CN108752430A - 米卡芬净钠新晶型及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了新的米卡芬净钠晶型I、II及其制备方法。晶型I和II可通过易于挥发的溶剂或含极少量水的结晶体系结晶获得，工艺简单，易于干燥，适合工业化生产。制得的晶型I休止角小于30°，流动性好，晶型II休止角小于40°，流动性满足生产需求。晶型I和II在室温干燥条件下放置一个月晶型均不变。晶型I在85％RH和97％RH条件下、晶型II在85％RH条件下，室温敞口放置3天，外观及流动性变化不明显。晶型I和II可以更好地对抗由于湿度因素可能产生的潮解、流动性下降、转移困难等问题，可以适应更宽松的制造、贮存和运输条件，为新制剂的研究提供了支持。

Description

米卡芬净钠新晶型及其制备方法

技术领域

本发明属于药物晶型技术领域，具体涉及米卡芬净钠新晶型I和II，及新晶型I和II的制备方法。

背景技术

米卡芬净(Micafungin)是继卡泊芬净之后第2个用于临床的棘白菌素类药物，它主要抑制真菌细胞壁的主要成分1，3-β-D-葡聚糖合成，从而破坏真菌细胞壁的合成，影响细胞形态渗透压，导致细胞溶解死亡，从而更好地减少了对人体的伤害，在高效的同时尽可能的降低了副作用，因此它们在使用过程中比传统抗真菌药物更安全。米卡芬净主要用于治疗念珠菌、曲霉菌等深部真菌感染，特别是用于治疗化疗、AIDS等免疫力低下患者的真菌感染。

米卡芬净钠(Micafungin Sodium，又称FK463)是药品Mycamine(米开民)的活性药物成分，其结构式如下：

米卡芬净钠为多肽类化合物，稳定性差，在制备干燥过程中或长期保存时，会有降解产物生成影响其质量和药效，且米卡芬净钠难于被结晶，上市药品中米卡芬净钠为无定型形式，无定型的米卡芬净钠除流动性差外，还存在易吸湿的缺陷，在高湿条件，如85％RH或97％RH条件下，存放1天即发生团聚或潮解。

WO2003018615公开了一种米卡芬净钠晶型及其制备方法。将无定型的米卡芬净钠溶解在含水的醇类溶液或含水的丙酮溶液中，加入乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮或乙腈等溶剂，得到米卡芬净钠B82型针状晶体。该晶体为细小针状形态，制备过程中过滤困难、难于干燥且稳定性较差，X-射线粉末衍射在2θ角4.6°、5.5°、9.0°、9.8°、16.9°有峰。

CN201510289718.1公开了其发明人在研究了大于236种结晶体系后获得的米卡芬净钠晶型A、B和C。其中，晶型A和晶型B分别与专利CN201510291010.X和CN201410235522.X公开的米卡芬净钠晶型相同。晶型A为含有2分子水和0.5分子甲醇的溶剂化物，是在三相或四相体系中制得，其中异丁醇(异丙醇、正丙醇)和水的比例较大，不易干燥，易有溶剂残留，GC测定晶体A溶剂残留总量质量百分比为25.1％-35.1％。晶型B为结晶粉末，溶剂残留为0.6％-0.8％，由晶型A与水体系一起真空干燥而得，干燥过程中需控制含水量为4％-22％。晶型B进一步干燥，含水量低于4％，将得到晶型C，晶型C与晶型B有极其相似的X衍射特征峰，溶剂残留低于晶型B中溶剂残留，为0.4％-0.5％，但25℃下放置30天后样品纯度的下降大于B，也大于晶型A。所以，晶型B和C对湿度不稳定，制备过程需要控制水分含量，且仅能由晶型A转化制得，不适合大规模生产。另外，晶型A和B均为柱状细长条晶体，流动性不好，生产过程中不便于处理。

综上所述，目前缺少一种制备工艺简单，适合大规模工业化生产，溶剂残留量少，性质稳定，便于生产和存储的米卡芬净钠晶型。所以，仍需要进一步研究，以获得更具优势的结晶态米卡芬净钠。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供了米卡芬净钠新晶型I和晶型II及其制备方法。使用易于挥发的溶剂或含极少量水的结晶体系进行结晶，避免溶剂残留，工艺简单，适合大规模生产。制得的晶型I和II性质稳定，流动性好，便于生产、存储和运输。

本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

本发明提供一种米卡芬净钠晶型I，该晶型可通过特征性X-射线粉末衍射(XPRD)图表征，其含有在2θ为4.2±0.2°、5.0±0.2°、7.4±0.2°、10.1±0.2°和17.4±0.2°处的特征峰。

优选地，本发明所述的米卡芬净钠晶型I还在2θ为4.2±0.2°、5.0±0.2°、7.4±0.2°、10.1±0.2°、11.1±0.2°、14.2±0.2°、17.4±0.2°、21.04±0.2°、23.2±0.2°和27.1±0.2°处具有特征峰。

更优选地，本发明所述的米卡芬净钠晶型I，其X射线粉末衍射图谱基本上与图1一致。

所述晶型I的X射线粉末衍射图谱在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度，见表1：

表1

本发明提供的米卡芬净钠晶型I的傅里叶红外光谱在波数为3307、2934、1666、1628、1505、1436、1276、1253、1040、801、711和652cm^-1处具有特征峰。

本发明提供的米卡芬净钠晶型I的偏振光显微镜(PLM)图谱见图2，显示其颗粒形貌好，为片状固体。

本发明提供的米卡芬净钠晶型I休止角小于30°，流动性好，能很好地满足生产过程中的流动性需求。

本发明提供的米卡芬净钠晶型I室温干燥放置一个月晶型不变，见图4。

本发明提供的米卡芬净钠晶型I在85％RH和97％RH下，室温放置3天外观及流动性不变。

本发明还涉及所述米卡芬净钠晶型I的制备方法，包括下述步骤：

加热下，无定型米卡芬净钠中依次加入溶剂1、溶剂2，或加入溶剂1和溶剂2的混合溶剂，自然降温至室温，搅拌，离心，减压干燥得晶型I；

优选地，所述加热是指加热至40-50℃；所述溶剂1选自甲醇、DMF、乙二醇或DMSO，优选甲醇；溶剂2选自THF、二恶烷、氯仿、甲基异丁基酮或甲基乙基酮，优选THF；无定型米卡芬净钠与溶剂1或溶剂2的质量体积比为10-25mg/mL。

本发明同时提供一种米卡芬净钠晶型II，该晶型可通过特征性X-射线粉末衍射(XPRD)图表征，其含有在2θ为10.8±0.2°、14.8±0.2°、20.2±0.2°和21.0±0.2°处的特征峰。

优选地，本发明所述的米卡芬净钠晶型II还在2θ为10.8±0.2°、14.8±0.2°、15.7±0.2°、17.8±0.2°、20.2±0.2°、21.0±0.2°和21.7±0.2°处具有特征峰。

更优选地，本发明所述的米卡芬净钠晶型II，其X射线粉末衍射图谱基本上与图5一致。

所述晶型II的X射线粉末衍射图谱在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度，见表2：

表2

本发明提供的米卡芬净钠晶型II的傅里叶红外光谱在波数为3640、3308、2954、1617、1505、1432、1231、1149、1044、801、769和651cm^-1处具有特征峰。

本发明提供的米卡芬净钠晶型II的偏振光显微镜(PLM)图谱见图6，显示其形貌较好，为均匀的颗粒状固体。

本发明提供的米卡芬净钠晶型II休止角小于40°，流动性较好，能满足生产过程中的流动性需求。

本发明提供的米卡芬净钠晶型II室温干燥放置一个月晶型不变，见图8。

本发明提供的米卡芬净钠晶型II在85％RH下，室温放置3天外观及流动性不变；在97％RH下，室温放置1天晶型不变。

本发明还涉及所述米卡芬净钠晶型II的制备方法，包括下述步骤：

室温下，无定型米卡芬净钠中加入水或溶剂3至溶液澄清，再加入溶剂4，室温下静置挥发得到晶型II；

其中，所述溶剂3选自乙醇与水、丙醇与水或异丙醇与水的混合溶液，优选乙醇与水的混合溶液；溶剂4选自THF、二恶烷、氯仿、甲基异丁基酮或甲基乙基酮，优选THF；无定型米卡芬净钠与水的质量体积比为0.1-0.2mg/μL，与溶剂3的质量体积比为0.2-0.5mg/μL，与溶剂4的质量体积比为1-5mg/mL。

本发明还公开了一种药物组合物，所述组合物包含米卡芬净钠晶型I或晶型II。

本发明还公开了米卡芬净钠晶型I、晶型II用于制备预防和/或治疗感染性疾病药物中的用途，包括可用于对其他抗真菌药不能耐受或已产生耐药菌的真菌感染疾病，其中所述的感染性疾病包括且不限于念珠菌、曲霉菌等引起的深部真菌感染疾病。

本发明提供了两种新的米卡芬净钠晶型，与现有技术相比取得了以下预料不到的技术效果：

(1)、米卡芬净钠新晶型I和II均为具有偏光的固体形态，其颗粒形貌好，静电弱，不易吸附容器内壁，且流动性好，能较好地满足生产需求；

(2)、本发明提供的米卡芬净钠新晶型I和II制备工艺简单，结晶所用溶剂可挥发除去，易于干燥，避免了产品在干燥过程中发生降解；

(3)、米卡芬净钠新晶型I和II晶型稳定性好，长期放置不易潮解。在较大湿度下也不易发生团聚现象，可以更好地对抗由于湿度因素可能产生的潮解、流动性下降、转移困难等问题，可以适应更宽松的制造、贮存和运输条件。

综上，本发明提供的米卡芬净钠新晶型I和II较现有技术具有显著的进步，为以后制剂研究提供了支持，从而满足不同临床用药需求。

附图说明

图1是本发明米卡芬净钠晶型I的X-射线粉末衍射(XPRD)图。

图2是本发明米卡芬净钠晶型I的偏振光显微镜(PLM)图谱。

图3是本发明米卡芬净钠晶型I的傅里叶变换红外光谱学(FT-IR)图。

图4是本发明米卡芬净钠晶型I的室温稳定性XPRD对比图谱。

图5是本发明米卡芬净钠晶型II的X-射线粉末衍射(XPRD)图。

图6是本发明米卡芬净钠晶型II偏振光显微镜(PLM)图谱。

图7是本发明米卡芬净钠晶型II的傅里叶变换红外光谱学(FT-IR)图。

图8是本发明米卡芬净钠晶型II的室温稳定性XPRD对比图谱。

具体实施方式

为了更好地理解本发明的内容，下面结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步的说明，但具体的实施方式并不意味着对本发明有任何限制。

检测仪器及方法：

X-射线粉末衍射(XRD)所使用的仪器为Bruker D8Advance Diffractometer，配置有θ-2θ测角仪、Mo单色仪、Lynxeye探测器。采集软件是Diffrac Plus XRD Commander，分析软件是MDI Jade 5.0。仪器在使用前用仪器自带的标准品(一般为刚玉)校准。检测条件为：2θ扫描角度范围3～40°，步长0.02°，速度0.2秒/步。检测过程：采用铜靶，波长为的KaX-射线，在40kV和40mA的操作条件下，样品在室温条件下测试，把需要检测的样品放在无反射样品板上。除非特别说明，样品在检测前未经研磨。

热台偏振光显微镜(PLM)：仪器型号：XP-500E，目镜10倍，物镜4倍。将样品置于载玻片上，滴加少量硅油，盖上载玻片，样品均匀分散后检测。

傅里叶红外光谱仪(FT-IR)：仪器型号：Bruker Tensor 27，采集波长范围为600-4000cm^-1，检测方法为ATR法，扫描时间：32秒，分辨率：4cm^-1。

实施例1米卡芬净钠晶型I的制备

取10mg无定形米卡芬净钠，40℃下溶于1mL甲醇和1mL四氢呋喃的混合溶剂中，然后自然降温至4℃，搅拌2～3天，离心，减压干燥得到米卡芬净钠晶型I，其XPRD谱图见图1。

实施例2米卡芬净钠晶型I的制备

取250mg无定形米卡芬净钠，50℃下溶于10mL甲醇中，加入10mL四氢呋喃，然后自然降温至室温，搅拌4天，离心，减压干燥得到米卡芬净钠晶型I。

实施例3米卡芬净钠晶型I的制备

取1500mg无定形米卡芬净钠，45℃下溶于100mL甲醇中，加入100mL四氢呋喃，然后自然降温至室温，搅拌4天，离心，减压干燥得到米卡芬净钠晶型I。

实施例4米卡芬净钠晶型II的制备

取10mg无定形米卡芬净钠，加入100μL水形成清液，再加入2mL抗溶剂四氢呋喃，于室温静置挥发5天，溶剂挥发干后对样品进行收集，得到米卡芬净钠晶型II，其XPRD谱图见图5。

实施例5米卡芬净钠晶型II的制备

取200mg无定形米卡芬净钠，加入2mL水和1mL乙醇的混合溶剂形成清液，再将清液加入到40mL四氢呋喃中，于室温静置挥发5天，溶剂挥发干后对样品进行收集，得到米卡芬净钠晶型II。

实施例6米卡芬净钠晶型II的制备

取2000mg无定形米卡芬净钠，加入20mL水和5mL乙醇的混合溶剂形成清液，再将清液加入到500mL四氢呋喃中，于室温静置挥发5天，溶剂挥发干后对样品进行收集，得到米卡芬净钠晶型II。

实施例7米卡芬净钠晶型休止角的测定

先将两只玻璃漏斗上下交错重叠，固定在铁架台上，底盘直径为7cm的培养皿，下漏斗出口距离底盘中心为3.5cm，测量时物料从上漏斗缓慢加入，经过两只漏斗的缓冲逐渐堆积在底盘上，形成锥体，测量锥体的高度h/cm和锥体半径r/cm，每份样品重复测定三次后取平均值，计算休止角，计算公式为tanθ＝h/r。结果见表3。

表3米卡芬净钠各晶型休止角

结果表明，本发明的米卡芬净钠晶型I休止角小于30°，有非常好的流动性，晶型II的休止角小于40°，满足生产过程中流动性的需求。晶型I和II的流动性均远好于现有技术中无定形和晶型B的流动性。

实施例8米卡芬净钠室温放置稳定性考察实验

将米卡芬净钠晶型I置于西林瓶中密封，室温下放置30天，取样品检测其X-射线粉末衍射，结果与图1一致，晶型未发生变化。说明米卡芬净钠晶型I稳定，适合长期储存、便于运输。放置前后晶型的XPRD对比图见图4。

将米卡芬净钠晶型II置于西林瓶中密封，室温下放置35天，取样品检测其X-射线粉末衍射，结果与图5一致，晶型未发生变化。说明米卡芬净钠晶型II稳定，适合长期储存、便于运输。放置前后晶型的XPRD对比图见图8。

所以，本发明的米卡芬净钠晶型I和II室温干燥条件下放置一个月晶型均未发生改变，具有很好的稳定性。

实施例9高湿稳定性考察试验

分别考察米卡芬净钠晶型I和II在85％RH和97％RH条件下的晶型稳定性和粉末特性。测量结果见表4。

表4米卡芬净钠晶型吸湿性试验结果

结果表明，在85％RH和97％RH下，本发明的米卡芬净钠新晶型I表现出很好的晶型稳定性和粉末特性，晶型II具有很好的晶型稳定性和较好的粉末流动性。

综上所述，本发明提供的米卡芬净钠新晶型相对于现有技术中的无定形或晶型具有显著的进步。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种米卡芬净钠晶型I，其特征在于：所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：4.2±0.2°、5.0±0.2°、7.4±0.2°、10.1±0.2°和17.4±0.2°。

2.如权利要求1所述的米卡芬净钠晶型I，其特征在于：所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：4.2±0.2°、5.0±0.2°、7.4±0.2°、10.1±0.2°、11.1±0.2°、14.2±0.2°、17.4±0.2°、21.0±0.2°、23.2±0.2°和27.1±0.2°。

3.如权利要求1或2所述的米卡芬净钠晶型I，其特征在于：所述晶型I具有与图1基本上一致的X射线粉末衍射图谱。

4.一种制备权利要求1中所述米卡芬净钠晶型I的方法，其特征在于：加热下，无定型米卡芬净钠中依次加入溶剂1、溶剂2，或加入溶剂1和溶剂2的混合溶剂，自然降温至室温，搅拌，离心，减压干燥得晶型I；

其中，所述加热为加热至40-50℃；所述溶剂1选自甲醇、DMF、乙二醇或DMSO，优选甲醇；溶剂2选自THF、二恶烷、氯仿、甲基异丁基酮或甲基乙基酮，优选THF；无定型米卡芬净钠与溶剂1或溶剂2的质量体积比为10-25mg/mL。

5.一种米卡芬净钠晶型II，其特征在于：所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：10.8±0.2°、14.8±0.2°、20.2±0.2°和21.0±0.2°。

6.如权利要求5所述的米卡芬净钠晶型II，其特征在于：所述晶型II以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：10.8±0.2°、14.8±0.2°、15.7±0.2°、17.8±0.2°、20.2±0.2°、21.0±0.2°和21.7±0.2°。

7.如权利要求5或6所述的米卡芬净钠晶型II，其特征在于：所述晶型II具有与图1基本上一致的X射线粉末衍射图谱。

8.一种制备权利要求5中所述米卡芬净钠晶型II的方法，其特征在于：室温下，无定型米卡芬净钠中加入水或溶剂3至溶液澄清，再加入溶剂4，室温下静置挥发得到晶型II；

其中，所述溶剂3选自乙醇与水、丙醇与水或异丙醇与水的混合溶液，优选乙醇与水的混合溶液；溶剂4选自THF、二恶烷、氯仿、甲基异丁基酮或甲基乙基酮，优选THF；无定型米卡芬净钠与水的质量体积比为0.1-0.2mg/μL，与溶剂3的质量体积比为0.2-0.5mg/μL，与溶剂4的质量体积比为1-5mg/mL。

9.包含权利要求1至2中任一项所述的米卡芬净钠晶型I或者权利要求5至6中任一项所述的米卡芬净钠晶型II的药物组合物。

10.如权利要求1-2任一项所述的米卡芬净钠晶型I、权利要求5-6任一项所述的米卡芬净钠晶型II用于制备预防和/或治疗感染性疾病药物中的用途。