CN111793037B - 一种法匹拉韦关键中间体3,6-二氟吡嗪-2-甲腈的结晶纯化方法 - Google Patents
一种法匹拉韦关键中间体3,6-二氟吡嗪-2-甲腈的结晶纯化方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111793037B CN111793037B CN202010720878.8A CN202010720878A CN111793037B CN 111793037 B CN111793037 B CN 111793037B CN 202010720878 A CN202010720878 A CN 202010720878A CN 111793037 B CN111793037 B CN 111793037B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- difluoropyrazine
- carbonitrile
- crude product
- butyl ether
- stirring
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
一种结晶纯化方法。本发明涉及法匹拉韦关键中间体3,6‑二氟吡嗪‑2‑甲腈的结晶纯化方法，属于药物化学领域。所述的方法包括：3,6‑二氟吡嗪‑2‑甲腈粗品与乙基叔丁基醚混合，搅拌，加入柱层析硅胶，加热至50～65℃，搅拌脱色一段时间，然后固液分离，将所得澄清溶液降温，搅拌析晶一段时间，然后，固液分离，得到产物3,6‑二氟吡嗪‑2‑甲腈，其中3,6‑二氟吡嗪‑2‑甲腈粗品与乙基叔丁基醚的质量比为1:3～1:15，3,6‑二氟吡嗪‑2‑甲腈粗品与柱层析硅胶的质量比为1:0.5～1:5，通过使用柱层析硅胶为脱色剂，乙基叔丁基醚为结晶溶剂，控制结晶条件，能够有效去除3,6‑二氟吡嗪‑2‑甲腈中焦油，降低杂质6‑氯‑3‑氟吡嗪‑2‑甲腈的含量，增强3,6‑二氟吡嗪‑2‑甲腈的结晶性，获得产物纯度高，而且操作简单，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及法匹拉韦关键中间体3,6-二氟吡嗪-2-甲腈的结晶纯化方法。
背景技术
法匹拉韦(Favipiravir，T-705)是日本富山化学开发的广谱抗病毒药，2014年3月获日本政府批准上市，适应症为A型流感(包括禽流感和甲型H1N1流感感染)，主要用于新的或重新出现的流感病毒感染。法匹拉韦化学名为6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺结构式如式(1)所示：
专利文献WO2010087117公布的法匹拉韦的合成工艺路线具有工业化前景，该路线以2-氨基丙二酰胺为起始物料，经过环化、溴代、双氯取代和脱水、双氟取代、取代反应、水解反应生成法匹拉韦，合成路线如下所示：
3,6-二氟吡嗪-2-甲腈(6)是该路线的关键中间体，由3,6-二氯吡嗪-2-甲腈在无水氟化钾和极性非质子性溶剂作用下制得，粗品性状为深棕色油状物，其中包裹大量焦油和杂质6-氯-3-氟吡嗪-2-甲腈(8)，(8)参与后续反应，以杂质6-氯-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(10)的形式传递到法匹拉韦中，传递过程如下所示：
3,6-二氟吡嗪-2-甲腈结晶纯化的研究有利于法匹拉韦产业化过程中的中间体控制，能够提高后续反应步骤投料的准确性，减少副产物的生成，该中间体位于法匹拉韦合成工艺倒数第二步，由该步骤引入的杂质(10)与法匹拉韦的化学性质接近，通过重结晶的方法很难除去，对最终产品的影响较大，按照药品注册管理法规的相关要求，应该对该中间体制定严格的内控标准。因此，3,6二氟吡嗪-2-甲腈的结晶纯化是十分必要的。
期刊文献1公布了采用PE/EA(50：1–10：1)为洗脱剂，通过硅胶色谱法纯化3,6-二氟吡嗪-2-甲腈；期刊文献2公布了采用PE/EA(10：1)为洗脱剂，通过硅胶色谱法纯化3,6-二氟吡嗪-2-甲腈，上述纯化方式以混合溶剂为洗脱剂，有机溶剂用量大且不易回收，操作过程繁琐，不宜于工业化生产。因此，需要研究3,6-二氟吡嗪-2-甲腈的结晶过程，以获得含量高且适于工业化生产的结晶方法。
期刊文献1：Chemical Papers,2019,73(5):1043-1051。
期刊文献2：中国医药工业杂志,2013,44(9):841-843。
发明内容
本发明提供了一种3,6-二氟吡嗪-2-甲腈的结晶纯化方法，能够革除繁琐的柱层析操作，有效去除3,6- 二氟吡嗪-2-甲腈粗品中的焦油和杂质6-氯-3-氟吡嗪-2-甲腈(8)，获得的产物纯度高，使用单一溶剂结晶，适于工业化生产。
发明人通过研究，开发了一种适于工业化生产的3,6-二氟吡嗪-2-甲腈的结晶纯化方法。所述的3,6-二氟吡嗪-2-甲腈的结晶方法包括：3,6-二氟吡嗪-2-甲腈粗品与乙基叔丁基醚混合，搅拌，加入柱层析硅胶，加热至温度T1，搅拌脱色一段时间，然后固液分离，将所得澄清溶液降温至温度T2，搅拌析晶一段时间，然后，固液分离，得到产物3,6-二氟吡嗪-2-甲腈。
所述3,6-二氟吡嗪-2-甲腈粗品与乙基叔丁基醚的质量比为1:3～1:15，在一些实施方式中，3,6-二氟吡嗪-2-甲腈粗品与乙基叔丁基醚的质量比为1:4～1:10。
所述3,6-二氟吡嗪-2-甲腈粗品与柱层析硅胶的质量比为1:0.5～1:5，在一些实施方式中，3,6-二氟吡嗪 -2-甲腈粗品与柱层析硅胶的质量比为1:1～1:2。
所述温度T1为50～65℃，在一些实施方式中，所述温度T1为55～60℃。
所述的搅拌脱色的时间为0.5～3小时，在一些实施方式中，所述的搅拌脱色的时间为0.5～1小时。
所述澄清溶液降温至T2的时间0.5～5小时，在一些实施方式中，所述澄清溶液降温至T2的时间1～4 小时，
所述的搅拌析晶的时间为0.5～6小时，在一些实施方式中，所述的搅拌析晶的时间为1～3小时。
所述的柱层析硅胶的粒度为100～200目。
所述的固液分离，可使用的方法包括过滤，离心，压滤等可将固体和液体分离的方法。所分离出的固体可采用乙基叔丁基醚洗涤，洗涤所用的乙基叔丁基醚与3,6-二氟吡嗪-2-甲腈粗品的质量比为0.5:1～5:1。所得固体干燥至干后得到产物，可使用的干燥方法有鼓风干燥，真空干燥等方法；所得的固体可在20～30℃真空干燥至干得到产物。
在一些实施方式中，一种3,6-二氟吡嗪-2-甲腈的结晶纯化方法包括：3,6-二氟吡嗪-2-甲腈粗品与乙基叔丁基醚混合，搅拌，加入柱层析硅胶，柱层析硅胶的粒度为100～200目，加热至55～60℃，搅拌脱色0.5～1 小时，然后固液分离，将所得澄清溶液降温至-10～0℃，搅拌析晶1～3小时，过滤，所得固体用乙基叔丁基醚洗涤，然后干燥，得到3,6-二氟吡嗪-2-甲腈，其中，其中3,6-二氟吡嗪-2-甲腈粗品与乙基叔丁基醚的质量比为1:4～1:10，3,6-二氟吡嗪-2-甲腈粗品与柱层析硅胶的质量比为1:1～1:2，洗涤所用乙基叔丁基醚的质量比为1:1～2:1。
根据本发明所述的方法，所得的3,6-二氟吡嗪-2-甲腈的纯度高，能够达到99.5％以上，关键杂质(8)未检出，且操作简单，收率高，有利于工业化生产。
附图说明
图1 3,6-二氟吡嗪-2-甲腈粗品的HPLC图谱
图2 3,6-二氯吡嗪-2-甲腈精品的HPLC图谱
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但并不因此而限定本发明的内容。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，g表示克，mL表示毫升，min表示分钟，h表示小时。
实施例1
取20.0g 3,6-二氟吡嗪-2-甲腈粗品加入到60.0g乙基叔丁基醚中，搅拌，加入10.0g柱层析硅胶，加热至50℃，搅拌脱色0.5h，抽滤，将所得到的澄清滤液在0.5～1h内降温至-20～-15℃，在-20～-15℃搅拌0.5h 后过滤，所得固体用乙基叔丁基醚洗涤2次，每次5.0g。所得固体在20℃真空干燥至干，得到3,6-二氟吡嗪-2-甲腈17.9g。纯度99.52％。
实施例2
取20.0g 3,6-二氟吡嗪-2-甲腈粗品加入到300.0g乙基叔丁基醚中，搅拌，加入100.0g柱层析硅胶，加热至65℃，搅拌脱色3h，抽滤，将所得到的澄清滤液在4～5h内降温至15～20℃，在15～20℃搅拌6h后过滤，所得固体用乙基叔丁基醚洗涤2次，每次50g。所得固体在30℃真空干燥至干，得到3,6-二氟吡嗪-2- 甲腈13.5g。纯度99.56％。
实施例3
取20.0g 3,6-二氟吡嗪-2-甲腈粗品加入到80.0g乙基叔丁基醚中，搅拌，加入20.0g柱层析硅胶，加热至55℃，搅拌脱色0.5h，抽滤，将所得到的澄清滤液在1～2h内降温至-10～-5℃，在-10～-5℃搅拌1h后过滤，所得固体用乙基叔丁基醚洗涤2次，每次10.0g。所得固体在25℃真空干燥至干，得到3,6-二氟吡嗪-2-甲腈17.3g。纯度99.55％。
实施例4
取20.0g 3,6-二氟吡嗪-2-甲腈粗品加入到200.0g乙基叔丁基醚中，搅拌，加入40.0g柱层析硅胶，加热至60℃，搅拌脱色1h，抽滤，将所得到的澄清滤液在3～4h内降温至0～5℃，在0～5℃搅拌3h后过滤，所得固体用乙基叔丁基醚洗涤2次，每次20.0g。所得固体在25℃真空干燥至干，得到3,6-二氟吡嗪-2-甲腈17.8g。纯度99.71％。
实施例5
取20.0g 3,6-二氟吡嗪-2-甲腈粗品加入到100.0g乙基叔丁基醚中，搅拌，加入30.0g柱层析硅胶，加热至60℃，搅拌脱色1.5h，抽滤，将所得到的澄清滤液在2～3h内降温至10～15℃，在10～15℃搅拌2.5h 后过滤，所得固体用乙基叔丁基醚洗涤2次，每次30.0g。所得固体在25℃真空干燥至干，得到3,6-二氟吡嗪-2-甲腈17.4g。纯度99.69％。
实施例6
取20.0g 3,6-二氟吡嗪-2-甲腈粗品加入到120.0g乙基叔丁基醚中，搅拌，加入30.0g柱层析硅胶，加热至60℃，搅拌脱色1.5h，抽滤，将所得到的澄清滤液在2～3h内降温至10～15℃，在10～15℃搅拌2.5h 后过滤，所得固体用乙基叔丁基醚洗涤2次，每次30.0g。所得固体在25℃真空干燥至干，得到3,6-二氟吡嗪-2-甲腈16.8g。纯度99.64％。
实施例7
取20.0g 3,6-二氟吡嗪-2-甲腈粗品加入到80.0g乙基叔丁基醚中，搅拌，加入20.0g柱层析硅胶，加热至60℃，搅拌脱色0.5h，抽滤，将所得到的澄清滤液在2～3h内降温至-15～-10℃，在-15～-10℃搅拌2.5h 后过滤，所得固体用乙基叔丁基醚洗涤2次，每次10.0g。所得固体在25℃真空干燥至干，得到3,6-二氟吡嗪-2-甲腈18.5g。纯度99.57％。
对比实施例
实施例8
取20.0g 3,6-二氟吡嗪-2-甲腈粗品加入到80.0g乙酸乙酯中，搅拌，加入20.0g柱层析硅胶，加热至60℃，搅拌脱色0.5h，抽滤，将所得到的澄清滤液在2～3h内降温至-15～-10℃，在-15～-10℃搅拌2.5h后过滤，所得固体用乙酸乙酯洗涤2次，每次10.0g。所得固体在25℃真空干燥至干，得到3,6-二氟吡嗪-2-甲腈2.7g。纯度98.68％。
实施例9
取20.0g 3,6-二氟吡嗪-2-甲腈粗品加入到80.0g丙酮中，搅拌，加入20.0g柱层析硅胶，加热至60℃，搅拌脱色0.5h，抽滤，将所得到的澄清滤液在2～3h内降温至-15～-10℃，在-15～-10℃搅拌2.5h后过滤，所得固体用丙酮洗涤2次，每次10.0g。所得固体在25℃真空干燥至干，得到3,6-二氟吡嗪-2-甲腈0.8g。纯度99.56％。
实施例10
取20.0g 3,6-二氟吡嗪-2-甲腈粗品加入到80.0g二异丙基醚中，搅拌，加入20.0g柱层析硅胶，加热至 60℃，搅拌脱色0.5h，抽滤，将所得到的澄清滤液在2～3h内降温至-15～-10℃，在-15～-10℃搅拌2.5h后过滤，所得固体用二异丙基醚洗涤2次，每次10.0g。所得固体在25℃真空干燥至干，得到3,6-二氟吡嗪-2- 甲腈15.6g。纯度99.45％。
实施例11
纯度检测方法：
仪器和色谱条件：高效液相色谱仪；色谱柱型号：美国Thermo Hypersil BDS C185μm，250*4.6mm；流动相：三乙胺缓冲溶液(取三乙胺10ml，加水至1000ml，用磷酸调节pH值至6.0)-乙腈(6：4)；检测波长：280nm；进样量：10μl；流速：1.0mL/min；柱温：30℃；运行时间：40min。
3,6-二氟吡嗪-2-甲腈的出峰时间18min左右，杂质(8)的出峰时间为36min左右。
本发明的方法已经通过较佳的实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (7)
1.一种3,6-二氟吡嗪-2-甲腈的结晶纯化方法，其特征在于，3,6-二氟吡嗪-2-甲腈粗品与乙基叔丁基醚混合，搅拌，加入柱层析硅胶，加热至50～65℃，搅拌脱色一段时间，然后固液分离，将所得澄清溶液降温至-20～20℃，搅拌析晶一段时间，然后，固液分离，得到3,6-二氟吡嗪-2-甲腈，其中，3,6-二氟吡嗪-2-甲腈粗品与乙基叔丁基醚的质量比为1:3～1:15，3,6-二氟吡嗪-2-甲腈粗品与柱层析硅胶的质量比为1:0.5～1:5。
2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，第二次固液分离后，得到的固体用乙基叔丁基醚洗涤，洗涤所用的乙基叔丁基醚与3,6-二氟吡嗪-2-甲腈粗品的质量比为0.5:1～5:1。
3.根据权利要求2所述的纯化方法，其特征在于，所述的搅拌脱色的时间为0.5～3小时。
4.根据权利要求3所述的纯化方法，其特征在于，所得澄清溶液在0.5～5小时内降温至-20～20℃。
5.根据权利要求3或4所述的纯化方法，其特征在于，所述的搅拌析晶的时间为0.5～6小时。
6.根据权利要求5所述的纯化方法，其特征在于，所述的柱层析硅胶的粒度为100～200目。
7.根据权利要求1或2所述的纯化方法，其特征在于，3,6-二氟吡嗪-2-甲腈粗品与乙基叔丁基醚混合，搅拌，加入柱层析硅胶，柱层析硅胶的粒度为100～200目，加热至55～60℃，搅拌脱色0.5～1小时，然后固液分离，将所得澄清溶液在1～4小时内降温至-10～0℃，搅拌析晶1～3小时，然后，固液分离，得到3,6-二氟吡嗪-2-甲腈，其中3,6-二氟吡嗪-2-甲腈粗品与乙基叔丁基醚的质量比为1:4～1:10，3,6-二氟吡嗪-2-甲腈粗品与柱层析硅胶的质量比为1:1～1:2。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010720878.8A CN111793037B (zh) | 2020-07-24 | 2020-07-24 | 一种法匹拉韦关键中间体3,6-二氟吡嗪-2-甲腈的结晶纯化方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010720878.8A CN111793037B (zh) | 2020-07-24 | 2020-07-24 | 一种法匹拉韦关键中间体3,6-二氟吡嗪-2-甲腈的结晶纯化方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111793037A CN111793037A (zh) | 2020-10-20 |
| CN111793037B true CN111793037B (zh) | 2023-07-25 |
Family
ID=72827756
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010720878.8A Active CN111793037B (zh) | 2020-07-24 | 2020-07-24 | 一种法匹拉韦关键中间体3,6-二氟吡嗪-2-甲腈的结晶纯化方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111793037B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112851589B (zh) * | 2021-01-25 | 2022-10-11 | 山东邹平大展新材料有限公司 | 一种法匹拉韦中间体6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106478528A (zh) * | 2016-08-26 | 2017-03-08 | 武汉工程大学 | 法匹拉韦的合成工艺 |
| CN107226794A (zh) * | 2017-07-17 | 2017-10-03 | 郑州大学 | 一种法匹拉韦的合成方法 |
-
2020
- 2020-07-24 CN CN202010720878.8A patent/CN111793037B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106478528A (zh) * | 2016-08-26 | 2017-03-08 | 武汉工程大学 | 法匹拉韦的合成工艺 |
| CN107226794A (zh) * | 2017-07-17 | 2017-10-03 | 郑州大学 | 一种法匹拉韦的合成方法 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| 抗流感药法匹拉韦杂质的合成;邓玉晓，等;《食品与药品》;20190320;116-119 * |
| 法匹拉韦的合成;王 欢，等;《中国医药工业杂志》;20141231;第45卷(第11期);1009-1012，化合物9和1的合成 * |
| 法匹拉韦的合成;王皖，等;《国际药学研究杂志》;20150430;220-224 * |
| 法匹拉韦的合成;赵一玫，等;《中国药物化学杂志》;20200331;142-145，2.3-2.5节 * |
| 熊万明，等.重结晶.《有机化学实验（第2版）》.2020,34-35. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111793037A (zh) | 2020-10-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110590635A (zh) | 左乙拉西坦及其中间体的制备方法 | |
| CN111793037B (zh) | 一种法匹拉韦关键中间体3,6-二氟吡嗪-2-甲腈的结晶纯化方法 | |
| EP3495370A1 (en) | Method for producing intermediate of biotin and method for producing biotin | |
| JP2023552576A (ja) | ２－ヒドロキシ－５－［２－（４－（トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ）］安息香酸を製造する方法 | |
| CN102391128B (zh) | 一种抗生素医药中间体丙二酸单对硝基苄酯的生产方法 | |
| SE508043C2 (sv) | Förfarande för framställning och användning av 2-amino-2,4,4- trimetylpentansaltet av klavulansyra som mellanprodukt vid framställning av farmaceutiskt godtagbara salter av klavulansyra | |
| CN112094244A (zh) | 一种1-甲基-5-巯基四氮唑的合成方法 | |
| CN108409589B (zh) | 一种带手性的β-氨基酸酯的制备方法 | |
| CN110551052A (zh) | (r)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯的制备方法 | |
| CN107011354B (zh) | 一种5-单硝酸异山梨酯的制备方法 | |
| CN115785181A (zh) | 一锅法制备莫匹拉韦中间体的方法 | |
| CN101870704A (zh) | 一种头孢替坦酸粗品的纯化方法 | |
| CN111269149B (zh) | 一种5-(3,3-二甲基胍基)-2-氧代戊酸的生产工艺 | |
| CN109369553B (zh) | 一种合成n-3-异恶唑氨基甲酸叔丁酯的方法 | |
| CN110407846B (zh) | 一种5-单硝酸异山梨酯的制备方法 | |
| CN114853666A (zh) | 一种制备高纯度吡仑帕奈中间体的纯化方法 | |
| CN112645889A (zh) | 一种法匹拉韦的精制方法 | |
| AU2017361799B2 (en) | A simplified procedure for the preparation of darunavir | |
| US3281461A (en) | Process for preparing penicillamine | |
| CN112645884B (zh) | 一种3,6-二氟-4-甲基哒嗪的合成方法 | |
| CN114478682B (zh) | 地塞米松环氧水解物的精制方法 | |
| CN115448912B (zh) | 泊沙康唑中间体的制备方法 | |
| CN109096273A (zh) | 美洛西林钠杂质c、d和f的分离制备方法 | |
| CN108586408B (zh) | 一种高产率和高纯度的艾拉莫德中间体的制备方法 | |
| CN110229087B (zh) | (1r,2r)-1-[(4-甲磺酰基)苯基]-2-氨基-1,3-丙二醇的纯化方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |