CN104447918A - 制备克拉霉素杂质c的方法 - Google Patents

制备克拉霉素杂质c的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104447918A
CN104447918A CN201410709728.1A CN201410709728A CN104447918A CN 104447918 A CN104447918 A CN 104447918A CN 201410709728 A CN201410709728 A CN 201410709728A CN 104447918 A CN104447918 A CN 104447918A
Authority
CN
China
Prior art keywords
clarithromycin
impurity
ammonia
bicarbonate
methyl alcohol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410709728.1A
Other languages
English (en)
Inventor
钟志宏
杜冲
林伟
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangdong HEC Pharmaceutical
Original Assignee
Guangdong HEC Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangdong HEC Pharmaceutical filed Critical Guangdong HEC Pharmaceutical
Priority to CN201410709728.1A priority Critical patent/CN104447918A/zh
Publication of CN104447918A publication Critical patent/CN104447918A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种制备克拉霉素杂质C的方法，

Description

制备克拉霉素杂质C的方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种制备克拉霉素杂质C的方法。
背景技术
克拉霉素是第二代大环内酯的代表，革兰氏阳性菌如金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌等有较强的抑制作用，是目前抗生素的主力品种。目前我国年产克拉霉素1000吨以上，是世界上克拉霉素原料药的主要生产国。因此，对克拉霉素的杂质进行研究，对于提高克拉霉素的质量有着重要的意义，
克拉霉素杂质C,其结构如式(IIa)所示，是欧美药典的规定杂质，目前报道的路线以克拉霉素为原料，以盐酸羟胺为肟化试剂生成克拉霉素肟，如PCT专利申请WO2009007988、WO2004007518、US2011071096均是这样的路线，
克拉霉素肟存在顺反异构体，克拉霉素杂质C为E构型，这些专利申请报道的方法选择性低，克拉霉素杂质C的Z构型，其结构如式(IIb)所示的含量高，难以纯化，
发明内容
本发明的目的在于提供一种条件温和，操作简单、成本更低，顺反选择性更高的制备克拉霉素杂质C的方法。
一种制备克拉霉素杂质C的方法，
其包括：在醇类溶剂中，克拉霉素与盐酸羟胺在碳酸氢铵存在下反应。
所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、或其组合。在某些实施例中，所述的醇类溶剂为甲醇。
所述的反应在室温至溶剂的回流温度下进行，在某些实施例中，所述的反应在约60℃进行。
所述碳酸氢铵与克拉霉素的摩尔比为2.0以上，在某些实施例中，所述碳酸氢铵与克拉霉素的摩尔比为4.0至5.0。
在一些实施例中，所述的制备克拉霉素杂质C的方法，其包括：将克拉霉素加入到甲醇中，加入碳酸氢铵，搅拌均匀后，再加入盐酸羟胺，升温至60℃，反应24h，降温至20℃，滴加水，过滤、水洗、干燥得到克拉霉素杂质C纯品。
本发明所述的制备克拉霉素杂质C的方法，碱的选择是本发明的关键点，以碳酸氢铵为碱代替三乙胺、醋酸钠等碱，条件温和，操作简单、成本更低，顺反选择性更高，克拉霉素杂质C的HPLC纯度为97％以上。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
实施例1
将100g克拉霉素加入到300mL甲醇中，加入50g碳酸氢铵，搅拌均匀后，再加入50g盐酸羟胺，升温至60℃，反应24h，降温至20℃，滴加600mL水，过滤、水洗、干燥得到90g克拉霉素杂质C，HPLC纯度为97.5％，Z-构型为2.5％。
对比实施例1
将100g克拉霉素加入到300mL甲醇中，加入63g三乙胺，搅拌均匀后，再加入50g盐酸羟胺，升温至60℃，反应24h，降温至20℃，滴加600mL水，过滤、水洗、干燥得到88g克拉霉素杂质C，HPLC纯度90％，Z-构型为5％。
对比实施例2
将100g克拉霉素加入到300mL甲醇中，加入52g醋酸钠，搅拌均匀后，再加入50g盐酸羟胺，升温至60℃，反应24h，降温至20℃，滴加600mL水，过滤、水洗、干燥得到89g克拉霉素杂质C，HPLC纯度87％，Z-构型为7％。
实施例2HPLC检测条件
色谱柱：ODS,3.5um,4.6×100mm
流速：1.1ml/min
柱温：22℃
检测：紫外检测器，检测波长205nm
进样量：10ul
运行时间：55min
流动相：
—A组分4.76g/L的磷酸二氢钾溶液用稀磷酸或45g/l氢氧化钾溶液调节pH值为4.2，用C18滤膜过滤。
—B组分乙腈
不同时间流动相组分的比例如下表：
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (9)

1.一种制备克拉霉素杂质C的方法，
其包括：在醇类溶剂中，克拉霉素与盐酸羟胺在碳酸氢铵存在下反应。
2.如权利要求1所述的方法，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、或其组合。
3.如权利要求1所述的方法，所述的醇类溶剂为甲醇。
4.如权利要求1所述的方法，所述的反应在室温至溶剂的回流温度下进行。
5.如权利要求1所述的方法，所述的反应在约60℃进行。
6.如权利要求1所述的方法，所述碳酸氢铵与克拉霉素的摩尔比为2.0以上。
7.如权利要求1所述的方法，所述碳酸氢铵与克拉霉素的摩尔比为4.0至5.0。
8.如权利要求1所述的方法，所述的制备克拉霉素杂质C的方法，其包括：将克拉霉素加入到甲醇中，加入碳酸氢铵，搅拌均匀后，再加入盐酸羟胺，升温至60℃，反应24h，降温至20℃，滴加水，过滤、水洗、干燥得到克拉霉素杂质C纯品。
9.如权利要求1所述的方法，所述的制备克拉霉素杂质C的方法，其包括：将100g克拉霉素加入到300mL甲醇中，加入50g碳酸氢铵，搅拌均匀后，再加入50g盐酸羟胺，升温至60℃，反应24h，降温至20℃，滴加600mL水，过滤、水洗、干燥得到90g克拉霉素C。
CN201410709728.1A 2014-11-27 2014-11-27 制备克拉霉素杂质c的方法 Pending CN104447918A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410709728.1A CN104447918A (zh) 2014-11-27 2014-11-27 制备克拉霉素杂质c的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410709728.1A CN104447918A (zh) 2014-11-27 2014-11-27 制备克拉霉素杂质c的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104447918A true CN104447918A (zh) 2015-03-25

Family

ID=52894727

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410709728.1A Pending CN104447918A (zh) 2014-11-27 2014-11-27 制备克拉霉素杂质c的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104447918A (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105372373A (zh) * 2015-12-10 2016-03-02 宜昌东阳光长江药业股份有限公司 一种克拉霉素的杂质检测方法
EP3576755A4 (en) * 2017-02-02 2020-12-02 McMaster University BICARBONATE AS A POTENTIATOR FOR ANTIMICROBIAL INGREDIENTS
US11400106B2 (en) 2018-08-01 2022-08-02 Mcmaster University Methods for inhibiting microbe growth

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004007518A1 (en) * 2002-07-15 2004-01-22 Korea United Pharm, Inc. Erythromycin a 9-o-pseudosaccharinyloxime derivatives and process for the preparation of clarithromycin using the same
WO2009007988A1 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Alembic Limited Process for the preparation of 6-o-methylerythromycin a 9-oxime
CN101624412A (zh) * 2008-07-10 2010-01-13 刘力 大环内酯类衍生物及其制备和用途
US20110071096A1 (en) * 2009-09-23 2011-03-24 Idexx Laboratories, Inc. Macrolides Having Antibiotic Activity

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004007518A1 (en) * 2002-07-15 2004-01-22 Korea United Pharm, Inc. Erythromycin a 9-o-pseudosaccharinyloxime derivatives and process for the preparation of clarithromycin using the same
WO2009007988A1 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Alembic Limited Process for the preparation of 6-o-methylerythromycin a 9-oxime
CN101624412A (zh) * 2008-07-10 2010-01-13 刘力 大环内酯类衍生物及其制备和用途
US20110071096A1 (en) * 2009-09-23 2011-03-24 Idexx Laboratories, Inc. Macrolides Having Antibiotic Activity

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
楼科侠: "红霉素A(E)肟的合成及其贝克曼重排反应", 《天津大学硕士学位论文》 *
赵佳苗，等: "阿奇霉素及其关键中间体的合成研究进展", 《化工技术与开发》 *
赵佳苗: "大环内酯类阿奇霉素及其关键中间体的合成工艺研究", 《浙江工业大学硕士学位论文》 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105372373A (zh) * 2015-12-10 2016-03-02 宜昌东阳光长江药业股份有限公司 一种克拉霉素的杂质检测方法
EP3576755A4 (en) * 2017-02-02 2020-12-02 McMaster University BICARBONATE AS A POTENTIATOR FOR ANTIMICROBIAL INGREDIENTS
US10940163B2 (en) 2017-02-02 2021-03-09 Mcmaster University Bicarbonate as a potentiator for antimicrobial agents
US11779595B2 (en) 2017-02-02 2023-10-10 Mcmaster University Bicarbonate as a potentiator for antimicrobial agents
US11400106B2 (en) 2018-08-01 2022-08-02 Mcmaster University Methods for inhibiting microbe growth

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101928309B (zh) 3,2’,6’-三-N-乙酰基庆大霉素C1a的合成方法
CN104447918A (zh) 制备克拉霉素杂质c的方法
CN104356109B (zh) 一种2-((4r,6s)-6-溴甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的制备方法
CN103073552A (zh) 一种无定型枸橼酸托法替尼的制备方法
CN103497226A (zh) 一种甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的精制方法
CN102516133A (zh) 一种苯甲磺酸衍生物的制备方法
CN108623580A (zh) 莫西沙星侧链及其中间体的制备方法
CN102766096A (zh) 合成3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸及其酯类的方法
CN105622689A (zh) 一种甲维盐的制备方法
CN105503853B (zh) 头孢地尼活性硫酯的合成方法
CN105294556A (zh) 一种制备孟鲁司特酸的方法
CN102952057A (zh) 一种4-异丁基吡咯烷-2-酮的制备方法
CN101928310B (zh) 3,2’,6’-三-N-乙酰基庆大霉素C1a的制备方法
CN106699723B (zh) 一种15-冠醚-5的制备方法
CN104926786A (zh) 一种3-硝基-n-(2,6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺的制备方法
CN104628627A (zh) 一种1-boc-4-氨基哌啶的合成方法
CN109232215B (zh) 一种2-氟-1,3-环己二酮的纯化方法
CN104829514B (zh) 一种药物中间体的合成方法
CN104016925B (zh) 4-烷基咪唑-2-羧酸的合成方法
CN104262450A (zh) 依普利酮的制备及精制方法
CN107698533A (zh) 一种制备利奈唑胺的方法
CN103787951A (zh) 一种合成天然产物Glycozolicine的方法
CN108586408B (zh) 一种高产率和高纯度的艾拉莫德中间体的制备方法
CN105949108A (zh) 一种3-(4-甲氧基苯硫基)-1-甲基--1h-吡咯-2,5-二酮化合物的制备方法
CN102464605B (zh) 4-硝基-哌啶衍生物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20150325