SE508043C2 - Förfarande för framställning och användning av 2-amino-2,4,4- trimetylpentansaltet av klavulansyra som mellanprodukt vid framställning av farmaceutiskt godtagbara salter av klavulansyra - Google Patents
Förfarande för framställning och användning av 2-amino-2,4,4- trimetylpentansaltet av klavulansyra som mellanprodukt vid framställning av farmaceutiskt godtagbara salter av klavulansyraInfo
- Publication number
- SE508043C2 SE508043C2 SE9300758A SE9300758A SE508043C2 SE 508043 C2 SE508043 C2 SE 508043C2 SE 9300758 A SE9300758 A SE 9300758A SE 9300758 A SE9300758 A SE 9300758A SE 508043 C2 SE508043 C2 SE 508043C2
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- clavulanic acid
- salt
- amino
- pharmaceutically acceptable
- trimethylpentane
- Prior art date
Links
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 61
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 title claims abstract description 61
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 61
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 28
- QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethylpentan-2-amine Chemical class CC(C)(C)CC(C)(C)N QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 6
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical group CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims description 5
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims description 5
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FLTJDUOFAQWHDF-UHFFFAOYSA-N trimethyl pentane Natural products CCCCC(C)(C)C FLTJDUOFAQWHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical class CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 1
- TWUUDIAVXATXSA-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethylpentan-1-amine Chemical compound NCC(C)CC(C)(C)C TWUUDIAVXATXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXJOZFAYYBUILC-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylhexan-3-amine Chemical class CCC(C)(N)CC(C)C AXJOZFAYYBUILC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M potassium clavulanate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
15 20 25 30 35 508 043 2 godtagbara alkalisalter därav, särskilt kaliumsaltet. Detta åstadkommes genom att arninsaltet löses i ett lösningsmedel, eventuellt med tillsats av vatten, och försätts med en lösning av ett lättlösligt alkalisalt, t.ex. natrium- eller ka1ium-2- etylhexanoat, varvid det svårlösliga alkalisaltet av klavulansyra kristalliserar ut och kan isoleras. På grund av den dåliga lösligheten hos nämnda arninsalter i lämpliga organiska lösningsmedel är det nödvändigt att tillsätta vatten, vari- genom lösligheten förbättras. Denna nödvändiga tillsats ökar dock lösligheten av alkalisaltet av klavulansyra som utfälls senare, vilket leder till utbytesförluster.
Det finns fortfarande på teknikområdet ett stort behov av ett förbättrat förfarande för framställning av farmaceutiskt godtagbara salter av klavulansyra.
Det har överraskande befunnits, att detta syflze kan uppnås genom användning av ett speciellt aminsalt av klavulansyra.
Enligt föreliggande uppfinning tillhandahålls sålunda ett förfarande för framställning av ett farmaceutiskt godtagbart salt av klavulansyra, vilket omfattar att man bildar 2-anr1ino-2,4A-trimetylpentansaltet av klavulansyra och omvandlar detta salt till ett farmaceutiskt godtagbart salt av klavulansyra.
Klavulansyra kan isoleras som 2-amino-ZAA-trimetylpentansaltet, i högt utbyte och högrenad form, ur en organisk lösning av oren klavulansyra, som exempelvis erhållits genom extraktion med ett organiskt lösningsmedel från jäsningsbuljong eller filtrat därav. 2-amino-2AA-trimetylpentansaltet av klavu- lansyra har beskrivits i US-A-4.650.795, men bara vad gäller dess användning i farmaceutiska beredningar och inte för isolering och rening av klavulansyra.
Föreliggande uppfinning tillhandahåller speciellt ett förfarande för fram- ställning av farmaceutiskt godtagbara salter av klavulansyra, vilket omfattar att man a) behandlar en lösning av klavulansyra i ett organiskt lösningsmedel, eventuellt erhållen genom extraktion fiån en jäsningsbuljong eller från ett därav härlett filtrat, med 2-amino-2,4,4-trimetylpentan, b) isolerar 2-amino-2,4,4-trimetylpentansaltet av klavulansyra och even- tuellt omkristalliserar 2-amino-2,4A-trimetylpentansaltet av klavulansyra samt c) överför det erhållna 2-amino-2,4A-trimetylpentansaltet av klavulansyra till ett farmaceutiskt godtagbart salt av klavulansyra. l en annan aspekt avser föreliggande uppfinning användning av 2-amíno- 2,4,4-trimetylpentansaltet av klavulansyra som en mellanprodukt vid framställ- ning av farmaceutiskt godtagbara salter av klavulansyra.
Särskilt lämpliga farmaceutiskt godtagbara salter av klavulansyra är bl.a. 10 15 20 25 30 35 508 043 3 alkali- och jordalkalimetallsalter, t.ex. natrium-, kalium-, kalcium- eller magne- siumsalter. Natrium-_ och kaliumsalterna är de lämpligaste. Kaliumsaltet är föredraget.
Förfarandet enligt uppfinningen kan exempelvis utföras på följande sätt: En lösning av klavulansyra i ett organiskt lösningsmedel, företrädesvis en keton, en alkohol eller en ester som är oblandbar eller bara delvis blandbar med vatten, t.ex. dietylketon, metylisobutylketon, cyklohexanon, n-butanol, cyklohexa- nol, etylacetat, n-butylacetat, företrädesvis metylisobutylketon eller etylacetat, framställd genom extraktion av klavulansyra från jäsningsbulj ongen eller filtratet av denna, befrias omsorgsfullt från resterande vatten, t.ex. genom azeotropisk torkning i vakuum eller genom tillsats av ett dehydratiseringsmedel såsom magnesiumsulfat. Därefter tillsätts 2-amino-2,4,4-trimetylpentan i ren form eller som lösning, varvid motsvarande aminsalt av klavulansyra separerar som en kristallin fast substans. Förfarandet utförs vid någon temperatur som inte är extrem; i allmänhet är temperaturer från O° till 35°C lämpliga, t.ex. från 0° till 25°C. Det utfällda saltet isoleras genom filtrering och tvättas och vidarebearbetas efter torkning eller medan det är fuktat med lösningsmedel.
Om så önskas kan 2-amíno-2,4,4-trimetylpentansaltet av klavulansyra renas genom omkristallisation. Omkristallisationen kan utföras genom att man löser 2-amino-2,4,4-trimetylpentansaltet av klavulansyra i något lämpligt lösningsmedel eller lämplig lösningsmedelsblandning, som kan vara en alkohol, såsom metanol, etanol eller isopropanol, eller vatten eller en blandning av vatten och ett med vatten blandbart organiskt lösningsmedel såsom isopropanol, tetrahydrofuran eller aceton. Fällningen utförs genom tillsats av ett lösnings- medel, i vilket 2-amino-2AA-trimetylpentansaltet av klavulansyra är svårlösligt, t.ex. tetrahydrofuran, aceton, dietylketon, metylisobutylketon, metyl-tert.butyleter eller n-butylacetat.
För omvandlingen av 2-amino-2,4,fí-trimetylpentansaltet av klavulansyra till ett farmaceutiskt godtagbart salt av klavulansyra löses det intermediärt: isolerade aminsaltet i något organiskt lösningsmedel, företrädesvis en alkohol såsom etanol, isopropanol eller butanol, varvid det inte är nödvändigt att tillsätta vatten för att förbättra lösligheten. En lösning av det önskade alkali- eller jordalkalimetallsaltet tillsätts som saltet av en organisk karboxylsyra. Exempel på lämpliga karboxylsyrasalter är acetat, propionat eller Z-etylhexanoat. Man använder företrädesvis salter av 2-etylhexansyra. Denna syra har fördelen att både bilda lättlösliga alkalisalter och 2-amino-2AA-trimetylpentansalter i det 10 15 20 25 30 508 043 4 använda lösningsmedlet. Det önskade farrnaceutiskt godtagbara saltet av klavulansyra, såsom ett alkali- eller jordalkalimetallsalt, tex. kaliumsaltet av klavulansyra, faller sålunda ut i högt utbyte och hög renhet och isoleras genom filtrering, tvättning och torkning.
Det här använda 2-amino-2,4A-trimetylpentansaltet har betydande fördelar jämfört med de aminsalter av klavulansyra, som används för isolering och rening av klavulansyra i EP-B-O026044 och EP-A-O387178. En väsentlig fördel med aminsaltet av klavulansyra enligt uppfinningen är att det kan utfällas i kristallin form från lösningen i ett lösningsmedel som är lämpligt för extraktion, utan tillsats av aceton. Återvinningen av de använda lösningsmedlen, vilken av ekologiska skäl har fått allt större betydelse, förenklas sålunda avsevärt. Om man bara använder ett enda lösningsmedel för extraktionen förenklas återvinningen av detta lösningsmedel. En annan fördel är den snabba kristallisationen av 2- amino-2,4,4-trimetylpentansaltet av klavulansyra i högt utbyte och med hög renhet, liksom att basen Z-amino-ZAA-trimetylpentan är lättillgänglig kommer- siellt. Ännu en fördel med nämnda salt är dess utmärkta löslighet i organiska lösningsmedel, som används för omvandlingen till farmaceutiskt godtagbara salter av klavulansyra. Man kan sålunda undvika tillsats av vatten, vilket är nödvändigt vid användning av andra aminsalter av klavulansyra.
Det här patentsökta förfarandet lämpar sig för användning i industriell skala.
I de följande exemplen, som illustrerar uppfinningen mera detaljerat utan att dock begränsa dess omfattning, är alla temperaturer angivna i °C.
Exempel 1 100 ml torr metylisobutylketonlösning, som innehåller 30 g/l klavulansyra, blandas under omrörning med 2,5 ml 2-amino-2,4,4-trimetylpentan. Blandningen omrörs vid rumstemperatur under 30 minuter, kyls till 5° och omrörs vid denna temperatur under 2 timmar. Den bildade fällningen avfiltreras, tvättas med metylisobutylketon och torkas i vakuum vid 30°, vilket ger 4,7 g (utbyte 95%) kristallint 2-amino-2AA-trimetylpentansalt av klavulansyra.
Exempel 2 130 ml av en torr etylacetatlösning, som innehåller 26 g/l klavulansyra, blandas under omrörning med en lösning av 3,0 ml 2-amino-2,4,4-trimetylpentan 10 15 20 508 043 5 i 25 ml etylacetat. Blandningen omrörs vid rumstemperatur under 30 minuter, kyls till 15° och omrörs vid denna temperatur under 3 timmar. Den utfällda produkten avfiltreras, tvättas med etylacetat och torkas i vakuum vid 30°, vilket ger 5,2 g (utbyte: 93%) kristallint 2-amino-2,4,4-trimetylpentansalt av klavulan- syra.
Exempel 3 4,0 l av en torr etylacetatlösning av klavulansyra, som har erhållits genom extraktion av en jäsningsbuljong med etylacetat och koncentrering av det organiska skiktet genom vakuumdestíllation, sätts 235 ml 2-amino-2,4,4-trimetyl- pentan. Blandningen omrörs vid rumstemperatur under 2 timmar, kyls till 5° och omrörs över natten vid 5°. Fällningen avfiltreras, tvättas med etylacetat och torkas i vakuum vid 30°, vilket ger 232 g kristallint 2-amino-2,4,4-trimetylpentan- salt av klavulansyra.
Exempel 4 4,0 g 2-amino-2,4A-trimetylpentansalt av klavulansyra från Exempel 1 eller 2 löses i 150 ml isopropanol vid 20° och 6,7 ml av en 2 M lösning av kalium- 2-etylhexanoat i isopropanol tillsätts. Blandningen omrörs under 30 minuter vid 20° och kyls sedan till 0-5° under 2 timmar. Fällningen avfiltreras, tvättas med isopropanol och torkas i vakuum vid 300, vilket ger 2,7 g (utbyte 95%) lnistallint kaliumklavulanat.
Claims (6)
1. Förfarande för framställning av ett farmaceutískt godtagbart salt av klavulansyra, vilket omfattar att man bildar 2-amino-2AA-trimetylpentansaltet av klavulansyra och omvandlar detta salt till ett farmaceutiskt godtagbart salt av klavulansyra.
2. Förfarande fór framställning av ett farmaceutiskt godtagbart salt av klavulansyra, vilket omfattar att man a) behandlar en lösning av klavulansyra i ett organiskt lösningsmedel, eventuellt erhállen genom extraktion från en jäsningsbuljong eller från ett därav härlett filtrat, med 2-amino-2AA-trimetylpentan, b) isolerar 2-amino-2AA-trimetylpentansaltet av klavulansyra, samt c) överför det erhållna 2-amino-2AA-trimetylpentansaltet av klavulansyra till ett farmaceutiskt godtagbart salt av klavulansyra.
3. Förfarande för framställning av ett farmceutiskt godtagbart salt av klavulansyra, vilket omfattar att man omvandlar 2-amino-2,4,4-trimetylpentan- saltet av klavulansyra till ett farmaceutiskt godtagbart salt av klavulansyra.
4. Förfarande enligt patentkravet 1, 2 eller 3, vid vilket det farmaceutiskt godtagbara saltet är kaliumsaltet av klavulansyra.
5. Förfarande enligt patentkravet 2, vid vilket det organiska lösningsmedlet är valt bland dietylketon, cyklohexanon, metylisobutylketon, cyklohexanol, n- butanol, etylacetat och n-butylacetat. I '
6. Användning av 2-amíno-2AA-trimetylpentansaltet av klavulansyra som mellanprodukt vid framställning av farmaceutiskt godtagbara salter av klavulan- syra.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0047292A AT400033B (de) | 1992-03-10 | 1992-03-10 | Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE9300758D0 SE9300758D0 (sv) | 1993-03-08 |
| SE9300758L SE9300758L (sv) | 1993-09-11 |
| SE508043C2 true SE508043C2 (sv) | 1998-08-17 |
Family
ID=3491521
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE9300758A SE508043C2 (sv) | 1992-03-10 | 1993-03-08 | Förfarande för framställning och användning av 2-amino-2,4,4- trimetylpentansaltet av klavulansyra som mellanprodukt vid framställning av farmaceutiskt godtagbara salter av klavulansyra |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20010036940A1 (sv) |
| JP (2) | JP2817563B2 (sv) |
| CN (3) | CN1045604C (sv) |
| AT (1) | AT400033B (sv) |
| AU (1) | AU659282B2 (sv) |
| CH (1) | CH685054A5 (sv) |
| CY (1) | CY1995A (sv) |
| DE (1) | DE4307422B4 (sv) |
| DK (1) | DK26093A (sv) |
| ES (1) | ES2058029B1 (sv) |
| FI (1) | FI101965B1 (sv) |
| FR (1) | FR2688506B1 (sv) |
| GB (1) | GB2264944B (sv) |
| GR (1) | GR1002329B (sv) |
| HK (1) | HK42696A (sv) |
| IE (1) | IE70926B1 (sv) |
| IT (1) | IT1261213B (sv) |
| NL (1) | NL9300430A (sv) |
| NO (1) | NO301372B1 (sv) |
| SE (1) | SE508043C2 (sv) |
| TW (1) | TW364907B (sv) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT399155B (de) * | 1992-03-26 | 1995-03-27 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| SI9300296B (sl) * | 1992-06-11 | 1998-06-30 | Smithkline Beecham P.L.C. | Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline |
| KR100200239B1 (ko) * | 1992-10-21 | 1999-06-15 | 김충환 | 클라불란산 칼륨염의 제조방법 |
| PT658558E (pt) | 1993-11-17 | 2001-06-29 | Biochemie Gmbh | Separacao de isomeros da cefalosporina |
| GB9426261D0 (en) | 1994-12-24 | 1995-02-22 | Spurcourt Ltd | Clavulanic acid salts |
| MD1744F2 (ro) * | 1995-02-25 | 2001-09-30 | Spurcourt Limited | Săruri ale acidului clavulanic şi procedeu de obţinere a lor |
| KR100200242B1 (ko) * | 1995-05-16 | 1999-06-15 | 김충환 | 클라불란산염의 제조 방법 |
| AT403375B (de) * | 1995-11-15 | 1998-01-26 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur fällung von alkalisalzen der clavulansäure |
| TR200100082T2 (tr) * | 1998-07-16 | 2001-06-21 | Dsm N.V. | Klavulanik asit tuz ve esterlerinin hazırlanması için geliştirilmiş yöntem |
| US6979735B1 (en) * | 1999-04-01 | 2005-12-27 | Dsm N.V. | Agglomerates by crystallization |
| AU776184B2 (en) * | 2000-05-13 | 2004-09-02 | Smithkline Beecham Plc | Process for the purification of a salt of clavulanic acid |
| EP1933857A2 (en) * | 2005-09-07 | 2008-06-25 | Jennerex Biotherapeutics ULC | Systemic treatment of metastatic and/or systemically-disseminated cancers using gm-csf-expressing poxviruses |
| JP7028064B2 (ja) | 2018-05-30 | 2022-03-02 | 横河電機株式会社 | 機器保全装置、機器保全方法、機器保全プログラム及び記録媒体 |
| CN115768544A (zh) | 2020-07-10 | 2023-03-07 | 碳清洁解决方案有限公司 | 用低品位热从溶剂去除二氧化碳的方法和系统 |
Family Cites Families (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3288800A (en) | 1962-05-29 | 1966-11-29 | Squibb & Sons Inc | Schiff's bases of 6-amino-penicillanic acid and purification of 6-aminopenicillanic acid by the use thereof |
| GB1508977A (en) | 1974-04-20 | 1978-04-26 | Beecham Group Ltd | Beta-lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus |
| NZ177159A (en) | 1974-04-20 | 1978-03-06 | Beecham Group Ltd | Clavulanic acid, salts, esters and preparation thereof from streptomyces clavuligerus: pharmaceutical compositions |
| US4110165A (en) | 1974-04-20 | 1978-08-29 | Beecham Group Limited | Process for the production of clavulanic acid |
| GB1543563A (en) | 1975-02-07 | 1979-04-04 | Glaxo Lab Ltd | Beta-lactam antibiotic in purified form |
| US4144242A (en) | 1975-02-07 | 1979-03-13 | Glaxo Laboratories Limited | Process for the purification of clavulanic acid |
| GB1561395A (en) | 1976-02-26 | 1980-02-20 | Beecham Group Ltd | -lactam antibiotic |
| GB1578739A (en) * | 1976-07-23 | 1980-11-05 | Beecham Group Ltd | Amine salts of clavulanic acid methods for their preparation and compositions containing them |
| GB2003863B (en) | 1977-09-01 | 1982-03-31 | Beecham Group Ltd | Chemical process |
| EP0002312B1 (en) | 1977-11-26 | 1982-02-03 | Beecham Group Plc | Derivatives of clavulanic acid and pharmaceutical compositions containing them |
| BE862211A (fr) * | 1977-12-22 | 1978-06-22 | Beecham Group Ltd | Agents antibacteriens |
| US4454069A (en) | 1979-08-24 | 1984-06-12 | Beecham Group Limited | Clavulanic acid salts and their preparation from the tertiary butyl amine salt |
| EP0026044B1 (en) | 1979-08-24 | 1983-06-08 | Beecham Group Plc | Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use |
| NZ213963A (en) | 1984-10-27 | 1989-01-06 | Antibioticos Sa | Production of clavulanic acid |
| GB8618888D0 (en) | 1986-08-01 | 1986-09-10 | Davy Mckee Ltd | Process |
| DK175709B1 (da) | 1987-01-29 | 2005-01-31 | Beecham Group Plc | Fremgangsmåde til fremstilling af kalium-clavulanat |
| US5679789A (en) | 1987-01-29 | 1997-10-21 | Beecham Group, P.L.C. | Pharmaceutical compositions comprising potassium clavulanate and methods of using them |
| ES2010143A6 (es) * | 1989-03-01 | 1989-10-16 | Pharma Mar S A Pharmar | Un nuevo procedimiento de obtencion del acido z(2r,5r)-3-(2-hiadroxietiliden)-7- oxo-4-oxa-1-azabiciclo(3,2,0) -heptano-2-carboxilico y de sales estares farmaceutiacamente aceptables del mismo,a partir de caldos de fermentacion de streptomyces, sp. |
| US5210296A (en) | 1990-11-19 | 1993-05-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Recovery of lactate esters and lactic acid from fermentation broth |
| AT399155B (de) | 1992-03-26 | 1995-03-27 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| SI9300296B (sl) | 1992-06-11 | 1998-06-30 | Smithkline Beecham P.L.C. | Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline |
| SI9200139A (en) | 1992-07-08 | 1994-03-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | New inclusion complex of clavulanic acid with hydrophylyc and hydropholyc beta-cyclodextrin derivates for production of them |
| KR100200239B1 (ko) | 1992-10-21 | 1999-06-15 | 김충환 | 클라불란산 칼륨염의 제조방법 |
| GB9401969D0 (en) | 1994-02-02 | 1994-03-30 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| SI9400107A (en) | 1994-03-02 | 1995-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804. |
| GB2298201B (en) | 1995-02-25 | 1997-05-28 | Spurcourt Ltd | Clavulanic acid salts |
| MD1744F2 (ro) | 1995-02-25 | 2001-09-30 | Spurcourt Limited | Săruri ale acidului clavulanic şi procedeu de obţinere a lor |
| SI9500074A (en) | 1995-03-10 | 1996-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparation of alkani salts of clavulanic acid. |
| SI9500134B (sl) | 1995-04-20 | 2004-04-30 | Lek, | Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline |
| KR100200242B1 (ko) | 1995-05-16 | 1999-06-15 | 김충환 | 클라불란산염의 제조 방법 |
| GB9515809D0 (en) | 1995-08-02 | 1995-10-04 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| SI9500265A1 (en) | 1995-08-28 | 1997-02-28 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for purification of the aqueous fermented broth filtrate of streptomyces sp. p 6621 ferm p 2804 by ultrafiltration |
| US6414142B1 (en) | 1996-06-13 | 2002-07-02 | Smithkline Beecham Corporation | Process for preparing potassium clavulanate |
| TR199901631T2 (xx) | 1996-11-11 | 1999-09-21 | Gist-Brocades B.V. | Klavülanik asitin esterleri ve tuzlarının hazırlanması için işlem. |
-
1992
- 1992-03-10 AT AT0047292A patent/AT400033B/de not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-05 CH CH670/93A patent/CH685054A5/de not_active IP Right Cessation
- 1993-03-08 NO NO930829A patent/NO301372B1/no unknown
- 1993-03-08 GB GB9304704A patent/GB2264944B/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-08 SE SE9300758A patent/SE508043C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1993-03-08 JP JP5046691A patent/JP2817563B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-09 FI FI931032A patent/FI101965B1/sv active
- 1993-03-09 CN CN93102897A patent/CN1045604C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-09 AU AU34070/93A patent/AU659282B2/en not_active Ceased
- 1993-03-09 DE DE4307422A patent/DE4307422B4/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-09 FR FR9302720A patent/FR2688506B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-09 DK DK026093A patent/DK26093A/da not_active Application Discontinuation
- 1993-03-09 GR GR930100090A patent/GR1002329B/el not_active IP Right Cessation
- 1993-03-09 IE IE930172A patent/IE70926B1/en not_active IP Right Cessation
- 1993-03-10 IT ITRM930147A patent/IT1261213B/it active IP Right Grant
- 1993-03-10 ES ES09300483A patent/ES2058029B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-10 NL NL9300430A patent/NL9300430A/nl active Search and Examination
- 1993-05-04 TW TW082103491A patent/TW364907B/zh not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-14 HK HK42696A patent/HK42696A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-29 CN CN96108276A patent/CN1145906A/zh active Pending
- 1996-06-29 CN CN96108278A patent/CN1150153A/zh active Pending
-
1997
- 1997-08-13 JP JP9218732A patent/JPH1067785A/ja active Pending
- 1997-09-05 CY CY199597A patent/CY1995A/en unknown
-
2001
- 2001-06-26 US US09/892,179 patent/US20010036940A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-02-08 US US10/071,364 patent/US20020072513A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-20 US US10/251,948 patent/US20030022882A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-05-13 US US10/437,097 patent/USH2158H1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE508043C2 (sv) | Förfarande för framställning och användning av 2-amino-2,4,4- trimetylpentansaltet av klavulansyra som mellanprodukt vid framställning av farmaceutiskt godtagbara salter av klavulansyra | |
| CZ54495A3 (en) | Process for preparing and/or purification of clavulanic acid | |
| EP0162701A2 (en) | Process for producing etoposide and intermediate for use therein | |
| CA1103264A (en) | Purification of pseudomonic acid | |
| EP0005614B1 (en) | Lithium pseudomonate, process for its isolation and its hydrolysis | |
| EP1863822A1 (en) | An improved process for the preparation of cefixime | |
| US5726170A (en) | Clavulanic acid salts | |
| RU2179171C2 (ru) | Способ получения соли клавулановой кислоты | |
| US3634417A (en) | Purification of 7alpha-aminoarylacetamido delta**3-4-carboxy-cephalosporins | |
| EP0099297B1 (fr) | Nouveaux dérivés des céphalosporines, leur procédé de préparation et médicaments antibiotiques contenant lesdits dérivés | |
| US3634416A (en) | Purification of 7alpha-aminoarylacetamido delta**3-4-carboxy-cephalosporins | |
| US4168375A (en) | Process for the recovery of cephalosporin C and derivatives thereof | |
| EP0311521B1 (fr) | Dérivés des céphalosphorines à pharmacocinétique améliorée, procédé pour leur préparation, compositions pharmaceutiques les contenant et intermédiaire de synthèse | |
| US3968154A (en) | Method of producing penicillamine | |
| JPH0753524A (ja) | ２−ブチル−４−クロロイミダゾール−５−カルバルデヒドの製造法 | |
| JPH06100512A (ja) | ケト酸の製造方法 | |
| US2517496A (en) | Preparation of symmetrical monoaminodihydroxytoluene | |
| JPS6037117B2 (ja) | ６−アミノペニシラン酸誘導体の製法 | |
| HK1113306A1 (en) | Process for the preparation of galanthamine hydrobromide | |
| HK1113306B (en) | Process for the preparation of galanthamine hydrobromide | |
| IES65748B2 (en) | Process for the separation of the optical antipodes of racemic phenyl-(2-Pyridyl)-dimethylpropylamines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |