
サノン／ドライアイス浴）で２５分間継続した。混合物を酒石酸ナトリウムカリ
ウム（２Ｎ、３ｍＬ）、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ、３ｍＬ）及びＨ₂Ｏ（１２ｍＬ）
をゆっくりした添加によってクエンチし、そして次いで塩化メチレン（１２ｍＬ
）で希釈し、そしてエーテル及びベンゼンで抽出した。有機抽出物を混合し、希
釈ＨＣｌ（約１％）、及び食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして蒸発
した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン／酢酸エチ
ル（９：１）で溶出して、結晶質のアリルアルコール７（１３０ｍｇ、９７％）
を得た：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）０．０３８、０．０５０、及び０．０７５（
３Ｈ、３Ｈ、及び６Ｈ、それぞれｓ、４×ＳｉＣＨ₃）、０．８７６及び０．９
０４（９Ｈ及び９Ｈ、それぞれｓ、２×Ｓｉ−ｔ−Ｂｕ）、２．１２（１Ｈ、ｄ
ｄ、Ｊ＝１２．３、８．８Ｈｚ）、２．２３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．３、２．
７Ｈｚ）、２．４５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．３、４．８Ｈｚ）、２．５１（１
Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．４Ｈｚ）、４．０４（１Ｈ、ｍ；Ｄ₂Ｏ後ｄｄ、
Ｊ＝１２．０、７．０Ｈｚ）、４．１７（１Ｈ、ｍ；Ｄ₂Ｏ後ｄｄ、Ｊ＝１２．
０、７．４Ｈｚ）、４．３８（１Ｈ、ｍ）、４．４９（１Ｈ、ｍ）、４．９５（
１Ｈ、ｂｒ ｓ）、５．０５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、５．６９（１Ｈ、
〜ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）３９８（Ｍ⁺、２）、３８
３（Ｍ⁺−Ｍｅ、２）、３６５（Ｍ⁺−Ｍｅ−Ｈ₂Ｏ、４）、３４１（Ｍ⁺−ｔ−Ｂ
ｕ、７８）、３２３（Ｍ⁺−ｔ−Ｂｕ−Ｈ₂Ｏ、１０）、７３（１００）。

【００５３】 （ｇ）アリルアルコール７のホスフィンオキシド８への転換。 ［２−［（３’Ｒ，５’Ｒ）−３’，５’−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリル）オキシ］−４’−メチレンシクロヘキシリデン］エチル］ジフェニル
ホスフィンオキシド（８）。無水のＴＨＦ（２．４ｍＬ）中のアリルアルコール
７（１０５ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５
Ｍ、１０５μＬ、０．２６３ｍｍｏｌ）をアルゴン下の０℃で加えた。新たに再
結晶した塩化トシル（５０．４ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を無水のＴＨＦ（４
８０μＬ）中に溶解し、そしてアリルアルコール−ＢｕＬｉ溶液に加えた。混合
物を０℃で５分間撹拌し、そして０℃のまま放置した。空気をアルゴンで置換し
たもう一つの乾燥したフラスコに、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、２１
０μＬ、０．５２５ｍｍｏｌ）を、無水のＴＨＦ（７５０μＬ）中のＰｈ₂ＰＨ
（９３μＬ、０．５３４ｍｍｏｌ）に０℃で撹拌しながら加えた。赤色の溶液を
アルゴン圧下でトシラートの溶液にオレンジ色が残存するまでサイホンにより加
えた（溶液の約１／２を加えた）。得られた混合物を更に０℃で３０分間撹拌し
、そしてＨ₂Ｏ（３０μＬ）の添加によりクエンチした。溶媒を減圧下で蒸発し
、そして残留物を塩化メチレン（２．４ｍＬ）中に再溶解し、そして１０％のＨ₂ Ｏ₂と０℃で１時間撹拌した。有機層を分離し、冷亜硫酸ナトリウム水溶液及び
Ｈ₂Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして蒸発した。残留物をフラッシュク
ロマトグラフィーにかけた。ベンゼン／酢酸エチル（６：４）で溶出して、半結
晶質のホスフィンオキシド８（１３４ｍｇ、８７％）を得た：¹Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ₃）δ ０．００２、０．０１１、及び０．０１９（３Ｈ、３Ｈ、及び６
Ｈ、それぞれｓ、４×ＳｉＣＨ₃）、０．８５５及び０．８６０（９Ｈ及び９Ｈ
、それぞれｓ、２×Ｓｉ−ｔ−Ｂｕ）、２．０−２．１（３Ｈ、ｂｒ ｍ）、２
．３４（１Ｈ、ｍ）、３．０８（１Ｈ、ｍ）、３．１９（１Ｈ、ｍ）、４．３４
（２Ｈ、ｍ）、４．９０及び４．９４（１Ｈ及び１Ｈ、それぞれｓ、）、５．３
５（１Ｈ、〜ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．４６（４Ｈ、ｍ）、７．５２（２Ｈ、
ｍ）、７．７２（４Ｈ、ｍ）；ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）なしＭ⁺、５８１（Ｍ⁺ −１、１）、５６７（Ｍ⁺−Ｍｅ、３）、５２５（Ｍ⁺−ｔ−Ｂｕ、１００）、４
５０（１０）、３９３（４８）。

【００５４】 （ｈ）保護された２５−ヒドロキシＧｒｕｎｄｍａｎｎのケトン９のホスフィ
ンオキシド８とのＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒカップリング。 １α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ₃（１１
）。ホスフィンオキシド８（３３．１ｍｇ、５６．８μｍｏｌ）の無水のＴＨＦ
（４５０μＬ）中の０℃の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、２３
μＬ、５７．５μｍｏｌ）をアルゴン下で撹拌しながらゆっくりと加えた。溶液
は濃いオレンジ色に変わった。混合物を−７８℃に冷却し、そして発表された方
法［Ｓｉｃｉｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７，３７３０
（１９９４）］によって調製された、予備冷却（−７８℃）された、無水のＴＨ
Ｆ（２００＋１００μＬ）中の保護されたヒドロキシケトン９（９．０ｍｇ、２
２．８μｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。混合物をアルゴン下の−７８℃で
１時間、そして０℃で１８時間撹拌した。酢酸エチルを加え、そして有機相を食
塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして蒸発した。残留物をヘキサンに溶
解し、そしてシリカのＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジに加え、そしてヘキサン／酢
酸エチル（９９：１、２０ｍＬ）で洗浄して、１９−ノル−ビタミン誘導体１０
（１３．５ｍｇ、７８％）を得た。次いでＳｅｐ−Ｐａｋをヘキサン／酢酸エチ
ル（９６：４、１０ｍＬ）で洗浄して、少量の未変化のＣ，Ｄ−環ケトン９（２
ｍｇ）を回収し、そして酢酸エチル（１０ｍＬ）で、ジフェニルホスフィンオキ
シド（２０ｍｇ）を回収した。分析の目的のために、保護されたビタミン１０の
試料を更にＨＰＬＣ（６．２ｍｍ×２５ｃｍ Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、４
ｍＬ／分）で、ヘキサン／酢酸エチル（９９．９：０．１）溶媒系を使用して精
製した。純粋な化合物１０を、Ｒ_V２６ｍＬで無色の油状物として溶出した：Ｕ
Ｖ（ヘキサン中）λ_max２４４、２５３、２６３ｎｍ；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃
）δ ０．０２５、０．０４９、０．０６６、及び０．０８０（それぞれ３Ｈ、
それぞれｓ、４×ＳｉＣＨ₃）、０．５４６（３Ｈ、ｓ、１８−Ｈ₃）、０．５６
５（６Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、３×ＳｉＣＨ₂）、０．８６４及び０．８９６
（９Ｈ及び９Ｈ、それぞれｓ、２×Ｓｉ−ｔ−Ｂｕ）、０．９３１（３Ｈ、ｄ、
Ｊ＝６．０Ｈｚ、２１−Ｈ₃）、０．９４７（９Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、３×
ＳｉＣＨ₂ＣＨ₃）、１．１１８（６Ｈ、ｓ、２６−及び２７−Ｈ₃）、２．００
（２Ｈ、ｍ）、２．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．５、８．５Ｈｚ、４β−Ｈ）
、２．３３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．１、２．９Ｈｚ、１０β−Ｈ）、２．４６
（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．５、４．５Ｈｚ、４α−Ｈ）、２．５２（１Ｈ、ｄｄ
、Ｊ＝１３．１、５．８Ｈｚ、１０α−Ｈ）、２．８２（１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝
１２Ｈｚ、９β−Ｈ）、４．４３（２Ｈ、ｍ、１β−及び３α−Ｈ）、４．９２
及び４．９７（１Ｈ及び１Ｈ、それぞれｓ、＝ＣＨ₂）、５．８４及び６．２２
（１Ｈ及び１Ｈ、それぞれｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、７−及び６−Ｈ）；ＭＳ ｍ
／ｚ（相対強度）７５８（Ｍ⁺、１７）、７２９（Ｍ⁺−Ｅｔ、６）、７０１（Ｍ⁺ −ｔ−Ｂｕ、４）、６２６（１００）、４９４（２３）、３６６（５０）、７
３（９２）。

【００５５】 保護されたビタミン１０（４．３ｍｇ）をベンゼン（１５０μＬ）中に溶解し
、そしてメタノール（８００μＬ）中の樹脂（ＡＧ５０Ｗ−Ｘ４、６０ｍｇ；メ
タノールで予備洗浄）を加えた。混合物をアルゴン下の室温で１７時間撹拌し、
酢酸エチル／エーテル（１：１、４ｍＬ）で希釈し、そしてデカントした。樹脂
をエーテル（８ｍＬ）で洗浄し、そして混合した有機相を食塩水及び飽和ＮａＨ
ＣＯ₃で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして蒸発した。残留物をＨＰＬＣ（６
．２ｍｍ×２５ｃｍ Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、４ｍＬ／分）で、ヘキサン
／２−プロパノール（９：１）溶媒系を使用して精製した。分析的に純粋な２−
メチレン−１９−ノル−ビタミン１１（２．３ｍｇ、９７％）をＲ_V２９ｍＬで
、白色の固体として収集した（１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃は同じ系
でＲ_V５２ｍＬで溶出した）：ＵＶ（ＥｔＯＨ中）λ_max２４３．５、２５２、２
６２．５ｎｍ；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ０．５５２（３Ｈ、ｓ、１８−Ｈ₃ ）、０．９４１（３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２１−Ｈ₃）、１．２２２（６Ｈ、ｓ
、２６−及び２７−Ｈ₃）、２．０１（２Ｈ、ｍ）、２．２７−２．３６（２Ｈ
、ｍ）、２．５８（１Ｈ、ｍ）、２．８０−２．８８（２Ｈ、ｍ）、４．４９（
２Ｈ、ｍ、１β−及び３α−Ｈ）、５．１０及び５．１１（１Ｈ及び１Ｈ、それ
ぞれｓ、＝ＣＨ₂）、５．８９及び６．３７（１Ｈ及び１Ｈ、それぞれｄ、Ｊ＝
１１．３Ｈｚ、７−及び６−Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）４１６（Ｍ⁺、８
３）、３９８（２５）、３８４（３１）、３８０（１４）、３５１（２０）、３
１３（１００）。

【００５６】 実施例２ ２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミン
Ｄ₃（１５）の調製。 スキームＩＩは、保護された２０（Ｓ）−２５−ヒドロキシＧｒｕｄｍａｎｎ
のケトン１３の調製、及びそのホスフィンオキシド８（実施例１に記載したよう
に得た）とのカップリングを例示する。

【００５７】 （ａ）ヒドロキシケトン１２のシリル化。 ２０（Ｓ）−２５−［（トリエチルシリル）オキシ］−デス−Ａ，Ｂ−コレス
タン−８−オン（１３）。ケトン１２（Ｔｅｔｒｉｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．；５６
ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（６５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の無
水のＤＭＦ（１．２ｍＬ）中の溶液を、塩化トリエチルシリル（９５μＬ、０．
５６ｍｍｏｌ）で処理し、そして混合物を室温のアルゴン下で４時間撹拌した。
酢酸エチルを加え、そして水及び有機層を分離した。酢酸エチル層を水及び食塩
水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして蒸発した。残留物をヘキサン／酢酸
エチル（９：１）中のシリカのＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジを通し、そして蒸発
後、ＨＰＬＣ（９．４ｍｍ×２５ｃｍ Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、４ｍＬ／
分）でヘキサン／酢酸エチル（９：１）溶媒系を使用して精製した。純粋な保護
されたヒドロキシケトン１３（５５ｍｇ、７０％）をＲ_V３５ｍＬで無色の油状
物として溶出した：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ０．５６６（６Ｈ、ｑ、Ｊ＝
７．９Ｈｚ、３×ＳｉＣＨ₂）、０．６３８（３Ｈ、ｓ、１８−Ｈ₃）、０．８５
９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２１−Ｈ₃）、０．９４７（９Ｈ、ｔ、Ｊ＝７
．９Ｈｚ、３×ＳｉＣＨ₂ＣＨ₃）、１．１９６（６Ｈ、ｓ、２６−及び２７−Ｈ₃ ）、２．４５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．４、７．５Ｈｚ、１４α−Ｈ）。

【００５８】 （ｂ）保護された２０（Ｓ）−２５−ヒドロキシＧｒｕｎｄｍａｎｎのケトン
１３のホスフィンオキシド８とのＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒカップリング。 ２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミ
ンＤ₃（１５）。ホスフィンオキシド８（１５．８ｍｇ、２７．１μｍｏｌ）の
無水のＴＨＦ（２００μＬ）中の０℃の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２
．５Ｍ、１１μＬ、２７．５μｍｏｌ）をアルゴン下で撹拌しながらゆっくりと
加えた。溶液は濃いオレンジ色に変化した。混合物を−７８℃に冷却し、そして
予備冷却（−７８℃）された保護されたヒドロキシケトン１３（８．０ｍｇ、２
０．３μｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（１００μＬ）中の溶液をゆっくりと加えた。
混合物をアルゴン下の−７８℃で１時間、そして０℃で１８時間撹拌した。酢酸
エチルを加え、そして有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして
蒸発した。残留物をヘキサンに溶解し、そしてシリカのＳｅｐ−Ｐａｋカートリ
ッジに加え、そしてヘキサン／酢酸エチル（９９．５：０．５、２０ｍＬ）で洗
浄して、１９−ノル−ビタミン誘導体１４（７ｍｇ、４５％）を無色の油状物と
して得た。次いでＳｅｐ−Ｐａｋをヘキサン／酢酸エチル（９６：４、１０ｍＬ
）で洗浄して、少量の未変化のＣ，Ｄ−環ケトン１３（４ｍｇ）を回収し、そし
て酢酸エチル（１０ｍＬ）で、ジフェニルホスフィンオキシド（９ｍｇ）を回収
した。分析の目的で保護されたビタミン１４の試料をＨＰＬＣ（６．２ｍｍ×２
５ｃｍ Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、４ｍＬ／分）で、ヘキサン／酢酸エチル
（９９．９：０．１）溶媒系を使用して更に精製した。 １４：ＵＶ（ヘキサン中）λ_max２４４、２５３．５、２６３ｎｍ；¹Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃）δ ０．０２６、０．０４９、０．０６６、及び０．０８０（そ
れぞれ３Ｈ、それぞれｓ、４×ＳｉＣＨ₃）、０．５４１（３Ｈ、ｓ、１８−Ｈ₃ ）、０．５６４（６Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、３×ＳｉＣＨ₂）、０．８４８（
３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２１−Ｈ₃）、０．８６４及び０．８９６（９Ｈ及
び９Ｈ、それぞれｓ、２×Ｓｉ−ｔ−Ｂｕ）、０．９４５（９Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．
９Ｈｚ、３×ＳｉＣＨ₂ＣＨ₃）、１．１８８（６Ｈ、ｓ、２６−及び２７−Ｈ₃
）、２．１５−２．３５（４Ｈ、ｂｒ ｍ）、２．４３−２．５３（３Ｈ、ｂｒ
ｍ）、２．８２（１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、９β−Ｈ）、４．４２
（２Ｈ、ｍ、１β−及び３α−Ｈ）、４．９２及び４．９７（１Ｈ及び１Ｈ、そ
れぞれｓ、＝ＣＨ₂）、５．８４及び６．２２（１Ｈ及び１Ｈ、それぞれｄ、Ｊ
＝１１．１Ｈｚ、７−及び６−Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）７５８（Ｍ⁺、
３３）、７２９（Ｍ⁺−Ｅｔ、７）、７０１（Ｍ⁺−ｔ−Ｂｕ、５）、６２６（１
００）、４９４（２５）、３６６（５２）、７５（８２）、７３（６９）。

【００５９】 保護されたビタミン１４（５ｍｇ）をベンゼン（１６０μＬ）中に溶解し、そ
してメタノール（９００μＬ）中の樹脂（ＡＧ５０Ｗ−Ｘ４、７０ｍｇ；メタノ
ールで予備洗浄）を加えた。混合物をアルゴン下の室温で１９時間撹拌し、酢酸
エチル／エーテル（１：１、４ｍＬ）で希釈し、そしてデカントした。樹脂をエ
ーテル（８ｍＬ）で洗浄し、そして混合した有機相を食塩水及び飽和のＮａＨＣ
Ｏ₃で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして蒸発した。残留物をＨＰＬＣ（６．
２ｍｍ×２５ｃｍ Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、４ｍＬ／分）でヘキサン／２
−プロパノール（９：１）溶媒系を使用して精製した。分析的に純粋な２−メチ
レン−１９−ノル−ビタミン１５（２．６ｍｇ、９５％）を白色の固体としてＲ_V ２８ｍＬで収集した［同じ系において（２０Ｒ）−類似体は、Ｒ_V２９ｍＬで、
そして１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃はＲ_V５２ｍＬで溶出した］：ＵＶ
（ＥｔＯＨ中）λ_max２４３．５、２５２．５、２６２．５ｎｍ；¹Ｈ ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ₃）δ ０．５５１（３Ｈ、ｓ、１８−Ｈ₃）、０．８５８（３Ｈ、ｄ、
Ｊ＝６．６Ｈｚ、２１−Ｈ₃）、１．２１５（６Ｈ、ｓ、２６−及び２７−Ｈ₃）
、１．９５−２．０４（２Ｈ、ｍ）、２．２７−２．３５（２Ｈ、ｍ）、２．５
８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．３、３．７Ｈｚ）、２．８０−２．８７（２Ｈ、ｍ
）、４．４９（２Ｈ、ｍ、１β−及び３α−Ｈ）、５．０９及び５．１１（１Ｈ
及び１Ｈ、それぞれｓ、＝ＣＨ₂）、５．８９及び６．３６（１Ｈ及び１Ｈ、そ
れぞれｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、７−及び６−Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）４
１６（Ｍ⁺、１００）、３９８（２６）、３８０（１３）、３６６（２１）、３
１３（３１）。

【００６０】 ２−メチレン置換１９−ノル−１，２５−（ＯＨ）₂Ｄ₃化合物及びその２０（
Ｓ）−異性体の生物学的活性 メチレン基の１９−ノル−１，２５−（ＯＨ）₂Ｄ₃又はその２０（Ｓ）−異性
体の２−位への導入は、ブタの腸のビタミンＤ受容体に対する結合に僅かに影響
するか又は影響しない。全ての化合物は、標準的な１，２５−（ＯＨ）₂Ｄ₃を含
み、同等に良好にブタの受容体に結合した（図１）。これらの結果から、これら
の化合物の全てが同等な生物学的活性を有するものであることを期待することが
できた。然しながら、驚くべきことに２メチレン置換は、その骨に対する第一の
作用を伴なう高度に選択的な類似体を生じた。長期方式で７日間与えた場合、試
験された最も強力な化合物は２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１，２５
−（ＯＨ）₂Ｄ₃であった（表１）。１３０ｐｍｏｌ／日で与えた場合、その骨の
カルシウム移動（血清カルシウム）の活性は、天然のホルモンのそれよりほぼ少
なくとも１０倍程度、そして可能性として１００−１，０００倍であった。同一
の条件下において、１，２５−（ＯＨ）₂Ｄ₃の２倍の投与量は、１３０ｐｍｏｌ
の投与量で１３．８ｍｇ／血清１００ｍｌの血清カルシウム値を与えた。２６０
ｐｍｏｌ／日で与えた場合、これは骨を犠牲にして、１４ｍｇ／１００ｍｌと言
う驚くべき血清カルシウムを生じた。その選択性を示すために、この化合物は、
腸のカルシウム運搬において１３０又は２６０ｐｍｏｌのいずれかの投与量にお
いても有意な変化を生じなかったが、一方、１，２５−（ＯＨ）₂Ｄ₃は、試験さ
れた唯一の投与量、即ち２６０ｐｍｏｌ／日において予期された腸のカルシウム
運搬の向上を生じた。２−メチレン−１９−ノル−１，２５−（ＯＨ）₂Ｄ₃は、
更に両方の投与量水準で極めて強い骨のカルシウム移動を有したが、しかし更に
腸のカルシウム運搬活性を示さなかった。この化合物の骨のカルシウム移動活性
は、１，２５−（ＯＨ）₂Ｄ₃のそれの１０−１００倍である可能性がある。これ
らの結果は、１９−ノル−１，２５−（ＯＨ）₂Ｄ₃の２−メチレン及び２０（Ｓ
）−２−メチレン誘導体が骨からのカルシウムの移動に対して選択的であること
を示す。表２は、各種の化合物の単一の大量の投与量に対する腸及び血清カルシ
ウムの両方の反応を例示し；再び表１から誘導される結論を支持する。

【００６１】 図２の結果は、２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１，２５−（ＯＨ）₂ Ｄ₃が、ＨＬ−６０細胞の単球への分化を誘導することにおいて極めて強力であ
ることを示す。２−メチレン−１９−ノル化合物は、１，２５−（ＯＨ）₂Ｄ₃と
同様な活性を有した。これらの結果は、２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）
−１，２５−（ＯＨ）₂Ｄ₃及び２−メチレン−１９−ノル−１，２５−（ＯＨ）₂ Ｄ₃化合物が、特に白血病、大腸癌、乳癌及び前立腺癌に対する抗癌剤として、
又は乾癬の治療における薬剤としての潜在性を示す。

【００６２】 類似体のブタの腸受容体に対する競合結合は、Ｄａｍｅ ｅｔ ａｌ（Ｂｉｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２５，４５２３−４５３４，１９８６）によって記載され
た方法によって行った。

【００６３】 ＨＬ−６０前骨髄球の単球への分化は、Ｏｓｔｒｅｍ ｅｔ ａｌ（Ｊ．Ｂｉ
ｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２，１４１６４−１４１７１，１９８７）によって記載さ
れたように測定された。

【００６４】

【表１】

【００６５】 オスの離乳したラットをＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ Ｃｏ．（Ｉｎｄｉａ
ｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）から入手し、そして０．４７％カルシウム、０．３％リ
ンのビタミンＤ欠如飼料を１週間給餌し、そして次いで０．０２％カルシウム、
０．３％リンを含む同じ飼料を２週間与えた。最後の週に、ラットに、０．１ｍ
ｌの９５％プロピレングリコール及び５％のエタノール中の示した投与量の化合
物を腹膜内注射によって毎日７日間与えた。対照ラットには０．１ｍｌの９５％
のプロピレングリコール及び５％のエタノールのみを与えた。最後の投与の２４
時間後、ラットを屠殺にし、そして腸カルシウム運搬を、以前に記載された嚢反
転技術によって測定し、そして血清カルシウムを、モデル３１１０Ｐｅｒｋｉｎ
Ｅｌｍｅｒ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ）による原子吸光
分光分析によって測定した。群当たり５匹のラットがおり、そして値は平均±Ｓ
ＥＭで示す。

【００６６】

【表２】

【００６７】 オスのＨｏｌｔｚｍａｎ系の離乳したラットを、Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅ
ｙ Ｃｏ．（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）から入手し、そしてＳｕｄａ
ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｎｕｔｒ．１００，１０４９−１０５２，１９７０）によっ
て記載された０．４７％カルシウム、０．３％リンの飼料を１週間給餌し、そし
て次いで０．０２％カルシウム及び０．３％リンを含む同じ飼料を更に２週間給
餌した。この時点で、ラットは、０．１ｍｌの９５％プロピレングリコール／５
％エタノール中に溶解された示された投与量の単一の頚静脈内注射を受けた。２
４時間後、ラットを屠殺にし、そして腸カルシウム運搬及び血清カルシウムを表
１に記載したように測定した。化合物の投与量は６５０ｐｍｏｌであり、そして
群当たり５匹のラットがいた。データは平均±ＳＥＭで表示される。

【００６８】 実施例３ ２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−２６，２７−ジホモ
−１９−ノルビタミンＤ₃（３５）の調製。スキームＩＩＩを参照のこと。 ２０（Ｓ）−２５−［（トリエチルシリル）オキシ］−デス−Ａ，Ｂ−２６，
２７−ジホモコレスタン−８−オン（３２）。２０（Ｓ）−２５−ヒドロキシＧ
ｒｕｎｄｍａｎｎのケトン類似体３１（Ｔｅｔｒｉｏｎｉｃｓ，Ｍａｄｉｓｏｎ
，ＷＩ；１８．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の無水のＣＨ₂Ｃｌ₂（６０μＬ）中
の溶液に、２，６−ルチジン（１７．４μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）及びトリフル
オロメタンスルホン酸トリエチルシリル（２０．３μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を
加えた。混合物をアルゴン下の室温で１時間撹拌した。ベンゼン、そして水を加
え、そして有機層を分離し、飽和ＣｕＳＯ₄及び水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）
し、そして蒸発した。油状の残留物をヘキサンに再溶解し、そしてシリカのＳｅ
ｐ−Ｐａｋカートリッジ（２ｇ）に加えた。ヘキサン（１０ｍＬ）で溶出して、
少量のより低い極性の化合物を得て；更にヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶
出して、シリル化されたケトンを得た。最終の精製をＨＰＬＣ（１０−ｍｍ×２
５−ｃｍ Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、４ｍＬ／分）で、ヘキサン／酢酸エチ
ル（９５：５）溶媒系を使用して行った。純粋な保護されたヒドロキシケトン３
２（１６．７ｍｇ、６６％）を無色の油状物としてＲ_V３７ｍＬで溶出した：¹Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）０．５７３（６Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、３×ＳｉＣＨ₂ ）、０．６３９（３Ｈ、ｓ、１８−Ｈ₃）、０．８２５（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５
Ｈｚ、２６−及び２７−ＣＨ₃）、０．８６１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２
１−Ｈ₃）、０．９４９（９Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、３×ＳｉＣＨ₂ＣＨ₃）、
２．４５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．４、７．６Ｈｚ、１４α−Ｈ）。

【００６９】 ２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−２６，２７−ジホモ
−１９−ノルビタミンＤ₃（３５）。ホスフィンオキシド３３（９．１ｍｇ、１
５．６μｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（１５０μＬ）中の０℃の溶液に、ｎ−ＢｕＬ
ｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、７μＬ、１７．５μｍｏｌ）を窒素下で撹拌しなが
らゆっくりと加えた。溶液は濃いオレンジ色に変化した。これを０℃で１０分間
撹拌し、次いで−７８℃に冷却し、そして予備冷却した（−７８℃）保護された
ヒドロキシケトン３２（１６．５ｍｇ、３９．０μｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（３
００＋１００μＬ）中の溶液をゆっくりと加えた。混合物をアルゴン下の−７８
℃で１．５時間、そして０℃で１９時間撹拌した。水及び酢酸エチルを加え、そ
して有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして蒸発した。残留物
をヘキサン中に溶解し、そしてシリカのＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジに加え、そ
してヘキサン／酢酸エチル（９９．７：０．３、２０ｍＬ）で洗浄して、僅かに
不純な１９−ノルビタミン誘導体３４（約４ｍｇ）を得た。次いでＳｅｐ−Ｐａ
ｋをヘキサン／酢酸エチル（９６：４、１０ｍＬ）で洗浄して、少量の未変化Ｃ
，Ｄ−環ケトン（１４β−異性体で汚染）を回収し、そして酢酸エチル（１０ｍ
Ｌ）で、ジフェニルホスフィンオキシド３３（約６ｍｇ）を回収し、これはその
後、ＨＰＬＣ（１０−ｍｍ×２５−ｃｍ Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、４ｍＬ
／分）で、ヘキサン／２−プロパノール（９：１）溶媒系を使用して精製した；
純粋な化合物３３（５．１ｍｇ）は、Ｒ_V３６ｍＬで溶出された。保護されたビ
タミン３４をＨＰＬＣ（６．２−ｍｍ×２５−ｃｍ Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラ
ム、４ｍＬ／分）で、ヘキサン／酢酸エチル（９９．９：０．１）溶媒系を使用
して更に精製した。純粋な化合物３４（３．６ｍｇ、未反応３３の回収を考慮し
て６７％収率）を、無色の油状物としてＲ_V１９ｍＬで溶出した：ＵＶ（ヘキサ
ン中）_max２４４．０、２５２．５、２６２．５ｎｍ；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃
）０．０２６、０．０４８、０．０６６、及び０．０７９（それぞれ３Ｈ、それ
ぞれｓ、４×ＳｉＣＨ₃）、０．５４４（３Ｈ、ｓ、１８−Ｈ₃）、０．５７０（
６Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、３×ＳｉＣＨ₂）、０．８２１（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７
．５Ｈｚ、２６−及び２７−ＣＨ₃）、０．８４９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ
、２１−Ｈ₃）、０．８６４及び０．８９６（９Ｈ及び９Ｈ、それぞれｓ、２×
Ｓｉ−ｔ−Ｂｕ）、０．９４６（９Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、３×ＳｉＣＨ₂Ｃ
Ｈ₃）、１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．６、８．２
Ｈｚ、４β−Ｈ）、２．３４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．０、２．９Ｈｚ、１０β
−Ｈ）、２．４６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．６、４．３Ｈｚ、４−Ｈ）、２．５
１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．０、６．２Ｈｚ、１０−Ｈ）、２．８２（１Ｈ、ｂ
ｒ ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、９β−Ｈ）、４．４３（２Ｈ、ｍ、１β−及び３−Ｈ）
、４．９２及び４．９７（１Ｈ及び１Ｈ、それぞれｓ、＝ＣＨ₂）、５．８４及
び６．２２（１Ｈ及び１Ｈ、それぞれｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、７−及び６−Ｈ）
；ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）７８６（Ｍ⁺、１５）、７５７（Ｍ⁺−Ｅｔ、２２）
、７２９（Ｍ⁺−ｔ−Ｂｕ、５）、６５４（１００）、５２２（１５）、３６６
（４３）、２０１（３１）。

【００７０】 保護されたビタミン３４（３．５ｍｇ）をベンゼン（１５０μＬ）中に溶解し
、そしてメタノール（５５０μＬ）中の樹脂（ＡＧ５０Ｗ−Ｘ４、４０ｍｇ；メ
タノールで予備洗浄）を加えた。混合物をアルゴン下の室温で１４時間撹拌し、
酢酸エチル／エーテル（１：１、４ｍＬ）で希釈し、そしてデカントした。残留
物をエーテル（８ｍＬ）で洗浄し、そして混合した有機相を食塩水及び飽和Ｎａ
ＨＣＯ₃で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして蒸発した。残留物をＨＰＬＣ（
６．２−ｍｍ×２５−ｃｍ Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、４ｍＬ／分）で、ヘ
キサン／２−プロパノール（９：１）溶媒系を使用して精製した。分析的に純粋
な２−メチレン−１９−ノルビタミン３５（１．２２ｍｇ、６２％）を白色の固
体としてＲ_V２１ｍＬで収集した：ＵＶ（ＥｔＯＨ中）λ_max２４３．５、２５２
．０、２６２．０ｎｍ；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ０．５５０（３Ｈ、ｓ、
１８−Ｈ₃）、０．８５５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２１−Ｈ₃）、０．８６
０（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２６−及び２７−ＣＨ₃）、２．００（３Ｈ、
ｍ）、２．３０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．３、８．６Ｈｚ、１０α−Ｈ）、２．
３３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．３Ｈｚ、４β−Ｈ）、２．５８（１Ｈ、
ｄｄ、Ｊ＝１３．３、３．９Ｈｚ、４α−Ｈ）、２．８２（１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ
＝１２Ｈｚ、９β−Ｈ）、２．８５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．３、４．７Ｈｚ、
１０β−Ｈ）、４．４８（２Ｈ、ｍ、１β−及び３α−Ｈ）、５．０９及び５．
１１（１Ｈ及び１Ｈ、それぞれｓ、＝ＣＨ₂）、５．８９及び６．３６（１Ｈ及
び１Ｈ、それぞれｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、７−及び６−Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（相
対強度）４４４（Ｍ⁺、１００）、４２６（３５）、４０８（１１）、３９７（
１９）、３７９（３２）、３４１（３１）、２８７（３２）、２７３（４３）、
２６９（２８）、２５１（２２）；Ｃ₂₉Ｈ₄₈Ｏ₃に対して計算された正確な質量
４４４．３６０３、測定値４４４．３６０２。

【００７１】 ２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−２６，２７−ジホモ
−１９−ノルビタミンＤ₃（３５）の生物学的活性。 類似体のブタの腸受容体に対する競合結合は、Ｄａｍｅ ｅｔ ａｌ（Ｂｉｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２５，４５２３−４５３４，１９８６）によって記載され
た方法によって行った。

【００７２】 ＨＬ−６０前骨髄球の単球への分化は、Ｏｓｔｒｅｍ ｅｔ ａｌ（Ｊ．Ｂｉ
ｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２，１４１６４−１４１７１，１９８７）によって記載さ
れたように測定された。

【００７３】

【表３】

【００７４】 ^a １α，２５−（ＯＨ）₂Ｄ₃及び合成されたビタミンＤ類似体のブタ腸ビタ
ミンＤ受容体に対する競合結合。実験は、二つの異なった場合について三重で行
った。ＥＤ₅₀値は、用量−反応曲線から誘導され、そして受容体タンパク質から
の放射性標識された１α，２５−（ＯＨ）₂Ｄ₃の５０％置換に対して必要な類似
体の濃度を示す。結合比は、類似体の平均ＥＤ₅₀と１α，２５−（ＯＨ）₂Ｄ₃の
ＥＤ₅₀の比である。

【００７５】 ^b １α，２５−（ＯＨ）₂Ｄ₃及び合成されたビタミンＤ類似体によるＨＬ−
６０前骨髄球の単球への分化の誘導。分化の状態は、ニトロブルーテトラゾリウ
ム（ＮＢＴ）を還元する細胞のパーセントを測定することによって決定した。実
験は、３回繰り返した。ＥＤ₅₀値は、用量−反応曲線から誘導され、そして５０
％成熟を誘導することが可能な類似体濃度を示す。分化活性比は、類似体の平均
ＥＤ₅₀と１α，２５−（ＯＨ）₂Ｄ₃のＥＤ₅₀の比である。

【００７６】

【表４】

【００７７】 ^a 離乳したオスのラットを０．４７％Ｃａ飼料で１週間、そして次いで０．
０２％Ｃａを含む低カルシウム飼料に切り替えて、更に３週間維持した。最後の
週の間、ラットに適当なビタミンＤ化合物を毎日連続して７日間投与した。全て
の投与は腹膜内に０．１ｍｌのプロピレングリコール／エタノール（９５：５）
中で投与された。対照はベヒクルを受けた。測定は最後の投与の２４時間後に行
った。群当たり６匹のラットがいた。統計的分析は、Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ−検定
によった。統計的データ：漿膜／粘膜（Ｓ／Ｍ）、ｃ及びｄ²からのｂ、ｐ＜０
．００１、ｄ¹からのｂ、ＮＳ；血清カルシウム、ｃからのｂ、ｐ＜０．０５、
ｄ¹からのｂ、ＮＳ、ｄ²からのｂ、ｐ＝０．００５。

【００７８】 実施例４ ２０（Ｓ）−２６，２７−ジメチレン−１α−ヒドロキシ−２−メチレン−２
４−デヒドロ−１９−ノルビタミンＤ₃（４５）；２０（Ｓ）−２６，２７−ジ
メチレン−１α−ヒドロキシ−２５−メトキシ−２−メチレン−１９−ノルビタ
ミンＤ₃（４６）；及び２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６，２７−
ジメチレン−２−メチレン−１９−ノルビタミンＤ₃（４７）の調製。 スキームＩＶを参照のこと。

【００７９】 ２０（Ｓ）−２５−［（トリエチルシリル）オキシ］−デス−Ａ，Ｂ−２６，
２７−ジメチレン−コレスタン−８−オン（４２）。２０（Ｓ）−２５−ヒドロ
キシＧｒｕｎｄｍａｎｎのケトン類似体４１（Ｔｅｔｒｉｏｎｉｃｓ，Ｍａｄｉ
ｓｏｎ，ＷＩ；１５．０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の無水のＣＨ₂Ｃｌ₂（５０
μＬ）中の溶液に、２，６−ルチジン（１５μＬ、０．１２９ｍｍｏｌ）及びト
リフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリル（１７．０μＬ、０．０７５ｍｍ
ｏｌ）を加えた。混合物を室温のアルゴン下で１時間撹拌した。ベンゼン、そし
て水を加え、そして有機層を分離し、飽和ＣｕＳＯ₄及び水で洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ₄）し、そして蒸発した。油状の残留物をヘキサン中に再溶解し、そして
シリカのＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジ（２ｇ）に加えた。ヘキサン（１０ｍＬ）
で溶出して、少量のより極性の低い化合物を得て；更にヘキサン／酢酸エチル（
９：１）で溶出して、シリル化されたケトンを得た。最終の精製をＨＰＬＣ（１
０−ｍｍ×２５−ｃｍ Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、４ｍＬ／分）で、ヘキサ
ン／酢酸エチル（９５：５）溶媒系を使用して行った。純粋な保護されたヒドロ
キシケトン４２（９．４ｍｇ、４６％）は、無色の油状物としてＲ_V３９ｍＬで
溶出された：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）０．５７６（６Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．９Ｈｚ
、３×ＳｉＣＨ₂）、０．６３８（３Ｈ、ｓ、１８−Ｈ₃）、０．８６５（３Ｈ、
ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２１−Ｈ₃）、０．９４９（９Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、
３×ＳｉＣＨ₂ＣＨ₃）、２．４５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．４、７．５Ｈｚ、１
４α−Ｈ）。

【００８０】 ２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６，２７−ジメチレン−２−メチ
レン−１９−ノルビタミンＤ₃（４７）。ホスフィンオキシド４３（１７．７ｍ
ｇ、３０．４μｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（３００μＬ）中の０℃の溶液に、ｎ−
ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、１３μＬ、３２．５μｍｏｌ）をアルゴン下
で撹拌しながらゆっくりと加えた。溶液は濃いオレンジ色に変化した。これを０
℃で１０分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却し、そして予備冷却（−７８℃）し
た保護されたヒドロキシケトン４１（１７．８ｍｇ、４２．３μｍｏｌ）の無水
のＴＨＦ（３００＋１００μＬ）中の溶液を、ゆっくりと加えた。混合物をアル
ゴン下の−７８℃で１．５時間、そして０℃で１８時間撹拌した。水及び酢酸エ
チルを加え、そして有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして蒸
発した。残留物をヘキサンに溶解し、そしてシリカのＳｅｐ−Ｐａｋカートリッ
ジに加え、そしてヘキサン／酢酸エチル（９９．７：０．３、２０ｍＬ）で洗浄
して、僅かに不純な１９−ノルビタミン誘導体４４（約１１ｍｇ）を得た。次い
でＳｅｐ−Ｐａｋをヘキサン／酢酸エチル（９６：４、１０ｍＬ）で洗浄して、
少量の未変化のＣ，Ｄ−環ケトン（１４β−異性体で汚染された）を回収し、そ
して酢酸エチル（１０ｍＬ）でジフェニルホスフィンオキシド４３（約８ｍｇ）
を回収し、これをその後ＨＰＬＣ（１０−ｍｍ×２５−ｃｍ Ｚｏｒｂａｘ−Ｓ
ｉｌカラム、４ｍＬ／分）で、ヘキサン／２−プロパノール（９：１）溶媒系を
使用して精製した；純粋な化合物４３（７．６ｍｇ）を、Ｒ_V３６ｍＬで溶出し
た。保護されたビタミン４４をＨＰＬＣ（６．２−ｍｍ×２５−ｃｍ Ｚｏｒｂ
ａｘ−Ｓｉｌカラム、４ｍＬ／分）で、ヘキサン／酢酸エチル（９９．９：０．
１）溶媒系を使用して更に精製した。純粋な化合物４４（１０．１ｍｇ、未反応
の４３の回収を考慮して７４％収率）を無色の油状物としてＲ_V２７ｍＬで溶出
した：ＵＶ（ヘキサン中）_max２４４．０、２５２．５、２６２．５ｎｍ；¹Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ０．０２７、０．０４８、０．０６７、及び０．０８
０（それぞれ３Ｈ、それぞれｓ、４×ＳｉＣＨ₃）、０．５４４（３Ｈ、ｓ、１
８−Ｈ₃）、０．５７５（６Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、３×ＳｉＣＨ₂）、０．８
５４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２１−Ｈ₃）、０．８６６及び０．８９６（
９Ｈ及び９Ｈ、それぞれｓ、２×Ｓｉ−ｔ−Ｂｕ）、０．９４７（９Ｈ、ｔ、Ｊ
＝７．９Ｈｚ、３×ＳｉＣＨ₂ＣＨ₃）、１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．１８（１Ｈ
、ｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．６Ｈｚ、４β−Ｈ）、２．３４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝
１３．２、２．７Ｈｚ、１０β−Ｈ）、２．４６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．８、
４．４Ｈｚ、４α−Ｈ）、２．５１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．２、６．０Ｈｚ、
１０α−Ｈ）、２．８２（１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、９β−Ｈ）、４．４
２（２Ｈ、ｍ、１β−及び３α−Ｈ）、４．９２及び４．９７（１Ｈ及び１Ｈ、
それぞれｓ、＝ＣＨ₂）、５．８４及び６．２２（１Ｈ及び１Ｈ、それぞれｄ、
Ｊ＝１１．２Ｈｚ、７−及び６−Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）７８４（Ｍ⁺
、８）、７５５（Ｍ⁺−Ｅｔ、４）、７２７（Ｍ⁺−ｔ−Ｂｕ、６）、６５２（１
００）、５２０（３１）、３６６（４９）、１９９（２３）。

【００８１】 保護されたビタミン４４（７．０ｍｇ）をベンゼン（２２０μＬ）中に溶解し
、そしてメタノール（１．２ｍＬ）中の樹脂（ＡＧ５０Ｗ−Ｘ４、９５ｍｇ；メ
タノールで予備洗浄）を加えた。混合物を室温のアルゴン下で２１時間撹拌し、
酢酸エチル／エーテル（１：１、４ｍＬ）で希釈し、そしてデカントした。樹脂
をエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、そして混合した有機相を食塩水及び飽和Ｎａ
ＨＣＯ₃で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして蒸発した。残留物をＨＰＬＣ（
６．２−ｍｍ×２５−ｃｍ Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、４ｍＬ／分）で、ヘ
キサン／２−プロパノール（９：１）溶媒系を使用して分離し、そして次の分析
的に純粋な２−メチレン−１９−ノルビタミンを単離した：１α−ヒドロキシ−
２５−デヒドロビタミン４５（０．６８ｍｇ、１７％）をＲ_V１３ｍＬで収集し
、１α−ヒドロキシ−２５−メトキシビタミン４６（０．７６ｍｇ、１９％）を
Ｒ_V１６ｍＬで収集し、そして１α，２５−ジヒドロキシビタミン４７（２．０
ｍｇ、５１％）をＲ_V２１ｍＬで収集した。 ４５：ＵＶ（ＥｔＯＨ中）λ_max２４３．５、２５１．５、２６２．０ｎｍ；¹Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ０．５４２（３Ｈ、ｓ、１８−Ｈ₃）、０．８４７（
３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２１−Ｈ₃）、１．９３−２．０７（４Ｈ、ｍ）、
２．１８−２．２５（２Ｈ、ｍ）、２．２６−２．３６（４Ｈ、ｍ）、２．５８
（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．３、３．９Ｈｚ、４α−Ｈ）、２．８２（１Ｈ、ｂｒ
ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、９β−Ｈ）、２．８５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．３、４．
５Ｈｚ、１０β−Ｈ）、４．４８（２Ｈ、ｍ、１β−及び３α−Ｈ）、５．０９
及び５．１１（１Ｈ及び１Ｈ、それぞれｓ、＝ＣＨ₂）、５．３２（１Ｈ、ｍ、
ｗ／２＝７Ｈｚ、２４−Ｈ）、５．８８及び６．３６（１Ｈ及び１Ｈ、それぞれ
ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、７−及び６−Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）４２４（
Ｍ⁺、１００）、４０６（７）、３３９（１６）、２８７（１６）、２７１（２
４）、２６９（１７）、２５１（１２）；Ｃ₂₉Ｈ₄₄Ｏ₂に対して計算された正確
な質量４２４．３３４１、測定値４２４．３３４３。 ４６：ＵＶ（ＥｔＯＨ中）λ_max２４３．５、２５２．０、２６２．０ｎｍ；¹Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ０．５５３（３Ｈ、ｓ、１８−Ｈ₃）、０．８５８（
３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２１−Ｈ₃）、１．９５−２．０５（２Ｈ、ｍ）、
２．３０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．３、８．３Ｈｚ、１０α−Ｈ）、２．３３（
１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．４、６．０Ｈｚ、４β−Ｈ）、２．５８（１Ｈ、ｄｄ、
Ｊ＝１３．４、３．８Ｈｚ、４α−Ｈ）、２．８２（１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３
Ｈｚ、９β−Ｈ）、２．８５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．３、４．４Ｈｚ、１０β
−Ｈ）、３．１３（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ₃）、４．４８（２Ｈ、ｍ、１β−及び３
α−Ｈ）、５．０９及び５．１１（１Ｈ及び１Ｈ、それぞれｓ、＝ＣＨ₂）、５
．８９及び６．３６（１Ｈ及び１Ｈ、それぞれｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、７−及び
６−Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）４５６（Ｍ⁺、５４）、４２４（２７）、
４０６（１２）、３３９（１６）、２８７（１３）、２７１（４１）、９９（１
００）；Ｃ₃₀Ｈ₄₈Ｏ₃に対して計算された正確な質量４５６．３６０３、測定値
４５６．３６０３。 ４７：ＵＶ（ＥｔＯＨ中）_max２４３．５、２５２．０、２６２．０ｎｍ；¹Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ０．５５１（３Ｈ、ｓ、１８−Ｈ₃）、０．８５９（３
Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２１−Ｈ₃）、１．９５−２．０５（２Ｈ、ｍ）、２
．３０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．５、８．４Ｈｚ、１０α−Ｈ）、２．３３（１
Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．３Ｈｚ、４β−Ｈ）、２．５８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ
＝１３．３、４．０Ｈｚ、４α−Ｈ）、２．８２（１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２Ｈ
ｚ、９β−Ｈ）、２．８５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．５、４．４Ｈｚ、１０β−
Ｈ）、４．４８（２Ｈ、ｍ、１β−及び３α−Ｈ）、５．０９及び５．１１（１
Ｈ及び１Ｈ、それぞれｓ、＝ＣＨ₂）、５．８９及び６．３６（１Ｈ及び１Ｈ、
それぞれｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、７−及び６−Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）
４４２（Ｍ⁺、１００）、４２４（４７）、４０６（１５）、３３９（３４）、
２８７（２７）、２７１（４２）、２６９（３６）、２５１（２６）；Ｃ₂₉Ｈ₄₆ Ｏ₃に対して計算された正確な質量４４２．３４４７、測定値４４２．３４４２
。

【００８２】 ２０（Ｓ）−２６，２７−ジメチレン−１α−ヒドロキシ−２−メチレン−２
４−デヒドロ−１９−ノルビタミンＤ₃（４５）；２０（Ｓ）−２６，２７−ジ
メチレン−１α−ヒドロキシ−２５−メトキシ−２−メチレン−１９−ノルビタ
ミンＤ₃（４６）；及び２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６，２７−
ジメチレン−２−メチレン−１９−ノルビタミンＤ₃（４７）の生物学的活性。

【００８３】 類似体のブタの腸受容体に対する競合結合は、Ｄａｍｅ ｅｔ ａｌ（Ｂｉｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２５，４５２３−４５３４，１９８６）によって記載され
た方法によって行った。

【００８４】 ＨＬ−６０前骨髄球の単球への分化は、Ｏｓｔｒｅｍ ｅｔ ａｌ（Ｊ．Ｂｉ
ｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２，１４１６４−１４１７１，１９８７）によって記載さ
れたように測定された。

【００８５】

【表５】

【００８６】 ^a １α，２５−（ＯＨ）₂Ｄ₃及び合成されたビタミンＤ類似体のブタ腸ビタ
ミンＤ受容体に対する競合結合。実験は、二つの異なった場合について三重で行
った。ＥＤ₅₀値は、用量−反応曲線から誘導され、そして受容体タンパク質から
の放射性標識された１α，２５−（ＯＨ）₂Ｄ₃の５０％置換に対して必要な類似
体の濃度を示す。結合比は、類似体の平均ＥＤ₅₀と１α，２５−（ＯＨ）₂Ｄ₃の
ＥＤ₅₀の比である。

【００８７】 ^b １α，２５−（ＯＨ）₂Ｄ₃及び合成されたビタミンＤ類似体によるＨＬ−
６０前骨髄球の単球への分化の誘導。分化の状態は、ニトロブルーテトラゾリウ
ム（ＮＢＴ）を還元する細胞のパーセントを測定することによって決定した。実
験は、３回繰り返した。ＥＤ₅₀値は、用量−反応曲線から誘導され、そして５０
％成熟を誘導することが可能な類似体濃度を示す。分化活性比は、類似体の平均
ＥＤ₅₀と１α，２５−（ＯＨ）₂Ｄ₃のＥＤ₅₀の比である。

【００８８】

【表６】

【００８９】 ^a 離乳したオスのラットを０．４７％Ｃａ飼料で１週間、そして次いで０．
０２％Ｃａを含む低カルシウム飼料に切り替えて、更に３週間維持した。最後の
週の間、ラットに適当なビタミンＤ化合物を毎日連続して７日間投与した。全て
の投与は腹膜内に０．１ｍｌのプロピレングリコール／エタノール（９５：５）
中で投与された。対照はベヒクルを受けた。測定は最後の投与の２４時間後に行
った。群当たり６匹のラットがいた。統計的分析は、Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ−検定
によった。統計的データ：漿膜／粘膜（Ｓ／Ｍ）、パネル１、ｃからのｂ、ｐ＜
０．００１、ｄ¹及びｄ²からのｂ、ｐ＝０．００１；パネル２、ｃ及びｅ¹から
のｂ、ｐ＜０．０５、ｄ¹、ｄ²、及びｅ²からのｂ、ＮＳ；血清カルシウム、パ
ネル１、ｃからのｂ、ｐ＜０．０５、ｄ¹からのｂ、ＮＳ、ｄ²からのｂ、ｐ＝０
．００５；パネル２、ｃからのｂ、ｐ＜０．０１、ｄ¹からのｂ、ＮＳ、ｄ²及び
ｅ¹からのｂ、ｐ＝０．０５、ｅ²からのｂ、ｐ＜０．００１。

【００９０】 治療の目的に対して、式Ｉによって定義される本発明の新規な化合物は、医薬
的適用に対して無害の溶媒中の溶液として、或いは適当な溶媒又は担体中の乳剤
、懸濁物又は分散物として、或いは固体の担体と共に丸薬、錠剤又はカプセルと
して、当該技術分野において既知の慣用的方法によって処方することができる。
いかなるこのような製剤も、更に安定剤、抗酸化剤、結合剤、着色剤又は乳化或
いは味覚改良剤のような他の医薬的に受容可能な、そして非毒性の賦形剤をも含
むことができる。

【００９１】 化合物は、経口的、局所的、非経口的又は経皮的に投与することができる。化
合物は、注射若しくは静脈内注入によって又は適当な滅菌溶液によって、或いは
液体又は固体投与の形態で消化管を経由して、或いはクリーム、軟膏、貼布又は
経皮的適用に適した同様なベヒクルの形態で好都合に投与することができる。化
合物の一日当たり０．１μｇないし５０μｇの投与量が治療の目的には適当であ
り、このような投与量は、治療される疾病、その重篤度及び患者の反応によって
当該技術分野において充分に了解されているように調節される。新規な化合物が
作用の特異性を示すために、それぞれは、適当に単独で、又は異なった程度の骨
の無機質移動及びカルシウム運搬刺激が有利であることが見出される状況におい
て、段階付けした投与量の他の活性なビタミンＤ化合物−例えば１α−ヒドロキ
シビタミンＤ₂若しくはＤ₃、又は１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃−と共
に投与することができる。

【００９２】 先に記載した乾癬及び他の悪性腫瘍の治療に使用される組成物は、活性成分と
して、有効な量の一つ又はそれより多くの、上記の式Ｉによって定義されるよう
な２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ化合物を、そして適当な担体含む
。本発明によって使用されるこのような化合物の有効な量は、組成物のｇｍ当た
り約０．０１μｇないし約１００μｇであり、そして局所的、経皮的、経口的又
は非経口的に、約０．１μｇ／日ないし約１００μｇ／日の投与量で投与するこ
とができる。

【００９３】 化合物は、クリーム、ローション、軟膏、局所貼布、丸薬、カプセル又は錠剤
として、或いは医薬的に無害な、そして受容可能な溶媒又は油中の溶液、乳剤、
分散液、又は懸濁液のような液体の形態で処方することができ、そしてこのよう
な調剤は、更に安定剤、抗酸化剤、乳化剤、着色剤、結合剤又は味覚改良剤のよ
うな他の医薬的に無害な又は有益な成分を含むことができる。

【００９４】 化合物は、前骨髄球の正常なマクロファージへの分化に影響するために充分な
量で好都合に投与される。先に記載した投与量は適当であるが、示された量は、
疾病の重篤度、並びに患者の状態及び反応によって、当該技術分野において充分
に了解されているように調節されることは了解される。

【００９５】 本発明の製剤は、活性成分を医薬的に受容可能なその担体及び所望により他の
治療成分と共に含む。担体は、製剤の他の成分と相溶性であり、そしてその受容
者にとって有害ではないと言う意味において“受容可能”でなければならない。

【００９６】 経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれ所定の量の活性成分を含むカプセ
ル、サッシェ、錠剤又はトローチ剤のような別個の単位の形態；散剤又は粒剤の
形態；水性液体又は非水性液体中の溶液又は懸濁液の形態；或いは水中油乳剤又
は油中水乳剤の形態であることができる。

【００９７】 直腸投与の製剤は、活性成分及びココアバターのような担体を組み込んだ坐薬
の形態、又は浣腸の形態であることができる。 非経口投与に適した製剤は、都合よくは、好ましくは受容者の血液と等張であ
る活性成分の滅菌油性又は水性製剤を含む。

【００９８】 局所投与に適した製剤は、塗布剤、ローション、膏薬（ａｐｐｌｉｃａｎｔ）
、クリーム、軟膏又はペーストのような水中油又は油中水乳剤のような液体又は
半液体；点滴薬のような溶液又は懸濁液；或いは噴霧薬のような製剤を含む。

【００９９】 喘息の治療に対して、噴霧缶、ネブライザー又はアトマイザーで投薬される散
剤の吸入、自己噴射又は噴霧製剤を使用することができる。投薬される場合、製
剤は好ましくは１０ないし１００μの範囲の粒子の大きさを有する。

【０１００】 製剤は、都合よくは投与単位剤形で与えることができ、そして製薬技術分野に
おいて公知の方法のいずれによっても調製することができる。“投与単位”の用
語は、患者に活性成分そのまま或いはその固体又は液体の医薬的希釈剤若しくは
担体との混合物のいずれかとして含む、物理的及び化学的に安定な単位投与とし
て投与されることが可能な単位の、即ち単一投与量を意味する。

【０１０１】 その幅広い適用において、本発明は、ビタミンＤ核を有するいかなるビタミン
Ｄの１９−ノル−２−アルキリデン類似体にも関する。ビタミンＤ核によって、
ビタミンＤの８、１４、１３、１７及び２０位に対応する５個の炭素原子の置換
された鎖からなる中心部分を意味し、そしてその末端においてこれはビタミンＤ
型化合物に対して既知の典型的な側鎖のいずれをも示す構造的分子に２０位にお
いて結合し（本明細書中で先に定義した通りのＲのように）、そして８位におい
て５，７−ジエン分子は活性な１α−ヒドロキシビタミンＤ類似体のＡ−環に結
合する（本明細書中で式Ｉによって示すように）。従って、一つ又は他の一つ或
いは両方の欠損のような、典型的にビタミンＤに存在する６員のＣ−環及び５員
のＤ−環に対する各種の既知の修飾は、更に本発明によって包含される。

【０１０２】 従って、以下の式Ｉａ：

【０１０３】

【化１４】

【０１０４】 の化合物は、式Ｉのものに加えられ、更に本発明によって包含される。上記の式
Ｉａにおいて、Ｙ₁、Ｙ₂、Ｒ₆、Ｒ₈及びＺの定義は本明細書中で先に記載した通
りである。Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｘ₄、Ｘ₅、Ｘ₆、Ｘ₇、Ｘ₈及びＸ₉については、これ
らの置換基は、同一でも又は異なっていてもよく、そして水素又は低級アルキル
、即ちメチル、エチル又はｎ−プロピルのようなＣ_1-5アルキルから選択される
。更に、対になった置換基Ｘ₁及びＸ₄又はＸ₅、Ｘ₂又はＸ₃及びＸ₆又はＸ₇、Ｘ₄ 又はＸ₅及びＸ₈又はＸ₉は、化合物の中心部の８、１４、１３又は１４、１３、
１７又は１３、１７、２０位にそれぞれ対応する３個の隣接する炭素原子といっ
しょに選択された場合、同一でも又は異なることができ、そして飽和又は不飽和
の置換された又は置換されていない炭素環式３、４、５、６又は７員の環を形成
する。

【０１０５】 本発明の好ましい化合物は、以下の式：

【０１０６】

【化１５】

【０１０７】

【化１６】

【０１０８】 の一つによって示すことができる。上記の式Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｆ、Ｉｇ及び
Ｉｈにおいて、Ｙ₁、Ｙ₂、Ｒ₆、Ｒ₈、Ｒ、Ｚ、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｘ₄、Ｘ₅、Ｘ₆、
Ｘ₇及びＸ₈の定義は、本明細書中で先に記載した通りである。置換基Ｑは、０、
１、２、３又は４個の炭素原子を含むが、しかし好ましくはｋが２又は３に等し
い整数である−（ＣＨ₂）_k−基である、飽和又は不飽和の、置換された又は置換
されていない炭化水素鎖を示す。

【０１０９】 式Ｉａ−Ｉｈの化合物を製造するための方法は既知である。特定的には、１９
９４年７月７日に出願され、そして１９９５年１月１９日に国際特許出願公開Ｗ
Ｏ９５／０１９６０として公開された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ９４／０２２９
４を参照されたい。

【０１１０】

【化１７】

【０１１１】

【化１８】

【０１１２】

【化１９】

【０１１３】

【化２０】

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、［３Ｈ］−１，２５−（ＯＨ）₂−Ｄ₃のビタミンＤのブタ
腸核受容体への結合に競合する、２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α
，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃、２−メチレン−１９−ノル−１α，２５−
ジヒドロキシビタミンＤ₃及び１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃の相対的活
性を例示するグラフであり；そして

【図２】 図２は、２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジ
ヒドロキシビタミンＤ₃、２−メチレン−１９−ノル−１α，２５−ジヒドロキ
シビタミンＤ₃及び１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃の濃度の関数としての
、ＨＬ−６０細胞分化のパーセントを例示するグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 シチンスキ，ラファル・アール ポーランド国ピーエル−04−030 ワルシ ャワ，ウル・ワスザイングトナ 33エム 150 Ｆターム(参考） 4H006 UA13 UA14 UA32 UA42 UA43

Claims (43)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−２６，２７−ジホモ
   −１９−ノルビタミンＤ₃。
2. 【請求項２】 ２０（Ｓ）−２６，２７−ジメチレン−２５−メトキシ−２−メチレン−１９
   −ノルビタミンＤ₃。
3. 【請求項３】 ２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６，２７−ジメチレン−２−メチ
   レン−１９−ノルビタミンＤ₃。
4. 【請求項４】 ２０（Ｓ）−２６，２７−ジメチレン−１α−ヒドロキシ−２−メチレン−２
   ４−デヒドロ−１９−ノルビタミンＤ₃。
5. 【請求項５】 ２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−２６，２７−ジホモ
   −１９−ノルビタミンＤ₃、２０（Ｓ）−２６，２７−ジメチレン−２５−メト
   キシ−２−メチレン−１９−ノルビタミンＤ₃、２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒ
   ドロキシ−２６，２７−ジメチレン−２−メチレン−１９−ノルビタミンＤ₃、
   及び２０（Ｓ）−２６，２７−ジメチレン−１α−ヒドロキシ−２−メチレン−
   ２４−デヒドロ−１９−ノルビタミンＤ₃からなる群から選択される少なくとも
   一つの化合物を、医薬的に受容可能な賦形剤といっしょに含む医薬組成物。
6. 【請求項６】 ２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−２６，２７−ジホモ
   −１９−ノルビタミンＤ₃を約０．１μｇないし約５０μｇの量で含む、請求項
   １０に記載の医薬組成物。
7. 【請求項７】 ２０（Ｓ）−２６，２７−ジメチレン−２５−メトキシ−２−メチレン−１９
   −ノルビタミンＤ₃を約０．１μｇないし約５０μｇの量で含む、請求項１０に
   記載の医薬組成物。
8. 【請求項８】 ２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６，２７−ジメチレン−２−メチ
   レン−１９−ノルビタミンＤ₃を約０．１μｇないし約５０μｇの量で含む、請
   求項１０に記載の医薬組成物。
9. 【請求項９】 ２０（Ｓ）−２６，２７−ジメチレン−１α−ヒドロキシ−２−メチレン−２
   ４−デヒドロ−１９−ノルビタミンＤ₃を約０．１μｇないし約５０μｇの量で
   含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
10. 【請求項１０】 骨の質量を維持又は増加することが所望される代謝性骨疾病を治療する方法で
    あって、前記疾病を持つ患者に有効な量の ２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−２６，２７−ジホモ
    −１９−ノルビタミンＤ₃、 ２０（Ｓ）−２６，２７−ジメチレン−２５−メトキシ−２−メチレン−１９
    −ノルビタミンＤ₃、 ２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６，２７−ジメチレン−２−メチ
    レン−１９−ノルビタミンＤ₃、及び ２０（Ｓ）−２６，２７−ジメチレン−１α−ヒドロキシ−２−メチレン−２
    ４−デヒドロ−１９−ノルビタミンＤ₃からなる群から選択される化合物を投与
    することを含む、前記方法。
11. 【請求項１１】 前記疾病が老人性骨粗鬆症である、請求項１０に記載の方法。
12. 【請求項１２】 前記疾病が閉経後骨粗鬆症である、請求項１０に記載の方法。
13. 【請求項１３】 前記疾病がステロイド誘導性骨粗鬆症である、請求項１０に記載の方法。
14. 【請求項１４】 前記疾病が低骨代謝回転骨粗鬆症である、請求項１０に記載の方法。
15. 【請求項１５】 前記疾病が骨軟化症である、請求項１０に記載の方法。
16. 【請求項１６】 前記疾病が腎性骨異栄養症である、請求項１０に記載の方法。
17. 【請求項１７】 前記前記化合物が経口的に投与される、請求項１０に記載の方法。
18. 【請求項１８】 前記化合物が非経口的に投与される、請求項１０に記載の方法。
19. 【請求項１９】 前記化合物が経皮的に投与される、請求項１０に記載の方法。
20. 【請求項２０】 前記化合物が一日当たり０．１μｇないし５０μｇの投与量で投与される、請
    求項１０に記載の方法。
21. 【請求項２１】 前記化合物が２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−２６，
    ２７−ジホモ−１９−ノルビタミンＤ₃である、請求項１０に記載の方法。
22. 【請求項２２】 前記化合物が２０（Ｓ）−２６，２７−ジメチレン−２５−メトキシ−２−メ
    チレン−１９−ノルビタミンＤ₃である、請求項１０に記載の方法。
23. 【請求項２３】 前記化合物が２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６，２７−ジメチレ
    ン−２−メチレン−１９−ノルビタミンＤ₃である、請求項１０に記載の方法。
24. 【請求項２４】 前記化合物が２０（Ｓ）−２６，２７−ジメチレン−１α−ヒドロキシ−２−
    メチレン−２４−デヒドロ−１９−ノルビタミンＤ₃である、請求項１０に記載
    の方法。
25. 【請求項２５】 乾癬を治療する方法であって、前記疾病を持つ患者に有効な量の ２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−２６，２７−ジホモ
    −１９−ノルビタミンＤ₃、 ２０（Ｓ）−２６，２７−ジメチレン−２５−メトキシ−２−メチレン−１９
    −ノルビタミンＤ₃、 ２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６，２７−ジメチレン−２−メチ
    レン−１９−ノルビタミンＤ₃、及び ２０（Ｓ）−２６，２７−ジメチレン−１α−ヒドロキシ−２−メチレン−２
    ４−デヒドロ−１９−ノルビタミンＤ₃ からなる群から選択される化合物を投与することを含む、前記方法。
26. 【請求項２６】 前記化合物が２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−２６，
    ２７−ジホモ−１９−ノルビタミンＤ₃である、請求項２５に記載の方法。
27. 【請求項２７】 前記化合物が２０（Ｓ）−２６，２７−ジメチレン−２５−メトキシ−２−メ
    チレン−１９−ノルビタミンＤ₃である、請求項２５に記載の方法。
28. 【請求項２８】 前記化合物が２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６，２７−ジメチレ
    ン−２−メチレン−１９−ノルビタミンＤ₃である、請求項２５に記載の方法。
29. 【請求項２９】 前記化合物が２０（Ｓ）−２６，２７−ジメチレン−１α−ヒドロキシ−２−
    メチレン−２４−デヒドロ−１９−ノルビタミンＤ₃である、請求項２５に記載
    の方法。
30. 【請求項３０】 前記有効な量が、約０．０１μｇ／日ないし約１００μｇ／日の前記化合物を
    含む、請求項２５に記載の方法。
31. 【請求項３１】 癌性疾病を治療する方法であって、前記疾病を持つ患者に有効な量の以下の式
    ： 【化１】 ［式中、Ｙ₁及びＹ₂は、同一でも又は異なっていてよく、それぞれ水素及びヒド
    ロキシ保護基からなる群から選択され、Ｒ₆及びＲ₈は、同一でも又は異なってい
    てもよく、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル及びフルオロアルキルから選択
    され、或いはいっしょに選択された場合−（ＣＨ₂）_x−基を示し、ここでｘは２
    ないし５の整数であり、そして式中、Ｒ基は、以下の構造： 【化２】 によって示され、式中、炭素２０における立体化学中心は、Ｒ又はＳ配置（ｃｏ
    ｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）を有し、そして式中、Ｚは、Ｙ、−ＯＹ、−ＣＨ₂Ｏ
    Ｙ、−Ｃ≡ＣＹ、−ＣＨ＝ＣＨＹ及び−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＲ³Ｒ⁴から選択され
    、ここで二重結合はシス又はトランスジオメトリー（ｇｅｏｍｅｔｒｙ）を有す
    ることができ、そして式中、Ｙは、水素、メチル、−ＣＯＲ⁵及び以下の構造： 【化３】 の基から選択され、式中、ｍ及びｎは、独立に０ないし５の整数を示し、Ｒ¹は
    、水素、ジューテリウム、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フッ素、トリフ
    ルオロメチル、及び直鎖又は分枝鎖であることができ、そして所望によりヒドロ
    キシ又は保護されたヒドロキシ置換基を保有するＣ_1-5−アルキルから選択され
    、そして式中、それぞれのＲ²、Ｒ³、及びＲ⁴は、独立にジューテリウム、ジュ
    ーテロアルキル、水素、フッ素、トリフルオロメチル及び直鎖又は分枝鎖である
    ことができ、そして所望によりヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ置換基を保
    有するＣ_1-5アルキルから選択され、そして式中、Ｒ¹及びＲ²は、いっしょに選
    択されてオキソ基、又はアルキリデン基、＝ＣＲ²Ｒ³、或いはｐが２ないし５の
    整数である−（ＣＨ₂）_p−を示し、そして式中、Ｒ³及びＲ⁴は、いっしょに選択
    されてオキソ基、又はｑが２ないし５の整数である−（ＣＨ₂）_q−基を示し、そ
    してここでＲ⁵は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキル又
    は−ＯＲ⁷を示し、ここでＲ⁷はＣ_1-5アルキルを示し、そしてここにおいて側鎖
    中の２０、２２、又は２３位のＣＨ−基のいずれもは窒素原子によって置換され
    ることができ、或いは２０、２２、及び２３位の−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ（
    Ｒ³）−、又は−ＣＨ（Ｒ²）−基のいずれもは、それぞれ酸素又は硫黄原子によ
    って置換されることができる］ を有する化合物を投与することを含む、前記方法。
32. 【請求項３２】 前記疾病が白血病である、請求項３１に記載の方法。
33. 【請求項３３】 前記疾病が大腸癌である、請求項３１に記載の方法。
34. 【請求項３４】 前記疾病が乳癌である、請求項３１に記載の方法。
35. 【請求項３５】 前記疾病が前立腺癌である、請求項３１に記載の方法。
36. 【請求項３６】 前記化合物が経口的に投与される、請求項３１に記載の方法。
37. 【請求項３７】 前記化合物が非経口的に投与される、請求項３１に記載の方法。
38. 【請求項３８】 前記化合物が経皮的に投与される、請求項３１に記載の方法。
39. 【請求項３９】 前記化合物が２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−２６，
    ２７−ジホモ−１９−ノルビタミンＤ₃である、請求項３１に記載の方法。
40. 【請求項４０】 前記化合物が２０（Ｓ）−２６，２７−ジメチレン−２５−メトキシ−２−メ
    チレン−１９−ノルビタミンＤ₃である、請求項３１に記載の方法。
41. 【請求項４１】 前記化合物が２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６，２７−ジメチレ
    ン−２−メチレン−１９−ノルビタミンＤ₃である、請求項３１に記載の方法。
42. 【請求項４２】 前記化合物が２０（Ｓ）−２６，２７−ジメチレン−１α−ヒドロキシ−２−
    メチレン−２４−デヒドロ−１９−ノルビタミンＤ₃である、請求項３１に記載
    の方法。
43. 【請求項４３】 前記化合物が一日当たり０．１μｇないし５０μｇの投与量で投与される、請
    求項３１に記載の方法。