CN104418779A - 高纯度福多司坦的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种新型镇咳化痰药物高纯度福多司坦的制备方法，包括：(1)中间体3-溴-1-丙醇的合成；(2)盐酸半胱氨酸与3-溴-1-丙醇的反应得到粗品；(3)得到的粗品结晶精制过程得到高纯度的福多司坦。本发明利用了国内廉价易得的原料盐酸半胱氨酸、氢溴酸及1，3-丙二醇原料，采用气相色谱仪、液相色谱仪及折光仪的监控跟踪催化反应的进度和反应的终点。本发明反应步骤少，选择性高，低污染，低成本，质量稳定，适合工业化生产。

Description

高纯度福多司坦的制备方法
技术领域
本发明涉及化学品制备，特别涉及高纯度福多司坦的制备。
背景技术
福多司坦为半胱氨酸衍生物，具有1)抑制气道上皮细胞形成杯细胞；2)能够使痰的岩藻糖与唾液酸的比例正常化，改善痰的粘性和弹性，使纤毛恢复容易输送气道分泌液的状态；3)使浆液分泌亢进；4)抗炎作用。
文献和公开的专利路线有：1)L-半胱氨酸与3-溴丙醇硫烃基化反应(参见EP346883(1989)，EP5047428(1991)；2)L-半胱氨酸与丙烯醇加成反应(参见JP8119932，CN1840524A(2006)。
上述这些方法中存在的问题是：1、原料不易得到，质量不稳定，不易储存且价格高；2、光照、柱层析对工艺设备条件普遍要求高，不易实现大规模生产。
发明内容
为解决上述问题，实现原料廉价易得，设备简单可行，产品纯度高，质量稳定达到工业化经济环保的目的，本发明提供了一种适合工业生产的高纯福多司坦制备方法，包括如下步骤：
1)1，3-丙二醇、氢溴酸，在烃溶剂中，在溴盐催化下回流反应，气相监控反应终点，反应结束分离上层溶剂层，下层反应液用碱调pH＝2-9，减压蒸馏，收集高纯度3-溴丙醇馏分；
2)盐酸半胱氨酸、氢氧化钠及前述醇制3-溴丙醇，均相反应，液相监控反应终点，反应结束后调整反应液pH值，减压浓缩溶剂，乙醇水溶液除杂除盐，得到福多司坦粗品；
3)将所得福多司坦粗品由水、无水乙醇结晶得高纯度福多司坦。
其中所述的溴盐催化剂选自为溴化铵、溴化钾和/或溴化钠，优选溴化钠；其中所述烃溶剂选自指苯，正己烷，正庚烷和/或环己烷，优选正己烷或环己烷。其中所述碱选自三乙胺，氨水，氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钾和/或碳酸钠，优选碳酸钠。
其中1，3-丙二醇、氢溴酸、溴盐催化剂的摩尔比为1：1：0.01～1：1.5：0.05，优选1：1.1：0.02；其中步骤(1)中反应结束，反应液下层用饱和碳酸钠水溶液调pH＝2～9，优选pH＝6～7。
其中步骤(1)中回流反应终点用气相色谱仪监控，反应时间为15～20小时，优选16～18小时；其中步骤(1)中收集的合格馏分折光率为1.46～1.5的馏分，优选1.48～1.49。
其中盐酸半胱氨酸为L-盐酸半胱氨酸；其中盐酸半胱氨酸与氢氧化钠按摩尔比1：1～1：3，优选1：2.5溶于水中；盐酸半胱氨酸与3-溴丙醇的摩尔比为1：1～1：1.2，优选1：1.05～1：1.1；室温下滴加醇制3-溴丙醇，优选将乙醇与3-溴丙醇按重量比1：1混匀后再被滴加。
其中步骤(2)中反应中的反应液的pH＝8～12，优选pH＝9。
其中步骤(2)中的反应是在室温反应12～20小时，优选16～18小时，液相色谱监控反应终点。
其中步骤(2)中反应结束用酸调pH＝4～6，优选pH＝5，所用酸优选10wt％的盐酸。
其中步骤(2)乙醇水溶液为70-90wt％的乙醇水溶液，优选75wt％。
其中步骤(3)中所得粗品溶解在2-4倍质量的水中，加入无水乙醇至乙醇水溶液浓度为80-90wt％，优选85wt％，室温结晶10小时，过滤，干燥得福多司坦成品，HPLC99.5％以上。
与原有工艺比，现发明由于使用了溴盐的催化和气相色谱(GC)、液相色谱(HPLC)的监控，本发明提供的3-溴丙醇与中制备高纯福多司坦质量正向相关联，效果高于市售3-溴丙醇(GC97％以上)。中间体、产品的质量和收率稳定提高，产品纯度达99.5％以上，总收率可达95％以上。
具体实施方式
以下的实施例进一步阐述本发明。
A：3-溴丙醇的制备：
实施例1：
1，3-丙二醇76g(1M)的500ml环己烷溶液中加入48％的氢溴酸169g(1M)，加入2.1gKBr，加热回流反应18小时，生成的水用分水器分离。反应结束，降至室温，分离环己烷层另行处理。反应液下层用饱和的碳酸钠溶液调pH＝7，减压蒸馏，收集折光率1.48-1.49馏分(GC99.5％)114g，收率150％。
实施例2：
1，3-丙二醇76g(1M)的750ml环己烷溶液中加入48％的氢溴酸253g(1.5M)，加入2.1gKBr，加热回流反应18小时，生成的水用分水器分离。反应结束，降至室温，分离环己烷层另行处理。反应液下层用饱和的碳酸钠溶液调pH＝7，减压蒸馏，收集折光率1.48-1.49馏分(GC99.1％)121.6g，收率160％。
实施例3：
1，3-丙二醇76g(1M)的600ml环己烷溶液中加入48％的氢溴酸186g(1.1M)，加入2.1gKBr，加热回流反应18小时，生成的水用分水器分离。反应结束，降至室温，分离环己烷层另行处理。反应液下层用饱和的碳酸钠溶液调pH＝7，减压蒸馏，收集折光率1.48-1.49馏分(GC99.2％)117.8g，收率155％。
B：福多司坦粗品的制备
实施例4：
176g(1M)的L-半胱氨酸盐酸盐溶解于等量的水中，用2N氢氧化钠溶液调pH＝9，向该液中加入139g(1M)的3-溴丙醇的139g乙醇溶液，室温反应16小时。反应结束，用10wt％盐酸调pH＝5，减压蒸馏溶剂至总量的十分之一，向其中加入1000ml无水乙醇，室温搅拌1小时，过滤，烘干得福多司坦粗品141g(HPLC98％)，收率80％。
实施例5：
176g(1M)的L-半胱氨酸盐酸盐溶解于等量的水中，用2N氢氧化钠溶液调pH＝9，向该液中加入167g(1.2M)的3-溴丙醇的167g乙醇溶液，室温反应16小时。反应结束，用10wt％盐酸调pH＝5，减压蒸馏溶剂至总量的十分之一，向其中加入1200ml无水乙醇，室温搅拌1小时，过滤，烘干得福多司坦粗品150g(HPLC98％)，收率85％。
实施例6：
176g(1M)的L-半胱氨酸盐酸盐溶解于等量的水中，用2N氢氧化钠溶液调pH＝9，向该液中加入153g(1.1M)的3-溴丙醇的153g乙醇溶液，室温反应16小时。反应结束，用10wt％盐酸调pH＝5，减压蒸馏溶剂至总量的十分之一，向其中加入1100ml无水乙醇，室温搅拌1小时，过滤，烘干得福多司坦粗品141g(HPLC98％)，收率85％。
C：高纯福多司坦的制备
实施例7：
福多司坦粗品100g加入200g水溶解，加入无水乙醇调至酒度85％，室温结晶10小时，过滤，烘干，得福多司坦精品90g(HPLC99.5％)。收率90％。
实施例8：
福多司坦粗品100g加入300g水溶解，加入无水乙醇调至酒度85％，室温结晶10小时，过滤，烘干，得福多司坦精品85g(HPLC99.5％)。收率85％。
实施例9：
福多司坦粗品100g加入400g水溶解，加入无水乙醇调至酒度85％，室温结晶10小时，过滤，烘干，得福多司坦精品80g(HPLC99.6％)。收率80％。

Claims (10)

1.一种高纯度福多司坦制备方法，包括如下步骤：
1)1，3-丙二醇、氢溴酸，在烃溶剂中，在溴盐催化下回流反应，气相监控反应终点，反应结束分离上层溶剂层，下层反应液用碱调pH，减压蒸馏，收集高纯度3-溴丙醇馏分；
2)盐酸半胱氨酸、氢氧化钠及前述醇制3-溴丙醇，均相反应，液相监控反应终点，反应结束后用酸调整反应液pH值，减压浓缩溶剂，乙醇水溶液除杂除盐，得到福多司坦粗品；
3)将所得福多司坦粗品由水、无水乙醇结晶得高纯度福多司坦。
2.根据权利要求1所述的福多司坦制备方法，其中所述的溴盐催化剂选自为溴化铵、溴化钾和/或溴化钠，优选溴化钠；其中所述烃溶剂选自指苯，正己烷，正庚烷和/或环己烷，优选正己烷或环己烷；其中所述碱选自三乙胺，氨水，氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钾和/或碳酸钠，优选碳酸钠。
3.根据权利要求1所述的福多司坦制备方法，其中1，3-丙二醇、氢溴酸、溴盐催化剂的摩尔比为1：1：0.01～1：1.5：0.05，优选1：1.1：0.02；其中步骤(1)中反应结束，反应液下层用饱和碳酸钠水溶液调pH＝2～9，优选pH＝6～7。
4.根据权利要求1所述的福多司坦制备方法，其中步骤(1)中回流反应终点用气相色谱仪监控，反应时间为15～20小时，优选16～18小时；其中步骤(1)中收集的合格馏分折光率为1.46～1.5的馏分，优选1.48～1.49。
5.根据权利要求1所述的福多司坦制备方法，其中盐酸半胱氨酸为L-盐酸半胱氨酸；其中盐酸半胱氨酸与氢氧化钠按摩尔比1：1～1：3，优选1：2.5溶于水中；盐酸半胱氨酸与3-溴丙醇的摩尔比为1：1～1：1.2，优选1：1.05～1：1.1；室温下滴加醇制3-溴丙醇，优选将乙醇与3-溴丙醇按重量比1：1混匀后再滴加。
6.根据权利要求1所述的福多司坦制备方法，其中步骤(2)中反应液的pH＝8～12，优选pH＝9。
7.根据权利要求1所述的福多司坦制备方法，其中步骤(2)中的反应是在室温反应12～20小时，优选16～18小时，液相色谱监控反应终点。
8.根据权利要求1所述的福多司坦制备方法，其中步骤(2)中反应结束后酸调pH＝4～6，优选pH＝5。
9.根据权利要求1所述的福多司坦制备方法，其中步骤(2)乙醇水溶液为70-90wt％的乙醇水溶液，优选75wt％。
10.根据权利要求1所述的福多司坦制备方法，其中步骤(3)中所得粗品溶解在2-4倍质量的水中，加入无水乙醇至乙醇水溶液为80-90wt％，优选85wt％，室温结晶10小时，过滤，干燥得福多司坦成品。
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