SE508043C2 - Förfarande för framställning och användning av 2-amino-2,4,4- trimetylpentansaltet av klavulansyra som mellanprodukt vid framställning av farmaceutiskt godtagbara salter av klavulansyra - Google Patents

Description

15 20 25 30 35 508 043 2 godtagbara alkalisalter därav, särskilt kaliumsaltet. Detta åstadkommes genom att arninsaltet löses i ett lösningsmedel, eventuellt med tillsats av vatten, och försätts med en lösning av ett lättlösligt alkalisalt, t.ex. natrium- eller ka1ium-2- etylhexanoat, varvid det svårlösliga alkalisaltet av klavulansyra kristalliserar ut och kan isoleras. På grund av den dåliga lösligheten hos nämnda arninsalter i lämpliga organiska lösningsmedel är det nödvändigt att tillsätta vatten, vari- genom lösligheten förbättras. Denna nödvändiga tillsats ökar dock lösligheten av alkalisaltet av klavulansyra som utfälls senare, vilket leder till utbytesförluster.

Det finns fortfarande på teknikområdet ett stort behov av ett förbättrat förfarande för framställning av farmaceutiskt godtagbara salter av klavulansyra.

Det har överraskande befunnits, att detta syflze kan uppnås genom användning av ett speciellt aminsalt av klavulansyra.

Enligt föreliggande uppfinning tillhandahålls sålunda ett förfarande för framställning av ett farmaceutiskt godtagbart salt av klavulansyra, vilket omfattar att man bildar 2-anr1ino-2,4A-trimetylpentansaltet av klavulansyra och omvandlar detta salt till ett farmaceutiskt godtagbart salt av klavulansyra.

Klavulansyra kan isoleras som 2-amino-ZAA-trimetylpentansaltet, i högt utbyte och högrenad form, ur en organisk lösning av oren klavulansyra, som exempelvis erhållits genom extraktion med ett organiskt lösningsmedel från jäsningsbuljong eller filtrat därav. 2-amino-2AA-trimetylpentansaltet av klavu- lansyra har beskrivits i US-A-4.650.795, men bara vad gäller dess användning i farmaceutiska beredningar och inte för isolering och rening av klavulansyra.

Föreliggande uppfinning tillhandahåller speciellt ett förfarande för fram- ställning av farmaceutiskt godtagbara salter av klavulansyra, vilket omfattar att man a) behandlar en lösning av klavulansyra i ett organiskt lösningsmedel, eventuellt erhållen genom extraktion fiån en jäsningsbuljong eller från ett därav härlett filtrat, med 2-amino-2,4,4-trimetylpentan, b) isolerar 2-amino-2,4,4-trimetylpentansaltet av klavulansyra och even- tuellt omkristalliserar 2-amino-2,4A-trimetylpentansaltet av klavulansyra samt c) överför det erhållna 2-amino-2,4A-trimetylpentansaltet av klavulansyra till ett farmaceutiskt godtagbart salt av klavulansyra. l en annan aspekt avser föreliggande uppfinning användning av 2-amíno- 2,4,4-trimetylpentansaltet av klavulansyra som en mellanprodukt vid framställ- ning av farmaceutiskt godtagbara salter av klavulansyra.

Särskilt lämpliga farmaceutiskt godtagbara salter av klavulansyra är bl.a. 10 15 20 25 30 35 508 043 3 alkali- och jordalkalimetallsalter, t.ex. natrium-, kalium-, kalcium- eller magne- siumsalter. Natrium-_ och kaliumsalterna är de lämpligaste. Kaliumsaltet är föredraget.

Förfarandet enligt uppfinningen kan exempelvis utföras på följande sätt: En lösning av klavulansyra i ett organiskt lösningsmedel, företrädesvis en keton, en alkohol eller en ester som är oblandbar eller bara delvis blandbar med vatten, t.ex. dietylketon, metylisobutylketon, cyklohexanon, n-butanol, cyklohexa- nol, etylacetat, n-butylacetat, företrädesvis metylisobutylketon eller etylacetat, framställd genom extraktion av klavulansyra från jäsningsbulj ongen eller filtratet av denna, befrias omsorgsfullt från resterande vatten, t.ex. genom azeotropisk torkning i vakuum eller genom tillsats av ett dehydratiseringsmedel såsom magnesiumsulfat. Därefter tillsätts 2-amino-2,4,4-trimetylpentan i ren form eller som lösning, varvid motsvarande aminsalt av klavulansyra separerar som en kristallin fast substans. Förfarandet utförs vid någon temperatur som inte är extrem; i allmänhet är temperaturer från O° till 35°C lämpliga, t.ex. från 0° till 25°C. Det utfällda saltet isoleras genom filtrering och tvättas och vidarebearbetas efter torkning eller medan det är fuktat med lösningsmedel.

Om så önskas kan 2-amíno-2,4,4-trimetylpentansaltet av klavulansyra renas genom omkristallisation. Omkristallisationen kan utföras genom att man löser 2-amino-2,4,4-trimetylpentansaltet av klavulansyra i något lämpligt lösningsmedel eller lämplig lösningsmedelsblandning, som kan vara en alkohol, såsom metanol, etanol eller isopropanol, eller vatten eller en blandning av vatten och ett med vatten blandbart organiskt lösningsmedel såsom isopropanol, tetrahydrofuran eller aceton. Fällningen utförs genom tillsats av ett lösnings- medel, i vilket 2-amino-2AA-trimetylpentansaltet av klavulansyra är svårlösligt, t.ex. tetrahydrofuran, aceton, dietylketon, metylisobutylketon, metyl-tert.butyleter eller n-butylacetat.

För omvandlingen av 2-amino-2,4,fí-trimetylpentansaltet av klavulansyra till ett farmaceutiskt godtagbart salt av klavulansyra löses det intermediärt: isolerade aminsaltet i något organiskt lösningsmedel, företrädesvis en alkohol såsom etanol, isopropanol eller butanol, varvid det inte är nödvändigt att tillsätta vatten för att förbättra lösligheten. En lösning av det önskade alkali- eller jordalkalimetallsaltet tillsätts som saltet av en organisk karboxylsyra. Exempel på lämpliga karboxylsyrasalter är acetat, propionat eller Z-etylhexanoat. Man använder företrädesvis salter av 2-etylhexansyra. Denna syra har fördelen att både bilda lättlösliga alkalisalter och 2-amino-2AA-trimetylpentansalter i det 10 15 20 25 30 508 043 4 använda lösningsmedlet. Det önskade farrnaceutiskt godtagbara saltet av klavulansyra, såsom ett alkali- eller jordalkalimetallsalt, tex. kaliumsaltet av klavulansyra, faller sålunda ut i högt utbyte och hög renhet och isoleras genom filtrering, tvättning och torkning.

Det här använda 2-amino-2,4A-trimetylpentansaltet har betydande fördelar jämfört med de aminsalter av klavulansyra, som används för isolering och rening av klavulansyra i EP-B-O026044 och EP-A-O387178. En väsentlig fördel med aminsaltet av klavulansyra enligt uppfinningen är att det kan utfällas i kristallin form från lösningen i ett lösningsmedel som är lämpligt för extraktion, utan tillsats av aceton. Återvinningen av de använda lösningsmedlen, vilken av ekologiska skäl har fått allt större betydelse, förenklas sålunda avsevärt. Om man bara använder ett enda lösningsmedel för extraktionen förenklas återvinningen av detta lösningsmedel. En annan fördel är den snabba kristallisationen av 2- amino-2,4,4-trimetylpentansaltet av klavulansyra i högt utbyte och med hög renhet, liksom att basen Z-amino-ZAA-trimetylpentan är lättillgänglig kommer- siellt. Ännu en fördel med nämnda salt är dess utmärkta löslighet i organiska lösningsmedel, som används för omvandlingen till farmaceutiskt godtagbara salter av klavulansyra. Man kan sålunda undvika tillsats av vatten, vilket är nödvändigt vid användning av andra aminsalter av klavulansyra.

Det här patentsökta förfarandet lämpar sig för användning i industriell skala.

I de följande exemplen, som illustrerar uppfinningen mera detaljerat utan att dock begränsa dess omfattning, är alla temperaturer angivna i °C.

Exempel 1 100 ml torr metylisobutylketonlösning, som innehåller 30 g/l klavulansyra, blandas under omrörning med 2,5 ml 2-amino-2,4,4-trimetylpentan. Blandningen omrörs vid rumstemperatur under 30 minuter, kyls till 5° och omrörs vid denna temperatur under 2 timmar. Den bildade fällningen avfiltreras, tvättas med metylisobutylketon och torkas i vakuum vid 30°, vilket ger 4,7 g (utbyte 95%) kristallint 2-amino-2AA-trimetylpentansalt av klavulansyra.

Exempel 2 130 ml av en torr etylacetatlösning, som innehåller 26 g/l klavulansyra, blandas under omrörning med en lösning av 3,0 ml 2-amino-2,4,4-trimetylpentan 10 15 20 508 043 5 i 25 ml etylacetat. Blandningen omrörs vid rumstemperatur under 30 minuter, kyls till 15° och omrörs vid denna temperatur under 3 timmar. Den utfällda produkten avfiltreras, tvättas med etylacetat och torkas i vakuum vid 30°, vilket ger 5,2 g (utbyte: 93%) kristallint 2-amino-2,4,4-trimetylpentansalt av klavulan- syra.

Exempel 3 4,0 l av en torr etylacetatlösning av klavulansyra, som har erhållits genom extraktion av en jäsningsbuljong med etylacetat och koncentrering av det organiska skiktet genom vakuumdestíllation, sätts 235 ml 2-amino-2,4,4-trimetyl- pentan. Blandningen omrörs vid rumstemperatur under 2 timmar, kyls till 5° och omrörs över natten vid 5°. Fällningen avfiltreras, tvättas med etylacetat och torkas i vakuum vid 30°, vilket ger 232 g kristallint 2-amino-2,4,4-trimetylpentan- salt av klavulansyra.

Exempel 4 4,0 g 2-amino-2,4A-trimetylpentansalt av klavulansyra från Exempel 1 eller 2 löses i 150 ml isopropanol vid 20° och 6,7 ml av en 2 M lösning av kalium- 2-etylhexanoat i isopropanol tillsätts. Blandningen omrörs under 30 minuter vid 20° och kyls sedan till 0-5° under 2 timmar. Fällningen avfiltreras, tvättas med isopropanol och torkas i vakuum vid 300, vilket ger 2,7 g (utbyte 95%) lnistallint kaliumklavulanat.

Claims (6)

10 15 20 5 Û 8 Û 4 3 6 PATENTKRAV

1. Förfarande för framställning av ett farmaceutískt godtagbart salt av klavulansyra, vilket omfattar att man bildar 2-amino-2AA-trimetylpentansaltet av klavulansyra och omvandlar detta salt till ett farmaceutiskt godtagbart salt av klavulansyra.

2. Förfarande fór framställning av ett farmaceutiskt godtagbart salt av klavulansyra, vilket omfattar att man a) behandlar en lösning av klavulansyra i ett organiskt lösningsmedel, eventuellt erhállen genom extraktion från en jäsningsbuljong eller från ett därav härlett filtrat, med 2-amino-2AA-trimetylpentan, b) isolerar 2-amino-2AA-trimetylpentansaltet av klavulansyra, samt c) överför det erhållna 2-amino-2AA-trimetylpentansaltet av klavulansyra till ett farmaceutiskt godtagbart salt av klavulansyra.

3. Förfarande för framställning av ett farmceutiskt godtagbart salt av klavulansyra, vilket omfattar att man omvandlar 2-amino-2,4,4-trimetylpentan- saltet av klavulansyra till ett farmaceutiskt godtagbart salt av klavulansyra.

4. Förfarande enligt patentkravet 1, 2 eller 3, vid vilket det farmaceutiskt godtagbara saltet är kaliumsaltet av klavulansyra.

5. Förfarande enligt patentkravet 2, vid vilket det organiska lösningsmedlet är valt bland dietylketon, cyklohexanon, metylisobutylketon, cyklohexanol, n- butanol, etylacetat och n-butylacetat. I '

6. Användning av 2-amíno-2AA-trimetylpentansaltet av klavulansyra som mellanprodukt vid framställning av farmaceutiskt godtagbara salter av klavulan- syra.