KR101604523B1 - 미카펀진나트륨염의 제조방법 - Google Patents

미카펀진나트륨염의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101604523B1
KR101604523B1 KR1020137032868A KR20137032868A KR101604523B1 KR 101604523 B1 KR101604523 B1 KR 101604523B1 KR 1020137032868 A KR1020137032868 A KR 1020137032868A KR 20137032868 A KR20137032868 A KR 20137032868A KR 101604523 B1 KR101604523 B1 KR 101604523B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
sodium
compound
formula
solution
value
Prior art date
Application number
KR1020137032868A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20140019443A (ko
Inventor
구앙준 자오
스동 리우
빙밍 허
지준 탕
시아오밍 지
Original Assignee
샹하이 테크웰 바이오파마슈티컬 컴퍼니, 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 샹하이 테크웰 바이오파마슈티컬 컴퍼니, 리미티드 filed Critical 샹하이 테크웰 바이오파마슈티컬 컴퍼니, 리미티드
Publication of KR20140019443A publication Critical patent/KR20140019443A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101604523B1 publication Critical patent/KR101604523B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
    • C07K1/113—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides without change of the primary structure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
    • C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 미카펀진나트륨염의 제조방법에 대해 공개하였다. 상기의 방법은 약염기성용액을 미카펀진산(구조는 식I와 같음)의 수용액 또는 식I화합물을 함유하는 물과 유기용매의 혼합용액과 혼합하여, 이의 나트륨염 형식의 화합물(구조는 식II와 같음)을 얻는 단계를 포함한다.
Figure 112015076886050-pct00011
I

Description

미카펀진나트륨염의 제조방법{PREPARATION METHOD OF MICAFUNGIN SODIUM}
본 발명은 화합물 정제에 관한 것으로서, 특히는 미카펀진(Micafungin)나트륨염의 제조방법에 관한 것이다.
미카펀진은 카스포펀진(caspofungin)의 뒤를 이어 임상에 적용된 제2 에치노칸딘계(Echinocandins) 약물로서, 주요하게 진균세포벽의 주요성분인 1,3-β-D-텍스트란(1,3-β-D-dextran)합성을 억제함으로써 진균세포벽의 합성을 파괴하여, 세포형태와 삼투압에 대한 영향으로 인해 세포용해사멸을 초래한다. 미카펀진은 주요하게 칸디다균, 아스페르길루스(Aspergillus) 등 심부진균감염, 특히는 화학요법, AIDS등 면역력저하환자의 진균감염을 치료하기 위한 것이다. 임상적으로 암포테리신(Amphotericin)과 트리아졸(triazole)항균약물과 연합하여 투여된다.
미카펀진은 일본후지사와회사에서 개발되었는 바, 이의 상품명은 마이카민(Mycamine)으로서 출시되고, 이는 나트륨염형식이며, 그 구조는 식 II와 같다.
Figure 112013113260258-pct00001
II
문헌 WO9611210와 WO2004014879에서는 미카펀진에 관한 합성 및 정제공법에 대해 보도하였다.
문헌 WO9611210에서는 양이온교환수지(DOWEX-50WX4)를 사용하여 나트륨염으로 교환하는 방법을 보도하였는 바, 상기 방법에서 얻은 제품의 pH값은 제어할 수 없고, 상기 방법은 소규모제조에만 적합하며, 생산을 확대하기 어렵고, 제품의 질량을 제어하기 어렵다.
문헌 WO2004014879에서는 1mol/L의 NaOH 용액을 사용하여 pH값을 6~8로 조절하는 방법에 대해 보도하였다. 발명자는 상기 문헌에 보도된 방법으로 여러회 실험을 진행한 결과, 상기 방법으로 pH값을 조절하면 미카펀진을 분해하는 잡질함량이 현저하게 높아지는 바, 이는 도2와 도3에 도시된 바와 같이, 후속되는 분리정제의 난이도를 현저하게 증가하여, 최종적으로 고순도의 미카펀진나트륨염을 제조하기 어렵게 되므로, 상기 방법은 산업화생산의 수요를 만족시킬 수 없다.
따라서, 본 발명은 고순도의 미카펀진 나트륨염을 얻도록 하는 미카펀진나트륨염을 제조하는 방법을 연구하는 것이 가장 급선무이다.
본 발명의 목적은 간편한 미카펀진나트륨염의 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 산업화생산에 적합한 미카펀진나트륨염의 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 일측면에 따르면, 식 II 으로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공하였는 바, 상기의 방법은
약염기성용액과 식 I 화합물을 함유하는 수용액 또는 식I화합물을 함유하는 물과 유기용매의 혼합용액을 혼합하여, 식 II 화합물을 얻는 단계를 포함한다.
Figure 112013113260258-pct00002
I
Figure 112013113260258-pct00003
II
상기의 제조방법에서, 상기의 약염기성용액의 양이온은 나트륨이온이고; 상기의 약염기와 대응되는 짝산 pKa값 범위는 4~11이고, 바람직하게는 5~8이다.
상기의 제조방법에서, 상기의 약염기성용액은 유기 약염기성용액, 무기 약염기성용액, 또는 이들의 혼합이다. 상기의 유기 약염기는 구연산이수소나트륨, 구연산나트륨, 초산나트륨, 프로피온산나트륨, 부티르산나트륨, 이소부티르산나트륨, 주석산나트륨, 옥살산나트륨, 벤조산나트륨, 소르브산나트륨, 사과산나트륨, 호박산일나트륨, 호박산나트륨으로부터 선택되는 하나 또는 하나이상의 조합이고; 상기의 유기 약염기는 구연산이수소나트륨, 구연산나트륨, 초산나트륨으로부터 선택되는 하나 또는 하나이상의 조합인 것이 바람직하다. 상기의 무기 약염기는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 인산수소이나트륨, 붕산나트륨, 아황산나트륨, 수황화나트륨으로부터 선택되는 하나 또는 하나이상의 조합이고; 상기의 무기 약염기는 탄산수소나트륨인 것이 바람직하다.
상기의 제조방법에서, 약염기성용액과 식 I 화합물을 함유하는 수용액을 혼합한 후의 용액의 pH값은 4.0~7.0이고, pH값이 4.0~6.0인 것이 바람직하며, pH값이 4.5~5.5인 것이 더욱 바람직하다.
상기의 제조방법에서, 약염기성용액과 식 I 화합물을 함유하는 물과 유기용매의 혼합용액을 혼합한 후의 용액의 pH값은 4.0~7.0이고, pH값이 4.0~6.0인 것이 바람직하며, pH값이 4.5~5.5인 것이 더욱 바람직하다.
상기의 제조방법에서 상기 약염기성용액의 농도범위는 0.001~1mol/L이고; 상기 약염기성용액의 농도범위는 0.01~0.5mol/L인 것이 더욱 바람직하다.
상기의 제조방법에서, 상기의 유기용매는 알코올류 또는 아세토니트릴로부터 선택되고, 알코올류는 C1-C4의 알코올인 것이 바람직하며, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올, sec-부탄올, tert-부탄올로부터 선택되는 하나 또는 하나이상의 조합인 것이 가장 바람직하다.
다른 실시방식에서, 본 발명에 제공된 식 II으로 표시된 화합물의 제조방법은, 실온에서, 약염기성용액을 식 I 화합물을 함유하는 수용액 또는 물과유기용매의 혼합용액에 첨가하고, pH값을 조절하여, 식 II 화합물을 얻는 단계를 포함하고; 상기의 첨가는 교반조건하에서 천천히 첨가되는 것이다.
이로써, 본 발명에서는 고순도의 미카펀진나트륨염을 제조하도록 하는 미카펀진나트륨염의 제조방법에 대해 공개하였다.
도 1 은 실시예1에 따른 식 I 화합물 HPLC 도면이고; 여기서 각 피크의 보류시간 및 그 면적 등 데이터는 하기 표와 같다.
Figure 112013113260258-pct00004

도 2는 대조예2에 따라 제조된 식 II 화합물 HPLC 도면이고; 여기서 각 피크의 보류시간 및 그 면적 등 데이터는 하기 표와 같다.
Figure 112013113260258-pct00005

도 3은 대조예 2에 따라 제조된 식 II 화합물 HPLC 도면이고; 여기서 각 피크의 보류시간 및 그 면적 등 데이터는 하기 표와 같다.
Figure 112013113260258-pct00006

도 4는 실시예 4에 따라 제조된 식 II 화합물 HPLC 도면이고; 여기서 각 피크의 보류시간 및 그 면적 등 데이터는 하기 표와 같다.
Figure 112013113260258-pct00007

도 5는 실시예 5에 따라 제조된 식 II 화합물 HPLC 도면이고; 여기서 각 피크의 보류시간 및 그 면적 등 데이터는 하기 표와 같다.
Figure 112013113260258-pct00008

도 6은 강염기(수산화나트륨용액)를 강산(염산)용액에 적정(titration)한 pH값 변화도를 나타낸다.
도 7은 0.1M 탄산수소나트륨용액을 미카펀진산용액에 적정한 pH값 변화도를 나타낸다.
발명자는 심도 깊은 연구를 거쳐, 무기약염기성용액, 유기약염기성용액 또는 이의 혼합을 식 I 화합물의 수용액 또는 물과 유기용매의 혼합용액에 첨가하여, 용액의 pH값을 4.0~7.0로 조절하면, 고순도 미카펀진나트륨염의 용액을 제조할 수 있다는 점을 발견하였다. 상기 방법은 조작이 간편하고, 공법 재현성이 양호하며, 제품질량이 높기에, 산업화생산에 적합하다.
발명과정 및 원리분식
산을 나트륨염으로 제조하는데는 주요하게 두가지 방식이 있는 바, 한가지는 양이온수지교환법을 사용하는 것이고, 다른 한가지는 pH값을 조절하는 것이다. pH값을 조절하는 방식으로 나트륨염을 제조하는 것은, 실질상에서 산염기 중화반응과정이다. 이는 강산과 강염기반응 및 강산과 강염기 반응 이 두가지 방식을 포함한다. 강염기용액을 강산용액에 첨가하여 pH값을 조절하되, 용액pH값의 변화상황은 도6에 도시된 바와 같이, pH값은 명확한 초월범위가 존재하고, pH값의 순간적 경간은 8이므로, 생산실제과정에서, 용액의 pH값을 제어하기 어렵고, 조금만 주의하지 않으면, 용액 pH값은 과도하게 조절된다. 문헌 WO2004014879에서는 0.1mol/L의 NaOH용액을 사용하여 pH값을 6~8로 조절하여 식II화합물을 얻는 바, 실제로는 강산과 강염기 반응과정이다. 이는 식I화합물이 벤젠설폰산기를 포함하고, 벤젠설폰산계 화합물의 pKa값이 일반적으로 1미만이며, 강산성화합물이기 때문인 바, 이는 표1에 표시된 바와 같다. 따라서 이론상에서 분석해보면, 수산화나트륨용액을 사용하여 pH값을 조절하여 나트륨염을 얻는 방법은 식 II화합물을 제조하는데 적합하지 않다.
벤젠설폰산계 화합물의 pKa 값
벤젠설폰산계 화합물 pKa
벤젠설폰산 0.70
메틸벤젠설폰산 -2.58
4-히드록시 벤젠설폰산 -2.19
1-나프탈렌설폰산 0.57
본 발명자는 문헌 WO2004014879에 보도된 방법을 여러회 중복하고, 이어서 국부적pH값이 과도하게 높은 각도에서 문헌방법에 대해 재차 분석과 검증을 거친 결과, pH값을 조절하는 과정에서, 전체용액체계에 있어서, 0.1mol/L의 수산화나트륨용액은 쳬계에서 농도가 상대적으로 낮아, 전체용액 pH값을 6~8로 조절할 수 있으나, 수산화나트륨용액을 적가하는 과정에서, 국부적인 염기농도가 과도하게 높아, 즉 국부용액의 pH값이 과도하게 높아, 국부적인 미카펀진이 분해됨으로써, 잡질함량이 과도하게 높아지되, 이는 도1, 도2와 도3에 도시된 바와 같고, 여기서 도1은 조절전 식 I화합물의 HPLC순도이고, 도2와 도3은 0.1mol/L의 수산화나트륨용액으로 식I화합물의 pH값을 조절한 후의 HPLC순도를 나타내고, 분해가 상당히 뚜렷하다는 점을 발견하였다.
상기 존재하는 현저한 흠결을 피면하기 위하여, 발명자는 또 심도깊은 연구를 진행한 결과, 놀랍게도 무기약염기성용액, 유기약염기성용액 또는 이들의 혼합을 사용하여 식 I 화합물의 용액 pH값을 조절하면, 식 II 화합물을 얻을 수 있고, 또한 새로운 잡질이 산생되지 않는 다는 점을 발견하였다. 발명자는 상기 약염기성용액으로 양호한 결과를 얻을 수 있는 원인에 대해 심도깊은 분석을 진행하였다. 우선, 약염기성용액에는 전리평형이 존재하고, 분자는 불완전전리상태를 이루며, 일정한 완충력을 구비하였기에, pH값 조절과정에서, pH 범위초월현상이 현저하게 나타나지 않았는 바, 도7에 도시된 바와 같다. 0.1M 탄산수소나트륨용액을 사용하여 미카펀진산의 용액을 적정할때, pH값 변화가 완만하고, pH 범위초월현상이 현저하게 나타나지 않았으며, 또한 pH값이 7좌주일 때, pH값은 안정하고, 실제생산과정에서의 pH값 제어에 극히 유리하며; 그 다음, 같은 농도의 약염기성용액 자체의 pH값은 강염기용액보다 낮기에, 식I화합물용액에 첨가되는 과정에서, 국부적 pH값이 쉽게 과도하게 높아지지 않는다. 따라서, 약염기성용액을 사용하여 식I화합물용액의 pH값을 조절하는 나트륨염 제조방법은 식 II 화합물의 제조에 더욱 적합하다. 이밖에, 발명자는 진일보로 심도깊은 연구를 거친 결과, 놀랍게도 약염기성용액의 농도가 pH를 조절하여 나트륨염을 제조하는데 있어서도 영향을 가져다 준다. 이론상에서 약염기 농도가 낮을수록 좋다고 하지만, 농도가 자나치게 낮으면, 실제생산의 요구에 부합되지 못하는 것이 당연하므로, 실험데이터를 결합해보면 강염기농도를 0.001~1mol/L으로 선정할 경우, 효과가 가장 바람직하다는 점을 발견하였다.
발명자는 또 심도깊은 연구와 토론을 진행하였는 바, 실험을 통해 약염기와 대응되는 짝산의 pKa값을 한정하였고, 실험결과는 약염기와 대응되는 짝산의 pKa값이 4~11일 경우 효과가 바람직하고, 5~8일 경우 가장 바람직하다는 것을 표명한다. pKa값은 하나의 특정된 평형상수로서, 일종의 산을 수소이온으로 해리하는 능력을 의미하고, pKa값이 작을수록 양성자를 내놓는 능력이 강하고, 산성은 이에 따라 강하며, 이와 대응되는 짝염기의 염기성은 낮아지고, 반대일 경우에는 높아진다. 이의 계산공식은 pKa=-lg[H+][A-]/[HA](HA는 약산을 의미하고, H+는 약산HA이 전리된 수소이온이고, A-는 약산HA이 전리된 음이온이다)이다. 식I화합물은 약산성 황산화합물로서, 용액중에서, 거의 완전전리상태를 이루고, 이의 pKa값은 일반적으로 1미만이므로, 약산(짝산pKa=4)과 만날 경우 반응의 진행을 촉진할 수 있다. 식I화합물이 이의 약염기와 반응후 pKa값이 4인 약산을 생성할 경우, 상기 pKa값 공식을 통해 용액중에서 생성된 약산[HA]의 농도가 [H+] 또는 [A-]농도의 100배임을 계산하고, 잔류된 [H+]농도가 잔류된 [식 I 화합물]의 농도에 해당되므로, 생성된 약산[HA]의 농도는 잔류된 [식 I 화합물]의 농도의 100배보다 높아, 즉, 99?의 식I화합물은 이미 나트륨염 형식으로 전환되고; 식I화합물은 이의 약염기와 반응후 pKa값이 11인 약산을 생성할 경우, 상기 공식을 통해 용액중에서 생성된 약산[HA]의 농도가 [H+] 또는 [A-]농도의 3.16×105 배임을 계산하고, 마찬가지로, 99.99%의 식 I 화합물은 나트륨염 형식으로 전환되며; 최종적으로 실험결과에 따르면, 약염기와 대응되는 짝산의 pKa값이 4~11으로 선정될 경우, 바람직한 효과가 있다는 것이 확인되었다.
또한 발명자는 미카펀진이 pH별 용액에서의 안정성에 대한 실험연구를 통해, 미카펀진이 높은 pH값의 용액조건에서 안정성이 차하고, 통상적으로 pH값이 4.0~7.0일 경우 안정성이 우수하며, 4.0~6.0일 경우 더욱 안정하고, 4.5~5.5일 경우 가장 안정적이라는 점을 발견하였다. 따라서 미카펀진의 pH값을 조절할 때, 반드시 용액의 pH값을 조절하는 것을 고려해야 한다. 문헌 WO2004014879에 따른 조절된 pH가 6~8이면, 합리성을 구비하지 않는 것이 당연하다. 발명자는 실험을 통해, 용액의 pH값이 7로 조절되면, 안정성이 상대적으로 우수하고, 현저한 분해현상이 발생하지 않았다는 점을 발견하였다. pH값 계산공식(pH=lg[H]+)에 따라 계산하되, 식 I 화합물의 시작농도가 0.01mol/L일 경우, pH값이 4이면, 즉 용액 중의 H+잔류농도가 0.0001mol/L보다 낮고, 식 I 화합물이 강산성 황산화합물이면, 용액중에서, 거의 완전한 전리상태를 이루고, 이로써 pH값을 4로 조절하면, 잔류된 식 I 화합물은 농도가 0.0001mol/L보다 낮고, 즉 99% 이상의 식 I 화합물은 이미 식 II 화합물로 전환되었기에, pH값을 4로 조절할 경우, 식 I 화합물이 나트륨염형식으로 전환되었다는 점이 확보되었다. 또한 식 II 화합물이 pH별 용액에서의 안정성 데이테를 결부해보면, 용액의 pH값을 4.0~7.0로 조절할 경우 바람직하고, 4.0~6.0으로 조절하면 더욱 바람직하며, 4.5~5.5로 조절하면 가장 바람직하다.
통합적으로, 발명자는 산염기원리에 대해 세심히 연구하고, 대량의 실험선별을 통해, 놀랍게도 약염기성용액으로 미카펀진산용액의 pH값을 조절하면, 미카펀진이 분해되어 새로운 잡질이 생성되는 것을 효과적으로 피면하여, 미카펀진산이 나르륨염형식으로 전환되는 과정을 원활하게 실현할 수 있다는 점을 발견하였고, 이로써 후속의 정제단계의 부담을 대폭적으로 줄이고, 최종산물인 미카펀진의 수율과 순도를 효과적으로 제고하였다.
식 II 화합물의 제조방법
본 발명에서는 식 II으로 표시되는 화합물의 제조방법에 대해 공개하였는 바, 상기의 방법은 약염기성용액을 식 I 화합물을 함유하는 수용액 또는 식 I 화합물을 함유하는 물과 유기용매의 혼합용액과 혼합하여, 식 II 화합물을 얻는 단계를 포함한다.
여기서, 상기의 유기용매는 알코올류 또는 아세토니트릴로부터 선택되고, 바람직한 알코올류는 C1-C4의 알코올이고, 가장 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올, sec-부탄올, tert-부탄올로부터 선택되는 하나 또는 하나 이상의 조합이다.
여기서, 상기의 pH값은 4.0~7.0이고, 바람직하게는 4.0~6.0이며, 더욱 바람직하게는 4.5~5.5이다.
여기서, 상기 약염기는 수용액에서 불완전하게 전리되는 염을 의미하고, 즉 양성자화반응이 불완전하는 것을 의미하는 바, 이의 대응되는 짝산pKa값 범위는 4~11이고, 바람직하게는 5~8이며, 이는 하기 표2에 표시된 바와 같고; 주요하게는 유기 약염기 또는 무기 약염기를 포함하고; 유기 약염기는 주요하게 구연산이수소나트륨, 구연산나트륨, 초산나트륨, 프로피온산나트륨, 부티르산나트륨, 이소부티르산나트륨, 주석산나트륨, 옥살산나트륨, 벤조산나트륨, 소르브산나트륨, 사과산나트륨, 호박산일나트륨, 호박산나트륨으로부터 선택되는 하나 또는 하나이상의 조합이고, 바람직하게는 구연산이수소나트륨, 구연산나트륨, 초산나트륨으로부터 선택되는 하나 또는 하나이상의 조합이며; 무기 약염기는 주요하게 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 인산수소이나트륨, 붕산나트륨, 아황산나트륨, 수황화나트륨으로부터 선택되는 하나 또는 하나이상의 조합이고, 바람직하게는 탄산수소나트륨이다.
상기 약염기와 대응되는 짝산의 pKa값
짝산의 명칭 pKa1 pKa2 pKa3
구연산 3.13 a 4.76 6.40
초산 4.76
프로피온산 4.87
부티르산 4.82
이소부티르산 4.69
주석산 3.04 a 4.37
옥살산 1.27a 4.27
벤조산 4.20
소르브산 4.76
사과산 3.40 a 5.13
호박산 4.21 5.64
탄산 6.38 10.25
인산 2.12a 7.2 12.36a
붕산 9.24 12.74a 13.80a
아황산 1.90a 7.20
수화황산 6.88 14.15a
주의: a로 표시된 pKa값은 본 발명이 요구하는 범위내에 속하지 않는다.
여기서, 상기 약염기의 농도범위는 0.001mol/L~1mol/L이고, 바람직하게는 0.01~0.5mol/L이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 방법은 실온에서, 약염기성용액을 식 I 화합물을 함유하는 수용액 또는 물과 유기용매의 혼합용액에 첨가하고, pH값을 조절하여, 식 II 화합물을 얻는 단계를 포함한다.
본 발명에 사용된, "상대보류시간"은 HPLC분석에서, 잡질의 보류시간과 메인피크 미카펀진의 메인피크 보류시간을 비교하여 얻은 비율 즉, 상대보류시간이다.
본 발명에 사용된, 실온은 0~30℃이고, 바람직하게는 5~20℃이다.
본 발명에 개시된 상기 특징, 또는 실시예에 개시된 특징은 임의로 조합할 수 있다. 본건 명세서의 모든 특징은 임의의 카스포펀진 형식과 병용될 수 있고, 명세서에 개시된 각 특징은 임의적으로 서로 같거나, 또는 동등하거나 유사한 목적대체성 특징으로 치환될 수 있다. 따라서, 특별한 설명이 없는 한, 개시된 특징은 균등하거나 유사한 특징의 일반예일 뿐이다.
본 발명의 주요한 우점은 하기와 같다.
1. 본 발명에서는 새로운 잡질이 생성되는 것을 효과적으로 피면하여 진일보로 정제하는 조작단계를 간소화시킬 수 있는 미카펀진나트륨염의 제조방법에 대해 공개하였다.
2. 본 발명에 제공된 방법이 거치게 되는 정제단계는 조건이 온화하고, pH값이 쉽게 제어되는 등 특징을 가지고, 장치에 대한 요구가 높지않을 뿐만 아니라, 생산원가를 낮추었다.
3. 본 발명에 제공된 방법으로 미카펀진의 나트륨형식을 얻을 수 있고, 이의 품질제어에 유리할 뿐만 아니라, 산업화양산에 유리하다.
이하 구체적인 실시예를 결부하여 본 발명을 진일보로 설명하기로 하자. 이러한 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐이지 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아님을 이해해야 할 것이다. 하기 실시예에는 구체적인 조건의 실험방법에 대해 기재하지 않았고, 통상적으로 일반조건, 또는 제조상에서 건의하는 조건에 따르는 바, 별도의 설명이 없는 한, 백분율과 부수는 중량에 의해 계산된다.
본 발명 중의 중량체적백분율의 단위는 본 기술분야의 당업자가 숙지하고 있는 것인 바, 예를 들어 100ml의 용액에서의 용질의 중량을 의미한다.
별도로 정의하지 않는 한, 본 발명에 사용된 모든 전업용어와 과학용어는 본 기술분야의 당업자들이 숙지하고 있는 의미와 같다. 이밖에, 기재된 내용과 비슷하거나 균등한 어떠한 방법 및 재료든지 모두 본 발명의 방법에 적용된다. 본 발명에 따른 바람직한 실시방법과 재료는 단지 예시적인 것이다.
식 I 화합물의 HPLC순도 측정방법은 하기와 같다.
HPLC분석컬럼: YMC-ODS 250×4.6mm, 5㎛
유동상: 아세토니트릴: 인산염완충액(pH 3.0)=70:45
유속: 1.15ml/min
컬럼온도: 35±5℃
운행시간: 50min
희석액: 물의 인산염완충액
검출파장: 210nm
샘플링량: 10㎕
메인피크 보류시간: 18분 좌우.
[ 실시예 1]
미카펀진(식 I 화합물)의 제조
WO2004014879에서의 미카펀진 합성공법을 참조하여, 약 10.00g의 미카펀진 디이소프로필에틸아민염(Diisopropylethylamine)을 제조하고, 양이온교환수지UBK510L에 의해 이온교환을 진행하여 디이소프로필에틸아민을 제거하고, 제품분획물을 수집, 농축하여 식?화합물을 얻었고, HPLC순도는 99.55％인 바, 도 1에 도시된 바와 같다.
[ 대조예 2]
미키펀진나트륨(식 II 화합물)의 제조
WO2004014879에서의 미카펀진 정제공법을 참조하여 식?화합물0.5g을 양이온교환수지50ml UBK510L에 의해 이혼교환을 진행하여, 샘플링분석하고, HPLC순도는 99.54％이며, 이어서 실온에서 교반하는 조건에서, 0.1mol/L의 NaOH용액을 천천히 적가하되, 용액pH가 4.0로 될 때까지 적가하여, 샘플링분석하며, HPLC순도는 98.01%인 바, 도2에 도시된 바와 같다. 계속하여 0.1mol/L의 NaOH용액을 적가하되, 용액pH가 4.5로 될 때까지 적가하여, 샘플링분석하며, HPLC순도는 97.90%이다. 계속하여 0.1mol/L의 NaOH용액을 적가하되, 용액pH가 5.0로 될 때까지 적가하여, 샘플링분석하며, HPLC순도는 97.81%이다. 계속하여 0.1mol/L의 NaOH용액을 적가하되, 용액pH가 5.5로 될 때까지 적가하여, 샘플링분석하며, HPLC순도는 97.75%이다. 0.1mol/L의 NaOH용액을 적가하되, 용액pH가 6.0으로 될 때까지 적가하여, 샘플링분석하며, HPLC순도는 97.67％이다. 계속하여 0.1mol/L의 NaOH용액을 적가하되, 용액pH가 6.5로 될 때까지 적가하여, 샘플링분석하며, HPLC순도는 97.59%이다. 계속하여 0.1mol/L의 NaOH용액을 적가하되, 용액pH가 7.0로 될 때까지 적가하여, 샘플링분석하며 HPLC순도는 97.30％인 바, 도3에 도시된 바와 같다.
[ 실시예 3]
미키펀진나트륨(식 II 화합물)의 제조
실시예 1에서 얻은 식 I 화합물0.2g을 취하여, 20ml정제수에 용해시키고, 실온에서 교반하면서 0.01mol/L의 탄산수소나트륨용액을 천천히 적가하되, pH가 4.5로 될 때까지 적가하여, 샘플링분석하고, HPLC순도는 99.55%이다.
[ 실시예 4]
미키펀진나트륨(식 II 화합물)의 제조
실시예 1에서 얻은 식 I 화합물0.2g을 취하여, 20ml 정제수에 용해시키고, 실온에서 교반하면서 0.001mol/L의 탄산나트륨용액을 천천히 적가하되, pH가 7.0으로 될 때까지 적가하여, 샘플링분석하고, HPLC순도는 99.17%인 바, 도4에 도시된 바와 같다.
[ 실시예 5]
미키펀진나트륨(식 II 화합물)의 제조
실시예 1에서 얻은 식 I 화합물 0.25g을 취하여, 20ml정제수에 용해시키고, 실온에서 교반하면서 0.1mol/L의 구연산이수소나트륨과 구연산나트륨(몰비1:1)의 혼합용액을 천천히 적가하되, pH가 4.0으로 될 때까지 적가하여, 샘플링분석하고, HPLC순도는 99.52%인 바, 도5에 도시된 바와 같다.
[ 실시예 6]
미키펀진나트륨(식 II 화합물)의 제조
실시예 1 에서 얻은 식 I 화합물 0.25g을 취하여, 20ml정제수에 용해시키고, 실온에서 교반하면서 0.5mol/L의 구연산나트륨용액을 천천히 적가하되, pH가 5.0으로 될 때까지 적가하여, 샘플링분석하고, HPLC순도는 99.50%이다.
[ 실시예 7]
미키펀진나트륨(식 II 화합물)의 제조
실시예 1에서 얻은 식 I 화합물 0.25g을 취하여, 20ml정제수에 용해시키고, 실온에서 교반하면서 0.5mol/L의 옥살산나트륨용액을 천천히 적가하되, pH가 4.0으로 될 때까지 적가하여, 샘플링분석하고, HPLC순도는 99.52%이다.
[ 실시예 8]
미키펀진나트륨(식 II 화합물)의 제조
실시예 1에서 얻은 식 I 화합물 0.25g을 취하여, 20ml정제수와 20ml메탄올에 용해시키고, 실온에서 교반하면서 1mol/L의 초산나트륨용액을 천천히 적가하되, pH가 4.5로 될 때까지, 샘플링분석하고, HPLC순도는 99.53%이다.
[ 실시예 9]
미키펀진나트륨(식 II 화합물)의 제조
실시예 1에서 얻은 식 I 화합물 0.25g을 취하여, 20ml정제수와 20ml이소프로판올에 용해시키고, 실온에서 교반하면서 0.5mol/L의 아황산나트륨용액을 천천히 적가하되, pH가 5.5로 될 때까지 적가하여, 샘플링분석하고, HPLC순도는 99.48%이다.
[ 실시예 10]
미키펀진나트륨(식 II 화합물)의 제조
실시예 1에서 얻은 식 I화합물 0.25g을 취하여, 20ml정제수와 20ml n-프로판올에 용해시키고, 실온에서 교반하면서 0.3mol/L의 수황화나트륨용액을 천천히 적가하되, pH가 6.0으로 될 때까지 적가하여, 샘플링분석하고, HPLC순도는 99.38%이다.
[ 실시예 11]
미키펀진나트륨(식 II 화합물)의 제조
실시예 1에서 얻은 식 I 화합물 0.25g을 취하여, 20ml정제수와 5ml sec-부탄올에 용해시키고, 실온에서 교반하면서 0.1mol/L의 부티르산나트륨과 이소부티르산나트륨(몰비1: 1)의 혼합용액에 천천히 적가하되, pH가 4로 될 때까지 적가하여, 샘플링분석하고, HPLC순도는 99.53%이다.
[ 실시예 12]
미키펀진나트륨(식 II 화합물)의 제조
실시예 1에서 얻은 식 I 화합물 0.25g을 취하여, 20ml정제수와 20ml tert-부탄올에 용해시키고, 실온에서 교반하면서 0.5mol/L의 인산수소이나트륨용액을 천천히 적가하되, pH가 6.0으로 될 때까지 적가하여, 샘플링분석하고, HPLC순도는 99.40%이다.
[ 실시예 13]
미키펀진나트륨(식 II 화합물)의 제조
실시예 1에서 얻은 식 I 화합물 0.25g을 취하여, 20ml정제수와 20ml n-부탄올에 용해시키고, 실온에서 교반하면서 0.5mol/L의 붕산나트륨용액을 천천히 적가하되, pH가 6.5로 될 때까지 적가하여, 샘플링분석하고, HPLC순도는 99.30%이다.
[ 실시예 14]
미키펀진나트륨(식 II 화합물)의 제조
실시예 1에서 얻은 식 I 화합물 0.22g을 취하여, 20ml정제수와 20ml에탄올에 용해시키고, 실온에서 교반하면서 0.4mol/L의 호박산일나트륨, 호박산나트륨 및 주석산나트륨(몰비 1:1:1)의 혼합용액을 천천히 적가하되, pH가 4.0으로 될 때까지 적가하여, 샘플링분석하고, HPLC순도는 99.53%이다.
[ 실시예 15]
미키펀진나트륨(식 II 화합물)의 제조
실시예 1에서 얻은 식 I화합물 0.22g을 취하여, 20ml정제수와 20ml메탄올에 용해시키고, 실온에서 교반하면서 0.05mol/L의 탄산수소나트륨과 초산나트륨(몰비 1:1)의 혼합용액을 천천히 적가하되, pH가 4.5로 될 때까지, 샘플링분석하고, HPLC순도는 99.54%이다.
[ 실시예 16]
미키펀진나트륨(식 II 화합물)의 제조
실시예1에서 얻은 식 I 화합물0.22g을 취하여, 20ml정제수와 20ml메탄올에 용해시키고, 실온에서 교반하면서 0.2mol/L의 소르브산나트륨과 사과산나트륨(몰비 1: 1)의 혼합용액을 천천히 적가하되, pH가 4.0으로 될 때까지 적가하여, 샘플링분석하고, HPLC순도는 99.49%이다.
[ 실시예 17]
미키펀진나트륨(식 II 화합물)의 제조
실시예 1에서 얻은 식 I 화합물 0.22g을 취하여, 20ml정제수와 20ml메탄올에 용해시키고, 실온에서 교반하면서 0.2mol/L의 프로피온산나트륨과 벤조산나트륨(몰비 1: 1)의 혼합용액을 천천히 적가하되, pH가 4.0으로 될 때까지 적가하여, 샘플링분석하고, HPLC순도는 99.52%이다.
상기의 서술은 본 발명의 바람직한 실시예일 뿐, 본 발명의 실질적인기술내용범위를 한정하는 것이 아니고, 본 발명의 실질적인 기술내용은 출원의 특허청구범위에 광범위하게 정의되며, 어느 누군가가 실시한 기술실체 또는 방법에 있어서, 출원의 특허청구범위에 정의된 것과 완전히 동일하거나, 또는 등가적인 변경일 경우, 모두 특허청구범위에 포함된다고 간주한다.
도1, 도2, 도3, 도4, 도5
AU: 흡광도 단위

Claims (17)

  1. 약염기성용액을 식I화합물을 함유하는 수용액 또는 식 I 화합물을 함유하는 물과 유기용매의 혼합용액과 혼합하여, 식 II 화합물을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 식 II 로 표시되고,
    Figure 112015076886050-pct00009
    I
    Figure 112015076886050-pct00010
    II
    상기 약염기성용액의 양이온은 나트륨이온이고, 상기 약염기와 대응되는 짝산(conjugate acid) pKa값 범위는 4~11인 것을 특징으로 하는 화합물의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 약염기와 대응되는 짝산(conjugate acid) pKa값 범위는 5~8인 것을 특징으로 하는 화합물의 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 약염기성용액은 유기 약염기성용액, 무기 약염기성용액, 또는 이들의 혼합인 것을 특징으로 하는 화합물의 제조방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 유기 약염기는 구연산이수소나트륨(DisodiumHydrogen Citrate), 구연산나트륨(sodium citrate), 초산나트륨(sodium acetate), 프로피온산나트륨(Sodium propionate), 부티르산나트륨(Sodium butyrate), 이소부티르산나트륨(Sodium isobutyrate), 주석산나트륨(sodium tartrate), 옥살산나트륨(sodium oxalate), 벤조산나트륨(Sodium benzoate), 소르브산나트륨(Sodium sorbate), 사과산나트륨(sodium malate), 호박산일나트륨(Monosodium succinate), 호박산나트륨(sodium succinate) 으로부터 선택되는 하나 또는 하나이상의 조합인 것을 특징으로 하는 화합물의 제조방법.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 유기 약염기는 구연산이수소나트륨, 구연산나트륨, 초산나트륨으로부터 선택되는 하나 또는 하나이상의 조합인 것을 특징으로 하는 화합물의 제조방법.
  6. 제 3 항에 있어서,
    상기의 무기 약염기는 탄산수소나트륨(Sodium Bicarbonate), 탄산나트륨(sodium carbonate), 인산수소이나트륨(disodium hydrogen phosphate), 붕산나트륨(Sodium borate), 아황산나트륨(sodium sulfite), 수황화나트륨(sodiumhydrosulfide)으로부터 선택되는 하나 또는 하나이상의 조합인 것을 특징으로 하는 화합물의 제조방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 무기 약염기는 탄산수소나트륨인 것을 특징으로 하는 화합물의 제조방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 혼합후의 용액의 pH값은 4.0~7.0인 것을 특징으로 하는 화합물의 제조방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기의 pH값은 4.0~6.0인 것을 특징으로 하는 화합물의 제조방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기의 pH값은 4.5~5.5인 것을 특징으로 하는 화합물의 제조방법.
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 약염기성용액의 농도범위는 0.001~1mol/L인 것을 특징으로 하는 화합물의 제조방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 약염기성용액의 농도범위는 0.01~0.5mol/L인 것을 특징으로 하는 화합물의 제조방법.
  13. 제 1 항에 있어서,
    상기 유기용매는 알코올(alcohols) 또는 아세토니트릴(Acetonitrile)로부터 선택되는 화합물의 제조방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 유기용매는 C1-C4 알코올인 화합물의 제조방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 유기용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올, sec-부탄올, t-부탄올, 그리고 그 조합으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 C1-C4 알코올인 화합물의 제조방법.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    실온에서, 약염기성용액을 식 I 화합물을 함유하는 수용액 또는 물과 유기용매의 혼합용액에 첨가하고, pH값을 조절하여, 식 II 화합물을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물의 제조방법.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기의 첨가는 교반조건 하에서 천천히 첨가되는 것을 특징으로 하는 제조방법.

KR1020137032868A 2011-05-12 2012-05-11 미카펀진나트륨염의 제조방법 KR101604523B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110121705.5 2011-05-12
CN201110121705.5A CN102775476B (zh) 2011-05-12 2011-05-12 一种米卡芬净钠盐的制备方法
PCT/CN2012/075339 WO2012152225A1 (zh) 2011-05-12 2012-05-11 一种米卡芬净钠盐的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140019443A KR20140019443A (ko) 2014-02-14
KR101604523B1 true KR101604523B1 (ko) 2016-03-17

Family

ID=47120605

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137032868A KR101604523B1 (ko) 2011-05-12 2012-05-11 미카펀진나트륨염의 제조방법

Country Status (6)

Country Link
US (1) US9115177B2 (ko)
EP (1) EP2708533B1 (ko)
JP (1) JP5818974B2 (ko)
KR (1) KR101604523B1 (ko)
CN (1) CN102775476B (ko)
WO (1) WO2012152225A1 (ko)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102627688B (zh) * 2012-03-30 2014-12-31 上海天伟生物制药有限公司 一种高纯度环肽化合物及其制备方法和用途
CN103145809B (zh) * 2012-12-20 2015-11-25 深圳翰宇药业股份有限公司 一种制备阿尼芬净的方法
CN103145810B (zh) * 2012-12-20 2016-02-17 深圳翰宇药业股份有限公司 一种制备米卡芬净的方法
CN104861043B (zh) 2014-05-29 2019-03-01 上海天伟生物制药有限公司 一种环肽类化合物的组合物及其制备方法和用途
CN104861044B (zh) * 2014-05-29 2019-03-01 上海天伟生物制药有限公司 一种环肽类化合物的溶剂合物及其制备方法和用途
CN104788545B (zh) * 2014-05-29 2019-03-01 上海天伟生物制药有限公司 一种环肽类化合物的结晶粉末及其制备方法和用途
US10180119B2 (en) * 2015-07-31 2019-01-15 The Hydrogen Group, Inc. System and method of improving fuel efficiency in vehicles using HHO
EP3474831A1 (en) 2016-06-23 2019-05-01 Corium International, Inc. Adhesive matrix with hydrophilic and hydrophobic domains and a therapeutic agent
US20180028463A1 (en) * 2016-07-27 2018-02-01 Corium International Inc. Transdermal formulation and delivery method of low solubility or unstable unionized neutral drugs by in situ salt-to-neutral drug conversion of salt drug
AU2017376960B2 (en) * 2016-12-16 2023-12-14 Baxter Healthcare Sa Micafungin compositions
CN106866650A (zh) * 2017-01-09 2017-06-20 博瑞生物医药泰兴市有限公司 一种米卡芬净的合成与提纯方法
CN109956994B (zh) * 2017-12-25 2022-09-30 江苏豪森药业集团有限公司 米卡芬净钠盐的制备方法
CN108752430B (zh) * 2018-05-31 2022-02-18 杭州中美华东制药有限公司 米卡芬净钠新晶型及其制备方法
CN115494184B (zh) * 2022-05-09 2023-07-28 浙江海正药业股份有限公司 一种同时检测药物中异丙苯磺酸甲酯、异丙苯磺酸乙酯的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996011210A1 (en) 1994-10-07 1996-04-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic hexapeptides having antibiotic activity
WO2004014879A1 (en) 2002-08-08 2004-02-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New process

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112013023531A2 (pt) * 2011-04-04 2016-12-06 Xellia Pharmaceuticals Aps processo de um único vaso para a fabricação de micafungina ou de um sal desta
AU2012244435B2 (en) * 2011-04-20 2017-06-15 Xellia Pharmaceuticals Aps Method for purification of Micafungin

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996011210A1 (en) 1994-10-07 1996-04-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic hexapeptides having antibiotic activity
WO2004014879A1 (en) 2002-08-08 2004-02-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New process

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 18, pp. 2886-2890(2008)

Also Published As

Publication number Publication date
US20140114049A1 (en) 2014-04-24
KR20140019443A (ko) 2014-02-14
CN102775476A (zh) 2012-11-14
JP2014514351A (ja) 2014-06-19
CN102775476B (zh) 2015-01-07
EP2708533A1 (en) 2014-03-19
WO2012152225A1 (zh) 2012-11-15
JP5818974B2 (ja) 2015-11-18
EP2708533B1 (en) 2016-04-06
EP2708533A4 (en) 2014-12-03
US9115177B2 (en) 2015-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101604523B1 (ko) 미카펀진나트륨염의 제조방법
CN110467591A (zh) 稀土金属配合物促进的一锅法合成化妆品活性物玻色因
EP2882687B1 (en) Method for producing stabilized amorphous calcium carbonate
CN105753867A (zh) 一种改进的阿维巴坦钠中间体化合物的制备方法
EP2986618B1 (en) Organic anion lithium ionic cocrystal compounds and compositions
EP1927586B1 (en) Process for producing 5-aminolevulinic acid hydrochloride
RU2014143717A (ru) Кристалл циклопептида высокой чистоты, а также способ его получения и его применение
CN112300212A (zh) 硼烷-吡啶络合物在制备nk-1受体拮抗剂中的用途
CN104356038A (zh) 维生素d2与d3的共晶及其制备方法和用途
CA3162578C (en) Method for preparing isavuconazonium sulfate
CN108997198A (zh) 一种盐酸替罗非班的制备方法
CN112279846B (zh) 一种制备抗真菌药硫酸艾沙康唑鎓的方法
CN109134331B (zh) 阿奇霉素基因毒性杂质的合成方法
CN116496506A (zh) 一类具有超大原生三维笼结构的介孔晶态材料的制备方法及应用
CN110305074B (zh) 一种季铵盐-73的合成方法
CN110845384B (zh) 一种钛络合药物的解离方法及其应用
CA2653333A1 (en) Zofenopril calcium
CN109020885B (zh) 氨基喹啉类化合物及其制备方法和应用
CN103936825B (zh) 邻苯二甲酰-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺的绿色制备方法
CN100343267C (zh) 阿奇霉素酒石酸盐的制备方法
EP3620462A1 (en) Process for the preparation of caspofungin
CN109400680A (zh) 一种卡泊芬净前体pneumocandinB0的结晶纯化方法
CN103936564B (zh) 泊沙康唑中间体（2s，3r）-2-苄氧基-3-戊醇的制备方法
CN101928310A (zh) 3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a的制备方法
CN105153201A (zh) 一种盐酸头孢唑兰的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190305

Year of fee payment: 4