CN117700353A - 一种左布比卡因的制备方法及盐酸左布比卡因的制备方法 - Google Patents

一种左布比卡因的制备方法及盐酸左布比卡因的制备方法 Download PDF

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CN117700353A CN202311430721.1A CN202311430721A CN117700353A CN 117700353 A CN117700353 A CN 117700353A CN 202311430721 A CN202311430721 A CN 202311430721A CN 117700353 A CN117700353 A CN 117700353A
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甘后军
查晓明
延秋铭
席慧韬
李凤英
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China Pharmaceutical University
China National Medicines Guorui Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明公开了一种左布比卡因的制备方法及盐酸左布比卡因的制备方法。具体公开了一种左布比卡因的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：在有机溶剂中，如式4所示的化合物在碱的存在下和如式1所示的化合物进行取代反应，得到左布比卡因。该方法制得的左布比卡因纯度较高，左布比卡因还可进一步用于制备盐酸左布比卡因。本发明的盐酸左布比卡因的制备方法操作简便、无需柱层析、产物光学纯度高。

Description

一种左布比卡因的制备方法及盐酸左布比卡因的制备方法
技术领域
本发明涉及一种左布比卡因的制备方法及盐酸左布比卡因的制备方法。
背景技术
盐酸左布比卡因(Levobupivacaine hydrochloride)，化学名为S-(-)-1-丁基-N-(2,6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺盐酸盐，由英国Cellech Chiroscience公司研制，是盐酸布比卡因的S型光学异构体。本品是一种长效酰胺类局部麻醉药，临床上用于外科和产科手术的局部麻醉及术后疼痛治疗。
目前制备盐酸左布比卡因的方法有多种，主要代表为以下三条路线：
路线一：文献(Tetrahedron Letters,2005,46,19-21)报道了一种不对称合成盐酸左布比卡因的方法。合成路线如下：
路线一以氯乙酰氯为原料，经7步反应得到左布比卡因，ee值96％。该路线反应步骤长，操作复杂，氢气还原操作需要特殊装置，构建手性时需用到一些昂贵的催化剂，极大地增加生产成本。此外，叠氮化钠不稳定，易爆炸，不利于工业安全生产。
路线二：文献(Synthetic Communications,2021,51,3084-3089)、专利US5777124报道了一种二苯亚甲基甘氨酸乙酯为原料，经L-(+)-樟脑内磺酰胺不对称合成，得到(2S)-2-哌啶甲酸，经二氯亚砜酰氯化与2,6-二甲基苯胺缩合得到中间体，再经取代成盐得到盐酸左布比卡因，ee值99％。该路线合成步骤长，使用二氯亚砜作为酰化试剂，对仪器设备腐蚀度大、污染高。此外，手性合成所需条件严苛，价格较高、操作复杂，不利于大规模工业生产。合成路线如下：
路线三：专利CN 113105385报道了一种以(2S)-2-氯哌啶为原料，经两步反应得到左布比卡因，纯度99.61％。该路线的原料(2S)-2-氯哌啶供应商少，且产品质量受原料质量的影响较大，不利于工艺稳定生产。此外，所需试剂与配体成本较高，不利于大规模工业生产。合成路线如下：
综上所述，在已经被报道的制备盐酸左布比卡因的技术方法中，主要存在的问题为：1)反应需要超低温等严苛条件，纯化需柱层析分离，操作繁琐。2)反应需使用易燃易爆(叠氮化钠等)、腐蚀性强(氯化亚砜等)的试剂，生产放大风险高，污染较大。3)所报道的大多数技术方法制备盐酸左布比卡因质量较差，无法达到中国药典标准。4)反应步骤长，耗时耗力，所需部分试剂价格昂贵，成本高。
发明内容
现有的制备盐酸左布比卡因的技术方法中反应条件苛刻、放大生产风险高、污染较大，为此，本发明提供了一种左布比卡因的制备方法。该方法制得的左布比卡因纯度较高，左布比卡因还可进一步用于制备盐酸左布比卡因。本发明的盐酸左布比卡因的制备方法操作简便、无需柱层析、产物光学纯度高。
本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的：
本发明提供了一种左布比卡因的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，如式4所示的化合物在碱的存在下和如式1所示的化合物进行取代反应，得到左布比卡因；
其中，X为卤素；
所述有机溶剂为醇类溶剂、酮类溶剂、腈类溶剂、酯类溶剂和亚砜类溶剂中的一种或多种；
所述碱选自碳酸钠、碳酸钾和三乙胺中的一种或多种。
在某一实施方案中，所述卤素为氟、氯、溴、碘，优选溴或碘，更优选溴。
在某一实施方案中，所述取代反应中，所述醇类溶剂选自乙醇、异丙醇、2-丁醇和1-戊醇中的一种或多种，优选乙醇和/或异丙醇。
在某一实施方案中，所述取代反应中，所述腈类溶剂为乙腈。
在某一实施方案中，所述取代反应中，所述酮类溶剂选自甲基异丁基酮、甲基乙基酮和丙酮中的一种或多种，优选丙酮。
在某一实施方案中，所述取代反应中，所述酯类溶剂选自乙酸乙酯和/或乙酸异丙酯。
在某一实施方案中，所述取代反应中，所述亚砜类溶剂为二甲基亚砜。
在某一实施方案中，所述取代反应中，所述有机溶剂为醇类溶剂、腈类溶剂和亚砜类溶剂中的一种或多种，优选乙醇、异丙醇、乙腈和二甲基亚砜中的一种或多种。
在某一实施方案中，所述取代反应中，所述有机溶剂中不含酰胺类溶剂。
在某一实施方案中，所述取代反应中，所述如式4所示的化合物的物质的量浓度为0.3-2.0mol/L，优选0.65-1.5mol/L，例如0.65mol/L、0.87mol/L或1.25mol/L。
在某一实施方案中，所述取代反应中，所述如式1所示的化合物与所述如式4所示的化合物的摩尔比为不低于1：1，优选1.00～3.00：1，更优选1.05～2.00：1(例如1.05、1.25、1.50、1.75或2.00)。
在某一实施方案中，所述取代反应中，当所述碱包含三乙胺时，所述如式1所示的化合物与所述如式4所示的化合物的摩尔比为1.00～2.50：1，优选1.05～2.00：1(例如1.05：1或2.00：1)。
在某一实施方案中，所述取代反应中，当所述碱包含碳酸钠时，所述如式1所示的化合物与所述如式4所示的化合物的摩尔比为1.00～2.50：1；优选1.50～2.50：1，更优选1.50～2.00：1(例如1.50：1、1.75：1或2.00：1)。
在某一实施方案中，所述取代反应中，当所述碱中包含碳酸钾时，所述有机溶剂为亚砜类溶剂。
在某一实施方案中，所述取代反应中，所述碱与所述如式4所示的化合物的摩尔比为1.00～5.00：1，优选1.10～2.50：1，更优选1.20～2.00：1，例如1.20：1或2.0：1。
在某一实施方案中，所述取代反应中，反应温度为25～120℃，优选35～110℃，更优选45～105℃，例如50℃、75℃或100℃。
在某一实施方案中，所述取代反应无需柱层析即可获得纯度为90％以上的左布比卡因。
在某一方案中，所述左布比卡因的制备方法还包括如式4所示的化合物的制备方法，所述如式4所示的化合物的制备方法包括以下步骤：在溶剂中，如式2所示的化合物和拆分剂进行拆分反应，得到如式4所示的化合物；
在某一实施方案中，所述拆分反应中，所述拆分剂为L-(-)-二苯甲酰酒石酸和/或L-(-)-二苯甲酰酒石酸一水合物，优选L-(-)-二苯甲酰酒石酸。
在某一实施方案中，所述拆分反应中，所述溶剂为水和有机溶剂的混合溶剂，所述有机溶剂选自有机酸类溶剂、醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂和醚类溶剂的一种或多种。
在某一实施方案中，所述拆分反应中，所述有机酸类溶剂为乙酸。
在某一实施方案中，所述拆分反应中，所述醇类溶剂为乙醇、异丙醇和2-丁醇中的一种或多种。
在某一实施方案中，所述拆分反应中，所述酮类溶剂为甲基异丁基酮、甲基乙基酮和丙酮中的一种或多种。
在某一实施方案中，所述拆分反应中，所述酯类溶剂为乙酸乙酯和/或乙酸异丙酯。
在某一实施方案中，所述拆分反应中，所述醚类溶剂为甲基叔丁基醚。
在某一实施方案中，所述拆分反应中，所述有机溶剂为酮类溶剂和/或醇类溶剂，优选甲基乙基酮和/或异丙醇。
在某一实施方案中，所述拆分反应中，所述溶剂中，所述有机溶剂和水的体积比为0.8-3.5:1，优选2.0-3.0：1，例如11:4。
在某一实施方案中，所述拆分反应中，所述如式2所示的化合物的物质的量浓度为0.35-1.20mol/L，优选0.4-1.0mol/L，例如0.50mol/L。
在某一实施方案中，所述拆分反应中，所述拆分剂与所述如式2所示的化合物的摩尔比为0.2～1.5：1，优选0.3～1.2：1，例如0.7：1或0.9：1。
在某一实施方案中，所述拆分反应的反应温度为40～80℃，优选优选50～70℃，例如60℃。
在某一实施方案中，所述如式4所示的化合物的制备方法还包括后处理步骤，所述后处理步骤包括：过滤、洗涤、萃取、浓缩。
在某一实施方案中，所述后处理步骤中，所述萃取的混合相为碱性；优选地，所述萃取的混合相pH值为14；更优选地，所述萃取的混合相通过选自碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺中的一种或多种的碱调节pH值；最优选地，所述萃取的混合相通过碳酸钾和/或氢氧化钠、调节pH值。
在某一实施方案中，所述如式4所示的化合物的制备方法还包括精制步骤，所述精制步骤包括溶解、析晶、洗涤、干燥；优选地，所述溶解的溶剂为乙酸乙酯。
在某一实施方案中，所述精制步骤在所述后处理步骤之后。
本发明提供了一种盐酸左布比卡因的制备方法，其包括以下步骤：
(1)按照上述的左布比卡因的制备方法，制得左布比卡因；
(2)在有机溶剂中，将左布比卡因与氯化氢质量分数高于35％的盐酸水溶液进行反应，得到盐酸左布比卡因；
在某一实施方案中，步骤(2)中，所述有机溶剂为有机酸类溶剂、醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂和醚类溶剂的一种或多种。
在某一实施方案中，步骤(2)中，所述有机酸类溶剂为乙酸。
在某一实施方案中，步骤(2)中，所述醇类溶剂为乙醇、异丙醇和2-丁醇中的一种或多种。
在某一实施方案中，步骤(2)中，所述酮类溶剂为甲基异丁基酮、甲基乙基酮和丙酮中的一种或多种。
在某一实施方案中，步骤(2)中，所述酯类溶剂为乙酸乙酯和/或乙酸异丙酯。
在某一实施方案中，步骤(2)中，所述醚类溶剂为甲基叔丁基醚。
在某一实施方案中，步骤(2)中，所述有机溶剂为酮类溶剂和/或酯类溶剂，优选甲基乙基酮、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的一种或多种。
在某一实施方案中，步骤(2)中，所述盐酸水溶液与左布比卡因的质量比为1:0.8～5，优选1：1.5～3.0，例如1:2.6。
在某一实施方案中，步骤(2)中，所述左布比卡因在所述有机溶剂中的物质的量浓度为0.2～1.5mol/L，优选0.3～1.0mol/L，例如0.37mol/L、0.55mol/L或0.73mol/L。
在某一实施方案中，步骤(2)的反应温度为30～70℃，优选40～55℃，例如45℃或50℃。
在某一实施方案中，所述盐酸左布比卡因的制备方法，还包括精制过程，所述精制过程包括以下步骤：重结晶；所述重结晶的溶剂为异丙醇。
在某一实施方案中，所述精制过程为溶解、析晶、洗涤、干燥；优选为粗品在70±10℃与溶剂A混合、5±10℃下析晶、过滤、冰溶剂A洗涤、干燥，所述溶剂A为醇类溶剂或水，所述醇类溶剂优选乙醇和/或异丙醇。
在某一实施方案中，盐酸左布比卡因的制备方法制得的盐酸左布比卡因为光学纯度99.65％的盐酸左布比卡因。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明相对于现有合成路线的优点：
1)合成步骤短，操作简便，无需柱层析、氢化还原等特殊操作，极大地降低了人工和设备成本；
2)整条盐酸左布比卡因的合成路线未使用昂贵催化剂、高毒性试剂，所用溶剂均为三类有机溶剂，具有环境友好、安全性高的特点，显著降低了物料及三废处理的成本；
3)终产品盐酸左布比卡因的化学纯度为99.90％，光学纯度为99.6％以上，且经过中试放大验证，具有明显的技术和质量优势。
附图说明
图1为实施例7所得产品化学纯度为99.90％的液相色谱图。
图2为实施例7所得产品光学纯度为99.65％的液相色谱图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
盐酸左布比卡因的制备方法，具体包括如下步骤：
本发明通过与标准品对照，确认了第三步反应的产物的绝对构型和纯度(具体见实施例7和图2)。且本领域技术人员均知，实施例3-6的取代反应和实施例7-9的成盐反应不改变产物的手性，因此实施例1-2的拆分反应的产物的绝对构型可以毫无疑义确证为S构型的单一产物。
实施例1(S)-N-(2′,6′-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺(中间体4)的制备
于250mL反应瓶中加入N-(2',6'-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺2(18.0g，77.48mmol)、甲基乙基酮80mL和水40mL，搅拌溶解后升温至60℃。向反应液中缓慢加入L-(-)-二苯甲酰酒石酸3(19.6g，54.23mmol)的甲基乙基酮(30mL)溶液，析出白色固体，60℃下搅拌1h后冰浴降温，0～10℃下搅拌8h后抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，得白色固体。将白色固体转移至250mL反应瓶中，加入乙酸乙酯100mL和水40mL，在35℃下用10％碳酸钾溶液调pH值至14.0，分液萃取。将有机层减压浓缩至粘稠状，加热至70℃，搅拌使固体溶解，随后置于冰浴下搅拌析晶8h。抽滤，用冷甲基叔丁基醚淋洗，得中间体4粗品。精制：将中间体4粗品转移至100mL反应瓶中，加入乙酸乙酯40mL，加热至40℃，使固体溶清，冰浴降温，0～10℃下搅拌析晶12h后抽滤，用3mL冷甲基叔丁基醚淋洗，50℃真空干燥6小时，得白色晶状固体，经表征其为(S)-N-(2′,6′-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺[5.9g，65.9％(以(S)-N-(2′,6′-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺9g计算)]，HPLC纯度99.13％。
ESI-MS m/z:233.0[M+H]+；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.24(1H,s,CONH),7.12–7.03(3H,m,Ar-H),3.42(1H,dd,J＝9.9,3.4Hz,2-CH),3.12(1H,dt,J＝12.3,3.8Hz,6-CH),2.86–2.70(1H,m,NH),2.22(6H,s,Ar-CH 3),2.09(1H,dd,J＝12.0,3.5Hz,3-CH),1.87–1.43(6H,m,3-CH,4-CH 2,5-CH 2,6-CH)。
实施例2(S)-N-(2′,6′-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺的制备
于250mL反应瓶中加入N-(2',6'-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺2(18.0g，77.48mmol)、异丙醇80mL和水40mL，搅拌溶解后升温至60℃。向反应液中缓慢加入L-(-)-二苯甲酰酒石酸3(25.2g，69.73mmol)的异丙醇(30mL)溶液，析出白色固体，60℃下搅拌1h后冰浴降温，0～10℃下搅拌8h后抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，得白色固体。将白色固体转移至250mL反应瓶中，加入甲基异丁基酮100mL和水40mL，在35℃下用10％氢氧化钠溶液调pH值至14.0，分液萃取。将有机层减压浓缩至粘稠状，加热至70℃，搅拌使固体溶解，随后置于冰浴下搅拌析晶8h。抽滤，用冷甲基叔丁基醚洗，得中间体4粗品。精制：将中间体4粗品转移至100mL反应瓶中，加入甲基异丁基酮40mL，加热至40℃，使固体溶清，冰浴降温，0～10℃下搅拌析晶12h后抽滤，用3mL冷甲基叔丁基醚淋洗，50℃真空干燥6小时，得白色晶状固体，经表征其为(S)-N-(2′,6′-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺[(5.4g，60.1％(以(S)-N-(2′,6′-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺9g计算)]，HPLC纯度99.27％。
实施例3S-(-)-1-丁基-N-(2,6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺(左布比卡因)的制备
于100mL反应瓶中依次加入二甲基亚砜30mL、中间体4(5.31g，22.83mmol)、1-溴丁烷(3.28g，23.97mmol)及碳酸钾(3.77g，27.30mmol)，搅拌分散并加热至100℃，反应5h。向反应液中加入水200mL，析出大量淡黄色固体，冰浴降温，0～10℃下搅拌析晶8h后抽滤，用水30mL洗涤，50℃真空干燥6小时，得淡黄色固体，经表征其为左布比卡因(5.88g，89.1％)，HPLC纯度98.93％。ESI-MS m/z:289.0[M+H]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.15(1H,s,CONH),7.16–7.01(3H,m,Ar-H),3.21(1H,dtd,J＝11.8,3.8,1.3Hz,2-CH),2.88(1H,dd,J＝10.4,3.6Hz,6-CH),2.87–2.77(1H,m,7-CH),2.32–2.21(1H,m,3-CH),2.25(6H,s,Ar-CH 3),2.17–2.06(1H,m,7-CH,7-CH),2.03(1H,dd,J＝11.6,2.8Hz,6-CH),1.84–1.21(9H,m,3-CH,4-CH 2,5-CH 2,8-CH 2,9-CH 2),0.92(3H,t,J＝7.3Hz,10-CH 3)。
实施例4S-(-)-1-丁基-N-(2,6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺(左布比卡因)的制备
于100mL反应瓶中依次加入乙腈40mL、中间体4(5.31g，22.83mmol)、1-溴丁烷(6.25g，45.66mmol)及三乙胺(4.62g，45.66mmol)，搅拌分散并加热至50℃，反应18h。向反应液中加入水100mL，析出大量淡黄色固体，冰浴降温，0～10℃下搅拌析晶8h后抽滤，用水15mL洗涤，50℃真空干燥6小时，得淡黄色固体，经表征其为左布比卡因(5.29g，80.2％)，HPLC纯度98.52％。
实施例5S-(-)-1-丁基-N-(2,6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺(左布比卡因)的制备
于100mL反应瓶中依次加入乙醇35mL、中间体4(5.31g，22.83mmol)、1-溴丁烷(4.50g，34.25mmol)及碳酸钠(2.90g，27.30mmol)，搅拌分散并加热至75℃，反应5h。向反应液中加入水100mL，析出大量淡黄色固体，冰浴降温，0～10℃下搅拌析晶8h后抽滤，用水30mL洗涤，50℃真空干燥6小时，得淡黄色固体，经表征其为左布比卡因(6.14g，93.1％)，HPLC纯度99.12％。
实施例6S-(-)-1-丁基-N-(2,6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺(左布比卡因)的制备
于100mL反应瓶中依次加入异丙醇35mL、中间体4(5.31g，22.83mmol)、1-溴丁烷(4.69g，34.25mmol)及三乙胺(4.62g，45.66mmol)，搅拌分散并加热至50℃，反应18h。向反应液中加入水100mL，析出大量淡黄色固体，冰浴降温，0～10℃下搅拌析晶8h后抽滤，用水30mL洗涤，50℃真空干燥6小时，得淡黄色固体，经表征其为左布比卡因(6.03g，91.5％)，HPLC纯度99.01％。
实施例7：盐酸左布比卡因的制备
于100mL反应瓶中加入6.35g(22mmol)左布比卡因和乙酸乙酯40mL，加热至45℃，固体逐渐溶解，缓慢加入2.45g浓盐酸(质量分数37％)，pH试纸测得反应液的pH为2～3，继续搅拌2h。随后置于冰浴下，搅拌析晶8h。抽滤，滤饼用乙酸乙酯5mL洗涤，50℃真空干燥6小时，得盐酸左布比卡因粗品。精制：于100mL反应瓶中加入前述粗品和异丙醇40mL，升温至70℃，搅拌溶解。冰浴降温，0～10℃下搅拌析晶8h。抽滤，滤饼用5mL冰异丙醇洗涤，50℃真空干燥8小时，得白色固体，经表征其为盐酸左布比卡因(6.08g，87.9％)。
化学纯度99.90％，[HPLC峰面积归一化法：色谱柱WelchC18(150mm×3.9mm×5.0μm)；流动相A为乙腈，B为磷酸盐缓冲液(取磷酸氢二钾4.9g，磷酸二氢钾3.0g，加水1000ml使溶解，调节pH值至6.9)，等度洗脱40min(乙腈/缓冲液＝33:67)；柱温33℃；流速1.0mL/min；检测波长210nm；进样量20μL；样品浓度1.0mg/mL；保留时间10.423min]。见图1，盐酸左布比卡因的保留时间为10.423min。
光学纯度99.65％，[HPLC峰面积归一化法：色谱柱DAICECHIRALPAKIG-3(250mm×4.6mm×3μm)；流动相A为乙腈，B为磷酸盐缓冲液[10mmol/L磷酸氢二铵溶液-10mmol/L磷酸二氢铵溶液(1：1)，用磷酸或氨水调pH为7.0]，等度洗脱20min(乙腈/缓冲液＝70:30)；柱温25℃；流速0.5mL/min；检测波长210nm；进样量10μL；样品浓度0.5mg/mL；保留时间15.087min]。见图2，盐酸左布比卡因的保留时间为15.087min，分离度为2.93；盐酸右布比卡因的保留时间为16.173min。
综上测得化学纯度99.90％，光学纯度99.65％。远高于文献中已报告的光学纯度数值范围。ESI-MSm/z:289.2[M-Cl]+；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.80(1H,s,NH),9.82(1H,s,CONH),7.17–7.06(3H,m,Ar-CH),4.30(1H,t,J＝10.8Hz,2-CH),3.51(1H,d,J＝12.1Hz,6-CH),3.06(3H,dtd,J＝32.3,12.3,5.9Hz,6-CH,7-CH 2),2.41–2.25(1H,m,3-CH),2.16(6H,s,Ar-CH 3),1.98–1.20(9H,m,3-CH,4-CH 2,5-CH 2,8-CH 2,9-CH 2),0.90(3H,t,J＝7.3Hz,10-CH 3)。
实施例8：盐酸左布比卡因的制备
于100mL反应瓶中加入6.35g左布比卡因和乙酸异丙酯60mL，加热至50℃，固体逐渐溶解，缓慢加入2.1g浓盐酸(质量分数37％)，pH试纸测得反应液的pH为2～3，继续搅拌2h。随后置于冰浴下，搅拌析晶8h。抽滤，滤饼用乙酸异丙酯5mL洗涤，50℃真空干燥6小时，得盐酸左布比卡因粗品。精制：于100mL反应瓶中加入前述粗品和乙醇40mL，升温至70℃，搅拌溶解。冰浴降温，0～10℃下搅拌析晶8h。抽滤，滤饼用5mL冰乙醇洗涤，50℃真空干燥8小时，得白色固体，经表征其为盐酸左布比卡因(5.02g，72.6％)，化学纯度99.87％，光学纯度99.29％。
实施例9：盐酸左布比卡因的制备
于100mL反应瓶中加入6.35g左布比卡因5和甲基乙基酮30mL，加热至50℃，固体逐渐溶解，缓慢加入1.3g浓盐酸(质量分数37％)，pH试纸测得反应液的pH为2～3，继续搅拌2h。随后置于冰浴下，搅拌析晶8h。抽滤，滤饼用甲基乙基酮3mL洗涤，50℃真空干燥6小时，得盐酸左布比卡因粗品。精制：于100mL反应瓶中加入前述粗品和水60mL，升温至50℃，搅拌溶解。冰浴降温，0～10℃下搅拌析晶8h。抽滤，滤饼用2mL冰水洗涤，50℃真空干燥8小时，得白色固体，经表征其为盐酸左布比卡因(5.90g，85.3％)，化学纯度98.48％，光学纯度98.56％。
实施例10：左布比卡因合成过程的筛选实验
为了获得最佳结果，我们进行了广泛的实验研究，考察了不同的反应条件，包括溶剂类型、碱的种类、反应时间、温度和溴丁烷的当量对反应收率与纯度的影响。
基于实验结果(表1)，最终选择了编号14的方案作为反应条件(参照实施例5)。在这一反应条件下收率达到了93.1％，表明反应的高效性，同时产品的纯度达到了99.12％，进一步证明了合成的高质量。
表1.左布比卡因合成过程中的条件优化
总而言之，相比编号1的条件，编号14拥有更高的收率和纯度，并且更加绿色安全。这些结果对于后续制备盐酸左布比卡因至关重要。
实施例11：盐酸左布比卡因精制溶剂的筛选实验
为获得高品质的盐酸左布比卡因，进行了多种精制溶剂的尝试，具体精制操作参照实施例7，仅按照表2替换精制溶剂。结果显示，最适合的重结晶溶剂为异丙醇，通过对盐酸左布比卡因粗品精制，成功地获得了高质量的盐酸左布比卡因，成盐与精制收率为87.9％，更重要的是，其化学纯度为99.90％，光学纯度为99.65％。这一成果远高于文献中已报告的光学纯度数值范围(91％～99％)。
表2盐酸左布比卡因精制溶剂的优化
编号 溶剂 收率(％) 化学纯度(％) 光学纯度(％)
1 水 85.3 98.48 98.56
2 异丁醇 57.1 99.52 99.56
3 异丙醇 87.9 99.90 99.65
4 乙醇 72.6 99.87 99.29
综上，本申请的盐酸左布比卡因制备路线避免了柱层析及氢化还原等操作，试剂廉价易得，产品质量高、成本低，适合工业化生产，目前已在企业实现中试放大生产。

Claims (11)

1.一种左布比卡因的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：在有机溶剂中，如式4所示的化合物在碱的存在下和如式1所示的化合物进行取代反应，得到左布比卡因；
其中，X为卤素；
所述有机溶剂为醇类溶剂、酮类溶剂、腈类溶剂、酯类溶剂和亚砜类溶剂中的一种或多种；
所述碱选自碳酸钠、碳酸钾和三乙胺中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足以下条件中的一种或多种：
(1)所述卤素为氟、氯、溴、碘，优选溴或碘，更优选溴；
(2)所述取代反应中，所述醇类溶剂选自乙醇、异丙醇、2-丁醇和1-戊醇中的一种或多种，优选乙醇和/或异丙醇；
(3)所述取代反应中，所述腈类溶剂为乙腈；
(4)所述取代反应中，所述酮类溶剂选自甲基异丁基酮、甲基乙基酮和丙酮中的一种或多种，优选丙酮；
(5)所述取代反应中，所述酯类溶剂选自乙酸乙酯和/或乙酸异丙酯；
(6)所述取代反应中，所述亚砜类溶剂为二甲基亚砜；
(7)所述取代反应中，所述如式4所示的化合物的物质的量浓度为0.3-2.0mol/L，优选0.65-1.5mol/L，例如0.65mol/L、0.87mol/L或1.25mol/L；
(8)所述取代反应中，所述如式1所示的化合物与所述如式4所示的化合物的摩尔比为不低于1：1，优选1.00～3.00：1，更优选1.05～2.00：1，例如1.05、1.25、1.50、1.75或2.00；
(9)所述取代反应中，所述碱与所述如式4所示的化合物的摩尔比为1.00～5.00：1，优选1.10～2.50：1，更优选1.20～2.00：1，例如1.20：1或2.0：1；
(10)所述取代反应中，反应温度为25～120℃，优选35～110℃，更优选45～105℃，例如50℃、75℃或100℃。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足以下条件中的一种或多种：
(1)所述取代反应中，所述有机溶剂为醇类溶剂、腈类溶剂和亚砜类溶剂中的一种或多种，优选乙醇、异丙醇、乙腈和二甲基亚砜中的一种或多种；
(2)所述取代反应中，所述有机溶剂中不含酰胺类溶剂；
(3)所述取代反应中，当所述碱包含三乙胺时，所述如式1所示的化合物与所述如式4所示的化合物的摩尔比为1.00～2.50：1，优选1.05～2.00：1，例如1.05：1或2.00：1；
(4)所述取代反应中，当所述碱包含碳酸钠时，所述如式1所示的化合物与所述如式4所示的化合物的摩尔比为1.00～2.50：1；优选1.50～2.50：1，更优选1.50～2.00：1，例如1.50：1、1.75：1或2.00：1；
(5)所述取代反应中，当所述碱中包含碳酸钾时，所述有机溶剂为亚砜类溶剂；
(6)所述取代反应无需柱层析即可获得纯度为90％以上的左布比卡因。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述左布比卡因的制备方法还包括如式4所示的化合物的制备方法，所述如式4所示的化合物的制备方法包括以下步骤：在溶剂中，如式2所示的化合物和拆分剂进行拆分反应，得到如式4所示的化合物；
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足以下条件中的一种或多种：
(1)所述拆分反应中，所述拆分剂为L-(-)-二苯甲酰酒石酸和/或L-(-)-二苯甲酰酒石酸一水合物，优选L-(-)-二苯甲酰酒石酸；
(2)所述拆分反应中，所述溶剂为水和有机溶剂的混合溶剂，所述有机溶剂选自有机酸类溶剂、醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂和醚类溶剂的一种或多种；
(3)所述拆分反应中，所述如式2所示的化合物的物质的量浓度为0.35-1.20mol/L，优选0.4-1.0mol/L，例如0.50mol/L；
(4)所述拆分反应中，所述拆分剂与所述如式2所示的化合物的摩尔比为0.2～1.5：1，优选0.3～1.2：1，例如0.7：1或0.9：1；
(5)所述拆分反应的反应温度为40～80℃，优选优选50～70℃，例如60℃；
(6)所述如式4所示的化合物的制备方法还包括后处理步骤，所述后处理步骤包括：过滤、洗涤、萃取、浓缩；
(7)所述如式4所示的化合物的制备方法还包括精制步骤，所述精制步骤包括溶解、析晶、洗涤、干燥；优选地，所述溶解的溶剂为乙酸乙酯。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足以下条件中的一种或多种：
(1)所述拆分反应中，所述有机酸类溶剂为乙酸；
(2)所述拆分反应中，所述醇类溶剂为乙醇、异丙醇和2-丁醇中的一种或多种；
(3)所述拆分反应中，所述酮类溶剂为甲基异丁基酮、甲基乙基酮和丙酮中的一种或多种；
(4)所述拆分反应中，所述酯类溶剂为乙酸乙酯和/或乙酸异丙酯；
(5)所述拆分反应中，所述醚类溶剂为甲基叔丁基醚；
(6)所述拆分反应中，所述溶剂中，所述有机溶剂和水的体积比为0.8-3.5:1，优选2.0-3.0：1，例如11:4；
(7)所述后处理步骤中，所述萃取的混合相为碱性；优选地，所述萃取的混合相pH值为14；更优选地，所述萃取的混合相通过选自碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺中的一种或多种的碱调节pH值；最优选地，所述萃取的混合相通过碳酸钾和/或氢氧化钠、调节pH值；
(8)所述精制步骤在所述后处理步骤之后。
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述拆分反应中，所述有机溶剂为酮类溶剂和/或醇类溶剂，优选甲基乙基酮和/或异丙醇。
8.一种盐酸左布比卡因的制备方法，其包括以下步骤：
(1)按照权利要求1-7任一项所述的左布比卡因的制备方法，制得左布比卡因；
(2)在有机溶剂中，将左布比卡因与氯化氢质量分数高于35％的盐酸水溶液进行反应，得到盐酸左布比卡因；
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足以下条件中的一种或多种：
(1)步骤(2)中，所述有机溶剂为有机酸类溶剂、醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂和醚类溶剂的一种或多种；
(2)步骤(2)中，所述盐酸水溶液与左布比卡因的质量比为1:0.8～5，优选1：1.5～3.0，例如1:2.6；
(3)步骤(2)中，所述左布比卡因在所述有机溶剂中的物质的量浓度为0.2～1.5mol/L，优选0.3～1.0mol/L，例如0.37mol/L、0.55mol/L或0.73mol/L；
(4)步骤(2)的反应温度为30～70℃，优选40～55℃，例如45℃或50℃；
(5)所述盐酸左布比卡因的制备方法，还包括精制过程，所述精制过程包括以下步骤：重结晶；所述重结晶的溶剂为异丙醇。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足以下条件中的一种或多种：
(1)步骤(2)中，所述有机酸类溶剂为乙酸；
(2)步骤(2)中，所述醇类溶剂为乙醇、异丙醇和2-丁醇中的一种或多种；
(3)步骤(2)中，所述酮类溶剂为甲基异丁基酮、甲基乙基酮和丙酮中的一种或多种；
(4)步骤(2)中，所述酯类溶剂为乙酸乙酯和/或乙酸异丙酯；
(5)步骤(2)中，所述醚类溶剂为甲基叔丁基醚；
(6)所述精制过程为溶解、析晶、洗涤、干燥；优选为粗品在70±10℃与溶剂A混合、5±10℃下析晶、过滤、冰溶剂A洗涤、干燥，所述溶剂A为醇类溶剂或水，所述醇类溶剂优选乙醇和/或异丙醇。
11.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足以下条件中的一种或多种：
(1)步骤(2)中，所述有机溶剂为酮类溶剂和/或酯类溶剂，优选甲基乙基酮、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的一种或多种；
(2)所述盐酸左布比卡因的制备方法制得的盐酸左布比卡因为光学纯度99.65％的盐酸左布比卡因。
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