MX2007013558A - Compuestos de 19,26,27-trinor-1a,25-dihidroxivitamina d3. - Google Patents

Abstract

Se proporciona un compuesto de la formula (1), caracterizado porque X1, X2 y X3 se seleccionan independientemente de H o grupos protectores hidroxi y R1 y R2 tienen las definiciones proporcionadas en la presente. Estos compuestos se pueden utilizar para preparar composiciones farmaceuticas y son utiles en el tratamiento de una variedad de trastornos biologicos.

Description

COMPUESTOS DE 19, 26, 27-TRINOR-la, 25-DIHIDROXXVITAMINA D3 CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención, se relaciona con compuestos de vitamina D, y más particularmente con compuestos de 19, 26, 27-trinor-la, 25-dihidroxivitamina D3, tales como, 2a-metil-19, 26, 27-trinor- (20S) -la, 25-dihidroxivitamina D3 ("PlO", por sus siglas en inglés), 2ß-metil-19, 26, 27-trinor- (20S) -la, 25-dihidroxivitamina D3 ("T-74", por sus siglas en inglés), y 2-metilen-19, 26, 27-trinor- (20S) -la, 25-dihidroxivitamina D3 ("BM", por sus siglas en inglés) , y con las formulaciones farmacéuticas que incluyen estos compuestos o mezclas de los mismos. La invención también se relaciona con el uso de P19, T-74, y BM, las sales de los mismos, y mezclas de los mismos en la preparación de medicamentos para utilizarse en el tratamiento de diversos trastornos .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La hormona natural, la, 25-dihidroxivitamina D3 (también denominada como la, 25-dihidroxicolecalciferol y calcitriol) y su análogo en la serie de ergosterol, es decir, la, 25-dihidroxivitamina D2, se sabe que son reguladores bastante potentes de la homeostasia de calcio en animales y seres humanos, y también se ha establecido su actividad en la diferenciación celular, Ostrem et al . , Proc . Na ti . Acad. Sci . USA, 84, 2610 (1987). Se han preparado y probado muchos análogos estructurales de estos metabolitos, incluyendo la-hidroxivitamina D3, la-hidroxivitamina D2, diversas vitaminas homologadas de cadena lateral, y análogos fluorados. Algunos de estos compuestos exhiben una interesante separación de actividades en la diferenciación celular y regulación de calcio. Esta diferencia en la actividad puede ser útil en el tratamiento de una variedad de enfermedades como osteodistrofia renal, raquitismo resistente a vitamina D, osteoporosis, psoriasis, y ciertas malignidades. Enseguida se muestra la estructura de la la, 25-dihidroxivitamina D3 y el sistema de numeración utilizado para denotar los átomos de carbono en este compuesto: la, 25-Dihidroxivitamina D3 = la,25- Dihidroxicolcalciferol = calcitriol Otra clase de análogos de vitamina D, es decir, los denominados compuestos de 19-nor-vitamina D, se caracteriza por el reemplazo del grupo metileno exocíclico en el anillo A (carbono 19) , típico del sistema de vitamina D, mediante dos átomos de hidrógeno. La prueba biológica de estos 19-nor-análogos (por ejemplo, la, 25-dihidroxi-19-nor-vitamina D3) reveló un perfil de actividad selectivo con alta potencia para inducir una diferenciación celular, y muy baja actividad para movilización de calcio. De esta forma, estos compuestos son potencialmente útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de malignidades o el tratamiento de diversos trastornos de la piel. Se han descrito dos métodos diferentes de síntesis de estos análogos de 19-nor-vitamina D (Perlman et al . , Tetrahedron Lett. 31 , 1823 (1990); Perlman et al . , Tetrahedron Let t . 32, 7663 (1991), y DeLuca et al . , patente de los Estados Unidos No. 5,086,191) . En la patente de los Estados Unidos No. 4,666,634, se han descrito y examinado por el grupo Chugai, los análogos de 2ß-hidroxi y alcoxi (por ejemplo, ED-71) de la, 25-dihidroxivitamina D3, como fármacos potenciales para la osteoporosis y como agentes antitumorales. También véase O ano et al . , Biochem . Biophys . Res . Commun . 1 63, 1444 (1989) . También se han preparado y probado otros análogos del anillo A 2-sustituidos (con hidroxialquilo, por ejemplo, ED-120, y grupos fluoroalquilo) de la,25-dihidroxivitamina D3 (Miyamoto et al . , Chem . Pharm . Bull . 41 , 1111 (1993); Nishii et al . , Osteoporosis In t . Suppl . 1 , 190 (1993); Posner et al , J. Org. Chem . 59, 7855 (1994), y J. Org. Chem . 60, 4617 (1995)). También se han sintetizado diversos análogos 2-sustituidos de la, 25-dihidroxi-19-nor-vitamina D3, es decir, los compuestos sustituidos en la posición 2 con grupos hidroxi o alcoxi (DeLuca et al., patente de los Estados Unidos No. 5,536,713), con grupos 2-alquilo (DeLuca et al., patente de los Estados Unidos No. 5,945,410), y con grupos 2-alquilideno (DeLuca et al., patente de los Estados Unidos No. 5,843,928), que exhiben perfiles de actividad interesantes y selectivos. Todos estos estudios indican que los sitios de unión en los receptores de vitamina D se pueden adaptar a diferentes sustituyentes en C-2 en los análogos sintetizados de vitamina D. En un esfuerzo continuo por explorar la clase 19-nor de los compuestos de vitamina D farmacológicamente importantes, también se han sintetizado y probado los análogos que se caracterizan por la presencia de un sustituyente de metileno en carbono 2 (C-2, por sus siglas en inglés), un grupo hidróxilo en carbono 1 (C-l, por sus siglas en inglés), y una cadena lateral acortada unida a carbono 20 (C-20, por sus siglas en inglés). la-hidroxi-2-metilen-19-nor-pregnacalciferol, se describe en la patente de los Estados Unidos No. 6,566,352 mientras que la-hidroxi-2-metilen-19-nor- (20S) -homopregnacalciferol, se describe en la patente de los Estados Unidos No. 6,579,861 y la-hidroxi-2-metilen-19-nor-bishomopregnacalciferol, se describe en patente de los Estados Unidos No. 6,627,622. Los tres compuestos tienen una actividad de unión relativamente alta con el receptor de vitamina D y una actividad de diferenciación celular relativamente alta, aunque poca, en su caso, actividad calcémica en comparación con la, 25-dihidroxivitamina D3. Sus actividades biológicas hacen que estos compuestos sean excelentes candidatos para una variedad de usos farmacéuticos, como se muestra en las patentes ?352, "861 y ?622.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La invención proporciona, los compuestos 19, 26, 27-trinor-la, 25-dihidroxivitamina D3, tales como, 2a-metil-19, 26, 27-trinor- (20S) -la, 25-dihidroxivitamina D3 ("PlO"), 2ß-metil-19,26,27-trinor- (20S) -la,25-dihidroxivitamina D3 ("T-74") , y 2-metilen-19, 26, 27-trinor- (20S) -la, 25-dihidroxivitamina D3 ("BM"), y compuestos relacionados, las formulaciones farmacéuticas que incluyen estos compuestos, y el uso de estos compuestos o mezclas de los mismos en terapias y en la preparación de medicamentos para utilizarse en el tratamiento de diversos estados de enfermedad. En particular, los compuestos de la invención pueden ser útiles para tratar trastornos biológicos provocados por los receptores de vitamina D y/o para tratar trastornos en donde no es conveniente un aumento de calcio sérico. Por lo tanto, en un aspecto, la invención proporciona, un compuestos de 19, 26, 27-trinor vitamina D3 de la fórmula 1 como se muestra enseguida: en donde; X1, X2 y X3 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de H o grupos protectores hidroxi; y R1 y R2 se seleccionan independientemente de H 0 grupos alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 hasta 8 átomos de carbono; o R1 y R2 se unen conjuntamente para formar un grupo de la fórmula 2 en donde, la línea ondulada indica el punto de unión al átomo de carbono en la posición 2 del análogo de vitamina D y R3 y R4, se seleccionan independientemente de H ó grupos alquilo de cadena recta o ramificada que tienen de 1 hasta 8 átomos de carbono. En algunas modalidades del compuesto de la fórmula 1, X3 es H. En algunas modalidades del compuesto de la fórmula 1, X3 es H, y el compuesto de la fórmula 1, tiene la fórmula ÍA, como se muestra enseguida donde las otras variables tienen los mismos valores como se describió con respecto al compuesto de la fórmula 1: 1A En algunas modalidades del compuesto de la fórmula ÍA, X1 y X2, son ambos grupos protectores hidroxi, tales como, grupos sililo. En algunas de estas modalidades, X1 y X2 son ambos grupos t-butildimetilsililo. En otras modalidades, X1 y X2 son ambos H. En algunas modalidades del compuesto de la fórmula ÍA, R1 es H y R2 es metilo. Un ejemplo de este compuesto es un compuesto de la formula 3A, como se muestra enseguida que es 2ß-metil-19, 26, 27-trinor- (20S) -la, 25-dihidroxivitamina D3 ("T-74"): 3A En algunas modalidades del compuesto de la fórmula ÍA, R1 es metilo y R2 es H. Un ejemplo de este compuesto es un compuesto de la fórmula 3B como se muestra enseguida que es 2a-metil-19, 26, 27-trinor- (20S) -la, 25-dihidroxivitamina D3 ("PÍO"): 3B En algunas modalidades del compuesto de la fórmula ÍA, R1 y R2 se unen conjuntamente para formar un grupo de la fórmula 2, donde R3 y R4 son ambos H. Un ejemplo de este compuesto es un compuesto de la fórmula 3C, como se muestra enseguida que es 2-metilen-19, 26, 27-trinor-(20S) -la,25-dihidroxivitamina D3 ("BM"): 3C En algunas modalidades, los compuestos de las fórmulas 3A y 3B, están presentes en una forma purificada mientras que en otras modalidades estos compuestos pueden estar presentes como componentes en una mezcla que incluye ambos compuestos. En algunas de estas modalidades, los compuestos están presentes en una forma purificada. En otras modalidades, los compuestos en una composición pueden estar presentes como una mezcla. En algunas modalidades, la mezcla incluye el compuesto de la fórmula 3A y el compuesto de la fórmula 3B, y la proporción del compuesto de la fórmula 3A, al compuesto de la fórmula 3B, varía de 50:50 hasta 99.9:0.1. En algunas modalidades, la proporción del compuesto de la fórmula 3A al compuesto de la fórmula 3B varía de 70:30 hasta 99.9:0.1, de 80:20 hasta 99.9:0.1, de 90:10 hasta 99.9:0.1, o de 95:5 hasta 99.9:0.1. En otras modalidades, la mezcla incluye el compuesto de la fórmula 3A y el compuesto de la fórmula 3B, y la proporción del compuesto de la fórmula IB al compuesto de la fórmula ÍA varía de 50:50 hasta 99.9:0.1. En algunas modalidades, la proporción del compuesto de la fórmula IB al compuesto de la fórmula ÍA varía de 70:30 hasta 99.9:0.1, de 80:20 hasta 99.9:0.1, de 90:10 hasta 99.9:0.1, o de 95:5 hasta 99.9:0.1. Los compuestos anteriores, exhiben patrones deseados y bastante ventajosos de actividad biológica.

PlO, T-74, y BM se unen al receptor de vitamina D. PlO es ligeramente más activo con respecto a la,25-dihidroxivitamina D3. BM es ligeramente menos activo con respecto a la, 25-dihidroxivitamina D . T-74 se une al receptor de vitamina D, aunque es significativamente menos activo que la, 25-dihidroxivitamina D3 respecto a esto. BM muestra aproximadamente la misma actividad que la,25-dihidroxivitamina D3 para inducir la diferenciación de células HL-60. PlO muestra menos actividad que la,25- (OH)2D3 para inducir la diferenciación de las células HL-60, y T-74 muestra significativamente menos actividad para inducir las diferenciación de células HL-60. PlO, T-74, y BM no tienen actividad calcémica cuando se mide mediante movilización de calcio óseo. Tampoco elevan el transporte de calcio intestinal. Estas propiedades sugieren que estos compuestos serán útiles en terapia en especial para el tratamiento de enfermedades donde no sea conveniente la elevación de calcio. Estas enfermedades incluyen, enfermedades auto-inmunes, tales como, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, diabetes tipo I, lupus y osteodistrofia renal e hiperparatiroidismo secundario. Los compuestos descritos en la presente también se caracterizan por una actividad moderada de diferenciación celular. De esta forma, en algunas modalidades de los métodos de la invención, la diferenciación celular se induce en un sujeto que necesita de la misma al administrar un compuesto o composición farmacéutica, según se describe en la presente para el sujeto. Se apreciará fácilmente que este tratamiento aumenta el nivel de diferenciación celular del sujeto más allá del nivel existente antes del tratamiento. De esta forma, los compuestos de la invención se pueden utilizar como agentes terapéuticos para el tratamiento de psoriasis y/o como agentes anti-cáncer, en especial contra leucemia, cáncer de colon, cáncer de mama y cáncer prostático. Además, debido a su moderada actividad de diferenciación celular, los compuestos se pueden utilizar como agentes terapéuticos para el tratamiento de diversas condiciones de la piel, incluyendo arrugas, falta de una adecuada hidratación dérmica, es decir, piel seca, falta de una adecuada firmeza de la piel, es decir, piel flácida, e insuficiente secreción de sebo. El uso de los compuestos de esta forma humecta la piel y mejora la función protectora de la piel. En algunas modalidades de los métodos de la invención, el compuesto o composición farmacéutica se administra oral, rectal, parenteral, transdérmica, o tópicamente. En otras modalidades, el compuesto o formulaciones farmacéuticas, se administran en un aerosol, lo cual se puede llevar a cabo utilizando un inhalador o un nebulizador. Los compuestos de la invención se pueden utilizar para preparar formulaciones farmacéuticas o medicamentos que incluyen un compuesto o una mezcla de los compuestos de la invención en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. Estas formulaciones farmacéuticas y medicamentos, se pueden utilizar para tratar diversos trastornos biológicos tales como aquellos descritos en la presente, incluyendo aquellos suministrados por un receptor de vitamina D. Los métodos para el tratamiento de estos trastornos típicamente incluyen administrar una cantidad efectiva del compuesto, o una cantidad adecuada de una formulación farmacéutica o un medicamento que incluye el compuesto, a un sujeto que sufre del trastorno biológico. En algunas modalidades, el sujeto es un mamífero. En algunas de estas modalidades, el mamífero se selecciona de un roedor, un primate, un bovino, un equino, un canino, un felino, un ursino, un porcino, un conejo, o un cobayo. En algunas de estas modalidades, el mamífero es una rata o es un ratón. En algunas modalidades, el sujeto es un primate tal como, en algunas modalidades, un ser humano. Los compuestos pueden estar presentes en una composición para tratar las enfermedades y trastornos observados anteriormente en una cantidad entre aproximadamente 0.01 µg/gm hasta 1 mg/gm de la composición, de preferencia entre aproximadamente 0.1 µg/gm hasta 500 µg/gm de la composición, y se pueden administrar tópica, transdérmica, oral, rectal, o parenteralmente en dosificaciones entre aproximadamente 0.01 µg/día hasta 1 mg/día, de preferencia entre aproximadamente 0.1 µg/día hasta 500 µg/día. Los objetivos, características y ventajas adicionales de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y los dibujos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Las Figuras 1-8, ilustran diversas actividades biológicas de 2a-metil-19', 26, 27-trinor- (20S) -la, 25-dihidroxivitamina D3 (denominada como "PlO", en las Figuras) y 2ß-metil-19, 26, 27-trinor- (20S) -la, 25-dihidroxivitamina D3 (denominada como "T-74", en las Figuras), y 2-metilen-19, 26, 27-trinor- (20S) -la, 25-dihidroxivitamina D3 (denominada como "BM", en las Figuras) , en comparación con aquellas de la hormona natural la, 25-dihidroxivitamina D3 (denominada como "1, 25 (OH) 2D3", en las Figuras) . La Figura 1, es una gráfica que compara la actividad relativa de PlO, T-74, y l,25(OH)2D3, para competir por la unión con [3H] -1, 25- (OH) 2D3, con el receptor de vitamina D de rata recombinante de longitud total. La Figura 2, es una gráfica que compara la actividad relativa de BM, y l,25(OH)2D3, para competir por la unión con [3H] -1, 25- (OH) 2D3, con el receptor de vitamina D de rata recombinante de longitud total. La Figura 3, es una gráfica que compara el porcentaje de la diferenciación celular de HL-60 como una función de la concentración de PlO, T-74, BM, y l,25(OH)2D3. La Figura 4, es una gráfica que compara la actividad de transcripción in vi tro de PlO, T-74, BM, y l,25(OH)2D3. La Figura 5, es una gráfica de barras que compara la actividad de movilización de calcio óseo de PlO, T-74, BM, y 1.25 (OH)2D3. La Figura 6, es una gráfica de barras que compara la actividad de transporte de calcio intestinal de PlO, T-74, BM, y 1.25(OH)2D3. La Figura 7, es una gráfica de barras que compara la actividad de movilización de calcio óseo de BM, y 1.25(OH)2D3. La Figura 8, es una gráfica de barras que compara la actividad de transporte de calcio intestinal de BM, y 1.25 (OH)2D3.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se sintetizaron y probaron, diversos compuestos de 19, 26, 27-trinor-la, 25-dihidroxivitamina D3, tales como, 2a-metil-19, 26, 27-trinor- (20S) -la, 25-dihidroxivitamina D3 ("PlO"), 2ß-metil-19,26,27-trinor-(20S)-la,25-dihidroxivitamina D3 ("T-74"), y 2-metilen-19, 26, 27-trinor-(20S) -la, 25-dihidroxivitamina D3 ("BM"), y se encontró que son útiles para el tratamiento de una variedad de condiciones biológicas como se describe en la presente. Esta invención proporciona compuestos de 19, 26, 27-trinor-la, 25-dihidroxivitamina D3, tales como 2a-metil-19, 26, 27-trinor- (20S) -la, 25-dihidroxivitamina D3 ("PlO") , 2ß-metil-19,26,27-trinor- (20S) -la,25-dihidroxivitamina D3 ("T-74"), y 2-metilen-19, 26, 27-trinor- (20S) -la, 25-dihidroxivitamina D3 ("BM") , y compuestos relacionados, formulaciones farmacéuticas que incluyen estos compuestos, y el uso de estos compuestos y mezclas de los mismos en la preparación de medicamentos para uso en el tratamiento de varios estados de trastornos. en un aspecto, la invención proporciona, un compuestos de 19, 26, 27-trinor vitamina D3 de la fórmula 1 como se muestra enseguida : en donde; X1, X2 y X3 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de H o grupos protectores hidroxi; y R1 y R2 se seleccionan independientemente de H grupos alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 hasta 8 átomos de carbono; o R1 y R2 se unen conjuntamente para formar un grupo de la fórmula 2: en donde, la línea ondulada indica el punto de unión al átomo de carbono en la posición 2 del análogo de vitamina D y R3 y R4, se seleccionan independientemente de H ó grupos alquilo de cadena recta o ramificada que tienen 1 hasta 8 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo de cadena recta o ramificada que tienen de 1 hasta 8 átomos de carbono, incluyen grupos alquilo de cadena recta tales como, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, y octilo. Los ejemplos, de grupos alquilo de cadena ramificada que tienen de 1 hasta 8 átomos de carbono incluyen: -CH(CH3)2, -CH (CH3) (CH2CH3) , -CH (CH2CH3) 2, -C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH (CH3) (CH2CH3) , -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2C (CH2CH3) 3, -CH (CH3) CH (CH3) (CH2CH3) , -CH2CH2CH (CH3) 2, -CH2CH2CH(CH3) (CH2CH3) , -CH2CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CH2C (CH3) 3, -CH (CH3) CH2CH (CH3) 2) -CH (CH3) CH (CH3) CH (CH3) 2 , -CH2CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH (CH3) C (CH3) 3, -CH2CH2CH(CH3)CH(CH3)2, y lo semejante. En algunas modalidades del compuesto de la fórmula 1, incluye los compuestos en la cual X es H. En algunas modalidades tales como, el compuesto de la fórmula 1, tiene la fórmula ÍA, como se muestra enseguida donde las otras variables tienen los mismos valores como se describió con respecto al compuesto de la fórmula 1: 1A En algunas modalidades del compuesto de la fórmula ÍA, X1 y X2, son ambos grupos protectores hidroxi, tales como, grupos sililo. En algunas de estas modalidades, X1 y X2 son ambos grupos t-butildimetilsililo. En otras modalidades, X1 y X2 son ambos H. En algunas modalidades del compuesto de la fórmula ÍA, R1 es H y R2 es metilo. Un ejemplo de este compuesto es un compuesto de la formula 3A, como se muestra enseguida que es 2ß-metil-19, 26, 27-trinor- (20S) -la, 25-dihidroxivitamina D3 ("T-74") : 3A En algunas modalidades del compuesto de la fórmula ÍA, R1 es metilo y R2 es H. Un ejemplo de este compuesto es un compuesto de la fórmula 3B, como se muestra enseguida que es 2a-metil-19, 26, 27-trinor- (20S) -la, 25-dihidroxivitamina D3 ("PÍO"): 3B En algunas modalidades del compuesto de la fórmula ÍA, R1 y R2 se unen conjuntamente para formar un grupo de la fórmula 2, donde R3 y R4 son ambos H. Un ejemplo de este compuesto es un compuesto de la fórmula 3C, como se muestra enseguida que es 2-metilen-19, 26, 27-trinor-(20S)-la,25-dihidroxivitamina D3 ("BM"): 3C Se puede llevar a cabo un paso en la secuencia de reacción utilizada en la preparación de los compuestos de 19, 26, 27-trinor-la, 25-dihidroxivitamina D3, al condensar una cetona (II) del tipo indaus-Grundmann bicíclica adecuada con el óxido de fosfina alílica III, seguida por la eliminación TBS, y la desprotección (eliminación de los grupos Yi y Y2) , en un último paso.

II lll El óxido de fosfina III, Yi y Y2 de preferencia son grupos protectores hidroxi, tales como, grupos protectores sililo. El grupo t-butildimetilsililo (TBDMS, por sus siglas en inglés) , es un ejemplo de un grupo protector hidroxi particularmente útil. El proceso descrito anteriormente representa una aplicación del concepto de síntesis convergente, que se ha aplicado efectivamente a la preparación de muchos compuestos de vitamina D (véase, Lythgoe et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 590 (1978); Lythgoe, Chem. Soc. Rev. 9, 449 (1983); Toh et al., J. Org. Chem. 48, 1414 (1983); Baggiolini et al., J. Org. Chem. 51, 3098 (1986); Sardina et al., J. Org. Chem. 51, 1264 (1986); Mascarenas et al., J. Org. Chem, 51, 1269 (1986); DeLuca et al., patente de los Estados Unidos No.5, 086, 191; DeLuca et al., patente de los Estados Unidos No. 5,536,713; DeLuca et al., patente de los Estados Unidos No. 5,843,928, y Clagett-Dame et al., Solicitud de los Estados Unidos No. 10/997,698, presentada el 24 de novimenbre, 2004, todas se incorporan en la presente como referencia en su totalidad y para los fines como si se establecieran totalmente) . El óxido de fosfina III, es un reactivo conveniente que se puede utilizar para preparar un gran número de compuestos de 19-nor vitamina D, y se puede preparar de acuerdo con los procedimientos descritos por Sicinski et al . , J. Med. Chem . , 41 , 4662 (1998), DeLuca et al, patente de los Estados Unidos No. 5,843,928; Perlman et al., Tetrahedron Lett . 32, 7663 (1991); y DeLuca et al . , patente de los Estados Unidos No. 5,086,191. El Esquema I muestra el procedimiento general para sintetizar el óxido de fosfina III como se señala en la patente de los Estados Unidos No. 5,843,928, que se incorporada en la presente como referencia en su totalidad como si se estableciera totalmente en la presente. La modificación del método mostrado en el Esquema I, se puede utilizar para producir una gran número de análogos de vitamina D, como será evidente para aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, se puede utilizar una amplia variedad de compuestos de fosfonio en lugar de MePh3P+Br~ utilizado para convertir la cetona B a alqueno C. Los ejemplos de estos compuestos incluyen Et Ph3P+BrJ PrPh3P+Br", y los compuestos en general preparados mediante la reacción de trifenilfosfina, con un haluro de alquilo, un haluro de alquenilo, un haluro de hidroxialquilo protegido, y un haluro de hidroxialquenilo protegido. Los alquenos preparados que utilizan este procedimiento, entonces se pueden portar a través para preparar un óxido de fosfina de una manera análoga a la utilizada para preparar el óxido de fosfina H en el Esquema I. Alternativamente, un análogo de alqueno C para el compuesto del Esquema I se puede reducir con (Ph3P)3RhCl y H2 para proporcionar otros análogos de vitamina D. Véase la patente de los Estados Unidos No. 5,945,410 y Sicinski, R.R. et al . , J. Med. Chem . , 41 , 4662-4674 (1998), ambos se incorporan como referencia en sus totalidades y para todos los fines. Por lo tanto, el procedimiento para formar el óxido de fosfinas mostrado en Esquema I, se puede utilizar para preparar una amplia variedad de análogos de vitamina D, además del compuesto de la presente invención.

Esquema I Las hidroindanonas de la Estructura II se pueden preparar mediante métodos conocidos o métodos adaptados como será fácilmente evidente para aquellos expertos en la técnica y se describen en la presente. Los ejemplos específicos' de algunas cetonas bicíclicas importantes utilizadas para sintetizan los análogos de vitamina D, son aquellos descritos en Mincione et al . , Synth . Commun 19, 723, (1989); y Peterson et al . , J. Org. Chem . 51 , 1948, (1986) . Un proceso general para sintetizar los compuestos de 2-alquiliden-19-nor-vitamina D, se ilustra y se describe en la patente de los Estados Unidos No. 5,843,928, que se incorpora como referencia en su totalidad y para todos los fines como si se estableciera totalmente en la presente. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "grupo protector hidroxi", significa cualquier grupo utilizado comúnmente para la protección temporal del grupo funcional hidroxi (-OH, por sus siglas en inglés), por ejemplo, aunque no limitado a, grupos alcoxicarbonilo, acilo, alquilsililo o alquilarilsililo (en lo sucesivo denominados simplemente como grupos "sililo"), y grupos alcoxialquilo. Los grupos protectores de alcoxicarbonilo son grupos alquil-O-CO tales como, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o aliloxicarbonilo. El término "acilo", significa un grupo alcanaceiteo de 1 hasta 6 átomos de carbono, en todas sus formas isoméricas, o un grupo carboxialcanaceiteo de 1 hasta 6 átomos de carbono, tales como, un grupo oxalilo, malonilo, succinilo, glutarilo, o un grupo acilo aromático tal como, benzaceiteo, o un grupo benzaceiteo, halo, nitro o alquilo sustituido. Los grupos protectores de alcoxialquilo son grupos tales como, metoximetilo, etoximetilo, metoxietoximetilo, ortetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo. Los grupos protectores sililo preferidos son trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, dibutilmetilsililo, difenilmetilsililo, fenildimetilsililo, difenil-t-butilsililo y radicales de sililo alquilados análogos. El término "arilo", especifica un grupo fenilo, fenil-, alquil-, nitro- o halo-sustituido. Una amplia lista de grupos protectores para grupos funcionales hidroxi se pueden encontrar en Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, NY, (3a Edición, 1999), que se puede agregar o eliminar utilizando los procedimientos expuestos en la presente y que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad y para todos los fines como si se estableciera totalmente en la presente. Un grupo "hidroxi", protegido es un grupo hidroxi derivado o protegido mediante cualquiera de los grupos anteriores utilizados comúnmente para la protección temporal o permanente de grupos funcionales hidroxi, por ejemplo, los grupos sililo, alcoxialquilo, acilo o alcoxicarbonilo, como se definió anteriormente.

EJEMPLOS Síntesis de 2a-metil-19,26,27-trinor- (20S) -la,25- dihidroxivitamina D3 ("PlO"), 2ß-metil-19,26,27-trinor- (20S) -la, 25-dihidroxi itamina D3 ("T-74") , y 2-metilen- 19, 26, 27-trinor-(20S)-la,25-dihidroxivitamina D3 ("BM") La síntesis y características de diversos análogos de 19-nor vitamina D, se describe en muchas patentes de los Estados Unidos entre las que se incluyen la patente de los Estados Unidos No. 5,843,928, la patente de los Estados Unidos No. 6,627,622, la patente de los Estados Unidos No. 6,579,861, la patente de los Estados Unidos No. 5,086,191, la patente de los Estados Unidos No. 5,585,369, y la patente de los Estados Unidos No. 6,537,981. Cada una de las referencias descritas anteriormente se incorporan en la presente como referencia en su totalidad y para todos los fines como si se estableciera totalmente en la presente . Los Esquemas I, IIA, IIB, y IIC señalan los procedimientos sintéticos descritos más adelante, en detalle. (20S)-de-A,B-8ß-(ter-butildimetilsilil)oxi-20- (hidroximetil) -pregnano (2) Se hizo pasar ozono a través de una solución de vitamina D2 (3 g, 7.6 mmol) en metanol (250 ml) y piridina (2.44 g, 2.5 ml, 31 mmol) durante 50 minutos a -78°C. La mezcla de reacción luego se inundó con oxígeno durante 15 minutos para eliminar el ozono residual, y la solución se trató con NaBH4 (0.75 g, 20 mmol). Después de 20 minutos, se agregó la segunda porción de NaBH4 (0.75 g, 20 mmol) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Luego se agregó la tercera porción de NaBH4 (0.75 g, 20 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas. La reacción se inactivo con agua (40 ml) , y la solución se concentró bajo presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo (3 x 80 ml) y la fase orgánica combinada se lavó con HCl ac. 1 M NaHC03 ac. saturado, se secó (Na2S04), y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (75:25) para proporcionar (20S)-de-A,B-20- (hidroximetil) pregnan-8ß-ol 1 (1.21 g, 75% de rendimiento) como cristales blancos. Se agregó trifluorometansulfonato de ter-butildimetilsililo (3.24 ml, 3.72 g, 14.1 mmol) a una solución del 8ß,20-diol 1 (1 g, 4.7 mmol) y 2,6-lutidina (1.64 ml, 1.51g, 14.1 mmol) en DMF anhidra (15 ml) a 0°C. La mezcla se agitó bajo argón a 0°C durante 1 hora y luego a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se inactivo con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml) . La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió THF anhidro (8 ml), trietilamina (3 ml, 2.17 g, 21.5 mmol) y se agregó una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 6.5 ml, 6.5 mmol), seguido por tamices moleculares 4A, recién activados (3 g) . La mezcla de reacción se agitó bajo argón a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se filtró a través de una capa corta de celite y se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo (30 ml) , se lavó con salmuera, agua, se secó (Na S04) y se concentró bajo presión reducida. El alcohol puro 2 (1.42 g, 93% de rendimiento) se aisló utilizando cromatografía en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (97.5:2.5 hasta 95:5), como un aceite incoloro: [a] D +38.8° (c 0.83, CHC13) ; XH NMR (500 MHz, CDC13) d 4.00 (ÍH, d, J = 2.4 Hz, 8a-H) , 3.63 (ÍH, dd, J - 10.5, 3.2 Hz, 22-H) , 3.39 (ÍH, dd, J = 10.5, 6.8 Hz, 22-H), 1.94 (ÍH, br.d, J = 12.5 Hz), 1.02 (3H, d, J - 6.6 Hz, 2I-H3), 0.924 (3H, s, I8-H3) , 0.882 (9H, s, Si-t-Bu) , 0.005 y -0.010 (cada 3H, cada s, cada Si-Me) ; 13C NMR (125 MHz) d 69.29 (d, C-8), 67.94 (t, C-22), 53.06 (d) , 52.80 (d), 42.12 (s, C-13), 40.54 (t) , 38.27 (d) , 34.39 (t), 26.79 (t), 25.79 (q, SiCMe^, 23.08 (t) , 18.00 (s, SiCMe3) , 17.61 (t) , 16.65 (q, C-21), 13.75 (q, C-18), -4.81 y -5.18 (cada q, cada SiMe) ; MS (El) m/z 326 (2, M+) , 283 (3, M+ -C3H7), 269 (21, M+ -C4H9) , 251 (21, M+ -C4H9 - H20) , 193 (18, M+ -t-BuMe2SiOH -H) , 177 (72), 135 (43), 121 (31), 107 (31), 95 (52), 75 (100); masa exacta calculada para C?5H2902Si (M+ -C4H9) 269.1937, encontrada 269.1932. (20S) -de-A,B-8?- (ter-butildimetilsilil) oxi-20- formilpregnano (3) Se agregó, complejo de trioxipiridina de azufre (1.32 g, 8.28 mmol) a una solución de alcohol 2 (451 mg, 1.38 mmol), trietilamina (960 µl, 697 mg, 6.9 mmol) en cloruro de metileno anhidro (20 ml) , y DMSO anhidro (5 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó bajo argón a 0°C durante 20 minutos y luego se concentró. El residuo se purificó mediante coromatografía en columna de gel de sílice con acetato de hexano/etilo (95:5) para proporcionar el aldehido 3 (364 mg, 81% de rendimiento) como un aceite: [a]D +43.8° (c 1.31 , CHC13) ; ?R NMR (500 MHz, CDC13) d 9.55 (ÍH, d, J = 3.1 Hz, CHO), 4.00 (ÍH, s, 8a-H) , 2.33 (ÍH, m, 20-H) , 1.89 (ÍH, dm, J = 12.4 Hz), 1.07 (3H, d, J = 6.8 Hz, 21-H3) , 0.939 (3H, s, I8-H3), 0.862 (9H1 s, Si-t-Bu) , -0.009 y -0.026 (cada 3H, cada s, cada SiMe) ; 13C NMR (125 MHz) d 205.37 (d, CHO), 68.99 (d, C-8), 52.28 (d) , 51.58 (d) , 49.15 (d) , 42.58 (s, C-13), 40.35 (t), 34.29 (t) , 26.16 (t), 25.74 (q, SiCMej) , 23.27 (t), 17.96 (s, SiCMe3) , 17.52 (t), 14.04 (q, C-21), 13.28 (q, C-18), -4.85 y -5.23 (cada q, cada SiMe); MS (El) m/z 324 (4, M+) , 309 (3, M+ -CH3), 281 (8, M+ -C3H7), 267 (48, M+ - C4H9) , 209 (6, M+ -t-BuMe2Si), 191 (16, M+ -t-BuMe2SiOH -H) , 175 (95), 135 (68), 119 (33), 93 (33), 75 (100); masa exacta calculada para C19H3602Si (M+) 324.2485, encontrada 324.483. (20R) -de-A,B-8?- (ter-butildimetilsilil) oxi-20- (hidroximetil)pregnano (4) Se disolvió, el aldehido 3 (364 mg, 1.12 mmol) en cloruro de metileno (15 ml) y se agregó una solución acuosa de n-Bu4NOH al 40% (1.47 ml, 1.45 g, 2.24 mmol). La mezcla resultante se agitó bajo argón a temperatura ambiente durante 16 horas, se diluyó con cloruro de metileno (20 ml) , se lavó con agua, se secó (Na2S04), y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (95:5) para proporcionar una mezcla de aldehido 3 y su 20-epímero (292 mg, 80% de rendimiento) en cal. 1:2 proporiconado (mediante 1H NMR) . Se disolvió esta mezcla de aldehidos (292 mg, 0.9 mmol) en THF (5 ml) y se agregó NaBH (64 mg, 1.7 mmol), seguida mediante una adición gota a gota de etanol (5 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se enfrío con una solución acuosa satura de NH4C1. La mezcla se extrajo con éter (3 x 20 ml) y la fase orgánica combinada se lavó con agua, se secó (Na2S04) , y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (96:4 hasta 80:20) para proporcionar el deseado, (20R) -alcohol 4 puro (160 mg, 55% de rendimiento) como un aceite y una mezcla de 4 y su 20-epímero 2 (126 mg, 43% de rendimiento) en aproximadamente una proporción de 1:3 (como se determinó mediante 1H NMR). 4:[a]D +40.8° (c 1.09, CHC13) ; XH NMR (500 MHz, CDC13) d 4.00 (ÍH, d, J = 1.9 Hz, 8a-H) , 3.70 (ÍH, dd, J = 10.6, 3.2 Hz, 22-H), 3.43 (ÍH, dd, J = 10.6, 7.0 Hz, 22-H) , 0.94 (3H, d, J = 6.7 Hz, 21-H3), 0.927 (3H, s, I8-H3) , 0.884 (9H, s, Si-t-Bu) , 0.007 y -0.006 (cada 3H, cada s, SiMe2); 13C NMR (125 MHz) d 69.30 (d, C-8), 66.83 (t, C-22), 53.02 (d) , 52.96 (d) , 41.91 (s, C-13), 40.12 (t), 37.48 (d) , 34.38 (t), 26.71 (t), 25.79 (q, S?CMe3) , 22.85 (t) , 18.01 (s, SiCMe3), 17.64 (t), 16.58 (q, C-21), 14.07 (q, C-18), -4.81 y -5.18 (cada q, cada SiMe); MS (El) m/z 326 (3, M+) , 311 (3, M+ -CH3) , 283 (4, M+ -C3H7) , 269 (62, M+ -C4H9) , 251 (100, M+ -C4H9 -H20) , 193 (35, M+ -t-BuMe2SiOH -H) , 177 (29), 135 (56), 121 (28), 107 (24), 95 (41), 75 (99); masa exacta calculada para C?9H3802S? (M+) 326.2641 , encontrada 326.2635. (20R) -de-A,B-8/9- (ter-butildimetilsilil) oxi-20- (iodometil)pregnano (5) Se agregó lentamente una solución de iodina (471 mg, 1.84 mmol) en cloruro de metileno (30 ml) a una solución de trifenilfosfina (482 mg, 1.84 mmol) e imidazol (250 mg, 3.68 mmol) en cloruro de metileno (15 ml) a 0°C. Después de 15 minutos, una solución de alcohol 4 (149 mg, 0.46 mmol) en cloruro de metileno (3 ml) se agregó en la mezcla. Después se agitó durante 20 minutos a 0°C, seguida mediante 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó con agua, se secó (Na2S0 ) , y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (97:3) para proporcionar el ioduro deseado 5 (201 mg, 100%): [a]D -0.3° (c 0.97, CHC13) ; XH NMR (500 MHz, CDC13) d 3.99 (ÍH, s, 8a-H) , 3.46 (ÍH, dd, J = 9.5, 2.9 Hz, 22-H) , 3.18 (ÍH, dd, J = 9.5, 6.4 Hz), 1.88-1.74 (3H, m) , 1.67 (ÍH, dm, J = 13.9 Hz), 0.95 (3H, d, J = 6.4 Hz, 21-H3) , 0.918 (3H, s, I8-H3) , 0.882 (9H, s, Si-t-Bu 0.008 y -0.008 (cada 3H, cada s, SiMe2); 13C NMR (125 MHz) d 69.27 (d, C-8), 55.19 (d), 52.69 (d) , 41.99 (s, C-13), 40.48 (t), 36.15 (d) , 34.24 (t), 26.90 (t), 25.80 (q, SiCMe-3) , 22.81 (t) , 21.38 (q, C-21), 19.58 (t) , 18.02 (s, SiCMe3) , 17.63 (t), 14.12 (q, C-18), -4.79 y -5.17 (cada q, cada SiMe); MS (El) m/z 436 (15, M+) , 421 (8, M+ -CH3) , 393 (9, M+ -C3H7) , 379 (98, M+ -t-Bu), 303 (65, M+ -t-BuMe2SiOH -H) , 177 (70), 135 (70), 95 (55), 75 (100); masa exacta calculada para C19H37OSÜ (M+) 436.1658, encontrada 436.1672. (20S) -de-A,B-8>9- (ter-butildimetilsilil) oxi-20- (3- isopropoxicarbonil)propi1-pregnano (6) Una mezcla de polvo de zinc (124 mg, 1.9 mmol), anhídrido de piridina (4 ml) e isopropilacrilato (235 µl, 217 mg, 1.9 mmol) se calentó a 50°C, luego se agregó hidroxidato de cloruro de níquel (II) (109 mg, 0.46 mmol). La mezcla resultante se calentó a 65°C y se agitó durante 2 horas hasta que el color verde se volvió al café rojizo.

Después se enfrió a 0°C, se agregó una solución de ioduro 5 (222 mg, 0.51 mmol) en anhídrido de piridina (3 ml) , y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (20 ml) , y el precipitado resultante se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se lavó con HCl acuosa al 5% y salmuera, se secó (Na2S0 ) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (95:5) para proporcionar el éster 6 (177 mg, 82%): [a]D + 19.7° (c 1.13, CHCI3) ; XH NMR (400 MHz, CDC13) d 5.00 (ÍH, sep, J = 6.3 Hz, OCHMe2), 3.99 (ÍH, d, J = 2.2 Hz, 8a-H) , 2.22 (2H, dt, J = 7.1 , 2.2 Hz, 24-H2), 1.90 (1 Hl dm, J = 12.2 Hz), 1.22 (6H, d, J = 6.3 Hz, OCHMe2) , 0.895 (3H, s, I8-H3) , 0.881 (9H, s, Si-t-Bu, 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz, 21-H3) , 0.001 y -0.012 (cada 3H, cada s, SiMe2) ; 13C NMR (100 MHz) d 173.48 (s, COO-iPr), 69.45 (d, C-8), 67.31 (d, COOCHMe2) , 56.29 (d) , 53.08 (d) , 42.16 (s, C-13), 40.64 (t) , 35.05 (t), 34.71 (t), 34.51 (d) , 34.44 (t) , 27.16 (t) , 25.80 (q, SiCMe^) , 22.93 (t) , 21.92 (t) , 21.86 (q, COOCHMe^) , 18.48 (q, C-21), 18.02 (t), 17.69 (s, SiCMe3) , 14.01 (q, C-18), -4.79 y -5.16 (cada q, cada SiMe) ; MS (El) m/z 424 (5, M+) , 409 (15, M+ -CH3), 381 (35, M+ -C3H7) , 367 (89, M+ -t-Bu), 321 (39, M+ -CH3COOCHMe2-H) , 307 (85, M+ -CH3CH2COOCHMe2 -H) , 283 (65), 265 (41), 249 (45), 233 (60), 215 (73), 189 (70), 163 (78), 135 (86), 109 (70), 95 (79), 75 (100); masa exacta calculada para C25H4803Si (M+) 424.3373, encontrada 424.3371. (20S) -de-A,B-20- (3-isopropoxicarbonil)propil-pregnan-8ß- ol (7) Se agregó a una solución del compuesto 6 (94 mg, 0.22 mmol) en acetonitrilo (3 ml) , una mezcla acuosa de HF/acetonitrilo al 48% (proporción de 1:9, 2 ml) a 0°C y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se agregó solución acuosa saturada de NaHC03, y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (97:3, 95:5) para proporcionar el sustrato 6 recuperado (9 mg, 0.02 mmol) y el producto deseado 7 (51 mg, 80%): [a]D + 10.1° (c 2.5, CHC13) ; :H NMR (400 MHz, CDC13) d 4.99 (ÍH, sep, J = 6.3 Hz, OCHMe2) , 4.06 (ÍH, d, J = 2.2 Hz, 8a-H) , 2.22 (2H, dt, J = 7.4, 1.6 Hz, 24-H2) , 1.93 (ÍH, dm, J = 11.9 Hz), 1.22 (6H, d, J = 6.3 Hz, OCHMe2) , 0.913 (3H, s, I8-H3) , 0.86 (3H, d, J = 6.6 Hz, 2I-H3) ; 13C NMR (100 MHz) d 173.42 (s, COO-iPr) , 69.35 (d, C-8), 67.33 (d, COOCHMe2), 56.16 (d) , 52.62 (d) , 41.87 (s, C-13), 40.30 (t), 34.98 (t), 34.61 (t) , 34.51 (d) , 33.55 (t), 27.02 (t), 22.37 (t), 21.90 (t) , 21.84 (q, COOCHMe2) , 18.41 (q, C-21), 17.44 (t), 13.77 (q, C-18); MS (El) m/z 310 (48, M+) , 292 (76, M+ -H20) , 277 (22, M+ -H20 - CH3) , 250 (87, M+ -H20 -C3H6) , 233 (66, M+ -H20 -C3H70) , 222 (24, M+ -Me2CHCOOH) , 196 (40), 163 (72), 154 (74), 135 (92), 125 (90), 112 (94), 97 (98), 81 (100); masa exacta calculada para C19H34O3 (M+) 310.2508, encontrada 310.2508. (20S) -de-A,B-20- (4-hidroxibutil) -pregnan-8/?-ol (8) Se agregó hidruro de litio-aluminio (40 mg, 1.05 mmol) a una solución de éster 7 (55 mg, 0.18 mmol) en THF anhidro (8 ml) a 0°C. El baño en frío se eliminó, y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. El exceso de hidruro se inactivo con cuidado, se adicionó sucesivamente de NH4C1 acuso saturado.

Se agregó, una solución acuosa saturada de ácido tartárico, y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica combinada se lavó con agua, se secó (Na2S04) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (95:5, 9:1, 8:2) para proporcionar el diol 8 (44 mg, 96%): [a]D +12.6° (c 2.2, CHC13) ; XH NMR (500 MHz, CDC13+TMS) d 4.07 (ÍH, s, 8a-H) , 3.63 (2H, t, J = 6.6 Hz, 25-H2) , 1.97 (ÍH, dm, J = 12.7 Hz), 0.927 (3H, s, 18-H3) , 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz, 21-H3) ; 13C NMR (125 MHz) d 69.29 (d, C-8), 62.96 (t, C-25) , 56.13 (d) , 52.58 (d) , 41.82 (s, C-13), 40.27 (t) , 34.96 (t) , 34.66 (d) , 33.48 (t) , 33.10 (t) , 26.99 (t) , 22.34 (t), 22.33 (t) , 18.43 (q, C-21), 17.43 (t) , 13.73 (q, C-18) ; MS (El) m/z 254 (37, M+) , 236 (35, M+ -H20) , 221 (28, M+ -H20 -CH3) , 163 (32) , 157 (33) , 135 (78) , 125 (81) , 111 (97) , 97 (95), 81 (100) ; masa exacta calculada para C?6H30O (M+) 254.2246, encontrada 254.2454. (20S) -de-A,B-20- [4- (ter-butildimetilsililoxi)butil] - pregnan-8/?-ol (9) Se agregó, cloruro de ter-butildimetilsililo (18 mg, 0.12 mmol) a una solución del diol 8 (23 mg, 0.09 mmol) y 2,6-lutidina (42 µl, 39 mg, 0.36 mmol) en cloruro de metileno anhidro (2 ml) . La mezcla se agitó bajo argón a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se inactivo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (98:2) para proporcionar el alcohol 9 (31 mg, 94%): [a]D +7.7° (c 1.6, CHC13) ; XH NMR (400 MHz, CDCI3+TMS) d 4.07 (ÍH, d, J = 2.0 Hz, 8a-H) , 3.60 (2H, t, J = 6.5 Hz, 25-H2), 1.97 (ÍH, dm, J = 13.1 Hz) , 0.928 (3H, s, I8-H3) , 0.895 (9H, s, Si-t-Bu) , 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz, 2I-H3), 0.047 (6H, s, SiMe2) ; 13C NMR (100 MHz) d 69.43 (d, C-8) , 63.31 (t, C-25) , 56.23 (d) , 52.67 (d) , 41.89 (s, C-13) , 40.32 (t) , 35.02 (t), 34.74 (d) , 33.60 (t) , 33.25 (t) , 27.05 (t) , 25.97 (q, SiCMes) , 22.42 (t) , 22.36 (t) , 18.50 (q, C-21) , 18.36 (s, SiCMe3) , 17.47 (t), 13.78 (q, C-18) , -5.24 (q, SiMez) ; MS (El) m/z 369 (0.5, M+ +H), 352 (1 , M+ -CH4) , 311 (2, M+ -C4H9) , 295 (10, M+ -C4H9 -CH4) , 219 (39, M+ -H20 -t-BuSiMe20) , 163 (60) , 135 (54) , 123 (66) , 109 (100) , 95 (69), 83 (78) ; masa exacta calculada para C22H4502Si (M+ +H) 369.3189, encontrada 369.3177. (20S) -de-A,B-20- [4- (ter-butildimetilsililoxi) -butil] - pregnan-8-ona (10) Se agregó dicromato de piridinio (123 mg, 0.33 µmol) a una solución de alcohol 9 (30 mg, 82 µmol) y p-toluensulfonato de piridinio (3 mg, 12 µmol) en cloruro de metileno anhidro (6 ml). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un cartucho Sep-Pak de sílice Waters (5 g) y luego se lavó con cloruro de metileno. Después se eliminó los solventes, la cetona 10 (27 mg, 90% de rendimiento) se obtiene como un aceite incoloro: [a]D -27.4° (c 1.5, CHC13) ; XH NMR (400 MHz, CDC13+TMS) d 3.61 (2H, t, J = 6.4 Hz, 25-H2) , 2.44 (ÍH, dd, J = 11.5, 7.7 Hz), 0.899 (9H, s, Si-t-Bu) , 0.85 (3H, d, J = 5.9 Hz, 21-H3) , 0.635 (3H, s, I8-H3) , 0.052 (6H, s, SiMe2) ; 13C NMR (100 MHz) d 212.03 (s, C-8), 63.19 (t, C-25), 62.00 (d), 56.16 (d), 49.92 (s, C-13), 40.95 (t) , 38.85 (t), 35.25 (t), 34.84 (d) , 33.18 (t), 27.13 (t) , 25.95 (q, SiCMe3) , 24.03 (t), 22.33 (t) , 18.93 (t), 18.44 (q, C-21), 18.33 (s, SiCMe3), 12.71 (q, C-18), -5.28 (q, SiMe2) ; MS (El) m/z no M+, 351 (2, M+ -CH3) , 323 (3, M+ -C3H7) , 309 (62, M+ -C4H9) , 217 (24, M+ -H20 -t-BuSiMe20) , 161 (23), 135 ( 100 ) , 121 ( 33 ) , 109 ( 32 ) , 95 ( 35 ) , 75 ( 83 ) ; masa exacta calculada para C18H33O2SÍ (M+ -C4H9 ) 309 . 2250 , encontrada 309 . 2257 . (20S) -2-metilen-19 , 26 , 27-trinor-la, 25- dihidroxicalci erol (13) A una solución de óxido fosfina 11 (102 mg, 175 µmol) en THF anhidro (700 µl) a -20°C se agregó lentamente PhLi (1.3 M en ciclohexan-éter, 225 µl, 293 µmol) bajo argón con agitación. La solución se tornó naranja intenso. Después de 30 minutos la mezcla se enfrió a -78 °C y un preenfriado (-78 °C) se agregó lentamente, solución de cetona 10 (27 mg, 74 µmol) en THF anhidro (300 µl) . La mezcla se agitó bajo argón a -78°C durante 3 horas y a 0°C durante 18 horas. Se agregó acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se disolvió en hexano, se aplicó sobre un cartucho Sep-Pak de sílice (2 g) . El cartucho se lavó con acetato de hexano y hexano/etilo (99.5:0.5) para proporcionar el derivado 12 de 19-norvitamina (49 mg) . El Sep-Pak luego se lavó con acetato de hexano/etilo (96:4) para recuperar sin cambio el anillo de cetona C,D 10 (4 mg, 11 µmol), y con acetato de etilo para recuperar el óxido de difenilfosfina 11 (68 mg) . La vitamina 12 protegida luego se purificó mediante HPLC (columna 10 x 250 mm Zorbax-Silica, 4 ml/min) utilizando un sistema de solvente hexano/2-propanol (99.9:0.1). El compuesto 12 puro (43 mg, 93% de rendimiento) se eluyó a Rt = 4.07 minutos como un aceite incoloro: UV (en hexano) ?max 262.3, 252.0, 243.6 nm; H NMR (500 MHz, CDC13) d 6.23 y 5.83 (cada ÍH, cada d, J = 11.2 Hz, 6- y 7-H) , 4.97 y 4.92 (cada ÍH, cada s, =CH2) , 4.41 (2H, m, lß- y 3a-H) , 3.60 (2H, t, J = 6.5 Hz, 25-H2) , 2.82 (ÍH, dm, J = 12.4 Hz, 9ß-H) , 2.55 (ÍH, dd, J = 13.3, 5.9 Hz, lOa-H) , 2.47 (ÍH, dd, J = 12.6, 4.4 Hz, 4a-H) , 2.33 (ÍH, dd, J = 13.3, 2.6 Hz, lOß-H) , 2.18 (ÍH, dd, J = 12.6, 8.3 Hz, 4?-H) , 1.98 (2H, m) , 1.86 (ÍH, m) , 0.890 (18H, s, 2 x Si-t-Bu) , 0.849 (9H, s, Si-t-Bu) , 0.82 (3H, d, J = 6.5 Hz, 21-H3), 0.524 (3H, s, 18-H3) , 0.077 (3H, s, SiMe), 0.059 (3H, s, SiMe), 0.051 (9H, s, 3 x SiMe), 0.015 (3H, s, SiMe); 13C NMR (100 MHz) d 152.98 (s, C-2), 141.22 (s, C-8), 132.71 (s, C-5), 122.42 (d, C-6), 116.10 (d, C-7), 106.26 (t, =CH2), 72.52 y 71.63 (cada d, C-l y C-3), 63.32 (t), 56.32 (d), 56.16 (d) , 47.61 (t) , 45.70 (s, C-13), 40.51 (t), 38.55 (t), 35.50 (d) , 35.30 (t) , 33.24 (t), 28.76 (t), 27.41 (t), 25.99 (q, SiCMe3) , 25.84 (q, SiCMe3) , 25.78 (q, SiCMe3) , 23.43 (t) , 22.42 (t), 22.10 (t) , 18.56 (q, C-21), 18.37 (s, SiCMe3) , 18.25 (s, SiCMe3) , 18.16 (s, SiCMe3) , 12.31 (q, C-18), -4.87 y -5.10 y -5.25 (cada q, 6 x SiMe); MS (El) m/z no M+, 673 (11 , M+ -C4H9) , 628 (3, M+ -t-BuMeSiH2) , 612 (3, M+ -t-BuMeSiH2 -CH4) , 598 (100, M+ -t-BuMe2SiOH), 584 (4), 541 (6), 496 (3), 366 (45), 257 (12), 234 (12), 147 (21), 73 (84); masa exacta calculada para C39H73?3SÍ3 (M+-C4H9) 673.4868, encontrada 673.4859. La vitamina 12 protegida (19 mg, 26 µmol) se disolvió en THF (2 ml) y acetonitrilo (2 ml) . Se agregó una solución de HF acuosa al 48% en acetonitrilo (proporción 1:9, 1 ml) a 0°C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó una solución saturada acuosa de NaHC03, y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase combinada orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con 2 ml de acetato de hexano/etilo (8:2) y se aplicó sobre un cartucho Sep-Pak de sílice Waters (2 g) . Se eluyó con acetato de hexano/etilo (8:2) y el acetato de etilo proporcionó el producto crudo 13 (15 mg) . La vitamina 13 luego se purificó mediante la fase recta HPLC [columna 10 x 250 mm Zorbax-Silica, 4 ml/min, sistema del solvente hexano/2-propanol (85:15), Rt= 7.77 min.] y posteriormente mediante fase inversa HPLC [columna 9.4 x 250 mm Zorbax Eclipse XDB-C18, 3 ml/min, sistema del solvente metanol/agua (85:15), Rt= 9.97 min.] para proporcionar a aceite incoloro (8.8 mg, 87% de rendimiento) : UV (en EtOH) ?max 261.1, 251.0, 243.0 nm; XH NMR (500 MHz, CDC13) d 6.34 y 5.87 (ÍH y ÍH, cada d, J = 11.2 Hz, 6- y 7-H) , 5.09 y 5.07 (cada ÍH, cada s, =CH2) , 4.46 (2H, m, lß- y 3a-H) , 3.63 (2H, t, J = 6.5 Hz, 25-H2) , 2.87 (ÍH, dd, J = 12.8, 3.8 Hz, lOß-H), 2.80 (ÍH, br d, J = 13.3 Hz, 9ß-H) , 2.54 (ÍH, br d, J = 13.3 Hz, 4a-H) , 2.33 (ÍH, dd, J = 13.3, 5.8 Hz, 4ß-H) , 2.25 (ÍH, dd, J = 12.8, 8.7 Hz, lOa-H) , 0.82 (3H, d, J = 6.4 Hz, 21-H3), 0.521 (3H, s, I8-H3) ; 13C NMR (125 MHz) d 151.68 (s, C-2), 143.43 (s, C-8), 130.40 (s, C-5), '124.06 (d, C-6), 115.15 (d, C-7), 107.80 (t, =CH2) , 71.74 y 70.38 (cada d, C-l y C-3), 63.09 (t, C-25) , 56.20 (d) , 55.83 (d) , 45.68 (s, C-13), 45.46 (t), 40.17 (t) , 37.93 (t), 35.48 (d), 35.04 (t), 33.02 (t) , 28.82 (t), 27.43 (t) , 23.41 (t) , 22.20 (t), 22.06 (t), 18.55 (q, C-21), 12.25 (q, C-18); MS (El) m/z 388 (30, M+) , 370 (2, M+ -H20) , 322 (4, M+ -2 H20 -C2H6) , 303 (13), 287 (14, M+ -C6H?30) , 269 (12, M+ -C6H?30 -H20) , 251 (10, M+ -C6H?30 -2 H20) , 235 (10), 186 (17), 155 (33), 135 (35), 114 (100), 91 (74); masa exacta calculada para C25H4o03 (M+) 388.2977, encontrada 388.2985. (20S) -2a-metil-19 , 26 , 27-trinor-la, 25-dihidroxicalciferol (14) y (20S)-2ß-metil-19,26,27-trinor-la,25- dihidroxicalciferol (15) Se agregó cloruro de tris (trifenilfosfina) rodio (I) (8 mg, 8.6 µmol) a benceno seco (8 ml) presurizado con hidrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se formó una solución homogénea (aproximadamente 45 minutos). Luego se agregó una solución de vitamina 13 (3 mg, 7.7 µmol) en benceno seco (3 ml) , y la reacción se dejó proseguir bajo una corriente continua de hidrógeno durante 8 horas. El benceno se eliminó bajo vacío, y el residuo se volvió a disolver en hexano/acetato de etilo (1:1) y se aplicó sobre un cartucho Sep-Pak de sílice Waters (2 g) . Se eluyó una mezcla de las vitaminas 2-metilo, utilizando el mismo sistema de solventes. Los compuestos se purificaron adicionalmente mediante HPLC (columna Zorbax-Sil de 9.4 x 250 mm, 6 ml/min) utilizando un sistema de solventes con hexano/2-propanol (85:15). La mezcla de 2-metil-19-norvitaminas 14 y 15, proporcionó un máximo individual a Rt = 7.4 min. La separación de ambos epímeros se alcanzó utilizando HPLC en fase inversa (columna XDB-C18 Zorbax Eclipse de 9.4 x 250 mm, 3 ml/min) utilizando un sistema de solventes con metanol/agua (85:15). La 2ß-metilvitamina 15 (456 µg, 15% de rendimiento) se recolectó a Rt = 7.7 minutos, y su 2a-epímero 14 (505 µg, 17% de rendimiento) se recolectó a Rt= 10.6 minutos. Análogo 2a-metilo 14: UV (en EtOH) ?ma? 260.0, 250.1, 241.9 nm; 1W NMR (500 MHz, CDC13) d 6.36 y 5.82 (ÍH y ÍH, cada d, J = 11.3 Hz, 6- y 7-H) , 3.96 (ÍH, m, lß-H) , 3.62 (3H, m, 3a-H y 25-H2) , 2.80 (2H, br m, 9ß- y lOa-H) , 2.60 (ÍH, dd, J = 12.8, 4.3 Hz, 4a-H) , 2.22 (ÍH, br d, J = 13.6 Hz, lOß-H), 2.13 (ÍH, ~t, J -11.3 Hz, 4ß-H) , 1.132 (3H, d, J = 6.8 Hz, 2a-CH3), 0.842 (3H, d, J = 6.5 Hz, 21-H3), 0.530 (3H, s, I8-H3) ; MS (El) m/z 390 (100, M+) , 372 (8, M+ -H20), 357 (3, M+ -H20 -CH3) , 339 (5, M+ -2H20 -CH3) , 317 (12, M+ -C4H8OH), 289 (39, M+ -C6H?2OH) , 271 (23, M+ -C6H?2OH -H0) , 235 (37), 194 (23), 177 (43), 135 (68), 95 (74); masa exacta calculada para C25H4203 (M+) 390.3134, encontrada 390.3135.

Análogo 2ß-metilo 15: UV (en EtOH) ?max 260.0, 249.9, 241.8 nm; XH NMR (500 MHz, CDC13) d 6.25 y 5.87 (ÍH y ÍH, cada d, J = 11.1 Hz, 6-H y 7-H) , 3.89 (1 H, m, 3a-H) , 3.64 (2H, dd, J = 12.1 , 6.3 Hz, 25-H2) , 3.50 (ÍH, m, lß-H) , 3.08 (ÍH, dd, J = 12.9, 4.0 Hz, lOß-H) , 2.80 (ÍH, dd, J = 12.0, 4.3 Hz, 9ß-H) , 2.43 (ÍH, br d, J = ca . 13.6 Hz, 4a-H) , 2.34 (ÍH, dd, J = 13.5, 2.8 Hz, 4ß-H) , 1.142 (3H, d, J = 6.8 Hz, 2ß-CH3), 0.847 (3H, d, J = 6.5 Hz, 21-H3) , 0.542 (3H, s, 18-H3) ; MS (El) m/z 390 (72, M+) , 372 (8, M+ -H20) , 354 (3, M+ -2H20) , 339 (10, M+ -2H20 -CH3) , 317 (14, M+ - C4H8OH) , 297 (40, M+ -2H20 -C4H9) , 289. (42, M+ -C6H?2OH) , 271 (26, M+ -C6H?2OH -H20) , 235 (32), 194 (31) , 177 (97) , 135 (99) , 95 (100) ; masa exacta calculada para C25H4203 (M+) 390.3134, encontrada 390.3119.

Esquema IIA Vitamina D2 F i y su epíniero 20 1. MaBH4, THF, EtOH 2. cromatografía Esquema I IB Esquema IIC Aq. HF, SfeCN, THF ACTIVIDAD BIOLÓGICA Unión del receptor de vitamina D Material de prueba Fuente de proteínas El receptor de vitamina D recombinante de longitud total en rata se expresó en células BL21 (DE3) Codon Plus RIL de E. coli y se purificó hasta hacerse homogéneo utilizando los diferentes sistemas de cromatografía en columna. El primer sistema fue una resina de afinidad con níquel que utilizó la marca de histidina C-terminal sobre esta proteína. La proteína que se eluyó a partir de esta resina se purificó adicionalmente utilizando cromatografía de intercambio iónico (flujo rápido de S-Sepharose) . Alícuotas de la proteína purificada se congelaron rápidamente en nitrógeno líquido y se almacenaron a -80°C hasta el momento de utilizarse. Para utilizarse en análisis de unión, la proteína se diluyó en TEDK50 (5 mm Tris, 1.5 mm EDTA, pH 7.4, 5 mm DTT, 150 mm KCl) con detergente Chaps al 0.1%. La proteína receptora y la concentración de ligandos se optimizó de tal forma que no más del 20% del ligando radiomarcado agregado se uniera al receptor.

Fármacos del estudio Los ligandos sin marcar se disolvieron en etanol y las concentraciones se determinaron utilizando espectrofotometría UV (1, 25 (OH) 2D3: coeficiente de extinción molar = 18,.200 y ?max = 265 nm; Análogos: coeficiente de extinción molar = 42.000 y ?ma? = 252 nm) . Se agregó un ligando radiomarcado (3H-1, 25 (OH) 2D , -159 Ci/mmol) en etanol en una concentración final de 1 nm.

Condiciones de análisis Los ligandos radiomarcados y sin marcar se agregaron a 100 mcl de la proteína diluida a una concentración final de etanol de < 10%, se mezclaron y se incubaron durante la noche sobre hielo hasta alcanzar un equilibrio de unión. Al siguiente día, se agregaron a cada tubo 100 mcl de una suspensión de hidroxilapatita (50%) y se mezclaron a intervalos de 10 minutos durante 30 minutos. La hidroxilapaptita se recolectó mediante centrifugación y luego se lavó tres veces con tampón Tris-EDTA (50 mm Tris, 1.5 mm EDTA, pH 7.4) que contuvo Titron X-100 al 0.5%. Después del lavado final, los granulos se transfirieron a viales de centelleo que contuvieron 4 ml de cóctel de centelleo Biosafe II, se mezclaron y se colocaron en un contador de centelleo. La unión total se determinó a partir de los tubos que contuvieron únicamente el ligando radiomarcado.

Diferenciación de HL-60 Material de prueba Fármacos del estudio Los fármacos de estudio se disolvieron en etanol y las concentraciones se determinaron utilizando espectrofotometría UV. Se prepararon diluciones en serie de tal forma que se pudiera probar una variación de concentraciones de fármacos sin cargar y la concentración final de etanol (< 0.2%) presentes en los cultivos celulares.

Células Se desarrollaron células de leucemia promielocitica humana (HL60, por sus siglas en inglés) en medio RPMI-1640, que contuvo suero fetal de bovino al 10%. Las células se incubaron a 37 °C en presencia de C02 al 5%.

Condiciones de análisis Las células HL60 se colocaron en placas a 1.2 x 105 células/ml, dieciocho horas después de la colocación en placas, las células se trataron por duplicado con el fármaco. Cuatro horas después las células se recolectaron y se realizó un análisis de reducción de tetrazolio nitro azul (Collins et al . , 1979; J. Exp . Med. 149:969-974). El porcentaje de células diferenciadas se determinó mediante el conteo de un total de 200 células y se registró el número que contuvo depósitos de formazan negro-azul intracelular. La verificación de la diferenciación para células monocíticas, se determinó al medir la actividad fagocítica (datos no mostrados) .

Análisis de transcripción ¿n v txo La actividad de transcripción se midió en células ROS 17/2.8 (óseos) que se transfectaron establemente con un promotor génico de 24-hidroxilasa (240Hasa, por sus siglas en inglés) en la dirección 5' de un gen reportero de luciferasa (Arbour et al . , 1998). Las células se administraron a una variación de dosis. Dieciséis horas después de la dosificación, las células se recolectaron y se midieron las actividades de luciferasa utilizando un luminómetro. RLU = unidades relativas de luciferasa.

Transporte de calcio intestinal y movilización de calcio óseo Se sometieron a la dieta 11 ratas Sprague-Dawley destetadas, macho (Suda et al. J. Nutr. 100:1049, 1970) (Ca al 0.47%) dieta + vitaminas AEK durante una semana seguida por la dieta 11 (Ca al 0.02%) + AEK durante 3 semanas. Las ratas luego se cambiaron a una dieta que contuvo Ca al 0.47% durante una semana, seguida por dos semanas en una dieta que contuvo Ca al 0.02%. Las administración de dosis, inicio durante la última semana en una dieta con calcio al 0.02%. Se administraron cuatro dosis consecutivas IP aproximadamente 24 horas después. Veinticuatro horas después de la última dosis, se recolectó la sangre proveniente del cuello cortado y se determinó la concentración de calcio sérico como una medición de la movilización de calcio óseo. También se recolectaron los primeros 10 cm. del intestino para un análisis de transporte de calcio intestinal utilizando el método de saco intestinal cortado.

Tanto PlO como T-74 se unen al receptor de vitamina D. Mientras que PlO es ligeramente más activo que la, 25-dihidroxivitamina D3 para unirse al receptor de vitamina D, T-74 es menos activo (véase la Figura 1) . BM también se une al receptor de vitamina D, aunque es ligeramente menos activo con respecto a la,25-dihidroxivitamina D3 (véase la Figura 2) . PlO, T-74, y BM también muestran menos actividad que la, 25-dihidroxivitamina D3, para inducir la diferenciación de células HL-60 (Figura 3) . Sin embargo, BM es sólo ligeramente menos activo que la, 25-dihidroxivitamina D3, para inducir la diferenciación de las células HL-60. BM y PlO, tienen ligeramente menos actividad que la, 25-dihidroxivitamina D3 para provocar la transcripción, y T-74 tiene significativamente menos actividad que la, 25-dihidroxivitamina D3 con respecto a esto como se muestra en la Figura 4. PlO, T-74, y BM no tienen actividad calcémica cuando se mide mediante movilización de calcio óseo, incluso cuando se administra a dosis de 7,020 pmol/día (véanse las Figuras 5 y 7) . PlO, T-74, y BM tampoco elevan el transporte de calcio intestinal (véanse las Figuras 6 y 8) . Estos compuestos, de esta forma pueden encontrar uso en terapias para el tratamiento de enfermedades donde no es conveniente un aumento de calcio sérico. Los ejemplos de estas enfermedades incluyen de manera enunciativa, osteodistrofia renal, psoriasis, diabetes tipo I, artritis reumatoide, lupus, leucemia, cancere colorrectal, cáncer prostático, y cáncer de mama. T-74, puede encontrar uso como un agente cosmético o un cosmético para el tratamiento de la piel dañada por el sol, eliminar arrugas o como un intensificador protector para aumentar la hidratación de la piel. Para fines de tratamiento, los compuestos de la invención se pueden formular para aplicaciones farmacéuticas, como una solución en solventes inocuos, o como una emulsión, suspensión o dispersión en solventes o portadores adecuados, o como pildoras, tabletas o cápsulas, junto con portadores sólidos de acuerdo con los métodos convencionales conocidos en la técnica. Cualquiera de estas formulaciones también puede contener otros excipientes farmacéuticamente aceptables y no tóxicos tales como, estabilizadores, antioxidantes, aglutinantes, agentes colorantes o agentes emulsionantes o para modificación de sabor. Los excipientes y portadores farmacéuticamente aceptables en general se conocen por aquellos expertos en la técnica y de esta forma se incluyen en la presente invención. Estos excipientes y portadores se describen, por ejemplo, en "Remingtons Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co., New Jersey (1991), que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad y para todos los fines como si se estableciera totalmente en la presente.

Los compuestos se pueden administrar oral, tópica, parenteral, rectal, o transdérmicamente . Los compuestos se administran ventajosamente mediante inyección o mediante infusión intravenosa o soluciones estériles adecuadas, o en la forma de dosis líquidas o sólidas vía el canal de alimentación o en la forma de cremas, ungüentos, parches, o vehículos similares adecuados para aplicaciones transdérmicas. En algunas modalidades, las dosificaciones de 0.001 µg hasta aproximadamente 1 mg al día del compuesto son adecuadas para fines de tratamiento. En algunas de estas modalidades, una dosificación adecuada y efectiva puede variar de 0.01 µg hasta 1 mg al día del compuesto. En otras de estas modalidades, una dosificación adecuada y efectiva puede variar de 0.1 µg hasta 500 µg al día del compuesto. Estas dosis se ajustarán de acuerdo con el tipo de enfermedad o condición que será tratada, la gravedad de la enfermedad o condición, y la respuesta del sujeto como se entiende bien en la técnica. El compuesto se puede administrar adecuadamente solo, o junto con otro compuesto activo de vitamina D. Las composiciones para utilizarse en la invención incluyen una cantidad efectiva de PlO, T-74, y/o BM, como el ingrediente o ingredientes activos, y un portador adecuado. Una cantidad efectiva del compuesto o compuestos para utilizarse de acuerdo con algunas modalidades de la invención en general será una cantidad de dosificación tal como aquellas descritas en la presente, y se puede administrar, tópica, transdérmica, oral, nasal, rectal, o parenteralmente . Los compuestos de la invención, se pueden administrar ventajosamente a un sujeto en cantidades suficientes para llevar a cabo la diferenciación de promielocitos a macrófagos normales, es decir, en cantidades suficiente para reducir los niveles de promielocitos a los sujetos después de los niveles existentes anteriores a la administración. Las dosificaciones como se describió anteriormente son adecuados, se debe entender que las cantidades dadas se ajustaron de acuerdo con la gravedad de la enfermedad, y la condición de respuesta del sujeto como se entiende bien en la técnica. Como se observará, los compuestos de la invención se pueden utilizar en una forma purificada o se puede presentar como una mezcla. Por ejemplos, los compuestos de la fórmula 3A y fórmula 3B se pueden presentar como una mezcla de los dos compuestos. En algunas modalidades, la mezcla incluye el compuesto de la fórmula 3A y el compuesto de la fórmula 3B, y la proporción del compuesto de la fórmula 3A al compuesto de la fórmula 3B varía de 50:50 hasta 99.9:0.1. En algunas de estas modalidades, la proporción del compuesto de la fórmula 3A al compuesto de la fórmula 3B varía de 70:30 hasta 99.9:0.1, de 80:20 hasta 99.9:0.1, de 90:10 hasta 99.9:0.1, o de 95:5 hasta 99.9:0.1. En otras modalidades, la mezcla incluye el compuesto de la fórmula 3A y el compuesto de la fórmula 3B, y la proporción del compuesto de la fórmula 3B al compuesto de la fórmula 3A varía de 50:50 hasta 99.9:0.1. En algunas de estas modalidades, la proporción del compuesto de la fórmula 3B al compuesto de la fórmula 3A varía de 70:30 hasta 99.9:0.1, de 80:20 hasta 99.9:0.1, de 90:10 hasta 99.9:0.1, o de 95:5 hasta 99.9:0.1. El compuesto o compuestos, se puede formular como cremas, lociones, ungüentos, aerosoles, supositorios, parches tópicos, pildoras, cápsulas o tabletas, o en forma líquida como soluciones, emulsiones, dispersiones, o suspensiones en solventes o aceites farmacéuticamente inocuos y aceptables, y estas preparaciones pueden contener, además, otros componentes farmacéuticamente inocuos o benéficos, tales como, estabilizantes, antioxidantes, emulsionantes, agentes colorantes, agentes aglutinantes o para modificación de sabor. Las formulaciones de la presente invención, comprenden un ingrediente activo en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable, por lo tanto y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. El portador debe ser "aceptable", en el sentido de que sea compatible con los otros ingredientes de las formulaciones y no dañe al recipiente de los mismos. Las formulaciones de la presente invención, adecuadas para administración oral pueden estar en la forma de unidades discretas como cápsulas, bolsitas, tabletas o trociscos, cada uno conteniendo una cantidad predeterminada del ingrediente activo; en la forma de un polvo o granulos; en la forma de una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o en la forma de una emulsión aceite en agua o una emulsión agua en aceite. Las formulaciones para administración rectal, pueden estar en la forma de un supositorio que incorpora el ingrediente activo y un portador tal como, manteca de cacao, o en la forma de un enema. Las formulaciones adecuadas para administración parenteral, comprenden convenientemente un aceite estéril o una preparación acuosa del ingrediente activo que de preferencia es isotónico con la sangre del recipiente. Las formulaciones adecuadas para administración tópica, incluyen preparaciones líquidas o semi-líquidas tales como, linimentos, lociones, aplicantes, emulsiones de aceite en agua o agua en aceite, por ejemplo, cremas, ungüentos o pastas; o soluciones o suspensiones tales como, gotas; o como rocíos. Para administración nasal, se pueden utilizar formulaciones para inhalación de polvo, auto-propulsantes o en rocío, suministrados con una lata de rocío, un nebulizador o un atomizador. Las formulaciones, cuando se suministran, de preferencia tienen un tamaño de partícula en la variación de 10 hasta 100 mieras. Las formulaciones, convenientemente se pueden presentar en forma unitaria de dosificación y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Mediante el término "unidad de dosificación", se debe entender una dosis unitaria, es decir, una sola dosis que sea capaz de administrarse a un paciente como una dosis unitaria física y químicamente estable, que comprende ya sea el ingrediente activo como tal o una mezcla de diluyentes o portadores farmacéuticos sólidos o líquidos. Todas las referencias citadas en la presente se incorporan específicamente como referencia en sus totalidades y para todos los fines como si se establecieran totalmente en la presente. Se debe entender que la invención, no se limita a las modalidades establecidas en la presente para ilustración, sino que más bien abarca todas las formas de las mismas a medida que estén dentro del espíritu de las siguientes reivindicaciones.

Claims (23)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES : 1. Un compuesto que tiene la fórmula 1 caracterizado porque; X1, X2 y X3, se seleccionan independientemente de H o grupos protectores hidroxi; y R1 y R2 se seleccionan independientemente de H o grupos alquilo de cadena recta o ramificada que tienen de 1 hasta 8 átomos de carbono; o R1 y R2 se unen conjuntamente para formar un grupo de la fórmula 2: en donde, la línea ondulada indica el punto de unión al átomo de carbono en la posición 2 del análogo de vitamina D y R3 y R4, se seleccionan independientemente de H o grupos alquilo de cadena recta o ramificada que tienen de 1 hasta 8 átomos de carbono.
2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X3 es H, y el compuesto de la fórmula 1 tiene la fórmula ÍA: 1A
3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque X1 y X2, son ambos grupos protectores hidroxi.
4. . El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque X1 y X2, son ambos grupos t-butildimetilsililo.
5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque X1 y X2, son ambos H y el compuesto tiene la fórmula 3A: 3A
6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque X1 y X2, son ambos H y el compuesto tiene la fórmula 3B: 3B
7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque X1 y X2, son ambos H y el compuesto tiene la fórmula 3C: 3C
8. 8. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y un portador farmacéuticamente aceptable.
9. 9. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque la cantidad efectiva comprende entre aproximadamente 0.01 µg hasta 1 mg del compuesto por gramo de la composición.
10. 10. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque la cantidad efectiva comprende entre aproximadamente 0.1 µg hasta 500 µg del compuesto por gramo de la composición.
11. 11. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque X3 es H.
12. 12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque X1 y X2, son ambos H.
13. 13. Un método para tratar a un sujeto que padece de un trastorno biológico, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7 al sujeto.
14. 14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el trastorno biológico, es una condición en donde no es conveniente un aumento de calcio sérico, y el trastorno se selecciona de osteodistrofia renal, hiperparatiroidismo secundario, psoriasis, diabetes tipo I, lupus, artritis reumatoide, o un cáncer seleccionado de leucemia, cáncer de colon, cáncer de mama, o cáncer prostático.
15. 15. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el trastorno biológico es hipercalcemia, asma, o eccema.
16. 16. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el compuesto o composición, se administra oral, parenteral, rectal, transdérmica, o tópicamente al sujeto.
17. 17. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el compuesto o composición se administra al suministrar el compuesto, mezcla de compuestos o formulación farmacéutica en un aerosol .
18. 18. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el compuesto, o la mezcla de compuestos, se administra en una dosificación de de 0.01 µg por día hasta 1 mg por día.
19. 19. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque X1, X2 y X3, son todos H.
20. 20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el compuesto tiene la fórmula 3A: 3A o 3B: 3B o 3C: 3C
21. 21. El uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la preparación de un medicamento por el tratamiento de un sujeto.
22. 22. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para utilizarse en terapia.
23. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la terapia es el tratamiento de una enfermedad seleccionada de osteodistrofia renal, hiperparatiroidismo secundario, psoriasis, diabetes tipo I, lupus, artritis reumatoide, o un cáncer seleccionado de leucemia, cáncer de colon, cáncer de mama, o cáncer prostático, hipercalcemia, asma, o eccema.