CN102775476A - 一种米卡芬净钠盐的制备方法 - Google Patents

一种米卡芬净钠盐的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种米卡芬净钠盐的制备方法。所述的方法包括步骤：将弱碱溶液和含有米卡芬净酸(结构如式I所示)的水溶液或含有式I化合物的水和有机溶剂的混合溶液混合，得其钠盐形式的化合物(结构如式II所示)。

Description

一种米卡芬净钠盐的制备方法
技术领域
本发明涉及化合物纯化，尤其涉及一种米卡芬净(Micafungin)钠盐的制备方法。
背景技术
米卡芬净是继卡泊芬净之后第2个用于临床的棘白菌素类药物，它主要抑制真菌细胞壁的主要成分1，3-β-D-葡聚糖合成，从而破坏真菌细胞壁的合成，影响细胞形态和渗透压，导致细胞溶解死亡。米卡芬净主要用于治疗念珠菌、曲霉菌等深部真菌感染，特别是用于治疗化疗、AIDS等免疫力低下患者的真菌感染。临床还与两性霉素和三唑类抗真菌药物进行联合用药。
米卡芬净由日本藤泽公司开发，其商品名为米开民(Mycamine)上市药物是其钠盐形式，其结构如式II所示：
文献WO9611210和WO2004014879报道了有关米卡芬净的合成以及纯化工艺。
文献WO9611210报道采用阳离子交换树脂(DOWEX-50WX4)交换成钠盐，该方法所得产品的pH值无法控制，而且该方法只适合小规模制备，不易放大生产，产品的质量不易控制。
文献WO2004014879报道采用0.1mol/L的NaOH溶液调节pH值至6-8。发明人多次按该文献报道的方法进行实验，发现该方法调节pH值导致米卡芬净降解的杂质含量显著升高，见附图2和3所示，明显增加后续分离纯化的难度，最终难以制备得到高纯度米卡芬净钠盐，因此该方法无法满足工业化生产的要求。
因此，本领域迫切需要开发出一种制备米卡芬净钠盐的方法，以得到高纯度的米卡芬净钠盐。
发明内容
本发明旨在提供一种便捷的米卡芬净钠盐制备方法。
本发明的另一目的是提供一种适合工业化生产的米卡芬净钠盐制备方法。
在本发明的第一方面，提供了一种如式II所示化合物的制备方法，所述的方法包括步骤：
将弱碱溶液和含有式I化合物的水溶液或含有式I化合物的水和有机溶剂的混合溶液混合，得到式II化合物；
Figure BDA0000060636610000021
Figure BDA0000060636610000031
在上述的制备方法中，所述的弱碱溶液，其阳离子为钠离子；所述的弱碱对应的共轭酸pKa值范围为4-11，优选5-8。
在上述的制备方法中，所述的弱碱溶液为有机弱碱溶液、无机弱碱溶液、或其混合。所述的有机弱碱选自以下的一种或一种以上的组合：柠檬酸氢二钠、柠檬酸钠、醋酸钠、丙酸钠、丁酸钠、异丁酸钠、酒石酸钠、草酸钠、苯甲酸钠、山梨酸钠、苹果酸钠、琥珀酸一钠、琥珀酸钠；较佳地，所述的有机弱碱选自以下的一种或一种以上的组合：柠檬酸氢二钠、柠檬酸钠、醋酸钠。所述的无机弱碱选自以下的一种或一种以上的组合：碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸氢二钠、硼酸钠、亚硫酸钠、硫氢化钠；较佳地，所述的无机弱碱为碳酸氢钠。
在上述的制备方法中，弱碱溶液和含有式I化合物的水溶液混合后的溶液的pH值为4.0-7.0，较佳地pH值为4.0-6.0，更佳地pH值为4.5-5.5。
在上述的制备方法中，弱碱溶液和含有式I化合物的水和有机溶剂的混合溶液混合后的溶液的pH值为4.0-7.0，较佳地pH值为4.0-6.0，更佳地pH值为4.5-5.5。
在上述的制备方法中，所述弱碱溶液的浓度范围为0.001-1mol/L；较佳地，所述弱碱溶液的浓度范围为0.01-0.5mol/L。
在上述的制备方法中，所述的有机溶剂选自醇类或乙腈，优选醇类为C1-C4的醇，最佳地选自以下的一种或一种以上的组合：甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇。
在另一个实施方式中，本发明提供的如式II所示化合物的制备方法包括步骤：
室温下，将弱碱溶液加入到含有式I化合物的水溶液或水和有机溶剂的混合溶液中，调节pH值，得到式II化合物；所述的加入是在搅拌下缓慢加入。
据此，本发明提供了一种制备米卡芬净钠盐的方法，以得到高纯度的米卡芬净钠盐。
附图说明
图1是实施例1式I化合物HPLC图谱；其中涉及的各峰的保留时间及其面积等数据如下表所列：
  保留时间   面积   高度   面积百分比
  16.492   31807   1659   0.15
  18.227   20816865   967335   99.55
  20.471   63295   3710   0.30
。
图2是对比例2制备的式II化合物HPLC图谱；其中涉及的各峰的保留时间及其面积等数据如下表所列：
  保留时间   面积   高度   面积百分比
  13.112   21149   1395   0.06
  16.581   61878   3000   0.18
  17.318   21882   1309   0.06
  18.479   33290939   1423115   98.01
  19.365   38294   2451   0.11
  20.599   289113   6553   0.85
  22.127   28987   1280   0.09
  23.124   17974   976   0.05
  23.791   140287   6104   0.41
  25.357   15057   439   0.04
  26.618   9618   399   0.03
  28.392   31413   1013   0.09
图3是对比例2制备的式II化合物HPLC图谱；其中涉及的各峰的保留时间及其面积等数据如下表所列：
  保留时间   面积   高度   面积百分比
  7.814   20127   1462   0.04
  8.809   7857   724   0.01
  9.453   16198   1238   0.03
  10.600   4883   420   0.01
  12.114   7499   483   0.01
  13.108   48805   2465   0.09
  14.814   17647   893   0.03
  16.587   111648   5015   0.21
  17.322   42997   2356   0.08
  18.478   51279846   2121252   97.67
  19.368   64987   4085   0.12
  20.076   443712   10219   0.85
  22.111   52715   2171   0.10
  23.129   34128   1790   0.06
  23.794   253956   10958   0.48
  25.375   25571   756   0.05
  26.637   23028   707   0.04
  28.381   49128   1492   0.09
。
图4是实施例4制备的式II化合物HPLC图谱；其中涉及的各峰的保留时间及其面积等数据如下表所列：
  保留时间   面积   高度   面积百分比
  16.490   26352   1220   0.20
  17.214   8971   547   0.07
  18.227   13162110   614407   99.17
  19.255   8117   545   0.06
  20.468   56926   2842   0.43
  23.620   9839   512   0.07
。
图5是实施例5制备的式II化合物HPLC图谱；其中涉及的各峰的保留时间及其面积等数据如下表所列：
  保留时间   面积   高度   面积百分比
  16.492   28624   1585   0.14
  18.227   20543002   963168   99.52
  20.471   69682   3906   0.34
图6显示了强碱(氢氧化钠溶液)滴定强酸(盐酸)溶液的pH值变化图。
图7显示了0.1M碳酸氢钠溶液滴定米卡芬净酸溶液的pH值变化图。
具体实施方式
发明人通过深入研究，发现将无机弱碱溶液、有机弱碱溶液或其混合加入到式I化合物的水溶液或水和有机溶剂的混合溶液中，调节溶液的pH值到4.0-7.0，均能够制备得到高纯度米卡芬净钠盐的溶液。该方法操作简便，工艺重现性好，产品质量高，适合工业化生产。
发明过程及原理分析
将酸制备成钠盐主要有两种方式，一种是采用阳离子树脂交换，另一种是调节pH值。调节pH值的方式制备钠盐，实质为酸碱中和反应的过程。它包括强酸与强碱反应和强酸与弱碱反应的两种方式。采用强碱溶液加入到强酸溶液调节pH值，溶液pH值的变化情况，如附图6所示，pH值存在一明显的突越范围，pH值的瞬间跨度达到8，因而在生产实际过程中，难以控制溶液的pH值，稍有不慎，溶液pH值就会调节过高。文献WO2004014879采用0.1mol/L的NaOH溶液调节pH值至6-8得到式II化合物，实则为强酸与强碱反应的过程。因为式I化合物含有苯磺酸基，苯磺酸型化合物的pKa值一般小于1，为强酸性化合物，见下表1所示。因而从理论上分析，采用氢氧化钠溶液调节pH值获得钠盐的方法不适合用于制备式II化合物。
表1苯磺酸类化合物的pKa值
  苯磺酸类化合物   pKa
  苯磺酸   0.70
  甲苯磺酸   -2.58
  4-羟基苯磺酸   -2.19
  1-萘磺酸   0.57
本发明人对文献WO2004014879报道的方法进行了多次重复，然后又从局部pH值过高的角度再次对文献方法进行了分析和验证，发现在调节pH值的过程中，相对于整个溶液体系而言，0.1mol/L的氢氧化钠溶液在体系中浓度相对较低，能控制溶液整体pH值为6-8，但是在滴加氢氧化钠溶液过程中，局部的碱浓度过高，即局部溶液的pH值过高，导致局部的米卡芬净发生降解，从而导致杂质含量过高，见附图1、2和3所示，其中附图1为调节前式I化合物的HPLC纯度，附图2和3是0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节式I化合物pH值后的HPLC纯度，降解相当明显。
为了避免上述存在的显著缺陷，发明人又进行了深入研究，惊喜地发现采用无机弱碱溶液、有机弱碱溶液或其混合调节式I化合物的溶液pH值，均能够得到式II化合物，且不产生新的杂质。发明人对上述弱碱溶液能够取得良好结果的原因进行了深入分析。首先弱碱溶液存在一电离平衡，分子处于不完全电离状态，具有一定的缓冲能力，因而在调节pH值过程中，不存在明显的pH突越范围，见附图7所示。采用0.1M碳酸酸氢钠溶液滴定米卡芬净酸的溶液时，pH值变化缓慢，不存在明显的pH突越范围，并且pH值达到7左右时，pH值稳定，极其有利于实际生产过程中的pH值控制；其次，同浓度的弱碱溶液本身pH值较强碱溶液低，在加入到式I化合物溶液过程中，不易造成局部pH值过高。因此，采用弱碱溶液调节式I化合物溶液的pH值制备钠盐的方法更适合用于式II化合物的制备。此外，发明人进一步深入研究，惊喜地发现弱碱溶液的浓度对调节pH制备钠盐也存在影响。理论上说弱碱浓度越低越好，但是浓度过低，显然不符合实际生产的要求，结合实验数据发现弱碱浓度选定为0.001-1mol/L，效果最佳。
发明人又进行了深入研究与探讨，经过实验对弱碱对应的共轭酸的pKa值进行了限定，实验结果表明弱碱对应的共轭酸的pKa值在4-11效果较佳，5-8最佳。pKa值是一个特定的平衡常数，代表一种酸离解氢离子的能力，pKa值越小给出质子的能力越强，酸性就越强，其所对应的共轭碱的碱性就越弱，反之就越强。其计算公式为pKa＝-lg[H+][A-]/[HA](HA代表弱酸，H+为弱酸HA电离的氢离子，A-为弱酸HA电离的负离子)。式I化合物为强酸型磺酸化合物，在溶液当中，几乎处于完全电离状态，其pKa值一般小于1，因而遇到弱碱(共轭酸pKa＝4)时能够促进反应进行。当式I化合物与其弱碱反应后生成pKa值为4的弱酸时，通过上述pKa值公式计算得到溶液中生成弱酸[HA]的浓度为[H+]或[A-]浓度的100倍，由于残留的[H+]浓度与残留的[式I化合物]的浓度相当，因而生成弱酸[HA]的浓度的高于残留[式I化合物]的浓度的100倍，即99％的式I化合物已经转变成钠盐形式；当式I化合物与其弱碱反应后生成pKa值为11的弱酸时，通过上述公式计算得到溶液中生成弱酸[HA]的浓度为[H+]或[A-]浓度的3.16×105倍，同理，99.99％的式I化合物转变成钠盐形式；最后根据实验结果确证，弱碱对应的共轭酸的pKa值选定为4-11，具有较佳的效果。
发明人又通过米卡芬净在不同pH的溶液中的稳定性实验研究，发现米卡芬净在高pH值的溶液条件下稳定性差，通常在pH值4.0-7.0的稳定性较好，在4.0-6.0更为稳定，在4.5-5.5最为稳定。因而调节米卡芬净的pH值时，势必需要考虑调节溶液的pH值。文献WO2004014879报道调节的pH为6-8，显然不具有合理性。发明人通过实验发现溶液的pH值调节到7，稳定性相对较好，未发生明显的降解。再由pH值计算公式(pH＝-lg[H]+)计算，若式I化合物的起始浓度为0.01mol/L时，当pH值为4时，即溶液中的H+浓度残留低于0.0001mol/L，又由于式I化合物为强酸型磺酸化合物，在溶液当中，几乎处于完全电离状态，故当pH调节到4时，残留的式I化合物低于0.0001mol/L，也就是99％以上的式I化合物已经转变成式II化合物，因此pH值调节到4时，已经确保式I化合物转变成钠盐形式。又结合式II化合物在不同pH的溶液中的的稳定性数据，将溶液的pH值调节到4.0-7.0较佳，更佳的是调节到4.0-6.0，最佳的是调节到4.5-5.5。
综上所述，发明人经过对酸碱原理的仔细研究，并经过大量实验筛选，惊喜地发现使用弱碱溶液调节米卡芬净酸溶液的pH值时，可以有效地避免米卡芬净发生降解生成新的杂质，顺利实现米卡芬净酸型到钠型的转化，大大减轻了后续纯化步骤的压力，有效提高了终产品米卡芬净的收率和纯度。
式II化合物的制备方法
本发明提供了如式II所示化合物的制备方法，所述的方法包括步骤：
将弱碱溶液和含有式I化合物的水溶液或含有式I化合物的水和有机溶剂的混合溶液混合，得到式II化合物。
其中，所述的有机溶剂选自醇类或乙腈，优选醇类为C1-C4的醇，最佳地选自以下的一种或一种以上组合：甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇。
其中，所述的pH值为4.0-7.0，优选4.0-6.0，更优选为4.5-5.5。.
其中，所述弱碱是指在水溶液中不完全电离的碱，即指质子化反应不完全，其对应的共轭酸pKa值范围为4-11，优选5-8，见下表2所示；主要包括：有机弱碱或无机弱碱；有机弱碱主要选自以下的一种或一种以上的组合：柠檬酸氢二钠、柠檬酸钠、醋酸钠、丙酸钠、丁酸钠、异丁酸钠、酒石酸钠、草酸钠、苯甲酸钠、山梨酸钠、苹果酸钠、琥珀酸一钠、琥珀酸钠，较佳地选自以下的一种或一种以上组合：柠檬酸氢二钠、柠檬酸钠、醋酸钠；无机弱碱主要选自以下的一种或一种以上组合：碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸氢二钠、硼酸钠、亚硫酸钠、硫氢化钠，较佳为碳酸氢钠。
表2上述弱碱所对应的共轭酸的pKa值
  共轭酸的名称   pKa1   pKa2   pKa3
  柠檬酸   3.13a   4.76   6.40
  醋酸   4.76
  丙酸   4.87
  丁酸   4.82
  异丁酸   4.69
  酒石酸   3.04a   4.37
  草酸   1.27a   4.27
  苯甲酸   4.20
  山梨酸   4.76
  苹果酸   3.40a   5.13
  琥珀酸   4.21   5.64
  碳酸   6.38   10.25
  磷酸   2.12a   7.2   12.36a
  硼酸   9.24   12.74a   13.80a
  亚硫酸   1.90a   7.20
  氢硫酸   6.88   14.15a
注：标注a的pKa值不在本文要求的范围内。
其中，所述弱碱的浓度范围为0.001mol/L-1mol/L，优选0.01-0.5mol/L。
在另一优选例中，所述方法包含以下步骤：
室温下，将弱碱溶液加入到含有式I化合物的水溶液或水和有机溶剂的混合溶液中，调节pH值，得到式II化合物。
如本文所用，“相对保留时间”是指在HPLC分析中，将杂质的保留时间与主峰米卡芬净的主峰保留时间相比，所得的比值即相对保留时间。
如本文所用，室温是指0-30℃，优选5-20℃.
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于：
1、本发明提供了一种制备米卡芬净钠盐的方法，可以有效地避免生成新杂质，简化进一步纯化的操作步骤。
2、本发明提供的方法所经过的纯化步骤具有条件温和、pH值易于控制等特点，既对设备要求不高，又降低了生产成本。
3、本发明提供的方法能得到米卡芬净的钠型，不但有利于其质量控制，而且有利于工业化大生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
式I化合物的HPLC纯度测定方法为：
HPLC分析柱：YMC-ODS 250×4.6mm，5μm
流动相：乙腈∶磷酸盐缓冲液(pH 3.0)＝70∶45
流速：1.15ml/min
柱温：35±5℃
运行时间：50min
稀释液：水的磷酸盐缓冲液
检测波长：210nm
进样量：10μl
主峰保留时间：18分钟左右。
实施例1
米卡芬净(式I化合物)的制备
参照WO2004014879中的米卡芬净合成工艺，制备得到米卡芬净二异丙基乙胺盐约10.00g，经阳离子交换树脂UBK510L进行离子交换除去二异丙基乙胺，收集产品馏分，浓缩得到式I化合物，HPLC纯度为99.55％，见附图1。
对比例2
米卡芬净钠(式II化合物)的制备
参照WO2004014879中的米卡芬净纯化工艺将式I化合物0.5g经阳离子交换树脂50ml UBK510L进行离子交换，取样分析，HPLC纯度为99.54％，然后在室温和搅拌的条件下，缓慢滴加0.1mol/L的NaOH溶液，直至溶液pH至4.0，取样分析，HPLC纯度为98.01％，见附图2。继续滴加0.1mol/L的NaOH溶液，直至溶液pH至4.5，取样分析，HPLC纯度为97.90％。继续滴加0.1mol/L的NaOH溶液，直至溶液pH至5.0，取样分析，HPLC纯度为97.81％。继续滴加0.1mol/L的NaOH溶液，直至溶液pH至5.5，取样分析，HPLC纯度为97.75％。滴加0.1mol/L的NaOH溶液，直至溶液pH至6.0，取样分析，HPLC纯度为97.67％。继续滴加0.1mol/L的NaOH溶液，直至溶液pH至6.5，取样分析，HPLC纯度为97.59％。继续滴加0.1mol/L的NaOH溶液，直至溶液pH至7.0，取样分析HPLC纯度为97.30％，同附图3。
实施例3
米卡芬净钠(式II化合物)的制备
取实施例1所得式I化合物0.2g，将其溶于20ml纯水，室温下，搅拌下缓慢滴加0.01mol/L的碳酸氢钠溶液，直至pH至4.5，取样分析，HPLC纯度为99.55％。
实施例4
米卡芬净钠(式II化合物)的制备
取实施例1所得式I化合物0.2g，将其溶于20ml纯水，室温下，搅拌下缓慢滴加0.001mol/L的碳酸钠溶液，直至pH至7.0，取样分析，HPLC纯度为99.17％，见附图4。
实施例5
米卡芬净钠(式II化合物)的制备
取实施例1所得式I化合物0.25g，将其溶于20ml纯水，室温下，搅拌下缓慢滴加0.1mol/L的柠檬酸氢二钠和柠檬酸钠(摩尔比1∶1)的混合溶液，直至pH至4.0，取样分析，HPLC纯度为99.52％，见附图5。
实施例6
米卡芬净钠(式II化合物)的制备
取实施例1所得式I化合物0.25g，将其溶于20ml纯水，室温下，搅拌下缓慢滴加0.5mol/L的柠檬酸钠溶液，直至pH至5.0，取样分析，HPLC纯度为99.50％。
实施例7
米卡芬净钠(式II化合物)的制备
取实施例1所得式I化合物0.25g，将其溶于20ml纯水，室温下，搅拌下缓慢滴加0.5mol/L的草酸钠溶液，直至pH至4.0，取样分析，HPLC纯度为99.52％。
实施例8
米卡芬净钠(式II化合物)的制备
取实施例1所得式I化合物0.25g，将其溶于20ml纯水和20ml甲醇，室温下，搅拌下缓慢滴加1mol/L的醋酸钠溶液，直至pH至4.5，取样分析，HPLC纯度为99.53％。
实施例9
米卡芬净钠(式II化合物)的制备
取实施例1所得式I化合物0.25g，将其溶于20ml纯水和20ml异丙醇，室温下，搅拌下缓慢滴加0.5mol/L的亚硫酸钠溶液，直至pH至5.5，取样分析，HPLC纯度为99.48％。
实施例10
米卡芬净钠(式II化合物)的制备
取实施例1所得式I化合物0.25g，将其溶于20ml纯水和20ml正丙醇，室温下，搅拌下缓慢滴加0.3mol/L的硫氢化钠溶液，直至pH至6.0，取样分析，HPLC纯度为99.38％。
实施例11
米卡芬净钠(式II化合物)的制备
取实施例1所得式I化合物0.25g，将其溶于20ml纯水和5ml仲丁醇，室温下，搅拌下缓慢滴加0.1mol/L的丁酸钠和异丁酸钠(摩尔比1∶1)的混合溶液，直至pH至4，取样分析，HPLC纯度为99.53％。
实施例12
米卡芬净钠(式II化合物)的制备
取实施例1所得式I化合物0.25g，将其溶于20ml纯水和20ml叔丁醇，室温下，搅拌下缓慢滴加0.5mol/L的磷酸氢二钠溶液，直至pH至6.0，取样分析，HPLC纯度为99.40％。
实施例13
米卡芬净钠(式II化合物)的制备
取实施例1所得式I化合物0.25g，将其溶于20ml纯水和20ml正丁醇，室温下，搅拌下缓慢滴加0.5mol/L的硼酸钠溶液，直至pH至6.5，取样分析，HPLC纯度为99.30％。
实施例14
米卡芬净钠(式II化合物)的制备
取实施例1所得式I化合物0.22g，将其溶于20ml纯水和20ml乙醇，室温下，搅拌下缓慢滴加0.4mol/L的琥珀酸一钠、琥珀酸钠和酒石酸钠(摩尔比为1∶1∶1)的混合溶液，直至pH至4.0，取样分析，HPLC纯度为99.53％。
实施例15
米卡芬净钠(式II化合物)的制备
取实施例1所得式I化合物0.22g，将其溶于20ml纯水和20ml甲醇，室温下，搅拌下缓慢滴加0.05mol/L的碳酸氢钠和醋酸钠(摩尔比为1∶1)的混合溶液，直至pH至4.5，取样分析，HPLC纯度为99.54％。
实施例16
米卡芬净钠(式II化合物)的制备
取实施例1所得式I化合物0.22g，将其溶于20ml纯水和20ml甲醇，室温下，搅拌下缓慢滴加0.2mol/L的山梨酸钠和苹果酸钠(摩尔比为1∶1)的混合溶液，直至pH至4.0，取样分析，HPLC纯度为99.49％。
实施例17
米卡芬净钠(式II化合物)的制备
取实施例1所得式I化合物0.22g，将其溶于20ml纯水和20ml甲醇，室温下，搅拌下缓慢滴加0.2mol/L的丙酸钠和苯甲酸钠(摩尔比为1∶1)的混合溶液，直至pH至4.0，取样分析，HPLC纯度为99.52％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (16)

1.一种如式II所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
将弱碱溶液和含有式I化合物的水溶液或含有式I化合物的水和有机溶剂的混合溶液混合，得到式II化合物；
Figure FDA0000060636600000011
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的弱碱溶液，其阳离子为钠离子。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的弱碱对应的共轭酸pKa值范围为4-11，优选5-8。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的弱碱溶液为有机弱碱溶液、无机弱碱溶液、或其混合。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的有机弱碱选自以下的一种或一种以上的组合：柠檬酸氢二钠、柠檬酸钠、醋酸钠、丙酸钠、丁酸钠、异丁酸钠、酒石酸钠、草酸钠、苯甲酸钠、山梨酸钠、苹果酸钠、琥珀酸一钠、琥珀酸钠。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的有机弱碱选自以下的一种或一种以上的组合：柠檬酸氢二钠、柠檬酸钠、醋酸钠。
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的无机弱碱选自以下的一种或一种以上的组合：碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸氢二钠、硼酸钠、亚硫酸钠、硫氢化钠。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的无机弱碱为碳酸氢钠。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述混合后溶液的pH值为4.0-7.0。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的pH值为4.0-6.0。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述的pH值为4.5-5.5。
12.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述弱碱溶液的浓度范围为0.001-1mol/L。
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述弱碱溶液的浓度范围为0.01-0.5mol/L。
14.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自醇类或乙腈，优选醇类为C1-C4的醇，最佳地选自以下的一种或一种以上的组合：甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇。
15.如权利要求1-14任一所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
室温下，将弱碱溶液加入到含有式I化合物的水溶液或水和有机溶剂的混合溶液中，调节pH值，得到式II化合物。
16.如权利要求15所述的制备方法，其特征在于，所述的加入是在搅拌下缓慢加入。
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