DE19758119C1 - Neue Vitamin D-Derivate mit Phosphoratomen in den Seitenketten, Zwischenprodukte bei ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln - Google Patents

Neue Vitamin D-Derivate mit Phosphoratomen in den Seitenketten, Zwischenprodukte bei ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln

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Description

Die Erfindung betrifft neue Vitamin D-Derivate der allgemeinen Formel I
Zwischenprodukte des Verfahrens zu ihrer Herstellung sowie die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln.
Stand der Technik
Die natürlichen Vitamine D2 und D3 sind an sich biologisch inaktiv und werden erst nach Hydroxylierung am C-Atom 25 in der Leber und am C-Atom 1 in der Niere in biologisch aktive Metaboliten [1α,25-Dihydroxyvitamin D3 (Calcitriol) bzw. -D2] umgewandelt. Die Wirkung der aktiven Metaboliten besteht in der Regulation der Calcium- und Phosphatkonzentration im Serum; sie wirken einem Absinken der Calciumkonzentration im Serum entgegen, indem sie die Calciumabsorption im Darm erhöhen und unter bestimmten Umständen die Calciummobilisation aus dem Knochen fördern. Fig. 1 zeigt die Struktur einiger bekannter Vitamin D-Derivate.
Neben ihrer ausgeprägten Wirkung auf den Calcium- und Phosphatstoffwechsel besitzen die aktiven Metaboliten von Vitamin D2 und D3 und seine synthetischen Abkömmlinge eine proliferationshemmende und differenzierungsstimulierende Wirkung auf Tumorzellen und normale Zellen, wie zum Beispiel Hautzellen. Weiterhin wurde eine ausgeprägte Wirkung auf Zellen des Immunsystems (Hemmung der Proliferation und Interleukin 2-Synthese von Lymphocyten, Steigerung der Cytotoxizität und Phagocytose in vitro von Monocyten) gefunden, die sich in einer immunmodulatorischen Wirkung äußert, schließlich wird infolge einer fördernden Wirkung auf knochenbildende Zellen eine vermehrte Knochenbildung bei normalen und osteoporotischen Ratten gefunden [R. Bouillon et al. "Short term course of 1,25- (OH)2D3 stimulates osteoblasts but not osteoclasts". Calc. Tissue Int. 49, 168 (1991)]
Alle Wirkungen werden durch Bindung an den Vitamin D-Rezeptor vermittelt. Infolge der Bindung wird die Aktivität von spezifischen Genen reguliert.
Bei Anwendung der biologisch aktiven Metaboliten von Vitamin D2 und D3 wird eine toxische Wirkung auf den Calciumstoffwechsel hervorgerufen (Hypercalcämie).
Durch strukturelle Manipulationen der Seitenkette können therapeutisch nutzbare Wirkqualitäten von der unerwünschten hypercalcämischen Aktivität abgetrennt werden. Eine geeignete Strukturvariante ist die Einführung einer 24-Hydroxy-Gruppe.
In 24-Stellung hydroxylierte 1α-Cholecalciferole gehen bereits aus der DE 25 26 981 hervor. Sie besitzen eine geringere Toxizität als das entsprechende nicht-hydroxylierte 1α-Cholecalciferol. Darüberhinaus sind 24-Hydroxy-Derivate in folgenden Patentanmeldungen beschrieben:
DE 39 33 034, DE 40 03 854, DE 40 34 730, EP 0 421 561, EP 0 441 467, WO 87/00834, WO 91/12238.
Schließlich werden in der WO 94/07853 an C-24 hydroxylierte 25-Carbonsäure- Derivate von Calcitriol beschrieben, die ein günstigeres Wirkspektrum als Calcitriol aufweisen. Entsprechendes gilt auch für neue Vitamin D-Derivate mit anderen Substituenten an C-25 (WO 97/00242). Während die Fähigkeit zur Auslösung einer Hypercalcämie deutlich abgeschwächt ist, bleiben die proliferationshemmenden und differenzierungsstimulierenden Wirkungen erhalten. In der Regel führt die Einführung der 24-Hydroxylgruppe jedoch zur metabolischen Destabilisierung der Derivate, insbesondere wenn sich in der Nachbarstellung ein Cyclopropylring befindet. Aus diesem Grunde sind diese Verbindungen nur bedingt zur systemischen Applikation geeignet.
Es besteht daher Bedarf an neuen Vitamin D-Derivaten, die ein ähnlich günstiges oder verbessertes Wirkspektrum, wie die im Stand der Technik beschriebenen Verbindungen (insbesondere WO 94/07853 und WO 97/00242) aufweisen, aber durch eine höhere metabolische Stabilität besser zur systemischen Applikation geeignet sind.
Der vorliegenden Patentanmeldung liegt daher die Aufgabe zugrunde, derartige Vitamin D-Derivate zur Verfügung zu stellen. Die Lösung dieser Aufgabe erfolgt durch die in den Patentansprüchen offenbarten Verbindungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher Vitamin D-Derivate der allgemeinen Formel I,
worin
Y1 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Gruppe -O(CO)R5, worin
R5 ein aliphatischer oder aromatischer Rest mit 1 bis 12 C-Atomen ist,
Y2 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -(CO)R6, worin
R6 ein aliphatischer oder aromatischer Rest mit 1 bis 12 C-Atomen ist
und die Gruppe Y2O sowohl in der natürlich vorkommenden (3β) als auch der epimeren (3α) Situation vorliegen kann,
R1 und R2 je ein Wasserstoffatom oder gemeinsam eine exocyclische Methylen­ gruppe,
R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Fluoratom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, gemeinsam eine Methylengruppe oder gemeinsam mit dem quartären Kohlenstoffatom 20 einen 3-7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Ring,
V und W zusammen eine E-Doppelbindung oder V eine Hydroxylgruppe und W ein Wasserstoffatom oder V und W jeweils Wasserstoffatome,
X1 und X2 gemeinsam ein Carbonylgruppe oder je ein Wasserstoffatom oder X2 ein Wasserstoffatom und X1 eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe -O(CO)R7, worin
R7 ein aliphatischer oder aromatischer Rest mit 1 bis 12 C-Atomen ist,
oder X1 ein Wasserstoffatom und X2 eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe -O(CO)R8, worin
R8 ein aliphatischer oder aromatischer Rest mit 1 bis 12 C-Atomen ist,
oder
X1 und E2 eine Doppelbindung und gleichzeitig X2 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe O-Z,
wobei Z ein aliphatischer oder aromatischer Rest mit 1 bis 12 C- Atomen, eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe mit 1 bis 12 C-Atomen oder eine Gruppe E2,
E1 eine Gruppe PO(OR9)2, eine Gruppe PO(N(R9)2)2, eine Gruppe PO(R9)2 oder eine Gruppe CO2R9 worin
R9 ein Wasserstoffatom oder ein aliphatischer oder aromatischer Rest
mit 1 bis 12 C-Atomen ist,
E2 eine Gruppe PO(OR9)2, eine Gruppe PO(N(R9)2)2, eine Gruppe PO(R9)2, eine Gruppe CO2R9 oder ein Wasserstoffatom,
Q ein Wasserstoffatom, ein aliphatischer oder aromatischer Rest mit 1 bis 12 C-Atomen oder eine Hydroxylgruppe, eine Gruppe -O(CO)R10, ein Fluor, Chlor oder Bromatom, eine Aminogruppe oder eine Gruppe NHR10 oder N(R10)2, worin
R10 ein aliphatischer oder aromatischer Rest mit 1 bis 12 C-Atomen ist,
bedeuten.
Die Erfindung betrifft ferner Zwischenprodukte des Herstellungsverfahrens sowie die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln.
Besonders vorteilhafte Ausführungsformen der Erfindung sind Gegenstand der Unter­ ansprüche.
Die Gruppen E1 und E2 stehen für Phosphonsäure- oder Carbonsäurederivate oder für Phosphinoxidderivate. Der Begriff Phosphonsäure- oder Carbonsäurederivate umfaßt die freien Phosphon- oder Carbonsäuren (-PO3H2, -CO2H), Phosphon- oder Carbonsäureester (-PO3(R9)2, -CO2R9), Phosphon- oder Carbonsäureamide (z. B. - PO3(N(R9)2)2, -CO2(NR9)2, -PO3(NHR9)2, -CO2NHR9), aber auch Phosphonsäure­ monoester oder -amide. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Verbindungen in denen mindestens eine phosphorhaltige Gruppe enthalten ist. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, in denen beide Gruppen (E1 und E2) für Phosphonsäurederivate stehen.
Die Gruppen R3 und R4 können unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Fluoratom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (Methyl-, Ethyl, n-Propyl-, i-Propyl, n-Butyl-, i-Butyl-, t-Butyl-), gemeinsam eine Methylen­ gruppe oder gemeinsam mit dem quartären Kohlenstoffatom 20 einen 3-7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Ring bedeuten.
Für R3 und R4 gelten die folgenden bevorzugten Kombinationen: R3 = H, R4 = Methyl oder R3 = Methyl, R4 = H; R3 = F, R4 = Methyl oder R3 = Methyl, R4 = F; R3, R4 = Methyl; R3 und R4 bilden zusammen eine Methylengruppe oder gemeinsam mit dem tertiären Kohlenstoffatom 20 einen Cyclopropylring.
Die optionalen Reste R5, R6, R7, R8, R9 und R10 sind organische Gruppen mit 1 bis 12 C-Atomen. Diese Reste können gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, acyclisch, carbocyclisch oder heterocyclisch sein. Beispiele für die Reste R5, R6, R7, R8, R9 und R10 sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-, i-Propyl-, Butyl- oder Phenylgruppen. Möglich sind aber auch die Reste natürlich vorkommender Aminosäuren, wie z. B. -CH2-CH(CH3)2, -CH2-Ph, -CH2OH, -CH(OH)-CH3, -CH2SH, -CH2-SCH3, -CH2CO2H, -CH2CH2-CO2H, -(CH2)4-NH2, -(CH2)3- C(NH)NH2, aber auch die Reste der Aminosäuren Tryptophan, Tyrosin oder Histamin.
Die bevorzugten Reste leiten sich von C1- bis C9-, insbesondere C2- bis C5- Alkancarbonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure oder Pivaloylsäure ab. Unter den aromatischen Gruppen sind die Phenylgruppe und substituierte Phenylgruppen bevorzugt.
Die Gruppen V und W sind jeweils Wasserstoffatome oder bilden entweder zusammen eine E-Doppelbindung oder V ist eine Hydroxylgruppe und W ein Wasserstoffatom. Die Möglichkeiten für das betreffende Strukturelement sind im Folgenden abgebildet:
Weiterhin bevorzugt ist die Konstellation, daß V und W und X1 und E2 jeweils eine E-Doppelbindung bedeuten, während X2 und Q Wasserstoffatome sind.
Außerdem bevorzugt ist die Konstellation, daß V und W zusammen eine E- Doppelbindung bilden, X1 und E2 eine E- oder Z-Doppelbindung bilden, X2 eine Gruppe -OZ ist und Q ein Wasserstoffatom bedeutet.
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die folgenden Verbindungen ganz besonders bevorzugt:
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-(1,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäuredimethylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-(1,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäuredimethylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-(1,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäuredimethylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-(1,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäurediethylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-(1,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäurediethylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-(1,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäurediethylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-(1,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäurebis(1-methylethyl)ester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-(1,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäurebis(1-methylethyl)ester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-(1,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäurebis(1-methylethyl)ester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-(1,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäuredipropylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-(1,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäuredipropylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-(1,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäuredipropylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-(1,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäuredibutylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-(1,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäuredibutylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-(1,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäuredibutylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-(1,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäuredipentylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-(1,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäuredipentylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-(1,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäuredipentylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-(1,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäurediphenylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-(1,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäurediphenylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-(1,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäurediphenylester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-(1,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22- tetraen-24a,24a-diyl)bis[phosphonsäuredimethylester]
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-(1,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22- tetraen-24a,24a-diyl)bis[phosphonsäurediethylester]
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-(1,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22- tetraen-24a,24a-diyl)bis[phosphonsäuredipropylester]
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-(1,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22- tetraen-24a,24a-diyl)bis[phosphonsäuredibutylester]
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-(1,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22- tetraen-24a,24a-diyl)bis[phosphonsäurebis(1-methylethyl)ester]
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-(1,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22- tetraen-24a,24a-diyl)bis[phosphonsäurediphenylester]
(5Z,7E,22E,24E)-(1S,3R)-(1,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22,24- pentaen-24a-yl)phosphonsäuredimethylester
(5Z,7E,22E,24E)-(1S,3R)-(1,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22,24- pentaen-24a-yl)phosphonsäurediethylester
(5Z,7E,22E,24E)-(1S,3R)-(1,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22,24- pentaen-24a-yl)phosphonsäuredipropylester
(5Z,7E,22E,24E)-(1S,3R)-(1,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22,24- pentaen-24a-yl)phosphonsäuredibutylester
(5Z,7E,22E,24E)-(1S,3R)-(1,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22,24- pentaen-24a-yl)phosphonsäurebis(1-methylethyl)ester
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-24-(Diphenylphosphinyl)-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen- 1,3-diol
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-24-(Dimethylphosphinyl)-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen- 1,3-diol
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-24-(Diethylphosphinyl)-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen-1,3- diol
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-24-(Dipropylphosphinyl)-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen- 1,3-diol
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-24-(Dibutylphosphinyl)-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen-1,3- diol
(5Z,7E,22E,24E)-(1S,3R)-Phosphorsäure[1,3-dihydroxy-24a-(dimethoxy)phosphinyl- 24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22,24-pentaen-24-yl]dimethylester
(5Z,7E,22E,24Z-(1S,3R)-Phosphorsäure[1,3-dihydroxy-24a-(dimethoxy)phosphinyl- 24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22,24-pentaen-24-yl]dimethylester
(5Z,7E,22E,24E)-(1S,3R)-Phosphorsäure[24a-(diethoxy)phosphinyl-1,3-dihydroxy-24a- homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22,24-pentaen-24-yl]diethylester
(5Z,7E,22E,24Z)-(1S,3R)-Phosphorsäure[24a-(diethoxy)phosphinyl-1,3-dihydroxy-24a- homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22,24-pentaen-24-yl]diethylester
(5Z,7E,22E,24E)-(1S,3R)-Phosphorsäure [1,3-dihydroxy-24a-(dipropoxy)phosphinyl- 24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22,24-pentaen-24-yl]dipropylester
(5Z,7E,22E,24Z)-(1S,3R)-Phosphorsäure[1,3-dihydroxy-24a-(dipropoxy)phosphinyl- 24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22,24-pentaen-24-yl]dipropylester
(5Z,7E,22E,24E)-(1S,3R)-Phosphorsäure[24a-(dibutoxy)phosphinyl-1,3-dihydroxy-24a- homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22,24-pentaen-24-yl]dibutylester
(5Z,7E,22E,24Z)-(1S,3R)-Phosphorsäure[24a-(dibutoxy)phosphinyl-1,3-dihydroxy-24a- homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22,24-pentaen-24-yl]dibutylester
(5Z,7E,22E,24E)-(1S,3R)-Phosphorsäure[24a-[bis(1-methylethoxy)phosphinyl]-1,3- dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22,24-pentaen-24-yl]bis(1- methylethyl)ester
(5Z,7E,22E,24Z)-(1S,3R)-Phosphorsäure[24a-[bis(1-methylethoxy)phosphinyl]-1,3- dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22,24-pentaen-24-yl]bis(1- methylethyl)ester
Die erfindungsgemäßen Substanzen besitzen eine deutlich höhere metabolische Stabilität als die strukturell verwandten Verbindungen des Standes der Technik und eignen sich daher in besonderer Weise für systemische Applikationen.
Gegenüber den strukturell verwandten Verbindungen des Standes der Technik zeichnen sich einige der erfindungsgemäßen Substanzen ferner dadurch aus, daß sie eine starke Wirkung auf die Zelldifferenzierung zeigen, wobei die Wirkung auf den Calciumhaushalt nicht zunimmt.
Überraschenderweise wurde für einige der erfindungsgemäßen Substanzen gefunden, daß sie gezielt den Aufbau von neuem Knochenmaterial fördern, ohne gleichzeitig einen Anstieg der Serumcalciumspiegel zu bewirken.
Andere der erfindungsgemäßen Substanzen dagegen weisen ein antagonistisches oder partialagonistisches Wirkprofil auf, das neue Anwendungen ermöglicht.
Bestimmung der biologischen Aktivität
Die Vitamin D-Aktivität der erfindungsgemäßen Substanzen wird mittels des Calcitriol- Rezeptortests bestimmt. Er wird unter Verwendung eines Proteinextraktes aus dem Darm von jungen Schweinen durchgeführt. Rezeptorhaltiger Proteinextrakt wird mit 3H- Calcitriol (5 × 10-10 mol/l) in einem Reaktionsvolumen von 0,27 ml in Abwesenheit und in Anwesenheit der Prüfsubstanzen für zwei Stunden bei 4°C in einem Teströhrchen inkubiert. Zur Trennung von freiem und rezeptorgebundenem Calcitriol wird eine Charcoal-Dextran-Absorption durchgeführt. Dazu werden 250 µl einer Charcoal- Dextran-Suspension jedem Teströhrchen zugeführt und bei 4°C für 20 Minuten inkubiert. Anschließend werden die Proben bei 10000 g 5 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Der Überstand wird dekantiert und nach einstündiger Äquilibrierung in Picofluor 15TM in einem β-Zähler gemessen.
Die mit verschiedenen Konzentrationen der Prüfsubstanz sowie der Referenzsubstanz (unmarkiertes Calcitriol) bei konstanter Konzentration der Bezugssubstanz (3H- Calcitriol) erhaltenen Kompetitionskurven werden in Beziehung zueinander gesetzt und ein Kompetitionsfaktor (KF) ermittelt.
Er ist definiert als Quotient aus den Konzentrationen der jeweiligen Prüfsubstanz und der Referenzsubstanz, die für 50%ige Kompetition erforderlich sind:
Zur Bestimmung der akuten hypercalcämischen Wirkung verschiedener Calcitriolderivate wird nachfolgend beschriebener Test durchgeführt:
Die Wirkung von Kontrolle (Lösungsgrundlage), Referenzsubstanz (1,25- Dihydroxyvitamin D3 = Calcitriol) und Testsubstanz wird jeweils nach einmaliger subcutaner Applikation in Gruppen von 10 gesunden männlichen Ratten (140-170 g) getestet. Die Ratten werden während der Versuchszeit in speziellen Käfigen zur Bestimmung der Exkretion von Wasser und Mineralstoffen gehalten. Der Harn wird in 2 Fraktionen (0-16 h und 16-22 h) gesammelt. Eine orale Calciumgabe (0.1 mM Calcium in 6,5% Alpha-Hydroxypropylcellulose, 5 ml/Tier) ersetzt zum Zeitpunkt 16 h die durch Futterentzug fehlende Calciumaufnahme. Zu Versuchsende werden die Tiere durch Dekapitieren getötet und für die Bestimmung der Serum-Calciumwerte entblutet. Für die primäre Screen-Untersuchung in vivo wird eine einzelne Standarddosis (200 µg/kg) getestet. Für ausgewählte Substanzen wird das Ergebnis durch Erstellung einer Dosis- Wirkungs-Beziehung abgesichert.
Eine hypercalcämische Wirkung zeigt sich in im Vergleich zur Kontrolle erhöhten Serum-Calciumspiegel-Werten.
Die Signifikanz auftretender Unterschiede zwischen Substanzgruppen und Kontrollen sowie zwischen Testsubstanz und Referenzsubstanz werden mit geeigneten statistischen Verfahren abgesichert. Das Ergebnis wird als Dosisrelation DR (DR = Faktor Testsubstanzdosis/Referenzsubstanzdosis für vergleichbare Wirkungen) angegeben.
Die differenzierungsstimulierende Wirkung von Calcitriolanaloga wird ebenfalls quantitativ erfaßt.
Es ist literaturbekannt [Mangelsdorf, D. J. et al., J. Cell. Biol. 98, 391 (1984)], daß die Behandlung humaner Leukämiezellen (Promyelocytenzellinie HL 60) in vitro mit Calcitriol die Differenzierung der Zellen zu Makrophagen induziert.
HL 60-Zellen werden in Gewebekulturmedium (RPMI 10% fetales Kälberserum) bei 37°C in einer Atmosphäre 5% CO2 in Luft kultiviert.
Zur Substanztestung werden die Zellen abzentrifugiert und 2,0 × 105 Zellen/ml in phenolrotfreiem Gewebekulturmedium aufgenommen. Die Testsubstanzen werden in Ethanol gelöst und mit Gewebekulturmedium ohne Phenolrot auf die gewünschte Konzentration verdünnt. Die Verdünnungsstufen werden mit der Zensuspension in einem Verhältnis von 1 : 10 gemischt und je 100 µl dieser mit Substanz versetzten Zellsuspension in eine Vertiefung einer 96-Loch-Platte pipettiert. Zur Kontrolle wird eine Zellsuspension analog mit dem Lösungsmittel versetzt.
Nach Inkubation über 96 Stunden bei 37°C in 5% CO2 in Luft wird in jede Vertiefung der 96-Loch-Platte zu der Zensuspension 100 µl einer NBT-TPA-Lösung (Nitroblautetrazolium (NBT), Endkonzentration im Ansatz 1 mg/ml, Tetradecanoylphorbolmyristat-13-acetat (TPA), Endkonzentration im Ansatz 2 × 10-7 mol/l) pipettiert.
Durch Inkubation über 2 Stunden bei 37°C und 5% CO2 in Luft wird infolge der intrazellulären Sauerstoffradikalfreisetzung, stimuliert durch TPA, in den zu Makrophagen differenzierten Zellen NBT zu unlöslichem Formazan reduziert.
Zur Beendigung der Reaktion werden die Vertiefungen der 96-Loch-Platte abgesaugt und die Zellen durch Zugabe von Methanol am Plattenboden fixiert und nach Fixation getrocknet. Zur Lösung der gebildeten intrazellulären Formazankristalle werden in jede Vertiefung 100 µl Kaliumhydroxid (2 mol/l) und 100 µl Dimethylsulfoxid pipettiert und 1 Minute ultrabeschallt. Die Konzentration von Formazan wird spektralphotometrisch bei 650 nm gemessen.
Als Maß für die Differenzierungsinduktion der HL 60-Zellen zu Makrophagen gilt die Konzentration an gebildetem Formazan. Das Ergebnis wird als Dosisrelation (DR = Faktor Testsubstanzdosis/Referenzsubstanzdosis für vergleichbare halbmaximale Wirkungen) angegeben.
Die Ergebnisse des Calcitriol-Rezeptortests sowie der Bestimmung der Dosisrelation der Differenzierungsinduktion von HL 60-Zellen und der Dosisrelation für Hypercalcämie sind nachfolgend zusammengefaßt:
Beispiele für Testsubstanzen:
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-(1,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäuredimethylester 5
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-(1,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäurediethylester 9
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-(1,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäurebis(1-methylethyl)ester 13
Vergleichssubstanz:
Calcitriol
Die aufgeführten Verbindungen zeigen neben einer beträchtlichen Affinität zum Vitamin D-Rezeptor deutliche zelldifferenzierende Aktivität.
Die Induktion einer Hypercalcämie erfolgt dagegen durchweg erst bei sehr viel höheren Dosen als bei Calcitriol.
Bereits in nichthypercalcämischer Dosis wird der Aufbau von neuem Knochenmaterial induziert.
Durch die verminderte Eigenschaft, eine Hypercalcämie auszulösen sowie die hohe metabolische Stabilität, eignen sich die erfindungsgemäßen Substanzen in besonderer Weise zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Erkrankungen, die durch eine Hyperproliferation und fehlende Zelldifferenzierung gekennzeichnet sind. Dazu zählen zum Beispiel hyperproliferative Erkrankungen der Haut (Psoriasis, Pituriasis subia pilasis, Akne, Ichthyosis) und Pruritus sowie Tumorerkrankungen und Präkanzerosen (zum Beispiel Darmtumoren, Mammakarzinom, Lungentumoren, Prostatakarzinom, Leukämien, T-Zell-Lymphome, Melanome, Batazell Larzin, Squamous Carcinoma, aktinische Keratosen, Cervixdysplasien, metastasierende Tumore jeglicher Art).
Auch zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, die durch eine Störung des Gleichgewichts des Immunsystems gekennzeichnet sind, eignen sich die erfindungsgemäßen Substanzen. Hierzu zählen Ekzeme und Erkrankungen des atopischen Formenkreises und entzündliche Erkrankungen (rheumatoide Arthritis, Atemwegserkrankungen z. B. Asthma) sowie Autoimmunerkrankungen wie zum Beispiel Multiple Sklerose, Diabetes mellitus Typ I, Myasthenia gravis, Lupus erythematodes, Sklerodermie, bullöse Hauterkrankungen (Pemphigus, Pemphigoid), weiterhin Abstoßungsreaktionen bei autologen, allogenen oder xenogenen Transplantaten sowie AIDS. Bei all diesen Erkrankungen können die neuen Verbindung der allgemeinen Formel I vorteilhaft mit anderen immunsuppressiv wirksamen Stoffen wie Cyclosporin A, FK 506, Rapamycin und Anti-CD 4- Antikörpern kombiniert werden.
Ebenso sind die Substanzen geeignet zur Therapie von sekundärem Hyperparathyreoidismus und renaler Osteodystrophie infolge der Eigenschaft von Calcitriolen, die Parathormonsynthese zu senken.
Aufgrund der Präsenz des Vitamin D-Rezeptor in den insulinproduzierenden Zellen der Bauchspeicheldrüse eignen sich die Substanzen durch Erhöhung der Insulinsekretion zur Therapie des Diabetes mellitus Typ II.
Weiterhin wurde überraschenderweise gefunden, daß durch topische Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Haut von Mäusen, Ratten und Meerschweinchen eine vermehrte Hautrötung und Zunahme der Epidermisdicke induziert werden kann. Die Zunahme der Hautrötung wird anhand der Erhöhung des mit einem Farbmeßgerät quantifizierbaren Rotwertes der Hautoberfläche ermittelt. Der Rotwert ist nach dreimaliger Substanzapplikation (Dosis 0,003%) im Abstand von 24 Stunden typischerweise um das 1,5-fache erhöht. Die Zunahme der Epidermisdicke wird im histologischen Präparat quantifiziert. Sie ist typischerweise um das 2,5-fache erhöht. Die Anzahl der proliferierenden Epidermiszellen (Zellen in der S-Phase des Zellcyclus) wird durchflußcytometrisch ermittelt und ist typischerweise um den Faktor 6 erhöht.
Diese Eigenschaften der erfindungsgemäßen Derivate in der Vitamin D-Reihe läßt sie zum therapeutischen Einsatz bei atrophischer Haut, wie sie bei natürlicher Hautalterung infolge erhöhter Lichtexposition oder medikamentös induzierter Hautatrophie durch Behandlung mit Glucocorticoiden auftritt, geeignet erscheinen.
Darüber hinaus kann die Wundheilung durch topische Applikation mit den neuen Verbindungen beschleunigt werden.
In Zellpopulationen das Haarfollikels, die entscheidend zum Haarwachstum bzw. der Haarzyklusregulation beitragen, konnten Vitamin D3-Rezeptorproteine nachgewiesen werden [Stumpf, W. E. et al., Cell Tissue Res. 238, 489 (1984); Milde, P. et al., J. Invest. Dermatol. 97, 230 (1991)]. Außerdem zeigen in vitro-Befunde an isolierten Haarfollikelkeratinozyten einen proliferationsinhibierenden und differenzierungsstim­ mulierenden Einfluß von 1,25-(OH)2D3.
Aus klinischen Beobachtungen ist bekannt, daß die Vitamin D3-resistente Rachitis häufig mit einer Alopezie einhergeht, die sich im frühen Kindesalter ausprägt. Experimentelle Befunde zeigen, daß die Vitamin D3-Bindungsstelle des VDR bei dieser Erkrankung mutiert, d. h. defekt ist [Kristjansson. K. et al., J. Clin. Invest. 92, 12 (1993)]. Keratinozyten, die aus den Haarfollikeln dieser Patienten isoliert wurden, reagieren in vitro nicht auf die Zugabe von 1,25-(OH)2D3 [Arase, S. et al., J. Dermatol. Science 2, 353 (1991)].
Aus diesen Befunden läßt sich eine entscheidende Rolle von 1,25-(OH)2D3 auf die Regulation des Haarwuchstums ableiten.
Daher eignen sich diese Analoga besonders zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einem gestörten Haarwachstum einhergehen (androgenetische Alopezie, Alopezia areata/totalis, chemotherapie-induzierte Alopezie), oder zur Unterstützung des physiologischen Haarwachstums ohne die Nebenwirkungen des Calcitriols (insbesondere Hypercalcämie) hervorzurufen.
Die senile und postmenopausale Osteoporose ist gekennzeichnet durch einen erhöhten Knochenumsatz mit einer insgesamt negativen Bilanz. Aufgrund des Knochenschwundes insbesondere von trabekulärem Knochen kommt es in verstärktem Maße zu Knochenbrüchen. Aufgrund der fördernden Wirkung von Calcitriol sowohl auf die Anzahl als auch die Syntheseleistung von knochenneubildenden Zellen (Osteoblasten) eignen sich die erfindungsgemäßen Substanzen zur Therapie und Prophylaxe der senilen und postmenopausalen Osteoporose (EP 0 634 173 A1), der steroidinduzierten Osteoporose sowie zur beschleunigten Einheilung von Gelenkplastiken ohne die Nebenwirkungen des Calcitriols (insbesondere Hypercalcämie) hervorzurufen. Für die Therapie der verschiedenen Formen der Osteoporose können sie vorteilhaft mit Estradiol oder anderen Abkömmlingen des Östrogens kombiniert werden.
Schließlich konnte gezeigt werden, daß Calcitriol die Synthese eines Wuchsstoffes für Nervenzellen (nerve growth factor) steigert [M. S. Saporito et al. Brain Res. 633, 189 (1994)]. Daher eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung von degenerativen Erkrankungen des peripheren und zentralen Nervensystems, wie der Alzheimerschen Erkrankung und der amyotrophen Lateralsklerose.
Es wurde außerdem gefunden, daß bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel I in HL 60-Zellen überraschenderweise die Wirkung von Calcitriol antagonisieren (siehe auch WO 94/07853, WO 97/00242).
Solche Verbindungen können bei der Therapie von Hypercalcämien eingesetzt werden, wie zum Beispiel bei Hypervitaminose D oder Intoxikation mit Calcitriol und calcitriolartig wirksamen Substanzen, oder bei erhöhter extrarenaler Calcitriolsynthese bei granulomatösen Erkrankungen (Sarkoidose, Tuberkulose). Auch paraneoplastische Hypercalcämien (zum Beispiel bei osteolytischen Metastasen und Tumoren mit erhöhter Synthese von Parathormon-related peptide) sowie bei Hypercalcämie bei Hyperparathyreoidismus.
Weiterhin sind Calcitriolantagonisten zur Fertilitätskontrolle einzusetzen. Im Repro­ duktionstrakt weiblicher und männlicher Tiere wird der Vitamin D-Rezeptor exprimiert. Es ist bekannt, daß die weibliche und männliche Fertilität Vitamin D- defizienter Tiere herabgesetzt ist. Durch kurzfristige Substitution von Calcitriol kann die Reproduktionsleistung erhöht werden. Daher sind Calcitriolantagonisten in der Lage, die weibliche und männliche Fertilität zu beeinflussen.
Da Calcitriol unter bestimmten Bedingungen eine immunsuppressive Wirkung zeigt, sind Calcitriolrezeptorantagonisten auch als Immunstimulantien, z. B. bei Infektabwehrschwäche, AIDS einzusetzen.
Von Calcitriol ist bekannt, daß es das Haarwachstum modulieren kann. Calcitriolantagonisten können daher bei unerwünschtem Haarwachstum, z. B. beim Hirsutismus, therapeutische Verwendung finden.
Eine fördernde Rolle von Vitamin D auf die Bildung von arteriosklerotischen Plaques ist seit langem bekannt. In solchen Gefäßläsionen wird ein Calcitriol-reguliertes Protein, das Osteopontin, vermehrt gefunden, dem eine Rolle bei der Gefäßverkalkung zugeschrieben wird [R. Eisenstein et al. Arch. Path. 77, 27 (1964), L. A. Fitzpatrick et al. J. Clin. Invest. 94, 1597 (1994)]. Deshalb eignen sich Calcitriolantagonisten zur Therapie und Prophylaxe aller Erscheinungsformen der Arteriosklerose.
Schließlich eignen sich Calcitriolantagonisten infolge der Eigenschaft von Calcitriol, unspezifische Immunreaktionen von monocytären Zellen zu steigern, zur Therapie von entzündlichen Erkrankungen insbesondere chronischer Natur, wie rheumatoide Arthritis, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, und granulomatösen Erkrankungen wie Sarkoidose und anderen Fremdkörperreaktionen.
Für alle aufgezählten therapeutischen Anwendungen gilt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Lage sind, in den genannten Krankheitsbildern eine therapeutische Wirkung zu erreichen, ohne die Nebenwirkungen des Calcitriols (insbesondere Hypercalcämie) hervorzurufen.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich somit auf pharmazeutische Präparate, die mindestens eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.
Die Verbindungen können als Lösungen in pharmazeutisch verträglichen Solventien oder als Emulsionen, Suspensionen, oder Dispersionen in geeigneten pharmazeutischen Solventien oder Trägern oder als Pillen, Tabletten oder Kapseln, die in an sich bekannter Weise feste Trägerstoffe enthalten, formuliert werden. Für eine topische Anwendung werden die Verbindungen vorteilhafterweise als Cremes oder Salben oder in einer ähnlichen, zur topischen Anwendung geeigneten Arzneimittelform formuliert. Jede derartige Formulierung kann auch andere pharmazeutisch verträgliche und nichttoxische Hilfsstoffe enthalten, wie z. B. Stabilisatoren, Antioxidantien, Bindemittel, Farbstoffe, Emulgatoren oder Geschmackskorrigentien. Die Verbindungen werden vorteilhafterweise durch Injektion, intravenöse Infusion in geeigneter steriler Lösungen, als Aerosol über Bronchien und Lunge oder als orale Dosierung über den Ernährungstrakt oder topisch in der Form von Cremes, Salben, Lotions oder geeigneter transdermaler Pflaster appliziert, wie in der EP-A 0 387 077 beschrieben ist.
Die tägliche Dosis liegt bei 0,1 µg/Patient/Tag - 1000 µg/Patient/Tag, vorzugsweise 1,0 µg/Patient/Tag - 500 µg/Patient/Tag.
Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
Die Herstellung der Vitamin D-Derivate der allgemeinen Formel I erfolgt erfindungsgemäß aus einer Verbindung der allgemeinen Formel II,
worin Y'1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine geschützte Hydroxylgruppe und Y'2 eine Hydroxyschutzgruppe bedeuten.
X'1, X'2 und Q' unterscheiden sich von X1, X2 und Q dadurch, daß eventuell vorliegende Hydroxyl-, Amino- oder Ketogruppen in geschützter Form vorliegen können.
Bei den Schutzgruppen handelt es sich vorzugsweise um alkyl-, aryl- oder gemischt alkylarylsubstituierte Silylgruppen, z. B. die Trimethylsilyl- (TMS), Triethylsilyl- (TES), tert.-Butyldimethylsilyl- (TBDMS), tert.-Butyldiphenylsilyl- (TBDPS) oder Triisopropylsilylgruppen (TIPS) oder eine andere gängige Hydroxyschutzgruppe (Methoxymethyl-, Methoxyethoxymethyl-, Ethoxyethyl-, Tetrahydrofuranyl- Tetrahydropyranyl-Gruppen) für die Ketogruppen handelt es sich vorzugsweise um Ketale (1,3-Dioxolane, 1,3-Dioxane, Dialkoxyketale) (siehe T. W. Greene, P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1991).
Durch gleichzeitige oder sukzessive Abspaltung der Hydroxy- sowie Ketoschutzgruppen und gegebenenfalls durch partielle, sukzessive oder vollständige Veresterung der freien Hydroxylgruppen wird II in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt.
Im Falle der Silylschutzgruppen oder der Trimethylsilylethoxymethylgruppe verwendet man zu deren Abspaltung Tetrabutylammoniumfluorid, Fluorwasserstoffsäure oder Fluorwasserstoffsäure/Pyridin oder saure Ionentauscher; im Falle von Ethergruppen (Methoxymethyl-, Methoxyethoxymethyl-, Ethoxyethyl-, Tetrahydropyranylether) und Ketalen werden diese unter katalytischer Einwirkung von Säure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, Pyridinium-p-toluolsulfonat, Essigsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder einem sauren Ionenaustauscher abgespalten.
Die Veresterung der freien Hydroxygruppen kann nach gängigen Verfahren mit den entsprechenden Carbonsäurechloriden, -bromiden oder -anhydriden erfolgen.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen für die allgemeine Formel II geht je nach letztendlich gewünschtem Substitutionsmuster in 3-, 10- und 20-Position von verschiedenen Startverbindungen aus.
Für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R1 und R2 gemeinsam eine exocyclische Methylengruppe und Y'1 ein Wasserstoffatom oder eine geschützte Hydroxylgruppe und Y'2 eine Hydroxyschutzgruppe bedeuten sowie die natürliche Stereochemie in der 3-Position vorliegt, wird von dem bekannten Aldehyd III ausgegangen [M. Calverley Tetrahedron 43, 4609 (1987), WO 87/00834].
Andere Schutzgruppen für Y'1 und Y'2 als die in den Literaturstellen erwähnten lassen sich durch analoge Vorgehensweise unter Verwendung entsprechend modifizierter Silylchloride (z. B. tert.-Butyldiphenylsilylchlorid anstelle von tert.- Butyldimethylsilylchlorid) erhalten. Durch Verzicht auf die entsprechenden Stufen zur 1α-Hydroxylierung lassen sich Derivate vom Typ Y'1 = H erhalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III werden nun analog bekannter Verfahren in Aldehyde der allgemeinen Formel IV überführt [EP 647 219, WO 94/07853, M. J. Calverley, L. Binderup Bioorg. Med. Chem. Lett. 3, 1845-1848 (1993)].
Für R3 und R4 gelten die schon eingangs erwähnten Definitionen.
Zur Etablierung des natürlichen Vitamin D-Triensystems wird eine photochemische Isomerisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV vorgenommen. Bestrahlung mit ultraviolettem Licht erfolgt in Gegenwart eines sogenannten Triplettsensibilisators. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird dafür Anthracen verwendet. Durch Spaltung der π-Bindung der 5,6-Doppelbindung, Rotation des A- Ringes um 180° um die 5,6-Einfachbindung und Reetablierung der 5,6- Doppelbindung wird die Stereoisomerie an der 5,6-Doppelbindung umgekehrt, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel V anfallen,
Grundsätzlich ist diese Isomerisierungsreaktion auch auf einer späteren Stufe möglich. Exemplarisch werden im Folgenden die Umsetzungen des Aldehydes VI mit natürlicher Konfiguration an C-20 beschrieben.
Prinzipiell sind die folgenden Umsetzungen aber auch mit den genannten Substitutionsmustern an C-20 möglich.
Durch Umsetzung des Aldehydes der allgemeinen Formel VI mit Trialkylphosphonoacetaten der allgemeinen Formel VII oder Amiden der allgemeinen Formel VIII,
wobei R11 und R12 aliphatische oder aromatische Reste mit 1 bis 12 C-Atomen bedeuten, werden Ester der allgemeinen Formel IX oder Amide der allgemeinen Formel X erzeugt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX sowie X können nun mit durch eine Base wie zum Beispiel n-Butyllithium, t-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid Natriumalkoholate, Kaliumalkoholate usw. deprotonierten Phosphorverbindungen der allgemeinen Formel XI umgesetzt werden.
E1 und Q' sind bereits zuvor definiert worden. Einen Spezialfall stellt exemplarisch der Methylphosphonsäureester der allgemeinen Formel XII dar.
Somit erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel II, für die gilt, daß X'1 und X'2 gemeinsam eine Ketogruppe bilden. Diese Verbindungen können wie zuvor beschrieben in Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt werden oder mit einem Reduktionsmittel wie zum Beispiel Natriumborhydrid, Natriumborhydrid/Certrichlorid (Heptahydrat), Diisobutylaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid usw. in Verbindungen der allgemeinen Formel II überführt werden, für die gilt X'1 ist eine Hydroxylgruppe und X'2 ist ein Wasserstoffatom oder X'1 ist ein Wasserstoffatom und X'2 ist eine Hydroxylgruppe. Die Überführung in die Verbindungen der allgemeinen Formel I gelingt wie vorstehend beschrieben.
Alternativ können die letzteren Verbindungen der allgemeinen Formel II auch durch Umsetzung der Phosphorverbindung der allgemeinen Formel XI mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel XIII, welcher durch Reduktion des Esters der allgemeinen Formel IX oder des Amids der allgemeinen Formel X mit einem Reduktionsmittel wie z. B. Diisobutylaluminiumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid usw. erhalten werden kann, synthetisiert werden.
Zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel II, für die gilt, daß X'1 und X'2 Wasserstoffatome sind, verwendet man Derivate des Alkohols der allgemeinen Formel XIV, die mit der allgemeinen Formel XV bezeichnet werden können.
Der Alkohol der allgemeinen Formel XIV kann aus dem Aldehyd der allgemeinen Formel XIII, dem Ester der allgemeinen Formel IX oder Amid der allgemeinen Formel X mit einem Reduktionsmittel wie zum Beispiel Diisobutylaluminiumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid usw. erhalten werden. Die Hydroxylgruppe muß dann unter den üblichen Bedingungen in eine Fluchtgruppe umgewandelt werden wie zum Beispiel ein Methansulfonsäureester, p- Toluolsulfonsäureester oder ein Halogenatom (Fluor, Chlor, Brom). Eine Isolierung dieser Verbindung ist nicht unbedingt notwendig. Nun kann die Reaktion mit einer durch eine Base wie zum Beispiel n-Butyllithium, t-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid Natriumalkoholate, Kaliumalkoholate usw. deprotonierten Phosphorverbindung der allgemeinen Formel XVI
zu Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgen, die wie beschrieben in eine Verbindung der allgemeinen Formel I umgewandelt wird. E1, E2 und Q' sind bereits zuvor definiert worden.
Die Verbindung der allgemeinen Formel XVI kann auch unter Palladium-Katalyse mit Verbindungen der allgemeinen Formel XIV oder der allgemeinen Formel XV für die gilt, daß L Acetat, Carbonat oder ähnliche Gruppen bedeutet [siehe D. E. Bergbreiter et al. J. Chem. Soc., Chem. Comm. 883-884 (1989), J. Tsuji "Organic Synthesis with Palladium Compounds", Springer Verlag, Berlin, 1980], wobei Verbindungen der allgemeinen Formel II der vorstehenden Bedeutung gebildet werden und wie beschrieben in Verbindungen der allgemeinen Formel I umgewandelt werden können.
Für den Fall, daß in der allgemeinen Formel II X'1 und X'2 zusammen eine Ketogruppe bilden und E1 und E2 gleichzeitig phosphorhaltige Gruppen darstellen, kann die Synthese auch ausgehend vom Säurederivat der allgemeinen Formel XVII erfolgen,
wobei T ein Halogenid, eine Cyanidgruppe oder eine andere aktivierende Gruppe (z. B. Anhydrid) bedeutet. Die Darstellung der Verbindung der allgemeinen Formel XVII gelingt nach Hydrolyse der Estergruppe der allgemeinen Formel IX und Funktionalisierung unter den üblichen Bedingungen.
Nun kann die Reaktion mit einer durch eine Base wie zum Beispiel n-Butyllithium, t- Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid Natriumalkoholate, Kaliumalkoholate usw. deprotonierten Phosphorverbindung der allgemeinen Formel XVI zu Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgen, die wie beschrieben in Verbindungen der allgemeinen Formel I umgewandelt werden.
Einen Sonderfall stellt die Reaktion des Aldehydes der allgemeinen Formel XIII mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI dar, für die gilt, daß E1 und E2 gleich sind. Bei dieser Reaktion wird unter Eliminierung einer phosphorhaltigen Gruppe eine Verbindung der allgemeinen Formel XVIII generiert,
die als Spezialfall der allgemeinen Formel II anzusehen ist, für den gilt X'1 und E2 bilden zusammen eine E-Doppelbindung und X'2 und Q' sind Wasserstoffatome. Die weitere Umsetzung zu Verbindungen der allgemeinen Formel I kann wie beschrieben erfolgen.
Für den Fall, daß in der allgemeinen Formel II X'1 und E2 zusammen eine Doppelbindung bilden und X'2 eine Gruppe -OZ bedeutet, wird eine Verbindung der allgemeinen Formel II, für die gilt, daß X'1 und X'2 zusammen eine Ketogruppe bilden, E1 die beschriebene Definition hat und E2 ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einer Base wie zum Beispiel n-Butyllithium, t-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid Natriumalkoholaten, Kaliumalkoholaten deprotoniert und anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIX umgesetzt,
L-Z XIX
wobei L eine Fluchtgruppe vorstehender Bedeutung ist und Z zuvor definiert wurde. Die weitere Umsetzung zu Verbindungen der allgemeinen Formel I kann wie beschrieben erfolgen.
Für den Fall, daß X'1 und X'2 in der allgemeinen Formel II zusammen eine Carbonylgruppe bedeuten, E1 und E2 die vorstehenden Bedeutungen haben und Q' nicht Wasserstoff ist, wird eine Verbindung der allgemeinen Formel II, für die gilt, daß X'1 und X'2 eine Carbonylgruppe bedeuten und E1 und E2 die vorstehenden Bedeutungen haben und Q' ein Wasserstoff ist, mit einer Base wie zum Beispiel n-Butyllithium, t- Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid Natriumalkoholaten, Kaliumalkoholaten deprotoniert und anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XX umgesetzt,
L-Q' XX
wobei L eine Fluchtgruppe vorstehender Bedeutung ist und Q zuvor definiert wurde. Alternativ können auch palladium-katalysierte Verknüpfungsreaktionen zur Anwendung kommen. In diesem Fall muß L eine Hydroxygruppe, ein Acetat, Carbonat oder eine vergleichbare Gruppe sein [siehe D. E. Bergbreiter et al. J. Chem. Soc., Chem. Comm. 883-884 (1989), J. Tsuji "Organic Synthesis with Palladium Compounds", Springer Verlag, Berlin, 1980].
Die weitere Umsetzung zu Verbindungen der allgemeinen Formel I kann wie beschrieben erfolgen.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, für die gilt, daß V und W Wasserstoffatome bedeuten können durch Reduktion der 22,23-Doppelbindung am Ester IX, Amid X oder Aldehyd XIII unter den gängigen Reduktionsbedingungen [Natriumborhydrid/Pyridin; Magnesium in Methanol; Kupferhydrid, generiert in situ, M. F. Semmelhack et al. J. Org. Chem. 40, 3619-3621 (1975); Samariumiodid, H. Alper Tetrahedron Lett. 33, 5007-5008 (1992); Natriumdithionit, K. G. Akamanchi et al. Synth. Comm. 22, 1655-1660 (1992) usw.] und weiteren Reaktionen (wie beschrieben) hergestellt werden. Daneben können durch zusätzliche Reduktion der Alkohol der allgemeinen Formel XXI sowie Derivate der allgemeinen Formel XXII synthetisiert und wie beschrieben umgesetzt werden.
Zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel II für die R1 und R2 Wasserstoffatome sind, muß ein konvergenter Syntheseweg beschritten werden, bei dem CD- und A-Ring-Fragmente separat aufgebaut werden. Zur Synthese der CD- Fragmente wird der literaturbekannte Aldehyd XXIII [H. H. Inhoffen et al. Chem. Ber. 92, 781-791 (1958); H. H. Inhoffen et al. Chem. Ber. 92, 1772-1788 (1959); W. G. Dauben et al. Tetrahedron Lett. 30, 677-680 (1989)] verwendet,
worin Y'3 eine acyl-, alkyl- oder arylsubstituierte Silyl- oder eine Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Methoxymethyl-, Ethoxyethyl-, eine Acylgruppe (z. B. Acetyl-, Benzoylgruppe) oder eine andere Hydroxyschutzgruppe bedeutet (siehe T. W. Greene, P. G. M. Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley and Sons, Inc. 1991).
Nach den bekannten Verfahren können hier die schon beschriebenen Modifikationen an C-20 eingeführt werden (WO 94/07853), wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel XXIV anfällt.
Die Einführung der Seitenketten erfolgt hier in Analogie zum Fall des Vitamin D- Aldehydes VI, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel XXV erhält.
Die Variablen wurden vorher bereits definiert.
Bei der Wahl geeigneter Schutzgruppen (z. B. Y'3 = Triethylsilyl) wird Y'3 selektiv gespalten (z. B. mit Tetrabutylammoniumfluorid), wobei die Verbindung der allgemeinen Formel XXVI anfällt.
Oxidation nach bekannter Methode (z. B. Pyridiniumchlorochromat, Pyridiniumdichromat, Swern-Bedingungen usw.) ergeben eine Verbindung der allgemeinen Formel XXVII, die durch Reaktion mit dem durch eine Base (z. B. Lithiumdiisopropylamid, n-Butyllithium) erzeugten Anion des literaturbekannten Phosphinoxides der allgemeinen Formel XXVIII [H. F. DeLuca et al. Tetrahedron Lett. 32, 7663-7666 (1991)], worin Y'2 die schon beschriebene Bedeutung hat, in entsprechende Verbindungen der allgemeinen Formel II für die gilt: Y'1 = OY'2 überführt wird. Die weitere Umsetzung in die Verbindung der allgemeinen Formel I erfolgt wie schon beschrieben.
Für die Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel II für die die Gruppe Y2O in der 3α-Position steht, muß auf einer frühen Stufe eine Epimerisierung vorgenommen werden. Exemplarisch ist dies für die Verbindung XXIX gezeigt. Der Prozeß ist aber grundsätzlich auch mit anderen Seitenkettensubstrukturen möglich.
Die im gezeigte Schutzgruppenstrategie stellt nur ein Beispiel für die Erzeugung des 3-epi-Derivates dar. Grundsätzlich sind diverse andere Strategien möglich. Durch Acetylierung der freien Hydroxylgruppe und Abspaltung der Silyleinheit gelangt man hier zum Alkohol XXXI, der nun nach bekannten Methoden invertiert werden kann (Tosylierung oder Mesylierung und nukleophile Substitution; Mitsonobu-Inversion usw.). Wechsel der Schutzgruppen führt zurück in die literaturbekannte Sequenz [M. Calverley Tetrahedron 43, 4909 (1987)]. Die Verbindung XXXIV kann genau wie die entsprechende Verbindung der Normalreihe behandelt werden und kann alle für diese beschrieben Produkte - in der 3-epi-Serie - liefern.
Die nachstehenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1 (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-(1,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäurebismethylester 5
  • a) Man löst 7,5 g (5E,7E)-(1S,3R)-1,3-Bis[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-9,10- secopregna-5,7,10(19)-trien-20-carbaldehyd 1 [M. J. Calverley Tetrahedron 43, 4609-4619 (1987)] in 200 ml Toluol, fügt 2 g Anthracen und 0,5 ml Triethylamin hinzu und bestrahlt unter Stickstoffdurchleitung in einer Pyrex-Apparatur mit einer Quecksilberhochdrucklampe für 30 min. Anschließend filtriert man, engt ein und chromatographiert den Rückstand an Silicagel mit Essigester/Hexan, wobei man 7,1 g (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-Bis[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-9,10-secopregna- 5,7,10(19)-trien-20-carbaldehyd 2 als farblosen Schaum erhält.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0,05 ppm (s, 12H); 0,55 (s, 3H); 0,88 (s, 18H); 1,11 (d, 3H); 2,37 (m, 1H); 4,18 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,84 (s, 1H); 5,17 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,22 (d, 1H); 9,58 (d, 1H)
  • b) Man legt 455 mg Natriumhydrid (60% Suspension in Paraffinöl) in 40 ml Tetrahydrofuran (THF) unter Stickstoff vor und tropft bei 0°C 2,69 g Trimethylphosphonoacetat in 5 ml THF zu. Nach 30 Minuten werden 1,8 g des Aldehydes 2 in 20 ml THF zugetropft. Man rührt 1 h bei Raumtemperatur nach und quencht anschließend mit Natriumchlorid-Lösung. Es wird mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Silicagel mit Essigester/Hexan, wobei 1,4 g (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-Bis[[dimethyl(1,1- dimethylethyl)silyl]oxy]-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen-24-säuremethylester 3 als farbloser Schaum erhalten werden.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0,05 ppm (s, 12H); 0,57 (s, 3H); 0,90 (s, 18H); 1,09 (d, 3H); 3,72 (s, 3H); 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,87 (s, 1H); 5,19 (s, 1H); 5,77 (d, 1H); 6,02 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); 6,87 (dd, 1H)
  • c) Man legt 90 mg Methanphosphonsäuredimethylester in 5 ml THF unter Stickstoff vor und kühlt auf -78°C. Es werden nun 0,48 ml n-Butyllithium-Lösung (1.6 M in Hexan) zugetropft und es wird 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend tropft man 430 mg des Esters 3 in 1 ml THF zu und rührt weitere 30 min bei -78°C nach. Es wird mit Natriumchlorid-Lösung gequencht, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Silicagel mit Essigester/Hexan gereinigt, wobei man 376 mg (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-[1,3-Bis[[dimethyl(1,1- dimethylethyl)silyl]oxy]-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen-24a- yl]phosphon-säuredimethylester 4 als farblosen Schaum erhält.
    1H-NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ = 0,05 ppm (s, 12H); 0,54 (s, 3H); 0,86 (s, 18H); 1,10 (d, 3H); 3,16 (d, 2H); 3,71 (s, 3H); 3,73 (s, 3H); 4,16 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,82 (s, 1H); 5,16 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,07 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); 6,72 (dd, 1H)
  • d) Man löst 35 mg des Phosphonsäureesters 4 in einem Gemisch aus 1 ml Dichlormethan und 9 ml Methanol und rührt unter Stickstoff mit 350 mg aktiviertem saurem Dowex-Ionentauscher über Nacht bei Raumtemperatur. Man filtriert, wäscht das Filtrat mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Silicagel mit Essigester/Hexan gereinigt, wobei man 16 mg der Titelverbindung 5 als farblosen Schaum erhält.
    1H-NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ = 0,57 ppm (s, 3H); 1,10 (d, 3H); 3,18 (d, 2H); 3,68 (s, 3H); 3,74 (s, 3H); 4,17 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,96 (s, 1H); 5,28 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,09 (d, 1H); 6,35 (d, 1H); 6,77 (dd, 1H)
Beispiel 2 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-(1,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäuredimethylester 7a und (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-(1,3,24- Trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen-24a- yl)phosphonsäuredimethylester 7b
  • a) Man löst 80 mg des Ketons 4 in 2 ml Dichlormethan und fügt unter Stickstoff 8 ml Ethanol hinzu. Bei 0°C gibt man nacheinander 52 mg Certrichlorid (Heptahydrat) und 6 mg Natriumborhydrid zu und rührt 15 min nach. Anschließend wird Natriumchlorid- Lösung zugegeben, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Natriumchlorid- Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen chromatographiert man den Rückstand an Silicagel mit Essigester/Hexan und erhält 61 mg (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-[1,3-Bis[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-24-hydroxy- 24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen-24a-yl]phosphonsäuredimethylester 6 als farblosen Schaum (1 : 1-Gemisch der Diastereomeren bzgl. C-24).
    1H-NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ = 0,05 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,86 (s, 18H); 1,01/1,02 (jeweils d, 3H); 3,17/3,23 (jeweils d, OH); 3,68 (d, 3H); 3,72 (d, 3H); 4,16 (m, 1H); 4,35 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,82 (s, 1H); 5,16 (s, 1H); 5,37/5,38 (jeweils dd, 1H); 5,49/5,51 (jeweils dd, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,23 (d, 1H)
  • b) Man behandelt 61 mg des Diastereomerengemisches 6 analog 1d) und trennt die Epimeren schließlich über HPLC, wobei man nacheinander 12 mg der Titelverbindung 7a und 11 mg der Titelverbindung 7b jeweils als farblosen Schaum erhält.
    1H-NMR (300 MHz, CD2Cl2): 7a: δ = 0,58 ppm (s, 3H); 1,02 (d, 3H); 3,21 (sbr, OH); 3,71 (d, 3H); 3,77 (d, 3H); 4,18 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,41 (m, 1H); 4,97 (s, 1H); 5,30 (s, 1H); 5,41 (dd, 1H); 5,58 (dd, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,35 (d, 1H) 7b: δ = 0,58 ppm (s, 3H); 1,03 (d, 3H); 3,28 (sbr, OH); 3,71 (d, 3H); 3,77 (d, 3H); 4,18 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,42 (m, 1H); 4,97 (s, 1H); 5,30 (s, 1H); 5,39 (dd, 1H); 5,55 (dd, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,35 (d, 1H)
Beispiel 3 (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-(1,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäurediethylester 9
  • a) Man setzt 867 mg Methanphosphonsäurediethylester mit 1,2 g des Esters 3 analog 1c) um und erhält 1,05 g (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-[1,3-Bis[[dimethyl(1,1- dimethylethyl)silyl]oxy]-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen-24a- yl]phosphonsäurediethylester 8 als farblosen Schaum.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0,06 ppm (s, 12H); 0,57 (s, 3H); 0,89 (s, 18H); 1,11 (d, 3H); 1,33 (t, 6H); 3,19 (d, 2H); 4,13 (q, 2H); 4,16 (q, 2H); 4,17 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,84 (s, 1H); 5,19 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,18 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); 6,81 (dd, 1H)
  • b) Man behandelt 80 mg des Phosphonsäureesters 8 analog 1d) und erhält 47 der Titelverbindung 9 als farblosen Schaum.
    1H-NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ = 0,56 ppm (s, 3H); 1,08 (d, 3H); 1,27 (t, 6H); 3,16 (d, 2H); 4,05 (q, 2H); 4,07 (q, 2H); 4,16 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,95 (s, 1H); 5,29 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,09 (d, 1H); 6,3 5 (d, 1H); 6, 76 (dd, 1H)
Beispiel 4 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-(1,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäurediethylester 11a und (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-(1,3,24- Trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen-24a- yl)phosphonsäurediethylester 11b
  • a) Man behandelt 300 mg des Phosphonsäureesters 8 analog 2a) und erhält 190 mg (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-[1,3-Bis[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-24a- homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen-24a-yl]phosphonsäurediethylester 10 als farblosen Schaum (1 : 1-Gemisch der Diastereomeren bzgl. C-24).
    1H-NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ = 0,06 ppm (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,86 (s, 18H); 1,01/1,02 (jeweils d, 3H); 1,30 (t, 6H); 4,05 (q, 2H); 4,08 (q, 2H); 4,16 (m, 1H); 4,35 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,83 (s, 1H); 5,16 (s, 1H); 5,38/5,39 (jeweils dd, 1H); 5,50/5,51 (jeweils dd, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,23 (d, 1H)
  • b) Man behandelt 170 mg des Diastereomerengemisches 10 analog 1d) und trennt die Epimeren schließlich über HPLC, wobei man nacheinander 36 mg der Titelverbindung 11a und 28 mg der Titelverbindung 11b jeweils als farblosen Schaum erhält.
    1H-NMR (300 MHz, CD2Cl2): 11a: δ = 0,55 ppm (s, 3H); 1,02 (d, 3H); 1,31 (t, 6H); 4,07 (q, 2H); 4,09 (q, 2H); 4,17 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,40 (m, 1H); 4,96 (s, 1H); 5,29 (s, 1H); 5,40 (dd, 1H); 5,57 (dd, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,36 (d, 1H) 11b: δ = 0,55 ppm (s, 3H); 1,02 (d, 3H); 1,30 (t, 6H); 4,07 (q, 2H); 4,09 (q, 2H); 4,17 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,41 (m, 1H); 4,96 (s, 1H); 5,29 (s, 1H); 5,39 (dd, 1H); 5,54 (dd, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,36 (d, 1H)
Beispiel 5 (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-(1,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäurebis(1-methylethyl)ester 13
  • a) Man setzt 240 mg Methanphosphonsäurediisopropylester mit 500 mg des Esters 3 analog 1c) um und erhält 476 mg (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-[1,3-Bis[[dimethyl(1,1- dimethylethyl)silyl]oxy]-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen-24a- yl]phosphonsäurebis(1-methylethyl)ester 12 als farblosen Schaum.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0,07 ppm (s, 12H); 0,58 (s, 3H); 0,89 (s, 18H); 1,12 (d, 3H); 1,33 (d, 12H); 3,16 (d, 2H); 4,18 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,72 (hept, 2H); 4,86 (s, 1H); 5,18 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,19 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); 6, 80 (dd, 1H)
  • b) Man behandelt 70 mg des Phosphonsäureesters 12 analog 1d) und erhält 34 mg der Titelverbindung 13 als farblosen Schaum.
    1H-NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ = 0,58 ppm (s, 3H); 1,10 (d, 3H); 1,30 (d, 12H); 3,10 (d, 2H); 4,18 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,68 (hept, 2H); 4,96 (s, 1H); 5,29 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,12 (d, 1H); 6,36 (d, 1H); 6,76 (dd, 1H)
Beispiel 6 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-(1,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22- tetraen-24a-yl)phosphonsäurebis(1-methylethyl)ester 15a und (5Z,7E,22E)- (1S,3R,24R)-(1,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen-24a- yl)phosphonsäurebis(1-methylethyl)ester 15b
  • a) Man behandelt 250 mg des Phosphonsäureesters 12 analog 2a) und erhält 178 mg (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-[1,3-Bis[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-24-hydroxy-24a- homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen-24a-yl]phosphonsäurebis(1- methylethyl)ester 14 als farblosen Schaum (1 : 1-Gemisch der Diastereomeren bzgl. C- 24).
    1H-NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ = 0,06 ppm (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,86 (s, 18H); 1,00/1,02 (jeweils d, 3H); 1,31 (d, 12H); 4,16 (m, 1H); 4,35 (m, 2H); 4,63 (hept, 2H); 4,83 (s, 1H); 5,16 (s, 1H); 5,37/5,38 (jeweils dd, 1H); 5,50/5,52 (jeweils dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,22 (d, 1H)
  • b) Man behandelt 130 mg des Diastereomerengemisches 14 analog 1d) und trennt die Epimeren schließlich über HPLC, wobei man nacheinander 34 mg der Titelverbindung 15a und 33 mg der Titelverbindung 15b jeweils als farblosen Schaum erhält.
    1H-NMR (300 MHz, CD2Cl2): 15a: δ = 0,56 ppm (s, 3H); 1,03 (d, 3H); 1,31 (d, 12H); 4,18 (m, 1H); 4,38 (m, 2H); 4,68 (hept, 2H); 4,95 (s, 1H); 5,28 (s, 1H); 5,40 (dd, 1H); 5,56 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,36 (d, 1H) 15b: δ = 0,55 ppm (s, 3H); 1,04 (d, 3H); 1,30 (d, 12H); 4,18 (m, 1H); 4,38 (m, 2H); 4,69 (hept, 2H); 4,95 (s, 1H); 5,29 (s, 1H); 5,39 (dd, 1H); 5,53 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,35 (d, 1H)
Beispiel 7 (5Z,7E,22E,24Z)-(1S,3R)-Phosphorsäure [1,3-dihydroxy-24a-(diethoxy)phosphinyl-24a- homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22,24-pentaen-24-yl]diethylester 17
  • a) Man bereitet aus 0,16 ml Diisopropylamin und 0,48 ml n-Butyllithium-Lösung (1.6 M in Hexan) in 20 ml THF bei -78°C unter Stickstoff Lithiumdiisopropylamid (LDA) und tropft 650 mg des Ketons 8 hinzu. Man rührt 30 min bei dieser Temperatur und gibt dann 414 mg Diethylchlorphosphat hinzu. Es wird auf 0°C erwärmt und 1 h nachgerührt. Dann quencht man mit Natriumchlorid-Lösung, extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei 216 mg (5Z,7E,22E,24Z)-(1S,3R)-Phosphorsäure[1,3-bis[[dimethyl(1,1- dimethylethyl)silyl]oxy]-24a-(diethoxy)phosphinyl-24a-homo-9,10-secochola- 5,7,10(19),22,24-pentaen-24-yl]diethylester 16 als farbloser Schaum anfallen.
    1H-NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ = 0,05 ppm (s, 12H); 0,56 (s, 3H); 0,86 (s, 18H); 1,07 (d, 3H); 1,28 (t, 6H); 1,31 (t, 6H); 4,07 (q, 4H); 4,22 (q, 4H); 4,17 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,84 (s, 1H); 5,15 (d, 1H); 5,18 (s, 1H); 5,96 (d, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,22 (d, 1H); 6,28 (dd, 1H)
  • b) Man behandelt 105 mg des Phosphonsäureesters 16 analog 1d) und erhält 56 mg der Titelverbindung 17 als farblosen Schaum.
    1H-NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ = 0,57 ppm (s, 3H); 1,07 (d, 3H); 1,29 (t, 6H); 1,31 (t, 6H); 4,03 (q, 2H); 4,07 (q, 2H); 4,21 (q, 2H); 4,24 (q, 2H); 4,18 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,96 (s, 1H); 5,17 (d, 1H); 5,29 (s, 1H); 5,99 (d, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,29 (dd, 1H); 6,33 (d, 1H)
Beispiel 8 (5Z,7E,22E,24E)-(1S,3R)-(1,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22,24- pentaen-24a-yl)phosphonsäurediethylester 20
  • a) Man legt 10 mg Natriumhydrid (80% in Paraffinöl) in 2 ml THF unter Stickstoff vor und kühlt auf 0°C. Nun tropft man 61 mg Tetraethylmethylenbisphosphonat hinzu und rührt 5 min bei dieser Temperatur. Anschließend werden 125 mg (5Z,7E,22E)-(1S,3R)- 1,3-Bis[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen- 24-al 18 (P 51405 Schering AG) in 1 ml THF zugetropft und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt dann Natriumchlorid-Lösung hinzu, extrahiert mit Essigesten wäscht die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Solvens. Der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei man 89 mg (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-[1,3-Bis[[dimethyl(1,1- dimethylethyl)silyl]oxy]-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22,24-pentaen-24a- yl]phosphonsäurediethylester 19 als farblosen Schaum erhält.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0,06 ppm (s, 12H); 0,57 (s, 3H); 0,89 (s, 18H); 1,08 (d, 3H); 1,32 (t, 6H); 4,08 (q, 2H); 4,10 (q, 2H); 4,18 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,86 (s, 1H); 5,18 (s, 1H); 5,57 (dd, 1H); 5,95 (dd, 1H); 6,02 (d, 1H); 6,09 (dd, 1H); 6,24 (d, 1H); 7,07 (dd, 1H)
  • b) Man behandelt 60 mg des Phosphonsäureesters 19 analog 1d) und erhält 31 mg der Titelverbindung 20 als farblosen Schaum.
    1H-NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ = 0,53 ppm (s, 3H); 1,03 (d, 3H); 1,26 (t, 6H); 4,00 (q, 2H); 4,03 (q, 2H); 4,17 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,95 (s, 1H); 5,28 (s, 1H); 5,53 (dd, 1H); 5,94 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,05 (dd, 1H); 6,34 (d, 1H); 6,95 (dd, 1H)
Beispiel 9 (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-24-(Diphenylphosphinyl)-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen- 1,3-diol 23
  • a) Man legt 750 mg (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-Bis[[dimethyl(1,1- dimethylethyl)silyl]oxy]-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen-24-al 18 in 20 ml Toluol unter Stickstoff vor und tropft bei -78°C 2,58 ml Diisobutylaluminium-Lösung (1.2 M in Toluol) hinzu. Nach 30 min bei dieser Temperatur werden 3 ml eines Wasser/Isopropanol-Gemisches (1 : 1) zugetropft und es wird 1 h nachgerührt. Der Niederschlag wird dann abfiltriert und das Filtrat eingeengt und durch Chromatographie an Silicagel mit Essigester/Hexan gereinigt, wobei man 550 mg (5Z,7E,22E)-(1S,3R)- 1,3-Bis[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen- 24-ol 21 als farblosen Schaum erhält.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0,06 ppm (s, 12H); 0,58 (s, 3H); 0,88 (s, 18H); 1,07 (d, 3H); 4,08 (m, 2H); 4,18 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,87 (s, 1H); 5,18 (s, 1H); 5,57 (m, 2H); 6,01 (d, 1H); 6,24 (d, 1H)
  • b) Man legt 80 mg des Alkohols 21 in 2 ml THF unter Stickstoff vor, kühlt auf 0°C und tropft 0,06 ml n-Butyllithium-Lösung (1.6 M in Hexan) zu und rührt 10 min nach. Nun werden 26 mg p-Toluolsulfonsäurechlorid in 1 ml THF zugegeben und erneut wird 10 min gerührt. Parallel wird eine Lösung von 25 mg Diphenylphosphin in 2 ml THF bei -10°C unter Stickstoff mit 0,05 ml n-Butyllithium-Lösung (1.6 M in Hexan) behandelt und 10 min gerührt. Zu dieser Lösung tropft man das in situ generierte Tosylat und rührt 1 h bei Raumtemperatur nach. Man engt das Reaktionsgemisch ein und löst den Rückstand in 3 ml Chloroform. Es werden nun 0,5 ml Wasserstoffperoxid-Lösung (5% in Wasser) hinzugegeben und 2 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase wird mit Natriumthiosulfat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei 58 mg (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3- Bis[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-24-(diphenylphosphinyl)-9,10-secochola- 5,7,10(19),22-tetraen 22 als farbloser Schaum anfallen.
    1H-NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ = 0,05 ppm (s, 12H); 0,42 (s, 3H); 0,86 (s, 18H); 0,92 (d, 3H); 3,01 (d, 2H); 4,16 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,84 (s, 1H); 5,16 (s, 1H); 5,30 (m, 2H); 5,99 (d, 1H); 6,22 (d, 1H); 7,48 (m, 6H); 7,68 (m, 4H)
  • c) Man behandelt 34 mg des Phosphinoxids 22 analog 1d) und erhält 16 mg der Titelverbindung 23 als farblosen Schaum.
    1H-NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ = 0,47 ppm (s, 3H); 0,88 (d, 3H); 3,02 (d, 2H); 4,17 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,92 (s, 1H); 5,28 (s, 1H); 5,30 (m, 2H); 5,98 (d, 1H); 6,30 (d, 1H); 7,47 (m, 6H); 7,68 (m, 4H)

Claims (13)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I,
worin
Y1 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Gruppe -O(CO)R5, worin
R5 ein aliphatischer oder aromatischer Rest mit 1 bis 12 C-Atomen ist,
Y2 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -(CO)R6, worin
R6 ein aliphatischer oder aromatischer Rest mit 1 bis 12 C-Atomen ist
und die Gruppe Y2O sowohl in der natürlich vorkommenden (3β) als auch der epimeren (3α) Situation vorliegen kann,
R1 und R2 je ein Wasserstoffatom oder gemeinsam eine exocyclische Methylen­ gruppe,
R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Fluoratom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, gemeinsam eine Methylengruppe oder gemeinsam mit dem quartären Kohlenstoffatom 20 einen 3-7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Ring,
V und W zusammen eine E-Doppelbindung oder V eine Hydroxylgruppe und W ein Wasserstoffatom oder V und W jeweils Wasserstoffatome,
X1 und X2 gemeinsam ein Carbonylgruppe oder je ein Wasserstoffatom oder X2 ein Wasserstoffatom und X1 eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe - O(CO)R7, worin
R7 ein aliphatischer oder aromatischer Rest mit 1 bis 12 C-Atomen ist,
oder X1 ein Wasserstoffatom und X2 eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe -O(CO)R8, worin
R8 ein aliphatischer oder aromatischer Rest mit 1 bis 12 C-Atomen ist,
oder
X1 und E2 eine Doppelbindung und gleichzeitig X2 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe O-Z,
wobei Z ein aliphatischer oder aromatischer Rest mit 1 bis 12 C- Atomen, eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe mit 1 bis 12 C- Atomen oder eine Gruppe E2,
E1 eine Gruppe PO(OR9)2, eine Gruppe PO(N(R9)2)2, eine Gruppe PO(R9)2 oder eine Gruppe CO2R9 worin
R9 ein Wasserstoffatom oder ein aliphatischer oder aromatischer Rest mit 1 bis 12 C-Atomen ist,
E2 eine Gruppe PO(OR9)2, eine Gruppe PO(N(R9)2)2, eine Gruppe PO(R9)2, eine Gruppe CO2R9 oder ein Wasserstoffatom,
Q ein Wasserstoffatom, ein aliphatischer oder aromatischer Rest mit 1 bis 12 C-Atomen oder eine Hydroxylgruppe, eine Gruppe -O(CO)R10, ein Fluor, Chlor oder Bromatom, eine Aminogruppe oder eine Gruppe NHR10 oder N(R10)2, worin
R10 ein aliphatischer oder aromatischer Rest mit 1 bis 12 C-Atomen ist,
bedeuten, mit der Maßgabe, daß mindestens eine der Gruppen E1 und E2 eine Gruppe PO(OR9)2, PO(N(R9)2)2 oder PO(R9)2 bedeuten.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß E1 und E2 für Phosphonsäurederivate stehen.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppen R3 und R4 für folgende Reste stehen:
R3 = H, R4 = Methyl oder
R3 = Methyl, R4 = H oder
R3 = F, R4 = Methyl oder
R3 = Methyl, R4 = F oder
R3, R4 = Methyl oder
R3 und R4 bilden zusammen eine Methylengruppe oder
R3 und R4 bilden gemeinsam mit dem tertiären Kohlenstoffatom 20 einen Cyclopropylring.
4. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß V und W und X1 und E2 jeweils eine E-Doppelbindung bedeuten, während X2 und Q Wasserstoffatome sind.
5. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß V und W zusammen eine E-Doppelbindung bilden, X1 und E2 eine E- oder Z- Doppelbindung bilden, Q ein Wasserstoffatom bedeutet, X2 eine Gruppe -OZ ist, worin Z die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat.
6. Verbindungen gemäß Anspruch 1, nämlich:
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-(1,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola- 5,7,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredimethylester,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-(1,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola- 5,7,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredimethylester,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-(1,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola- 5,7,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredimethylester,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-(1,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola- 5,7,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäurediethylester,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-(1,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola- 5,7,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäurediethylester,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-(1,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola- 5,7,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäurediethylester,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-(1,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola- 5,7,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäurebis(1-methylethyl)ester,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-(1,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola- 5,7,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäurebis(1-methylethyl)ester,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-(1,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola- 5,7,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäurebis(1-methylethyl)ester,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-(1,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola- 5,7,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredipropylester,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-(1,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola- 5,7,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredipropylester,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-(1,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola- 5,7,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredipropylester,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-(1,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola- 5,7,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredibutylester,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-(1,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola- 5,7,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredibutylester,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-(1,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola- 5,7,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredibutylester,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-(1,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola- 5,7,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredipentylester,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-(1,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola- 5,7,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredipentylester,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-(1,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola- 5,7,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäuredipentylester,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-(1,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola- 5,7,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäurediphenylester,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-(1,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola- 5,7,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäurediphenylester,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-(1,3,24-Trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola- 5,7,10(19),22-tetraen-24a-yl)phosphonsäurediphenylester,
(5Z,7E, 22E)-(1S,3R)-(1,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola- 5,7,10(19),22-tetraen-24a,24a-diyl)bis[phosphonsäuredimethylester],
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-(1,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola- 5,7,10(19),22-tetraen-24a,24a-diyl)bis[phosphonsäurediethylester],
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-(1,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola- 5,7,10(19),22-tetraen-24a,24a-diyl)bis[phosphonsäuredipropylester],
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-(1,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola- 5,7,10(19),22-tetraen-24a,24a-diyl)bis[phosphonsäuredibutylester],
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-(1,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola- 5,7,10(19),22-tetraen-24a,24a-diyl)bis[phosphonsäurebis(1-methylethyl)ester],
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-(1,3-Dihydroxy-24-oxo-24a-homo-9,10-secochola- 5,7,10(19),22-tetraen-24a,24a-diyl)bis[phosphonsäurediphenylester],
(5Z,7E,22E,24E)-(1S,3R)-(1,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola- 5,7,10(19),22,24-pentaen-24a-yl)phosphonsäuredimethylester,
(5Z,7E,22E,24E)-(1S,3R)-(1,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola- 5,7,10(19),22,24-pentaen-24a-yl)phosphonsäurediethylester,
(5Z,7E,22E,24E)-(1S,3R)-(1,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola- 5,7,10(19),22,24-pentaen-24a-yl)phosphonsäuredipropylester,
(5Z,7E,22E,24E)-(1S,3R)-(1,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola- 5,7,10(19),22,24-pentaen-24a-yl)phosphonsäuredibutylester,
(5Z,7E,22E,24E)-(1S,3R)-(1,3-Dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola- 5,7,10(19),22,24-pentaen-24a-yl)phosphonsäurebis(1-methylethyl)ester,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-24-(Diphenylphosphinyl)-9,10-secochola-5,7,10(19),22- tetraen-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-24-(Dimethylphosphinyl)-9,10-secochola-5,7,10(19),22- tetraen-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-24-(Diethylphosphinyl)-9,10-secochola-5,7,10(19),22- tetraen-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-24-(Dipropylphosphinyl)-9,10-secochola-5,7,10(19),22- tetraen-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-24-(Dibutylphosphinyl)-9,10-secochola-5,7,10(19),22- tetraen-1,3-diol,
(5Z,7E,22E,24E)-(1S,3R)-Phosphorsäure[1,3-dihydroxy-24a- (dimethoxy)phosphinyl-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22,24-pentaen-24- yl]dimethylester,
(5Z,7E,22E,24Z)-(1S,3R)-Phosphorsäure[1,3-dihydroxy-24a- (dimethoxy)phosphinyl-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22,24-pentaen-24- yl]dimethylester,
(5Z,7E,22E,24E)-(1S,3R)-Phosphorsäure[24a-(diethoxy)phosphinyl-1,3- dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22,24-pentaen-24-yl]diethylester,
(5Z,7E,22E,24Z)-(1S,3R)-Phosphorsäure[24a-(diethoxy)phosphinyl-1,3- dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22,24-pentaen-24-yl]diethylester,
(5Z,7E,22E,24E)-(1S,3R)-Phosphorsäure[1,3-dihydroxy-24a- (dipropoxy)phosphinyl-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22,24-pentaen-24- yl]dipropylester,
(5Z,7E,22E,24Z)-(1S,3R)-Phosphorsäure[1,3-dihydroxy-24a- (dipropoxy)phosphinyl-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22,24-pentaen-24- yl]dipropylester,
(5Z,7E,22E,24E)-(1S,3R)-Phosphorsäure[24a-(dibutoxy)phosphinyl-1,3- dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22,24-pentaen-24-yl]dibutylester,
(5Z,7E,22E,24Z)-(1S,3R)-Phosphorsäure[24a-(dibutoxy)phosphinyl-1,3- dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22,24-pentaen-24-yl]dibutylester,
(5Z,7E,22E,24E)-(1S,3R)-Phosphorsäure[24a-[bis(1-methylethoxy)phosphinyl]- 1,3-dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22,24-pentaen-24-yl]bis(1- methylethyl)ester,
(5Z,7E,22E,24Z)-(1S,3R)-Phosphorsäure[24a-[bis(1-methylethoxy)phosphinyl]- 1,3-dihydroxy-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10(19),22,24-pentaen-24-yl]bis(1- methylethyl)ester.
7. Verwendung von Verbindungen gemäß mindestens einem der Ansprüche 1-6 zur Herstellung eines Arzneimittels.
8. Verwendung von Verbindungen gemäß mindestens einem der Ansprüche 1-6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie von Osteoporose.
9. Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II,
worin
Y'1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine geschützte Hydroxylgruppe ist
Y'2 eine Hydroxyschutzgruppe ist
und die Gruppe Y'2O sowohl in der natürlich vorkommenden (3β) als auch der epimeren (3α) Situation vorliegen kann,
R1 und R2 je ein Wasserstoffatom oder gemeinsam eine exocyclische Methylen­ gruppe,
R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Fluoratom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, gemeinsam eine Methylengruppe oder gemeinsam mit dem quartären Kohlenstoffatom 20 einen 3-7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Ring,
V und W zusammen eine E-Doppelbindung oder V eine Hydroxylgruppe und W ein Wasserstoffatom oder V und W jeweils Wasserstoffatome,
X'1 und X'2 gemeinsam eine geschützte Carbonylgruppe oder je ein Wasserstoffatom oder X'2 ein Wasserstoffatom und X'1 eine geschützte Hydroxylgruppe oder eine Gruppe -O(CO)R7, worin
R7 ein aliphatischer oder aromatischer Rest mit 1 bis 12 C-Atomen ist,
oder X'1 ein Wasserstoffatom und X'2 eine geschützte Hydroxylgruppe oder eine Gruppe -O(CO)R8, worin
R8 ein aliphatischer oder aromatischer Rest mit 1 bis 12 C-Atomen ist,
oder
X'1 und E2 eine Doppelbindung und gleichzeitig X'2 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe O-Z,
wobei Z ein aliphatischer oder aromatischer Rest mit 1 bis 12 C- Atomen, eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe mit 1 bis 12 C- Atomen oder eine Gruppe E2,
E1 eine Gruppe PO(OR9)2, eine Gruppe PO(N(R9)2)2, eine Gruppe PO(R9)2 oder eine Gruppe CO2R9 worin
R9 ein Wasserstoffatom oder ein aliphatischer oder aromatischer Rest mit 1 bis 12 C-Atomen ist,
E2 eine Gruppe PO(OR9)2, eine Gruppe PO(N(R9)2)2, eine Gruppe PO(R9)2, eine Gruppe CO2R9 oder ein Wasserstoffatom,
Q ein Wasserstoffatom, ein aliphatischer oder aromatischer Rest mit 1 bis 12 C-Atomen oder eine geschützte Hydroxylgruppe, eine Gruppe -O(CO)R10, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine geschützte Aminogruppe oder eine gegebenenfalls geschützte Gruppe NHR10 oder N(R10)2, worin
R10 ein aliphatischer oder aromatischer Rest mit 1 bis 12 C-Atomen ist,
bedeuten, mit der Maßgabe, daß mindestens eine der Gruppen E1 und E2 eine Gruppe PO(OR9)2, PO(N(R9)2)2 oder PO(R9)2 bedeuten.
10. Zwischenprodukte gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß X'1 und X'2 gemeinsam eine geschützte Carbonylgruppe bilden, V und W eine E- Doppelbindung bilden und E2 und Q' Wasserstoffatome sind.
11. Zwischenprodukte gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß als Hydroxyschutzgruppe eine alkyl-, aryl- oder gemischt alkylarylsubstituierte Silylgruppe verwendet wird.
12. Zwischenprodukte gemäß Anspruch 9 und 11, dadurch gekennzeichnet, daß als Hydroxyschutzgruppe eine Trimethylsilyl- (TMS), Triethylsilyl- (TES), tert.- Butyldimethylsilyl- (TBDMS), tert.-Butyldiphenylsilyl- (TBDPS) oder Triisopropylsilyl-(TIPS)-gruppe verwendet wird.
13. Zwischenprodukte gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß als Hydroxy­ schutzgruppe eine Methoxymethyl-, Methoxyethoxymethyl-, Ethoxyethyl-, Tetra­ hydrofuranyl-, oder Tetrahydropyranyl-Gruppe verwendet wird.
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