JP2008520705A - 2−メチレン−19−ノル−1α−ヒドロキシ−17−エン−ホモプレグナカルシフェロールおよびその使用 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
本発明はビタミンD化合物に関し、より具体的には2−メチレン−19−ノル−1α−ヒドロキシ−17−エン−ホモプレグナカルシフェロールおよびその医薬用途に関する。
発明の概要
本発明は2−メチレン−19−ノル−17−エン−ビタミンDアナログに関し、より具体的には2−メチレン−19−ノル−1α−ヒドロキシ−17−エン−ホモプレグナカルシフェロール、それらの生物活性、およびこれらの化合物の種々の医薬用途に関する。
発明の詳細な説明
2−メチレン−19−ノル−1α−ヒドロキシ−17−エン−ホモプレグナカルシフェロール(本明細書ではVIT−Iと呼ぶ)を合成し、試験した。この19−ノルアナログの構造は前記の一般式Iaで特徴付けられ、そのプロドラッグ(保護ヒドロキシ形)は式Iで特徴付けられる。
デス−A,B−20−メチル−プレグナン−17(20)−エン−8−オン(9)。アルコール8(0.020g,0.10mmol)の無水CH2Cl2(5mL)溶液に、室温でPDC(0.054g,0.14mmol)を加えた。アルゴン雰囲気下で反応物を3時間撹拌した後、溶液を酢酸エチルを用いセライトパッドに通過させた。濾液を濃縮し、Sep−Pakカートリッジに添着し、酢酸エチル/ヘキサン(6%)で溶出してケトンを無色オイルで得た。4%酢酸エチル/ヘキサン溶媒系を用いるHPLC(6.2mmx25cm zorbax−silカラム,4ml/分)でケトンを精製した。15.4mg(0.08mmol,78%)の純粋なケトン9がRv=42mLに無色オイルとして溶出した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 2.57 (1H, m), 1.74 (3H, s), 1.59 (3H, m), .083 (3H, s), MS m/z (相対強度): 192 (M+, 98), 177 (88), 159 (100), 149 (91), 107 (89); C13H20O(M+)の精密質量計算値:192.1514;実測値:192.1521。
2−メチレン−19−ノル−1α−ヒドロキシ−17−エン−ホモプレグナカルシフェロールの生物活性
1α−ヒドロキシ−19−ノル−ビタミンD3の2位へのメチレン基の導入、17位および20位間への二重結合の導入、および側鎖における炭素23、24、25、26および27の除去は、完全長組み換えラットビタミンD受容体への結合に関して、1α,25−ジヒドロキシビタミンD3と比較してほとんど影響を示さなかった。化合物VIT−Iは、標準の1,25−(OH)2D3と比較して受容体に同程度に結合した(図1)。これらの結果からは、化合物VIT−Iは同等の生物活性を有すると予想される。しかしながら、驚いたことに、化合物VIT−Iは特有の生物活性を有する高選択的アナログである。
実験方法
ビタミンD受容体結合
試験材料
タンパク質源
大腸菌BL21(DE3)Codon Plus RIL細胞内で完全長組み換えラット受容体を発現し、2つの異なるカラムクロマトグラフィー系を用いて均一になるまで精製した。第1の系は、このタンパク質上のC末端ヒスチジンタグを利用するニッケルアフィニティ樹脂であった。この樹脂から溶出したタンパク質をイオン交換クロマトグラフィー(S−セファロースファーストフロー)を用いてさらに精製した。精製タンパク質のアリコートを液体窒素で急速冷凍し、使用するまで−80℃で保存した。結合アッセイに使用するために、0.1%の界面活性剤Chapsを含有するTEDK50(50mMトリス,1.5mM EDTA,pH7.4,5mM DTT,150mM KCl)でタンパク質を希釈した。添加した放射性標識リガンドの20%以下が受容体に結合するように、受容体タンパク質およびリガンド濃度を最適化した。
試験薬
非標識リガンドをエタノールに溶解し、紫外分光光度計を用いて濃度を測定した(1,25(OH)2D3:モル吸光係数=18,200、λmax=265nm;アナログ:モル吸光係数=42,000、λmax=252nm)。放射性標識リガンド(3H−1,25(OH)2D3、〜159Ci/mmol)を1nMの最終濃度になるようにエタノールに加えた。
アッセイ条件
放射性標識および非標識リガンドを≦10%の最終エタノール濃度になるように、100mclの希釈タンパク質に加え、氷上で混合し、結合平衡に達するまで終夜インキュベートした。翌日、100mclのヒドロキシルアパタイトスラリー(50%)を各チューブに加え、10分間隔で30分間混合した。ヒドロキシルアパタイトを遠心分離で回収し、ついで0.5%Titron X−100を含有するトリス−EDTA緩衝液(50mMトリス,1.5mM EDTA,pH7.4)で3回洗浄した。最後の洗浄の後、4mlのBiosafe IIシンチレーションカクテルを含有するシンチレーションバイアルにペレットを移し、混合し、シンチレーションカウンターにセットした。放射性標識リガンドのみを含有するチューブから全結合を測定した。
HL−60分化
試験材料
試験薬
試験薬をエタノールに溶解し、濃度を紫外分光光度計を用いて測定した。薬物濃度の範囲が細胞培養物中に存在するエタノール(≦0.2%)の最終濃度を変えないで測定できるように連続希釈液を調製した。
細胞
10%ウシ胎児血清を含有するRPMI−1640培地中でヒト前骨髄球性白血病(HL60)細胞を培養した。5%CO2の存在下、37°Cで細胞をインキュベートした。
アッセイ条件
HL60細胞を1.2x105細胞/mlでプレーティングした。プレーティングの18時間後、薬物を用いて細胞を2連で処理した。4日後、細胞を採取し、ニトロブルーテトラゾリウム還元アッセイを行った(Collins et al., 1979; J. Exp. Med. 149:969-974)。全部で200の細胞を計数し、細胞内黒青色ホルマザン沈着物の数を記録することにより分化細胞の百分率を決定した。食作用を測定することにより、単球細胞への分化の確認を行った(データは示さず)。
インビトロ転写アッセイ
ルシフェラーゼレポーター遺伝子の上流の24−ヒドロキシラーゼ(24Ohase)遺伝子プロモーターで安定的にトランスフェクトしたROS17/2.8(骨)細胞中で転写活性を測定した(Arbour et al., 1998)。一連の投与量を細胞に与えた。投与16時間後、細胞を採取し、ルミノメーターを用いてルシフェラーゼ活性を測定した。
RLU=相対ルシフェラーゼ単位
腸管カルシウム輸送および骨カルシウム動員
雄の離乳スプラーグ・ドーリー・ラットにDiet11(0.47%Ca)+AEKの食餌を1週間与え、ついでDiet11(0.02%Ca)+AEKの食餌を3週間与えた。ついでこれらのラットに0.47%Caを含有する同じ食餌に変えて与え、ついで0.02%Caを含有する同じ食餌を2週間与えた。0.02%カルシウム食餌を与える最後の週に投与を開始した。おおよそ24時間離して4回連続して腹腔内投与を行った。最後の投与から24時間後、切断された頸部から血液を採取し、骨カルシウム動員の指標として原子吸光分光法で血清カルシウム濃度を測定した。腸管反転法を用いた腸管カルシウム輸送分析を行うために、腸の最初の10cmもまた採取した。
データの解釈
VDR結合、HL60細胞の分化、および転写活性
完全長組み換えラットビタミンD受容体への結合を[3H]−1,25(OH)2D3と競合する能力において、VIT−I(Ki=1.9x10−10M)は天然のホルモンである1α,25−ジヒドロキシビタミンD3(Ki=7.8x10−11M)とほぼ同等である(図1)。HL60の分化を促進する能力(効力または有効性)において、VIT−I(EC50=1.3x10−8M)と1α,25−ジヒドロキシビタミンD3(EC50=6.2x10−9M)との差異もまたほとんどなかった(図2参照)。化合物VIT−I(EC50=6.0x10−9M)は骨細胞において転写活性を示すが、1α,25−ジヒドロキシビタミンD3(EC50=2.2x10−10M)よりも著しく低かった(図3参照)。VIT−Iは細胞分化の促進および細胞増殖の抑制において細胞に直接の効果を有するため、これらの結果はVIT−Iが乾癬に大変有効であることを示唆している。これらの結果はまた、VIT−Iが特に白血病、結腸癌、乳癌、皮膚癌および前立腺癌に対して抗癌剤として顕著な活性を有するばかりでなく、乾燥皮膚(皮膚の水分量の不足)、過度の皮膚のたるみ(不十分な皮膚のはり)、皮脂分泌の不足およびじわなどの皮膚の状態に対しても顕著な活性を有することを示している。二次性副甲状腺機能亢進症の抑制に大変有効であることもまた期待される。
Claims (79)
- X2が水素である、請求項1記載の化合物。
- X1が水素である、請求項1記載の化合物。
- X1およびX2が共にt−ブチルジメチルシリルである、請求項1記載の化合物
- 薬学的に許容される賦形剤と共に、請求項1記載の少なくとも1つの化合物の有効量を含有する医薬組成物。
- 前記有効量が組成物1g当たり約0.01μg〜約1000μgを含む、請求項5記載の医薬組成物。
- 前記有効量が組成物1g当たり約0.1μg〜約500μgを含む、請求項5記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容される賦形剤と共に2−メチレン−19−ノル−1α−ヒドロキシ−17−エン−ホモプレグナカルシフェロールの有効量を含有する医薬組成物。
- 前記有効量が組成物1g当たり約0.01μg〜約1000μgを含む、請求項9記載の医薬組成物。
- 前記有効量が組成物1g当たり約0.1μg〜約500μgを含む、請求項9記載の医薬組成物。
- 化合物が経口投与される、請求項12記載の方法。
- 化合物が非経口投与される、請求項12記載の方法。
- 化合物が経皮投与される、請求項12記載の方法。
- 化合物が局所投与される、請求項12記載の方法。
- 化合物が直腸投与される、請求項12記載の方法。
- 化合物が経鼻投与される、請求項12記載の方法。
- 化合物が舌下投与される、請求項12記載の方法。
- 化合物が約0.01μg/日〜約1000μg/日の投与量で投与される、請求項12記載の方法。
- 化合物が経口投与される、請求項22記載の方法。
- 化合物が非経口投与される、請求項22記載の方法。
- 化合物が経皮投与される、請求項22記載の方法。
- 化合物が直腸投与される、請求項22記載の方法。
- 化合物が経鼻投与される、請求項22記載の方法。
- 化合物が舌下投与される、請求項22記載の方法。
- 化合物が約0.01μg/日〜約1000μg/日の投与量で投与される、請求項22記載の方法。
- 化合物が経口投与される、請求項31記載の方法。
- 化合物が非経口投与される、請求項31記載の方法。
- 化合物が経皮投与される、請求項31記載の方法。
- 化合物が直腸投与される、請求項31記載の方法。
- 化合物が経鼻投与される、請求項31記載の方法。
- 化合物が舌下投与される、請求項31記載の方法。
- 化合物が約0.01μg/日〜約1000μg/日の投与量で投与される、請求項31記載の方法。
- 化合物が経口投与される、請求項40記載の方法。
- 化合物が非経口投与される、請求項40記載の方法。
- 化合物が経皮投与される、請求項40記載の方法。
- 化合物が直腸投与される、請求項40記載の方法。
- 化合物が経鼻投与される、請求項40記載の方法。
- 化合物が舌下投与される、請求項40記載の方法。
- 化合物が約0.01μg/日〜約1000μg/日の投与量で投与される、請求項40記載の方法。
- 化合物が経口投与される、請求項49記載の方法。
- 化合物が非経口投与される、請求項49記載の方法。
- 化合物が経皮投与される、請求項49記載の方法。
- 化合物が局所投与される、請求項49記載の方法。
- 化合物が直腸投与される、請求項49記載の方法。
- 化合物が経鼻投与される、請求項49記載の方法。
- 化合物が舌下投与される、請求項49記載の方法。
- 化合物が約0.01μg/日〜約1000μg/日の投与量で投与される、請求項49記載の方法。
- 化合物が経口投与される、請求項59記載の方法。
- 化合物が非経口投与される、請求項59記載の方法。
- 化合物が経皮投与される、請求項59記載の方法。
- 化合物が直腸投与される、請求項59記載の方法。
- 化合物が経鼻投与される、請求項59記載の方法。
- 化合物が舌下投与される、請求項59記載の方法。
- 化合物が約0.01μg/日〜約1000μg/日の投与量で投与される、請求項59記載の方法。
- 化合物が経口投与される、請求項68記載の方法。
- 化合物が非経口投与される、請求項68記載の方法。
- 化合物が経皮投与される、請求項68記載の方法。
- 化合物が直腸投与される、請求項68記載の方法。
- 化合物が経鼻投与される、請求項68記載の方法。
- 化合物が舌下投与される、請求項68記載の方法。
- 化合物が約0.01μg/日〜約1000μg/日の投与量で投与される、請求項68記載の方法。
- 動物がヒトである、請求項68記載の方法。
- 動物が家畜である、請求項68記載の方法。
- 動物が農業動物である、請求項68記載の方法。
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