ES2404061T3 - 2-Metileno-19-nor-(20S-24S)-1-alfa,25-dihidroxivitamina-D2 - Google Patents
2-Metileno-19-nor-(20S-24S)-1-alfa,25-dihidroxivitamina-D2 Download PDFInfo
- Publication number
- ES2404061T3 ES2404061T3 ES06720601T ES06720601T ES2404061T3 ES 2404061 T3 ES2404061 T3 ES 2404061T3 ES 06720601 T ES06720601 T ES 06720601T ES 06720601 T ES06720601 T ES 06720601T ES 2404061 T3 ES2404061 T3 ES 2404061T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- compound according
- formula
- dihydroxyvitamin
- vitamin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 77
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- -1 t-butyldimethylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 208000013725 Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006409 renal osteodystrophy Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 claims description 3
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims description 3
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000002374 sebum Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 3
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 claims description 3
- 230000037393 skin firmness Effects 0.000 claims description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 18
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 12
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 11
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 11
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 11
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 1,25-Dihydroxy-vitamin D3' Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CC(O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 8
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 6
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N oxophosphane Chemical compound P=O AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 102000009310 vitamin D receptors Human genes 0.000 description 6
- 108050000156 vitamin D receptors Proteins 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 5
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 5
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 5
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 5
- PKFBWEUIKKCWEW-WEZTXPJVSA-N (1r,3r)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-1-[(2r)-6-hydroxy-6-methylheptan-2-yl]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]cyclohexane-1,3-diol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1 PKFBWEUIKKCWEW-WEZTXPJVSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 3
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 208000005770 Secondary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N Vitamin D2 Natural products C1CCC2(C)C(C(C)C=CC(C)C(C)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEDMQUAPBVOJNN-UHFFFAOYSA-N [3-[2-[4-[2-(trifluoromethyl)phenoxy]piperidin-1-yl]-1,3-thiazol-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methanol Chemical compound O1C(CO)=NC(C=2SC(=NC=2)N2CCC(CC2)OC=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=N1 AEDMQUAPBVOJNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000000125 calcaemic effect Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 229960002061 ergocalciferol Drugs 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000005758 transcription activity Effects 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000011653 vitamin D2 Substances 0.000 description 2
- 235000001892 vitamin D2 Nutrition 0.000 description 2
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 Chemical compound COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241001198387 Escherichia coli BL21(DE3) Species 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 101000573199 Homo sapiens Protein PML Proteins 0.000 description 1
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 239000007984 Tris EDTA buffer Substances 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 201000006035 X-linked dominant hypophosphatemic rickets Diseases 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N alfacalcidol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- UMCMPZBLKLEWAF-UHFFFAOYSA-N chaps detergent Chemical compound OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 UMCMPZBLKLEWAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 201000010251 cutis laxa Diseases 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- HKXBNHCUPKIYDM-CGMHZMFXSA-N doxercalciferol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C HKXBNHCUPKIYDM-CGMHZMFXSA-N 0.000 description 1
- 230000037336 dry skin Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 150000002137 ergosterols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 102000054896 human PML Human genes 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011111 hypophosphatemic rickets Diseases 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N mercury sodium Chemical compound [Na].[Hg] MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Chemical group O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 210000004765 promyelocyte Anatomy 0.000 description 1
- QHJWOSHIGFDANE-UHFFFAOYSA-N prop-2-enylphosphane Chemical compound PCC=C QHJWOSHIGFDANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037067 skin hydration Effects 0.000 description 1
- 229910001023 sodium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- STMPXDBGVJZCEX-UHFFFAOYSA-N triethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC[Si](CC)(CC)OS(=O)(=O)C(F)(F)F STMPXDBGVJZCEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000032349 type 2B vitamin D-dependent rickets Diseases 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 1
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Un compuesto según la fórmula I, **Fórmula** en donde X1, X2, y X3 se seleccionan independientemente entre H y grupos protectores hidroxi.
Description
2-Metileno-19-nor-(20S-24S)-1-alfa,25-dihidroxivitamina-D2
Campo de la invención
Esta invención se refiere a compuestos de vitamina D, y más particularmente a 2-metileno-19-nor-(20S-24S)-1α,25dihidroxivitamina D2 y a las formulaciones farmacéuticas que incluyen este compuesto. La invención también se refiere a el uso de 2-metileno-19-nor-(20S-24S) -1α,25-dihidroxivitamina D2 o sales de la misma en la preparación de medicamentos para uso en el tratamiento de diversas enfermedades.
La hormona natural, 1α,25-dihidroxivitamina D3 (también conocida como 1α,25-dihidroxicolecalciferol y calcitriol) y su análogo en la serie del ergosterol, es decir la1α,25-dihidroxivitamina D2, son conocidas por ser reguladores muy potentes de la homeostasis del calcio en animales y seres humanos, y su actividad en la diferenciación celular se ha establecido también, Ostrem et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 2610 (1987). Se han preparado y probado muchos análogos estructurales de estos metabolitos, incluyendo la 1α-hidroxivitamina D3, 1α-hidroxivitamina D2, varias vitaminas homologadas de cadena lateral y análogos fluorados. Algunos de estos compuestos muestran una separación interesante de las actividades de diferenciación celular y de regulación del calcio. Esta diferencia en actividad puede ser útil en el tratamiento de una variedad de enfermedades como la osteodistrofia renal, raquitismo resistente a la vitamina D, osteoporosis, psoriasis, y ciertos tumores malignos. La estructura de la 1α,25dihidroxivitamina D3 y el sistema de numeración usado para indicar los átomos de carbono en este compuesto se muestran a continuación.
1α,25-Dihidroxivitamina D3 = 1α,25-dihidroxicolecalciferol = calcitriol
Otra clase de análogos de la vitamina D, o sea los compuestos denominados 19-nor-vitamina D, se caracteriza por la sustitución del grupo metileno exocíclico en el anillo A (carbono 19), típico del sistema de la vitamina D, con dos átomos de hidrógeno. Las pruebas biológicas de dichos análogos 19-nor (por ejemplo, 1α,25-dihidroxi-19-norvitamina D3) revelaron un perfil de actividad selectiva con elevada potencia para inducir la diferenciación celular, y muy baja actividad de movilización de calcio. Así, estos compuestos son útiles como agentes terapéuticos potencialmente para el tratamiento de tumores malignos, o el tratamiento de diversos trastornos cutáneos. Se han descrito dos métodos de síntesis diferentes de dichos 19-nor análogos de la vitamina D (Perlman et al. Tetrahedron Lett. 31, 1823 (1990), Perlman et al. Tetrahedron Lett. 32,7663 (1991), y DeLuca et al., documento de patente de Estados Unidos Nº 5.086.191).
En el documento de patente de Estados Unidos Nº 4.666.634, se han descrito y examinado análogos 2β-hidroxi y alcoxi (por ejemplo, ED-71) de 1α,25-dihidroxivitamina D3 por el grupo de Chugai como fármacos potenciales para la osteoporosis y como agentes antitumorales. Véase también Okano et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 163, 1444 (1989). Otros análogos del anillo A 2-sustituidos (con grupos hidroxialquilo, por ejemplo, ED-120, y grupos fluoroalquilo) de la 1α,25-dihidroxi-vitamina D3 también se han preparado y probado (Miyamoto et al., Chem. Pharm Bull 41, 1111 (1993); Nishii et al., Osteoporosis Int. Suppl. 1, 190 (1993), Posner et al., J. Org. Chem. 59, 7855 (1994), y J. Org. Chem. 60, 4617 (1995).
Se han sintetizado también varios análogos de la 1α,25-dihidroxi-19-nor-vitamina D3 2-sustituidos, es decir compuestos sustituidos en la posición 2 con grupos hidroxi o alcoxi (DeLuca et al., documento de patente de Estados Unidos Nº 5.536.713), con grupos 2-alquilo (DeLuca et al., documento de patente de Estados Unidos Nº 5.945.410), y con grupos 2-alquilideno (DeLuca et al., documento de patente de Estados Unidos Nº 5.843.928), que exhiben perfiles de actividad interesantes y selectivos. Todos estos estudios indican que los lugares de unión en los receptores de la vitamina D pueden acomodar diferentes sustituyentes en C-2 en los análogos de vitamina D sintetizados.
En un esfuerzo continuo para explorar la clase 19-nor de compuestos de vitamina D farmacológicamente importantes, se han sintetizado y probado también análogos que se caracterizan por la presencia de un sustituyente metileno en el carbono 2 (C-2), un grupo hidroxilo en el carbono 1 (C-1), y una cadena lateral acortada unida al carbono 20 (C-20). El 1α-hidroxi-2-metileno-19nor-pregnacalciferol se describe en el documento de patente de 5 Estados Unidos Nº 6.566.352 mientras que el 1α-hidroxi-2-metileno-19nor-(20S)-homopregnacalciferol se describe en el documento de patente de Estados Unidos Nº 6.579.861 y el 1α-hidroxi-2-metileno-19norbishomopregnacalciferol se describe en el documento de patente de Estados Unidos Nº 6.627.622. Todos estos tres compuestos tienen actividad de unión relativamente alta a los receptores de la vitamina D y actividad de diferenciación celular relativamente alta, pero poca o ninguna actividad calcémica comparados con la 1α,25
10 dihidroxivitamina D3. Sus actividades biológicas hacen que estos compuestos sean excelentes candidatos para una variedad de usos farmacéuticos, como se establece en las patentes 6.566.352, 6.579 861 y 6.627622.
Compendio de la invención
La invención proporciona 2-metileno-19-nor-(20S-24S)-1α,25-dihidroxivitamina D2, formulaciones farmacéuticas que incluyen 2-metileno-19-nor-(20S-24S)-1α,25-dihidroxivitamina D2, y el uso de este compuesto en la preparación de 15 medicamentos para uso en el tratamiento de diversos estados de enfermedad.
Por lo tanto, en un aspecto, la invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula I que se muestra a continuación
donde X1, X2, y X3 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H o grupos
20 protectores de hidroxi. En algunas realizaciones, X1 y X2 son ambos grupos protectores de hidroxi tales como grupos sililo. En Tales realizaciones, X1 y X2 son ambos grupos t-butildimetilsililo. En otras realizaciones, X1, X2, y X3 son todos H tal que el compuesto es la 2-metileno-19-nor-(20S-24S)-1α,25-dihidroxivitamina D2 que tiene la fórmula IA como se muestra a continuación:
25 En algunas de dichas realizaciones, el compuesto de fórmula IA es un compuesto de fórmula IB y tiene la estructura mostrada a continuación:
El compuesto anterior muestra un modelo deseado, y altamente ventajoso, de actividad biológica. Este compuesto se caracteriza por la unión relativamente elevada a los receptores de la vitamina D, en comparación con la de la 1α,25-dihidroxivitamina D3, y actividad similar en el transporte de calcio intestinal. El compuesto anterior es comparable a la 1α,25-dihidroxivitamina D3 en su capacidad de movilizar calcio desde el hueso. Por lo tanto, este compuesto puede caracterizarse por tener alguna actividad calcémica. Por lo tanto, puede ser útil como terapia para la supresión de hiperparatiroidismo secundaria de la osteodistrofia renal y para el tratamiento de otros trastornos de desequilibrio de calcio tales como la osteopenia.
El compuesto de la invención es también especialmente adecuado para el tratamiento y profilaxis de trastornos en seres humanos que se caracterizan por un desequilibrio en el sistema inmune, por ejemplo, en enfermedades autoinmunes, incluyendo la esclerosis múltiple, lupus, diabetes melitus, reacción del injerto contra el hospedante, y rechazo de los trasplantes de órganos, y adicionalmente para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, tales como la artritis reumatoide, asma, y enfermedades inflamatorias del intestino tales como la enfermedad celíaca, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. El acné, la alopecia y la hipertensión son otros trastornos que pueden ser tratados con el compuesto de la invención.
El compuesto anterior también se caracteriza por tener una actividad relativamente buena de diferenciación celular. Así, este compuesto también proporciona un agente terapéutico para el tratamiento de la soriasis, o como un anticáncer, especialmente contra la leucemia, cáncer de colon, cáncer de mama y cáncer de próstata. Además, debido a su actividad de diferenciación celular relativamente buena, este compuesto proporciona un agente terapéutico para el tratamiento de diversas afecciones cutáneas incluyendo las arrugas, ausencia de hidratación dérmica adecuada, es decir, piel seca, falta de firmeza cutánea adecuada, es decir, piel suelta, y secreción insuficiente de sebo. El uso de este compuesto no sólo produce la hidratación de la piel sino que también mejora la función de barrera de la piel.
Los compuestos de la invención pueden ser utilizados para la preparación de formulaciones farmacéuticas o medicamentos que incluyan un compuesto de la invención en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Dichas formulaciones farmacéuticas y medicamentos se pueden usar para tratar diversos trastornos biológicos tales como los descritos en este documento. Métodos para tratar tales trastornos típicamente incluyen la administración de una cantidad eficaz del compuesto o una cantidad adecuada de una formulación farmacéutica o un medicamento que incluye el compuesto a un sujeto que padece el trastorno biológico. En algunas realizaciones, el sujeto es un mamífero. En algunas de tales realizaciones, el mamífero se selecciona entre un roedor, primate, bovino, equino, canino, felino, ursino, porcino, conejo, o una cobaya. En algunas de tales realizaciones, el mamífero es una rata o un ratón. En algunas realizaciones, el sujeto es un primate tal como, en algunas realizaciones, un ser humano.
El compuesto puede estar presente en una composición para el tratamiento de las enfermedades y trastornos anteriormente indicados en una cantidad de aproximadamente 0,01 µg/g a aproximadamente 1 mg/g de la composición, preferiblemente de aproximadamente 0,1 µg/g a aproximadamente 500 µg/g de la composición, y puede administrarse por vía tópica, transdérmica, oral, o parenteral en dosificaciones de aproximadamente 0,01 µg/día a aproximadamente 1mg/día, preferiblemente de aproximadamente 0,1 µg/día a aproximadamente 500 µg/día
Otros objetos, características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la descripción detallada y los dibujos siguientes.
Breve descripción de los dibujos
Las figuras 1-5 ilustran diversas actividades biológicas de 2-metileno-19-nor-(20S-24S)-1α,25-dihidroxivitamina D2 (conocida como "(20S/24S) 2-MD2" en las figuras), en comparación con las de la hormona natural 1α,25dihidroxivitamina D3 (mencionado como "1,25(OH)2D3" en las figuras).
La Figura 1 es un gráfico que compara la actividad relativa de (20S/24S) 2-MD2 y 1,25(OH)2D3 para competir por la unión al receptor de longitud completa recombinante de la vitamina D de la rata con [3H]1,25(OH)2D3.
La Figura 2 es un gráfico que compara el porcentaje de diferenciación de las células HL-60 como función de la concentración de (20S/24S) 2-MD2 con el de la concentración de 1,25(OH)2D3.
La Figura 3 es un gráfico que compara la actividad de transcripción in vitro de (20S/24S) 2-MD2 con la de 1,25(OH)2D3.
5 La Figura 4 es un gráfico de barras que compara la actividad de movilización del calcio óseo de (20S/24S) 2-MD2 con la de 1,25(OH)2D3.
La Figura 5 es un gráfico de barras que compara la actividad del transporte intestinal de calcio de (20S/24S) 2-MD2 con la de 1,25(OH)2D3.
Descripción detallada de la invención
10 Se sintetizó, y probó, 2-metileno-19-nor-(20S-24S)-1α,25-dihidroxivitamina D2, y se ha encontrado que es útil en el tratamiento de una variedad de condiciones biológicas como se describe en este documento. Estructuralmente, este compuesto tiene la fórmula IA que se muestra a continuación:
La preparación de 2-metileno-19-nor-(20S-24S)-1α,25-dihidroxivitamina D2 puede llevarse a cabo por condensación 15 de una cetona bicíclica tipo Windaus-Grundmann (II) apropiada con el óxido de fosfina alílico III seguido de la desprotección (eliminación de los grupos Y1 e Y2).
En el óxido de fosfina III, Y1 e Y2 son preferiblemente grupos protectores de hidroxi, tales como grupos protectores de sililo. El t-butildimetilsililo (TBDMS) es un ejemplo de un grupo protector de hidroxi particularmente útil. El proceso 20 descrito anteriormente representa una aplicación del concepto de síntesis convergente, que ha sido efectivamente aplicado a la preparación de numerosos compuestos de la vitamina D (véase Lythgoe et al., J. Chem Soc. Perkin Trans 1, 590 (1978); Lythgoe, Chem. Soc. Rev. 9, 449 (1983); Toh et al., J. Org. Chem. 48, 1414 (1983); Baggiolini et al., J.Org. Chem 51, 3098 (1986); Sardina et al., J. Org. Chem. 51, 1264 (1986), J. Org. Chem. 51, 1269 (1986); Deluca et al., documento de patente de Estados Unidos Nº 5.086.191; Deluca et al., documento de patente de
25 Estados Unidos Nº 5.536.713, y DeLuca et al., documento de patente de Estados Unidos Nº 5.843.928.
El óxido de fosfina III es un reactivo conveniente que puede ser usado para preparar gran número de compuestos 19-nor de vitamina D y se puede preparar según los procedimientos descritos por Sicinski et al., J. Med. Chem., 41, 4662 (1998), DeLuca et al., documento de patente de Estados Unidos Nº 5.843.928, Perlman et al., Tetrahedron Lett. 32,7663 (1991), y DeLuca et al., documento de patente de Estados Unidos Nº 5.086.191. El esquema I muestra 5 el procedimiento general para sintetizar el óxido de fosfina III como se describe en el documento de patente de Estados Unidos Nº 5.843.928. La modificación del método mostrada en el Esquema I se puede usar para producir un gran número de análogos de vitamina D como será evidente para los expertos en la técnica. Por ejemplo, pueden utilizarse una amplia variedad de compuestos de fosfonio en lugar de MePh3P+ Br- usado para convertir la cetona B al alqueno C. Ejemplos de tales compuestos incluyen EtPh3P+ Br-, PrPh3P+ Br-, y compuestos preparados en general 10 por reacción de la trifenilfosfina con un haluro de alquilo, un haluro de alquenilo, un haluro de hidroxialquilo protegido, y un haluro de hidroxialquenilo protegido. Los alquenos preparados usando este procedimiento después pueden llevarse a través de la preparación de óxido de fosfina de un modo análogo al usado para preparar el óxido de fosfina H en el Esquema I. Alternativamente, un alqueno análogo al compuesto C del Esquema I se puede reducir con (Ph3P)3RhCI e H2 para proporcionar otros análogos de la vitamina D. Véase el documento de patente de
15 Estados Unidos Nº 5.945.410 y Sicinski, RR et al., J. Med. Chem., 41, 4662-4674 (1998). Por lo tanto, el procedimiento para formar el óxido de fosfina mostrado en el Esquema I se puede usar para preparar una gran variedad de análogos de la vitamina D además del compuesto de la presente invención.
Esquema 1
2 etapas
(-) ácido quínico
20 Pueden prepararse hidraindanonas de estructura II con métodos conocidos o métodos adaptados como será fácilmente evidente para un experto en la técnica y como está descrito en este documento. Ejemplos específicos de algunas cetonas bicíclicas importantes usadas para sintetizar análogos de la vitamina D son las descritas en Mincione et al., Synth Commun 19, 723, (1989); y Peterson et al., J. Org. Chem. 51, 1948 (1986).
Un procedimiento general para la síntesis de compuestos de 2-alquilideno-19-nor-vitamina D se ilustra y describe en el documento de patente de Estados Unidos Nº 5.843.928.
Tal como se utiliza en este documento, el término "grupo protector de hidroxi" significa cualquier grupo usado habitualmente para la protección temporal del grupo funcional hidroxi (-OH), tales como, alcoxicarbonilo, acilo, alquilsililo o grupos alquilarilsililo (en adelante denominado simplemente como "grupos sililo"), y grupos alcoxialquilo. Grupos protectores alcoxicarbonilo son los grupos alquilo-O-CO-tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o aliloxicarbonilo. El término "acilo" significa un grupo alcanoílo de 1 a 6 carbonos, en todas sus formas isómeras, o un grupo carboxialkanoilo de 1 a 6 carbonos, tal como un grupo oxalilo, malonilo, succinilo, glutarilo, o un grupo acilo aromático tal como benzoilo, o un grupo benzoilo sustituido con halo, nitro o alquilo. Grupos protectores alcoxialquilo son grupos tales como metoximetilo, etoximetilo, metoxietoximetilo, o tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo. Grupos protectores de sililo preferidos son trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, dibutilmetilsililo, difenilmetilsililo, fenildimetilsililo, difenil-t-butilsililo y radicales sililo análogos alquilados. El término "arilo" especifica un fenilo, o un grupo fenilo alquil-, nitro- o halo-sustituido. Una extensa lista de grupos protectores para la funcionalidad hidroxi puede encontrarse en Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, TW, Wuts, PGM, John Wiley & Sons, Nueva York, NY, (3 ª Edición, 1999) que pueden añadirse o eliminarse utilizando los procedimientos presentados en este libro.
Un grupo "hidroxi protegido" es un grupo hidroxi protegido o derivatizado con cualquiera de los grupos anteriores habitualmente usados para la protección temporal o permanente de grupos funcionales hidroxi, por ejemplo, los grupos sililo, alcoxialquilo, acilo o alcoxicarbonilo, como se definió previamente.
Ejemplos
Síntesis de 2-metileno-19-nor-(20S-24S)-1α,25-dihidroxvvitamina D2
La síntesis y características de varios análogos de 19-nor vitamina D están descritas en numerosos documentos de patente de Estados Unidos incluyendo los documentos de patente Nº 5.843.928, Nº 6.627.622, Nº 6.579.861, Nº 5.086.191, Nº 5.585.369, y Nº 6.537.981.
Los compuestos de fórmula I, formula IA y fórmula IB se prepararon usando los métodos que se muestran en los Esquemas I, IIA, y IIB. El compuesto 1 se obtiene por ozonolisis del ergocalciferol o la vitamina D2 como se ha descrito por Sicinski et al. (J. Med. Chem. 41, 4662-4672, 1998). El compuesto 1 se reduce con borohidruro para producir el compuesto dihidroxi 2. Estas reacciones se pueden seguir mediante cromatografía en capa fina (CCF) usando un sistema disolvente de 10% de acetato de etilo en hexano. El tratamiento de 2 con anhídrido acético en piridina proporciona el compuesto de acetato 3. El compuesto 3 es entonces tratado con trietilsilil trifluorometanosulfonato seguido de hidrólisis básica (calefacción con KOH en metanol) para dar el compuesto 4. Una vez más, estas reacciones son seguidas por el mismo sistema de CCF anterior. El compuesto 4 se oxida con trióxido de azufre en piridina, dimetilsulfóxido y trietilamina para proporcionar 5. La reacción se sigue por CCF usando 10% en ácido acético. El tratamiento de 5 con bicarbonato de sodio para epimerizar el compuesto seguido por reducción con borohidruro sódico en metanol proporciona el alcohol 6 y se detecta por CCF con 20% de acetato de etilo en hexano. El compuesto 6 se oxida a continuación utilizando los reactivos mostrados en el Esquema IIA para producir el compuesto 7 que a su vez se hizo reaccionar con la sulfona estereoespecífica (compuesto 8) en presencia de n-BuLi (Esquema IIB). La sulfona 8 se preparó usando materiales de partida obtenidos de Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wisconsin), usando los procedimientos descritos en el documento de patente de Estados Unidos Nº 5.750.746, concedido a DeLuca et al. el 12 de mayo de 1998. La acetilación de este compuesto se realizó con anhídrido acético y piridina lo que proporcionó el compuesto 9, lo que fue confirmado por CCF (10% acetato de etilo en hexano). El compuesto 9 se convirtió después en el compuesto 10, por reacción con una amalgama de sodio. La presencia del compuesto 10 se confirmó por CCF (10% de acetato de etilo en hexano). La desprotección del compuesto 10 se llevó a cabo utilizando p-toluenosulfonato de piridinio, y la reacción se siguió por CCF con 35% de acetato de etilo en hexano. La oxidación del compuesto 11 se llevó a cabo por reacción con clorocromato de piridinio. A continuación se añadió un grupo trimetilsililo en presencia de imidazol para proporcionar el compuesto 13. Los productos 12 y 13 se detectaron por CCF con 35% de acetato de etilo en hexano. Se realizó una condensación de Wittig-Horner de la cetona de Grundmann protegida (compuesto 13) con el óxido de fosfina (compuesto 14) en presencia de n-BuLi. El producto resultante (compuesto 15) se confirmó por CCF (20% acetato de etilo en hexano). Finalmente, se generó el compuesto objetivo (compuesto 16) por la desprotección en presencia de fluoruro de tetrabutilamonio. La reacción se siguió por CCF con 10% de metanol en cloroformo. A continuación se describe confirmación adicional del producto final:
Esquema IIA
Esquema IIB
2-metileno-19-nor-(20S-24S) -1α,25-dihidroxivitamina D2
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 0,524 (3H, s, 18-H3), 0,938 (3H, d, J = 6,6 Hz, 21-H3), 0,995 (3H, d, J = 7,2 Hz, 28-H3), 1,142 y 1,169 (3H y 3H, cada uno s, 26- y 27-H3), 1,8-2,2 (5H, m ancho), 2,28 (1H, dd, J = 13,2, 8,4 Hz, 10α-H), 2,33 (1H, dd, J = 13,5, 6,3 Hz, 4β-H), 2,57 (1H, dd, J = 13,5, 3,9 Hz, 4α-H), 2,80 (1H, m, 9β-H), 2,85 (1H, dd, J = 13,2, 4,5 Hz, 10β-H), 4,49 (2H, m, 1β - y 3α-H), 5,09 y 5,11 (1H y 1H, cada uno s, = CH2), 5,33 a 5,49 (2H, m ancho, 22- y 23-H), 5,88 y 6,35 (1H y 1H , cada uno d, J = 11,4 Hz, 7- y 6-H); MS (APCI) m/z 411 [(M + H)+ - H2O].
Unión al receptor de la vitamina D
Material de la prueba
Fuente de la proteína
El receptor de rata recombinante de longitud completa se expresó en células de E. coli BL21 (DE3) Codon Plus RIL y se purificó hasta homogeneidad usando dos sistemas diferentes de cromatografía en columna. El primer sistema fue una resina de afinidad de níquel que utiliza la etiqueta histidina C-terminal en esta proteína. La proteína que se eluyó de esta resina se purificó adicionalmente usando cromatografía de intercambio iónico (S-Sepharose Fast Flow). Alícuotas de la proteína purificada se congelaron rápidamente en nitrógeno líquido y se almacenaron a -80° C hasta su uso. Para usar en los ensayos de la unión, la proteína se diluyó en TEDK50 (50 mM Tris, 1,5 mM EDTA, pH 7,4, 5 mM DTT, 150 mM KCl) con 0,1% de detergente Chaps. La concentración de la proteína del receptor y la concentración del ligando se optimizó de forma que no más del 20% del ligando radiomarcado añadido se uniera al receptor.
Fármacos de estudio
Los ligandos no marcados se disolvieron en etanol y las concentraciones se determinaron usando espectrofotometría UV (1,25(OH)2D3: coeficiente de extinción molar = 18.200 y λmax = 265 nm; Análogos: coeficiente de extinción molar = 42.000 y λmax = 252 nm). Ligando radiomarcado 3H-1,25(OH)2D3, ~159 Ci/mmol) se añadió en etanol a una concentración final de 1 nM.
Condiciones del ensayo
Ligandos radiomarcados y no marcados se añadieron a 100 mcl de la proteína diluida a una concentración final de etanol de ≤ 10%, se mezclaron e incubaron durante una noche en hielo para alcanzar el equilibrio de unión. Al día siguiente, 100 mcl de suspensión de hidroxiapatita (50%) se añadió a cada tubo y se mezcló a intervalos de 10 minutos durante 30 minutos. La hidroxiapaptita se recogió por centrifugación y después se lavó tres veces con tampón Tris-EDTA (50 mM Tris, 1,5 mM EDTA, pH 7,4) que contenía 0,5% Titron X-100. Después del lavado final, las pelets se transfirieron a viales de centelleo que contenían 4 ml de cóctel de centelleo Biosafe II, se mezclaron y se colocaron en un contador de centelleo. La unión total se determinó a partir de los tubos que contenían sólo ligando radiomarcado.
Diferenciación de HL-60
Material de la prueba
Fármacos de estudio
Los fármacos de estudio se disolvieron en etanol y las concentraciones se determinaron usando espectrofotometría UV. Se prepararon diluciones seriadas de manera que un intervalo de concentraciones del fármaco podría ser probado sin cambiar la concentración final de etanol (≤0,2%) presente en los cultivos celulares.
Células
Las células de leucemia promielocítica humana (HL60) fueron cultivadas en medio RPMI-1640 que contenía 10% de suero bovino fetal. Las células se incubaron a 37° C en presencia de 5% de CO2.
Condiciones del ensayo
Células HL60 se sembraron a 1,2 x 105 células/ml. Dieciocho horas después de la siembra, las células por duplicado fueron tratadas con el fármaco. Cuatro días más tarde, se recogieron las células y se realizó un ensayo de reducción de nitro azul de tetrazolio (Collins et al., 1979, J. Exp. Med. 149:969-974). El porcentaje de células diferenciadas se determinó contando un total de 200 células y registrando el número que contenía depósitos de formazán intracelulares negro-azul. La verificación de la diferenciación a células monocíticas se determinó midiendo la actividad fagocítica (datos no mostrados).
Ensayo de transcripción in vitro
La actividad de transcripción se midió en células ROS 17/2,8 (hueso) que fueron transfectadas de manera estable con el promotor de genes 24-hidroxilasa (24Ohasa) corriente arriba de un gen reportero de luciferasa (Arbour et al., 1998). Se les dio a las células un intervalo amplio de dosis. Dieciséis horas después de la dosificación se recogieron las células y se midieron las actividades de luciferasa usando un luminómetro. RLU = unidades relativas de luciferasa.
Transporte de calcio intestinal y movilización de calcio de los huesos Ratas Sprague-Dawley macho destetadas fueron sometidas a la Dieta 11 (0,47% Ca) + AEK durante una semana seguida de la Dieta 11 (0,02% Ca) + AEK durante 3 semanas. Las ratas se cambiaron después a una dieta que contenía 0,47% Ca durante una semana seguido de dos semanas con una dieta que contenía 0,02% de Ca. La administración de la dosis comenzó durante la última semana con la dieta de calcio 0,02%. Se administraron cuatro dosis ip consecutivas aproximadamente con 24 horas de diferencia. Veinticuatro horas después de la última dosis, se recogió sangre de los cuellos cortados y la concentración de calcio en suero se determinó como medida de la movilización de calcio del hueso. Los primeros 10 cm del intestino se recogieron también para el análisis del transporte intestinal de calcio usando el método del saco intestinal invertido.
La 2-metileno-19-nor-(20S-24S)-1α,25-dihidroxivitamina D2 es casi igual a la hormona natural en la unión al receptor de la vitamina D como se muestra en la Figura 1. La 2-metileno-19-nor-(20S-24S)-1α,25-dihidroxivitamina D2 es también casi igual a la hormona natural en la inducción de la diferenciación de las células HL-60 (Figura 2), y es ligeramente más eficaz que 1,25-(OH)2D3 en causar la transcripción, como se muestra en la Figura 3. La 2-metileno19-nor-(20S-24S)-1α,25-dihidroxivitamina D2 tiene actividad de movilización del calcio del hueso comparable a 1,25(OH2D3 (Figura 4), y el compuesto retiene cierta capacidad para elevar el transporte de calcio intestinal (Figura 5.) Este compuesto encontrará uso como una terapia eficaz para el hiperparatiroidismo secundario de pacientes de diálisis y trastornos de desequilibrio de calcio tales como, pero no limitados a, la osteopenia, la osteoporosis, y similares. Puede ser utilizado también para el tratamiento de tumores malignos de colon, próstata y mama, y se puede utilizar en la terapia de enfermedades autoinmunes tales como la esclerosis múltiple, diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2, enfermedades inflamatorias del intestino, lupus, artritis reumatoide y enfermedad de Lou Gehrig.
Los compuestos de la invención también son útiles en la prevención o tratamiento de la obesidad, inhibiendo la diferenciación de adipocitos, inhibiendo la transcripción del gen SCD-1, y/o reduciendo la grasa corporal en sujetos animales. Por tanto, en algunas realizaciones, un método para prevenir o tratar la obesidad, inhibir la diferenciación de adipocitos, inhibir la transcripción del gen SCD-1, y o reducir la grasa corporal en sujetos animales incluye administrar al sujeto animal, una cantidad eficaz del compuesto o una composición farmacéutica que incluya el compuesto. La administración del compuesto o de la composición farmacéutica al sujeto inhibe la diferenciación de adipocitos, inhibe la transcripción génica, y / o reduce la grasa corporal en el sujeto animal.
Para fines del tratamiento, los compuestos definidos por la fórmula I, formula 1A y la fórmula 1B se pueden formular para aplicaciones farmacéuticas como una solución en disolventes inocuos, o como una emulsión, suspensión o dispersión en disolventes o vehículos adecuados, o como píldoras, comprimidos o cápsulas, junto con vehículos sólidos, de acuerdo con los métodos convencionales en la técnica conocida. Cualquiera de dichas formulaciones también puede contener otros excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos, tales como estabilizadores, antioxidantes, aglutinantes, agentes colorantes o agentes emulsionantes o modificadores del sabor. Excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables son generalmente conocidos por los expertos en la técnica y por tanto se incluyen en la presente invención. Dichos excipientes y vehículos se describen, por ejemplo, en "Remington Pharmaceutical Sciences" Mack Publishing Company, New Jersey (1991).
Los compuestos se pueden administrar por vía oral, tópica, parenteral o transdérmica. Los compuestos se administran ventajosamente por inyección o por infusión intravenosa o soluciones estériles adecuadas, o en forma de dosis líquidas o sólidas vía el canal alimenticio, o en la forma de cremas, pomadas, parches, o vehículos similares adecuados para aplicaciones transdérmicas. En algunas realizaciones, dosis de 0,001 µg a aproximadamente 1 mg por día del compuesto son apropiadas para propósitos de tratamiento. En algunas de tales realizaciones una dosis apropiada y eficaz puede estar en el intervalo de 0,01 µg a 1 mg por día del compuesto. En otras de dichas realizaciones una dosis apropiada y eficaz puede variar de 0,1 µg a 500 µg por día del compuesto. Tales dosis se ajustarán según el tipo de enfermedad o afección a tratar, la gravedad de la enfermedad o afección, y la respuesta del sujeto como es bien entendido en la técnica. El compuesto puede administrarse adecuadamente solo, o junto con otro compuesto activo de vitamina D.
Las composiciones para uso en la invención incluyen una cantidad eficaz de 2-metileno-19-nor-(20S-24S)-1α,25dihidroxivitamina D2 como el ingrediente activo, y un vehículo adecuado. Una cantidad del compuesto eficaz para uso de acuerdo con algunas realizaciones de la invención será una cantidad de dosificación en general tales como las descritas en este documento, y puede administrarse por vía tópica, transdérmica, oral, nasal, rectal, o parenteral.
El compuesto de la fórmula IA y fórmula 1B puede ser ventajosamente administrado en cantidades suficientes para efectuar la diferenciación de promielocitos a macrófagos normales. Las dosificaciones como las descritas anteriormente son adecuadas, entendiéndose que las cantidades dadas deben ser ajustadas de acuerdo con la gravedad de la enfermedad, y la condición y respuesta del sujeto como se comprende bien en la técnica.
El compuesto se puede formular en forma de cremas, lociones, pomadas, aerosoles, supositorios, parches tópicos, píldoras, cápsulas o comprimidos, o en forma líquida como soluciones, emulsiones, dispersiones, o suspensiones en aceites o disolventes farmacéuticamente inocuos y aceptables, y dichas preparaciones pueden contener, además, otros componentes farmacéuticamente inocuos o beneficiosos, tales como estabilizadores, antioxidantes, emulsionantes, agentes colorantes, aglutinantes o agentes modificadores del sabor.
Las formulaciones de la presente invención comprenden el ingrediente activo en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable asimismo y opcionalmente con otros ingredientes terapéuticos. El vehículo debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de las formulaciones y no ser perjudicial para el receptor de los mismos.
5 Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral pueden estar en forma de unidades discretas como cápsulas, sobres, comprimidos o pastillas, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo, en forma de un polvo o gránulos, en la forma de una solución o una suspensión en un líquido acuoso o líquido no acuoso, o en forma de una emulsión de aceite-en-agua o una emulsión de agua-en-aceite.
Las formulaciones para administración rectal pueden estar en la forma de un supositorio que incorpora el ingrediente 10 activo y vehículo tal como manteca de cacao, o en la forma de un enema.
Las formulaciones adecuadas para administración parenteral comprenden convenientemente una preparación oleosa o acuosa estéril del ingrediente activo que es preferiblemente isotónica con la sangre del receptor.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas tales como linimentos, lociones, aplicaciones, emulsiones de aceite-en-agua o agua-en-aceite tales como cremas, pomadas o
15 pastas; o soluciones o suspensiones tales como gotas, o como pulverizaciones.
Para la administración nasal, se pueden utilizar la inhalación del polvo, formulaciones de autopropulsión o pulverización, dispensadas con una lata de aerosol, un nebulizador o un atomizador. Las formulaciones, cuando se dispensan, tienen preferiblemente un tamaño de partícula en el intervalo de 10 a 100 micras.
Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse por
20 cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Por el término "dosis unitaria" se entiende una unidad de dosificación o sea una dosis única que es capaz de ser administrada a un paciente como una dosis unitaria física y químicamente estable que comprende el ingrediente activo como tal o una mezcla del mismo con sólidos o líquidos diluyentes o vehículos farmacéuticos.
Claims (11)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto según la fórmula I,en donde X1, X2, y X3 se seleccionan independientemente entre H y grupos protectores hidroxi.
-
- 2.
- Un compuesto según la reivindicación 1, en donde X1 y X2 son ambos grupos protectores del grupo hidroxi.
-
- 3.
- Un compuesto según la reivindicación 2, en donde X1 y X2 son ambos el grupo t-butildimetilsililo.
-
- 4.
- Un compuesto según la reivindicación 1, en donde X1, X2, y X3 son todos H y el compuesto tiene la fórmula IA
- 5. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad eficaz del compuesto según la reivindicación 4, y un 10 vehículo farmacéuticamente aceptable.
-
- 6.
- Una composición farmacéutica según la reivindicación 5, en donde la cantidad eficaz comprende de 0,01 µg a 1 mg del compuesto por gramo de la composición.
-
- 7.
- Una composición farmacéutica según la reivindicación 6, en donde la cantidad eficaz comprende de 0,1 µg a 500 µg del compuesto por gramo de la composición.
15 8. Un compuesto según la reivindicación 4, para usar en el tratamiento de un sujeto que padece una afección biológica, en donde la afección biológica se selecciona de entre la psoriasis; leucemia; cáncer de colon; cáncer de mama; cáncer de próstata; esclerosis múltiple; lupus; diabetes mellitus; reacción del hospedante al injerto; rechazo de trasplantes de órganos; una enfermedad inflamatoria seleccionada entre la artritis reumatoide, asma, o enfermedades inflamatorias del intestino; una afección cutánea seleccionada entre arrugas, ausencia de firmeza20 cutánea adecuada, ausencia de hidratación dérmica adecuada, o secreción insuficiente de sebo; osteodistrofia renal; o osteoporosis. -
- 9.
- Un compuesto para uso según la reivindicación 8, en donde el compuesto se administra por vía oral, parenteral, transdérmica o tópica al sujeto.
-
- 10.
- Un compuesto para uso según la reivindicación 8, en donde el compuesto se administra en una dosificación de 0,01 µg por día a 1 mg por día.
-
- 11.
- Un compuesto según la reivindicación 1, en donde X1, X2, y X3 son todos H y el compuesto tiene la fórmula IB
-
- 12.
- Un compuesto según la reivindicación 4 o la reivindicación 11, para uso en el tratamiento de una afección biológica seleccionada entre la psoriasis; leucemia; cáncer de colon; cáncer de mama; cáncer de próstata; esclerosis múltiple; lupus; diabetes melitus; reacción del hospedante contra el injerto; rechazo de trasplantes de órganos; una
10 enfermedad inflamatoria seleccionada entre la artritis reumatoide, asma, o enfermedades inflamatorias del intestino; una afección cutánea seleccionada entre las arrugas, ausencia de firmeza cutánea adecuada, ausencia de hidratación dérmica adecuada, o secreción insuficiente de sebo; osteodistrofia renal; o osteoporosis.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US65247305P | 2005-02-11 | 2005-02-11 | |
| US652473P | 2005-02-11 | ||
| PCT/US2006/004699 WO2006086613A2 (en) | 2005-02-11 | 2006-02-10 | 2-METHYLENE-19-NOR- (20S-24S) - 1α, 25-D IHYDROXYVITAMIN-D2 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2404061T3 true ES2404061T3 (es) | 2013-05-23 |
Family
ID=36793746
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES06720601T Active ES2404061T3 (es) | 2005-02-11 | 2006-02-10 | 2-Metileno-19-nor-(20S-24S)-1-alfa,25-dihidroxivitamina-D2 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7563783B2 (es) |
| EP (1) | EP1853274B1 (es) |
| JP (1) | JP5036566B2 (es) |
| AU (1) | AU2006213727B2 (es) |
| CA (1) | CA2597624C (es) |
| ES (1) | ES2404061T3 (es) |
| MX (1) | MX2007009726A (es) |
| WO (1) | WO2006086613A2 (es) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060079490A1 (en) * | 2001-01-25 | 2006-04-13 | Deluca Hector F | Method of treatment of type I diabetes |
| CA2535185C (en) * | 2003-08-20 | 2013-04-23 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-methylene-19-nor-vitamin d2 compounds |
| EP2069297A1 (en) * | 2006-09-28 | 2009-06-17 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-methylene-(20r,25s)-19,27-dinor-(22e)-vitamin d analogs |
| JP5908402B2 (ja) * | 2009-08-03 | 2016-04-26 | ウィスコンシン・アルムニ・リサーチ・ファウンデーションＷｉｓｃｏｎｓｉｎ Ａｌｕｍｎｉ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ | 腎疾患の予防方法およびその症状を処置する方法 |
| WO2011041579A2 (en) * | 2009-10-02 | 2011-04-07 | Wisconsin Alumni Research Foundation | (20S,22E)-2-METHYLENE-19-NOR-22-ENE-1α,25-DIHYDROXYVITAMIN D3 ANALOGS |
| CA2793727C (en) * | 2010-03-23 | 2017-01-03 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Diastereomers of 2-methylene-19-nor-22-methyl-1.alpha.,25-dihydroxyvitamin d3 |
| US8664206B2 (en) | 2010-03-23 | 2014-03-04 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Diastereomers of 2-methylene-19-nor-22-methyl-1α,25-dihydroxyvitamin D3 |
| ES2545403T3 (es) * | 2010-03-23 | 2015-09-10 | Wisconsin Alumni Research Foundation | (20S)-2-metilen-19-nor-22-dimetil-1alfa,25-dihidroxivitamina D3 y (20R)-2-metilen-19-nor-22-dimetil-1alfa,25-hidroxivitamina D3 |
| US8993547B2 (en) * | 2011-06-14 | 2015-03-31 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 3-desoxy-2-methylene-19-nor-vitamin D analogs and their uses |
| MY172886A (en) | 2012-06-29 | 2019-12-13 | Wisconsin Alumni Res Found | Use of 2-methylene-19-nor-(20s)-1?25-dihydroxyvitamin d3 to treat secondary hyperparathyroidism |
| US9539264B2 (en) | 2014-12-30 | 2017-01-10 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Use of 2-methylene-19-nor-(20S)-1-alpha,25-dihydroxyvitamin D3 to treat secondary hyperparathyroidism in patients previously treated with calcimimetics |
| US10369161B2 (en) | 2014-12-30 | 2019-08-06 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Use of 2-methylene-19-NOR-(20S)-1-alpha,25-dihydroxyvitamin D3 to treat primary hyperparathyroidism |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4588716A (en) * | 1984-05-04 | 1986-05-13 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method for treating metabolic bone disease in mammals |
| US4666634A (en) | 1984-12-05 | 1987-05-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | vitamin D3 derivatives having a substituent at 2-position |
| US5086191A (en) | 1991-05-28 | 1992-02-04 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Intermediates for the synthesis of 19-nor vitamin D compounds |
| JP2898882B2 (ja) | 1993-04-05 | 1999-06-02 | ウイスコンシン アラムナイ リサーチ フオンデーシヨン | ２−位に置換基を有する１９−ノル−ビタミンｄ３ 化合物 |
| US5552392A (en) | 1993-11-03 | 1996-09-03 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method of treating hypoparathyroidism with (20S) vitamin D compounds |
| US5945410A (en) * | 1997-03-17 | 1999-08-31 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-alkyl-19-nor-vitamin D compounds |
| US5843928A (en) * | 1997-03-17 | 1998-12-01 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-alkylidene-19-nor-vitamin D compounds |
| US6392071B1 (en) * | 1997-03-17 | 2002-05-21 | Wisconsin Alumni: Research Foundation | 26,27-homologated-20-EPI-2-alkylidene-19-nor-vitamin D compounds |
| US6673782B2 (en) * | 1999-04-29 | 2004-01-06 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Treatment of systemic lupus erythematosis |
| US6479474B2 (en) * | 1999-07-08 | 2002-11-12 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Dietary calcium as a supplement to vitamin D compound treatment of multiple sclerosis |
| US6384087B1 (en) | 2000-09-01 | 2002-05-07 | University Of Tennesseee Research Corporation, Inc. | Materials and methods for the treatment or prevention of obesity |
| US7704979B2 (en) | 2000-09-01 | 2010-04-27 | The University Of Tennessee Research Foundation | Materials and methods for the treatment or prevention of obesity |
| US6440953B1 (en) | 2000-09-08 | 2002-08-27 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 1α-hydroxy-2-methylene-19-nor-homopregnacalciferol and its uses |
| US6627622B2 (en) * | 2002-02-18 | 2003-09-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | (20S)-1α-hydroxy-2-methylene-19-nor-bishomopregnacalciferol and its uses |
| US6566352B1 (en) | 2002-02-18 | 2003-05-20 | Wisconsin Alumni Research Foudation | 1 α-hydroxy-2-methylene-19-nor-pregnacalciferol and its uses |
| JP3957303B2 (ja) | 2002-03-29 | 2007-08-15 | ウィスコンシン・アルムニ・リサーチ・ファウンデーション | １α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ホモプレグナカルシフェロールの合成法 |
| US7259143B2 (en) * | 2002-09-05 | 2007-08-21 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method of extending the dose range of vitamin D compounds |
| CA2516233C (en) * | 2003-04-10 | 2011-09-20 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-propylidene-19-nor-vitamin d compounds |
| CA2535185C (en) * | 2003-08-20 | 2013-04-23 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-methylene-19-nor-vitamin d2 compounds |
| WO2005027931A1 (en) | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and an ep2 or ep4 selective agonist |
| WO2005027924A1 (en) | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and an estrogen agonist/antagonist |
| WO2005027913A1 (en) | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and a growth hormone secretagogue |
| CA2539357A1 (en) | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and parathyroid hormone |
| US7053075B2 (en) * | 2003-11-25 | 2006-05-30 | Deluca Hector F | Methods for reducing body fat using vitamin D compounds |
-
2006
- 2006-02-10 MX MX2007009726A patent/MX2007009726A/es active IP Right Grant
- 2006-02-10 EP EP06720601A patent/EP1853274B1/en not_active Not-in-force
- 2006-02-10 AU AU2006213727A patent/AU2006213727B2/en not_active Ceased
- 2006-02-10 JP JP2007555236A patent/JP5036566B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-10 ES ES06720601T patent/ES2404061T3/es active Active
- 2006-02-10 WO PCT/US2006/004699 patent/WO2006086613A2/en active Application Filing
- 2006-02-10 CA CA2597624A patent/CA2597624C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-10 US US11/352,454 patent/US7563783B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP5036566B2 (ja) | 2012-09-26 |
| WO2006086613A3 (en) | 2006-11-09 |
| MX2007009726A (es) | 2007-09-26 |
| JP2008530110A (ja) | 2008-08-07 |
| CA2597624A1 (en) | 2006-08-17 |
| AU2006213727A1 (en) | 2006-08-17 |
| US20060183716A1 (en) | 2006-08-17 |
| US7563783B2 (en) | 2009-07-21 |
| EP1853274B1 (en) | 2013-01-23 |
| AU2006213727B2 (en) | 2011-08-18 |
| EP1853274A2 (en) | 2007-11-14 |
| EP1853274A4 (en) | 2010-12-15 |
| CA2597624C (en) | 2012-08-14 |
| WO2006086613A2 (en) | 2006-08-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2404061T3 (es) | 2-Metileno-19-nor-(20S-24S)-1-alfa,25-dihidroxivitamina-D2 | |
| ES2291305T3 (es) | Compuestos 2-alquiliden-19-nor-vitamina d y sus usos terapeuticos. | |
| JP5161582B2 (ja) | １７，２０（ｚ）−デヒドロビタミンｄ類似体およびそれらの使用 | |
| AU2007234717A1 (en) | 2-methylene-1alpha,25-dihydroxy-19,21-dinorvitamin D3 analogs and uses thereof | |
| US7541348B2 (en) | 2-methylene-19-nor-(20S)-1α-hydroxy-trishomopregnacalciferol | |
| MX2007013558A (es) | Compuestos de 19,26,27-trinor-1a,25-dihidroxivitamina d3. | |
| EP1831161B1 (en) | Medical and cosmetic uses of 2-methylene-19-nor-(20r)-1-alpha-hydroxy-bishomopregnacalciferol | |
| EP1848442B1 (en) | 2-methylene-19-nor-(20s-24epi)-1alpha,25-dihydroxyvitamine-d2 | |
| US7235680B2 (en) | 2-methylene-19-nor-(23S)-25-dehydro-1α-hydroxyvitamin D3-26,23-lactone and 2-methylene-19-nor-(23R)-25-dehydro-1α-hydroxyvitamin D3-26,23-lactone | |
| MX2011000360A (es) | Analogos de 2-metilen-20(21)-deshidro-19-nor-vitamina d. | |
| ES2358914T3 (es) | 2-metileno-19,21-dinor-1alfa-hidroxi-bishomopregnacalciferol. | |
| MX2012005936A (es) | 2-metilen-19,26-nor-(20s)-1a-hidroxivitamina d3. |