DE69433220T2

DE69433220T2 - Neue strukturelle Vitamin D Derivate

Info

Publication number: DE69433220T2
Application number: DE69433220T
Authority: DE
Inventors: Roger Bouillon; Maurits Vandewalle; Pierre Jean De Clercq
Original assignee: Laboratoire Theramex SAM
Current assignee: Roger Bouillon Herent Be; Katholieke Universiteit Leuven; Universiteit Gent
Priority date: 1993-07-09
Filing date: 1994-07-07
Publication date: 2004-08-19
Anticipated expiration: 2014-07-08
Also published as: EP0972762A2; ATE251133T1; DE69433220D1; NO960099L; CN1130899A; US6017907A; CA2166898C; EP0972762A3; EP0707566A1; PT707566E; NZ271332A; AU699200B2; RU2153491C2; CN1103755C; GR3033856T3; JP4235256B2; DE69423966T2; JPH09500117A; JP4312183B2; EP0707566B1

Description

Diese Erfindung beschreibt eine bis jetzt unbekannte und daher neue Klasse von Verbindungen, welche Analoga von 1α,25-(OH)₂D₃ sind und selektive Wirksamkeit auf Zellfunktionen zeigen.
Allgemeine Einführung
Vitamin D entweder aus Ernährungsursprung (Vitamin D₂ oder D₃), oder hergestellt in der Haut unter dem Einfluss von ultraviolettem Licht, wird in verschiedenen Geweben metabolisiert, um zuerst 25-Hydroxyvitamin D₃ [25-OHD₃] und später 1α,25-Dihydroxyvitamin D₃ [1α,25-(OH)₂D₃] und zahlreiche andere Vitamin D-Metaboliten (1-6) herzustellen. Verschiedene Hydroxylasen, die in unterschiedlichen Geweben (z. B. Leber, Niere, Plazenta, Keratinozyten, Fibroblasten, Monozyten, Lymphozyten, Knochenzellen ...) vorhanden sind, sind verantwortlich sowohl für die aktivierenden, als auch inaktivierenden Wege der Stamm-Vitamin D-Moleküle. 1α,25-(OH)₂D₃ verhält sich wie ein klassisches Steroidhormon, da seine Synthese durch verschiedene Hormone, Ione und humorale Faktoren rückgekoppelt geregelt wird, um eine normale Körper-Homöostase von Plasma und Knochenmineralien zu wahren. Außerdem handelt/handeln das/die Vitamin D-Hormone durch Bindung und Aktivierung bestimmter Vitamin D-Rezeptoren, die in den meisten Geweben und Zellen vorhanden sind. Der Stereoid-Rezeptor-Komplex fungiert dann als ein transaktivierender Faktor durch Binden an bestimmte DNA-Sequenzen, die als Vitamin D-responsive Elemente bekannt sind, so dass Transkription zahlreicher Gene entweder aktiviert oder inaktiviert wird (7,8). Diese Gen-(In)Aktivierung ereignet sich zusammenwirkend mit anderen Kern-Begleitfaktor-(en), von denen der Vitamin A-Rezeptor (RXR) Teil ist (9, 10). Außerdem gibt es einige Anzeichen für die Wirksamkeit von Vitamin D, seine Metaboliten und Analoga, durch nicht-genomische Mechanismen zu handeln, entweder durch Aktivieren von Calcium-Kanälen oder andere Membran- oder Zweitboten-Signale (11–13). Vitamin D, seine Metaboliten und Analoga haben starke Wirkungen auf den Calcium- und Phosphat-Metabolismus und können daher zur Verhütung und Therapie von Vitamin D-Mangel und anderen Störungen von Plasma- und Knochenmineralien-Homöostase (z. B. Osteomalazie, Osteoporose, Nieren-Osteodystrophie, Störungen der Nebenschilddrüsenfunktion) verwendet werden. Außerdem werden Vitamin D-Rezeptoren in zahlreichen Geweben und Zellen gefunden, die nicht zu den Ziel-Geweben gehören, die für die eben erwähnte Calcium-Homöostase verantwortlich sind. Derartige Zellen schließen die meisten Zellen ein, die zum endokrinen System gehören, und Vitamin D, seine Metaboliten und Analoga sind in der Lage, die hormonelle Sekretion dieser Drüsen oder Gewebe (z. B. Insulin, Parathormon, Calcitonin, Hypophysenhormone) zu beeinflussen. Vitamin D-Rezeptoren und Vitamin D-Wirksamkeit sind ebenfalls in anderen Calciumtransportierenden Geweben als den Darm- oder Knochengeweben (z. B. Plazenta und Brustdrüsen) dokumentiert worden. Zusätzlich sind Vitamin D-Rezeptoren und Vitamin D-Tätigkeit in den meisten anderen Zellen (z. B. Zellen, die zu dem Immunsystem gehören, Hautzellen) beobachtet worden. Diese Zellen oder Gewebe können von einem gutartigen, adenomatösen oder von einem bösartigen Typus sein. Diese sogenannten nicht-calcemischen Wirkungen von Vitamin D, seinen Metaboliten und Analoga schaffen die Möglichkeit, derartige Verbindungen für verschiedene therapeutische Anwendungen, wie Modifikation des Immunsystems, Modifikation von Hormonsekretion, Verändern des Calciumtransports in verschiedenen Geweben, Modifikation intrazellulärer Calciumkonzentration, Induktion von Zelldifferenzierung oder Hemmung von Zellproliferation (14, 15) zu verwenden. Insbesondere können derartige Verbindungen in der Therapie von Störungen, die durch erhöhte Zellproliferation gekennzeichnet sind (z. B. Psoriasis, Krebs) brauchbar sein (16–18).
Um das therapeutische Potential der/des natürlichen Vitamin D-Hormone/s zu erhöhen, können Analoga mit erhöhter Wirkkraft bezüglich einer bestimmten Tätigkeit und Verringerung einer anderen Tätigkeitsart synthetisiert werden. Um zum Beispiel eine Anti-Psoriasis Arznei zu erhalten, können Analoga mit einer erhöhten Wirksamkeit auf Keratinozyten und Lymphozyten, die in den befallenen Hautbereichen vorhanden sind, aber mit verringerter Wirkung auf Serum-, Harn-, oder Knochencalcium synthetisiert werden (19– 23). Ähnliche Analoga können eine erhöhte Wirkkraft zum Hemmen von Proliferation von Krebszellen (z. B. Leukämie- oder Brustkrebszellen) aufweisen und/oder die Differenzierung derartiger Zellen erhöhen, entweder allein durch ihre Eigenwirkkraft, oder derartige Wirkungen in Kombination mit anderen Arzneien (z. B. Wachstumsfaktoren oder Zytokinen, oder anderen steroiden oder antisteroiden Hormonen oder Retinolsäuren oder verwandten Verbindungen) verstärken und gleichzeitig eine reduzierte Wirkkraft zum Beeinflussen von Serum-, Harn- oder Knochencalcium oder Phosphat-Homöostase aufweisen. Ein weiteres derartiges Beispiel wären Analoga mit erhöhter Wirksamkeit auf bestimmte Hormonsekretion (z. B. Parathormon, Insulin) ohne die gleiche relative Wirkkraft bezüglich der anderen Wirksamkeiten der/des natürlichen Vitamin D-Hormone/s. Analoga mit erhöhter Wirksamkeit auf nicht-bösartige Zellen, die zu dem Immunsystem gehören, könnten für die Behandlung von Immunstörungen (z. B. Autoimmunstörungen, AIDS, Verhütung von Transplantat-Abstoßung oder Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion) verwendet werden, insbesondere wenn ihre Wirkung auf andere Systeme (z. B. Calcium- und Phosphat-Metabolismus) relativ geschwächt wäre. Außerdem können Analoga mit erhöhter Wirksamkeit auf knochenbildende Zellen ohne eine simultane Wirkkraft auf knochenresorbierende Zellen oder umgekehrt entwickelt werden und derartige Analoga könnten bei der Behandlung von Knochenstörungen verwendbar sein.
Eine Anzahl an Vitamin D-Analoga mit Modifikationen in der speziellen Tätigkeit in verschiedenen Geweben (insbesondere dem Wirkkraftverhältnis auf Zelldifferenzierung und calcemischen Wirkungen) sind mit wechselndem Erfolg bezüglich derartiger Differenzierung vorher beschrieben worden. Insbesondere Oxa-Analoga in der Seitenkette (Patent WO 90/09992; EP-A2-0385 446), Modifikationen oder Homologationen der Seitenkette (WO 87/00834, internationale Patentklassifikation C07C 172/00), Änderungen in der Stereochemie an Kohlenstoff 20 (WO 90/09991, internationale Patentklassifikation C07C 401/00, A61K 31/59), Modifikationen an C11 des C-Rings (EP 89/401,262-4) und Epoxy-Analoga (PCT/EP 92/0126) der Seitenkette zeigten interessante Merkmale.
Vorliegende Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Synthese und biologische Bewertung von Ausgangsverbindungen, welche noch einige der wesentlichen Merkmale von Vitamin D-Tätigkeit beibehalten, aber mit einem selektiveren Muster (d. h., nicht alle Tätigkeiten der physiologischen Vitamin D-Hormone werden mit der gleichen relativen Wirkkraft beibehalten) und mit einer Struktur, die gänzlich im zentralen Teil modifiziert sein kann. Tatsächlich kann man innerhalb der Struktur von Vitamin D drei verschiedene Teile unterscheiden: (i) einen zentralen Teil, bestehend aus dem bicyclischen CD-Ringsystem; (ii) einen oberen Teil, bestehend aus der Seitenkette, welche an Position 17 des D-Rings gebunden ist; (iii) einen unteren Teil, bestehend aus dem A-Ring und dem Δ(5,7)-Dien (dem sogenannten seco B-Ring), welcher an Position 8 des C-Rings gebunden ist. Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, substantielle strukturelle Modifikationen im zentralen Teil von Vitamin D vorzunehmen.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Analoga von Vitamin D, welchen die kombinierte Anwesenheit des trans-kondensierten sechs-gliedrigen C-Rings und fünf-gliedrigen D-Rings fehlen, aber die noch einen zentralen Teil besitzen, bestehend aus einer substituierten Kette mit fünf Atomen, die den Positionen 8, 14, 13, 17 und 20 von Vitamin D entsprechen, und an deren Enden an Position 20 eine Struktureinheit, die Teil der Seitenkette von Vitamin D oder von einem Analog von Vitamin D darstellt, und an Position 8 die Δ(5,7)-Dien-Einheit, gebunden an den A-Ring des aktiven 1-α-Hydroxy-Metaboliten oder eines etablierten Vitamin D-Analog, gebunden sind.
Die Verbindungen der Erfindung werden durch die allgemeine Formel I dargestellt:
in welcher die Substituenten wie in Anspruch 1 definiert sind.
Im Zusammenhang der Erfindung bezeichnet der Ausdruck „Alkylrest" eine gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenstoffkette, enthaltend von 1 bis 7 Kohlenstoffatome, und „Alkylidenrest" bezeichnet eine gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenstoffkette, enthaltend von 1 bis 7 Kohlenstoffatome, welche an eines der Hauptkettenatome 14, 13, 17 und/oder 20 durch eine Doppelbindung gebunden ist.
Im Zusammenhang der Erfindung steht ein Teil der Seitenkette von Vitamin D oder von einem seiner etablierten Analoga (Substituent X) für eine 2 bis 15 Kohlenstoffatom substituierte Alkylkette, besonders wie in Vitamin D₂ (C-22 bis C-28) oder D₃ (C-22 bis C-27) vorhanden oder teilweise modifiziert, wie nachstehend gezeigt, mit der Vitamin D-Nummerierung, besonders:

– Hydroxylsubstituent an einer oder mehreren Positionen, zum Beispiel 24, 25 und/oder 26 und/oder
– Methyl- oder Ethylsubstituent an einer oder mehreren Positionen, zum Beispiel 24, 26 und/oder 27 und/oder
– Halogensubstituent(en) an einer oder mehreren Positionen, zum Beispiel perfluoriert an Positionen 26 und/oder 27 oder difluoriert an Position 24 und/oder
– zusätzliches) Kohlenstoffatom(e), besonders C-24 zwischen den Positionen 24 und 25, mit dem gleichen Substitutionsmuster wie vorstehend erwähnt und/oder
– Ester-Derivate eines oder mehrerer Hydroxylsubstituenten wie vorstehend erwähnt und/oder
– Tauschen von einem oder mehreren Kohlenstoffatomen gegen ein Sauerstoff-, Stickstoff oder Schwefelatom, zum Beispiel an den Positionen 22, 23 oder 24 und/oder
– cyclisiert zwischen den Kohlenstoffatomen 26 und 27 durch eine Bindung (Cyclopropan) oder durch die Vermittlung von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der Ring kann gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein und kann gegebenenfalls an jeder möglichen Position mit den vorstehend genannten Substituenten substituiert sein und/oder
– cyclisiert zwischen den Kohlenstoffatomen 26 und 27 durch 1 bis 4 Atome, um einen heterocyclischen Ring zu bilden, einschließend aromatisch, welcher gegebenenfalls an jeder möglichen Position mit dem vorstehend genannten Substituenten substituiert sein kann und/oder
– ungesättigt mit einer oder mehreren Doppel- oder Dreifach-C-C-Bindung(en), diese ungesättigten Ketten können an jeder möglichen Position durch die vorstehend genannten Substituenten substituiert sein und/oder
– Epoxidfunktionalität kann zwischen Kohlenstoffatomen 22, 23 oder 23, 24 oder 24, 25 oder 25, 26 vorhanden sein; diese epoxidierten Ketten können gesättigt oder ungesättigt sein und können an jeder möglichen Position mit den vorstehend genannten Substituenten substituiert sein und/oder
– zwei oder mehr der Kohlenstoffatome der Seitenkette können durch eine Einfachbindung oder durch die Vermittlung von ein bis fünf Kohlenstoff- oder Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen verbunden sein, um einen 3-7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, carbocyclischen oder heterocyclischen, einschließend aromatischen, Ring zu bilden, welcher gegebenenfalls an jeder möglichen Position mit den vorstehend genannten Substituenten substituiert sein kann und/oder
– substituiert an einer oder mehreren Positionen durch gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen, heterocyclischen oder aromatischen Ring, welcher an jeder möglichen Position mit den vorstehend genannten Substituenten substituiert sein kann.
– isomere Formen der substituierten Kette.

Deshalb betrifft die Erfindung eine Reihe von Analoga mit stark variierenden Strukturen, wie in Tabelle 1 beispielhaft dargestellt, wo einige spezielle Beispiele von Verbindungen der Formel I gezeigt werden und worauf entsprechend der Nummerierung in den Herstellungen und Beispielen Bezug genommen wird.
Meistens werden die Verbindungen der Erfindung durch eine der Formeln IIa (Typ C), IIb (Typ D), IIc (Typ E), IIe (Typ CE) dargestellt:
wobei:

– X, Y, Y', W und W' die gleiche Bedeutung wie vorstehend haben;
– Z eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette, bestehend aus null (in diesem Fall stellt Z eine Bindung zwischen zwei 1,3-verwandten Kohlenstoffatomen der zentralen Kette dar), eins, zwei, drei oder vier Atomen darstellt, welche alle substituiert und/oder durch ein Heteroatom wie Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ersetzt sein können.
– R₁, R₂, R'₂, R₃, R'₃, R₄, R'₄, R₅, R'₅, welche gleich oder verschieden sein können, für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, wie eine Methyl-, Ethyl- oder n-Propylgruppe stehen.

Unter diesen werden die cyclischen Derivate des Typs C, D, E und CE, die jeweils den Strukturen IIIa, IIIb, IIIc und IIIe, entsprechen, bevorzugt,
wobei:

– n eine ganze Zahl gleich 2 oder 3 ist;
– X einen der folgenden Vitamin D-Seitenkettenteile darstellt : (4-Hydroxy-4-methyl)pentyl, (R)- oder (S)-(3-Hydroxy-4-methyl)pentyl, (3'-Hydroxy-3'-methyl)butyloxy, (4-Hydroxy-4-ethyl)hexyl, (4-Hydroxy-4-methyl)-2-pentinyl, (4'-Hydroxy-4'-ethyl)hexyloxy; 4,5-Epoxy-4-methyl-2-pentinyl; 4-Hydroxy-4-ethyl-2-hexinyl; (3-Methyl-2,3-epoxy)-butyloxy; (3-Hydroxy-3-ethyl)-pentyloxy; (4-Hydroxy-4-ethyl)-hexyloxy
– Y, Y', W und W' gleich sind und Wasserstoff darstellen, oder zusammengenommen eine Methylengruppe =CH₂ darstellen;
– R₁, R₂, R'₂, R₃, R'₃, R₄, R'₄, R₅ und R'₅, welche gleich oder verschieden sein können, für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe stehen.

Ebenfalls bevorzugt sind die in den Ansprüchen 2 bis 6 definierten Verbindungen. Am meisten bevorzugte Verbindungen sind in den Ansprüchen 7 bis 9 definiert.
Alle Verbindungen der Erfindung können unter Verwendung von Reaktionen, die im Stand der Technik der synthetischen organischen Chemie gut bekannt sind, hergestellt werden. Insbesondere kann in allen Fällen der untere Teil der Struktur dem Verfahren von Lythgoe (24) folgend eingeführt werden, wobei das Anion eines geschützten Phosphin-Oxids IV umgesetzt wird mit dem passenden Carbonylderivat VII, in welchem die verschiedenen reaktiven funktionellen Reste vorzugsweise geschützt werden und in welchem die Reste X, Y, Y', W, W', Z, P, R₁, R₂ ... R'₅ dieselbe Bedeutung wie vorstehend haben, wonach die reaktiven funktionellen Reste entschützt werden. Ebenfalls ist von der Synthese von Derivaten wie IV in der Literatur berichtet worden (25).
Alternative Konstruktionen beziehen ein: (a) Koppeln eines passenden vinylischen Carbanions (von VIII) mit V, gefolgt von Säure-katalysierter Solvolyse und (b) Umsetzung des Alkinyl-Anions von VI mit einem passenden Carbonylderivat VII, gefolgt von teilweiser Dreifachbindungsreduktion und Säure-katalysierter Solvolyse (26). Es sollte auch möglich sein, den Weg anzupassen, so dass alternative Kopplungsverfahren verwendet werden können, wie der Sulfon-Weg (27a) oder Okamuras-Kopplung (27b).
Die Verbindungen mit der Struktur VII können verschiedenen Wegen folgend erhalten werden, wie mit mehreren Beispielen gezeigt werden wird. Es ist wichtig anzumerken, dass derartige Derivate im Allgemeinen synthetischen Wegen folgend erhalten werden, die kürzer und effizienter sind als derartige, die gewöhnlich bei der Herstellung von Analoga von Vitamin D verwendet werden.
Analoga mit der sechs-gliedrigen Struktur IIIa können gemäß einer Strategie synthetisiert werden, welche als einen Schlüsselschritt die Ireland-Claisen-Umlagerung eines aus einem Ester, dessen Alkohol-Teil aus (R)-3-Methyl-2-cyclohexenol besteht, erhaltenen Substrats beinhaltet (31). Zwei Beispiele dieser Strategie sind in Schema 1 gezeigt.
Umsetzung von (R)-3-Methyl-2-cyclohexenol mit der aus (–)-Menthon (32) erhältlichen homochiralen Säure 2.1, ergibt den Ester 2.2. Nach Deprotonierung des Esters wird das Enolatanion in situ mit tert-Butyldimethylsilylchlorid umgesetzt; nachfolgende Thermolyse führt zu Cyclohexen 2.3 (67% nach Rückgewinnung des Ausgangsmaterials) (33). Die Carboxygruppe in 2.3 wird anschließend Standardbedingungen folgend in eine Methylgruppe umgewandelt, schließlich Derivat 2.4 ergebend. Hydroborierung von 2.4 ergibt einen sekundären Alkohol, welcher zu Cyclohexanon 2.5 oxidiert wird. Das Letztere ist das benötigte Carbonylsubstrat für die Synthese der die (24S)-Konfiguration besitzenden Analoga 4.
(a) DCC, DMAP, CH₂Cl₂ (91%); (b) LiCA. THF, HMPA; tBuMe₂SiCl; (c) Δ (67%); (d) CH₂N₂, Ether (86%); (e) LAH, THF (89%); (f) TsCl, Pyridin (96%); (g) LAH, THF (91% ); (h) 9-BBN, THF; NaOH, H₂O₂ (80%); (i) PDC, CH₂CL₂ (90%); (j) TBAF, THF, 30°C (88%); (k) PPh₃, DEAD, pNO₂PhCOOH (68%); (l) K₂CO₃, KOH; (m) TBSCl, Imidazol, DMF, DMAP (97%); (n) 9-BBN, THF (92%); (o) PDC, CH₂Cl₂ (92%); (p) DCC (96%); (q) LDA, TBSCl; (r) LAH, THF, Δ (86%); (s) TsCl, py (100%); (t) LAH, THF (100%); (u) Hg(OAc)₂, NaOH, NaBH₄; (v) TESCl, DMAP, DMF, Imidazol; (w) 9-BBN, H₂O₂ (95%); (x) PDC (80%).
Schema 1
Die Synthese von dessen (24R)-Epimer wird auf einem ähnlichen Weg nach Inversion am C-24 durchgeführt. Daher wird ausgehend von Zwischenstoff 2.4, die Schutzgruppe entfernt und der erhaltene Alkohol durch das Mitsunobu-Verfahren (34) invertiert. Wiederholung derselben Sequenz wie vorstehend, ergibt Cyclohexanon 2.7. Das übliche Kopplungsverfahren führt dann schließlich zu Analoga 5 und 6, welche die (24R)-Hydroxygruppe besitzen.
Die Synthese des 25-Hydroxy-Analogs kann gemäß derselben Strategie durchgeführt werden. Daher wird (R)-3-Methyl-2-cyclohexenol mit (R)-(+)-Citronellsäure (2.8) verestert, um Ester 2.9 zu ergeben. Die Ireland-Claisen-Umlagerungssequenz ergibt dann die Säure 2.10. Nach Umwandlung der Carboxygruppe in eine Methylgruppe (2.11), wird die dreifach substituierte Doppelbindung bevorzugt unter Verwendung von Quecksilberacetat, NaOH und Natriumborhydrid zum tertiären Alkohol oxidiert. Nachfolgender Schutz des Alkohols und regioselektive Oxidation der cyclischen Doppelbindung führt zu Cyclohexanon 2.12, aus welchem unter Verwendung des üblichen Kopplungsverfahrens Analoga 7 und 8 erhalten werden.
Analoga des Typs IIIa mit invertierter Konfiguration am C-13 können ebenfalls durch die Ireland-Claisen-Strategie erhalten werden. Dies wird in Schema 2 veranschaulicht. Zu diesem Zweck kann das Acetat von (S)-3-Methyl-2-cyclohexenol (3.1; 86% ee) direkt deprotoniert, und der korrespondierende Enolsilylether zur Säure 3.2 umgelagert werden. Eine weitere Anreicherung des gewünschten Enantiomers kann durch Auftrennung mit R-(+)-α-Methylbenzylamin verwirklicht werden. Die nachfolgende Sequenz beinhaltet Reduktion der Säure 3.2, und Schutz des so erhaltenen primären Alkohols zu 3.3. Das Letztere kann unter Verwendung von 9-BBN und Wasserstoffperoxid zu Alkohol 3.4 oxidiert werden. Nach Schützen-Entschützen wird der primäre Alkohol verwendet, um eine Oxa-Seitenkette aufzubauen. Dies wird durch Umsetzung des Anions mit 1-Chlor-3-methyl-2-buten durchgeführt. Nach Hydrolyse und Oxidation wird Cyclohexanon 3.6 erhalten. Die abschließende Einführung der 25-Hydroxygruppe beinhaltet das Quecksilberacetathydrid-Reduktionsverfahren. Das erhaltene Carbonylderivat 3.7 dient als ein Vorläufer für das durch eine 22-Oxa-Seitenkette und eine epimere Konfiguration am C-13 gekennzeichnete Analog 9. Es ist weiter anzumerken, dass die übliche Horner-Wittig-Kopplung in diesem Fall ebenfalls zur Bildung des Isomers mit einer (Z)-7,8-Doppelbindung führt (Verhältnis 4 : 1).
P = SiPh₂tBu
(a) PGL, Phosphatpuffer (86% ee); (b) LDA, tBuMe₂SiCl, THF; HCl; Auftrennung mit R-(+)-α-Methylbenzylamin (48%); (c) LAH, Ether (95%); (d) tBuPh₂SiCl, DMF, Imidazol (98% ); (e) 9-BBN, H₂O₂ (96%); (f) DHP, CH₂Cl₂ (93%); (g) (nBu)₄NF, THF (91%); (h) ClCH₂CH=C(CH₃)₂, NaH, DMF (81%); (i) TsOH, MeOH, R.T. (98%); (j) PDC, CH₂Cl₂, R.T. (84%); (k) Hg(OAc)₂, NaBH₄ (68%).
Schema 2
Eine anderer Strategie zur Synthese von Analoga des Typs IIIa besteht in der Konjugat-Addition eines Teils der Seitenkette, wobei 3-Methyl-2-cyclohexenon als das Substrat beinhaltet ist. Ein Beispiel ist in Schema 3 gegeben.
(a) tBuPh₂SiCl, Imidazol, DMF, 36 h, R.T. (100%); (b) DIBALH, Hexan, 0,5 h, –78°C; (c) tBuOK, (MeO)₂P(O)CHN₂, THF, 20 h, –78°C, R.T. (90% insgesamt aus 4.2); (d) B-Br-9-BBN, CH₂Cl₂, 4 h, 0°C, dann CH₃COOH, 0,5 h, 0°C, NaOH/H₂O₂, 0,5 h, R.T. (90%); (e) tBuLi, CuI/HMPT, BF₃-OEt₂, 3-Methylcyclohexenon, Ether, 16 h, –120°–20°C (40%); (f) TBAF, THF, 3 h, R.T. (90%); (g) HPLC, Eluent: Hexan : Ethylacetat 6 : 4; (h) Ph₃P, Imidazol, I₂, THF, 6 h, –20°C-R.T. (88%).
Schema 3
Das notwendige homochirale Cuprat-Reagens wird einer Sequenz ausgehend von Methyl-(S)-3-hydroxy-2-methylpropanoat (4.1) folgend erhalten. Nach Schutz des Alkohols wird der Ester reduziert und das so erhaltene Aldehyd 4.3 mit dem aus Methyldiazomethylphosphonat abgeleiteten Anion behandelt (35). Das so in 90% Ausbeute aus 4.2 erhaltene Alkin 4.4 wird nachfolgend in das Vinylbromidderivat 4.5 umgewandelt. Aus dem Letzteren wird ein angemessenes Cuprat-Reagens durch Behandlung mit tert-Butyllithium und CuI bei –120°C erhalten. Die 1,4-Addition an 3-Methyl-2-cyclohexenon wird in Ether in Gegenwart von Bortrifluorid durchgeführt (36). Nach üblicher Aufarbeitung und Reinigung wird Cyclohexanon 4.6 zusammen mit dessen C13-Epimer erhalten.
Nach Hydrolyse kann der gewünschte Alkohol 4.7 von dessen C13-Epimer (Konfigurationsangabe gemäß CD) getrennt werden und wird weiter in Iodid 4.8 umgewandelt. Dieses Carbonylderivat dient als das Substrat zum Anhängen des A-Rings.
Für die Synthese der Verbindungen des Typs IIe wird ein Beispiel in Schema 4 gegeben. Das Ausgangsmaterial 5.1 ist aus R-Citraäpfelsäure erhältlich (37).
(a) TsOH, THF, 20 h, R.T. (90%); (b) DDQ, 3 h, R.T.; (c) PDC, DMF, 20 h R.T.; (d) CH₂N₂, Et₂O (94%); (e) EtMgBr, 2 h, R.T.; (f) Pd/C, H₂ (50%); (g) TPAP, NMMO, 2 h, R.T. (70%).
Schema 4
Konstruktion des heterocyclischen Kerns aus 5.1 und 5.2 ermöglicht die Zusammensetzung des Vorläufergerüsts auf konvergierende Weise. Beide Epimere von 5.3 mit jeweils α- und β-orientierter Seitenkette werden in einem 1 : 1 Verhältnis erhalten.
Weitere Umwandlungen werden an diesem epimeren Gemisch durchgeführt. Trennung war auf der Stufe der fertigen Analoga möglich. Umwandlung des p-Methoxybenzylethers in 5.3 (α + β) in den Ester 5.4 (α + β) und nachfolgende Grignard-Reaktion führt zu der Seitenkette. Schließlich wurde die Aldehydfunktion eingeführt und erbrachte den Vorläufer 5.6(α +β).
Eine Gruppe von Analoga mit einem fünf-gliedrigen Ring, wie Beispiele der allgemeinen Formel IIIc, kann leicht ausgehend vom bekannten 6.1 (38) erhalten werden. Spaltung der Etherbindung mit Natriumiodid in 6.1 führt der Schlüsselzwischenstufe, dem Iodid 6.2. Die Synthese dreht sich um die Einführung von (a) der Seitenkette unter Verwendung der Iod-Funlction durch (1) direktes Koppeln oder (2) nach Umwandeln des Iodmethylsubstituenten in einen Hydroxylsubstituenten oder (3) nach Invertieren der Orientierung des Iodmethylsubstituenten oder (4) nach Umwandlung des Iodids in eine Formylgruppe und von (b) dem A-Ringteil nach Homologation am Hydroxymethylsubstituenten. Beispiele dieser Strategie werden nachstehend gegeben und werden in Schema 5 veranschaulicht.
Die Iodverbindung 6.2 kann unter Beschallungsbedingungen mit Methylvinylketon und Ethylvinylketon gekoppelt werden, um jeweils 6.8 und 6.9 zu ergeben. Keton 6.8 ergibt bei Umsetzung mit Methylmagnesiumbromid den korrespondierenden tertiären Alkohol. Oxidation des primären Alkohols und 1-C-Homologation des so erhaltenen Aldehyds 6.10 mit Methoxytriphenylphosphoniummethylid und nachfolgende Hydrolyse führt zum Aldehyd 6.12, welches zum Koppeln mit dem A-Ring erforderlich ist. Auf ähnliche Weise ergab Umsetzung von 6.9 mit Ethylmagnesiumbromid und nachfolgende Umwandlung 6.13.
(a) Cl₃SiCH₃, NaI, CH₃CN (90%); (b) DIPEA, CH₃OCH₂Cl, CH₂Cl₂ (86%); (c) TBAF, THF (88%); (d) OsO₄, NaIO₄, THF : H₂O (65%); (e) LiAlH₄, THF, R.T. (95%); (f) (1) 9-BBN, THF, 60°C; (2) H₂O₂, NaOH (87%); (g) Ph₃P, Imidazol, I₂, Ether : CH₃CN 3 : 1 (93% ); (h) Amberlyst-15, MeOH, THF (86%); (i) CuI, Zn, MVK, EVK oder t-2,4-Pentadionsäureethylester, EtOH : H₂O 7 : 3 (45%); (j) Mg, EtI, Et₂O, 0°C (73%); (j') MeLi, Et₂O, –78°C (85%); (k) TPAP, NMMO, Molekularsiebe 4Å, CH₂Cl₂ (66%); (k') (CrO₃)Py₂ („Collins"), CH₂Cl₂ (35%); (1)(1) [Ph₃PCH₂OCH₃]⁺Cl^–, nBuLi, Ether, –30°C; (2) HCl 2 N, THF (48%); (m) KOH, Isoprenylchlorid, 18-Krone-6, Toluol, Ultraschall (40% ); (n) KOH, Allylbromid, 18-Krone-6, THF (75%); (o) (1) Hg(OAc)₂, H₂O, THF; (2) NaBH₄, NaOH (94%); (p) SO₃·Py, Et₃N, CH₂Cl₂ : DMSO 1 : 1 (71%); (q) (1) 9-BBN, THF, 60°C; (2) H₂O₂, NaOH (95%); (r) (1) PDC, DMF, 40°C; (2) CH₂N₂, Et₃O, 0°C (36%); (s) Mg, EtI (2 Äq.), Et₂O, 0°C (92%); (t) MEMCl, DIPEA, CH₂Cl₂ (80%); (u) (1) NaNO₂, DMF, Harnstoff, 25°C (45%); (2) NaOMe (1,3 Äq.), MeOH; (3) O₃, Na₂S, –78°C (70%); (v) (EtO)₂P(O)CH₂CH=CHCOOEt, LDA, THF (91%); (w) H₂/Pd4·10⁵ Pa (4 atm), 3 h (80%); (x) Me₂BBr, ClCH₂CH₂Cl : CH₂Cl₂ 1 : 6 (93%); (y) Mg, MeBr, THF; (z) TBAF, THF.
Schema 5
Auf der anderen Seite ergibt Base-induzierte Eliminierung des Iodids 6.2 nach Schutz der Hydroxylgruppe das Olefin 6.3. Hydroborierung von 6.3 führt zu zwei Diastereomeren in einem 1 : 1 Verhältnis. Nach Trennung wurde das Isomer 6.6 in das Iodid 6.7 umgewandelt. Wie für das Epimer 6.2 beschrieben, wurde 6.7 verwendet, um die Schlüsselzwischenstufe 6.16 zu synthetisieren.
Oxidative Spaltung der Doppelbindung in 6.3 und Reduktion des so erhaltenen Ketons führt zu den epimeren Alkoholen 6.4 und 6.5. Das Gemisch wird einer Williamson-Ether-Synthese unterzogen, welche die allylischen Ether 6.17α und 6.17β erbringt. Wasser-Addition an die Doppelbindung, Hydrolyse des MOM-Ethers und Oxidation des so erhaltenen primären Alkohols ergibt die epimeren Aldehyde 6.19α und 6.19β, welche durch HPLC (Hexan : Aceton 9 : 1) getrennt werden können. Die jeweiligen Strukturen beider Epimere wurden durch NOE-Messungen nachgewiesen. 1-C-Homologation, wie bereits für 6.10 beschrieben, führt zu den Zwischenstufen 6.21α und 6.21β.
Umsetzung des Gemisches der Anionen von 6.4 und 6.5 mit Allylbromid erbringt ebentalls das Gemisch 6.18(α + β). Eine Sequenz, beinhaltend Hydroborierung der terminalen Doppelbindung, Oxidation und Behandlung mit Diazomethan, führt zum korrespondierenden Carbonsäuremethylester, welcher mit Ethylmagnesiumbromid umgesetzt wird. Nachfolgende Hydrolyse des MOM-Ethers und Oxidation des primären Alkohols ergibt die epimeren Aldehyde, welche durch HPLC getrennt werden. Die jeweiligen Strukturen von 6.20α und 6.20β wurden durch NOE-Messungen nachgewiesen. 1-C-Homologation ergibt dann jeweils 6.22α und 6.22β. Das Koppeln der Aldehyde 6.12, 6.13, 6.16, 6.21α, 6.21β, 6.22α und 6.22β mit dem A-Ring wird nachstehend beschrieben.
Die Umwandlung des Iodids 6.2 über die korrespondierende Nitroverbindung (39) in das Aldehyd 6.24 ermöglicht ebenfalls die Einführung der Seitenkette. Dies kann durch eine Reaktion vom Horner-Wittig-Typ ausgeführt werden, beinhaltend ein Phosphonocrotonat, gefolgt von katalytischer Hydrierung. Die 1-C-Homologation wird dann ausgeführt, wie für 6.12 beschrieben. Das Koppeln (24) des so erhaltenen 6.26 mit dem Anion von 13.1 führt zu der Zwischenstufe 6.27. Nachfolgend kann die Esterfunktion in tertiäre Alkohole umgewandelt werden. Diese Sequenz ist ein Beispiel der Konstruktion von Analoga, wo die erforderliche Seitenkette nachfolgend zur Lythgoe-Koppelung gebildet wird.
In einem anderen Beispiel dieser Reihe wird die Iodverbindung 6.2 unter Beschallungsbedingungen mit dem Ethylester von trans-2,4-Pentadionsäure gekoppelt. Nachfolgend zur Hydrierung von 6.28 wird der so erhaltene Alkohol 6.29 zum Vorläufer 6.30 homologisiert, wie bereits beschrieben.
Ein anderes Beispiel von Analoga des Typs IIIe weist einen aromatischen Ring auf und kann leicht aus 3-Hydroxyphenethylalkohol 7.1 (Schema 6) konstruiert werden und beinhaltet Konstruktion der Seitenkette durch die phenolische Hydroxylgruppe und Oxidation des primären Alkohols zu einer Aldehydfunktion, welche zum Koppeln mit dem A-Ringteil geeignet ist. Etherbildung mit dem Tosylat 7.2 ergibt 7.3.
(a) KOH, DMSO, 4 h, R.T. (85%); (b) Et₃N, SO₃·C₅H₅N, 15 min (48%); (c) CH₃I, Ku-tBu (55%).
Schema 6
Nach Oxidation des primären Alkohols in 7.3, wird das so erhaltene Aldehyd bis-methyliert, wobei der Vorläufer 7.4 erbracht wird.
Wieder sind mehrere Verfahren zur Synthese von Analoga mit der allgemeinen Struktur IIIe möglich. Ein paar Möglichkeiten werden in Schema 7 gezeigt.
In einem ersten Ansatz wird die zuvor beschriebene Verbindung 3.4 (Schema 2) wie zuvor verethert; nach Entschützen zum Alkohol können die beiden Diastereomere von 8.1 getrennt werden. Beide getrennte Alkohole 8.1α und 8.1β werden mit Quecksilberacetat/Natriumborhydrid behandelt, und werden nachfolgend oxidiert, wobei sich die Aldehyde 8.2 und 8.3 ergeben, welche nach der üblichen Koppelsequenz die Analoga 22 bzw. 23 ergeben.
Das β-Epimer 8.1β kann ebenfalls in ein diastereomeres Gemisch von Epoxiden umgewandelt werden, welches nach Oxidation zum Aldehyd 8.4 führt. Dies ist das Substrat für das Koppeln zum Analog 24.
Schließlich kann 8.4 ebenfalls zu einem epimeren Gemisch von primären Alkoholen durch Oxidation zum korrespondierenden Keton, Wittig-Reaktion mit Methylentriphenylphosphoran und 9-BBN-Oxidation führen. Nach Tosylierung des primären Alkohols wird die Seitenkette durch Verdrängung mit dem Anion von 3-Ethoxyethyl-3-methyl-1-butin eingeführt; Entschützen ergibt 8.5 als ein Gemisch von Epimeren, welches nun getrennt werden kann. Oxidation des α-Epimers 8.5α mit PDC führt zum Aldehyd 8.6, dem Vorläufer von Analog 25.
(a) ClCH₂CH=C(CH₃)₂, NaH (89%); (b) (nBu)₄NF (81%); (c) Hg(OAc)₂, NaOH, NaBH₄ (76%) 2 : 1 Gemisch; (d) PDC, CH₂Cl₂, R.T. (80%); (e) mCPBA, CH₂Cl₂, 0°C (86%); (f) PDC, CH₂Cl₂ (73%); (g) PDC, CH₂Cl₂ (96%); (h) Ph₃P⁺CH₃Br^–, nBuLi, THF (83%); (i) 9-BBN (90%); (j) TsCl, Pyridin (95%); (k) HC≡CC(Me)₂OEE, NaH, DMSO (62%); (1) (nBu)₄NF, THF (92%); (m) PDC, CH₂Cl₂ (71%).
(aa) t-Butyldimethylsilylethylketenacetal, HgI₂, CH₂Cl₂; (ab) LiAlH₄, Et₂O; (ac) TBAF, THF (61% aus 8.1); (ad) TBDMSCl, Imidazol, DMF (99%); (ae) O₃, MeOH, –30°C, FeSO₄, Cu(OAc)₂; (af) Pd, H₂ 4·10⁵ Pa (4 atm) (61% aus 8.2); (ag) TBAF, THF (100%); (ah) MEMCl, EtiPr₂N, CH₂Cl₂ (99%); (ai) NaBH₄, MeOH (70%); (aj) KOH, 18-Krone-6, Chlor-3-methyl-2-buten, Toluol, Ultraschall (43%); (ak) Hg(OAc)₂/NaOH, NaBH₄ (78%); (al) Amberlyst-15, MeOH : THF 1 : 1 (100%); (am) CH₂Cl₂ : DMSO 1 : 2, Pyridinschwefeltrioxid-Komplex, Et₃N (69%).
(ba) K₂CO₃, MeOH, 1 h, R.T. (55%); (bb) BnO-C(=NH)CCl₃, CF₃SO₃H, CH₂Cl₂/Cyclohexan, 90 min, 0°C (60%); (bc) (i) FOSMIC, BuLi, Et₂O, 2 h, 0°C; (ii) HCl (37%ige Lösung), 12 h, R.T. (67%); (bd) Ph₃P=CH-CH₂-COO-, THF, 2 h, R.T.; (be) CH₂N₂, Et₂O (28% insgesamt); (bf) MeLi, LiBr, Diethylether, 2 h, 0°C; (bg) Pd/C 10%, EtOAc, H₂, 6 h, R.T. (53%); (bh) NMMO, TPAP, CH₂Cl₂, 2 h, R.T. (85%)
Schema 7
Ein Beispiel der Synthese von Analoga der allgemeinen Formel IIIe ausgehend von R-Carvon (8.7) ist ebenfalls in Schema 7 gezeigt. Die Strategie dreht sich um (a) diastereoselektive 1,4-Addition (b) Entfernen der Isopropylidengruppe (40) (c) Einführung einer Oxa-Seitenkette. Dieser Weg fuhrt zu trennbaren Diastereoisomeren.
Die 1,4-Addition, welche ein silyliertes Ketenacetal von 8.7 beinhaltet, fuhrt zu einem Enolsilylether. Die Estereinheit in dieser Zwischenstufe wird vor der Hydrolyse einfach zu einer Hydroxyleinheit reduziert. Ozonolyse von 8.8 und nachfolgende Behandlung mit Eisen- und Kupfersalzen ermöglicht Spaltung des Isopropylidensubstituenten. Katalytische Hydrierung der so erhaltenen Doppelbindung und Wechseln der Schutzgruppe ergibt den MEM-Ether 8.10. Nachfolgende Reduktion mit Natriumborhydrid führt zu den isomeren Alkoholen 8.11. Dieses Gemisch wird einer Etherbildung mit Isoprenylchlorid unterzogen. Die Ether 8.12, 8.13 und 8.14 können getrennt werden. Jeder wird einzeln in die tertiären Alkohole 8.16, 8.17 bzw. 8.18 umgewandelt.
Noch ein anderes Verfahren zum Erhalten von Analoga der allgemeinen Formel IIIe kann ausgehend von Verbindung 8.19, einem in der Literatur (41) beschriebenen Keton, veranschaulicht werden. Es beinhaltet Seitenkettenlconstruktion unter Verwendung der Carbonyleinheit.
Umsetzung mit Diethyl(isocyanomethyl)phosphonat, gefolgt von saurer Hydrolyse ergibt das Aldehyd 8.21. Wittig-Homologation führt die Seitenkette ein. Umsetzung von Methyllithium mit 8.22 führt zum tertiären Alkohol. Die Doppelbindung wird mit begleitender Spaltung des Benzylethers hydriert. Schließlich ergibt Oxidation der primären Hydroxylgruppe in 8.23 das Vorläufer Aldehyd 8.24.
Ein Beispiel der Synthese eines Analogs der allgemeinen Formel IIIe ist in Schema 8 gezeigt. Ausgehend vom bekannten homochiralen Enon 9.1 (42) führt eine Metall lösende Ammoniakreduktion zum trans-kondensierten Decalon 9.2. Die Einführung der Seitenkette beinhaltet Umsetzung mit dem Natriumsalz von geschütztem 2-Methyl-3-butin-2-ol, gefolgt von Dehydratisierung zu 9.3. Katalytische Hydrierung führt schließlich zu Decalon 9.4, dem Vorläufer von Analog 31.
(a) Li, fl. NH₃ (56%); (b) NaC≡C-C(Me)₂OEE, DMSO (74%); (c) Tf₂O, CH₂Cl₂, py, DMAP (25%); (d) H₂, Pd, EtOAc (65%); (e) TMS, Imidazol.
(aa) HgI₂, CH₂(OTBAS)(OEt), Et₃N, CH₂Cl₂, 3 h, –78°C-R.T. (97%); (ab) Toluol, Glykol, H₂SO₄, Molekularsiebe 3 Å, 10 h, Rückfluss (75%); (ac) DIBAH, Toluol, 4 h, –78°C (93%); (ad) Triethylphosphonoacetat, BuLi, THF, 17 h, –78°C-R.T. (88%); (ae) 10% Pd/C, Hexan, 10⁵ Pa (1 atm) H₂, 1,5 h, 0°C (99%); (af) MeMgI, Diethylether, 5 h, R.T. (85%); (ag) Amberlyst-15, THF : Wasser 2 : 1, 12 h, R.T. (99%); (ah) TSIM, THF, 2 h, R.T. (97%); (ai) EtMgI, Diethylether, 2 h, R.T. (89%); (aj) Ph₃P⁺(CH₂)₃COOBzBr^–, LDA, HMPA : THF 1 : 1, 2 h, –20°C (21%).
Schema 8
Weitere Beispiele von Analoga der allgemeinen Formel IIIe, wobei einer der Ringe des bicyclischen Systems ein heterocyclischer Ring ist, sind ebenfalls in Schema 8 gezeigt. Die Synthese beginnt beim bekannten Enon 9.5 (28) und schreitet über Konjugat-Addition, heterocyclische Ringbildung und Wittig-Kondensation voran, wie in dem Schema gezeigt. Verschiedene Carbonylderivate wurden erhalten, die in der üblichen Weise mit dem A-Ring kondensiert wurden.
Beispiele von Vorläufern für Analoga des Typs IIIb, mit einem Cyclohexansäure-D-Ring sind in Schema 9 beschrieben. Das Ausgangsmaterial für diese speziellen Beispiele ist das bekannte 10.1 (43); die Estereinheit ist der Ansatz für die Seitenkettenkonstruktion, während die Carbonyleinheit in eine Formylgruppe umgewandelt werden kann. Alkylierung von 10.2 führt zu 10.3 als Hauptepimer (95%) in Übereinstimmung mit Präzedenzfällen der Literatur (44). Nach Umwandlung der Estereinheit in eine Methylgruppe, einem klassischen Verfahren folgend, wird die terminale Doppelbindung in 10.6 durch Ozonolyse gespalten. Schließlich führt Entschützen zum Keton 10.7.
(a) PPTS, Aceton, 2 h, Rückfluss (86%); (b) LDA, THF, 1 h, –30°C; 5-Br-1-penten, HMPA, 3 h, –78°C (93%); (c) LiAlH₄, Et₂O (99,8%); (d) TosCl, TEA, DMAP, DCM, 20 h, R.T. (95% ); (e) LiAlH₄, Et₂O, 5 h, Rückfluss (88%); ( f) O₃, DCM : 2,5 M NaOH in MeOH 4 : 1 (v/v), 45 min, –78°C (64%); (g) PPTS, Aceton, H₂O (kat.), 3 h, Rückfluss (75%); (h) FOSMIC, BuLi, Et₂O, 15 min; –60°C, HCl 37%, 12 h, R.T. (64%); (i) Me₂S=CH₂, THF, 2 h, R.T. (33% ); (j) BF₃·Oet₂, Et₂O, 12 h, R.T. (65%).
Schema 9
Die Bildung eines Formylsubstituenten aus einem Keton ist gut bekannt. Zwei Verfahren werden hier verwendet; eines davon beinhaltet Umsetzung mit Diethyl(isocyanomethyl)phosphonat (45). Die epimeren Aldehyde 10.8 und 10.9 können getrennt werden. Base-katalysierte Epimerisierung von 10.9 ergibt ebenfalls das thermodynamisch stabilere 10.8. Beide Vorläufer, 10.8 und 10.9, können durch Koppeln mit 13.1 und Metall organische Umsetzungen unter Bedingungen ähnlich der Synthese von 19 aus 6.27 in Analoga umgewandelt werden. Das andere Verfahren beinhaltet das Epoxid 10.10 als Zwischenstufe, welches dann in das Gemisch von 10.8 und 10.9 umgewandelt wird.
Beispiele von Vorläufern für Verbindungen des Typs IIb mit einem 5-gliedrigen D-Ring sind in Schema 10 beschrieben.
In einem Fall beginnt die Synthese beim t-Butyldimethylsilylether 11.1 des im Handel erhältlichen 5-(Hydroxymethyl)furfurals. Wittig-Reaktion mit dem Ylid 11.2 ergibt den Ester 11.3, welcher leicht in den tertiären Alkohol 11.4 umgewandelt wird. Schließlich erbringt Entschützen und Oxidation der primären Hydroxylgruppe den Vorläufer 11.5.
Der Vorläufer 11.11 kann aus dem bekannten 11.6 (46) erhalten werden und beinhaltet Hydroborierung der Doppelbindung nach reduktivem Entfernen des Bromatoms und Bildung des Tosylats. Die Epimere 11.9 werden dann mit der Seitenkette gekoppelt. Oxidation erbringt die epimeren Aldehyde 11.11α + 11.11β.
Ein eng verwandter Vorläufer kann aus (–)-Kampfersäure (11.12) erhalten werden. Nachfolgend zur Reduktion ermöglicht durch SAM II-Lipase katalysierte Monoesterbildung die erforderliche Differenzierung der zwei Hydroxyleinheiten. Aus 11.13 kann nachfolgend zur Oxidation zum korrespondierenden Aldehyd die Seitenkette eingeführt werden. Dies führt zur Zwischenstufe 11.14.
Einerseits führt Grignard-Reaktion und Oxidation des primären Alkohols zum Vorläufer 11.21. Andererseits kann 11.14 leicht in die Vorläufer 11.19 und 11.20 umgewandelt werden; nun ist ein zusätzlicher katalytischer Hydrierungsschritt beinhaltet.
Ein anderes D-Ring-Analog des Typs IIb, nämlich 8,9-seco-1α,25-(OH)₂-Vitamin D₃ ist aus 11.22 (aus 12.1, nachstehend gezeigt) erhältlich. Bildung eines Enolderivats (z. B. des Triflats) durch das kinetisch hergestellte Enolatanion und nachfolgende Ozonolyse ergibt 11.24. Reduktion des korrespondierenden Tosylats 11.25 und nachfolgende Oxidation der primären Hydroxylgruppe in 11.26 erbringt den 8,9-seco-C/D-Ring-Vorläufer 11.27.
(a) THF, HMPA, 2 h, –20°C (62%); (b) EtMgBr, Et₂O, 5 h, –10°C (86% für 11.14; 75% für 11.17); (c) TBAF, THF, 1 h, R.T.; (d) SO₃-Pyridin, CH₂Cl₂, DMSO, 3 h, –10°C (40% aus 11.4; 63% aus 11.10; 80% aus 11.13); (e) nBu₃SnH, 100°C; (f) TsCl, Et₃N, CH₂Cl₂, DMAP 71%; (g) (i) 9-BBN, THF, 60°C; (ii) H₂O₂, NaOH (85%); (h) ≡C(Et)₂OEE, NaH, DMSO, 90 min, 65°C (63%); (i) LiAlH₄, THF, Et₂O, 4 h (88%); (j) Vinylacetat, SAM II, 66 h, 37°C (60%); (k) Tri-ethyl-4-phosphonoacetat, LDA, THF, 24 h, 0°C → 25°C; (1) K₂CO₃, EtOH, R.T. (65% insgesamt); (m) 5% Rh/Al₂O₃, EtOAc, H₂ (90%); (n) MeMgBr, Et₂O, 90 min, R.T. (86% für 11.18; 94% für 11.15); (o) TPAP, NMNO, CH₂Cl₂, 2 h, R.T. (80–78% ); (p) LDA, THF, 15 min, –78°C, 2 h, R.T., dann PhNTf₂, 18 h, 0°C (65%); (q) O₃, NaHCO₃, MeOH, –78°C, dann NaBH₄, MeOH, 18 h, –78°C bis R.T. (91% insgesamt); (r) LiAlH₄, THF, Δ, 36 h (61%); (s) TPAP, NMNO, CH₂Cl₂, 1 h, R.T. (50%).
Schema 10
Die in den Schemata 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9 und 10 beschriebenen Vorläufer-Aldehyde oder -Ketone werden mit den A-Ring-Phosphinoxiden 13.1 und 13.2 unter Verwendung des Lythgoe-Verfahrens (Schema 11) gekoppelt. Auf diese Weise werden die in Tabelle 1 gezeigten Vitamin D₃-Analoga 1 bis 55 erhalten. Bezüglich der 5- und 6-gliedrigen Ringe vom Typ C, D und E und der Kombinationen CD, CE und DE (siehe Tabelle 1) ist anzumerken, dass die Ringe gesättigt sein können, wie Cyclopentan oder Cyclohexan, oder ungesättigt, wie Cyclopenten oder Cyclohexen.
(a) nBuLi, THF, –78°C; (b) nBu₄NF, THF; (c) Amberlyst-15, MeOH; (d) PPTS, CH₂Cl₂; (e) MeMgX, THF, R.T.; (f) EtMgX, THF, R.T.
Schema 11
Die Ringe können ebenfalls substituiert sein mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus einem Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Arylrest, einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe und davon abgeleiteten funktionellen Resten, wie Ethern und Estern, und einem Aminrest und funktionellen Resten davon, wie N-alkylierten Aminen und Amiden.
Die Horner-Wittig-Kopplung unter Verwendung des klassischen A-Ring-Phosphinoxids und des trans-kondensierten CD-Ring-Ketons führt ausschließlich zur E-Stereochemie an der 7,8-Doppelbindung. Die tiefgreifende Modifikation des zentralen CD-Ringsystems in den vorstehend beschriebenen neuen Analoga kann zu einem Wechsel in der Stereoselektivität tür diese Umwandlung führen. Dies gilt besonders in Fällen, wo die Wittig-Kondensation an Cycloalkanonen durchgeführt wird, deren α-Positionen, verglichen mit dem klassischen Beispiel, weniger unterschieden sein können. Deshalb kann dieses Problem besonders im Fall der Synthese von Analoga der Typen IIIa und IIIe erwartet werden. Als ein Beispiel führt die Wittig-Kondensation mit Decalon 9.4 zu einem 2 : 1-Gemisch der E- und Z-Derivate 14.1 und 14.2, die weiter zu Analog 31 hydrolysiert werden, das als ein 2 : 1-Gemisch der Isomeren isoliert wird. Ein ähnliches Beispiel ist die Umsetzung mit 3.7, welche zu einem trennbaren 4 : 1-Gemisch der E : Z-Isomere 14.3 und 14.4 führt.
In anderen Fällen kann dieses Stereoselektivitätsproblem jedoch ebenfalls auftreten. Als ein Beispiel führt die Wittig-Kondensation mit Aldehyd 11.27 zu einem E : Z-Gemisch von 14.5 und 14.6, die getrennt werden können, wovon eines nach Hydrolyse zum Analog 40 führt.
Es ist bekannt, dass sich Vitamin D-Derivate, welche das natürliche Trien-System besitzen, bei höheren Temperaturen leicht in die sogenannten Previtamin D-Derivate umlagern (Schema 13). In der natürlichen Reihe herrscht die Vitamin D-Struktur im Gleichgewicht vor (ungefähres Verhältnis bei 25°C = 9 : 1). Ein wesentlicher Wechsel im CD-Ringteil des Moleküls kann jedoch diese Gleichgewichtszusammensetzung erheblich beeinflussen. Die Umwandlung der Vitaminform in die Previtaminform kann ebenfalls leichter als in den natürlichen Derivaten auftreten.
(a) nBuLi, 13.2, THF, –78°C; (b) nBuLi, 13.1, –78°C
Schema 12
Als ein Beispiel wurde gefunden, dass das Carbonylderivat 2.7 nach der üblichen Wittig-Horner-Kopplung und einer etwas schwierigen Hydrolyse von Silylschutzgruppen (40°C, 40 h; TBAF in THF) zu einem Gemisch von Analog 5 und dessen korrespondierender Previtaminform, Verbindung 58, führt
Schema 13
Für bestimmte Typen von Analoga ist die Gegenwart eines 19-nor-A-Rings obligatorisch. Ketone vom Typ VII können, wenn sie als Vorläufer von 19-nor-Analoga verwendet werden, unter Verwendung des Lythgoe-Verfahrens mit 13.2, einem Beispiel von Phosphinoxid IV, oder alternativ dazu mit Alkinen vom Typ VI gekoppelt werden. Es ist ebenfalls möglich, Ketone VII in Vinylbromid VIII umzuwandeln, welches mit der Carbonyleinheit in V umgesetzt werden kann. Die 19-nor-A-Ring-Vorläufer V und VI sind Alternativen für 13.2 und können aus (–)-Chinasäure 16.1 erhalten werden. Das Verfahren beruht auf der „Cyclovitamin"-Strategie, für welches es Beispiele im Fall der natürlichen Reihen (19- Methylen) gibt. Die zwei wesentlichen Merkmale sind das gleichzeitige Entfernen der 1- und 4-Hydroxyleinheiten in 16.1 und Bildung des Bicyclo[3.1.0]hexan-Gerüsts. Die 5-Hydroxylgruppe im Lacton 16.2 wird geschützt, zum Beispiel als ein t-Butyldimethylsilylether; 16.3 kann vom geringer vorhandenen Regioisomer getrennt werden. Die zwei Hydroxylgruppen werden durch die Barton-McCombie-Desoxidierung über das Bisthiocarbonylimidazolid 16.4 als eines von mehreren möglichen Verfahren entfernt (29). Solvolyse des so erhaltenen 16.5 ergab 16.6. Umwandlung der Hydroxyleinheit in eine geeignete Abgangsgruppe und nachfolgende Base-induzierte Cyclopropan-Bildung ergab Ester 16.8. Die zwei Vorläufer 16.10 und 16.11 sind nun leicht erhältlich; eines der möglichen Verfahren für die Alkin-Bildung ist die Umsetzung von Aldehyd 16.10 mit Dimethyldiazomethylphosphonat (35).
(a) TsOH, Toluol, Δ, 15 h (79%); (b) TBDMSCl, Imidazol, DMAP, DMF, R.T., 12 h (66%); (c) (imid)2C=S, DMAP, Δ, 3 d (87%); (d) Bu₃SnH, AlBN, Toluol, Δ, 5 h (55%); (e) NaOMe, MeOH, 0°C, 1 h (100%); (f) p-BrC₆H₄SO₂Cl, CHCl₃, py, 0°C-R.T., 13,5 h (100% ); (g) t-BuOK, t-BuOH, Δ, 1 h (71%); (h) DIBAH, Toluol, –78°C, 2 h (98%); (i) PCC, CH₂Cl₂, R.T., 2 h (90%); (j) (MeO)₂P(O)CHN₂, t-BuOK, –78°C → R.T., 18 h (89%).
Schema 14
Mehrere auf diese Erfindung bezogene Analoga von Vitamin D sind durch einen zentralen Teil gekennzeichnet, dessen Struktur gänzlich modifiziert worden ist und doch eine biologische Wirksamkeit ähnlich der von Vitamin D beibehalten hat. Insbesondere jene Derivate, welchen die für das Vitamin D-Gerüst typische vereinte Gegenwart des sechs- und des fünf-gliedrigen Rings fehlt, und welche als nicht-steroidale Analoga von Vitamin D betrachtet werden können, bilden die ersten Beispiele einer völlig neuartigen Serie von Vitamin D-Analoga. Insbesondere zeigt sich, dass das klassische trans-kondensierte Perhydrindan-CD-Ring-System nicht in se für biologische Wirksamkeit nötig ist.
Schließlich zeigt es sich, dass die Gegenwart bestimmter Konformations-beschränkender struktureller Merkmale, wie Ringe und/oder Alkylsubstituenten, im zentralen Teil notwendig sind, da das Derivat (1) mit einer linearen unsubstituierten Zentralkette nicht wirksam ist.
Wir fanden, dass die vorstehend beschriebenen und zu einer neuen Klasse von Arzneien, gehörenden Verbindungen einschließlich Vitamin D-Analoga mit Modifizierungen der CD-Ring-Struktur eine selektive Wirksamkeit auf Zellfunktionen haben, wie Hemmung von Zellproliferation (nicht-bösartige Zellen wie Keratinozyten ebenso wie bösartige Zellen, wie Brustkarzinom, Osteosarkom- und Leukämiezellen) und auch eine starke Wirkkraft für Induktion von Zelldifferenzierung (z. B. Zelltypen, wie gerade hier erwähnt) haben, aber andererseits auffallend geringere Wirkung auf Calcium- und Knochenhomöostase haben, wie in rachitischen Külcen (durch Messen von Serum- und Knochencalcium und durch Messungen von zwei Vitamin D-abhängigen Proteinen, Serumosteocalcin und Duodenalcalbindin D) ebenso wie in Vitamin D übersättigten normalen Mäusen (unter Verwendung ähnlicher Endpunkte) bewertet. Somit haben, anders als die klassischen Vitamin D-Verbindungen, die neuen Arzneien nicht den gleichen toxischen Effekt auf Calcium- und Knochenhomöostase. In Anbetracht des Standes der Technik war es unerwartet und überraschend, dass der zentrale Teil der klassischen Vitamin D-Struktur, bekannt als der CD-Ring, nicht unabdingbar für alle Wirkungen des Vitamin D-Hormons ist und dass dagegen Modifikationen in diesem Teil selektive Wirksamkeiten des Spektrums von Vitamin D-Wirksamkeit ausdrücken, die für verschiedene Störungen therapeutisch verwendet werden können. Insbesondere können die neuen Arzneien verwendet werden für die Therapie oder Verhütung von

– Immunstörungen wie Autoimmunerkrankungen (wie, aber nicht begrenzt auf Diabetis Mellitus Typ 1, Multiple Sklerose, Lupus und Lupus-ähnliche Störungen, Asthma, Glomerulonephritis usw.), selektive Dysfunktionen des Immunsystems (z. B. AIDS) und Verhütung von Immunabstoßung [wie Abstoßungen von Transplantaten (z. B. Niere, Herz, Knochenmark, Leber, Inseln oder ganzen Bauchspeicheldrüsen, Haut, usw.) oder Verhütung von Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung]. Die neu erfundenen Arzneien können entweder alleine oder in Kombination mit anderen Arzneien verwendet werden, die bekanntermaßen das Immunsystem beeinflussen (z. B. Cyclosporin, FK 506, Glucocorticoide, monoclonale Antikörper, Cytokine oder Wachstumsfaktoren...). Analog zur Immunwirksamkeit der neuen Verbindungen können ähnliche Wirkungen bei anderen entzündlichen Erkrankungen (z. B. rheumatoider Arthritis) erwartet werden.
– Hautstörungen, entweder gekennzeichnet durch Hyperproliferation und/oder Entzündung und/oder (Auto)Immunreaktion (z. B. Psoriasis, Dyskeratose, Akne). Darüber hinaus können diese Arzneien, da sie die Differenzierung von Hautzellen stimulieren können, für die Behandlung oder Verhütung von Alopezie verschiedenen Ursprungs, einschließlich Alopezie auf Grund von Chemotherapie oder Bestrahlung verwendet werden.
– Hyperproliferativen Störungen und Krebs, wie hyperproliferativen Hauterkrankungen (z. B. Psoriasis) und verschiedene Krebsarten und ihre Metastasen (alle Arten von Krebs, die Vitamin D-Rezeptoren haben, oder induziert werden können welche zu haben, wie, aber nicht beschränkt auf Brustkrebs, Leukämie, Myelo-displastische Syndrome und Lymphome, schuppige Zellkarzinome und gastrointestinalen Krebsen, Melanome, Osteosarkom...). Die neu erfundenen Arzneien können, wiederum wie bei den anderen Indikationen, alleine in der passenden Form und dem passenden Verabreichungsweg verwendet werden, oder in Kombination mit anderen Arzneien verwendet werden, deren therapeutischer Wert bei derartigen Störungen bekannt ist. Diese neuen Arzneien können besonders vorteilhaft bei derartigen Krankheiten sein, da sie, im Gegensatz zu klassischen chemotherapeutischen Wirkstoffen, ebenfalls Zelldifferenzierung stimulieren können.
– endokrinen Störungen, da Vitamin D-Analoga Hormonsekretion modulieren können, wie erhöhte Insulinsekretion oder selektive Unterdrückung von Parathormonsekretion (z. B. bei chronischem Nierenversagen und sekundärem Hyperparathyroidismus).
– Erkrankungen, gekennzeichnet durch abnormale intrazelluläre Handhabung von Calcium, da die neuartigen Arzneien vorteilhafte Wirkungen in Zellen aufweisen, deren Funktionen zum großen Teil von intrazellulären Calciumbewegungen abhängen (z. B. endokrine Zellen, Muskel...).

Die Verwendung der neuen Verbindungen kann sowohl bei menschlichen Störungen, als auch in der Veterinärmedizin Anwendung finden.
Die für ihren therapeutischen Effekt nötige Menge der neuartigen Verbindungen kann gemäß seiner Indikation, dem Verabreichungsweg und den behandelten Spezien (Tier/Mensch) variieren. Die Verbindungen können auf enteralem, parenteralem oder örtlichem topischem Weg verabreicht werden. Bei der Behandlung von dermatologischen Störungen muss eine topische Anwendung als Salbe, Creme oder Lotion gegenüber einer systemischen Behandlung bevorzugt werden, vorzugsweise in einer Dosis von 0,1 bis 500 μg/g. Die systemische Verabreichung als Tabletten, Kapseln, Flüssigkeit oder als sterile Zubereitung in einem passenden Träger, Verdünnungsmittel und/oder Lösungsmittel zur parenteralen Injektion wird Mengen in Mikrogramm der Verbindungen pro Tag in Abhängigkeit von der Indikation und der klinischen veterinären Situation verwenden.
Der Vorteil der neuen Verbindungen gegenüber den natürlichen oder bestehenden Vitamin D-Metaboliten oder -Analoga ist eine Folge ihrer intrinsischen Wirksamkeit bei Induktion von Zelldifferenzierung, Hemmung von Zellproliferation und Modulation der zellulären Wirksamkeit im Allgemeinen, während sie nichtsdestotrotz reduzierte calcemische Wirkungen in vivo zeigen. Tatsächlich werden derartige calcemischen Effekte, die in anderen Vitamin D-Metaboliten oder -Analoga vorhanden sind, als unerwünschte Nebenwirkungen angesehen, da die benötigten Dosen für die vorstehend erwähnten Indikationen manchmal supraphysiologisch sind und zu ernsthaften calcemischen Abnormitäten führen würden, wenn andere Vitamin D-Metaboliten oder -Analoga verwendet würden.
Biologische Bewertung der neuartigen Vitamin D-Analoga
1. Bindungseigenschaften der neuartigen Vitamin D-Analoga
Die Verfahren, die verwendet wurden, um die Bindungseigenschaften der neuen Analoga zu bewerten, sind Beispiele der Techniken nach Stand der Technik, die für Steroidhormon- (einschließlich Vitamin D) Bindungstests wie vorher beschrieben, verwendet werden.
Die Affinität der Analoga von 1α,25-(OH)₂D₃ gegenüber dem Vitamin D-Rezeptor wurde durch die Fähigkeit bewertet, mit [³H]1α,25-(OH)₂D₃ (spezifische Wirksamkeit 180 Ci/mmol Amersham, Buckinghamshire, UK) um die Bindung an den Hochgeschwindigkeits-Überstand aus intestinalen Muscoa-Homogenaten, erhalten aus normalen Schweinen (22,23) zu konkurrieren. Die Inkubation wurde bei 4°C für 20 h durchgeführt und Phasentrennung wurde durch Zugabe von Dextran-überzogener Holzkohle erhalten. Die Affinität für 1α,25-(OH)₂D₃ war 1,06 ± 0,38 × 10¹⁰ M^–1 (M ± SD, n = 10). Die relative Affinität der Analoga wurde aus ihrer Konzentration berechnet, die nötig war, um 50% von [³H]1α,25-(OH)₂D₃ aus seinem Rezeptor zu verdrängen, verglichen mit 1α,25-(OH)₂D₃ (zugewiesener 100%-Wert). (Tabelle 2).
Die relative Affinität für hDBP wurde gemessen durch Inkubieren von [³H]1α,25-(OH)₂D₃ und steigenden Konzentrationen von 1α,25-(OH)₂D₃ oder seinen Anologa mit gereinigtem hDBP (0,2 μM) in 1 ml (0,01 M Tris-HCl, 0,154 M NaCl, pH-Wert 7,4) für 3 h bei 4°C, gefolgt von Phasentrennung durch Zugabe von kalter Dextran-überzogener Holzkohle (22,23).
Die Ergebnisse, die durch einige Beispiele für die neue Analoga erhalten wurden, sind in Tabelle 2 angegeben. Diese Daten zeigen klar eine Bindung an den für die biologische Wirksamkeit nötigen Vitamin D-Rezeptor, während ihre Bindung an das Vitamin D-Bindungsprotein, bekannt als DBP, im Vergleich zu 1α,25-(OH)₂D₃ verringert ist. Wir und andere haben vorher für andere Vitamin D-Analoga gezeigt, dass derartig reduzierte Bindung an DBP sein Verhältnis von Zelldifferenzierung zu calcemischen Wirkungen erhöht (23, 37).
2. Wirkungen der neuartigen Vitamin D-Analoga auf Zellwachstum und Zelldifferenzierung
Die Zellkultursysteme wurden gemäß dem Stand der Technik verwendet:

– Um die Wirkungen auf Zellproliferation von nicht-bösartigen Zellen zu bewerten und insbesondere, um ihr Verwendungspotential für dermatologische Störungen zu bewereen, wurden die neuartigen Verbindungen in Kulturen von menschlichen, normalen Keratinozyten getestet. Menschliche Haut-Keratinozyten wurden unter Verwendung einer Modifikation des Verfahrens von Kitano und Okada (38) isoliert und kultiviert. Kurz dargestellt, wurde die Haut von Biopsien von Patienten mit Brusttumoren in Stücke mit den Abmessungen 3–5 mm geschnitten und über Nacht bei 4°C in einer Lösung aus Dispase (20 Boehringer Einheiten/ml) getränkt. Die Epidermis wurde von der Dermis abgeschält, mit calcium- und magnesiumfreier, Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung gewaschen und inkubiert und in einer 0,25% Trypsin-Lösung für 10 min bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Reaktion wurde dann durch Zugabe von PBS, enthaltend 10% FCS, angehalten. Die Zellen wurden nach Zentrifugation bei 4°C für 10 min bei 800 U/min gesammelt. Nach zusätzlichem Waschen mit PBS wurden die Pellets in Kultur-Medium in 25 cm² Primaria-Kolben von Becton Dickinson suspensiert. Die Keratinozyten wurden bei 37°C in einer Atmosphäre von 5% CO₂ in Luft kultiviert. Wenige Stunden später wurde das Medium durch ein neues ersetzt. Das Medium [Keratinozyt-Medium von Gibco, enthaltend epidermischen Wachstumsfaktor (5 ng/ml), Rinderhypophysenextrakt (35–50 μg/ml) und Antibiotika] wurde jeden zweiten Tag bis zur Konfluenz erneuert. Keratinozyten wurden in Platten mit 96 Mulden trocken kultiviert, nach 24 Stunden mit verschiedenen Konzentrationen von Vitamin D-Analoga behandelt, gefolgt von dreistündiger Pulsmarkierung mit 1 μCi von [³H]Thymidin. Kulturen wurden 3 mal mit PBS und zweimal mit 10% (V/V) eiskalter Trichloressigsäure gewaschen. Die Zellen wurden mit 1 M NaOH gelöst und Radioaktivität wurde in einem Szintillationszähler gezählt.
– Um die Wirkung auf Zellproliferation und Induktion von Zelldifferenzierung zu bewerten, wurden bösartige Zellen in vitro herangezogen und ihre Proliferation wurde durch Messen der Anzahl an Zellen, Proteingehalt und Einschluss von radioaktivem Thymidin bewertet. Als Beispiele für bösartige Zellen wurden menschliche Leukämiezellen (HL 60), menschliche Osteosarkomzellen (MG 63 Zellen) und sowohl murine, als auch menschliche Brustkrebszellen (MCF 7-, MFM223- und GR-Zellen) verwendet. Zusätzlich zeigte die Wirkung der neuen Arzneien zusätzliche Wirkungen, als sie in Kombination mit anderen Anitkrebs-Arzneien (z. B. Retinolsäuren, Anti-Östrogenen...) getestet wurden. HL-60-Zellen wurden bei 1,2 × 10⁵ Zellen/ml gesät und 1α,25-(OH)₂D₃ oder seine Analoga wurden in Ethanol (Endkonzentration < 0,2%) in RPMI 1640 Medium, ergänzt mit 10% hitzedeaktiviertem fötalem Kalbserum (FCS) für 4 Tage bei 37°C zugegeben. Die Zellen wurden dann auf Reifung durch NBT-Reduktionstest, wie beschrieben (22), unter Verwendung eines Hämacytometers oder auf Wachstum durch Zählen der Zellen und [³H]Thymidin-Einschluss getestet. MG 63-Zellen, gesät bei 5 × 10³ Zellen/ml in flachbödigen Kulturplatten mit 96 Mulden (Falcon, Becton Dickinson, NJ) in einem Volumen von 0,2 ml DMEM und 2% FCS wurden mit 1α,25-(OH)₂D₃ oder seinen Analoga für 72 h inkubiert. Osteocalcin wurde dann in dem Kulturmedium unter Verwendung eines homologen, menschlichen Osteocalcins RIA (39) gemessen. Brustkarzinomzellen (MCF-7 oder GR) wurden in DMEM/Ernährungsgemisch F-12 (HAM) Medium, ergänzt durch 10% FCS, gezogen. Die Zellen (5000/Mulde) wurden während 24 h in Gewebekulturplatten mit 96 Mulden (Falcon 3072) inkubiert, gefolgt von einer 72 h Inkubation mit/ohne 1α,25-(OH)₂D₃ oder Analoga. Die Zellen wurden dann mit [³H]Thymidin (1 μCi/Mulde) für 4 Std. inkubiert und danach in NaOH (0,1 M) geerntet und die Radioaktivität gezählt. Der Proteingehalt der Zellen wurde durch den Pierce-BCA-Proteintest (Rockford, IL) gemessen.

Mit einigen der neuen Analoga erhaltene Ergebnisse werden in Tabelle 2 und 1–5 präsentiert.

– Um das Immunpotential der neuartigen Arzneien zu bewerten, wurde ihre biologische Wirksamkeit in einem gemischten Lymphozyt-Test in vitro gemäß den Verfahren nach Stand der Technik getestet; zusätzlich wurden die Wirkungen der Analoga bezüglich Induktion der Differenzierung von HL 60-Zellen in reife Monozyten in vitro getestet. Darüber hinaus wurde ihr Immunpotential in vivo durch ihre Wirkkraft gezeigt, die Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion in Mäusen zu verringern, und die neurologischen Ereignisse in einem Mäusemodell der experimentellen allergischen Encephalitis zu verhindern.
– Die Fähigkeit der neuartigen Analoga, den genomen Weg, der normalerweise von natürlichen Vitamin D-Metaboliten verwendet wird, zu aktivieren, wurde durch Transfektionsstudien unter Verwendung eines Konstrukts von verschiedenen direkten Wiederholungen von Vitamin D-responsiven Elementen (unter Verwendung der Maus-Osteopontin oder Ratten-Osteocalcin VDRE-Sequenz, gekoppelt an ein CAT- oder hGH-Reportergen (Konstruktionen hergestellt durch J. White und G. N. Hendy, Montreal, Kanada und M. R. Haussier, Tuscon, Arizona) gezeigt.

3. Calcemische Wirkungen von neuartigen Vitamin D-Analoga

– Um calcemische Wirkungen zu bewerten, wurden in vivo Tests unter Verwendung von Küken und Mäusen durchgeführt. Die antirachitische Wirksamkeit der Analoga wurde in 3 Wochen alten Vitamin D-mangelnden Küken, injiziert an 10 aufeinanderfolgenden Tagen mit 1α,25-(OH)₂D₃ oder seinen Analoga (22,23) getestet. Serumcalcium (durch Atomabsorptiometrie) und Osteocalcin (durch bestimmte RIA), Duodenalcalbindin D-28K (durch RIA) und Knochencalciumgehalt wurden gemessen. Die hypercalcemische Wirkung der interessantesten Analoga wurde auch in Vitamin D-übersättigten, normalen NMRI-Mäusen durch tägliche Sc-Injektion von 1α,25-(OH)₂D₃, seinen Analoga oder dem Lösungsmittel für 7 aufeinanderfolgende Tage, unter Verwendung von Serum-, Knochen- und Harncalcium-Exkretion und Serum-Osteocalcin (durch bestimmte Maus-RIA) als Parameter getestet (40).

Die mit einigen der neuen Analoga erhaltenen repräsentativen Daten werden in 6 präsentiert.

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Beispiel 1: Synthese von Säure 2.1
Eine Suspension von Benzolselensäure (9,6 g, 0,05 mol) in einem Gemisch von THF (50 ml) und Phosphatpuffer (0,1 M, pH-Wert = 7; 25 ml) wurde mit ca. 30%igem Wasserstoffperoxid (88 g, 0,4 Mol) bei Raumtemperatur behandelt. Eine Lösung von Menthon (6,16 g; 0,04 Mol) in THF (25 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 17 h gerührt. Gesättigte wässrige NaHCO₃-Lösung wurde zugegeben bis der pH-Wert des Reaktionsgemischs 9 erreichte. Nach Entfernen von H₂O₂ und THF unter reduziertem Druck, wurde das Reaktionsgemisch bis zum pH-Wert 5 angesäuert. Nach Sättigung mit Salz, wurde das Reaktionsgemisch mit Ether (250 ml, 3 mal) extrahiert und die vereinigten Etherphasen wurden über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet. Nach Filtration wurde das Filtrat in vacuo konzentriert. Die zurückbleibende farblose Flüssigkeit (14 g) wurde in 150 ml Methanol gelöst und 37%ige HCl (3,75 ml) wurde zugegeben. Dieses Gemisch wurde für 3 h unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung auf einen pH-Wert von 8 behandelt. Das organische Lösungsmittel wurde durch Abdampfen unter reduziertem Druck entfernt. Der zurückbleibende Rückstand wurde mit Ether (3 mal) extrahiert. Die vereinigte Etherlösung wurde über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet. Nach Filtration und Konzentration wurde das ungereinigte Material durch Säulenchromatographie (EtOAc/Hexan 1 : 4) gereinigt, was reinen Methylester (7,32 g, 91%) lieferte.
Rf: 0,45 (EtOAc : Hexan 1 : 2).
IR (Film): 3434 (m); 2957, 2873 (s); 1736 (s); 1461, 1437 (m); 1287, 1261, 1205, 1164 (s); 734 (s) cm^–1.
¹H NMR: (360 MHz, CDCl₃): δ: 3,68 (3H, s); 2,34 (1H, dd, J = 6,1; 14,8); 2,14 (1H, dd, J = 8,0; 14,8); 1,95 (1H, m); 1,65 (1H, m); 1,52 (2H, m); 1,35 (2H, m); 1,22 (1H, m); 0,96 (3H, d, J = 6,8); 0,90 (6H, dd, J = 7,1; 7,5) ppm.
MS (m/z): 202 (2%); 187 (1%); 184 (2%); 159 (2%); 43 (100%).
Zu einer Lösung des vorherigen Esters (5,17 g; 25,5 mmol) in DMF wurden t-Butyldimethylsilylchlorid (RBDMS-Cl, 5,79 g; 38,4 mmol), DMAP (50 mg) und Imidazol (3,92 g; 57,6 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Mit Ether verdünnt, wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet. Nach Filtration und Konzentration wurde das zurückbleibende ungereinigte Material durch Säulenchromatographie (Silica-Gel, EtOAc : Hexan 1 : 50) gereinigt, 7,85 g des Produkts ergebend (98% Ausbeute).
Rf: 0,58 (EtOAc : Hexan 1 : 2).
IR (Film): 2896 (s); 2857 (s); 1743 (s); 1471, 1462, 1436, 1385 (m); 1253 (s); 1210, 1165, 1101 (m); 1057, 837, 773 cm^–1.
¹H NMR: (360 MHz, CDCl₃): δ: 3,67 (3H, s); 3,40 (1H, m); 2,30 (1H, dd, J = 6,4; 14,8); 2,12 (1H, dd, J = 8,0; 14,8); 1,90 (1H, m); 1,68 (1H, m); 1,40 (3H, m); 1,15 (1H, m); 0,95 (3H, d, J = 6,8); 0,88 (9H, s); 0,84 (6H, dd, J = 6,8; 10,5); 0,02 (6H, s) ppm.
MS (m/z): 316 (1%); 301 (2%); 249 (3%); 191 (5%); 115 (80%).
Zu einer gerührten Suspension von Kalium-tert-butoxid (16,85 g, 165 mmol) in trockenem Diethylether (150 ml) wurden 0,752 ml Wasser durch eine Spritze bei 0°C zugegeben. Die so erhaltene Aufschlämmung wurde für 10 min. bei derselben Temperatur gerührt und wurde dann mit dem vorherigen Produkt (6 g, 19 mmol) behandelt. Das Eisbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 50 h gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurde Eis zugegeben, bis sich zwei durchsichtige Schichten bildeten. Dieses Gemisch wurde mit 10%iger wässriger HCl-Lösung bis zum pH-Wert = 1 angesäuert. Nach Extraktion mit Ether wurden die vereinigten Etherphasen über MgSO₄ getrocknet. Nach Filtration und Konzentration, wurde das Rohprodukt durch Silica-Gel-Säulenchromatographie (1 : 20 und 1 : 4 EtOAc : Hexan) gereinigt, 5,34 g von Säure 2.1 ergebend (Ausbeute: 93%).
Rf: 0,54 (EtOAc : Hexan 1 : 3).
IR (Film): 3500 (m); 2958, 2857 (s); 1708 (s); 1471, 1462, 1410 (s); 1294, 1252, 1226 (s) 836, 773 (s) cm^–1.
¹H NMR: (360 MHz, CDCl₃): δ: 3,40 (1H, m); 2,35 (1H, dd, J = 6,0; 15,0 Hz); 2,15 (1H, dd, J = 8,0; 15,0 Hz); 1,92 (1H, m); 1,70 (1H, m); 1,42 (4H, m); 1,00 (3H, d, J = 6,8); 0,88 (9H, s); 0,87 (6H, dd, J = 6,6; 10,5); 0,03 (6H, s) ppm.
MS (m/z): 302 (1%); 287 (1%); 258 (10%); 245 (5%); 187 (50%); 115 (80%).
Beispiel 2: Synthese von Ester 2.2
Zu einer gerührten Lösung von (R)-3-Methyl-2-cyclohexen-1-ol (0,70 g, 6,25 mmol) in Methylenchlorid (50 ml) wurde Säure 2.1 (1,51 g, 5 mmol) bei 0°C zugegeben. Nach Zugabe von DCC (3,25 g, 15,8 mmol) und DMAP (0,732 g, 6 mmol) bei derselben Temperatur, wurde das Gemisch für 5 min. bei 0°C gehalten und wurde dann bis auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht bei R.T. gerührt. 2 ml Ethanol und Essigsäure wurden jeweils zugegeben und das Gemisch wurde weiter für 2 h bei R.T. gerührt. Nach Filtration wurde das Reaktionsgemisch bis auf 20 ml konzentriert. Nach Verdünnung mit Diethylether (200 ml), wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen. Die Etherlösung wurde über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und in vacuo konzentriert. Die übriggebliebene Flüssigkeit wurde durch Silica-Gel-Säulenchromatographie getrennt, 1,8 g von Ester 2.2 erbringend (Ausbeute: 91%).
Rf: 0,6 (EtOAc : Hexan 1 : 20).
IR (Film): 2950 (s); 2857 (s); 1730 (s); 1462, 1380 (m); 1251 (s); 1162, 1055 (m) cm^–1.
¹H NMR: (360 MHz, CDCl₃): δ: 5,45 (1H, m); 5,25 (1H, m); 3,40 (1H, m); 2,30 (1H, dd, J = 8, 14); 2,10 (1H, dd, J = 8; 15); 1,95 (2H, m); 1,75 (3H, m); 1,70 (3H, s); 1,65 (2H, m); 1,62 (2H, m); 1,40 (4H, m); 1,10 (1H, m); 0,95 (3H, d, J = 6,4); 0,88 (9H, s); 0,85 (6H, q, J = 7,14); 0,02 (6H, s) ppm.
MS (m/z): 396 (1%); 339 (1%); 267 (1%); 167 (30%); 109 (50%); 95 (8%); 75 (100%).
Beispiel 3: Synthese von Säure 2.3
Zu einer gerührten Lösung von N-Isopropyl-N-cyclohexylamin (158 mg, 1,12 mmol) in 1 ml trockenem Hexan, wurde n-Butyllithium (2,40 MLösung in Hexan, 0,467 ml, 1,12 mmol) bei –5°C über mehrere Minuten tropfenweise zugegeben. Nach der Zugabe wurde die farblose Lösung bei –5°C für 20 min. gerührt. Anschließend wurden das Hexan und überschüssiges Amin unter Vakuum bei 0°C entfernt. Unter Argon wurde der übriggebliebene weiße Feststoff in THF (2 ml) und HMPA (0,7 ml) gelöst. Das Gemisch wurde auf –78°C abgekühlt und Säure 2.2 wurde über 2 min tropfenweise zugegeben. Nach 10 min im Anschluss an die Zugabe ließ man das Reaktionsgemisch sich bis auf –30°C erwärmen und hielt es für 1 h bei dieser Temperatur. Das Reaktionsgemisch wurde auf –78°C abgekühlt und TBDMS-Cl (168 mg, 1,12 mmol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für 10 min. gerührt, dann wurde es sehr langsam innerhalb 1 h auf Raumtemperatur erwärmt. Schließlich wurde das Reaktionsgemisch für 17 h unter Argon unter Rückfluss gekocht und wurde dann herunter auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Verdünnung mit Ether wurde das Reaktionsgemisch mit 2,5%iger wässriger HCl-Lösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silica-Gel Säulenchromatographie (EtOAc : Hexan) getrennt, 117 mg von Säure 2.3 und 220 mg vom Ausgangsmaterial 2.2 erbringend (Ausbeute: 67% bezogen auf verbrauchtes Ausgangsmaterial).
Rf: 0,56 (EtOAc : Hexan 1 : 5).
IR (Film): 3400 (m); 2980 (s); 1704 (s); 1462, 1381 (m); 1253, 1202 (m) cm^–1.
¹H NMR: (360 MHz, CDCl₃): δ: 5,26 (1H, m); 5,40 (1H, d, J = 10,3); 3,36 (1H, m); 2,21 (1H, d, J = 5,5); 1,95 (2H, m); 1,60–1,80 (6H, m); 1,42 (1H, s); 1,25 (3H, m); 1,11 (3H, s); 1,02 (3H, d, J = 6,8 Hz); 0,88 (9H, s); 0,83 (3H, d, J = 6,8); 0,82 (3H, d, J = 6,8); 0,03 (6H, s) ppm.
MS (m/z): 396 (1%); 352 (1%); 381 (1%); 339 (1%); 281 (2%); 237 (5%); 115 (30%); 95 (80%).
Beispiel 4: Synthese von Alken 2.4
Zu einer Lösung von Säure 2.3 (474 mg, 1,2 mmol) in trockenem Ether (10 ml) wurden 30 ml Diazomethan (0,5 MLösung in Ether) bei 0°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 1 h gerührt. Der Ether und überschüssiges Diazomethan wurden durch Abdampfen unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand (425 mg, 86% Ausbeute) wurde in THF gelöst und durch eine Spritze zu einer Suspension von Lithiumaluminumhydrid (114 mg, 3 mmol) in THF (20 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 h gerührt und wurde dann für 1 h unter Rückfluss gekocht. Überschüssiges Lithiumaluminumhydrid wurde durch sorgfältige Zugabe von Ethanol zerstört und wurde dann mit verdünnter wässriger HCl-Lösung behandelt. Der Alkohol wurde mit Ether extrahiert und die vereinigten Etherphasen wurden über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet. Das Rohprodukt wurde nach Filtration und Konzentration durch Silica-Gel- Säulenchromatographie isoliert und durch HPLC gereinigt, 382 mg eines Alkohols ergebend (89% Ausbeute).
Rf: 0,4 (EtOAc : Hexan 1 : 10).
IR (Film): 3355 (m); 2956 (s); 1462, 1385, 1251, 1048 (s); 836, 773 (s); 941, 732, 664 (m) cm^–1.
¹H NMR: (360 MHz, CDCl₃): δ: 5,67 (1H, m); 5,53 (1H, d, br, J = 10); 3,81 (1H, q, J = 6,0; 11,4); 3,72 (1H, dd, J = 5,5; 11,3); 3,38 (1H, m); 1,95 (2H, m); 1,70 (2H, m); 1,60 (4H, m); 1,40 (1H, m); 1,35–1,15 (4H, m); 1,03 (3H, s); 1,00 (3H, s); 0,90 (9H, s); 0,85 (6H, dd, J = 6,9; 9,9); 0,05 (6H, s) ppm.
MS (m/z): 339 (M.⁺ -iPr, 1%); 341 (1%); 325 (1%); 251 (1%).
Einer Lösung von dem Alkohol (250 mg, 0,65 mmol) in Pyridin (10 ml) wurde p-Toluolsulphonylchlorid (420 mg, 2,2 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Die hellgelbe Lösung wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt, dann wurde sie auf Eis gegossen. Dieses Gemisch wurde mit Ether extrahiert und die vereinigten Etherphasen wurden mit 5%iger wässriger HCl-Lösung bis zum pH-Wert = 3 gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem MgSO₄ wurde die organische Phase in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch eine kurze Silica-Gel-Säule filtriert und durch HPLC gereinigt, 336 mg von Tosylat ergebend (Ausbeute: 96%).
Rf: 0,37 (EtOAc : Hexan 1 : 20).
IR (Film): 2958, 2857 (s); 1741, 1599 (m); 1462, 1367 (s); 1250, 1178 (s); 1047, 953 (s); 837, 773 (s) cm^–1.
¹H NMR: (360 MHz, CDCl₃): δ: 7,80 (2H, d, J = 8,3); 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz); 5,59 (1H, m); 5,32 (1H, d, br, J = 10,2); 4,20 (1H, dd, J = 4,7; 10,0); 4,10 (1H, dd, J = 7,4; 10,0); 3,30 (1H, m); 2,46 (3H, s); 1,90 (2H, m); 1,62 (2H, m); 1,53 (3H, m); 1,45 (3H, m); 1,26 (2H, m); 1,15 (1H, m); 0,95 (3H, s); 0,90 (3H, d, J = 7,1); 0,88 (9H, s); 0,82 (6H, dd, J = 6,9; 8,8); 0,01 (3H, s); –0,01 (3H, s) ppm.
MS (m/z): 512 (1%); 486 (1%); 455 (1%); 426 (1%); 364 (2%); 321 (2%); 307 (5 %); 229 (20%); 9,55 (100%).
Zu einer Suspension von Lithiumaluminumhydrid (71 mg, 1,88 mmol) in THF (12 ml) wurde das Tosylat (336 mg, 0,627 mmol) als eine Lösung in THF bei R.T. zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 h unter Rückfluss gekocht. Überschüssiges LiAlH₄ wurde durch Zugeben von Ethanol zerstört. Das Gemisch wurde dann mit 5%iger wässriger HCl-Lösung behandelt. Dieses Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert und die vereinigten Etherphasen wurden über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet. Reines Alken 2.4 (234 mg) wurde durch Säulenchromatographie (feines Silica-Gel) in 91% Ausbeute isoliert.
Rf: 0,54 (reines Hexan).
IR (Film): 3011 (w); 2957, 2858 s); 1462, 1383, 1386 (s); 1253, 1082, 1054 (s); 836, 772 (s); 941, 731 (w) cm^–1.
¹H NMR: (360 MHz, CDCl₃): δ: 5,58 (1H, m); 5,45 (1H, m); 3,37 (1H, m); 1,92 (2H, m); 1,70 (1H, m); 1,60 (4H, m); 1,52 (2H, m); 1,36 (1H, m); 1,28 (1H, m); 1,20 (1H, m); 0,93 (3H, s); 0,89 (9H, s); 0,87 (3H, d, J = 6,8); 0,85 (3H, d, J = 7,3); 0,82 (6H, q, J = 6,9); 0,02 (3H, s); 0,01 (3H, s) ppm.
MS (m/z): 366 (1%); 364 (1%); 309 (10%); 287 (1%); 233 (5%); 75 (100%).
Beispiel 5: Synthese von Cyclohexanon 2.5
Zu einer Lösung von Alken 2.4 (60 mg, 0,164 mg) in THF (6 ml) wurde 9-BBN (0,5 M-Lösung in THF, 3,3 ml, 1,04 mmol) bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt und wurde dann für 20 h unter Rückfluss gekocht. Das Organoboran wurde durch aufeinanderfolgendes Zugeben von Ethanol (0,5 ml), 6 N NaOH (0,4 ml) und 30%igem Wasserstoffperoxid (0,8 ml) oxidiert. Dieses Gemisch wurde bei 50°C für 1 h erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ether extrahiert und die vereinigten Etherphasen wurden mit 5%iger wässriger HCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (feines Silica-Gel) gereinigt, den korrespondierenden Alkohol (51 mg) in 80% Ausbeute als ein Gemisch von Diastereomeren erbringend.
Ein Gemisch aus diesem Alkohol (51 mg, 0,133 mmol) und PDC (175 mg, 0,442 mmol) in Methylenchlorid (4 ml) wurde bei Raumtemperatur für 15 h gerührt und wurde direkt über Silica-Gel gereinigt. Abschließende Reingung durch HPLC führte zu Keton 2.5 (46 mg) in 90% Ausbeute.
Rf: 0,4 (EtOAc : Hexan 1 : 10).
IR (Film): 2931, 2857 (s); 1715 (s); 1472, 1385 (s); 1250, 1081, 1058 (s); 941, 667 (m); 837, 773 (s) cm^–1.
¹H NMR: (360 MHz, CDCl₃): δ: 3,36 (1H, m); 2,26 (3H, m); 2,05 (1H, d, J = 13,3); 1,90 (1H, m); 1,82 (1H, m); 1,65 (3H, m); 1,58 (1H, m); 1,50 (3H, m); 1,25 (1H, m); 0,92 (3H, d, J = 6,9); 0,88 (9H, s); 0,85 (3H, s); 0,84 (6H, q); 0,79 (3H, d, J = 7; 3); 0,02 (6H, s) ppm.
MS (m/z): 382 (2%); 368 (10%); 340 (1% 5); 326 (60%); 185 (60%); 95 (70%); 75 (100%).
Beispiel 6: Synthese von Alken 2.6
Eine Lösung von 2.4 (160 mg, 0,437 mmol) und TBAF (1 M-Lösung in THF, 2,18 ml, 2,18 mmol) in THF (10 ml) wurde bei 30°C unter Rühren für 3 Tage erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Hexan verdünnt und wurde unmittelbar chromatographiert. Das Rohprodukt wurde weiter durch HPLC (1 : 12 EtOAc/Hexan) gereinigt, um den ungeschützeten 24S-Alkohol (106 mg, 88%) zu erbringen.
IR (Film): 3378 (m); 2959, 2870 (s); 1646 (w); 1462, 1380 (s); 1060, 989 (m); 732 (m) cm^–1.
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 5,59 (1H, dt, J = 10,2; 3,5); 5,46 (1H, dq, J = 10,2; 2,0); 3,31 (1H, m); 1,92 (2H, m); 1,65 (1H, m); 1,58 (4H, m); 1,37 (2H, m); 1,30–1,20 (4H, m); 0,94 (3H, s); 0,92 (3H, d, J = 6,8); 0,90 (3H, d, J = 6,8); 0,88 (3H, d, J = 6,8); 0,82 (3H, d, J = 7,3) ppm.
MS (m/z): 252 (M.⁺, 3); 234 (5); 149 (20); 122 (20); 95 (100).
Eine Lösung des vorstehenden Alkohols (100 mg, 0,397 mmol) in THF (4 ml) wurde mit Triphenylphosphin (260 mg, 0,99 mmol) und 4-Nitrobenzoesäure (166 mg, 0,99 mmol) unter Stickstoffatmosphäre bei R.T. behandelt. Diethylazodicarboxylat wurde anschließend langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei R.T. für 15 h gerührt. Nach Verdünnung mit Hexan wurde das Gemisch dann durch eine Silica-Gel-Säule filtriert. Die weitere Reinigung mit HPLC erbrachte den korrespondierenden invertierten p-Nitrobenzoatester (100 mg, 63%).
Ein Gemisch des Letzteren (100 mg, 0,25 mmol) und K₂CO₃ (173 mg, 1,25 mmol) in Methanol wurde bei Raumtemperatur für 0,5 h gerührt. Keine Reaktion wurde festgestellt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde dann KOH (745 mg) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1,5 h gerührt. Wasser wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigte Etherlösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, und in vacuo konzentriert. Das ungereinigte Material wurde durch HPLC (1 : 11 EtOAc/Hexan) gereinigt, um den 24R-Alkohol (59 mg, 94%) zu ergeben.
IR (Film): 3379 (m); 2959, 2870 (s); 1644 (w); 1462, 1380 (s); 1060, 989 (m); 732 (m) cm^–1.
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 5,59 (1H, ddd, J = 3,4; 4,2; 10,2 Hz); 5,46 (1H, dq, J = 10,1; 2,81; 3,3 (1H, m); 1,92 (2H); 1,70 (1H, m); 1,63 (1H, m); 1,58 (3H, m); 1,46 (2H, m); 1,35 (1H, m); 1,28 (2H, m); 1,10 (1H, m); 0,94 (3H, s); 0,92 (3H, d, J = 6,7 Hz); 0,90 (3H, d, J = 6,7); 0,87 (3H, d, J = 0,87); 0,82 (3H, d, J = 7,3) ppm.
MS (m/z): 252 (M.⁺, 3); 234 (5); 149 (20); 122 (20); 95 (100).
Eine Lösung von diesem Alkohol (59 mg, 0,234 mmol), Imidazol (32 mg, 0,468 mmol), TBDMS-CI (71 mg, 0,468 mmol) und DMAP (10 mg) in DMF (3 ml) wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt und wurde dann mit TBDMS-CI (71 mg, 0,468 mmol), Imidazol (32 mg) und DMAP (10 mg) behandelt. Nach 5 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die Zugabe noch einmal wiederholt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 h gerührt und wurde dann mit 10%iger HCl (1 ml) behandelt. Nach 10 min. Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit Ether extrahiert. Die vereinigte Etherlösung wurde mit 5%iger HCl und Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und in vacuo konzentriert. Das übriggebliebene Material wurde durch Säulenchromatographie getrennt und durch HPLC (reines Hexan) gereinigt, um 2.6 (83 mg, 97%) zu ergeben.
IR (Film): 2857 (s); 1645 (w); 1408; 1375 (m); 1289, 1156 (m); 945 cm^–1.
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 5,58 (1H, dt, J = 10,2; 3,4); 5,45 (1H, dq, J = 10,1; 1,8); 3,36 (1H, q, J = 5,0); 1,91 (2H, m); 1,68 (1H, m); 1,58 (4H, m); 1,48 (1H, m); 1,36 (2H, m); 1,27 (2H, m); 1,22 (1H, m); 0,93 (3H, s); 0,89 (9H, s); 0,87 (3H, d, J = 6,8); 0,84 (3H, d, J = 6,8); 0,83 (3H, d, J = 6,8); 0,80 (3H, d, J = 7,3); 0,03 (3H, s); 0,02 (3H, s) ppm.
MS (m/z): 366 (M.⁺, 1%).
Beispiel 7: Synthese von Cyclohexanon 2.7
Zu einer Lösung von 2.6 (80 mg, 0,219 mmol) in THF (8 ml) wurde 9-BBN (0,5 M Lösung in THF, 4,37 ml, 2,19 mmol) bei R.T. unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 20 h unter Rückfluss gekocht. Die Organoborane wurden durch aufeinanderfolgendes Zugeben von EtOH (0,66 ml), 6 N NaOH (0,53 ml) und 30%igem H₂O₂ (1,06 ml) oxidiert. Dieses Gemisch wurde bei 50°C für 1 h erwärmt. Nach Verdünnung mit Ether wurde das Reaktionsgemisch mit 5%iger wässriger HCl-Lösung, Wasser gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Nach Konzentration wurde das übriggebliebene Öl chromatographiert und wurde weiter durch HPLC gereinigt, um den Alkohol (77,3 mg, 92%) zu ergeben.
Eine Lösung des Letzteren (77,3 mg, 0,2 mmol) und PDC (396 mg, 1 mmol) in CH₂Cl₂ (10 ml) wurde bei Raumtemperatur für 24 h gerührt. Direkte Säulenchromatographie des Reaktionsgemisches, gefolgt von HPLC-Reinigung erbrachte das gewünschte Keton 2.7 (71 mg, 92%).
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 3,36 (1H, dt, J = 9,7, 4,8); 2,28 (1H, d, J = 13,7); 2,26 (2H, m); 2,05 (1H, dt, J = 13,4; 1,4); 1,90 (1H, m); 1,82 (1H, m); 1,70–1,60 (4H, m); 1,50 (1H, m); 1,34–1,20 (3H, m); 0,97 (1H, m); 0,89 (3H, d, J = 6,8); 0,88 (9H, s); 0,86 (3H, s); 0,84 (3H, d, J = 6,8); 0,83 (3H, d, J = 6,8); 0,79 (3H, d, J = 7,2); 0,02 (3H, s); 0,01 (3H, s) ppm.
Beispiel 8: Synthese von Ester 2.9
Zu einer gerührten Lösung von (R)-(+)-Citronellsäure (2,8; 0,98 g, 5,76 mmol) in Methylenchlorid (50 ml) wurde (R)-3-Methylcyclohexen-1-ol (84% e. e., 0,64 g, 5,76 mmol) bei 0°C unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von DCC (2,96 g, 14,4 mmol) und DMAP (0,732 g, 6 mmol) eingeleitet. Nach 5 min bei 0°C wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und man ließ es bei R.T. über Nacht (18 h) rühren. Ethanol (4 ml) und Essigsäure (4 ml) wurden zu dem Reaktionsgemisch bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wurde bei 0°C für 20 min. und bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Ether wurde zugegeben und der gebildete weiße Feststoff wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft und die übriggebliebene Flüssigkeit wurde in Ether gelöst. Die Etherlösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet. Säulenchromatographie des ungereinigten Materials erbrachte Ester 2.9 (1,521 g) in 96% Ausbeute.
Rf: 0,52 (EtOAc : Hexan 1 : 20).
IR (Film): 2931 (s); 2360 (w); 1732 (s); 1456, 1378 (m); 1150, 1071 (s); 921 (m) cm^–1.
¹H NMR (360 MHz, CDCl³): δ 5,45 (1H, m); 5,25 (1H, m); 5,07 (1H, t, J = 7,1 Hz); 2,28 (1H, dd, J = 6,0; 14,4 Hz); 2,10 (1H, dd, J = 8,2; 14,4); 1,95 (3H, m); 1,71 (3H, s); 1,68 (3H, s); 1,58 (3H, s); 1,70 (4H, m); 1,20 (4H, m); 0,92 (3H, d, J = 6,6) ppm.
MS (m/z): 264 (M.⁺, 1%); 249 (1%); 227 (1%); 191 (1); 169 (30); 109 (30); 95 (100).
Beispiel 9: Synthese von Säure 2.10
Zu einer gerührten Lösung von Diisopropylamin (456 μl, 3,27 mmol) in THF (10 ml) wurde n-Butyllithium (2,45 M-Lösung in Hexan, 1,33 ml, 3,27 mmol) bei –15°C unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei derselben Temperatur für 20 min gerührt und dann wurde HMPA (3 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf –78°C abgekühlt. Eine Lösung von 2.9 (0,77 g, 2,92 mmol) in THF (2 ml) wurde sehr langsam bei –78°C zum Reaktionsgemisch zugegeben. Nach 10 min. im Anschluss an die Zugabe lässt man das gebildete Enolat sich für 20 min. auf –50°C erwärmen. TBDMS-Cl (491 mg, 3,27 mmol) als Feststoff wurde bei –50°C zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei derselben Temperatur für 20 min gerührt und wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 h gerührt und wurde dann für 16 h unter Rückfluss gekocht. 5%ige wässrige HCl-Lösung (15 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 60 min. gerührt. Das Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigte Etherlösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und in vacuo konzentriert. Das übriggebliebene Öl wurde durch Säulenchromatographie getrennt, um 2.10 (448 mg, 58%) zu erbringen.
Rf: 0,35 (EtOAc/Hexan 1 : 5).
IR (Film): 2930 (s); 1704 (s); 1462, 1381 (m); 1285, 1253, 1202 (m); 836 (m) cm^–1.
¹H NMR (360 MHz, CDCl₃): δ 5,62 (1H, m); 5,41 (1H, d, J = 11,0); 5,09 (1H, t, j = 6,9 Hz); 2,22 (1H, d, J = 5,9); 2,08 (1H, m); 1,90 (3H, m); 1,68 (3H, s); 1,58 (3H, s); 1,62 (7H, m); 1,10 (3H, s); 1,02 (3H, d, J = 6,8) ppm.
MS (m/z): 264 (M.⁺, 5%); 249 (1%); 221 (1); 208 (5); 154 (15); 109 (15); 96 (100).
Beispiel 10: Synthese von Alken 2.11
Zu einer Suspension von LiAlH₄ (302 mg, 7,95 mmol) in THF (10 ml) wurde eine Lösung von 2.10 (420 mg, 1,59 mmol) in THF (5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 48 h unter Rückfluss gekocht. Das überschüssige LiAlH₄ wurde durch Zugabe von 5%iger wässriger HCl-Lösung zerstört. Das Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und in vacuo konzentriert. Das übriggebliebene Material wurde chromatographiert, um den primären Alkohol (344 mg, 88%) zu ergeben. Ein Diastereoisomer konnte durch weitere HPLC-Reinigung (EtOAc/Hexan 1 : 6) entfernt werden.
Rf: 0,35 (EtOAc/Hexan 1 : 5). IR (Film): 3339 (m); 2928, 2871 (s); 1454, 1376 (m); 1028 (m); 732 (m) cm^–1.
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ: 5,67 (1H, dt, J = 10,1; 3,5 Hz); 5,53 (1H, dt, J = 10,2; 1,8 Hz); 5,12 (1H, tt, J = 6,8; 1,6); 3,78 (1H, m); 3,72 (1H, m); 2,06 (1H, m); 1,93 (2H, m); 1,88 (1H, tt, J = 7,8; 7,8); 1,70 (2H, m); 1,68 (3H, s); 1,61 (2H, m); 1,59 (3H, s); 1,50 (1H, m); 1,40 (1H, ddd, J = 1,2; 4,5; 10,5); 1,33 (1H, m); 1,28 (2H, m); 1,13 (1H, m); 1,13 (3H, d, J = 7,0); 1,01 (3H, s) ppm.
MS (m/z): :250 (M.⁺, 5); 232 3); 219 (10); 137 (40); 95 (100).
Zu einer Lösung des Alkohols (250 mg, 1 mmol) in Pyridin (15 ml) wurde p-Toluolsulfonylchlorid (572 mg, 3 mmol) zugegeben. Die hellgelbe Lösung wurde bei R.T. für 17 h gerührt und wurde dann in Eiswasser gegossen. Das Gemisch wurde mit Ether extrahiert und die vereinigte Etherlösung wurde mit 5%iger wässriger HCl-Lösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem MgSO₄ wurde die Etherlösung unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie getrennt, um das korrespondierende Tosylat zu ergeben.
Zu einer Suspension von LiAlH₄ (342 mg, 9 mmol) in THF (30 ml) wurde eine Lösung des Tosylats in THF (5 ml) zugegeben. Dieses Reaktionsgemisch wurde für 2 h unter Rückfluss gekocht. Das überschüssige LiAlH₄ wurde durch Zugabe von Ethanol zerstört. Das Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigte Etherlösung wurde mit 2%iger wässriger HCl-Lösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem MgSO₄ wurde die Etherlösung in vacuo konzentriert. Säulenchromatographie des übriggebliebenen Materials erbrachte 2.11 (245 mg, 100% über zwei Schritte).
IR (Film): 2925, 2865 (s); 1647 (w); 1453, 1378 (s); 731 (s) cm^–1.
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ: 5,58 (1H, dt, J = 10,2; 3,5); 5,45 (1H, dm, J = 10,2); 5,12 (1H, tt, J = 7,0; 1,3); 2,02 (1H, m); 1,92 (2H, m); 1,85 (1H, tt, J = 7,9; 15,4); 1,69 (1H, m); 1,68 (3H, s); 1,59 (3H, s); 1,56 (2H, m); 1,46 (1H, m); 1,35 (1H, m); 1,25 (3H, m); 0,93 (3H, s); 0,88 (3H, d, J = 6,8); 0,78 (3H, d, J = 7,1) ppm.
MS (m/z): 234 (1%); 57 (100%).
Beispiel 11: Synthese von Keton 2.12
Zu einer farblosen Lösung von Hg(OAc)₂ in H₂O (1,25 ml) wurde THF (1,25 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde gelb und etwas Niederschlag bildete sich. Zu diesem Gemisch wurde eine Lösung von 2.11 (212 mg, 0,906 mmol) in THF (2,5 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. 3 M NaOH (1,09 ml) wurde zugegeben, gefolgt von Zugabe einer 1 M Lösung von NaBH₄ in 3 M NaOH (1,09 ml). Dieses Gemisch wurde für 10 min. gerührt. Extraktion mit Ether gefolgt von Säulenchromatographie erbrachte das 25-Hydroxyderivat (154 mg) in 67% Ausbeute.
IR (Film): 3364 (m); 2963, 2867 (s); 1462, 1379 (m); 1153 (m); 732 (m) cm^–1.
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 5,58 (1H, dt, J = 10,3, 3,5); 5,46 (1H, dm, J = 10,3); 1,93 (2H, m); 1,70 (1H, m); 1,58 (4H, m); 1,50–1,35 (5H, m); 1,26 (2H, m); 1,21 (6H, s); 0,94 (3H, s); 0,88 (3H, d, J = 7,0); 0,80 (3H, d, J = 7,1) ppm.
MS (m/z): 252 (M.⁺, 1%); 95 (100).
Zu einer Lösung des Letzteren (50 mg, 0,20 mmol) in DMF (3 ml) wurden Chlortriethylsilan (90 mg, 0,60 mmol), Imidazol (54 mg, 0,80 mmol) und DMAP (10 mg) aufeinanderfolgend zugegeben. Diese Lösung wurde bei Raumtemperatur für 20 h gerührt und wurde dann mit Ether verdünnt. Die Etherlösung wurde jeweils mit 5%iger wässriger HCl-Lösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknen über MgSO₄ wurden die Lösungsmittel in vacuo entfernt. Das übriggebliebene Material wurde durch Säulenchromatographie (2% EtOAc in Hexan) getrennt, um den geschützten Silylether (67 mg, 92%) zu ergeben.
IR (Film): 2958 (s); 1460, 1380 (m); 1235, 1156 (m); 1042 (s); 730 (s) cm^–1.
¹H NMR (360 MHz, CDCl₃): δ 5,59 (1H, dt, J = 10,2; 3,6); 5,46 (1H, dm, J = 10,2); 1,92 (2H, m); 1,70 (1H, m); 1,79 (3H, m); 1,45–1,33 (6H, m); 1,25 (2H, m); 1,19 (6H, s); 0,94 (9H, t, J = 8,0); 0,93 (3H, s); 0,88 (3H, d, J = 6,8); 0,80 (3H, d, J = 7,3); 0,56 (6H, q, J = 8,0) ppm.
MS (m/z): 366 (M.⁺, 1%); 337 (10%); 233 (20%); 173 (30%); 103 (100%).
Zu einer Lösung des Silylethers (121 mg, 0,33 mmol) in THF (8 ml) wurde 9-BBN (0,5 M-Lösung in THF, 6,6 ml, 3,3 mmol) zugegeben. Diese Lösung wurde für 30 h unter Rückfluss gekocht. Die Organoborane wurden durch aufeinanderfolgendes Zugeben von EtOH (1 ml), 6 N NaOH (0,8 ml), und 30%igem H₂O₂ (1,6 ml) oxidiert. Dieses Reaktionsgemisch wurde bei 50°C für 1 h erwärmt und wurde dann mit Ether extrahiert. Die vereinigte Etherlösung wurde mit 5%iger wässriger HCl-Lösung, Wasser gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Nach Entfernen der Lösungsmittel wurde das übriggebliebene Material durch Säulenchromatographie getrennt, um das Cyclohexanol (121 mg, 95%) zu erbringen. Ein Gemisch aus dem Letzteren (121 mg, 0,34 mmol) und PDC (480 mg, 1,2 mmol) in CH₂Cl₂ wurde bei Raumtemperatur für 20 h gerührt und wurde unmittelbar durch eine kurze Säule filtriert. Reinigung des Rohprodukts durch HPLC (1 : 20 EtOAc/Hexan) lieferte Cyclohexanon 2.12 (97 mg, 80%).
IR (Film): 2958 (s); 1722 (s); 1461, 1381 (m); 1282, 1234, 1042 (s); 742 (m) cm^–1.
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 2,28 (1H, d, J = 13,2); 2,26 (2H, m); 2,06 (1H, dt, J = 13,3; 1,6); 1,90 (1H, m); 1,83 (1H, m); 1,67 (3H, m); 1,18 (6H, s); 0,93 (9H, t, J = 8,0); 0,90 (3H, d, J = 6,9 Hz); 0,86 (3H, s); 0,79 (3H, d, J = 7,2); 0,56 (6H, q, J = 8,0) ppm.
MS (m/z) : 354 (M.⁺, 10%); 353 (5%); 173 (30); 111 (60); 55 (100).
Beispiel 12: Synthese von Alkin 4.4
Eine Lösung von 4.1 (48 g, 0,04 mol), Imidazol (6,6 g, 0,68 mol) und t-Butyldiphenylchlorsilan (13,2 g, 0,048 mol) in trockenem DMF (16 ml) wird für 36 h bei R.T. unter Stickstoff gerührt, dann wird Ether (100 ml) zu der Lösung zugegeben und die organische Schicht wird drei Mal mit Wasser (20 ml) gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und eingedampft, um 15,58 g von 4.2 zu ergeben. Reinigung durch Säulenchromatographie (Hexan : Ethylacetat 90 : 1) ergibt 14,2 g von 4.2 in 100% Ausbeute.
Rf: 0,48 (Hexan : Ethylacetat 5 : 1).
IR (Film): 2932 (m); 1741 (s); 1428 (s); 1199 (s); 1111 (s); 739 (s); 702 (s) cm^–1.
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7,65 (4H, m); 7,4 (6H, m); 3,82 (1H, dd, J = 6,9; 9,7); 3,72 (1H, dd, J = 5,8; 9,7); 3,68 (3H, s); 2,72 (1H, sextet, J = 6,9); 1,15 (3H, d, J = 6,9); 1,03 (9H, s) ppm.
Zu einer Lösung von 4.2 (1,5 g, 4,2 mmol) in trockenem Hexan (9 ml) wird weiter Düsobutylaluminumhydrid (10 M/Hexan, 4,2 ml, 4,2 mmol) tropfenweise bei –78°C unter Stickstoff zugegeben. Aufarbeitung der Reaktion mit 2 N Lösung von Kalium-Natriumtartrat in Wasser unter Rühren, und anschließende Extraktion der Wasserschicht mit Ether (200 ml), Trocknen der organischen Schicht (MgSO₄, wasserfrei) und Entfernen des Lösungsmittels ergibt 1,32 g von Aldehyd 4.3, verunreinigt mit einer kleinen Menge von 4.2,
Rf: 0,32 (Hexan : Ethylacetat 4 : 1),
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 9,76 (1H, d, J = 2); 7,65 (4H, m), 7,4 (6H, m), 3,87 (2H, m), 2,57 (1H, m); 1,11 (3H, d, J = 6,9); 1,03 (9H, s) ppm.
Zu einer Suspension von Kalium-b-butoxid (0,68 g, 6,05 mm) in trockenem THF (14 ml) wird tropfenweise Methyl(diazomethyl)phosphonat (0,59 g, 6,0 mmol) in einer Minute unter Stickstoff bei –78°C zugegeben. Die so erhaltene rote Lösung lässt man für fünf Minuten bei –78°C rühren und, anschließend wird eine Lösung von Aldehyd 4.3 (1,78 g, 5,5 mmol) in trockenem THF (13 ml) tropfenweise über einen einminütigen Zeitraum zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 18 h bei –78°C und für 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann wird Wasser (200 ml) zugegeben, die so erhaltene Lösung wird drei Mal mit Dichlormethan (400 ml) und Ether (200 ml) extrahiert. Die organischen Schichten werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, konzentriert und durch Säulenchromatographie (Hexan : Ethylacetat 200 : 1) gereinigt, um 1,68 g von 4.4 in 90% Ausbeute (aus 4.2) zu ergeben.
Rf: 0,67 (Hexan : Ethylacetat 4 : 1).
IR (Film): 3307 (s); 2959 (m); 2116 (s); 1428 (s); 1112 (s); 702 (s); 739 (s) cm^–1.
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7,69 (4H, m); 7,4 (6H, m); 3,74 (1H, dd, J = 5,7, 9,6); 3,55 (1H, dd, J = 7,6, 9,6); 2,66 (1H, ddf, J = 2,3, 5,6, 7,6); 2,03 (1H, d, J = 2); 1,23 (3H, d, J = 6,8); 1,07 (9H, s) ppm.
Beispiel 13: Synthese von 4.5
Zu einer gut gerührten Lösung von B-Br-9-BBN (1 M ÷ CHCl 8,04 ml, 8,04 mmol) in Dichlormethan (12 ml) wird tropfenweise 4.4 (2,16 g; 6,6 mmol) in Dichlormethan (24 ml) bei 0°C unter Stickstoff zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 4 h bei 0°C gerührt. Essigsäure (4,26 ml) wird dann zugegeben und das Gemisch wird für eine zusätzliche Stunde bei 0°C gerührt, gefolgt von der Zugabe von 51 ml 3 M NaOH in Wasser und 8,52 ml 30%igen Wasserstoffperoxids. Nach Rühren für 30 min bei Raumtemperatur (25°C), wird das Produkt drei Mal mit Hexan extrahiert und die organische Schicht wird mit Wasser, wässrigem NaHCO₃ und wieder Wasser gewaschen und schließlich über MgSO₄ (wasserfrei) getrocknet. Der nach Konzentration erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Hexan : Ethylacetat 300 : 1) gereinigt, um 2,4 g von 4.5 in 90% Ausbeute zu ergeben.
Rf: 0,6 (Hexan : Ethylacetat 10 : 1).
IR (Film): 2931 (m); 1625 (s); 1427 (s); 1112 (s); 887 (s); 823 (s); 739 (s); 701 (s) cm^–1.
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7,65 (4H, m); 7,42 (6H, m); 5,69 (1H, d, J = 1,6); 5,49 (1H, d, J = 1,6); 3,71 (1H, dd, J = 6,9; 10); 3,56 (1H, dd, J = 5,8; 10); 2,61 (1H, überlappt, J = 6,9, 6,85, 5,87); 1,09 (3H, d, J = 6,85); 1,05 (9H, s) ppm.
Beispiel 14: Synthese von 4.8
Zu einer Lösung von Bromid 4.5 (520 mg, 1,29 mmol) in trockenem Ether (2,5 ml) wird t-Butyllithium (2,6 mmol) rasch in einer Portion bei –120°C (flüssiges N₂ im Überschuss in MeOH) zugegeben. Zu dieser Lösung wird weiter eine frisch hergestellte Lösung von CuI (250 mg, 1,29 mmol)/HMPT (484 mg, 2,96 mmol) in Ether (4,5 ml) bei –120°C zugegeben. Man lässt das Reaktionsgemisch sich allmählich auf –78°C erwärmen, es wird weiter für 1 h gerührt und dann mit frisch destilliertem BF₃·OEt₂ (310 mg, 2,2 mmol) behandelt, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von 3-Methylcyclohexenon (116 mg, 1 mmol) in trockenem Ether (2,5 ml). Das Reaktionsgemisch wird auf –20°C erwärmt und bei dieser Temperatur für 10 h gelassen. Die vorstehende Lösung wird in wässriges NH₄Cl/₆N HCl (4 : 1 im Volumen) gegossen und mit Ether (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 20%igem wässrigen NH₄OH (2 × 30 ml), 2%iger wässriger HCl (30 ml) und Wasser (30 ml) gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Hexan : Ethylacetat 10 : 1) und HPLC (Hexan : Ethylacetat 4 : 1) gereinigt, um 174 mg von 4.6 und dessen C13-Epimer in 40% Ausbeute zu ergeben.
Zu einer Lösung dieses Gemisches (35 mg, 0,08 mmol) in trockenem THF (1,5 ml) wird TBAF (1,1 M/THF, 0,3 ml, 0,32 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach Rühren für 2 h bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (H : E 1 : 1) gereinigt, um 14,1 mg von 4.7 mit dessen C13-Epimer zu ergeben. Sorgfältige Trennung mit HPLC (Hexan : Ethylacetat 6 : 4; zwei Mal) ergibt reines 4.7 neben dessen C13-Epimer (1 : 1).
Rf: 0,27 (Hexan : Ethylacetat 1 : 1).
IR (Film): 3386 (s, br); 2932 (m); 2253 (s); 1704 (s); 1590 (m); 1468 (s); 1384 (m); 1073 (s) cm^–1.
¹H NMR (360 MHz, CDCl₃): δ 5,02 (1H, d, J = 1,3); 4,94 (1H, s); 3,56 (1H, dd, J = 6,3; 10,6); 3,45 (1H, dd, J = 7,5; 10,6); 2,58 (1H, AB, d, J = 14); 2,45 (1H, m); 2,30 (2H, m); 2,22 (1H, AB, d, J = 14); 1,82 (2H, m); 1,61 (2H, m); 1,10 (3H, s); 1,08 (3H, d, J = 6,8) ppm.
Beispiel 15: Synthese von 6.2
Zu einer gerührten Lösung von 6.1 (1 g, 6,50 mmol) und Natriumiodid (2,34 g, 15,60 mmol) in Acetonitril (12 ml) wird bei 0°C tropfenweise Methyltrichlorsilan (1,84 ml, 15,60 mmol) zugegeben. Nach 2 h Kochen unter Rückfluss wird das Gemisch abgekühlt und Wasser wird zugegeben. Extraktion mit Diethylether, gefolgt von Waschen der organischen Phase mit wässrigem Natriumthiosulfat, Wasser und Kochsalzlösung, Trocknen (Na₂SO₄) und Konzentrieren in vacuo ergab das ungereinigte Iodid, welches über eine Silica-Säule (Pentan : Ethylacetat 8 : 2) gereinigt wurde, um 6.2 (1,58 g; 86,4%) zu ergeben.
Rf: 0,21 (Pentan : Ethylacetat 85 : 15).
UV: λ_max = 254.
IR (Film): 3302 (s); 2954 (s); 2866 (s); 1453 (m); 1365 (m); 1262 (m); 1183 (m); 1035 (s) cm^–1.
¹H NMR: (360 MHz, CDCl₃): δ: 3,58 (1H, d, J = 10,8); 3,43 (1H, d); 3,30 (1H, dd, J = 9; J = 3,5); 2,95 (1H, dd, J = 11,5); 2,35–2,10 (2H, m); 1,61–1,05 (3H, m); 1,01 (3H, s); 0,98 (3H, s); 0,75 (3H, s) ppm.
Beispiel 16: Synthese von 6.3
Zu einer gekühlten Lösung (0°C) von 6.2 (5 g, 17,73 mmol) in Dichlormethan (50 ml) werden tropfenweise N,N-Diisopropylethylamin (DIPEA, 6,96 ml, 3,99 mmol) und Chlormethyl Methylether (MOMCl, 1,98 ml, 26,65 mmol) zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 3 h, wird das Gemisch auf den pH-Wert 1–2 gebracht und mit Diethylether (3×) extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen werden mit Kochsalzlösung und gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄ wasserfrei) und in vacuo konzentriert. Reinigung durch Säulenchromatographie (Silica; Hexan : Aceton 95 : 5) ergibt 4,95 g (86%) des MOM-Diethylethers von 6.2. Zu einer gerührten Lösung dieser Zwischenstufe (870 mg, 2,67 mmol) in Tetrahydrofuran (6 ml) wird eine Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF, 1 M in THF, 21,33 mmol, 21,33 ml) zugegeben. Nach Rühren für 4 h bei Raumtemperatur wird Wasser zugegeben. Extraktion mit Diethylether, Trocknen der organischen Phase (MgSO₄) und Reinigung über eine Silica-Säule (Hexan : Aceton 95 : 5) ergibt 465 mg reines 6.3 (88%).
Rf: 0,76 (Hexan : Aceton 9 : 1).
IR (Film): 2966 (s); 2877 (s); 1651 (m); 1464 (m); 1369 (m); 1213 (w); 1151 (s); 1108 (s); 1049 (s) cm^–1.
¹H NMR: (360 MHz, CDCl₃): δ: 4,76 (2H, dd, J = 2,2 Hz); 4,60 (2H, dd, J = 6,4 Hz); 3,35 (3H, s); 3,33 (1H, d); 3,25 (1H, d, J = 9,3 Hz); 2,43–2,37 (2H, m); 1,83–1,75 (1H, m); 1,48–1,38 (1H, m); 0,97 (3H, s); 0,94 (3H, s); 0,92 (3H, s) ppm.
Beispiel 17: Synthese von 6.4 und 6.5
Eine Lösung von Osmiumtetroxid (0,67% in t-Butanol, 0,184 mmol, 7 ml) wird tropfenweise zu einem Gemisch von 6.3 (372 mg, 1,88 mmol) und Natriumperiodat (998 mg, 4,7 mmol) in THF : Wasser 1 : 1 (4 ml) zugegeben. Nach Rühren für 30 h bei Raumtemperatur wird eine gesättigte Natriumthiosulfat-Lösung in Wasser (1 ml) zugegeben und das so erhaltene Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert. Reinigung durch Säulenchromatographie (Silica; Hexan : Ethylacetat 93 : 7) ergibt 244 mg (65%) des Ketons. Eine Lösung dieses Ketons (244 mg, 1,22 mmol) in Tetrahydrofuran (1 ml) wird tropfenweise zu einer Suspension von Lithiumaluminumhydrid (47 mg, 1,22 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 1 h, wird Natriumsulfatdecahydrat zugegeben und das so erhaltene Gemisch wird für zusätzliche 2 h gerührt und anschließend filtriert, um die Metallsalze zu entfernen. Das Filtrat wird in vacuo konzentriert und durch Säulenchromatographie (Silica; Hexan : Ethylacetat 85 : 15) gereinigt, um 222 mg (90%) eines Gemisches der Diastereomere 6.4 und 6.5 zu ergeben.
Rf: 0,16 (Hexan : Ethylacetat 8 : 2).
IR (Film): 3426 (s, br); 2958 (s); 2876 (s); 1467 (m); 1369 (m); 1216 (m); 1151 (s); 1108 (s); 1046 (s) cm^–1.
¹H NMR: (360 MHz, CDCl₃); δ: 4,63 (2H: 2, s); 4,59 (2H: 2, s); 3,79 (1H: 2, dd); 4,01 (1H: 2, dd); 3,41 (1H: 2, d); 3,30 (1H: 2, d); 3,29 (1H: 2, d); 3,25 (1H: 2, d); 3,39 (3H: 2, s); 3,36 (3H: 2, s); 2,20–1,40 (4H, m); 1,00–0,85 (9H, 3 × s) ppm.
Beispiel 18: Synthese von 6.6
Zu einer Lösung von 6.3 (1,552 g, 7,84 mmol) in Tetrahydrofuran (35 ml) wird eine Lösung von 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan (0,5 M in Tetrahydrofuran, 15,7 ml, 7,85 mmol) zugegeben und die so erhaltene Lösung wird für 5 h bei 55°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden Ethanol (4,71 ml) und eine 6 M wässrige Natriumhydroxidlösung (1,57 ml, 9,42 mmol) zugegeben, gefolgt von tropfenweiser Zugabe einer 35%igen wässrigen Lösung von Wasserstoffperoxid (3,68 ml) bei 0°C. Rühren für 1 h bei Rückflusstemperatur, anschließende Extraktion der Wasserschicht mit Diethylether, Trocknen der organischen Phase (Na₂SO₄ wasserfrei) und Entfernen des Lösungsmittels ergibt 2,8 g eines ungereinigten Öls. Reinigung durch Säulenchromatographie (Hexan : Aceton 8 : 2) und HPLC (Silica-Gel; Hexan : Ethylacetat 75 : 25) ergibt 6.6 (617 mg, 36%) neben dem unerwünschten Epimer (864 mg, 51%)
Rf: 0,25 (Dichlormethan : Methanol 9 : 1).
IR (Film): 3418 (s, br); 2946 (s); 2875 (s); 1464 (s); 1368 (m); 1215 (m); 1150 (s); 1108 (s); 1047 (s) cm^–1.
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 4,61 (2H, 2 × d, J = 6,5); 3,72 (1H, dd, J = 5,6; 10,2); 3,52 (1H, dd, J = 10,2; 9,3); 3,35 (3H, s); 3,34 (1H, d, J = 9,15); 3,25 (1H, d); 2,10 (1H, ddd), 1,88 (2H, m); 1,65 (1H, m); 1,43 (1H, m); 1,35 (1H, m); 0,91 (3H, s); 0,90 (3H, s); 0,83 (3H, s) ppm.
Beispiel 19: Synthese von 6.7
Zu einem Gemisch von Triphenylphosphin (1,46 g, 5,56 mmol), Imidazol (378 mg, 5,56 mmol) und 6.6 (600 mg, 2,78 mmol) in Diethylether : Acetonitril 3 : 1 (12 ml) wird bei 0°C portionsweise Iod (1,41 g, 5,56 mmol) zugegeben und das so erhaltene Gemisch wird in der Dunkelheit für 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Extraktion mit Diethylether : Hexan 1 : 1, Waschen der gesammelten organischen Fraktionen mit Kochsalzlösung, Trocknen (Na₂SO₄ wasserfrei) und Entfernen des Lösungsmittels ergibt ein fahlgelbes Öl, welches durch Säulenchromatographie (Silica-Gel; Hexan : Ethylacetat 95 : 5) gereinigt wird, um 825 mg (91 %) des Iodids zu ergeben. Eine Lösung dieses Ethers (460 mg, 1,41 mmol) in Methanol : Tetrahydrofuran 3 : 1 (70 ml) wird in Gegenwart von Amberlyst-15 für 72 h bei Raumtemperatur in der Dunkelheit gerührt. Danach wird das Amberlyst-15 abfiltriert und das Filtrat wird in vacuo konzentriert und durch Säulenchromatographie (Silica-Gel; Hexan : Ethylacetat 85 : 15 bis 70 : 30) gereinigt, um 6.7 (342 mg, 86%) zu ergeben.
Rf: 0,20 (Hexan : Ethylacetat 8 : 2).
IR (Film): 3380 (s); 2963 (s); 2872 (m); 1452 (m); 1368 (m); 1264 (m); 1183 (m); 1028 (s) cm^–1.
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 3,41 (2H, s br); 3,30 (1H, dd, J = 9; 3,6); 2,98 (1H, dd, J = 11,5); 2,35–2,27 (1H, m); 2,13–2,05 (1H, m); 1,81–1,73 (1H, m); 1,44–1,30 (3H, m); 0,89 (3H, s); 0,88 (3H, s); 0,71 (3H, s) ppm.
Beispiel 20: Synthese von 6.8
Zu einer Suspension von Kupfer(I)iodid (676 mg, 3,55 mmol) und Zinkstaub (928 mg, 14,18 mmol) in Ethanol : Wasser 7 : 3 (10 ml) werden Methylvinylketon (380 μl, 4,62 mmol) und 2 (1 g, 3,55 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 1 h unter einer Argonatmosphäre beschallt, gefolgt von Zugabe von mehr Kupfer(I)iodid (338 mg, 1,775 mmol) und Zinkstaub (464 mg, 7,09 mmol). Nach weiteren 35 min. Beschallung wird das Gemisch durch Celite filtriert und die Kupfer- und Zinksalze werden mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wird mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat) und konzentriert. Reinigung über eine Silica-Säule (Pentan : Ethylacetat 7 : 3) ergibt 510 mg 6.8 (64%).
Rf: 0,29 (Pentan : Ethylacetat 85 : 15).
IR (Film): 3420 (s); 2946 (s); 2869 (s); 1714 (s); 1454 (s); 1367 (s); 1231 (m); 1163 (s); 1024 (s) cm^–1.
¹H NMR: (360 MHz, CDCl₃); δ: 3,58 (1H, d, J6.6' = 10,7); 3,45 (1H, d); 2,50–2,35 (2H, m); 2,14 (3H, s); 1,96–1,84 (1H, m); 1,80–1,13 (8H, m); 0,98 (3H, s); 0,88 (3H, s); 0,70 (3H, s) ppm.
Beispiel 21: Synthese von 6.10
Zu einer Lösung von Methyllithium (1,5 M in Diethylether 11,6 ml, 17,34 mmol) wird tropfenweise eine Lösung von 6.8 (490 mg, 2,17 mmol) in Diethylether (5 ml) bei –78°C zugegeben. Nach Rühren unter einer Argonatmosphäre für 2 h wird gesättigtes Ammoniumchlorid zugegeben und das so erhaltene Gemisch wird mit Diethylether extrahiert, die organische Phase wird getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel entfernt. Reinigung des ungereinigten durch Säulenchromatographie (Silica; Pentan : Ethylacetat 8 : 2) ergibt 455 mg des weißen kristallinen Diols (85%). Eine Lösung dieses Diols (200 mg, 0,826 mmol) in Dichlormethan (0,8 ml) wird zu einem Gemisch von Dipyridinchrom(VI)oxid (1,066 g, 4,13 mmol) und Dichlormethan zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt; nach zwei Stunden werden Diethylether (5 ml) und Celite zugegeben. Filtration durch Silica-Gel-Celite, Waschen mit Diethylether und Entfernen des Lösungsmittels ergibt einen Rückstand, welcher über eine Silica-Säule (Pentan : Ethylacetat 8 : 2) und durch HPLC (Pentan : Ethylacetat 75 : 25) gereinigt wird. 70 Mg reines 6.10 wird erhalten (35%).
Rf: 0,24 (Pentan : Ethylacetat 85 : 15).
IR (Film): 3480 (s); 2964 (s); 1715 (s); 1470 (m); 1372 (m) cm^–1.
¹H NMR: (360 MHz, CDCl₃): δ: 9,64 (1H, s); 2,39–2,28 (1H, m); 2,04–1,92 (1H, m); 1,83–1,72 (1H, m); 1,53–1,23 (8H, m); 1,21 (6H, s); 1,03 (3H, s); 0,96 (3H, s); 0,75 (3H, s) ppm.
Beispiel 22: Synthese von 6.12
Eine Lösung von n-Butyllithium (2,5 M in Hexan, 467 μl, 1,17 mmol) wird tropfenweise zu einer Lösung von (Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (400 mg, 1,17 mmol) in Tetrahydrofuran (4 ml) bei –78°C zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wird für 20 min. gerührt und anschließend wird eine Lösung von 6.10 (70 mg, 291 μmol) in Tetrahydrofuran (700 μl) tropfenweise zugegeben. Nach Rühren für 10 min. bei –78°C lässt man das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen und es wird für zusätzliche 21 h gerührt. Zugabe von Wasser, Extraktion mit Diethylether, Trocknen (Na₂SO₄) und Konzentrieren ergibt den ungereinigten Enolether. Zu einer Lösung des Enolethers (65 mg, 243 μmol) in Tetrahydrofuran (700 μl) wird eine Salzsäurelösung (2 M in THF, 66 μl) zugegeben. Nach 30 min. wird das Gemisch mit Diethylether extrahiert, die organischen Teile werden mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels mit einem Rotationsverdampfer wird das zurückbleibende Öl durch Säulenchromatographie (Silica; Pentan : Ethylacetat 8 : 2) gereinigt; 25 mg reines 6.12 wird erhalten (45%).
Rf: 0,17 (Pentan : Ethylacetat 8 : 2).
IR (Film): 3440 (s); 2928 (m); 1715 (m); 1470 (w); 1380 (w) cm^–1.
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 9,84 (1H, dd, J = 4,1; 2,4); 2,31 (2H, dd); 1,99–1,90 (1H, m); 1,87–1,23 (10H, m); 1,22 (6H, s); 0,98 (3H, s); 0,82 (3H, s); 0,68 (3H, s) ppm.
Beispiel 23: Synthese von 6.9
Zu einer Suspension von Kupfer(I)iodid (676 mg, 3,55 mmol) und Zinkstaub (928 mg, 14,18 mmol) in Ethanol : Wasser 7 : 3 (10 ml) werden Ethylvinylketon (458 μl, 4,61 mmol) und 6.2 (1 g, 3,55 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 1 h unter einer Argonatmosphäre beschallt, gefolgt von Zugabe von mehr Kupfer(I)iodid (338 mg, 1,775 mmol) und Zinkstaub (464 mg, 7,09 mmol). Nach weiteren 35 min. Beschallung wird das Gemisch durch Celite filtriert und die Kupfer- und Zinksalze werden mit Diethylether im Beschallungsgerät gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Filtrat konzentriert und über eine Silica-Säule (Pentan : Ethylacetat 85 : 15) gereinigt, um 433 mg 6.9 (51%) zu ergeben.
Rf: 0,29 (Pentan : Ethylacetat 85 : 15).
IR (Film): 3473 (s, br); 2940 (s); 2871 (s); 1712 (s); 1460 (s); 1376 (s); 1113(s); 1028 (s) cm^–1.
¹H NMR: (200 MHz, CDCl₃): δ: 3,52 (2H, 2 × d, J = 10,6); 2,42 (2H, q, J = 7,3); 1,98– 1,14 (11H, m); 1,06 (3H, t, J = 7,3); 0,98 (3H, s); 0,89 (3H, s); 0,70 (3H, s) ppm.
Beispiel 24: Synthese von 6.11
Zu einer Lösung von Ethyliodid (305 μl, 3,75 mmol) in Diethylether (3,75 ml) wird t-Butyllithium (3,21 ml einer 2,34 M-Lösung in Pentan, 7,5 mmol) bei –78°C zugegeben und die so erhaltene Lösung wird für 1 h gerührt. Anschließend wird eine Lösung von 6.9 (300 mg, 1,25 mmol) in trockenem Diethylether (3 ml) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird für 2 h bei –78°C unter einer Argonatmosphäre gerührt und dann auf Raumtemperatur gebracht. Gesättigtes Ammoniumchlorid wird zugegeben und das so erhaltene Gemisch wird mit Diethylether und Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO₄), filtriert, konzentriert und über eine Silica-Säule (Pentan : Ethylacetat 8 : 2) gereinigt, um 251 mg (74%) des Diols zu ergeben.
Zu einem Gemisch von 4-Methylmorpholin-N-oxid (158 mg, 1,35 mmol), aktivierten, pulverisierten Molekularsieben 4 Å (450 mg) und dem Diol (243 mg, 0,9 mmol) in Dichlormethan (1,8 ml) wird bei 0°C Tetra(n-propyl)ammoniumperruthenat (15,8 mg, 45 μmol) in Portionen zugegeben. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch durch Silica-Gel filtriert, mit Dichlormethan gewaschen und in vacuo konzentriert. Reinigung durch Säulenchromatographie (Silica; Pentan : Ethylacetat 85 : 15) ergibt 193 mg 6.11 (80%).
Rf: 0,20 (Pentan : Ethylacetat 9 : 1).
IR (Film): 3436 (s, br); 2965 (s); 2938 (s); 2877 (s); 1721 (s); 1460 (s); 1370 (m); 1266 (m); 1186 (m) cm^–1.
¹H NMR: (200 MHz, CDCl₃): δ: 9,65 (1H, s); 2,48–2,25 (1H, m) ; 2,09–1,90 (1H, m); 1,88–1,70 (1H, m); 1,65–1,20 (13H, m); 1,02 (3H, s); 0,97 (3H, s); 0,87 (6H, t, J = 7,4 Hz); 0,76 (3H, s) ppm.
Beispiel 25: Synthese von 6.13
Zu einer Lösung von (Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (330 mg, 963 μmol) in Diethylether (2,5 ml) wird n-Butyllithium (2,5 M-Lösung in Hexan, 347 μl, 866 μmol) bei 0°C zugegeben. Nach Rühren für 10 min. wird die rote Suspension auf Raumtemperatur gebracht, 10 min. gerührt und anschließend wieder auf –30°C abgekühlt. Eine Lösung von 6.11 (86 mg, 321 μmol) in Diethylether (860 μl) wird tropfenweise zugegeben und nach 1/2 h wird das Kühlbad entfernt und das Gemisch bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Zugabe von Wasser, gefolgt von Extraktion mit Diethylether, Trocknen (Na₂SO₄) und Konzentration in vacuo ergibt 200 mg des ungereinigtes Vinylethers. Nach Filtrieren über Silica-Gel und Lösungsmittelverdampfung wird das Filtrat in Tetrahydrofuran (1 ml) verdünnt und mit wässriger Salzsäure (2 N Lösung in Tetrahydrofuran) behandelt. Nach 30 min. wird Wasser zugegeben und das Gemisch wird mit Diethylether extrahiert, getrocknet (Na₂SO₄) und filtriert. Das Filtrat wird in vacuo konzentriert und über eine Silica-Säule (Pentan : Ethylacetat 9 : 1) und durch HPLC (Hexan : Ethylacetat 8 : 2) gereinigt, um 30 mg (33%) von 6.13 zu ergeben.
Rf: 0,26 (Pentan : Ehylacetat 9 : 1).
IR (Film): 3455 (m, br); 2965 (s); 2938 (s); 2876 (m); 1720 (s); 1460 (m); 1144 (m) cm^–1.
¹H NMR: (200 MHz, CDCl₃): δ: 9,8 (1H, dd, J = 3; 3,5 Hz); 2,15 (2H, 2 × d, J < 1, 3; 3,5 Hz); 2,05–1,52 (2H, m); 1,52–1,4 (4H, q, J = 7,5 Hz); 1,4–1,0 (6H, m); 0,99 (3H, s); 0,86 (6H, t, J = 7,5 Hz); 0,81 (3H, s); 0,69 (3H, s) ppm.
Beispiel 26: Synthese von 6.17(α + β) (R = Me)
Ein Gemisch von 6.4 und 6.5 (730 mg, 3,61 mmol), Kaliumhydroxid (pulverisiert, 400 mg, 7,22 mmol) und 1-Chlor-3-methyl-2-buten (610 μl, 5,42 mmol) in Toluol (8 ml) wird während 30 min. beschallt. Nach Zugabe einer Spur von 18-Krone-6 und mehr Kaliumhydroxid (200 mg, 3,61 mmol) wird das Gemisch für eine zusätzliche Stunde beschallt. Anschließend wird das Gemisch durch ein kurzes Kissen aus Silica-Gel filtriert, der Niederschlag wird mit Diethylether gewaschen, das Filtrat konzentriert und durch Säulenchromatographie (Hexan : Ethylacetat 95 : 5 → 8 : 2) gereinigt, welche 286 mg 6.17(α + β) (R = Me) (29%) und 450 mg nicht umgesetzten Materials ergibt.
Rf: 0,63 (Hexan : Ethylacetat 8 : 2).
IR (Film): 3015 (s); 1617 (m); 1420 (m); 1215 (s), 1015 (m); 923 (s) cm^–1.
¹H NMR: in Übereinstimmung mit Strukturen beider Epimere.
Beispiel 27: Synthese von 6.18 (α + β) (R = H)
Ein Gemisch von frisch pulverisiertem Kaliumhydroxid (700 mg, 12,5 mmol), 18-Krone-6 Ether (50 mg, 193 μmol), 6.4 und 6.5 (700 mg, 3,47 mmol) und Allylbromid (644 μl, 7,62 mmol) in Tetrahydrofuran (7 ml) wird für 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird durch Silica-Gel filtriert und das Filtrat in vacuo konzentriert. Reinigung durch Säulenchromatographie (Silica; Hexan : Ethylacetat 95 : 5) ergibt 630 mg 6.18(α + β) (R = H) (75 %).
Rf: 0,67 (Hexan : Ethylacetat 8 : 2).
IR (Film): 3079 (w); 2956 (s); 2875 (s); 1646 (w); 1465 (m); 1371 (m); 1150 (s); 1106 (s); 1049 (s); 918 (s) cm^–1.
¹H NMR: in Übereinstimmung mit Strukturen beider Epimere.
Beispiel 28: Synthese von 6.19α (R = Me) und 6.19β (R = Me)
Zu einer Suspension von Quecksilberacetat (432 mg, 1,36 mmol) in Wasser (1,35 ml) und Tetrahydrofuran (1,35 ml) wird eine Lösung von 6.17(α + β) (R = Me) (307 mg, 1,138 mmol) in Tetrahydrofuran (2,7 ml) zugegeben; nach ein paar Minuten wird die Farbe des Gemisches fahlgelb. Das Gemisch wird für 1 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend wird eine 3 M wässrige Natriumhydroxidlösung (1,35 ml) zugegeben, unmittelbar gefolgt von Zugabe einer Natriumborhydridlösung (1 M in 3 M Natriumhydroxid, 0,68 ml). Dies ergibt eine dunkelgraue Suslension, welche über ein kurzes Kissen aus Silica-Gel filtriert wird. Das konzentrierte Filtrat wird durch Säulenchromatographie (Silica; Hexan : Ethylacetat 8 : 2) gereinigt, um 308 mg 19(α + β) (R = Me) (94%) des tertiären Alkohols zu ergeben. Zu einer Lösung von diesem (288 mg, 1,0 mmol) in Methanol : Tetrahydrofuran 2 : 1 (90 ml) wird Amberlyst-15 (32 g) zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wird für 55 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend durch Silica-Gel filtriert. Das Filtrat wird in vacuo konzentriert und durch Säulenchromatographie (Silica; Hexan : Ethylacetat 6 : 4) gereinigt, um das Diol (240 mg; 97%) zu ergeben. Zu einem Gemisch von 4-Methylmorpholin-N-oxid (NMMO, 157 mg, 1,348 mmol), aktivierten, pulverisierten Molekularsieben 4 Å (449 mg) und dem Diol (230 mg, 0,94 mmol) in trockenem Dichlormethan (3 ml) wird bei –10°C portionsweise festes Tetra(n-propyl)ammoniumperruthenat (TPAP, 15,8 mg, 45 μmol) zugegeben. Nach Rühren für 1 1/2 h bei Raumtemperatur wird das Gemisch durch Celite filtriert und der Rückstand mit Ethylacetat gewaschen. Das dunkel gefärbte Filtrat wird im Rotationsverdampfer konzentriert und durch Säulenchromatographie (Silica; Hexan : Ethylacetat 7 : 3) gereinigt. Die zwei C-20-Diastereomere 6.19α (R = Me; 90 mg, 40%) und 6.19β (R = Me; 60 mg, 26%) werden durch HPLC (Hexan : Aceton 92 : 8) getrennt und die relative Konfiguration von beiden wird durch NOE-Experimente nachgewiesen.
19α: Rf: 0,36 (Hexan : Aceton 75 : 25).
IR (Film): 3444 (s, br); 2969 (s); 2875 (s); 1718 (s); 1466 (s); 1367 (s); 1161 (s); 1087 s) cm^–1.
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 9,65 (1H, s); 3,76–3,71 (1H, ddd); 3,55–3,49 (2H, m); 2,38–2,32 (1H, ddd); 2,12–2,04 (1H, m); 1,75–1,72 (2H, t); 1,72–1,68 (1H, m); 1,45–1,38 (1H, ddd); 1,23 (6H, s); 1,01 (3H, s); 0,99 (3H, s); 0,95 (3H, s) ppm.
19β: Rf: 0,41 (Hexan : Aceton 75 : 25).
IR (Film): 3446 (s, br); 2964 (s); 2872 (s); 1718 (s); 1466 (s); 1384 (s); 1367 (s); 1154 (s); 1098 (s) cm^–1.
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 9,61 (1H, s); 3,79–3,73 (1H, ddd, J = 5,6; 5,7 Hz); 3,60–3,54 (1H, ddd); 3,50–3,45 (1H, t, J = 7,3 Hz); 2,18–2,03 (2H, m); 1,77–1,74 (2H, t); 1,65–1,57 (2H, m); 1,52–1,45 (1H, m); 1,23 (6H, s); 1,09 (3H, s); 1,00 (3H, s); 0,90 (3H, s) ppm.
Beispiel 29: Synthese von 6.20α (R = Et) und 6.20β (R = Et)
Eine Lösung von 6.18α,β (R = H) (600 mg, 2,48 mmol) und 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan (0,5 M in THF, 19,8 ml, 9,92 mmol) in Tetrahydrofuran wird für 5 h bei 55°C gerührt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gebracht, Ethanol (5,26 ml) und eine 6 M wässrige Natriumhydroxidlösung (1,75 ml, 9,92 mmol) werden zugegeben und das Gemisch wird anschließend auf 0°C abgekühlt. Eine 35%ige wässrige Wasserstoffperoxidlösung (4,2 ml) wird langsam zugegeben, gefolgt von Kochen unter Rückfluss für 1 h. Extraktion mit Diethylether, Trocknen (MgSO₄) und Lösungsmittelverdampfung ergibt einen Rückstand, welcher durch Säulenchromatographie (Silica; Hexan : Ethylacetat 6 : 4) gereinigt wird, um 615 mg des Alkohol (95%) zu ergeben.
Ein Gemisch von diesem Alkohol (220 mg, 0,846 mmol) und Pyridiniumdichromat (1,43 g, 5,08 mmol) in N,N-Dimethylformamid (6 ml) wird für 12 h bei 40°C gerührt. Wasser wird zugegeben und das Gemisch mit Diethylether extrahiert. Trocknen der organischen Phase (MgSO₄) und Konzentration in vacuo ergibt ein gelbes Öl, welches in Diethylether verdünnt wird. Die Lösung wird auf 0°C abgekühlt und eine Lösung von Diazomethan in Diethylether wird tropfenweise zugegeben bis vollständige Methylierung durch Dünnschichtchromatographie beobachtet wird. Anschließend wird ein gleiches Volumen von Hexan zugegeben und die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und in vacuo konzentriert. Reinigung durch Säulenchromatographie (Silica; Hexan/Ethylacetat 8 : 2) und HPLC (Hexan : Ethylacetat 9 : 1) ergibt 85 mg (35%) des Methylesters.
Eine Lösung dieses Esters (90 mg, 0,31 mmol) in Diethylether wird zu Ethylmagnesiumiodid (1,3 mmol) zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wird für 2 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit gesättigtem Ammoniumchlorid gequencht. Extraktion mit Diethylether, Trocknen der organischen Fraktion (MgSO₄), Entfernen des Lösungsmittels und Reinigung über Silica (Hexan : Ethylacetat 7 : 3) ergibt 90 mg (92%) des tertiären Alkohols.
Zu einer Lösung dieses Alkohols (90 mg, 0,285 mmol) in Methanol : Tetrahydrofuran 3 : 1 (20 ml) wird Amberlyst-15 (7 g) zugegeben. Nach 72 h Rühren bei Raumtemperatur wird das Amberlyst abfiltriert, das Filtrat wird in vacuo konzentriert und über eine Silica-Säule (Hexan : Ethylacetat 6 : 4) gereinigt, um 65 mg (84%) des Diols zu ergeben.
Zu einer Lösung von diesem Diol (50 mg, 0,184 mmol) und Triethylamin (211 μl, 1,84 mmol) in Dimethylsulfoxid : Dichlormethan 1 : 1 (2 ml) wird portionsweise Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex (179 mg, 1,104 mmol) zugegeben. Nach 2 h Rühren unter Stickstoff bei Raumtemperatur wird das Gemisch durch Silica-Gel filtriert und das Filtrat, nach Entfernen des Lösungsmittel, durch Säulenchromatographie (Silica; Hexan : Aceton 9 : 1) gereinigt. HPLC- (Hexan : Aceton 92 : 8) Trennung ergibt die zwei epimeren Alkohole 6.20α (R = Et, 13 mg, 26%) und 6.20β (R = Et, 20 mg, 40%). Die relative Stereochemie wird durch NOE-Experimente nachgewiesen.
6.20α: Rf: 0,32 (Hexan : Ethylacetat 8 : 2).
IR (Film): 3519 (s, br); 2966 (s); 2878 (s); 2728 (w); 1718 (s); 1462 (s); 1371 (m); 1264 (w); 1138 (s); 1089 (s) cm^–1.
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 9,65 (1H, s); 3,71 (1H, m); 3,50 (2H, m); 2,39–2,31 (1H, m); 2,12–2,04 (1H, m); 1,75–1,67 (3H, m); 1,55–1,38 (6H, m); 1,01 (3H, s); 0,99 (3H, s); 0,95 (3H, s); 0,86 (6H, t) ppm.
6.20β: Rf: 0,35 (Hexan : Ethylacetat 8 : 2).
IR (Film): 3516 (s, br); 2962 (s); 2877 (s); 2716 (m); 1721 (s); 1463 (s); 1368 (m); 1139 (s); 1100 (s) cm^–1.
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 9,61 (1H, s); 3,75 (1H, m); 3,54 (1H, m); 3,47 (1H, t); 2,17–2,03 (2H, m); 1,72 (2H, t); 1,65–1,42 (7H, m); 1,10 (3H, s); 1,00 (3H, s); 0,90 (3H, s); 0,86 (6H, t) ppm.
Beispiel 30: Synthese von 6.21α (R = Me)
Eine Lösung von n-Butyllithium (2,5 M in Hexan, 195 μl, 0,486 mmol) wird bei –10°C tropfenweise zu einer Suspension von (Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (233 mg, 0,680 mmol) in Diethylether (1,8 ml) zugegeben. Nach 20 min. wird die so erhaltene rote Suspension auf Raumtemperatur gebracht, für 10 min. gerührt und dann wieder auf –30°C abgekühlt. Eine Lösung von 6.19α (R = Me) (47 mg, 194 μmol) in Diethylether (0,5 ml) wird tropfenweise zugegeben, nach Rühren für 1/2 h bei –30°C wird das Gemisch auf Raumtemperatur gebracht und für 15 h gerührt. Aufarbeitung durch Filtration durch Silica-Gel, Waschen des Rückstands mit Diethylether und Konzentration des Filtrats ergibt 64 mg eines fahlgelben Öls, welches in Tetrahydrofuran (1 ml) verdünnt wird. Eine Lösung von Salzsäure (2 N in Tetrahydrofuran, 120 μl) wird zugegeben und die so erhaltene Lösung wird für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Filtration durch Silica-Gel, Konzentration des Filtrats und Reinigung über HPLC (Hexan : Aceton 9 : 1) ergibt 6.21α (R = Me; 24 mg; 48%).
Rf: 0,21 (Hexan : Ethylacetat 85 : 15).
¹H NMR: (360 MHz, CDCl₃): δ: 9,82 (1H, dd, J = 2,2; 4 Hz); 3,79–3,72 (1H, dt, J = 5,7; 9,5); 3,64–3,56 (1H, dd, J = 5,6 Hz); 3,61–3,54 (1H, dt); 2,42–2,37 (1H, dd, J = 2,2; 14,5 Hz); 2,33–2,27 (1H, dd, J = 4; 14,5 Hz); 2,19–2,09 (1H, m); 1,99–1,89 (1H, m); 1,75 (2H, t); 1,66–1,54 (3H, m); 1,23 (6H, s); 1,00 (3H, s); 0,90 (3H, s); 0,83 (3H, s) ppm.
Beispiel 31: Synthese von 6.21β (R = Me)
Wie beschrieben für 6.21α (R = Me; Ausbeute 36%).
Rf: 0,15 (Hexan : Ethylacetat 85 : 15).
IR (Film): 3452 (s, br); 2968 (s); 2877 (m); 1720 (s); 1468 (m); 1366 (m); 1155 (m); 1094 (s) cm^–1.
¹H NMR: (200 MHz, CDCl₃): δ: 9,84 (1H, dd, J = 3,6 Hz); 3,81–3,42 (3H, m); 2,38– 2,01 (4H, m); 1,80–1,55 (5H, m); 1,22 (6H, 2 × s); 1,10 (3H, s); 0,88 (6H, 2 × s) ppm.
Beispiel 32 : Synthese von 6.22α (R = Et)
Eine Lösung von n-Butyllithium (2,5 M in Hexan, 57 μl, 0,142 mmol) wird bei –10°C tropfenweise zu einer Suspension von (Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (56 mg, 0,163 mmol) in Diethylether (0,8 ml) zugegeben. Nach 10 min. wird die so erhaltene rote Suspension auf Raumtemperatur gebracht, für 10 min. gerührt und dann wieder auf –30°C abgekühlt. Eine Lösung von 6.20α (11 mg, 40,7 μmol) in Diethylether (0,2 ml) wird tropfenweise zugegeben, nach 1/2 h bei –30°C wird das Gemisch auf Raumtemperatur gebracht und für 15 h gerührt. Aufarbeitung durch Filtration durch Silica-Gel, Waschen des Rückstands mit Diethylether und Konzentration des Filtrats ergibt 35 mg eines fahlgelben Öls, welches in Tetrahydrofuran (1 ml) verdünnt wird. Eine Lösung von Salzsäure (2 N in Tetrahydrofuran, 150 μl) wird zugegeben und die so erhaltene Lösung wird für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Filtration durch Silica-Gel, Konzentration des Filtrats und Reinigung über HPLC (Hexan : Aceton 9 : 1) ergibt 3 mg (26%) von 6.22α.
Rf: 0,27 (Hexan : Ethylacetat 8 : 2).
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 9,81 (1H, t); 3,72 (1H, m); 3,52 (2H, m); 2,40 (1H, dd); 2,31 (1H, dd); 2,18–2,08 (1H, m); 1,99–1,90 (1H, m); 1,75–1,38 (9H, m); 1,01 (3H, s); 0,91 (3H, s); 0,87 (3H, s); 0,85 (6H, t) ppm.
Beispiel 33: Synthese von 6.22β (R = Et)
Wie beschrieben für 6.22α (R = Et); Ausbeute 36%.
Rf: 0,29 (Hexan : Ethylacetat 8 : 2).
IR (Film): 3513 (s, br); 2963 (s); 2879 (m); 2732 (w); 1720 (s); 1463 (m); 1387 (m); 1094 (s) cm^–1.
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 9,80 (1H, dd); 3,72 (1H, m); 3,49 (2H, m); 2,30 (1H, dd, J = 14,3, 3,5 Hz); 2,21 (1H, dd, J = 2,6 Hz); 2,15–2,08 (1H, m); 1,80–1,42 (10H, m); 1,10 (3H, s); 0,89 (3H, s); 0,87 (3H, s); 0,86 (6H, t) ppm.
Beispiel 34: Synthese von 6.16
Ausgehend von 6.7 wie beschrieben für die Synthese von 6.13 ausgehend von 6.3.
6.14: Rf: 0,26 (Hexan : Ethylacetat 8 : 2).
¹H NMR: (360 MHz, CDCl₃): δ: 3,42 (2H, s, br); 2,42 (4H, m); 1,90–1,24 (9H, m); 1,05 (4H, t, J = 7,3 Hz); 0,89 (3H, s); 0,80 (3H, s); 0,67 (3H, s) ppm.
6.15: Rf: 0,21 (Hexan : Ethylacetat 8 : 2).
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 9,65 (1H, s); 2,00 (2H, m); 1,65 (2H, m); 1,45 (4H, q); 1,40–1,05 (8H, m); 1,01 (3H, s); 0,93 (3H, s); 0,85 (6H, t); 0,71 (3H, s) ppm.
6.16: Rf: 0,26 (Hexan : Ethylacetat 8 : 2).
IR (Film): 3426 (s, br); 2935 (s); 1714 (m); 1650 (s); 1390 (m); 1112 (m) cm^–1.
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 9,86 (1H, t, J = 3,1 Hz); 2,29 (1H, dd, J = 14,5 Hz); 2,24 (1H, dd); 1,91 (1H, m); 1,75 (1H, m); 1,66 (1H, m); 1,59 (1H, m); 1,45 (4H, q, J = 7,6 Hz); 1,42–1,07 (8H, m); 1,05 (3H, s); 0,86 (6H, t); 0,80 (3H, s); 0,69 (3H, s) ppm
Beispiel 35: Synthese von 6.24
Zu einer Lösung von 6.2 (1,9 g, 6,7 mmol) in CH₂Cl₂ (120 ml) wird bei 0°C DIPEA (20 Äq., 20 ml) zugegeben. Nach Rühren für 40 min. bei 0°C wird MEMCl (8 Äq., 6 ml) zugegeben und Rühren wird für 2 h fortgesetzt. Das Gemisch wird in ein Wasser-Ether-Gemisch gegossen. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO₄). Nach Filtration und Abdampfen wird der Rückstand durch Säulenchromatographie (Silica-Gel, Diethylether : Hexan 1 : 3) gereinigt, ergebend 6.23 (2,02 g, 80%).
Rf: 0,49 (Diethylether : Hexan 1 : 1).
IR (Film): 3480, 3308, 1782, 1150, 1085 cm^–1.
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 4,688 und 4,671 (2 × 1H, J = 6,7); 3,68 und 3,56 (2 × 2H, 2 × m); 3,47 (1H, d, J = 9,3), 3,39 (3H, s); 3,297 (1H, dd, J = 3,3; 9,0); 3,281 (1H, d, J = 9,4); 2,94 (1H, dd, J = 9,0; 11,7); 2,28 (2H, dtd, J = 3; 10; 12); 2,24 (1H, m); 0,99 (3H, s); 0,96 (3H, s); 0,72 (3H, s) ppm.
Zu einer Lösung von 6.23 (1 g, 2,7 mmol) in DMF (160 ml) wird Natriumnitrit (400 mg, 2 Äq.) und eine katalytische Menge Harnstoff zugegeben. Nach Rühren für 2 Tage bei R.T. wird die Lösung in ein Ether-Eis-Gemisch gegossen. Die Etherphase wird getrocknet (MgSO₄). Nach Filtration und Abdampfen wird der Rückstand durch Säulenchromatographie (Silica-Gel Diethylether : Hexan 1 : 6 → 1 : 3) gereinigt, die Nitro-Verbindung (350 mg; 45%) mit Rf = 0,36 (Diethylether : Hexan 1 : 1) ergebend. Zu einer Lösung der Nitro-Verbindung (345 mg, 1,2 mmol) in wasserfreiem MeOH (25 ml) wird NaOMe (98 mg, 1,3 Äq.) zugegeben. Nach Rühren für 30 min., wird die Lösung auf –78°C abgekühlt und ein Ozon-Strom (20 mmol/h) wird durchgeleitet, bis die Farbe tiefblau wird (30 min.), dann wird die Lösung für 30 min. bei –78°C mit Stickstoff gespült, gefolgt von Zugeben von Dimethylsulfid (3,5 ml). Das Gemisch wird auf R.T. erwärmt und nach Lösungsmittelverdampfung wird ein Ether-Kochsalzlösung-Gemisch zugegeben. Die Etherphase wird getrocknet (MgSO₄). Nach Filtration, ergeben Lösungsmittelverdampfung und Säulenchromatographie (Silica-Gel, Nitromethan : Benzol 1 : 14) 6.24 (215 mg, 70%).
Rf: 0,14 (Nitromethan : Benzen 1 : 14).
IR (Film): 1717 cm^–1.
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 9,76 (1H, d, J = 2,24); 4,692 und 4,675 (2 × 1H, J = 6,7); 3,69 und 3,56 (4H); 3,49 (1H, d, J = 9,4); 3,39 (3H, s); 3,32 (1H, d, J = 9,4); 2,69 (1H, td, J = 2,2; 9,1); 2,11 (1H, m); 1,20 (3H, s); 1,02 (3H, s); 0,91 (3H, s) ppm.
Beispiel 36: Synthese von 6.25
Zu einer Lösung von n-Butyllithium (500 μl, 2,4 M, 1,5 Äq., in Hexan) in THF (6 ml) wird bei –78°C unter Argonatmosphäre Düsopropylamin (1,5 Äq, 168 μl) zugegeben. Nach Rühren für 20 min. bei –78°C wird Triethyl-4-phosphonocrotonat (1,5 Äq., 333 mg, 90%, 300 μl) tropfenweise zugegeben. Nach Rühren für 2 h bei –78°C wird eine Lösung von 6.24 (215 mg, 833 μmol, 1 Äq.) in THF (5 ml) tropfenweise zugegeben und Rühren wird für 2 h bei –78°C fortgesetzt. Das Gemisch wird dann langsam bis auf R.T. erwärmt und wird in ein Ether-Kochsalzlösung-Gemisch gegossen. Die Etherphase wird getrocknet (MgSO₄). Filtration, Abdampfen und Säulenchromatographie (Diethylether : Hexan 1 : 4) ergeben den Dienester (267 mg, 91% mit Rf = 0,39 (Diethylether : Hexan 1 : 1)). Zu einer Lösung dieses Produkts (267 mg, 754 μmol) in EtOAc (10 ml) wird eine katalytische Menge Palladium auf Kohlenstoff (10%) zugegeben, wonach das Gemisch für 3 h hydriert 4·10⁵ Pa (4 atm) wird.
Filtration über Celite, Zugabe von Et₃N (200 μl), Abdampfen und Säulenchromatographie (Diethylether : Hexan 1 : 14 → 1 : 6) ergeben das gesättigte Produkt (215 mg, 80%, mit Rf = 0,53 (Diethylether : Hexan 1 : 1)).
Zu einer Lösung von diesem (60 mg, 169 μmol) in CH₂Cl₂ (1200 μl) wird bei –78°C eine Lösung von Dimethylborbromid (± 10 Äq., 1 ml, 1,5 M in CH₂Cl₂ : ClCH₂CH₂Cl 2 : 1) zugegeben. Nach Rühren für 1 h bei –78°C wird das Gemisch in ein stark gerührtes Gemisch von THF (8 ml) und gesättigter NaHCO₃-Lösung (4 ml) überführt. Der Reaktionskolben wird mit Dichlormethan (2 × 2 ml) gewaschen, gefolgt von Zugabe von Ether und Kochsalzlösung. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO₄). Nach Filtration und Abdampfen und Säulenchromatographie (Diethylether : Hexan 1 : 3) wird 6.25 (42 mg, 93%) erhalten.
Rf: 0,38 (Diethylether : Hexan 1 : 1).
IR (Film): 1717 cm^–1.
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 4,12 (2H, q, J = 7,13); 3,57 (1H, br, d, J = 10), 3,45 (1H, br, d, J = 10); 2,29 (2H, m); 1,87 (1H, m); 1,73 (1H, qd, J = 2; 10); 1,25 (3H, t, J = 7,13); 0,98 (3H, s); 0,89 (3H, s); 0,71 (3H, s) ppm.
Beispiel 37: Synthese von 6.26
Zu einer Lösung von 6.25 (140 mg, 520 μmol) in CH₂Cl₂-DMSO (2,5 ml : 5 ml) wird bei –15°C tropfenweise eine Lösung von Et₃N (3 Äq., 220 μl) und Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex (25 Äq., 205 mg) in CH₂Cl₂-DMSO (1 ml : 2 ml) zugegeben. Nach Rühren für 3 h zwischen –10°C und –4°C wird das Gemisch in eine Ether-Kochsalzlösung gegossen. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO₄). Filtration, Abdampfen, und Säulenchromatographie (Silica-Gel, Diethylether : Hexan 1 : 9) ergeben das Aldehyd (100 mg, 72% mit Rf = 0,60 (Diethylether : Hexan 1 : 1)). Dieses Aldehyd wird in 6.26 umgewandelt, wie für 6.12 aus 6.10 beschrieben (Ausbeute 57%).
Rf: 0,50 (Et₂O : Hexan 1 : 1).
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 9,83 (1H, dd, J = 2,48; 4,12); 4,13 (2H, q, J = 7,13); 2,30 (4H, m); 1,93 (1H, m); 1,27 (3H, t, J = 7,1), 0,95 (3H, s); 0,80 (3H, s); 0,68 (3H, s) ppm.
Beispiel 38: Synthese von 6.27
Aldehyd 6.26 wird mit 13.1 gekoppelt, wie für Analog 11 aus 6.12 beschrieben (Ausbeute 91 % mit Rf 0,73, Et₂O : Hexan 1 : 1).
¹H NMR: (360 MHz, CDCl₃): δ: 6,34 (1H, dd, J = 11; 15); 5,92 (1H, d, J = 11); 5,66 (dt, J = 8,15); 5,20 (1H, br s); 4,87 (1H, br s); 4,39 (1H, t, J = 5,5); 4,185 (1H, m); 4,13 (2H, q, J = 7,14); 2,40 (1H, dd, J = 3; 13); 2,30 (2H, m); 2,18 (1H, dd, J = 7; 13); 1,26 (3H, t, J = 7,14); 0,882 (9H, s); 0,866 (9H, s); 0,80 (3H, s); 0,78 (3H, s); 0,66 (3H, s); 0,07 (12H, s) ppm.
Beispiel 39: Synthese von 6.29
Zu einer Suspension von Kupfer(I)iodid (420 mg, 2,2 mmol) und Zinkstaub (600 mg, 9,2 mmol) in Ethanol-Wasser 7 : 3 (27 ml) werden trans-2,4-Pentadiansäureethylester (270 μl, 1,93 mmol) und Iodid 6.2 (420 mg, 1,5 mmol) zugegeben. Das Gemisch wird während 1 h unter Argon bei 0°C beschallt. Das Gemisch wird durch Celite filtriert und mit EtOAc gewaschen. Das Filtrat wird mit EtOAc extrahiert, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. Säulenchromatographie (Silica-Gel: Diethylether : Hexan 1 : 9 → 1 : 5) ergibt 6.28 (145 mg, 35 %) und wiedergewonnenes 6.2 (145 mg, 35%).
Rf: 0,38 (Diethylether : Hexan 1 : 1).
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 5,55 (2H, 2 × dt, J = 6; 15); 4,14 (2H, q, J = 7,13); 3,58 (1H, br d, J = 11); 3,45 (1H, br d, J = 11); 3,02 (2H, d, J = 6); 2,10 (1H, m); 1,90 (2H, m); 1,75 (1H, qd, J = 3,10); 1,26 (3H, t, J = 7,12); 0,98 (3H, s); 0,89 (3H, s); 0,72 (3H, s) ppm.
Zu einer Lösung von 6.28 (40 mg, 142 μmol) in trockenem EtOAc (8 ml) wird eine katalytische Menge Pd/C (10%) zugegeben, wonach das Gemisch für 3 h hydriert 4·10⁵ Pa (4 atm) wird. Filtration über Celite, Zugabe von Et₃N (200 μl), Abdampfen und Säulenchromatographie (Diethylether : Hexan 1 : 4) ergibt 6.29 [32 mg, 80%, mit Rf = 0,36 (Diethylether : Hexan 1 : 1)].
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 4,13 (2H, q, J = 7); 3,58 (1H, d, J = 10); 3,46 (1H, d, J = 10); 2,30 (2H, t, J = 7); 1,87 (1H, m); 1,72 (1H, qd, J = 3; 10); 1,26 (3H, t, J = 7); 0,99 (3H, s); 0,89 (3H, s); 0,71 (3H, s) ppm.
Beispiel 40: Synthese von 10.2
Eine Lösung von 10.1 (3,44 g, 17,36 mmol), Ethylenglycol (5,3 ml, 95 mmol) und Pyridinium p-toluolsulfonat (500 mg, 1,99 mmol) in Cyclohexan (190 ml) wird für 3 h mit kontinuierlicher Abtrennung von Wasser unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen auf R.T. wird das Lösungsmittel abgedampft, und der Rückstand wird in Diethylether (300 ml) gelöst. Waschen mit einer gesättigten NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung, Trocknen (Na₂SO₄), Lösungsmittelverdampfung und Reinigung durch Säulenchromatographie (Silica-Gel: Hexan : Aceton 9 : 1) und HPLC (Isooctan : Aceton 95 : 5) ergibt 10.2 (3,6 g, 86%).
Rf: 0,20 (Hexan : Aceton 95 : 5).
IR (Film): 2950; 2881; 1740; 1436; 1280; 1189 cm^–1.
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 3,93 (4H, m); 3,65 (3H, s); 2,47 (1H, dd, J = 14,45; 3,13); 2,06 (1H, tt, J = 11,15; 3,31); 2,02 (1H, dd, J = 14,42; 10,72); 1,63–1,52 (5H, m); 1,22 (1H, m); 0,911 (, s), 0,898 (3H, s) ppm.
Beispiel 41: Synthese von 10.3
Zu einer gerührten Lösung von LDA (2 M in Hexan, 4,67 ml, 9,348 mmol) in THF (5,45 ml) wird bei –30°C eine Lösung von 10.2 (1,510 g, 6,232 mmol) in THF (21,8 ml) zugegeben, und Rühren wird für 1 h fortgesetzt. Nach Abkühlen auf –78°C wird ein Gemisch von 5-Brom-1-penten (2,34 ml, 19,76 mmol) und Hexamethylphosphoramid (5,5 ml, 31,16 mmol) zugegeben; Rühren wird für 3 h fortgesetzt. Man lässt das Gemisch sehr langsam auf R.T. kommen und es wird dann mit Wasser und Diethylether verdünnt. Extraktion der Wasserschicht mit Diethylether, Trocknen der organischen Phase (Na₂SO₄), Lösungsmittelverdampfung und Reinigung durch Säulenchromatographie (Silica-Gel: Hexan : Aceton 9 : 1) und HPLC (Isooctan: Aceton 97 : 3) ergibt 10.3 (1,81 g, 93%).
Rf: 0,24 (Isooctan : Aceton 97 : 3).
IR (Film): 3076; 2950; 2881; 1732; 1641; 1435; 1186 cm^–1.
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 5,76 (1H, ddt, J = 17,10; 10,17; 6,65 (t)); 4,99 (1H, ddd, J = 17,13; 1,82; 1,59); 4,94 (1H, m); 3,92 (4H, m); 3,65 (3H, s); 2,49 (1H, dt, J = 11,61; 3,39 (t)); 2,03 (2H, m); 1,95 (1H, dt, J = 12,87; 3,52(t)); 1,65–1,59 (3H, m); 1,57 (1H, m); 1,53 (1H, m); 1,51–1,40 (3H, m); 1,35–1,19 (3H, m); 0,961 (3H, s); 0,924 (3H, s) ppm.
Beispiel 42: Synthese von 10.6
Zu einer Suspension von LiAlH₄ (332,5 mg, 8,762 mmol) in Diethylether (165 ml) wird bei 0°C tropfenweise eine Lösung von 10.3 (1,600 g, 5,154 mmol) in Diethylether (82 ml) zugegeben; das Gemisch wird für 1 h bei 0°C und für 3 h bei R.T. gerührt. Zum stark gerührten Gemisch wird dann sehr langsam eine gesättigte Na₂SO₄-Lösung zugegeben, bis ein weißer Niederschlag ausflockt. Die Suspension wird für 1 h gerührt, der Niederschlag über Celite filtriert und das Lösungsmittel eingedampft, ergebend 10.4 (1,453 g, 99,8%).
Rf: 0,22 (Hexan : Aceton 8 : 2).
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 5,79 (1H, ddt, J = 17,10; 10,17; 6,64 (t)); 4,99 (1H, ddd, J = 17,14; 1,94; 1,61); 4,94 (1H, m); 3,92 (4H, m); 3,55 (1H, m); 3,40 (1H, m); 2,03 (2H, m); 1,77 (1H, dd, J = 12,82; 3,55); 1,63 (1H, m); 1,57 (1H, dd, J = 12,72; 3,67); 1,54–1,28 (12H, m); 0,978 (3H, s); 0,910 (3H, s) ppm.
Zu einer Lösung von 10.4 (1,453 g, 5,145 mmol) in Dichlormethan (25,7 ml) und Triethylamin (3,9 ml, 20,58 mmol) werden eine Lösung von TsCI (1,962 g, 10,29 mmol) in Dichlormethan (15,4 ml) und eine kleine Menge 4-Dimethylaminopyridin bei 0°C zugegeben. Nach Rühren für 20 h bei R.T. wird das Volumen auf 50% reduziert, gefolgt von Filtration des Niederschlags. Vollständiges Abdampfen des Lösungsmittels und HPLC-Reinigung (Hexan : Aceton 85 : 15) ergibt 10.5 (2,126 g, 95%).
Rf: 0,25 (Hexan : Aceton 85 : 15).
Zu einer Lösung von 10.5 (2,126 g, 4,870 mmol) in Diethylether (250 ml) wird LiAlH₄ (3,69 g, 97,40 mmol) zugegeben und die unter Rückfluss gekochte Suspension wird für 5 h gerührt. Nach Abkühlen auf 0°C wird eine gesättigte Na₂SO₄-Lösung sorgfältig zugegeben, bis der graue Niederschlag verschwunden ist. Ein kleiner Überschuss Na₂SO₄-Lösung wird zugegeben und Rühren wird für 3 h fortgesetzt. Der Niederschlag wird über Celite filtriert und wird zweimal durch suspendieren desselben in Diethylether gewaschen, gefolgt von einer neuen Filtration. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand durch HPLC (Isooctan : Ethylacetat 98 : 2) gereinigt, ergebend 10.6 (1,14 g, 88%).
Rf: 0,20 (Isooctan : Ethylacetat 98 : 2).
IR (Film): 3076; 2949; 2869; 1641; 1464; 1090 cm^–1.
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 5,81 (1H, ddt, J = 17,17; 10,21; 6,63 (t)); 4,99 (1H, ddd, J = 17,02; 2,08; 1,58); 4,93 (1H, m); 3,92 (4H, m); 2,02 (2H, m); 1,64 (2H, m); 1,54 (2H, m); 1,52–1,33 (7H, m); 1,26 (2H, m); 0,971 (3H, s); 0,911 (3H, s); 0,907 (3H, d, J = 6,83); 0,895 (1H, m) ppm.
Beispiel 43: Synthese von 10.7
Bei –78°C wird Ozon durch eine Lösung von 10.5 (565 mg, 2,121 mmol) in Dichlormethan (16,8 ml) und eine 2,5 M-Lösung von Natriumhydroxid in Methanol (4,24 ml) geleitet, bis eine hellblaue Farbe beibehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird mit Diethylether und Wasser verdünnt. Nachdem die Temperatur auf Raumtemperatur gestiegen ist, wird die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösungsmittel wird abgedampft. Reinigung des Rückstands durch Säulenchromatographie (Hexan : Aceton 9 : 1) und HPLC (Hexan : Aceton 97 : 3) ergibt den Ester (405 mg, 64%). Eine Lösung von diesem Ester (400 mg, 1,340 mmol) und Pyridinium p-toluolsulfonat (101 mg, mmol) in Aceton 13,4 ml) und ein paar Tropfen Wasser wird für 3 h unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen auf R.T. wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand wird in Diethylether gelöst, gefolgt von Waschen mit einer gesättigten NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung. Trocknen (Na₂SO₄), Lösungsmittelverdampfung und Reinigung durch Säulenchromatographie (Silica-Gel: Hexan : Aceton 9 : 1) und HPLC (Hexan : Aceton 96 : 4), ergibt 10.7 (256 mg, 75%) neben 10.6 (83 mg, 21%).
Rf: 0,19 (Hexan : Aceton 93 : 7).
IR (Film): 1739; 1705 (s); 1454; 1436; 1249 cm^–1.
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 3,67 (3H, s); 2,49 (1H, dt, J = 13,62 (t); 6,39); 2,33– 2,24 (3H, m); 2,03 (1H, ddd, J = 12,90; 6,24; 3,29); 1,80–1,58 (4H, m); 1,56–1,47 (3H, m); 1,33 (1H, m); 1,11 (3H, s); 1,07 (3H, s); 1,02 (1H, m); 0,943 (3H, d, J = 6,90) ppm.
Beispiel 44: Synthese von Aldehyden 10.8 und 10.9

A. Zu einer Lösung von FOSMIC (19,6 μl, 113,6 μmol) in Diethylether (475 μl) wird bei –60°C eine 2,5 M Lösung von Butyllithium in Hexan (52 μl, 130,5 μmol) zugegeben, und die so erhaltene Lösung wird für 15 min. gerührt. Eine Lösung von 10.7 (28,9 mg, 113,6 μmol) in Diethylether (119 μl) wird dann zugegeben, und man lässt das Gemisch auf 0°C kommen und Rühren wird für 1,5 h fortgesetzt. Nach sorgfältigem Zugeben einer 37%igen wässrigen HCl-Lösung (200 μl) wird das Gemisch über Nacht stark gerührt. Nach Verdünnen mit Diethylether wird die Wasserschicht mit Diethylether und Ethylacetat extrahiert, gefolgt von Waschen der organischen Phase mit Kochsalzlösung und Trocknen (Na₂SO₄). Die Lösung wird mit Diazomethan behandelt, der Überschuss wird durch Zugeben von Silica-Gel zerstört. Filtration, Lösungsmittelverdampung und Reinigung durch Säulenchromatographie (Silica-Gel: Hexan : Aceton 9 : 1) ergibt 10.8 und 10.9 (7,4 : 1 Verhältnis; 17 mg, 64%). Das Gemisch kann durch HPLC (Hexan : Aceton 96 : 4) getrennt werden. Rf: 0,35 (Hexan : Aceton 9 : 1). IR (Film): 2934; 2863; 1739; 1719; 1438; 1374; 1248; 1171 cm^–1. ¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 9,80 (1H, d, J = 2,89); 3,66 (3H, s); 2,29 (2H, m); 1,99 (1H, dt, J = 12,53; 3,29 (t)); 1,86 (1H, m); 1,74 (2H, m); 1,63–1,44 (4H, m); 1,39 (1H, m); 1,23 (2H, m); 1,17 (3H, s); 1,02 (1H, m) ppm.
B. Eine Suspension von Trimethylsulfoniumiodid (107,0 mg, 0,514 mmol) und 2,5 M-Lösung von Butyllithium (in Hexan 132 μl, 0,29 mmol) in THF (6,2 ml) wird für 1 h bei R.T. gerührt. Nach Abkühlen auf 0°C wird eine Lösung von 10.7 (52,3 mg, 0,206 mmol) in THF (4,1 ml) zugegeben und Rühren wird für 2 h bei R.T. fortgesetzt. Das Gemisch wird mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung extrahiert, getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silica-Gel: Hexan : Aceton 9 : 1) und HPLC (Hexan : Aceton 96 : 4) gereinigt, ergebend die zwei Diastereoisomere 10.10 (17 mg, 33% Verhältnis 6 : 4) und Ausgangsmaterial 10.7 (18 mg, 33%). Rf: 0,17 (Hexan : Aceton 96,5 : 3,5). Zu einer Lösung von 10.7 (17 mg, 63,34 μmol) in Diethylether (3,2 ml) wird bei 0°C Bortrifluoriddiethyletherat (40 μl, 324,6 μmol) zugegeben. Die Lösung wird für 1 h bei 0°C und 12 h bei R.T. gerührt. Das Gemisch wird in Diethylether gegossen und mit einer gesättigten NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Säulenchromatographie (Silica-Gel: Hexan : Aceton 9 : 1) gereinigt, ergebend ein Gemisch von 10.8 und 10.9 (11 mg, 65%; Verhältnis 1,6 : 1). Das Gemisch kann durch HPLC (Hexan : Aceton 96 : 4) getrennt werden. Rf: 0,38 (Hexan : Aceton 9 : 1). IR (Film): 2950; 2867; 1739; 1713; 1437 cm^–1. ¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 9,98 (1H, d, J = 2,60); 3,67 (3H, s); 2,30 (2H, m); 2,01 (1H, m); 1,84 (1H, m); 1,77–1,64 (4H, m); 1,55–1,28 (6H, m); 1,18 (3H, s); 1,01 (3H, s); 0,941 (1H, m); 0,927 (3H, d, J = 6,88) ppm.

Beispiel 45: Synthese von 11.13
Eine Lösung von (–)-Kampfersäure 11.12 (3 g, 15 mmol) in trockenem THF (45 ml) wird langsam zu einer gerührten Suspension von LiAlH₄ (1,9 g, 50 mmol) in trockenem Et₂O (40 ml) zugegeben; das Gemisch wird für 4 h unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen auf R.T., wird Na₂SO₄·10 H₂O zugegeben. Filtrieren, Lösungsmittelverdampfung und Kristallisation aus EtOAc ergibt das Diol (2,28 g, 88%).
Eine Lösung des Diols (0,54 g, 3,14 mmol) in Vinylacetat (10 ml) wird für 66 h bei 37°C mit SAM II-Lipase (300 mg) behandelt. Lösungsmittelverdampfung und Säulenchromatographie (Silica-Gel, Pentan : EtOAc 8 : 2) ergibt Monoacetat 11.13 (0,4 g, 60%).
Rf : 0,28 (Pentan : EtOAc 8 : 2).
IR (Film): 3440 (s, breit); 2962 (s); 2874 (m); 1739 (s); 1463 (m); 1369 (m); 1246 (s); 1144 (w); 1033 (s); 971 (w) cm^–1.
¹H NMR: (360 MHz, CDCl₃): δ: 4,08 (1H, dd, J = 10,80); 3,98 (1H, dd, J = 6,10; 8,20); 3,58 (1H, d, J = 10,75); 3,46 (1H, d); 2,20 (1H, ddt, J = 8,9); 2,03 (3H, s); 1,89 (1H, ddd), 1,58 (1H, dt); 1,35 (2H, 2); 1,01 (6H, s); 0,81 (3H, s) ppm.
Beispiel 46: Synthese von 11.14
Zu 11.13 (317 mg, 1,48 mmol) und Et₃N (1,71 ml, 14,8 mmol) in CH₂Cl₂ : DMSO (1 : 1; 8 ml) wird SO₃·Pyridin-Komplex (1,42 g, 8,88 mmol) zugegeben. Nach Rühren für 3 h bei R.T. wird das Gemisch in H₂O gegossen und mit Et₂O extrahiert. Die organische Schicht wird mit 1 N HCl und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Säulenchromatographie (Silica-Gel, Pentan : EtOAc 9 : 1) ergibt das Aldehyd (250 mg, 80%).
Dieses Aldehyd (190 mg, 0,90 mmol) in trockenem THF (2 ml) wird zu Lithiotriethyl-4-phosphonoacetat (2,83 mmol; aus Phosphonoacetat und LDA) in trockenem THF (8 ml) bei 0°C zugegeben. Nach Rühren für 12 h bei 25°C wird das Gemisch mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Lösungsmittelverdampfung ergibt ungereinigtes Acetat, welches mit K₂CO₃ in EtOH bei R.T. solvolysiert wird. Filtration, Lösungsmittelverdampfung und Säulenchromatographie (Silica-Gel; Pentan : EtOAc 75 : 25) ergibt 11.14 (155 mg, 65%).
Rf: 0,31 (Pentan : EtOAc 8 : 2).
IR (Film): 3436 (s, breit); 2965 (s); 2870 (m); 1712 (s); 1636 (s); 1462 (s); 1369 (s); 1330 (m); 1253 (s); 1140 (s); 1007 (s); 882 (m); 832 (w) cm^–1.
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 7,28 (1H, dd, J = 10,5, 15,4); 6,18 (1H, d, J = 15,5); 6,10 (1H, dd); 5,80 (1H, d); 4,19 (2H, q, J = 7,2); 3,71 (1H, dd, J = 10,3, 5,8); 3,53 (1H, dd, J = 8,2); 2,13 (1H, m); 2,00 (1H, m); 1,94 (1H, m); 1,48 (1H, m); 1,41 (1H, m); 1,28 (3H, t); 1,01 (3H, s); 0,94 (3H, s); 0,68 (3H, s) ppm.
Beispiel 47: Synthese von 11.16
Eine Lösung von 11.14 (17 mg, 0,064 mmol) in EtOAc (1 ml) und 5% Rh auf Al₂O₃ (20 mg) werden bei R.T. für 2 h unter H₂-Atmosphäre gerührt. Filtration über Silica-Gel, Lösungsmittelverdampfung und HPLC- (Pentan : EtOAc 7 : 3) Reinigung ergibt 11.16 (16 mg, 90%).
Rf: 0,29 (Pentan : EtOAc 75 : 25).
IR (Film): 3385 (s, breit); 2941 (s); 2860 (m); 1735 (s); 1455 (s); 1371 (s); 1248 (s); 1152 (s); 1022 (s); 945 (m); 870 (w) cm^–1.
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 4,12 (2H, q, J = 7,1); 3,72 (1H, dd, J = 10,2; 5,4); 3,50 (1H, dd, J = 8,7); 2,30 (2H, t, J = 7,4); 2,07 (1H), 1,88 (1H); 1,60 (2H, m); 1,53 (1H); 1,40 (1H); 1,38–1,18 (5H, m); 1,25 (3H, t); 0,89 (3H, s); 0,84 (3H, s); 0,68 (3H, s) ppm.
Beispiel 48: Synthese von 11.18
Eine Lösung von 11.16 (10 mg, 0,037 mmol) in trockenem Et₂O (1 ml) und EtMgCl (2 M-Lösung in Et₂O, 144 μl, 289 μmol) wird für 90 min. bei R.T. gerührt. Ein Tropfen gesättigter NH₄Cl-Lösung wird dann zugegeben. Filtration über Silica-Gel, Spülen mit Pentan : EtOAc (6 : 4), Lösungsmittelkonzentration und HPLC- (Pentan : EtOAc 6 : 4) Reinigung ergibt 11.18 (7,8 mg, 75%).
Rf: 0,20 (Pentan : EtOAc 8 : 2).
IR (CH₂Cl₂): 3349 (s, breit); 2966 (s); 2936 (s); 2874 (m); 1457 (m); 1388 (m); 1374 (m); 1264 (w); 1094 (m); 1034 (m); 973 (w); 946 (w); 878 (w) cm^–1.
¹H NMR: (360 MHz, CDCl₃): δ: 3,72 (1H, dd, J = 5,4; 10,1); 3,51 (1H, dd, J = 8,7); 2,09 (1H, dddd, J = 9,6); 1,90 (1H, dddd, J = 13); 1,46 (4H, q, J = 7,4); 1,65–1,15 (11H, m); 0,90 (3H, s); 0,86 (6H, t); 0,84 (3H, s); 0,69 (3H, s) ppm.
Beispiel 49: Synthese von 11.17
Aus 11.16 und MeMgBr wie beschrieben für 11.18 (Ausbeute 86%).
Rf: 0,37 (Pentan : EtOAc 5 : 5).
IR (CH₂Cl₂): 3354 (s, breit); 2937 (s); 2868 (m); 1466 (s); 1375 (s); 1204 (w); 1150 (w); 1090 (w); 1040 (m); 1008 (m); 905 (w) cm^–1.
¹H NMR : (500 MHz, CDCl₃): δ: 3,72 (1H, dd, J = 5,15; 9,85); 3,51 (1H, dd, J = 9,3); 2,08 (1H, m); 1,89 (1H, m); 1,53 (1H, m), 1,50–1,15 (10H, m); 1,21 (6H, s); 0,90 (3H, s); 0,85 (3H, s); 0,69 (3H, s) ppm.
Beispiel 50: Synthese von 11.19
Zu einer Lösung von 11.17 (12 mg, 47 μmol), N-Methylmorpholinoxid (8,5 mg, 72 μmol) und aktivierten Molekularsieben (4 Å; 24 mg) in CH₂Cl₂ (400 μl) wird Tetra-npropylammoniumperruthenat (0,8 mg, 2,35 μmol) zugegeben. Nach Rühren für 2 h bei R.T. wird das Gemisch über Silica-Gel filtriert. Der Rückstand wird mit Pentan : EtOAc 5 : 5 gewaschen. Lösungsmittelverdampung und HPLC- (Pentan : EtOAc 85 : 15) Reinigung ergibt 11.19 (8,3 mg, 70%).
Rf: 0,38 (Pentan : EtOAc 8 : 2).
IR (CH₂Cl₂): 3421 (s, breit); 2966 (s); 2862 (m); 2718 (w); 1713 (s); 1466 (s); 1377 (s); 1133 (w); 905 (w) cm^–1.
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 9,76 (1H, d, J = 2,3); 2,70 (1H); 2,04 (1H), 1,75– 1,21 (1H, m); 1,21 (6H, s); 1,09 (3H, s); 0,87 (3H, s); 0,84 (3H, s) ppm.
Beispiel 51: Synthese von 11.20
Aus 11.18 wie beschrieben für 11.19 aus 11.17 (Ausbeute 78%).
Rf: 0,15 (Hexan : Ethylacetat 85 : 15).
IR (Film): 3442 (s, breit); 2938 (s); 2871 (m); 2720 (w); 1717 (s); 1457 (s); 1377 (s); 1262 (m); 1092 (m); 1031 (s); 947 (w); 877 (w) cm^–1.
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 9,76 (1H, d, J = 2,2); 2,70 (1H, ddd); 2,06 (1H, m); 1,74–1,59 (2H, m); 1,51 (1H, m); 1,46 (4H, q, J = 7,5); 1,41 (1H, m); 1,39–1,20 (1H, m); 1,09 (3H, s); 0,87 (3H, s); 0,86 (6H, t); 0,84 (3H, s) ppm.
Beispiel 52: Synthese von 11.23
Zu einer gerührten Lösung von LDA (2,11 mmol) in THF (2 ml) wird bei –78°C eine Lösung von 11.22 (0,58 g, 1,85 mmol) in THF (0,4 ml) über einen Zeitraum von 10 min. zugegeben. Die so erhaltene Lösung wird langsam auf R.T. aufgewärmt. Nach Rühren bei R.T. für 2 h wird das Reaktionsgemisch auf –78°C abgekühlt und PhNTf₂ (0,71 g, 2,0 mmol) in THF (2,5 ml) wird tropfenweise zugegeben. Die Lösung wird langsam auf 0°C aufgewärmt und über Nacht gerührt. Wasser wird zugegeben. Extraktion mit Pentan, Trocknen (MgSO₄) und Lösungsmittelverdampfung und Reinigung durch Säulenchromatographie (Silica-Gel, Hexan : EtOAc 10 : 1) ergibt 11.23 (0,47 g, 65%).
Rf: 0,30 (Hexan : EtOAc 10 : 1).
IR (Film): 3750; 2973; 1417; 1209; 114 cm^–1.
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 5,60 (1H, dd, J = 6,86; 3,50); 4,90 (1H, q, J = 5,3); 3,54 (1H, m); 3,48 (1H, m); 2,5 (1H, m); 2,3 (2H, m); 2,0 (2H, m); 1,8 (1H, m); 1,5– 1,4 (10H, m); 1,33 (3H, d, J = 5,28); 1,21 (3H, s); 1,19 (3H, s); 1,18 (3H, t, J = 7,05); 1,05 (1H, m); 0,94 (3H, d, J = 6; 52); 0,76 (3H, s) ppm.
Beispiel 53: Synthese von 11.24
Durch eine Lösung von 11.23 (400 mg, 0,83 mmol) und festem NaHCO₃ (112 mg, 1,3 mmol) in MeOH (200 ml) wird bei –78°C über einen Zeitraum von 30 min. ein durch einen WELSBACH-Generator erzeugter Ozon-Strom (18 mmol/h) geleitet, während die Lösung sich tiefblau färbet. Die Lösung wird dann mit Stickstoff gespült, bis die Lösung farblos wurde. NaBH₄ (1,0 g, 26 mmol) wird bei –78°C zu dem Gemisch zugegeben, nach 15 min. wird eine weitere Portion (1,0 g, 26 mmol) zugegeben. Man lässt das Gemisch sich langsam bis auf R.T. aufwärmen und es wird für 18 h gerührt. Natriumborhydrid (2,0 g, 52 mmol) wird bei –20°C zugegeben und das Reaktionsgemisch wird für 2 h gerührt und dann langsam bis auf R.T. aufgewärmt. MeOH wird abgedampft und gesättigte NH₄Cl-Lösung wird zugegeben. Extraktion mit CH₂Cl₂, Trocknen (MgSO₄) und Lösungsmittelverdampfung ergibt 11.24 (300 mg, 91%).
Rf: 0,23 (Hexan : EtOAc 2 : 1).
IR (Film): 3397, 2970; 2348; 1713; 1416; 1209; 114; 904 cm^–1.
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 4,90 (1H, q, J = 5,3); 3,65 (3H, s); 3,64 (2H, m); 3,54 (1H, m); 3,48 (1H, m); 2,70 (1H, t, J = 9,36); 2,0 (1H, m); 1,80 (1H, m); 1,70 (2H, m); 1,5–1,4 (7H, m); 1,30 (6H, m); 1,20 (10H, m); 1,10 (1H, m); 1,0 (3H, t, J = 6,43); 0,80 (3H, s) ppm.
Beispiel 54: Synthese von 11.26
Zu einer Lösung von 11.24 (90 mg, 0,2 mmol) wird eine Lösung von TsCl (167 mg, 0,87 mmol) in Pyridin (2,5 ml) zugegeben. Das Gemisch wird bei –4°C für 18 h gerührt. Eine Ammoniumacetatlösung wird zugegeben, Extraktion mit CH₂Cl₂, Trocknen (MgSO₄) und Lösungsmittelverdampfung ergibt ein ungereinigtes Öl, welches in der nächsten Reaktion verwendet wird. Zu LiAIH₄ (160 mg, 4,2 mmol) in trockenem THF (5 ml), wird 11.25 (460 mg, 0,11 mmol) in trockenem THF (5 ml) bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wird für 36 h unter Rückfluss gekocht, dann wird 10%ige HCl-Lösung sorgfältig bis zur Neutralisation zugegeben. Lösungsmittelverdampfung und HPLC-Reinigung (Hexan : EtOAc 1 : 1) ergibt 11.26 (31 mg, 61%).
Rf: 0,29 (Hexan EtOAc 1 : 1).
IR (Film): 3855; 2957 cm^–1.
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 3,72 (1H, dd, J = 10,20; 4,70); 3,41 (1H, dd, J = 10,20; 9,07); 1,92 (1H, m); 1,70 (2H, m); 1,60 (1H, s br); 1,56 (1H, m); 1,5–1,3 (12H, m); 1,25 (1H, m); 1,20 (6H, s); 1,04 (1H, m); 0,95 (3H, d, J = 6,71); 0,85 (3H, t, J = 7,15); 0,67 (3H, s) ppm.
Beispiel 55: Synthese von 11.27
Zu einem Gemisch von 11.26 (30 mg, 100 μmol), N-Methylmorpholinoxid (1,66 Äq., 166 μmol, 19 mg) und Molekularsieben (54 mg, Typ 4 Å, 2 à 3 μ) in CH₂Cl₂ (1,5 ml) wird Tetrapropylammoniumperruthenat (5 μmol, 1,8 mg) zugegeben. Nach Rühren für 1 h wird die grauschwarze Suspension durch direkte Säulenchromatographie (Et₂O : Hexan 1 : 4 → 1 : 1) gereinigt, ergebend 11.27 (15 mg, 50%).
Rf: 0,33 (Et₂O : Hexan 1 : 1).
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 9,69 (1H, d, J = 3,31); 2,58 (td, J = 3,3, 9,1); 1,98 (1H, m); 1,87 (1H, m); 1,22 (6H, s); 0,96 (3H, d, J = 6,68); 0,92 (3H, t, J = 7,2); 0,87 (3H, s) ppm.
Beispiel 56: Synthese von Analog 4
Zu einer Lösung von 13.1 (76 mg, 0,13 mmol) in THF (2 ml) wurde bei –78°C unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise n-Butyllithium (52 μl, 0,13 mmol, 2,5 M-Lösung in Hexan) zugegeben. Die gebildete dunkelrote Lösung wurde für 1 h bei –78°C gerührt, wonach eine Lösung von 2.5 (25 mg, 0,065 mmol) in THF (1 ml) zugegeben wurde. Die rote Lösung wurde bei –78°C für 1 h gerührt und wurde dann auf Raumtemperatur aufgewärmt. Das Reaktionsgemisch wurde unmittelbar durch eine Silica-Gel-Säule (EtOAc : Hex 1 : 30) filtriert und das Rohprodukt (74 mg) wurde weiter durch HPLC (EtOAc : Hex 1 : 200) gereinigt, ergebend 45,0 mg (92%) des Kopplungsprodukts.
Eine Lösung von dem Kopplungsprodukt (45,0 mg, 0,06 mmol) und TBAF (1,27 ml, 1,27 mmol, 1 M-Lösung in THF) in THF (3 ml) wurde bei Raumtemperatur (25–30°C) für 39 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unmittelbar durch eine Silica-Gel Säule (MeOH : CH₂Cl₂ 1 : 20) filtriert und das Rohprodukt (59 mg) wurde durch HPLC (MeOH : CH₂Cl₂ 1 : 16) getrennt, um 4 (19,1 mg, 78%) zu ergeben. Ein Produkt (8,3 mg), das nicht identifiziert wurde, wurde ebenfalls erhalten.
Rf: 0,21 (Dichlormethan : Methanol 1 : 20).
IR (Film): 3378 (s); 2954 (s); 1643 (w); 1453, 1383 (s); 1264 (s); 1142 (w); 1057 (s); 742 (s) cm^–1.
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 6,32 (1H, d, J = 11,2 Hz); 6,05 (1H, d, J = 11,2 Hz); 5,32 (1H, m); 4,98 (1H, m); 4,45 (1H, m); 4,20 (1H, m); 3,30 (1H, m); 2,60 (1H, dd, J = 3,9; 13,2 Hz); 2,42 (1H, m); 2,30 (1H, dd, J = 7,4; 13,2 Hz); 2,24 (2H, m); 1,96 (2H, m); 1,79 (1H, d, J = 13,1 Hz); 1,65 (6H, m); 1,47 (2H, m); 1,25 (1H, m); 0,90 (3H, d, J = 6,6 Hz); 0,89 (6H, dd, J = 6,8 Hz); 0,75 (3H, s); 0,74 (3H, d, J = 7,2 Hz).
Beispiel 57: Synthese von Analog 5 und Previtamin 56
Zu einer Lösung von 13.1 (110 mg, 0,188 mmol) in THF (3 ml) wurde tropfenweise n-Butyllithium (76 μl, 0,188 mmol, 2,5 M-Lösung in Hexan) bei –78°C unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die gebildete dunkelrote Lösung wurde für 1 h bei –78°C gerührt, wonach eine Lösung von 2.7 (36 mg, 0,094 mmol) in THF (1 ml) zugegeben wurde. Die rote Lösung wurde bei –78°C für 1 h gerührt und wurde dann langsam auf Raumtemperatur aufgewärmt. Das Reaktionsgemisch wurde unmittelbar durch eine Silica-Gel-Säule (EtOAc : Hex 1 : 20) filtriert und das Rohprodukt (117 mg) wurde weiter durch HPLC (EtOAc : Hex 1 : 200) gereinigt, ergebend 66,0 mg (93%) des Kopplungsprodukts.
Eine Lösung von dem Kopplungsprodukt (65,0 mg, 0,087 mmol) und TBAF (2,61 ml, 2,61 mmol, 1 M-Lösung in THF) in THF (8 ml) wurde bei 30–40°C für 40 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unmittelbar durch eine Silica-Gel-Säule (MeOH : CH₂Cl₂ 1 : 20) filtriert und das Rohprodukt (82 mg) wurde wieder durch HPLC (MeOH : CH₂Cl₂ 1 : 20) getrennt, um 5 (23,3 mg, 66%) und 56 (4,2 mg, 12%) zu ergeben.
5: Rf: 0,15 (Dichlormethan : Methanol 1 : 20).
IR (Film): 3385 (s); 2956 (s); 1642 (w); 1450, 1383 (s); 1056, 909 (s); 734 (m) cm^–1.
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 6,32 (1H, d, J = 11,2 Hz); 6,06 (1H, d, J = 11,2 Hz); 5,31 (1H, d, J = 2,2 Hz); 4,99 (1H, d, J = 2,2 Hz); 4,42 (1H, m); 4,21 (1H, m); 3,31 (1H, m); 2,60 (1H, dd, J = 3,9; 13,2 Hz); 2,42 (1H, m); 2,29 (1H, dd, J = 7,4; 13,1 Hz), 2,02 (4H, m); 1,80 (1H, d, J = 13,0 Hz); 1,65 (5H, m); 1,45 (4H, m); 0,90 (3H, d, J = 6,6 Hz); 0,89 (6H, dd, J = 6,6 Hz); 0,75 (3H, s); 0,74 (3H, d, J = 7,2 Hz).
56: Rf: 0,15 (Dichlormethan : Methanol 20 : 1).
IR (Film): 3384 (s), 2956, 2863 (s), 1640 (w), 1453, 1383 (s), 1056, 908 (s) cm^–1.
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 5,89 (1H, d, J = 12,2 Hz); 5,68 (1H, d, J = 13,0 Hz); 5,65 (1H, br s); 4,18 (1H, br s); 4,10 (1H, m); 3,33 (1H, m); 2,43 (1H, dd, J = 4,5, 16,8 Hz); 2,10 (2H, m); 2,00 (2H, m); 1,72 (3H, s); 1,71 (2H, m); 1,60 (4H, m); 1,45 (3H, m); 1,33 (2H, m); 0,92 (3H, d, J = 6,8 Hz); 0,90 (3H, d, J = 6,6 Hz); 0,88 (3H, d, J = 5,9 Hz); 0,80 (3H, s); 0,77 (3H, d, J = 7,2 Hz),
MS (m/z): 404 (5), 387 (6), 386 (4), 229 (30), 211 (30), 95 (40).
Beispiel 58: Synthese von 6
Zu einer Lösung von 13.2 (57 mg, 0,099 mmol) in THF (2 ml) wurde tropfenweise n-Butyllithium (40 μl, 0,099 mmol, 2,48 M-Lösung in Hexan) bei –78°C unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die gebildete dunkelrote Lösung wurde für 1 h bei –78°C gerührt, wonach eine Lösung von 2.7 (19 mg, 0,049 mmol) in THF (1,5 ml) zugegeben wurde. Die rote Lösung wurde bei –78°C für 1 h gerührt und wurde dann langsam auf Raumtemperatur aufgewärmt. Das Reaktionsgemisch wurde unmittelbar durch eine Silica-Gel-Säule (EtOAc : Hex 1 : 20) filtriert und das Rohprodukt (44 mg) wurde weiter durch HPLC (EtOAc : Hex 1 : 140) gereinigt, ergebend 32,0 mg (88%) des Kopplungsprodukts.
Eine Lösung von dem Kopplungsprodukt (32,0 mg, 0,043 mmol) und TBAF (1,96 ml, 1,96 mmol, 1 M-Lösung in THF) in THF (4 ml) wurde bei 30–45°C für 40 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unmittelbar durch eine Silica-Gel-Säule (MeOH : CH₂Cl₂ 1 : 20) filtriert und das Rohprodukt (17 mg) wurde wieder durch HPLC (MeOH : CH₂Cl₂ 1 : 20) getrennt, um ein 4/1-Gemisch der E- und Z-Isomere (15,5 mg, 91%) zu ergeben.
Dieses Gemisch wurde wieder über eine besondere HPLC-Säule (RSiL CN, 10 Mikron; 5,0 ml/min; 5,0 mg/500 μl/Charge) mit Eluent Hex : i.PrOH : CH₃CN 89 : 10 : 1 getrennt, um 13,2 mg von Analog 6 (E-Isomer) und 2 mg des Z-Isomers zu ergeben. Die Trennung war nicht leicht und beide wurden mehrere Male getrennt.
IR (Film): 3380 (s); 2957 (s); 1616 (w); 1452, 1381 (m); 1047 (s); 736 (m) cm^–1.
¹H NMR (CDCl₃): δ: 6,26 (1H, d, J = 11,2); 5,94 (1H, d, J = 11,2); 4,08 (2H, m); 3,33 (1H, m); 2,64 (1H, dd, J = 3,8; 13,3); 2,48 (1H, dd, J = 3,7; 13,3); 2,43 (1H, m); 2,29 (1H, dd, J = 7,7; 13,4); 2,18 (1H, dd, J = 6,7; 13,3); 2,07 (1H, d, J = 13,0); 2,00 (1H, m); 1,88 (2H, m); 1,86 (1H, d, J = 13,1); 0,93 (3H, d, J = 6,3); 0,91 (3H, d, J = 6,4); 0,89 (3H, d, J = 6,5); 0,79 (3H, d, J = 7,8); 0,87 (3H, s) ppm.
MS (m/z): 392 (M.⁺, 5); 374 (8); 308 (10); 235 (50); 217 (40); 55 (100).
Beispiel 59: Synthese von Analog 7
Wie beschrieben für 11.
IR (Film): 3380 (s); 2939 (s); 1625 (w); 1452, 1383 (m); 909 (m) cm^–1.
¹H NMR (CDCl₃): δ: 6,32 (1H, d, J = 11,2); 6,04 (1H, d, J = 11,2); 5,32 (1H, t, J = 1,4); 4,99 (1H, m); 4,43 (1H, m); 4,22 (1H, m); 2,60 (1H, dd, J = 3,9; 13,2); 2,43 (1H, dt, J = 13,7; 5,1); 2,29 (1H, dd, J = 7,4; 13,2); 2,03 (1H, m); 2,02 (1H, d, J = 13,1); 1,96 (2H, m); 1; 80 (1H, d, J = 13,0); 1,21 (6H, s); 0,89 (3H, d, J = 6,8); 0,75 (3H, s); 0,73 (3H, d, J = 6,3) ppm.
MS (m/z): 404 (M.⁺, 1%).
Beispiel 60: Synthese von Analog 8
Wie beschrieben für 13.
UV: λmax = 249,5 nm.
IR (Film): 3382 (s); 2935 (s); 1615 (w); 1454, 1380 (m); 1048 (m); 909, 734 (s) cm^–1.
¹H NMR (CDCl₃): δ: 6,26 (1H, d, J = 11,2); 5,94 (1H, d, J = 11,2); 4,09 (2H, m); 2,67 (1H, dd, J = 3,8; 13,3); 2,49 (1H, dd, J = 3,8; 13,3); 2,43 (1H, m); 2,29 (1H, dd, J = 7,6; 13,3); 2,19 (1H, dd, J = 6,7; 13,2); 2,04 (1H, d, J = 13,0 Hz); 2,00 (1H, m); 1,90 (1H, m); 1,86 (1H, m); 1,84 (1H, d, J = 13,0 Hz); 1,70 (1H, m); 1,56 (3H, m); 1,21 (6H, s); 0,89 (3H, d, J = 6,9); 0,77 (3H, d, J = 7,3); 0,76 (3H, s) ppm.
Beispiel 61: Synthese von Analog 9
Wie beschrieben für 11.
Rf: 0,30 (Dichlormethan : Methanol 1 : 20).
IR (Film): 3386 (s); 2932, 2874 (s); 1640 (w); 1456, 1475 (s); 1141, 1053 (s); 816 (m) cm^–1.
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 6,32 (1H, d, J = 11,3 Hz); 6,10 (1H, d, J = 11,3 Hz); 5,25 (1H, d, J = 1,7 Hz); 5,05 (1H, d, J = 2,2 Hz); 4,40 (1H, m); 4,24 (1H, m); 3,65 (2H, m); 3,46 (2H, m); 2,62 (1H, dd, J = 4,1; 12,8 Hz); 2,47 (1H, m); 2,25 (1H, dd, J = 10,8, 12,3 Hz); 2,12 (2H, m); 2,02 (1H, m); 1,80 (3H, m); 1,70 (3H, m); 1,55 (4H, m); 1,35 (2H, m); 1,23 (6H; s); 0,8 (3H, s).
Beispiel 62: Synthese von Analog 10
Wie beschrieben für 11. Beide Epimere konnten durch HPLC (Silica: Ethylacetat : Pentan 15 : 85) auf der Stufe der TBMBS-Ether getrennt werden. Die jeweiligen Strukturen wurden durch NOE-Messungen bewiesen.
Rf: 0,36 (Dichlormethan : Methanol 7 : 1).
10α: Rf: 0,20 Dichlormethan : Methanol 92 : 8).
IR (Film): 3324, 2986, 2880, 1455, 1414, 1378, 1260, 1130 cm^–1.
¹H NMR: ( MHz, CDCl₃): δ: 6,45 (1H, dd, J = 11; 15 Hz); 6,05 (1H, d, J = 11 Hz); 5,71 (1H, dt, J = 7,5 und 15 Hz); 5,30 (1H, m); 5,00 (1H, d, J = 4,5 Hz); 4,98 (1H, m); 4,42 (1H, m); 4,21 (1H, m); 3,80 (1H, d, J = 8,2 Hz); 3,50 (1H, d, J = 8,2 Hz); 3,48 (1H, s); 2,58 (1H, dd, J = 4; 13,2 Hz); 2,35 (2H, d, J = 7,5 Hz); 2,28 (1H, dd, J = 7,2; 13,2 Hz); 1,95 (2H, t, J = 5,5 Hz); 1,7–1,5 (4H, m); 1,48 (4H, q, J = 7,5 Hz); 1,43 (2H, m); 1,25 (3H, s); 0,85 (6H, t, J = 7,5 Hz).
10β: ¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 6,46 (1H, dd, J = 11; 15 Hz); 6,05 (1H, d, J = 11 Hz); 5,69 (1H, dt, J = 7,5; 15 Hz); 5,31 (1H, t, J = 1,5 Hz); 5,00 (1H, t, J = 4,7 Hz); 4,98 (1H, m); 4,45 (1H, m); 4,21 (1H, m); 3,67 (1H, d, J = 8 Hz); 3,62 (1H, d, J = 8 Hz); 2,58 (1H, dd, J = 3,4; 13,3 Hz); 2,40 (1H, dd, J = 7,5; 14 Hz); 2,35 (1H, dd, J = 7,5; 14 Hz); 2,28 (1H, dd, J = 7; 13,3 Hz); 1,97 (2H, t, J = 5,5 Hz); 1,75–1,55 (4H, m); 1,47 (4H, q, J = 7,5 Hz); 1,43 (2H, m); 1,27 (3H, s); 0,85 (6H, t, J = 7,5 Hz).
Beispiel 63: Synthese von Analog 11
Zu einer Lösung von trockenem A-Ring-Phosphinoxid 13.1 (87 mg, 150 μmol) in Tetrahydrofuran (1,4 ml) wird eine n-Butyllithiumlösung (2,5 M in Hexan, 57 μl, 142,5 μmol) bei –78°C zugegeben. Nach Rühren der so erhaltenen roten Suspension für 1 h wird eine Lösung von 6.12 (12 mg, 47,2 μmol) in Tetrahydrofuran (0,5 ml) tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 1 h bei –78°C gerührt und dann wird das Kühlbad entfernt. Wasser wird langsam zugegeben, bis die orange Farbe vollständig verschwunden ist und das Tetrahydrofuran wird entfernt. Nach Zugabe von Diethylether und gesättigtem Natriumbicarbonat wird die wässrige Schicht mehrere Male mit Diethylether extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen werden durch Silica-Gel filtriert, das Filtrat in vacuo konzentriert und das zurückbleibende Öl durch HPLC (Pentan : Ethylacetat 8 : 2) gereinigt, um 24 mg (82%) des gekoppelten Produkts zu ergeben.
Zu einer Lösung von diesem (24 mg, 38,8 μmol) in Tetrahydrofuran (0,5 ml) wird eine Tetra(n-butyl)ammoniumfluoridlösung (1 M in THF, 311 μl, 311 μmol) zugegeben und das so erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre in der Dunkelheit für 87 h gerührt. Nach Abdampfen des THF wird der Rückstand über eine Silica- Säule (Dichlormethan : Methanol 9 : 1) und HPLC (CH₂Cl₂ : MeOH 94 : 6) gereinigt, um 15 mg (98%) von 11 zu ergeben.
Rf: 0,16 (Dichlormethan : Methanol 9 : 1).
IR (Film): 3354 (s); 2966 (s); 2936 (o); 2869 (m); 1635 (w); 1468 (m); 1377 (s); 1366 (s); 1265 (m); 1215 (m); 1152 (s); 1056 (s); 976 (m) cm^–1.
¹H NMR: (360 MHz, CDCl₃): δ: 6,36 (1H, dd, J = 11 Hz, J = 15 Hz); 6,15 (1H, d, J = 11 Hz); 5,77 (1H, dt, J = 15 Hz, J = 7,5 Hz); 5,31 (1H, d, J < 1); 5,00 (1H, d); 4,43 (1H, t, J = 5,5); 4,21 (1H, m); 2,57 (1H, dd, J = 13; 3,7 Hz); 2,27 (1H, dd, J = 7); 2,10–1,71 (7H, m); 1,60–1,25 (10H, m); 1,21 (6H, s); 0,82 (3H, s); 0,78 (3H, s); 0,66 (3H, s).
Beispiel 64: Synthese von Analog 12
Wie beschrieben für 11.
Rf: 0,25 (Dichlormethan : Methanol 95 : 5).
IR (Film): 3374 (s, br); 2965 (s); 2938 (s); 2876 (m); 1631 (m); 1460 (m); 1057 (s); 976 (m); 935 (s); 909 (s) cm^–1.
¹H NMR: (200 MHz, CDCl₃): δ: 6,36 (1H, dd, J = 10,7; 15 Hz); 6,05 (1H, d, J = 10,7 Hz); 5,76 (1H, dt, J = 15; 7,5 Hz); 5,31 (1H, d); 4,99 (1H, d); 4,43 (1H, t, J = 5,6 Hz); 4,21 (1H, m); 2,58 (1H, dd, J = 7; 13,2 Hz); 2,25 (1H, dd, J = 3,7; 13,2 Hz); 2,06– 2,00 (1H, m); 2,00–1,92 (2H, t); 1,84–1,54 (5H, m); 1,53–1,38 (6H, m); 1,38–1,00 (8H, m); 0,87 (6H, t); 0,83 (3H, s); 0,79 (3H, s); 0,66 (3H, s).
Beispiel 65: Synthese von Analog 13
Zu einer Lösung von 13.2 (76 mg, 133 μmol) in Tetrahydrofuran (1,3 ml) wird eine n-Butyllithiumlösung (2,5 M in Hexan, 51 μl, 127 μmol) bei –75°C zugegeben. Nach Rühren der so erhaltenen roten Suspension während 1 h wird eine Lösung von 6.13 (13 mg, 46 μmol) in Tetrahydrofuran (0,5 ml) tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 1 h bei –75°C gerührt und anschließend wird das Kühlbad entfernt. Nach Zugabe von Ethylacetat (2 ml) und gesättigtem Natriumbicarbonat (2 ml) wird die wässrige Schicht mehrere Male mit Ethylacetat extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen werden durch Silica-Gel filtriert, das Filtrat in vacuo konzentriert und das zurückbleibende Öl durch HPLC (Pentan : Ethylacetat 95 : 5) gereinigt, um 11 mg (38%) des gekoppelten Produkts zu ergeben.
Zu einer Lösung von diesem (11 mg, 17 μmol) in Methanol (2,5 ml) und Tetrahydrofuran (2,5 ml) wird Amberlyst-15 (1,6 g) zugegeben und das so erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur unter Argon in der Dunkelheit für 9 h gerührt. Das Gemisch wird durch Silica-Gel filtriert. Das Amberlyst-15 wird mehrere Male mit Methanol gewaschen und durch Silica-Gel filtriert. Das Filtrat wird in vacuo konzentriert und das zurückbleibende Öl durch HPLC (Dichlormethan : Methanol 95 : 5) gereinigt, um 13 (6 mg, 86%) zu ergeben.
Rf: 0,19 (Dichlormethan : Methanol 95 : 5).
UV: λ_max = 240,9 nm; (ε = 32.535,7).
IR (Film): 3443 (s, br); 2913 (w), 1518 (m); 1433 (s); 1256 (w); 1087 (w), 1024 (w) cm^–1.
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 6,26 (1H, dd, J = 10,8; 14,9 Hz); 6,05 (1H, d, J = 10,8 Hz); 5,72 (1H, dt, J = 15; 7,7 Hz); 4,12–4,08 (2H, m); 2,54 (1H, dd, J = 13,5; 3,9 Hz); 2,47 (1H, dd, J = 13,1; 3,5 Hz); 2,3 (1H, dd, J = 13,3; 7,6 Hz); 2,15 (1H, dd, J = 13,3; 6,9 Hz); 2,1 (1H, dd, J = 13,3; 7,1 Hz); 2,03 (1H, dd, J = 13,6; 8,4 Hz); 1,8–1,9 (3H, m); 1,75 (1H, m); 1,64–1,5 (3H, m); 1,48–1,4 (4 + 2, q + m); 1,4–1 (7H, m); 0; 87 (6H, t, J = 7,4 Hz); 0,84 (3H, s); 0,79 (3H, s); 0,67 (3H, s).
Beispiel 66: Synthese von Analog 14
Das Koppeln von 6.21α mit 13.1 wird durchgeführt, wie für 6.12 beschrieben. Spaltung des Silylethers wird jedoch über Rühren einer methanolischen Lösung in Gegenwart von Amberlyst-15 für 4 h bei Raumtemperatur durchgeführt. Nach Filtration wird die Verbindung 14 durch HPLC (Dichlormethan : Methanol 95 : 5) gereinigt.
Rf: 0,40 (Dichlormethan : Methanol 9 : 1).
IR (Film): 3386 (s); 2969 (s); 1641 (w); 1468 (m); 1366 (s); 1154 (m); 1058 (s); 978 (m) cm^–1.
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 6,37 (1H, dd, J = 10,8; 15,1 Hz); 6,04 (1H, d, J = 10,8 Hz); 5,71 (1H, dt, J = 15,1 Hz, J = 7,5 Hz); 5,30 (1H, d, J < 1); 4,98 (1H, d); 4,42 (1H, m); 4,21 (1H, m); 3,75 (1H, dt); 3,61–3,55 (2H, m); 2,56 (1H, dd, J = 13,2; 3,9 Hz); 2,25 (1H, dd, J = 7,3 Hz); 2,11–1,90 (4H, m); 1,81–1,30 (9H, m); 1,24 (6H, s); 0,89 (3H, s); 0,83 (3H, s); 0,81 (3H, s).
Beispiel 67: Synthese von Analog 15
Wie beschrieben für 14 ausgehend von 6.22α.
Rf: 0,59 (Dichlormethan : Methanol 9 : 1).
IR (Film): 3380 (s, br); 2964 (s); 1632 (w); 1462 (s); 1376 (s); 1262 (m); 1067 (s) cm^–1.
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 6,37 (1H, dd, J = 10,8; 15,1 Hz); 6,04 (1H, d); 5,71 (1H, dt, J = 7,5 Hz); 5,30 (1H, d); 4,98 (1H, d); 4,42 (1H, m); 4,21 (1H, m); 3,71 (1H, m); 3,60–3,46 (2H, m); 2,57 (1H, dd, J = 13,4; 3,7 Hz); 2,25 (1H, dd, J = 7,4 Hz); 2,11–1,9 (4H, m); 1,73–1,65 (3H, m); 1,60–1,20 (10H, m); 0,89 (3H, s); 0,87 (6H, t); 0,83 (3H, s); 0,81 (3H, s).
Beispiel 68: Synthese von Analog 16
Wie beschrieben für 14 ausgehend von 6.16.
Rf: 0,27 (Dichlormethan : Methanol 95 : 5).
IR (Film): 3380 (s, br); 2966 (s); 1616 (w); 1551 (m); 1422 (s); 1278 (s); 1156 (m) cm^–1.
¹H NMR: (360 MHz, CDCl₃): δ: 6,35 (1H, dd, J = 10,9; 15,2 Hz); 6,07 (1H, d, J = 10,9 Hz); 5,76 (1H, dt); 5,31 (1H, d, J < 1); 5,00 (1H, d); 4,44 (1H, t, J = 5,8 Hz); 4,22 (1H, m); 2,57 (1H, dd, J = 13,3; 3,6 Hz); 2,27 (1H, dd, J = 6,8 Hz); 2,10–1,50 (11H, m); 1,45 (4H, q, J = 7,5 Hz); 1,42–1,00 (7H, m); 0,86 (6H, t, J = 7,5 Hz); 0,80 (3H, s); 0,78 (3H, s); 0,67 (3H, s).
Beispiel 69: Synthese von Analog 17
Wie beschrieben für 11.
Rf: 0,31 (Dichlormethan : Methanol 9 : 1).
IR (Film): 3384 (s); 2968 (s); 1631 (m); 1467 (s); 1365 (s); 1265 (m); 1154 (m); 1090 (s); 1056 (s) cm^–1.
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 6,35 (1H; dd, J = 10,6; 15 Hz); 6,05 (1H, d, J = 10,6); 5,73 (1H, dt, J = 15; 7,5 Hz); 5,31 (1H, d); 4,99 (1H, d, J – 1); 4,43 (1H, t, J = 5,5 Hz); 4,22 (1H, m); 3,75 (1H, m); 3,55 (1H, m); 3,48 (1H, m); 2,57 (1H, dd); 2,27 (1H, dd); 2,00 (4H, m); 1,75 (2H, t, J = 5,6 Hz); 1,83–1,20 (7H, m); 1,25 (6H, s); 0,88 (3H, s); 0,86 (3H, s); 0,83 (3H, s).
Beispiel 70: Synthese von Analog 18
Wie beschrieben für 14 ausgehend von 6.22β.
Rf: 0,54 (Dichlormethan : Methanol 9 : 1).
IR (Film): 3380 (s, br); 2964 (s); 2875 (s); 1632 (w); 1462 (s); 1364 (m); 1266 (m); 1091 (s); 1065 (s) cm^–1.
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 6,35 (1H, dd, J = 10,7; 15,1 Hz); 6,05 (1H, d, J = 10,7 Hz); 5,72 (1H, dt, J = 7,5 Hz); 5,31 (1H, d); 4,99 (1H, d); 4,43 (1H, m); 4,22 (1H, m); 3,71 (1H, dt); 3,55–3,45 (2H, m); 2,57 (1H, dd, J = 13,3; 3,7 Hz); 2,28 (1H, dd, J = 7,0 Hz); 2,02–1,90 (4H, m); 1,72 (2H, t); 1,61–1,43 (11H, m); 0,87 (3H, s); 0,85 (3H, s); 0,84 (6H, t); 0,83 (3H, s).
Beispiel 71: Synthese von Analog 19
Zu einer Lösung von 6.27 (12 mg, 19 μmol) in THF (1 ml) wird bei –5°C eine Lösung von MeMgBr (50 μl, 3 M in Et₂O, 8 Äq.) tropfenweise zugegeben. Nach Erwärmen auf R.T. über Nacht wird das Gemisch in ein Eis-Ammoniumchloridlösung-Ether-Gemisch gegossen. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO₄). Filtration, Abdampfen und Säulenchromatographie (Diethylether : Hexan 1 : 9 → 1 : 4) ergibt das bis-silylierte Analog (10 mg, 82%). TBAF-Entschützung, wie für Analog 11 beschrieben, ergibt 19 (5 mg, 80%).
Rf: 0,27 (MeOH : CH₂Cl₂ 1 : 19).
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 6,36 (1H, dd, J = 10,8; 15,2); 6,05 (1H, 10,8); 5,76 (1H, dt, J = 7,7; 15,1); 5,31 (1H, dd, J = 1, 2); 5,00 (1H, br s); 4,43 (1H, t, J = 5,7); 4,22 (1H, m); 2,57 (1H, dd, J = 3,8; 13,3); 2,26 (1H, dd, J = 7,5; 13,3); 1,21 (6H, s); 0,82 (3H, s); 0,78 (3H, s); 0,66 (3H, s) ppm.
Beispiel 72: Synthese von Analog 20
Aus 6.27 mit EtMgBr, wie für 19 beschrieben (Ausbeute 50%).
Rf: 0,29 (MeOH : CH₂Cl₂ 1 : 19).
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 6,36 (1H, dd, J = 10,8; 15,1); 6,06 (1H, d = 10,8); 5,76 (1H, dt, J = 7,5; 15,1); 5,31 (1H, dd, J = 1, 2); 5,00 (1H, br s); 4,43 (1H, t, J = 5,5); 4,22 (1H, m); 2,57 (1H, dd, J = 3,6; 13,2); 2,26 (1H, dd, J = 7,2; 13,3); 1,46 (4H, q, 7,5); 0,86 (6H, t, J = 7,5); 0,82 (3H, s); 0,78 (3H, s); 0,66 (3H, s) ppm.
Beispiel 73: Synthese von 21
Aus 6.30, wie für 19 aus 6.27 beschrieben (Ausbeute 48%).
Rf: 0,16 (CH₂Cl₂ : MeOH 1 : 19).
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 6,36 (1H, dd, J = 10,8; 15,1); 6,06 (1H, d = 10,8); 5,76 (1H, dt, J = 7,5; 15,1); 5,31 (1H, dd, J = 1, 2); 5,00 (1H, br s); 4,43 (1H, t, J = 5,5); 4,22 (1H, m); 2,57 (1H, dd, J = 3,6; 13,2); 2,26 (1H, dd, J = 7,2; 13,3); 1,46 (4H, q, 7,5); 0,86 (6H, t, J = 7,5); 0,82 (3H, s); 0,78 (3H, s); 0,66 (3H, s) ppm.
Beispiel 74: Synthese von Analog 22
Wie beschrieben für 11.
Rf: 0,30 (Dichlormethan : Methanol 1 : 20).
IR (Film): 3389 (s); 2932 (s); 1632 (w); 1462, 1366 (m); 1089, 1057 (s); 736 (m) cm^–1.
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 6,38 (1H, dd, J = 10,7; 15,1 Hz); 6,04 (1H, d, J = 10,7 Hz); 5,72 (1H, m); 5,30 (1H, s); 4,98 (1H, s); 4,41 (1H, m); 4,21 (1H, m); 3,73 (1H, m); 3,66 (1H, m); 3,38 (1H, m); 2,58 (1H, m); 2,27 (1H, m); 1,97 (4H, m); 1,73 (2H, m); 1,60 (4H, m); 1,40 (2H, m); 1,22 (6H, s); 0,87 (3H, s).
Beispiel 75: Synthese von Analog 23
Wie beschrieben für 11.
Rf: 0,21 (Dichlormethan : Methanol 1 : 17).
IR (Film): 3384, 2932 (s); 1630 (w); 1455, 1365 (m); 1265, 1152 (m); 1089, 1054 (s); 909, 734 (s) cm^–1.
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 6,38 (1H, m); 6,05 (1H, d, J = 10,8 Hz); 5,70 (1H, m); 5,28 (1H, s); 4,95 (1H, s); 4,41 (1H, m); 4,21 (1H, m); 3,70 (2H, m); 3,41 (1H, m); 2,55 (1H, m); 2,25 (1H, m); 2,15 (2H, m); 2,00 (4H, m); 1,72 (4H, m); 1,60 (2H, m); 1,40 (2H, m); 1,21 (6H, s); 1,10 (2H, m); 0,89 (3H, s).
Beispiel 76: Synthese von Analog 24
Wie beschrieben für 11.
Rf: 0,29 (Dichlormethan : Methanol 1 : 20).
IR (Film): 3421 (m); 2931 (s); 1637 (w); 1458, 1379 (m); 1085 (s); 911 (s); 935 (s) cm^–1.
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 6,38 (1H, m); 6,04 (1H, d, J = 10,8 Hz); 5,70 (1H, m); 5,30 (1H, m); 4,98 (1H, s); 4,40 (1H, m); 4,20 (1H, m); 3,58 (1H, m); 3,53 (1H, m); 3,43 (1H, m); 2,92 (1H, m); 2,55 (1H, m); 2,25 (1H, m); 2,08 (1H, m); 1,98 (4H, m); 1,80 (3H, m); 1,60 (1H, m); 1,40 (3H, m); 1,32 (3H, s); 1,28 (3H, s); 0,90 (3H, s).
Beispiel 77: Synthese von Analog 25
Wie beschrieben für 11.
Rf: 0,30 (Dichlormethan : Methanol 1 : 20).
IR (Film): 3401 (s); 2924 (s); 1633 (w); 1453, 1374 (m); 1164, 1054 (s); 738 (s) cm^–1.
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 6,39 (1H, m); 6,06 (1H, d, J = 10,8 Hz); 5,70 (1H, m); 5,32 (1H, t, J = 1,6 Hz); 5,00 (1H, m); 4,43 (1H, m); 4,21 (1H, m); 2,55 (1H, m); 2,25 (1H, m); 2,15 (1H, dd, J = 8,2, 14,0 Hz); 2,00 (5H, m); 1,90 (2H, m); 1,60 (4H, m); 1,49 (6H, s); 1,40 (2H, m); 1,10 (1H, m); 0,87 (3H, s).
Beispiel 78: Synthese von Analog 26
Wie beschrieben für 11.
Rf: 0,36 (Dichlormethan : Methanol 7 : 1).
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 6,39 (1H, dd, 10,8; 15,2 Hz); 6,04 (1H, d, 10,8 Hz); 5,68 (1H, dt, 7; 15 Hz); 5,31 (1H, dd, 1, 2 Hz); 4,99 (1H, d, 1 Hz); 4,43 (1H, m); 4,22 (1H, m); 3,72 (1H, ddd, 5; 7; 9,5 Hz); 3,66 (1H, ddd, 5; 7; 9,5 Hz); 3,27 (1H, dt, 4; 11 Hz); 2,57 (1H, dd, 3,7; 13,3 Hz); 2,27 (1H, dd, 7,0; 13,4 Hz); 1,24 (6H, s); 0,76 (3H, d, 7,02 Hz).
Beispiel 79: Synthese von Analog 27
Wie beschrieben für 11.
Rf: 0,23 (Dichlormethan : Methanol 9 : 1).
IR (Film): 3382 (s); 2930 (s); 1632, 1445, 1359, 1261, 1153, 1091 cm^–1.
¹H NMR: (360 MHz, CDCl₃): δ: 6,37 (1H, dd, 10,8; 15,1 Hz); 6,03 (1H, d, 10,8 Hz); 5,66 (1H, dt, 7,5; 15,1 Hz); 5,30 (1H, br s); 4,98 (1H, br s); 4,43 (1H, m); 4,21 (1H, m); 3,87 (1H, ddd, 4,5; 7; 9 Hz); 3,53 (1H, ddd, 5; 7; 9 Hz); 2,90 (1H, m); 2,80 (1H, td, 4, 10 Hz); 2,57 (1H, dd, 3,6; 13,3 Hz); 2,31 (1H, m); 2,25 (1H, dd, 7,4; 13,3 Hz); 2,10 (1H, m); 1,24 (6H, s); 1,01 (3H, d, 6,03 Hz).
Beispiel 80: Synthese von Analog 28
Wie beschrieben für 11.
Rf: 0,26 (Dichlormethan : Methanol 9 : 1).
IR (Film): 3384 (s); 2929 (s); 3026, 1631, 1443, 1363, 1261, 1218 cm^–1.
¹H NMR: (360 MHz, CDCl₃: δ: 6,35 (1H, dd, 10,8; 15,2 Hz); 6,02 (1H, d, 10,8 Hz); 5,67 (1H, dt, 7; 15 Hz); 5,29 (1H, d, 1 Hz), 4,97 (1H, d, 1 Hz), 4,42 (1H, m); 4,21 (1H, m); 3,84 (1H, ddd, 4; 7; 9 Hz); 3,49 (1H, ddd, 4; 7; 9 Hz); 3,36 (1H, W1/2, 8 Hz, m); 2,56 (1H, dd, 4; 13 Hz); 2,25 (1H, dd, 7; 13 Hz); 2,19 (1H, m); 1,25 (6H, s); 0,98 (3H, d, 6,7 Hz).
Beispiel 81: Synthese von Analog 29
Wie beschrieben für 11.
Rf: 0,38 (Dichlormethan : Methanol 9 : 1).
IR (Film): 3357, 2926, 2857, 1366, 1056, 975, 908, 801, 734 cm^–1.
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 6,34 (1H, dd, J = 15,2; 11,0 Hz); 6,04 (1H, d, J = 10,9 Hz); 5,67 (1H, ddd, J = 15,1; 8,5; 6,0 Hz); 5,31 (1H, bs); 4,99 (1H, bs); 4,43 (1H, m); 4,21 (1H, m); 2,57 (1H, dd, J = 13,2; 3,62 Hz); 2,36 (1H, dd, J = 13,8; 5,8 Hz); 2,26 (1H, dd, J = 13,4; 7,2 Hz); 1,95 (2H, m); 1,70–1,44 (12H, m); 1,42–1,36 (2H, m); 1,27–1,14 (2H, m); 1,20 (6H, s); 1,05–0,87 (2H, m); 0,23 (3H, s); 0,62 (3H, s).
Beispiel 82: Synthese von Analog 30
Wie beschrieben für 11.
Rf: 0,29 (Dichlormethan : Methanol 13 : 1).
IR (Film): 3370 (s); 3082, 3045, 2964 (s), 1602, 1581, 1460, 1291 cm^–1.
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 7,20 (1H, t, 7,96 Hz); 6,90 (1H, ddd, 0,8; 1,5; 8 Hz); 6,86 (1H, dd, 1,6; 2,2 Hz); 6,71 (1H, ddd, 0,7; 2,1; 8 Hz); 6,43 (1H, dd, 10,7; 15,5 Hz); 6,08 (1H, d, 10,7 Hz); 5,89 (1H, d, 15,5 Hz); 5,31 (1H, dd, 1,4; 1,8 Hz); 5,00 (1H, br s); 4,44 (1H, dd, 5; 7 Hz); 4,23 (1H, m); 3,96 (2H, t, 6,4 Hz); 2,57 (1H, dd, 3,73, 13,4 Hz); 2,28 (1H, dd, 6,9; 13,4 Hz); 1,978 (1H, dd, 5; 7 Hz); 1,962 (1H, ddd, 0,6; 4; 8 Hz); 1,50 (4H, q, 7,52 Hz); 1,39 (6H, s); 0,88 (6H, t, 7,52 Hz).
Beispiel 83: Synthese von Analog 31
Nach Schutz des tertiären Alkohol als Trimethylsilylether wird das Anhängen des nor-A-Rings wie üblich durchgeführt. Nach Entfernen der Silylether-Schutzgruppen (TBAF, THF) wird das Gemisch durch Säulenchromatographie (Silica-Gel; Dichlormethan : Methanol 24 : 1) gereinigt, zu einem Gemisch des E-Analog 31 und dessen Z-Isomer bei 7,8 (Verhältnis 2 : 1) führend.
Rf: 0,20 (CH₃OH : CH₂Cl₂ 1 : 19).
¹H NMR: E-isomer (CDCl₃): δ: 6,25 (1H, d, J = 11,2); 5,94 (1H, d, J = 11,3); 4,10 (1H, m); 4,05 (1H, m); 2,81 (1H, m); 2,69 (1H, dd, J = 3,8; 13,2); 2,25 (1H, dd, J = 7,8, 13,3); 1,20 (6H, s); 0,67 (3H, s).
¹H NMR: Z-isomer (CDCl₃): δ: 6,22 (1H, d, J = 11,1); 6,08 (1H, d, J = 11,1); 4,10 (1H, m); 4,05 (1H, m); 2,39 (1H, dd, J = 6,7, 13,4); 1,20 (6H, s); 0,67 (3H, s).
Beispiel 84: Synthese von Analog 32
Wie beschrieben für 11. Erhalten zusammen mit dem 7-Z-Isomer (1 : 1).
Rf: 0,43 (Dichlormethan : Methanol 94 : 6).
IR (Film): 3356–2924; 1436; 1374, 1205; 1144; 1054 cm^–1.
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 6,30–6,29 (1H, 2 × d, J = 11,35; 11,11); 6,17–6,14 (1H, 2 × d, J = 11,51–11,46); 5,48 (1H, m); 5,33 (1H, m); 5,00 (1H, dpp s); 4,43 (1H, m); 4,22 (1H, m); 3,94 (1H, m); 2,60 (1H, d m, J = 13); 2,35–2,15 (4H, m); 2,50–2,36 (2H, m); 1,23 (6H, 2 × s); 2,12–1,91 (5H, m); 1,88–1,79 (2H, m); 1,71–1,45 (7H, m) ppm.
Beispiel 85: Synthese von Analog 33
Wie beschrieben für 11. Erhalten zusammen mit dem 7-Z-Isomer (6 : 4).
Rf: 0,31 (Dichlormethan : Methanol 94 : 6).
IR (Film): 3367, 2936, 2865, 1433, 1363, 1308, 1217, 1152 cm^–1.
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 6,25 (1H, 2 × d, J = 11,55; 11,65); 6,18 (1H, 2 × d, J = 11,37; 11,36); 5,32 (1H, b s); 4,99 (1H, b s); 4,43 (1H, m; 4,21 (1H, m); 3,99 (1H, ddd, J = 7,2; 5,1; 5,1); 3,93 (1H, ddd, J = 5,7; 4,9; 4,9); 3,85 (1H, m); 3,77 (1H, m); 2,60 (1H, dd, J = 13,18; 3,79); 2; 49 (1H, dd, J = 6,0; 14,1); 2,45–1,23 (20H, m); 1,20 (6H, 2 × s) ppm.
Beispiel 86: Synthese von Analog 34
Wie beschrieben für 11. Erhalten zusammen mit dem 7-Z-Isomer (6 : 4).
Rf: 0,3 (Dichlormethan : Methanol 94 : 6).
IR (Film): 3371, 2929, 2865, 1428, 1360, 1298, 1152, 1049, 974 cm^–1.
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 6,18 (1H, 2 × d, J = 11,36; 11,46); 6,08 (1H, 2 × d, J = 11,35,; 11,51; 5,65 (2H, m); 4,10 (2H, m); 4,05 (H, m); 3,95 (1H, m); 3,90 (1H, m); 3,83 (1H, m); 2,71 (1H, dd, J = 13,25; 3,75); 2,59 (1H, dd, J = 13,6; 3,6); 2,52–1,56 (17H, m); 1,31 (3H, s); 1,29 (3H, s); 1,21 (1H, m) ppm.
Beispiel 87: Synthese von Analog 35
Wie beschrieben für 11. Erhalten zusammen mit dem 7-Z-Isomer (1 : 1).
Rf: 0,30 (Dichlormethan : Methanol 94 : 6).
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 6,21 (1H, 2 × d, J = 9,32; 9,7); 6,08 (1H, 2 × d, J = 11,1; 11,71); 4,2–4,0 (4H, m); 2,62 (1H, d m, J = 11,7); 2,49 (1H, dm, J = 16,2) ppm.
Beispiel 88: Synthese von Analog 36
Wie beschrieben für 11. Erhalten zusammen mit dem 7-Z-Isomer (1 : 1).
Rf: 0,26 (Dichlormethan : Methanol 94 : 6).
IR (Film): 3390, 2925, 2855, 1458, 1361, 1172, 1051 cm^–1.
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 6,28 (1H, 2 × d, J = 11,22; 11,38 Hz); 6,18 (1H, 2 × d, J = 11,95; 11,17 Hz); 5,33 (1H, appd, J = 1,45 Hz); 5,0 (1H, m); 4,44 (1H, m); 4,21 (1H, m); 4,13 (1H, m); 4,04 (1H, m); 1,60 (1H, dm, J = 12,80 Hz); 2,40 (5H, m); 2,20 (5H, m); 2,10 (4H, m); 1,92 (4H, m); 1,85 (12H, m); 1,40 (12H, m); 1,25 (6H, 2 × s); 1,21 (6H, 2 × s).
Beispiel 89: Synthese von Analog 37
Aus 11.19 wie für Analog 11 beschrieben.
Rf: 0,48 (CH₂Cl₂ : MeOH 9 : 1).
IR (, CH₂Cl₂): 3343 (br, s); 2962 (s); 2861 (m); 1640 (w); 1558 (w); 1456 (s); 1375 (s); 1261 (m); 1057 (s) cm^–1.
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 6,34 (1H, dd, J = 10,8; 15,1); 6,08 (1H, dd, J = 10,8); 5,65 (1H, dd, J = 15,1; 8,6); 5,32 (1H, d, J = 1); 5,01 (1H, d); 4,42 (1H, m); 4,21 (12H, m); 2,58 (1H, dd, J = 13,1; 3,9); 2,47 (1H); 2,27 (1H, dd, J = 7,6); 1,99 (1H, m); 1,95 (1H, m) 1,76 (1H, m); 1,60–1,20 (14H, m); 1,21 (6H, s); 0,84 (3H, s); 0,76 (3H, s); 0,67 (3H, s) ppm
Beispiel 90: Synthese von Analog 38
Aus 11.20 wie für Analog 11 beschrieben.
Rf: 0,19 (CH₂Cl₂ : MeOH 95 : 5).
IR (, CH₂Cl₂): 3380 (s); 2960 (s); 2939 (s); 2872 (m); 1633 (m); 1454 (s); 1374 (s); 1253 (m); 1092 (s); 1054 (s) cm^–1.
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 6,34 (1H, dd, J = 10,8; 15,1); 6,08 (1H, d); 5,65 (1H, dd, J = 8,5); 5,32 (1H, d, J = 1); 5,01 (1H, d); 4,42 (1H, m); 4,22 (1H, m); 2,58 (1H, dd, J = 13,2; 4,0); 2,47 (1H, dd); 2,27 (1H, dd, J = 7,6); 2,23–1;90 (2H, m); 1,76 (1H, m); 1,60–1,50 (5H, m); 1,46 (4H, q, J = 7,5); 1,50–1,38 (4H, m); 1,35–1,15 (5H, m); 0,86 (6H, t); 0,84 (3H, s); 0,76 (3H, s); 0,67 (3H, s) ppm.
Beispiel 91: Synthese von Analog 39
Aus 11.21 wie für Analog 11 beschrieben.
Rf: 0,20 (CH₂Cl₂ : MeOH 95 : 5).
IR (, CH₂Cl₂): 3402 (s); 2967 (s) 2872 (m); 1634 (w); 1422 (m); 1373 (m); 1265 (s); 1138 (w) cm^–1.
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 6,35 (1H, dd, J = 10,8; 15,1); 6,21 (1H, dd, J = 10,8; 15,5); 6,07 (1H, d); 5,96 (1H, dd, J = 15,5); 5,75 (2H, 2 × d); 5,63 (1H, dd, J = 8,6); 5,31 (1H, d, J = < 1); 5,01 (1H, d); 4,44 (1H, m); 4,22 (1H, m); 2,57 (1H, dd); 2,50 (1H, dd, J = 8,9); 2,26 (1H, dd); 2,02–1,83 (4H, m); 1,55 (m); 1,45 (m); 1,34 (6H, s); 0,98 (3H, s); 0,77 (3H, s); 0,65 (3H, s) ppm.
Beispiel 92: Synthese von Analog 40
Aus 11.27 wie für Analog 11 beschrieben. Das 7,8-Z-Isomer 40Z wird ebenfalls gebildet (Verhältnis 34 : 34' 4 : 1). Sie können durch Säulenchromatographie über Silbernitratimprägniertes Silica-Gel (Eluent MeOH : CH₂Cl₂ 1 : 24 → 1: 6) getrennt werden.
40: Rf: 0,14 (MeOH : CH₂Cl₂ 1 : 14 über AgNO₃-Silica-Gel).
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 6,30 (1H, dd, J = 10,8; 15,2); 6,08 (1H, d, J = 10,8); 5,60 (1H, dd, J = 8,8; 15,2); 5,30 (1H, br s); 4,98 (1H, d, J = 1,8); 4,43 (1H, m); 4,20 (1H, m); 2,58 (1H, dd, J = 4,0; 13,0); 2,33 (1H, q, J = 9); 2,25 (1H, J = 8,3; 13,0); 2,05 (1H, m); 1,88 (1H, ddd, J = 3,8; 8,3; 13); 1,78 (1H, m); 1,21 (6H, s); 0,93 (2H, t, J = 7); 0,94 (3H, d, J = 7,0); 0,85 (3H, t, J = 6,6); 0,65 (3H, s) ppm.
40Z: Rf: 0,10 (MeOH : CH₂Cl₂ 1 : 14 über AgNO₃-Silica-Gel).
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 6,35 (1H, t, J = 11); 6,26 (1H, d, J = 12,5); 5,33 (1H, dd, J = 1, 2); 5,28 (1H, t, J = 11); 5,01 (1H, br s); 4,43 (1H, m); 4,22 (1H, m); 2,84 (1H, q, J = 9); 2,59 (1H, dd, J = 4,1; 13,2); 2,31 (1H, dd, J = 6,9; 13,4); 1,97 (1H, ddd, J = 4, 8, 1,2); 1,82 (1H, m); 1,22 (6H, s); 0,96 (3H, d, J = 6,7); 0; 94 (3H, t, J = 7,3); 0,84 (2H, t, J = 6,5); 0,70 (3H, s) ppm.
Beispiel 93: Synthese von Analog 41
Wie beschrieben für 11.
Rf: 0,37 (Dichlormethan : Methanol 9 : 1).
IR (Film): 3376 (s, br), 2934 (s), 2242 (w), 1631 (w), 1461 (s), 1381 (m), 1056 (s), 958 (m), 911 (s) cm¹.
¹H NMR: (360 MHz, CDCl₃): δ: 6,41–6,30 (1H, m); 6,10–6,00 (1H, m); 5,70–5,59 (1H, m); 5,31 (1H, d); 5,00 (1H, s, br); 4,44 (1H, m); 4,22 (1H, m); 2,60–2,52 (1H, m); 2,30–2,00 (4H, m); 1,96 (2H, t); 1,90–1,10 (14H, m); 1,05 (6H, t); 0,95–0,80 (6H, m).
Beispiel 94: Synthese von Analog 42
Wie beschrieben für 11.
Rf: 0,28 (Dichlormethan : Methanol 9 : 1).
IR (Film): 3382 (s); 2925, 1660, 1455, 1261, 1055 cm^–1.
¹H NMR: (360 MHz, CDCl₃): δ: 7,12 (1H, dd, 11,2; 15,5 Hz); 6,30 (1H, d, 15,5 Hz); 6,19 (1H, d, 3,3 Hz); 6,18 (1H, d, 11 Hz); 6,17 (1H, d, 3,3 Hz); 6,06 (1H, dt, 1,11 Hz); 5,50 (1H, ddd, 7; 8; 11 Hz); 5,27 (1H, d, 2 Hz); 5,05 (1H, d, 2 Hz); 4,42 (1H, m, W1/2 11 Hz); 4,25 (1H, m, W1/2 19 Hz); 2,91 (1H, m); 2,64 (1H, dm, 13 Hz), 2,44 (2H, m); 2,31 (1H, dd, 8,5; 13 Hz); 1,83 (1H, ddd, 4; 9; 13 Hz); 0,88 (3H, t, 7,5 Hz); 0,86 (3H, t, 8 Hz).
Beispiel 95: Synthese von Analog 56
Aus 10.8 wie für 19 aus 6.27 beschrieben.
Rf: 0,26 (Hexan : Aceton 6 : 4)
IR (Film): 3388, 2927, 1634, 1464, 1367, 1058, 909, 734 cm^–1.
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ: 6,31 (1H, dd, J = 15,16; 10,81); 6,05 (1H, d, J = 10,84); 5,65 (1H, dd, J = 15,15; 8,97); 5,30 (1H, m); 4,99 (1H, m); 4,43 (1H, m); 4,22 (1H, m); 2,58 (1H, dd, J = 13,32; 3,88); 2,16 (1H, dd, J = 13,15; 7,11); 2,00 (1H, m); 1,94 (1H, m); 1,77–1,71 (3H, m); 1,54–1,24 (m); 1,21 (6H, s); 0,896 (3H, d, J = 7,58); 0,889 (3H, s); 0,740 (3H, s) ppm.
Beispiel 96: Synthese von Analog 57
Aus 10.9 wie für 19 aus 6.27 beschrieben.
Rf: 0,26 (Hexan : Aceton 6 : 4)
IR (Film): 3387, 2934, 2865, 1634, 1454, 1366, 1057, 736 cm^–1.
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ: 6,34 (1H, dd, J = 14,98; 10,65); 6,07 (1H, d, J = 10,86); 6,05 (1H, dd, J = 15,11; 9,62); 5,31 (1H, m); 4,99 (1H, m); 4,44 (1H, m); 4,23 (1H, m); 2,57 (1H, d, J = 13,14; 3,78); 2,28 (1H, dd, J = 13,18; 6,69); 1,97 (2H, m); 1,88 (1H, m); 1,78 (1H, m); 1,65 (1H, m); 1,53–1,24 (m); 1,21 (6H, s); 0,958 (3H, s); 0,906 (3H, d); 0,830 (3H, s) ppm.
Beispiel 97: Synthese von 16.3
Eine Suspension von (–)-Chinasäure (16.1: 47,5 g, 0,24 mol) und TsOH (200 mg) in Toluol (400 ml) wird unter Rückfluss gekocht und das gebildete H₂O wird mit einem Dean-Stark-Apparat entfernt. Nach 12 h wird das Gemisch filtriert und getrocknet (Na₂SO₄). Lösungsmittelverdampfung ergibt ungereinigtes 16.2 (42 g, 99%), welches als derartiges im nächsten Schritt verwendet wird.
Ein Gemisch von 16.2 (1,1 g, 6,3 mmol), t-Butyldimethylsilylchlorid (1,09 g, 7,24 mmol), DMAP (13 mg, 0,11 mmol) und Imidazol (549 mg, 8,08 mmol) in DMF (5,8 ml) wird für 12 h bei R.T. unter Stickstoff gerührt. Das Gemisch wird mit Et₂O verdünnt, mit H₂O gequencht und mit Et₂O extrahiert. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und konzentriert. Säulenchromatographie (Silica-Gel; Hexan : EtOAc 2 : 1) und HPLC-Trennung (CH₂Cl₂ : MeOH, 97 : 3) ergibt 16.3 (1,16 g, 66%). Schmelzpunkt 94–96°C.
Rf: 0,29 (Hexan : EtOAc 2 : 1).
IR (Film): 3480, 3308, 1782, 1150, 1085 cm^–1.
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 4,87 (1H, dd, J = 4,9; 6,0); 3,97 (1H, dd, J = 4,4; 4,9); 3,89 (1H, ddd, J = 4,4; 7,0; 10,8); 2,97 (1H, s, austauschbar durch D₂O), 2,79 (1H, s, austauschbar durch D₂O); 2,62 (1H, d, J = 11,6); 2,29 (1H, ddd, J = 2,8; 6,0; 11,6); 2,02 (1H, ddd, J = 2,8; 1,0; 12,1); 1,97 (1H, dd, J = 10,8; 12,1); 0,91 (9H, s); 0,10 (6H, s) ppm.
Beispiel 98: Synthese von 16.5
Ein Gemisch von 16.3 (8,43 g, 29,2 mmol), 1,1-Thiocarbonyldiimidazol (28,3 g, 0,154 mol) und DMAP (203 mg, 1,67 mmol) in Dichlorethan (80 ml) wird für 3 Tage unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wird dekantiert und der Rückstand wird mit warmem CH₂Cl₂ gewaschen. Eindampfen der vereinigten organischen Phasen und Chromatographie (Silica-Gel; Hexan : EtOAc 1 : 4) ergibt 16.4 (12,9 g, 87%). Tributylzimlhydrid (0,42 ml, 1,58 mmol) wird tropfenweise zu einer Lösung von 16.4 (200 mg, 0,395 mmol) und AIBN (8 mg) in entgastem trockenem Toluol (5 ml) zugegeben. Nach Kochen unter Rückfluss für 5 h, wird das Lösungsmittel eingedampft. Säulenchromatographie (Silica-Gel; Hexan : EtOAc 5 : 1) ergibt 16.5 (56 mg, 55%). Schmelzpunkt 52–54°C.
Rf: 0,60 (Hexan : EtOAc 2 : 1).
IR (Film): 1777, 1259, 1124, 838, 776 cm^–1.
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 4,84 (1H, dd, J = 5,7; 5,0); 4,03 (1H, ddd, J = 6,5; 6,4; 9,6; 9,6); 2,68 (1H, m); 2,41 (1H, ddddd, J = 1,9; 2,0; 5,0; 6,5; 13,4); 2,35 (1H, dddd, J = 1,9; 2,0; 5,7; 11,5); 2,24 (1H, ddddd, J = 2,0; 2,0; 4,9; 6,4; 12,7); 1,81 (1H, d, J = 11,5); 1,58 (1H, m); 1,52 (1H, dd, J = 9,6; 13,4); 0,88 (9H, s); 0,05 (6H, s) ppm.
Beispiel 99: Synthese von 16.6
Eine 30%ige Lösung von NaOMe in trockenem MeOH (3,7 ml, 19,47 mmol) wird zu 16.5 (2,49 g, 9,73 mmol) in trockenem MeOH (40 ml) bei 0°C unter Stickstoff zugegeben. Nach Rühren für 1 h bei 0°C wird gesättigte NH₄Cl-Lösung (40 ml) zugegeben und die Lösung wird mit 2 N HCl neutralisiert. Das Gemisch wird mit CH₂Cl₂ extrahiert, die vereinigt organische Schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄). Filtration, Lösungsmittelverdampfung und Filtration über ein kurzes Kissen aus Silica-Gel (Hexan : EtOAc 2 : 1) ergibt reines 16.6 (2,8 g, 100%).
Rf: 0,28 (Hexan : EtOAc 2 : 1).
IR (Film): 3385, 1739, 1257, 1039, 837, 778 cm^–1.
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 4,24 (1H, s); 4,04 (1H, m); 3,70 (3H, s); 2,85 (1H, dddd, J = 3,67; 3,67; 11,95; 11,95); 2,22 (1H, m); 1,98 (1H, m); 1,85 (1H, m); 1,32– 1,57 (3H, m); 0,90 (9H, s); 0,08 (6H, s) ppm.
Beispiel 100: Synthese von 16.7
Ein Gemisch von 16.6 (2,77 g, 9,63 mmol), p-Bromphenylsulfonylchlorid (4,00 g, 15,6 mmol), DMAP (30 mg, 0,25 mmol) in wasserfreiem Pyridin (4,6 ml) und Chloroform (1,8 ml) wird für 1,5 h bei 0°C und 12 h bei R.T. gerührt. Wasser und Ether werden zugegeben. Das Gemisch wird mit Ether extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird aufeinanderfolgend mit 2%iger HCl-Lösung, gesättigter NaHCO₃-Lösung und Wasser gewaschen und wird getrocknet (MgSO₄). Filtration, Konzentration und Chromatographie (Silica-Gel; Hexan : EtOAc 5 : 1) ergibt 16.7 (4,88 g, 100%).
Schmelzpunkt 62–64°C.
Rf: 0,57 (Hexan : EtOAc 2 : 1).
IR (Film): 1737, 1577, 1369, 1188, 1049, 967, 822 cm^–1.
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 7,73 (4H, m); 4,72 (1H, dddd, J = 4,52; 4,52; 11,29; 11,29); 4,19 (1H, m); 3,69 (3H, s); 2,81 (1H, dddd, J = 3,64; 3,64; 12,47; 12,47); 2,31 (1H, m); 1,86 (1H, m); 1,60 (1H, m); 1,43–1,52 (3H, m); 0,83 (9H, s); 0,02 (3H, s); – 0,02 (3H, s) ppm.
Beispiel 101: Synthese von 16.8
Zu einer gerührten Lösung von 16.7 (4,64 g, 9,15 mmol) in wasserfreiem t-BuOH (30 ml) wird tropfenweise eine 1 M Lösung von t-BuOK in t-BuOH (10,6 ml, 10,6 mmol) bei 50°C unter N₂ zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wird für 1 h unter Rückfluss gekocht. Gesättigte NH₄Cl-Lösung (20 ml), Kochsalzlösung (10 ml) und Wasser (5 ml) werden zugegeben. Das Gemisch wird mit Ether extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird getrocknet (MgSO₄), filtriert, und das Lösungsmittel wird unterhalb von 18°C abgedampft. Chromatographie (Silica-Gel; Ether : Pentan 5 : 95) ergibt 16.8 (1,63 g, 71%).
Rf: 0,48 (Hexan : EtOAc 5 : 1).
IR (Film): 1727, 1371, 1256, 1114, 1097, 838 cm^–1.
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 3,93 (1H, m); 3,66 (3H, s); 2,20 (1H, dd, J = 7,2; 12,9); 2,14 (1H, dd, J = 8,2; 12,9); 2,07 (1H, dd, J = 7,1; 12,0); 1,81 (1H, m); 1,77 (1H, m); 1,29 (1H, dd, J = 5,0; 8,5); 0,87 (9H, s); 0,67 (1H, dd, J = 5,0; 5,0); 0,02 (6H, s).
MS: m/z 239 (10, 213 (100), 199 (9), 167 (35), 149 (39), 125 (20), 111 (18), 89 (96), 45 (98) ppm.
Beispiel 102: Synthese von 16.9
Zu einer gerührten Lösung von 16.8 (570 mg, 2,11 mmol) in wasserfreiem Toluol (25 ml) wird tropfenweise eine Lösung von Düsobutylaluminiumhydrid (5,28 ml, 5,28 mmol) 1 M in Hexan bei –78°C, unter N₂ zugegeben. Rühren wird für 2 h bei –78°C fortgesetzt. Die Reaktion wird mit einer 2 N Lösung von Kaliumnatriumtartrat (25 ml) gequencht. Das Rühren wird über Nacht fortgesetzt, während die Temperatur allmählich R.T. erreichte. Das Gemisch wird mit CH₂Cl₂ extrahiert, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Chromatographie (Silica-Gel; Hexan : EtOAc 4 : 1), Reinigung ergibt 16.9 (500 mg, 98%).
Rf: 0,30 (Hexan : EtOAc 4 : 1).
IR (Film): 3328, 1256, 1115, 1094, 1032, 904, 775 cm^–1.
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 4,03 (1H, m); 3,62 (1H, dd, J = 5,1; 11,1); 3,51 (1H, dd, J = 5,1; 11,1); 2,05 (1H, dd, J = 6,4; 12,6 Hz); 1,92 (1H, dd, J = 6,4; 12,6); 1,75–1,84 (2H, m); 1,18 (1H, ddd, J = 4,2; 4,2; 8,4); 0,89 (9H, s); 0,51 (1H, dd, J = 5,1; 8,4); 0,02 (6H, s); 0,38 (1H, dd, J = 4,2; 4,2) ppm.
Beispiel 103: Synthese von 16.10
Zu einer gerührten Lösung von 16.9 (480 mg, 1,98 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wird PCC (750 mg, 3,49 mmol) bei R.T. unter Stickstoff zugegeben. Nach 2 h Rühren wird das Gemisch über Celite filtriert, welches mit Dichlormethan gewaschen wird. Das vereinigte Filtrat wird aufeinanderfolgend mit Kochsalzlösung, NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen. Trocknen (Na₂SO₄), Filtration und Chromatographie (Silica-Gel, Ether : Pentan 1 : 9) ergibt 16.10 (430 mg, 90%).
Rf: 0,40 (Hexan : EtOAc 9 : 1).
IR (Film): 1706,1256, 1121, 1072, 838, 778 cm^–1.
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 8,90 (1H, s); 4,04 (1H, m); 2,17 (1H, ddd, J = 1,1; 8,0; 13,0); 2,13 (1H, dd, J = 7,2; 13,0); 2,10 (1H, dd, J = 7,2; 13,0); 1,93 (1H, ddd, J = 5,1; 5,3; 8,8); 1,80 (1H, ddd, J = 5,1; 8,0; 13,0); 1,35 (1H, dd, J = 5,6; 8,8); 0,97 (1H, dd, J = 5,3; 5,6); 0,88 (9H, s); 0,04 (6H, s) ppm.
Beispiel 104: Synthese von 16.11
Zu einer Suspension von t-BuOK (352 mg, 3,14 mmol) in trockenem THF (2 ml) wird tropfenweise eine Lösung von Dimethyldiazomethylphosphonat (219 mg, 1,45 mmol) in trockenem THF (2 ml) bei –78°C unter Stickstoff zugegeben. Nach 10 min. wird tropfenweise eine Lösung von 16.10 (290 mg, 1,21 mmol) in trockenem THF (2 ml) bei –78°C zugegeben. Rühren wird bei –78°C für 4 h, bei –15°C für 8 h und bei R.T. für 5 h fortgesetzt. Wasser wird zugegeben, gefolgt von Extraktion mit Dichlormethan und Trocknen (MgSO₄). Filtration, Lösungsmittelverdampfung unterhalb von 18°C und Chromatographie (Silica-Gel: Pentan, dann Ether : Pentan 1 : 9) ergibt 16.11 (254 mg, 89%) als ein farbloses Öl.
Rf: 0,69 (Hexan : EtOAc 9 : 1).
IR (Film): 3467, 3315, 2113, 1111, 1095, 836, 776 cm^–1.
¹H NMR: (500 MHz, CDCl₃): δ: 3,84 (1H, m); 2,28 (1H, J = 7,1; 12,5); 2,05 (1H, dd, J = 7,1; 12,7); 1,92 (1H, s); 1,90 (1H, ddd, J = 1,0; 8,3; 12,5); 1,83 (1H, ddd, J = 4,9; 8,1; 12,7); 1,60 (1H, ddd, J = 4,9; 4,9; 8,3); 0,88 (9H, s); 0,81 (1H, dd, J = 4,9; 8,1 Hz); 0,55 (1H, dd, J = 4,9; 4,9); 0,01 (6H, s) ppm.

Claims

Verbindung der Formel I
wobei P ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Acylrest darstellt; Y und Y', welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen oder, wenn zusammengenommen, einen Alkylidenrest darstellen oder einen carbocyclischen Ring bilden; W und W', welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen oder, wenn zusammengenommen, einen Alkylidenrest darstellen oder einen carbocyclischen Ring bilden; eines der Kohlenstoffatome 14, 13, 17 und 20 des Stamm-Vitamin D-Gerüsts, zusammen mit den daran gebundenen R- und R'-Substituenten, durch ein Sauerstoffatom (O), ein Schwefelatom (S) oder ein Stickstoffatom, welches einen Rest R trägt (NR), ersetzt sein kann; R und R' (d. h. R, R₁, R₂, R'₂, R₃, R'₃, R₄, R'₄, R₅, R'₅): – R₁ und R₃ oder R'₃ einen die Atome 8, 14, 13 einschließenden Ring bilden, der ein gesättigter oder ungesättigter carbocyclischer oder heterocyclischer 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedriger Ring sein kann; oder – R₂ oder R'₂ und R₄ oder R'₄ einen die Atome 14, 13, 17 einschließenden Ring bilden, der ein gesättigter oder ungesättigter carbocyclischer oder heterocyclischer 3-, 4-, 5- 6- oder 7-gliedriger Ring sein kann; oder – R₃ oder R'₃ und R₅ oder R'₅ einen die Atome 13, 17, 20 einschließenden Ring bilden, der ein gesättigter oder ungesättigter carbocyclischer oder heterocyclischer 3-, 4-, 5- 6- oder 7-gliedriger Ring sein kann; oder – R₃ oder R'₃ gleichzeitig zusammengenommen mit R₁ und R₅ oder R'₅ einen die Atome 8, 14, 13 bzw. 13, 17, 20 einschließenden bicyclischen Ring erzeugen, wobei jeder Ring jeweils ein gesättigter oder ungesättigter carbocyclischer oder heterocyclischer 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedriger Ring sein kann; – R und R', falls sie nicht Teil eines Rings sind, gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoffatom oder eine unverzweigte oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthaltende Kohlenstoffkette darstellen oder, wenn zusammengenommen, im Falle einer geminalen Substitution eine unverzweigte oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthaltende Kohlenstoffkette darstellen, welche an eines der Kohlenstoffatome 14, 13, 17 und/oder 20 über eine Doppelbindung gebunden ist; X eine Alkylseitenkette darstellt, welche aus 2 bis 15 Kohlenstoffatomen besteht, die wie folgt substituiert und/oder funktionalisiert sein kann – Hydroxylsubstituent an einer oder mehreren Positionen, und/oder – Methyl- oder Ethylsubstituent an einer oder mehreren Positionen, und/oder – ein Halogensubstituent bzw. -substituenten an einer oder mehreren Positionen, und/oder – perfluorierter Methyl- oder Ethylsubstituent, und/oder – Esterderivate von einem oder mehreren vorstehend erwähnten Hydroxylsubstituenten und/oder – Etherderivate von einem oder mehreren vorstehend erwähnten Hydroxylsubstituenten und/oder – Ersetzen eines oder mehrerer Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom und/oder – cyclisiert zwischen zwei Kohlenstoffatomen durch eine Bindung (Cyclopropan) oder unter Vermittlung von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann und an jeder möglichen Position bzw. an mehreren Positionen mit den vorstehend erwähnten Substituenten substituiert sein kann und/oder – cyclisiert an einem Kohlenstoffatom oder zwischen zwei Kohlenstoffatomen durch 1 bis 4 Atome, um einen heterocyclischen Ring, einschließlich einen aromatischen, zu bilden, welcher an jeder möglichen Position bzw. an mehreren Positionen mit den vorstehend erwähnten Substituenten substituiert sein kann und/oder – ungesättigt, mit einer oder mehreren Doppel- oder Dreifach-C-C-Bindung(en), wobei diese ungesättigten Ketten an jeder möglichen Position bzw. an mehreren Positionen mit den vorstehend erwähnten Substituenten substituiert sein können und/oder – Epoxideinheit, die zwischen Kohlenstoffatomen vorhanden sein kann; wobei diese epoxidierten Ketten gesättigt oder ungesättigt sein können und an jeder möglichen Position bzw. an mehreren Positionen mit den vorstehend erwähnten Substituenten substituiert sein können und/oder – zwei oder mehrere der Kohlenstoffatome der Seitenkette können über eine Einfachbindung oder unter Vermittlung von einem bis fünf Kohlenstoff-, Sauerstoff- , Stickstoff- oder Schwefelatomen verbunden sein, um einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, carbocyclischen oder heterocyclischen, einschließlich einen aromatischen, Ring zu bilden, welcher an jeder möglichen Position bzw. an mehreren Positionen mit den vorstehend erwähnten Substituenten substituiert sein kann und/oder – substituiert an einer oder mehreren Positionen mit einem gesättigten, ungesättigten, carbocyclischen, heterocyclischen oder aromatischen Ring, welcher an jeder möglichen Position bzw. an mehreren Positionen mit den vorstehend erwähnten Substituenten substituiert sein kann – isomere Formen der substituierten Kette.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R₁ und R'₃ zusammengenommen einen carbocyclischen 6- oder 5-gliedrigen C-Ring, wie in IIIa1 und beziehungsweise IIIa2 gezeigt, oder ein Diastereoisomer von IIIa1 und IIIa2 bilden
wobei der Ring C gesättigt, ungesättigt oder substituiert sein kann.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R₂ und R₄ zusammengenommen einen carbocyclischen 5- oder 6-gliedrigen D-Ring, wie in IIIb1 und beziehungsweise IIIb2 gezeigt, oder ein Diastereoisomer von IIIb1 und IIIb2 bilden
wobei der Ring D gesättigt, ungesättigt oder substituiert sein kann.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R'₃ und R'₅ zusammengenommen einen carbocyclischen 6- oder 5-gliedrigen E-Ring, wie in IIIc1 und beziehungsweise IIIc2 gezeigt, oder ein Diastereoisomer von IIIc1 und IIIc2 bilden
wobei der Ring E gesättigt, ungesättigt oder substituiert sein kann.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R'₃ gleichzeitig zusammengenommen mit R₁ und R'₅ ein bicyclisches CE-Ringsystem, wie in IIIe1 und beziehungsweise IIIe2 gezeigt, oder ein Diastereoisomer von IIIe1 und IIIe2 bildet.
wobei: – n gleich 1, 2, 3 oder 4 ist. – Die Ringe C und/oder E gesättigt, ungesättigt oder substituiert sein können.
Verbindung gemäß Anspruch 5, wobei X ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest, eine Hydroxygruppe oder ein davon abgeleiteter funktioneller Rest, ist.
Verbindung gemäß Anspruch 2, welche eine der nachstehenden Strukturen aufweist
Verbindung gemäß Anspruch 3, welche eine der nachstehenden Strukturen aufweist
Verbindung gemäß Anspruch 4, welche eine der nachstehenden Strukturen aufweist
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, welches den Schritt des Umsetzens einer Verbindung der Formel VII, wobei R₁, R'₂, R₂, R'₃, R₃, R'₄, R₄, R'₅, R₅ und X die gleiche Bedeutung haben wie in Anspruch 1, mit dem Anion einer Verbindung der Formel IV umfaßt, wobei Y, Y', Z und P die gleiche Bedeutung haben wie in Anspruch 1, umfasst.
Verfahren gemäß Anspruch 10, wobei die Verbindung der Formel IV durch die Verbindung 13.1 oder 13.2 ersetzt wird.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, welches den Schritt des Umsetzens einer Verbindung der Formel VII, wobei R₁, R'₂, R₂, R'₃, R₃, R'₄, R₄, R'₅, R₅ und X die gleiche Bedeutung haben wie in Anspruch 1, mit dem Anion einer Verbindung der Formel VI (Y = Y' = H), wobei P die gleiche Bedeutung hat wie in Anspruch 1, umfasst.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, welches den Schritt des Umsetzens eines Vinylcarbanions, abgeleitet von einer Verbindung der Formel VII, wobei R₁, R'₂, R₂, R'₃, R₃, R'₄, R₄, R'₅, R₅ und X die gleiche Bedeutung haben wie in Anspruch 1, mit einer Verbindung der Formel V' (Y = Y' = H), wobei P die gleiche Bedeutung hat wie in Anspruch 1 und Z eine Formyl-, Acyl-, Alkoxycarbonyl-, Carboxy-, Halogencarbonyl-, Carbamoyl- oder Cyanogruppe ist, umfasst.
Verfahren gemäß Anspruch 12 oder 13, wobei die Verbindungen der Formeln VI und V' durch die Verbindungen 16.10 oder 16.11 ersetzt werden.
Pharmazeutische Zubereitung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 und einen pharmazeutisch und/oder tiermedizinisch verträglichen Träger oder ein Verdünnungsmittel.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 oder eine pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 15 zur Herstellung eines Medikaments, bestimmt zur Hemmung von Zellwachstum und/oder Induktion von Zelldifferenzierung.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 oder einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß Anspruch 15 zur Herstellung eines Medikaments, zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Immunstörungen, Entzündungskrankheiten, Hautstörungen, Hyperproliferationsstörungen oder Krebs.
Verwendung gemäß Anspruch 17 zur Herstellung eines Medikaments, bestimmt zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Immunstörungen, wobei die Verbindung oder Zubereitung mit einem das Immunsystem beeinflussenden Arzneimittel kombiniert wird.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 oder einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß Anspruch 15 zur Herstellung eines Medikaments, bestimmt zur Verbesserung der Funktion von Zellen, in welchen Calcium ein wesentliches Regulierungsmittel ist.