CN107787315A - (1s,3s,4r)‑4‑((3as,4r,5s,7as)‑4‑(氨甲基)‑7a‑甲基‑1‑亚甲基八氢‑1h‑茚‑5‑基)‑3‑(羟甲基)‑4‑甲基环己醇的乙酸盐的结晶固体形式 - Google Patents

(1s,3s,4r)‑4‑((3as,4r,5s,7as)‑4‑(氨甲基)‑7a‑甲基‑1‑亚甲基八氢‑1h‑茚‑5‑基)‑3‑(羟甲基)‑4‑甲基环己醇的乙酸盐的结晶固体形式 Download PDF

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Abstract

本发明涉及(1S,3S,4R)‑4‑((3aS,4R,5S,7aS)‑4‑(氨甲基)‑7a‑甲基‑1‑亚甲基八氢‑1H‑茚‑5‑基)‑3‑(羟甲基)‑4‑甲基环己醇的乙酸盐的结晶形式以及其制备方法。所述化合物用作SHIP1调节剂，并且因此用于治疗癌症或炎性和免疫性的病症和病况。

Description

(1S,3S,4R)-4-((3AS,4R,5S,7AS)-4-(氨甲基)-7A-甲基-1- 亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-3-(羟甲基)-4-甲基环己醇的乙酸 盐的结晶固体形式
发明领域
本发明总体上涉及(1S,3S,4R)-4-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-3-(羟甲基)-4-甲基环己醇的乙酸盐的新型结晶形式、其制备方法以及含有所述物质的药物组合物。
发明背景
PI3K途径的异常调节的激活有助于炎性/免疫病症和癌症。已做出努力开发PI3K以及下游激酶的调节剂(Workman等人，Nat.Biotechnol 24,794-796,2006；Simon,Cell125,647-649,2006；Hennessy等人，Nat Rev Drug Discov 4,988-1004,2005；Knight等人，Cell 125,733-747,2006；Ong等人，Blood(2007)，第110卷，第6号，第1942-1949页)。最近已经开发了许多有前景的具有最小毒性的新型PI3K同种型特异性抑制剂，并且用于炎性疾病(Camps等人，Nat Med 11,936-943,2005；Barber等人，Nat Med 11,933-935,2005)和胶质瘤(Fan等人,Cancer Cell 9,341-349,2006)的小鼠模型中。然而，由于磷酸酶和激酶在调节生物过程中的动态相互作用，肌醇磷酸酶激活剂代表着降低细胞PIP3水平的互补、替代方法。在降解PIP3的磷酸肌醇磷酸酶中，由于SHIP1的造血限制表达(Hazen等人，Blood113，2924-2933，2009；Rohrschneider等人，GenesDev.14，505-520，2000)，因此其是开发用于治疗免疫病症和造血性病症的疗法的特别理想的靶标。
已公开了小分子SHIP1调节剂，包括诸如pelorol的倍半萜烯化合物。pelorol是从热带海洋海绵Dactylospongia elegans中分离的天然产物(Kwak等人，J Nat Prod 63，1153-1156，2000；Goclik等人，J Nat Prod 63，1150-1152，2000)。其它报道的SHIP1调节剂包括在第WO2003/033517号、第WO2004/035601号、第WO2004/092100号、第WO2007/147251号、第WO2007/147252号、第WO2011/069118号、第WO2014/143561号和第WO2014/158654号的PCT公开专利申请以及在第7,601,874号和第7,999,010号美国专利所阐述的化合物。
尽管在该领域已经取得显著进步，但仍亟需有效的小分子SHIP1调节剂。
一种这样的分子是(1S,3S,4R)-4-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-3-(羟甲基)-4-甲基环己醇的乙酸盐(本文中称为化合物1)。化合物1是具有抗炎活性的化合物，并描述于第7,601,874号和第7,999,010号美国专利中，其相关公开内容通过引用全部整体并入，特别是关于化合物1的制备、包含化合物1的药物组合物和使用化合物1的方法。
化合物1的分子式为C20H36NO2 +·C2H3O2 -，分子量为381.5g/摩尔，并具有以下结构式：
化合物1适用于治疗受益于SHIP1调节的病症和病况，例如癌症、炎性病症和病况以及免疫病症和病况。化合物1还适用于制备用于治疗此类病症和病况的药物。
发明概述
本发明总体上涉及化合物1的新型结晶形式、其制备方法、包含所述物质的药物组合物以及使用所述新型结晶形式及其组合物的方法。
因此，一方面，本发明涉及化合物1的第一新型结晶形式，本文称为化合物1晶型A。
另一方面，本发明涉及化合物1的第二新型结晶形式，本文称为化合物1晶型B。
另一方面，本发明涉及包含药物可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂以及化合物1晶型A的组合物。
另一方面，本发明涉及包含药物可接受的赋形剂，载体和/或稀释剂以及化合物1晶型B的组合物。
另一方面，本发明涉及调节哺乳动物中的SHIP1活性的方法，包括向有需要的哺乳动物施用有效量的化合物1晶型A或有效量的包含化合物1晶型A的组合物。
另一方面，本发明涉及调节哺乳动物中的SHIP1活性的方法，包括向有需要的哺乳动物施用有效量的化合物1晶型B或有效量的包含化合物1晶型B的组合物。
另一方面，本发明涉及治疗哺乳动物中的与SHIP1活性有关的疾病、病症或病况的方法，包括向有需要的哺乳动物施用有效量的化合物1晶型A或有效量的包含化合物1晶型A的组合物。
另一方面，本发明涉及治疗哺乳动物中的与SHIP1活性有关的疾病、病症或病况的方法，包括向有需要的哺乳动物施用有效量的化合物1晶型B或有效量的包含化合物1晶型B的组合物。
另一方面，本发明涉及化合物1晶型A的制备方法。
另一方面，本发明涉及化合物1晶型B的制备方法。
下文更详细地描述了这些方面及其实施方案。为此，本文阐述了各种参考内容，其更详细地描述了某些背景信息、程序、化合物和/或组合物，并且各自通过引用整体并入本文。
附图简述
图1例示了无定形化合物1的X射线粉末衍射图案。
图2例示了化合物1晶型A的X射线粉末衍射图案。
图3例示了化合物1晶型A的DSC热谱图。
图4例示了化合物1晶型A的TGA热谱图。
图5例示了由单晶数据确定的化合物1晶型A的分子结构。
图6例示了化合物1晶型A的模拟的粉末衍射图案与实验得到的粉末衍射图案之间的比较。
图7例示了化合物1晶型A的结晶堆积和氢键方案。
图8A例示了化合物1晶型A的完整FT-IR光谱，图8B例示了在2000cm-1至750cm-1的指纹区的图8A的完整FT-IR光谱的放大图。
图9A例示了化合物1晶型A的拉曼光谱，图9B和9C分别例示了在约3200cm-1至约2450cm-1和约1900cm-1至约200cm-1的范围的图9A的完整拉曼光谱的放大图。
图10例示了化合物1晶型B的X射线粉末衍射图案。
图11例示了化合物1晶型B的DSC热谱图。
图12例示了化合物1晶型B的TGA热谱图。
图13例示了化合物1晶型B的TGA/MS分析。
发明详述
如上所述，本发明一般涉及化合物1的新型结晶形式、其制备方法、包含所述物质的药物组合物以及使用所述新型结晶形式的方法。
通常，最初以无定形形式制备大多数药物化合物(即，可用作药物试剂的那些化合物)，所述无定形形式的特征可以在于仅为短程有序性。研发出这些化合物可以是具有挑战性的，因为无定形形式相对于结晶形式通常是不稳定的并且可以在某些条件下转化成任何结晶形式，而不一定是最稳定的结晶形式。在本发明的实施方案中，与无定形形式相比，结晶形式的化合物1的分子具有短程有序性和长程有序性，并且具有不同的物理性质。
在将材料加工成药物产品(例如片剂或胶囊制剂)期间，该材料的固态物理性质影响其加工简易性。这种物理性质影响例如待加入药物化合物的制剂中的赋形剂的类型。此外，药物化合物的固态物理性质对其在包括胃液的水环境和液体环境中的溶解并由此具有治疗结果是重要的。药物化合物的固态形式还可以影响其储存要求。从物理化学角度来看，药物化合物的结晶形式是优选的形式。以有序方式组织分子以形成晶格提供了改善的化学稳定性、流动性和其它粉末性质(包括减少的水分吸附)。所有这些性质对药物产品的制造、配制、储存和整体易管理性都是重要的。
因此，物质的特定固体形式影响实际的物理特性。一种固体形式可以产生与无定形材料或其它固体形式不同的热行为。热行为在实验室中通过诸如毛细管熔点、热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)的技术来测量，并且可以用于将一些多晶型固体形式与其他形式区分。特定的多晶型固体形式还可以产生不同的物理性质，所述物理性质可以通过X射线粉末衍射(XRPD)、固态13C-核磁共振光谱和红外光谱或拉曼光谱测定。
化合物1以无定形形式存在，在本文中称为无定形化合物1。因此，本发明涉及化合物1的稳定结晶形式，即，化合物1晶型A和化合物1晶型B，可以通过控制以固体形式获得化合物1的条件来影响所述化合物1晶型A和化合物1晶型B的性质。以下分别详细描述了化合物1晶型A和化合物1晶型B的特性和性质。
缩写语
本文可以根据需要使用以下缩写语：
DAD：二极管阵列检测器；
DSC：差示扫描量热法；
FT-IR：傅里叶变换红外光谱
FWHM：半峰全宽；
HPLC：高效液相色谱；
m.p.：熔点；
PTFE：聚四氟乙烯；
rpm：每分钟转数；
SDTA：同步差热分析；
TFA：三氟乙酸；
TGA：热重分析；
TGA/MS：热重分析与质谱联用；以及
XRPD：X射线粉末衍射。
化合物1晶型A
在本发明的一个实施方案中，提供了化合物1晶型A，其特征在于1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个或27个X射线粉末衍射峰的选择，所述X射线粉末衍射峰选自6.0度、8.9度、10.7度、11.9度、13.3度、14.9度、15.8度、17.9度、18.4度、18.9度、19.9度、20.1度、20.3度、21.6度、23.6度、24.0度、24.5度、24.8度、25.3度、25.5度、25.8度、26.1度、26.9度、27.0度、27.2度、27.7度、27.9度2Θ±0.3度2Θ，更优选±0.2度2Θ，甚至更优选±0.1度2Θ，最优选±0.05度2Θ。
在另一实施方案中，化合物1晶型A的特征在于下组XRPD峰，任选地，在于表1中列出的相关强度：
表1.化合物1晶型A的XRPD峰表
*标准化强度值：L＝3-25，M＝25-60，H＝60-100。
在另一实施方案中，化合物1晶型A的特征在于基本上根据图2的XRPD。
在优选实施方案中，化合物1晶型A的特征在于含有以下峰中的至少一个的XRPD：5.96、8.92、10.74、13.33和15.80度2Θ±0.3度2Θ，更优选±0.2度2Θ，甚至更优选±0.1度2Θ，最优选±0.05度2Θ。在更优选的实施方案中，化合物1晶型A的特征在于含有以下峰中的至少两个的XRPD：5.96、8.92、10.74、13.33和15.80度2Θ±0.3度2Θ，更优选±0.2度2Θ，甚至更优选±0.1度2Θ，最优选±0.05度2Θ。
在另一实施方案中，化合物1晶型A的特征在于基本上根据图3的DSC热谱图。
在另一实施方案中，化合物1晶型A的特征在于基本上根据图4的TGA热谱图。
在另一实施方案中，化合物1晶型A的特征在于以下DSC热谱图：吸热事件在173.1℃±0.3℃、更优选±0.2℃、最优选±0.1℃处开始，并且在188.2℃±0.3℃、更优选±0.2℃、最优选±0.1℃处具有特征性吸热峰，跟随着的第二吸热事件在187.1℃±0.3℃、更优选±0.2℃、最优选±0.1℃处开始，并且在192.5℃±0.3℃、更优选±0.2℃、最优选±0.1℃处具有特征性峰。从DSC热谱图的分析推断出化合物1晶型A是无水的。
在另一实施方案中，图3示出乙酸盐与化合物1密切相关并仅在熔点或熔点附近分解，如图3中的DSC热谱图所表明，化合物1晶型A是无水的并且是稳定的。如图7所示，化合物1晶型A在不对称单元中的具有一个阴离子-阳离子对的手性单斜晶C2空间群中结晶。晶体通过分子间氢键网络保持在一起并形成Zig-Zag链，这有可能提供化合物1的出乎意料的高稳定性/熔点。
在本发明的另一实施方案中，提供了化合物1晶型A，其特征在于1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、33个、34个或35个FT-IR透射峰的选择，所述FT-IR透射峰选自655.0、668.5、675.2、685.4、774.2、805.4、814.4、824.2、880.2、910.3、937.4、963.3、1006.4、1044.1、1077.9、1101.4、1169.3、1195.3、1222.4、1299.7、1332.8、1386.5、1397.7、1436.3、1446.9、1477.1、1494.8、1520.2、1557.0、1612.9、1653.4、2853.6、2931.3、2964.8、3335.2±3cm-1，更优选±2cm-1，并且最优选±1cm-1。
在另一实施方案中，化合物1晶型A的特征在于表1中列出的以下FT-IR透射峰组：
表2.化合物1晶型A的FT-IR透射峰表
在另一实施方案中，化合物1晶型A的特征在于基本上根据图8的FT-IR透射光谱。
在优选实施方案中，化合物1晶型A的特征在于含有以下峰中的至少一个的FT-IR透射光谱：910、1006、1169和1398cm-1±3cm-1，更优选±2cm-1，并且最优选±1cm-1。在更优选的实施方案中，化合物1晶型A的特征在于含有以下峰中的至少两个的FT-IR透射光谱：910、1006、1169和1398cm-1±3cm-1，更优选±2cm-1，并且最优选±1cm-1。
在本发明的另一实施方案中，提供了化合物1晶型A，其特征在于1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个或18个拉曼位移峰的选择，所述拉曼位移峰选自2991.2、2977.3、2935.3、2925.8、2903.7、2858.3、1654.3、1477.9、1447.7、1307.9、1009.8、945.8、919.2、881.7、743.7、721.8、614.8、423.6±3cm-1，更优选±2cm-1，并且最优选±1cm-1。
在另一实施方案中，化合物1晶型A的特征在于表1中列出的以下拉曼位移峰组：
表3.化合物1晶型A的拉曼位移峰表
在另一实施方案中，化合物1晶型A的特征在于基本上根据图9的拉曼位移光谱。
在优选实施方案中，化合物1晶型A的特征在于含有以下峰中的至少一个的拉曼位移光谱：1654、1478、919、744、722和615cm-1±3cm-1，更优选±2cm-1，并且最优选±1cm-1。在更优选的实施方案中，化合物1晶型A的特征在于含有以下峰中的至少两个的拉曼位移光谱：1654、1478、919、744、722和615cm-1±3cm-1，更优选±2cm-1，并且最优选±1cm-1。
在另一实施方案中，由于无水的化合物1晶型A可以在水存在下进行处理(参见以下实施例8；40％的水)，并且暴露于高湿度(75％的相对湿度)2天(参见以下一般方法J)而不转化为另一种形式(如XRPD数据(参见以下实施例3)所证明)，因此其是稳定的，并且对于水合物形成具有抗性，对于大量暴露于水具有抗性。
在另一实施方案中，化合物1晶型A为基本上纯的形式，并且优选基本上不含其它无定形、结晶型和/或多晶型形式。在这方面，“基本上纯的”意指至少约80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的纯的化合物。在这方面，“基本上不含其它无定形、结晶型和/或多晶型形式”意指存在不超过约20％、15％、10％、5％、4％、3％、2％、1％的其它无定形、结晶型和/或多晶型形式。
在本发明的实施方案中，提供了化合物1晶型A的制备方法，包括以下步骤：在溶剂中制备无定形化合物1的悬浮液，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、2-丁酮、乙酸乙酯、1,4-二噁烷、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、乙腈、氯仿、环己烷、庚烷、甲苯、对二甲苯、异丙苯、乙酸异丙酯、异丙醚、二氯甲烷、2-甲氧基乙醇、甲酸乙酯、苯甲醚、1,2-二甲氧基乙烷、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺、1-丁醇、2-乙氧基乙醇、乙酸丁酯、甲酸甲酯、正戊烷、N,N-二甲基甲酰胺、己烷、2,2,4-三甲基戊烷、乙醚、环戊烷、癸烷或其混合物；以及通过本领域技术人员已知的方法将化合物1晶型A进行结晶，所述方法例如但不限于，冷却结晶、通过加入反溶剂的蒸发结晶、蒸气扩散至液体中结晶、蒸气扩散至固体上结晶以及通过湿磨结晶。在优选实施方案中，溶剂选自水、乙腈、甲醇、2-丁酮、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、庚烷、乙酸异丙酯、异丙醚、甲酸乙酯、苯甲醚、2-甲基四氢呋喃、1-丁醇、乙酸丁酯、甲酸甲酯、正戊烷、2,2,4-三甲基戊烷、乙醚、癸烷或其混合物。在更优选的实施方案中，溶剂选自水、乙腈、甲醇、2-丁酮、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、庚烷、乙酸异丙酯、甲酸乙酯、苯甲醚、1-丁醇、乙酸丁酯、正戊烷、乙醚、异丙醚、2-甲基四氢呋喃、甲酸甲酯、2,2,4-三甲基戊烷、环戊烷、癸烷或其混合物。
在某些实施方案中，第二溶剂(共溶剂或反溶剂)的用量为5％至75％(v/v)，第一溶剂的量为95％至25％(v/v)；优选第二溶剂的用量为10％至35％(v/v)，第一溶剂的量为90％至65％(v/v)；更优选第二溶剂的用量为15％至30％(v/v)，第一溶剂的量为85％至70％(v/v)；并且最优选第二溶剂的用量为20％至25％(v/v)，第一溶剂的量为80％至75％(v/v)。在优选实施方案中，将乙腈、庚烷、甲苯、对二甲苯、甲基环己烷、氯仿、苯甲醚、乙酸异丙酯、环己烷或正戊烷用作第二溶剂。
本发明的化合物1晶型A的晶体还在一个方面中进行表征，该方面涉及如图5和/或图7和/或表4中所述的化合物1晶型A的单晶结构：
表4.化合物1晶型A的晶体数据和结构精修。
化合物1晶型B
在本发明的另一实施方案中，公开了结晶化合物1晶型B，其特征在于1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个或31个X射线粉末衍射峰的选择，所述X射线粉末衍射峰选自5.5度、9.0度、9.4度、10.5度、12.2度、12.9度、13.2度、14.0度、14.3度、15.4度、16.1度、16.6度、17.0度、18.0度、18.3度、19.0度、20.0度、21.3度、22.8度、24.4度、25.0度、25.8度、26.8度、27.3度、28.1度、28.9度、31.1度、32.5度、33.6度、34.3度、36.2度2Θ±0.3度2Θ，更优选±0.2度2Θ，甚至更优选±0.1度2Θ，最优选±0.05度2Θ。
在另一实施方案中，化合物1晶型B的特征可以在于以下XRPD峰组，并且任选地，在于由表5所列的相关强度：
表5.化合物1晶型B的XRPD峰表
*标准化强度值：L＝3-25，M＝25-60，H＝60-100。
在另一实施方案中，化合物1晶型B的特征在于基本上根据图10的XRPD。
在优选实施方案中，化合物1晶型B的特征在于含有以下峰中的至少一个的XRPD图案：5.5056、9.3738和12.2283度2Θ±0.3度2Θ，更优选±0.2度2Θ，甚至更优选±0.1度2Θ，最优选±0.05度2Θ。在更优选的实施方案中，化合物1晶型B的特征在于含有以下峰中的至少两个的XRPD：5.5056、9.3738和12.2283度2Θ±0.3度2Θ，更优选为±0.2度2Θ，甚至更优选为±0.1度2Θ，最优选±0.05度2Θ。
在另一实施方案中，化合物1晶型B的特征在于基本上根据图11的DSC。
在另一实施方案中，化合物1晶型B的特征在于基本上根据图12的TGA。
在另一实施方案中，本发明的化合物1晶型B的特征在于以下的DSC：吸热事件在170.4℃±0.3℃、更优选±0.2℃、最优选±0.1℃处开始，并且在186.6℃±0.3℃、更优选±0.2℃、最优选±0.1℃处具有特征吸热峰。由热分析推断出固体化合物1晶型B为水合物。
在另一实施方案中，化合物1晶型B为水合物。
在另一实施方案中，化合物1晶型B为基本上纯的形式，优选基本上不含其它无定形、结晶型和/或多晶型形式。在这方面，“基本上纯的”是指至少约80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的纯的化合物。在这方面，“基本上不含其它无定形、结晶型和/或多晶型形式”意指本发明的形式中存在不超过约20％、15％、10％、5％、4％、3％、2％、1％的其它无定形、结晶型和/或多晶型形式。
本发明在一方面涉及结晶化合物1晶型B的制备方法，包括以下步骤：在溶剂中制备化合物1的悬浮液，所述溶剂选自水或四氢呋喃或其混合物；以及通过冷却结晶、通过加入反溶剂的蒸发结晶、蒸气扩散至液体中结晶、蒸气扩散至固体上结晶或通过湿磨结晶来对化合物1晶型B进行结晶。
在某些实施方案中，第二溶剂(共溶剂或反溶剂)的用量为5％至95％(v/v)，第一溶剂的量为95％至5％(v/v)；优选第二溶剂的用量为15％至85％(v/v)，第一溶剂的量为85％至15％(v/v)；更优选第二溶剂的用量为25％至75％(v/v)，第一溶剂的量为75％至25％(v/v)；并且最优选第二溶剂的用量为35％至65％(v/v)，第一溶剂的量为65％至35％(v/v)。
在优选实施方案中，溶剂是水和四氢呋喃的混合物。在更优选的实施方案中，溶剂是水和四氢呋喃的1:1(v/v)混合物。
药物组合物
可以以与第7,601,874号和第7,999,010号美国专利中公开的药物组合物相似的方式将化合物1晶型A和化合物1晶型B配制成药物组合物。此类药物组合物包含化合物1晶型A或化合物1晶型B以及一种或多种药物可接受的载体，其中所述化合物1晶型A或化合物1晶型B以有效治疗所关注病况的量存在于组合物中。通常，根据施用途径，本发明的药物组合物中包含的化合物1晶型A或化合物1晶型B的量为每剂量0.1mg至250mg，并且更通常为1mg至60mg。本领域技术人员可以容易地确定合适的浓度和剂量。
药物可接受的载体对于本领域技术人员来说是熟悉的。对于配制成液体溶液的组合物，可接受的载体包括生理盐水和无菌水，并且可以任选地包括抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂以及其它常用添加剂。组合物还可以配制成丸剂、胶囊剂、颗粒剂或片剂，其除了含有化合物1晶型A或化合物1晶型B之外，还含有稀释剂、分散剂和表面活性剂、粘合剂、润滑剂和/或延迟释放剂。本领域技术人员还可以以合适的方式，并根据公认的实践，例如在Remington's Pharmaceutical Sciences,Gennaro,编著,Mack Publishing Co.,Easton,PA(现行版，其相关部分通过引用整体并入本文)中所公开的实践来配制化合物1晶型A或化合物1晶型B。
效用和施用方法
化合物1及其新型结晶形式(即，化合物1晶型A和化合物1晶型B)具有作为SHIP1调节剂的活性，并且因此可以用于治疗哺乳动物(优选人类)中受益于SHIP1调节的多种疾病、病症或病况中的任一种。在WO2014/143561和WO2014/158654的PCT公开专利申请中公开了此类疾病、病症或病况。
因此，本发明的一个实施方案是调节哺乳动物中SHIP1活性的方法，包括向有需要的哺乳动物施用有效量的化合物1晶型A或化合物1晶型B或有效量的包含化合物1晶型B或化合物1晶型A的组合物。
另一实施方案是治疗哺乳动物中与SHIP1活性有关的疾病、病症或病况的方法，包括向有需要的哺乳动物施用有效量的化合物1晶型A或化合物1晶型B或有效量的包含化合物1晶型A或化合物1晶型B的组合物。
此类方法包括向哺乳动物(优选人)施用足以治疗疾病、病症或病况的量的化合物1晶型A或化合物1晶型B。在这种情况下，“治疗”包括预防性施用。此类方法包括系统性施用化合物1晶型A或化合物1晶型B，优选以如上文讨论的药物组合物的形式施用。如本文所用，系统性施用包括口服施用方法和肠胃外施用方法。对于口服施用，合适的药物组合物包括粉末剂、颗粒剂、丸剂、片剂和胶囊剂以及液体、糖浆剂、混悬剂和乳剂。这些组合物还可以包含调味剂、防腐剂、助悬剂、增稠剂和乳化剂以及其它药物可接受的添加剂。对于肠胃外施用，可以以水性注射溶液制备本发明的化合物，所述水性注射溶液可以含有常用于此类溶液的缓冲剂、抗氧化剂、抑菌剂以及其它添加剂。
制备方法
根据以下所述的方法A至J制备本发明的化合物1的代表性结晶形式，并随后进行分析。通过方法J陈化化合物1的代表性结晶形式并随后进行分析。可以理解的是，在以下一般方法中，所用的溶剂、溶剂的相对量、以及其它参数例如冷却速率、温度、时间等可以进行改变来适应需求，在不显著改变预期结果的情况下上调或下调多至50％。
方法A：通过浆液转化结晶和蒸发结晶
将26.4mg等份的无定形固体以固体形式加入1.8mL玻璃小瓶中。以限定的等份(例如100μL)加入乙醇，直到约50％的固体溶解(200μL总体积)。将小瓶在高温下孵育一段时间，随后冷却至环境温度。在长时间孵育后，通过离心将固体与液体分离。将固体在环境条件下干燥并通过XRPD分析。在环境条件下进一步蒸发溶剂，并通过XRPD分析残余固体。
通过相似的技术，本领域技术人员能够利用以下溶剂获得相似的结果：甲醇、丙酮、异丙醇、乙酸乙酯、2-丁酮、叔丁基甲基醚、1,4-二噁烷、乙腈、四氢呋喃、环己烷、氯仿、甲苯、庚烷、异丙苯、对二甲苯、苯甲醚、乙酸异丙酯和1,2-二甲氧基乙烷。
方法B：通过蒸发结晶进行结晶
将20.4mg等份的无定形固体溶解在小瓶中的甲醇和甲苯的混合物(50:50，(vv))中。将小瓶加热至高温，并根据需要，将溶液通过0.45μmPTFE过滤器进行过滤，以获得澄清的溶液。随后，通过在500mbar真空下蒸发去除溶剂直至完全干燥(50小时)。从小瓶中收集固体并通过XRPD分析。
通过相似的技术，本领域技术人员能够利用以下溶剂对获得相似的结果：四氢呋喃/乙醇、水/乙腈、1-丁醇/异丙醚、异丙醇/二氯甲烷、叔丁基甲基醚/2-甲氧基乙醇、异丙苯/1,2-二甲氧基乙烷、庚烷/乙醇、氯仿/甲酸乙酯和水/1,4-二噁烷。
方法C：通过加入反溶剂结晶
将39.7mg等份的无定形固体溶解在水(100μL)中。向小瓶中的澄清溶液加入乙腈(400μL)作为反溶剂。通过离心收集沉淀固体，在环境条件下干燥并通过XRPD分析。
通过相似的技术，本领域技术人员能够利用以下溶剂/反溶剂对获得相似的结果：乙醇/庚烷、二氯甲烷/甲苯、四氢呋喃/对二甲苯、异丙醇/甲基环己烷、甲醇/氯仿、乙醇/苯甲醚、2-甲基四氢呋喃/乙酸异丙酯和1,4-二噁烷/环己烷、N,N-二甲基乙酰胺/正戊烷。
方法D：通过冷却结晶
使用40.7mg的无定形固体，在甲醇和乙腈(400μL，50/50(v/v))的溶剂混合物中制备无定形固体的溶液(121mg/mL)。在搅拌下加热浆液混合物至高温，并通过预热的0.45μmPTFE过滤器以提供澄清溶液。将溶液进行冷却方案，例如以1℃/分钟的冷却速率冷却至5℃。将样品保持冷却持续较长时间，然后将沉淀固体与液体分离。将固体在环境条件下干燥并通过XRPD分析。
通过相似的技术，本领域技术人员能够利用以下溶剂混合物获得相似的结果：甲酸乙酯/1-丁醇、2-甲基四氢呋喃/异丙苯、异丙醇/氯仿、乙酸异丙酯/乙醇、1,4-二噁烷/叔丁基甲基醚、对二甲苯/二氯甲烷、2-甲氧基乙醇/1,2-二甲氧基乙烷和环己烷/乙醇。
方法E：通过热循环结晶
将27.7mg等份的无定形固体以固体形式加入1.8mL小瓶中，并在环境温度下加入异丙醇(200μL)。使小瓶经受以下温度方案：在高温(例如50℃)与低温(5℃)之间加热和冷却，持续三个不同的循环，例如每个加热循环是以10℃/h，而分别对于每个循环而言，冷却循环是以-20℃/h、-10℃/h和-5℃/h，并在环境温度下结束。在热方案完成时，将所得的固体通过离心与液体分离并在环境条件下干燥，然后通过XRPD进行分析。
通过相似的技术，本领域技术人员能够利用以下溶剂获得相似的结果：1,2-二甲氧基乙烷、乙腈、甲酸乙酯、2-乙氧基乙醇、四氢呋喃、对二甲苯、异丙醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、1,4-二噁烷、甲醇/水(60至80/40至20(v/v))、乙腈/水(80至98/20至2(v/v))和异丙醇/水(80至90/20至10(v/v))。
方法F：通过蒸气扩散至固体上结晶
向1.8mL小瓶装入20.0mg的无定形固体。将小瓶保持打开并置于含少量(2mL)1,4-二噁烷作为反溶剂的较大容器中。在室温下长期暴露于溶剂蒸气之后，收集所得的固体并通过XRPD分析。
通过相似的技术，本领域技术人员能够利用以下反溶剂获得相似的结果：1,2-二甲氧基乙烷、甲酸甲酯、异丙醚、正戊烷、二氯甲烷、异丙醇、乙腈、氯仿和甲苯。
方法G：通过蒸气扩散至溶液中结晶
通过在小瓶中将46.1mg等份的无定形固体溶于水(100μL)中而产生饱和溶液。将小瓶保持打开并置于含少量(2mL)乙腈作为反溶剂的较大密闭容器中。在长时间孵育之后，将所得的沉淀固体通过离心与液体分离，在环境条件下干燥并通过XRPD分析。
通过相似的技术，本领域技术人员能够利用以下溶剂/反溶剂对获得相似的结果：甲醇/庚烷、四氢呋喃/己烷、乙醇/氯仿、异丙醇、2,2,4-三甲基戊烷、二氯甲烷/二乙醚、1,4-二噁烷/叔丁基甲基醚、N,N-二甲基甲酰胺/甲苯、四氢呋喃/环戊烷和二氯甲烷/正戊烷。
方法H：通过单溶剂滴加研磨结晶
向不锈钢研磨容器装入19.2mg等份的无定形固体并加入乙酸乙酯(10μL)。将小瓶安装在MM301球磨机中并以限定的频率(例如30Hz)进行研磨。在研磨限定的时间(例如一小时)之后，收集所得的固体并通过XRPD分析。
通过相似的技术，本领域技术人员能够利用以下溶剂获得相似的结果：异丙醇、氯仿、癸烷、异丙苯、苯甲醚、乙腈、环己烷、对二甲苯和1,2-二甲氧基乙烷
方法I：定量溶解度评价和结晶
在室温下测定1在溶剂或溶剂混合物中的溶解度。在标准的1.8mLHPLC小瓶中称量20mg等份的1(无定形)。随后，加入异丙醇(200μL)并在持续搅拌下将小瓶在室温下平衡。在24小时后，将固体通过离心与液体分离并通过XRPD分析。随后，将剩余的液相进一步通过0.45μmPTFE过滤器进行过滤以去除任何颗粒物质。使用校准曲线通过HPLC-DAD分析测定1在溶液中的浓度，所述校准曲线由两种独立的在含0.1％TFA的水/乙腈(50:50)中制备的1的储备溶液来得到。
通过相似的技术，本领域技术人员能够利用各种溶剂获得相似的结果。
方法J：通过XRPD进行的的加速陈化分析
按照标准方法，使从结晶条件收集的样品照原样经受40℃和75％相对湿度的加速陈化条件48小时，并通过XRPD分析。
提供以下实施例是为了例示的目的，而非限制的目的。总之，以下实施例公开了本发明的化合物1晶型A和化合物1晶型B的制备、分析和表征。本领域的普通技术人员应理解，由于仪器、样品制备或其他因素的差异，可能会出现实验差异。
实施例1
化合物1晶型A的制备以用于XRPD、DSC和TGA分析
通过改进的方法B程序产生化合物1晶型A。将无定形化合物1(100mg)悬浮于甲醇(250μL)和乙酸异丙酯(50μL)的5:1(v/v)混合物中。将混合物加热至75℃并在此温度下保持约30分钟，直到所有剩余物质溶解。随后去除加热，并使混合物缓慢冷却至室温。在几个小时后，白色物质开始沉淀。在24小时后，将白色固体过滤、使用冷的乙酸异丙酯洗涤并空气干燥约24小时。通过研钵和研杵手工研磨干燥固体，在研钵中产生白色细粉，即化合物1晶型A，将其通过XRPD、DSC和TGA分析。
实施例2
化合物1晶型B的制备以用于XRPD、DSC和TGA分析
通过改进的方法B程序产生化合物1晶型B。将无定形化合物1(20.4mg)悬浮于含有三氟乙醇(0.01％(v/v))的水(104μL)中。将混合物保持在21℃并使用搅拌子搅拌115小时。将溶剂在环境条件下缓慢蒸发并使剩余的固体静置干燥。通过研钵和研杵手工研磨干燥物质，在研钵中得到白色细粉，即化合物1晶型B，将其通过XRPD、DSC和TGA分析。
实施例3
X射线衍射光谱实验条件
将来自实施例1和2的干燥固体样品转移至具有0.3mm外径的硼玻璃毛细管中。将毛细管安装到测角计头上，并置于配备有固态LynxEye检测器的D8Advance Bruker-AXS衍射计。在数据记录期间，毛细管以15rpm旋转。对于长d间距使用二十二酸银(SilverBehenate)校准XRPD平台，以及对于短d间距使用刚玉校准XRPD平台。
以透射模式在环境条件(约23℃和约100kPa)下使用单色CuKα1辐射在4°至45°的2Θ区域中对化合物1晶型A和化合物1晶型B进行数据收集，每帧暴露时间为90s并且增量为0.016°。在数据收集期间不进行另外的校正。
使用基于通过Savitzky-Golay(Savitzky，A.&Golay，M.J.E.(1964)Anal.Chem.36，1627)平滑过滤器制得的数据上工作的二阶导数方法，使用DIFFRACplusEVA软件包(Bruker-AXS，2007)进行峰选择，具有以下标准：
1.峰宽：该算法使用以所关注点为中心的5至57个数据点，并且如果峰宽在FWHM<峰宽<4×FWHM范围内，则从二阶导数中选择峰。1晶型A和1晶型B的峰宽分别为0.2°和0.3°。
2.阈值：基于计算的峰最大值与连接最大值两侧的2个拐点的弦的中点的比较。如在软件手册(DIFFRACPLUSEVA Manual(2007)Bruker-AXS，Karlsruhe)中所述，根据方程1，如果IP大于弦中心强度(IM)加上包括1.0的阈值乘以IM的平方根的因子，则可接受该峰：
其中：IP＝峰强度；IM＝弦中心的强度；T＝阈值。
对于化合物1晶型A，图2示出了来自实施例3的XRPD衍射图，并且对于化合物1晶型B，图10示出了其XRPD衍射图，并且表示出通过替代的结晶方法得到的化合物1晶型A和化合物1晶型B的材料产生的衍射图。
此外，使化合物1晶型A的结晶材料经受方法J并通过XRPD分析，并发现产生与图2等同的衍射图。
以透射模式在配备有2DGADDS检测器的使用CuKα辐射的D8DiscoverBruker-AXS衍射计上记录图1示出的衍射图。将无定形化合物1样品置于受X射线透明聚酯薄膜箔保护的平坦透射三明治样的4.5mm直径的样品架上。在测量期间，样品在半径为1.75mm的x、y方向(垂直于主光束)上振荡。以两帧1.5°<2θ<21.5°和19.5°<2θ<41.5°进行数据收集，并分别以步长0.04°进行积分。通过使用19.5<2θ<21.5°之间的面积作为共享来合并两帧获得最终粉末的图案。如上所述来分析峰。
实施例4
单晶X射线衍射实验条件
向1打兰(dram)小瓶装入化合物1(30mg)并用甲醇(0.3mL)稀释。向所得溶液加入甲基叔丁基醚(0.4mL)并密封小瓶，使其在室温下静置2周。这些条件提供了作为重叠的层状板的长约0.5cm、厚约1mm的无色晶体。通过倾析去除剩余溶剂，并使晶体在室温下干燥过夜。
选择合适的单晶并用UV可固化胶粘剂安装在Mitegen Micromount上，然后将其安装在X射线衍射测角计(Bruker SMART X2S结晶学系统，代尔夫特，荷兰)上。在-73℃下使用来自密封的微聚焦管的单色化(双曲硅晶)MoKα辐射对这些晶体收集X射线衍射数据。发生器设置为50kV，1mA。
使用三组以不同的Phi设置的Omega扫描获得数据，并且帧宽度为0.5°，暴露时间为5.0s。详细的数据收集策略如下：
在收集到的7287个衍射点中，3603个是独特的(Rint＝0.047)；合并等效衍射点(排除Friedel对)。使用Bruker SAINT软件包(版本7.68A，Bruker AXS Inc.，Madison，Wisconsin，USA(1997-2010))整合数据。对于Mo-Kα辐射而言，线性吸收系数μ为0.80cm-1。使用多扫描技术(SADABS)为吸收效果收集数据，最小和最大的透射系数分别为0.534和0.961(SADABS.Bruker Nonius area detector scaling and absorption correction-V2008/1，Bruker AXS Inc.，Madison，Wisconsin，USA(2008))。为洛伦兹效应和极化效应校准数据。
通过直接方法(SIR97-Altomare A.，Burla M.C.，Camalli M.，Cascarano G.L.，Giacovazzo C.，Guagliardi A.，Moliterni A.G.G.，PolidoriG.，Spagna R.(1999)J.Appl.Cryst.32，115-119)解析结构。各向异性地精修所有的非氢原子。所有O-H和N-H氢原子均位于差异图中并进行各向同性地精修。将所有其它氢原子置于经计算的位置上。由于样品的异常信号弱，因此没有尝试确定分子的正确的绝对构型。对F2的全矩阵最小二乘法精修的最后的循环(最小化的函数为∑w(Fo2-Fc2)2)是基于3603个衍射点和268个可变参数，并用未加权和加权的偏离因子收敛(最大参数偏移为其esd的0.00倍)：
R1＝∑||Fo|-|Fc||/∑|Fo|＝0.047，I>2σ(I)
wR2＝[∑(w(Fo 2-Fc 2)2)/∑w(Fo 2)2]1/2＝0.135，所有数据
单位权的观测的标准偏差([∑w(Fo 2-Fc 2)2/(No-Nv)]1/2，其中No＝观测数以及Nv＝变量数)为1.07。加权方案基于计数统计。最终差异傅里叶图上的最大和最小峰值分别对应于和由Cromer和Waber得到中性原子散射因子(Cromer,D.T.&Waber,J.T.；“International Tables for X-ray Crystallography”,卷IV,The KynochPress,Birmingham,England,表2.2A(1974))。异常色散效应包括于Fcalc中(Ibers,J.A.&Hamilton,W.C.；Acta Crystallogr.,17,781(1964))；Δf’和Δf”的值是Creagh和McAuley的值(Creagh,D.C.&McAuley,W.J.；“International Tables for Crystallography”,卷C,(A.J.C.Wilson,编),Kluwer Academic Publishers,Boston,表4.2.6.8,第219-222页(1992))。质量衰减系数的值是Creagh和Hubbell的值(Creagh,D.C.&Hubbell,J.H..；“International Tables for Crystallography”,卷C,(A.J.C.Wilson,编),KluwerAcademic Publishers,Boston,表4.2.4.3,第200-206页(1992))。使用SHELXL-9710通过WinGX11界面进行所有精修(Sheldrick,G.M.2008.Acta Cryst.A64,112-122,WinGX–V1.70–Farrugia,L.J.；J.Appl.Cryst.,32,837(1999))。
使用Mercury CSD 2.0使数据直观化(Macrae,C.F.,Bruno,I.J.,Chisholm,J.A.,Edgington,P.R.,McCabe,P.,Pidcock,E.,Rodriguez-Monge,L.,Taylor,R.,van deStreek,J.&Wood,P.A.(2008).J.Appl.Cryst.41,466)。来自该实施例的代表性晶体结构示于图5和7中。该晶体结构的细节用于实施例5中。
实施例5
化合物1晶型A实验性XRPD与单晶衍生的模拟XRPD衍射图的比较
使用版本3.5.1的MercuryPackage进行实施例4所述的化合物1晶型A的单晶的粉末数据模拟(Macrae,C.F.,Bruno,I.J.,Chisholm,J.A.,Edgington,P.R.,McCabe,P.,Pidcock,E.,Rodriguez-Monge,L.,Taylor,R.,van de Streek,J.&Wood,P.A.(2008).J.Appl.Cryst.41,466)。基于晶体对称性和晶胞参数计算峰位置，而基于不对称单元内原子位置由电子密度计算峰强度。应用以下限制。所用辐射为CuKα1 洛伦兹极性校正对于具有固定的狭缝宽度的实验室X射线源是典型的。不包括吸收和背景校正。假定所有非氢原子都具有的各向同性原子位移参数(Uiso)。考虑到3D坐标的氢原子并且指定的Uiso值为允许粉末图案模拟装置考虑占位率因子，以校正由从CIF和SHELXRes文件读取的无序结构产生的图案。所有衍射点具有对称的假性Voight峰形状，半峰全宽为0.1度2θ，对应于D8Advance解析。
对于单晶数据的模拟粉末图案与实验粉末图案的比较，将两种图案转换成(x,y)ASCII文件并覆盖。没有采取其他额外的行动。图6描绘了化合物1晶型A实验性XRPD与单晶衍生的模拟XRPD衍射图的比较。
实施例6
热分析实验条件
将分别来自实施例1和2的化合物1晶型A和化合物1晶型B材料用于热分析。
DSC分析：由DSC热谱图获得熔化性质，用热通量DSC822e仪器(Mettler-ToledoGmbH，Switzerland)记录。将DSC822e用一小块铟(m.p.＝156.6℃；ΔHf＝28.45J/g)对温度和焓进行校准。将样品密封至标准40微升的铝盘中，并在DSC中以10℃/min的加热速率从25℃加热至300℃。在测量期间，将干燥N2气以50mL/min的流速用于吹扫DSC设备。对于化合物1晶型A，来自实施例3的代表性DSC数据可以在图3中找到，并且对于化合物1晶型B，代表性DSC数据可以在图11中找到，并且表示出通过替代的结晶方法得到的化合物1晶型A和化合物1晶型B的材料产生的DSC数据。
TGA/MS分析：通过TGA/SDTA分析测定实施例1和2中由于晶体中溶剂或水的损失而导致的质量损失。在TGA/SDTA851e仪器(Mettler-Toledo GmbH，Switzerland)中加热的过程中监测样品重量，得到每个样品的重量对温度曲线。化合物1晶型A和化合物1晶型B的TGA/SDTA曲线分别在图4和12中，并且表示出通过替代的结晶方法得到的化合物1晶型A和化合物1晶型B的材料产生的TGA/SDTA数据。将TGA/SDTA851e用铟和铝对温度进行校准。将实施例1和2的样品称重到100μL铝坩埚中并密封。将密封物用针扎孔并且将坩埚以10℃/min的加热速率在TGA中从25℃加热至300℃。将干燥N2气用于吹扫。化合物1晶型B的TGA/MS数据在图13中，并表示出通过替代的结晶方法得到的化合物1晶型B的材料产生的TGA/MS数据。
实施例7
化合物1晶型A通过方法D的结晶
在环境温度下在1.8mL小瓶中使用39.4mg的无定形化合物1和400μL的乙酸异丙酯/乙醇(50/50(v/v))溶剂混合物来制备约100mg/mL的化合物1的溶液。以10℃/min的加热速率将溶液加热至60℃，并使用尺寸为7mm长和2mm宽的涂覆型磁力搅拌子以30rpm进行搅拌，随后通过预先加热的0.45μmPTFE过滤器以提供澄清溶液。将溶液在60℃保持一小时，然后以1℃/小时的速率冷却至5℃。如上所述，不断搅拌溶液。将溶液在5℃保持48小时，然后通过离心(3000rpm持续10分钟)、随后通过巴斯德吸管去除溶剂从而收集沉淀固体。将固体在环境条件下干燥并通过XRPD分析。
实施例8
化合物1晶型A通过方法E的结晶
将20.0mg的无定形化合物1以固体形式加入1.8mL小瓶中，并在环境温度下加入100μL的甲醇/水混合物(60/40(v/v))。使溶液经历以下温度方案：在50℃与5℃之间加热和冷却进行三个循环，每个加热循环是以10℃/h，而分别对于每个循环，冷却循环是以-20℃/h、-10℃/h和-5℃/h，在环境温度结束。在整个实验期间，使用磁力搅拌器和尺寸为7mm长和2mm宽的涂覆型磁力搅拌子以30rpm搅拌混合物。
在热方案完成时，通过离心(3000rpm持续10分钟)，随后通过巴斯德吸管去除溶剂混合物，从而收集固体，并在环境条件下干燥一小时，然后通过XRPD分析。
实施例9
化合物1晶型A通过方法G的结晶
将41.2mg的无定形化合物1以固体形式加入1.8mL小瓶中并溶于异丙醇(600μL)中。将小瓶保持打开并置于含2mL的2,2,4-三甲基戊烷反溶剂的较大的密闭容器中，将其密封并放置14天。通过离心(3000rpm持续10分钟)，随后通过巴斯德吸管去除溶剂混合物来收集沉淀固体，并在环境条件下干燥一小时，然后通过XRPD分析。
实施例10
化合物1晶型A通过方法H的结晶
将20.5mg的无定形化合物1加入2.5mL的不锈钢研磨容器中。随后，加入10μL的异丙醇和2个不锈钢球(2mm直径)。将容器密封并安装在MM301球磨机中，在接近环境条件(温度为23℃，并且压力为约100,000Pa)下将材料以30Hz的频率研磨一小时。去除钢球并收集材料并通过XRPD分析。
实施例11
化合物1晶型B通过方法I的结晶
将无定形化合物1(19.7mg)悬浮于1.8mL小瓶中的100μL水中。将获得的浆液在环境条件(温度为23℃，并且压力为约100,000Pa)下搅拌14天。在整个实验期间，使用磁力搅拌器以及尺寸为7mm长和2mm宽的涂覆型磁力搅拌子以30rpm搅拌溶液。在完成时，将混合物离心(速度：3000rpm，时间：10min)并使用巴斯德吸管去除液体。将剩余的湿固体在环境条件下在空气下干燥一小时，然后通过XRPD分析。
实施例12
化合物1晶型B通过方法D的结晶
在环境温度下在1.8mL小瓶中使用40.4mg的无定形化合物1(无定形)和200μL的水/四氢呋喃(50/50(v/v))溶剂混合物制备约100mg/mL的化合物1的溶液。将溶液以10℃/min的加热速率加热至60℃，并使用尺寸为7mm长和2mm宽的涂覆型磁力搅拌子以30rpm进行搅拌，随后通过预先加热的0.45μmPTFE过滤器以提供澄清的溶液。将溶液在60℃保持一小时，然后经历冷却至5℃，冷却速率为1℃/小时的冷却方案。如上所述不断搅拌溶液。将溶液在5℃保持48小时，然后通过离心(3000rpm持续10分钟)，随后通过巴斯德吸管去除溶剂从而收集沉淀的固体。在环境条件下干燥固体并通过XRPD分析。
实施例13
化合物1晶型A的制备以用于FT-IR和拉曼光谱晶型A
通过改进的方法C程序，随后通过改进的方法D程序来产生化合物1晶型A。在25℃-30℃下，向甲醇(45.7g；58.1mL；1:0.79w/w)和化合物1(57.9g；0.15mmol；1:1w/w)在25℃-30℃的圆底烧瓶中的溶液滴加叔丁基甲基醚(171.2g；231.0mL；1:2.96w/w)，历时45分钟。将反应物缓慢冷却至8±2℃并在相同温度下搅拌45分钟。在45分钟后，过滤反应物，并用冷冻过的叔丁基甲基醚(85.6g；115.5mL；1:1.48w/w)洗涤滤饼。将产物在25℃±5℃下真空干燥以得到55.0g纯化的化合物1晶型A材料(HPLC纯度为99.8面积％)，其用于FT-IR和拉曼位移光谱。
实施例14
FT-IR光谱实验条件
将来自实施例13的化合物1晶型A材料用于FT-IR分析。
使用Thermo Nicolet Avatar 370FT-IR仪器进行FT-IR分析，并使用GRAMS/AI光谱软件版本8.00显示FT-IR光谱。仪器参数如下：扫描次数＝16，背景扫描次数＝16，分辨率＝2.000，样品增加＝8.0，镜速度＝0.6329以及孔＝100.00。收集空气背景光谱，然后进行样品分析。来自实施例14的化合物1晶型A的代表性FT-IR光谱数据可在图8中找到，并表示出由替代的结晶方法得到的化合物1晶型A的材料产生的FT-IR光谱数据。
实施例15
拉曼位移光谱实验条件
来自实施例13的化合物1晶型A材料用于拉曼位移分析。
使用软件版本5.4.3.4的Raman station Avalon仪器进行拉曼光谱分析，将环己烷用作用于校准的标准溶剂并且用作峰值拾取的参考光谱。将粉末样品置于干净的载玻片上并直接置于激光路径下方。使用5s×5次暴露的暴露来收集光谱数据，以确保粉末是均匀的并且所收集的光谱代表主体材料。来自实施例15的化合物1晶型A的代表性拉曼位移光谱数据可在图9中找到，并表示出由替代的结晶方法得到的化合物1晶型A的材料产生的拉曼位移光谱数据。
*****
本说明书中提及的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请以及非专利出版物，包括2015年6月26日提交的第62/185,416号美国临时专利申请，通过引用以其整体并入本文。
尽管相当详细地描述了上述发明以便于理解，但显而易见的是可以在所附权利要求的范围内实施某些改变和修改。因此，所描述的实施方案被认为是例示性的而非限制性的，并且本发明不限于本文给出的细节，而是可以在所附权利要求的范围和等同物内进行修改。

Claims (13)

1.(1S,3S,4R)-4-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-3-(羟甲基)-4-甲基环己醇的乙酸盐的结晶形式。
2.如权利要求1所述的结晶形式，其为化合物1晶型A。
3.如权利要求2所述的结晶形式，其特征在于以下中的一个或多个峰：选自6.0度、8.9度、10.7度、11.9度、13.3度、14.9度、15.8度、17.9度、18.4度、18.9度、19.9度、20.1度、20.3度、21.6、23.6度、24.0度、24.5度、24.8度、25.3度、25.5度、25.8度、26.1度、26.8度、27.0度、27.2度、27.7度、27.9度2Θ±0.3度2Θ的1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个或27个X射线粉末衍射峰。
4.如权利要求2至3中任一项所述的结晶形式，其特征在于以下的DSC热谱图：在173.1℃处开始并在188.2℃±0.3℃处具有特征性吸热峰，跟随着的第二吸热事件在187.1℃±0.3℃处开始并在192.5℃±0.3℃处具有特征性峰。
5.如权利要求2所述的结晶形式，其特征在于以下中的一个或多个峰：选自655.0cm-1、668.5cm-1、675.2cm-1、685.4cm-1、774.2cm-1、805.4cm-1、814.4cm-1、824.2cm-1、880.2cm-1、910.3cm-1、937.4cm-1、963.3cm-1、1006.4cm-1、1044.1cm-1、1077.9cm-1、1101.4cm-1、1169.3cm-1、1195.3cm-1、1222.4cm-1、1299.7cm-1、1332.8cm-1、1386.5cm-1、1397.7cm-1、1436.3cm-1、1446.9cm-1、1477.1cm-1、1494.8cm-1、1520.2cm-1、1557.0cm-1、1612.9cm-1、1653.4cm-1、2853.6cm-1、2931.3cm-1、2964.8cm-1、3335.2cm-1±3cm-1的1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、33个、34个或35个FT-IR峰。
6.如权利要求2所述的结晶形式，其特征在于以下中的一个或多个峰：选自2991.2cm-1、2977.3cm-1、2935.3cm-1、2925.8cm-1、2903.7cm-1、2858.3cm-1、1654.3cm-1、1477.9cm-1、1447.7cm-1、1307.9cm-1、1009.8cm-1、945.8cm-1、919.2cm-1、881.7cm-1、743.7cm-1、721.8cm-1、614.8cm-1、423.6cm-1±3cm-1的1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个或18个拉曼峰。
7.如权利要求2至6中任一项所述的结晶形式，其特征在于以下中的一种或多种：
基本上如表1和/或图2中所示的XRPD图案；
基本上如图3中所示的DSC热谱图；
基本上如图4中所示的TGA热谱图；
基本上如表2和/或图8中所示的FT-IR光谱；以及，
基本上如表3和/或图9中所示的拉曼光谱。
8.制备权利要求1至7中任一项所述的结晶形式的方法，其包括使无定形形式的所述(1S,3S,4R)-4-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-3-(羟甲基)-4-甲基环己醇的乙酸盐与选自以下的溶剂或所述溶剂的混合物混合：1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、1-丁醇、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、2-乙氧基乙醇、2-甲氧基乙醇、2-甲氧基乙醇、2-甲基四氢呋喃、2,2,4-三甲基戊烷、丙酮、乙腈、苯甲醚、氯仿、异丙苯、环己烷、环戊烷、癸烷、二氯甲烷、乙醚、乙醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、庚烷、己烷、异丙醇、乙酸异丙酯、异丙醚、甲醇、甲酸甲酯、甲基环己烷、正戊烷、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、对二甲苯、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、甲苯和水。
9.如权利要求1所述的结晶形式，其为化合物1晶型B。
10.如权利要求9所述的结晶形式，其特征在于以下中的一个或多个峰：选自5.5度、9.0度、9.4度、10.5度、12.2度、12.9度、13.2度、14.0度、14.3度、15.4度、16.1度、16.6度、17.0度、18.0度、18.3度、19.0度、20.0度、21.3度、22.8度、24.4度、25.0度、25.8度、26.8度、27.3度、28.1度、28.9度、31.1度、32.5度、33.5度、34.3度、36.3度2Θ±0.3度2Θ的1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个或31个X射线粉末衍射峰。
11.如权利要求9至10中任一项所述的结晶形式，其特征在于以下的DSC：吸热事件在170.4℃±0.3℃处开始，并在186.6℃±0.3℃处具有特征性吸热峰。
12.如权利要求9至11中任一项所述的结晶形式，其特征在于以下中的一种或多种：
基本上如表5和/或图10中所示的XRPD图案；
基本上如图11中所示的DSC热谱图；以及
基本上如图12中所示的TGA热谱图。
13.制备权利要求9至12中任一项所述的结晶形式的方法，包括使无定形形式的所述(1S,3S,4R)-4-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-3-(羟甲基)-4-甲基环己醇的乙酸盐与选自水和四氢呋喃的溶剂或所述溶剂的混合物混合。
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