CN108586408B - 一种高产率和高纯度的艾拉莫德中间体的制备方法 - Google Patents

一种高产率和高纯度的艾拉莫德中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种艾拉莫德中间体即3‑溴‑7‑甲磺酰胺‑6‑苯氧基‑4H‑1‑苯并‑2,3‑二氢吡喃‑4‑酮的制备方法，包括如下步骤：(1)将溴化铜溶于乙酸乙酯和C1‑C4低级烷醇中，搅拌至少30分钟；(2)向步骤(1)所得到的溶液中加入7‑甲磺酰胺‑6‑苯氧基‑4H‑1‑苯并‑2,3‑二氢吡喃‑4‑酮的二氯甲烷溶液，搅拌升温至20‑50℃，反应2‑6小时；(3)过滤，滤液用硫代硫酸钠水溶液洗涤，浓缩有机相得中间体的粗品；(4)用二氯甲烷和石油醚精制，得到中间体精品。该方法操作方便，转化率高，产品纯度高，纯度可以达到96％以上。

Description

一种高产率和高纯度的艾拉莫德中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物制备领域，具体而言，本发明涉及一种高产率和高纯度的艾拉莫德中间体即3-溴-7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮的制备方法。
背景技术
艾拉莫德的通用名为：Iguratimod，化学名为：N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺，英文名：N-[3-(formylamino)-4-oxo-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-7-yl]-methanesulfona mide，是由日本Toyama公司研制开发的一种治疗类风湿关节炎和骨关节炎的药物。
已公开的资料中对于艾拉莫德制备工艺的报道较少，基本上都是以4--氯-3-硝基苯甲醚作为起始物料经过多步反应制备艾拉莫德。其中有3条路线中用到溴代反应制备3-溴-7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮：(1)Inaba T等在文献(ChemPharm Bull,2000,48(1):131-139)中描述了一种以氯仿为溶剂，用液溴卤化的方法；(2)Shuntaro Takano等在美国专利(US4954518A)中公布了一种以氯仿为溶剂，用液溴卤化的方法；(3)王进义等在中国专利(CN1462748A)中发明了一种以氯仿和乙酸乙酯为溶剂，用溴化铜卤化的方法。
综上三种方法，虽然均能获得溴代产物，但都存在缺陷：1、均使用到毒性较大的氯仿；2、方法(1)和(2)使用到液溴，其易挥发，毒性大，且反应副产物多，不利于大生产；3、方法(3)使用的溴化铜不易溶解，时间短反应不完全，时间长易产生二溴代物；4、三种方法均无精制步骤，二溴代物及由其后续衍生的产物均很难去除，增加质量研究工作。因此，开发一种高转化率，高纯度，适合工业化生产的卤化方法，对于制备艾拉莫德中间体具有重要意义。
发明内容
为了解决上述问题，本发明人开发了一种高转化率，高纯度，适合工业化生产的卤化方法来制备艾拉莫德中间体。首先，用二氯甲烷代替了原工艺中的氯仿，减少了对环境的危害；其次，增加C1-C4低级烷醇作为助溶剂，不仅提高了溴化铜的溶解度，改善了传质过程，而且减少了杂质的产生，提高了反应的选择性，进而使得该步反应转化率升高，得到的产品纯度高，更利于工业化生产。
本发明的目的是提供一种适于产业化的艾拉莫德中间体的制备方法。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种艾拉莫德中间体即3-溴-7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将溴化铜溶于乙酸乙酯和C1-C4低级烷醇中，搅拌至少30分钟；
(2)向步骤(1)所得到的溶液中加入7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮的二氯甲烷溶液，搅拌升温至20-50℃，反应2-6小时；
(3)将步骤(2)得到的混合物过滤，滤液用硫代硫酸钠水溶液洗涤，收集有机相并浓缩该有机相得3-溴-7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮的粗品；
(4)用二氯甲烷和石油醚精制3-溴-7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮的粗品，得到3-溴-7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮精品。
在本发明的实施方案中，所述的艾拉莫德中间体即3-溴-7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮的化学结构为：
Figure BDA0001622810420000031
在本发明的实施方案中，所述7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮的化学结构为：
Figure BDA0001622810420000032
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种艾拉莫德中间体的制备方法，其中，步骤(1)所述C1-C4低级烷醇为甲醇、乙醇和异丙醇的一种或多种混合溶液，优选甲醇。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种艾拉莫德中间体的制备方法，其中，步骤(1)中所述溴化铜与C1-C4低级烷醇的质量比为1:0.5～1:3，优选为1:1.5。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种艾拉莫德中间体的制备方法，其中，步骤(1)中所述乙酸乙酯与C1-C4低级烷醇的质量比为1:0.1～1:1，优选为1:0.7。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种艾拉莫德中间体的制备方法，其中，步骤(2)的7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮与步骤(1)的溴化铜的摩尔比为1:1.5～1:5，优选摩尔比为1:3。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种艾拉莫德中间体的制备方法，其中，步骤(2)中所述7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮与二氯甲烷的重量比为1:10～1:60，优选1:20。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种艾拉莫德中间体的制备方法，其中，步骤(2)所述升温的温度为25～45℃。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种艾拉莫德中间体的制备工艺，其中，步骤(2)所述反应时间为3～4小时。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种艾拉莫德中间体的制备方法，其中，步骤(3)中向滤液中加入硫代硫酸钠的质量百分含量为2％的硫代硫酸钠水溶液洗涤，收集有机相；然后有机相在30～60℃下减压浓缩得到3-溴-7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮的粗品。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种艾拉莫德中间体的制备方法，其中，步骤(3)中所述加入硫代硫酸钠的质量百分含量为2％的硫代硫酸钠水溶液的重量为步骤(1)中所用的7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮重量的10～60倍，优选20～40倍。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种艾拉莫德中间体的制备方法，其中，所述步骤(4)所述的精制是：低温下，向石油醚中滴加(3)得到的3-溴-7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮粗品的二氯甲烷溶液，保温搅拌2-8小时，过滤，滤饼用石油醚洗涤，收集滤饼，20～60℃下真空干燥得纯度较高的3-溴-7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮精品。这里，优选地，二氯甲烷的重量为3-溴-7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮粗品重量的3～10倍，更优选为5～8倍；石油醚的重量(不包括洗涤滤饼用的石油醚的重量)为3-溴-7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮粗品重量的25～80倍，更优选为30～50倍，所述低温是指降温至-15～15℃，更优选0～10℃。
与现有技术相比，本发明上述方法不使用氯仿，用溴化铜作为溴代试剂，甲醇作为助溶剂，减少了对环境的危害，转化率增高，易于工业化生产，制得的3-溴-7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮具有96％以上的色谱纯度，样品稳定性好，符合药用要求。
因此，本发明提供了一种更优的艾拉莫德中间体的制备工艺，即便于工业生产操作的、产品纯度高、稳定性好的3-溴-7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮的制备工艺。
具体实施方式
下面通过实施例来具体说明本发明。应该正确理解的是：本发明实施例中的方法仅仅是用于说明本发明而给出的，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前体下，对本发明的简单改进均属于本发明的要求保护范围。
在本发明中，HPLC的分析仪器及方法为：
液相色谱仪：Agilent 1260
色谱柱：Agilent ZORBAX SB-C18 5um 4.6*250mm
流动相：流动相A为水(用磷酸调节pH值至5.5)，流动相B为乙腈。
检测波长：257nm。
流速：1.0ml/min。
柱温：30℃。
进样量：10ul
实施例1a(3-溴-7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮粗品的制备)
向50L干燥的反应釜中，加入4.5kg乙酸乙酯，3.15kg甲醇，2.1kg溴化铜，搅拌30分钟，然后加入1kg 7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮和20kg二氯甲烷的混合液，加毕，升温至25～35℃搅拌3～4小时，过滤，滤液用硫代硫酸钠的质量百分含量为2％的硫代硫酸钠水溶液洗涤三次，每次10kg，收集有机相；然后将有机相在30～60℃下减压浓缩得到1.13kg 3-溴-7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮的粗品，收率为91％，HPLC检测纯度93.8％。
实施例1b(3-溴-7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮粗品的制备)
向50L干燥的反应釜中，加入4.5kg乙酸乙酯，3.15kg乙醇，2.1kg溴化铜，搅拌30分钟，然后加入1kg 7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮和20kg二氯甲烷的混合液，加毕，升温至25～35℃搅拌3～4小时，过滤，滤液用硫代硫酸钠的质量百分含量为2％的硫代硫酸钠水溶液洗涤三次，每次10kg，收集有机相；然后有机相在30～60℃下减压浓缩得到1.06kg 3-溴-7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮的粗品，收率为86％，HPLC检测纯度92.6％。
实施例1c(3-溴-7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮粗品的制备)
向50L干燥的反应釜中，加入4.5kg乙酸乙酯，3.15kg异丙醇，2.1kg溴化铜，搅拌30分钟，然后加入1kg 7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮和20kg二氯甲烷的混合液，加毕，升温至25～35℃搅拌3～4小时，过滤，滤液用硫代硫酸钠的质量百分含量为2％的硫代硫酸钠水溶液洗涤三次，每次10kg，收集有机相；然后有机相在30～60℃下减压浓缩得到1.00kg 3-溴-7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮的粗品，收率为81％，HPLC检测纯度91.6％。
实施例2a(3-溴-7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮粗品的精制)
向100L干燥的反应釜中，加入40kg石油醚，降温至0～10℃，然后滴加实施例1a制备得到的3-溴-7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮粗品和6kg二氯甲烷的混合液，滴毕，保温搅拌4h，过滤，滤饼用1kg石油醚洗涤，收集滤饼，在30～40℃下真空干燥，称量并检测纯度，共得到1.07kg 3-溴-7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮精品，收率为95％，HPLC检测纯度96.4％。
实施例2b(3-溴-7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮粗品的精制)
向100L干燥的反应釜中，加入40kg石油醚，降温至0～10℃，然后滴加实施例1b制备得到的3-溴-7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮粗品和6kg二氯甲烷的混合液，滴毕，保温搅拌4h，过滤，滤饼用1kg石油醚洗涤，收集滤饼，在30～40℃下真空干燥，称量并检测纯度，共得到0.97kg 3-溴-7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮精品，收率为92％，HPLC检测纯度94.2％。
实施例2c(3-溴-7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮粗品的精制)
向100L干燥的反应釜中，加入40kg石油醚，降温至0～10℃，然后滴加实施例1c制备得到的3-溴-7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮粗品和6kg二氯甲烷的混合液，滴毕，保温搅拌4h，过滤，滤饼用1kg石油醚洗涤，收集滤饼，在30～40℃下真空干燥，称量并检测纯度，共得到0.91kg 3-溴-7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮精品，收率为91％，HPLC检测纯度93.7％。
对比例1a
向50L干燥的反应釜中，加入4.5kg乙酸乙酯，2.1kg溴化铜，搅拌30分钟，然后加入1kg 7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮和20kg三氯甲烷的混合液，加毕，升温至65～75℃搅拌3～4小时，过滤，滤液用硫代硫酸钠的质量百分含量为2％的硫代硫酸钠水溶液洗涤三次，每次10kg，收集有机相；然后有机相在30～60℃下减压浓缩得到得0.90kg3-溴-7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮的粗品，收率为73％，HPLC检测纯度86.5％。
对比例1b
向100L干燥的反应釜中，加入40kg石油醚，降温至0～10℃，然后滴加对比例1a制备得到的3-溴-7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮粗品和6kg二氯甲烷的混合液，滴毕，保温搅拌4h，过滤，滤饼用1kg石油醚洗涤，收集滤饼，在30～40℃下真空干燥，称量并检测纯度，共得到0.81kg 3-溴-7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮精品，收率为90％，HPLC检测纯度91.5％。
对比例2a
向30L干燥的反应釜中，加入15kg三氯甲烷和1kg 7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮，搅拌溶解，然后于25～30℃下在30分钟内滴加0.5kg液溴，滴毕，保温搅拌30分钟；加入3kg纯化水，分液；有机相再用硫代硫酸钠的质量百分含量为5％的硫代硫酸钠水溶液洗涤三次，每次3kg，收集有机相；然后有机相在30～60℃下减压浓缩得到0.47kg3-溴-7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮的粗品，收率为38％，HPLC检测纯度46.7％。
对比例2b
向100L干燥的反应釜中，加入40kg石油醚，降温至0～10℃，然后滴加对比例2a制备得到的3-溴-7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮粗品和6kg二氯甲烷的混合液，滴毕，保温搅拌4h，过滤，滤饼用1kg石油醚洗涤，收集滤饼，在30～40℃下真空干燥，称量并检测纯度，共得到0.40kg 3-溴-7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮精品，收率为86％，HPLC检测纯度57.6％。
实验数据对比表
Figure BDA0001622810420000081
实验结论：
由表中数据可知：(1)本申请的方法中增加C1-C4低级烷醇作为助溶剂，使得产品不但收率高、纯度高，而且最大单杂相对也较小；(2)实施例2a、2b、2c经过精制步骤后，可有效地减少二溴代物，减轻后续工序的除杂压力；(3)对比例1a的方法不但收率低，二溴代物较多，且有使用到了三氯甲烷、溴化铜不易溶解等缺点，不适合工业化生产；(4)对比例2a的方法用到了液溴和三氯甲烷，毒性大，收率低，二溴代物很多，不适合工业化生产；(5)对比例1b和2b的精品中，仍有很多二溴代物，后续由其衍生的杂质很难去除，增加质量研究工作。
因此，用溴化铜作为溴代试剂，C1-C4低级烷醇作为助溶剂，再经过精制得到3-溴-7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮精品，不但纯度和收率高，而且适合工业化生产。

Claims (10)

1.一种艾拉莫德中间体即3-溴-7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将溴化铜溶于乙酸乙酯和甲醇中，搅拌至少30分钟；
(2)向步骤(1)所得到的溶液中加入7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮的二氯甲烷溶液，搅拌升温至25～45℃，反应2-6小时；
(3)将步骤(2)得到的混合物过滤，滤液用硫代硫酸钠水溶液洗涤，收集有机相，并浓缩该有机相得3-溴-7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮的粗品；
(4)用二氯甲烷和石油醚精制3-溴-7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮的粗品，得到3-溴-7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮精品；
其中，所述乙酸乙酯和甲醇的质量比为1:0.1～1:1；
步骤(1)中所述溴化铜与甲醇的质量比为1:0.5～1:3；以及
步骤(2)的7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮与步骤(1)的溴化铜的摩尔比为1:1.5～1:5。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)中所述溴化铜与甲醇的质量比为1:1.5。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)中所述乙酸乙酯与甲醇的质量比为1:0.7。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(2)的7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮与步骤(1)的溴化铜的摩尔比为1:3。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(2)的7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮与二氯甲烷的重量比为1:10～1:60。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其中，步骤(2)的7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮与二氯甲烷的重量比为1:20。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(3)为：将步骤(2)得到的混合物过滤，向滤液中加入硫代硫酸钠的质量百分含量为2％的硫代硫酸钠水溶液洗涤，收集有机相；将有机相在30～60℃下减压浓缩得到3-溴-7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮的粗品。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(4)中的精制为：低温下，向石油醚中滴加步骤(3)得到的3-溴-7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮粗品的二氯甲烷溶液，保温搅拌2-8小时，过滤，滤饼用石油醚洗涤，收集滤饼，20～60℃真空干燥得3-溴-7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮精品。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其中，所述步骤(4)中二氯甲烷的重量为3-溴-7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮粗品重量的3～10倍；石油醚的重量为3-溴-7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮粗品重量的25～80倍；低温是指降温至-15～15℃。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其中，所述步骤(4)中二氯甲烷的重量为3-溴-7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮粗品重量的5～8倍；石油醚的重量为3-溴-7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮粗品重量的30～50倍；低温是指降温至0～10℃。
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