DK175709B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af kalium-clavulanat - Google Patents

Description

DK 175709 B1 i

Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt fremgangsmåde til i krystallisation af kalium-clavulanat i krystallinske rosetter, som har forbedrede egenskaber.

5 Clavulansyre og dets salte er beskrevet i GB P 1 508 977 (hvortil der henvises) som β-lactamase-inhibitorer, der kan forøge de antibakterielle virkninger af β-lactam-antibiotika såsom penicilliner og cephalosporiner. Antibakterielle præparater ; omfattende kalium-clavulanat og amoxycillin er kommercielt tilgængelige under handelsnavnet "Augmentin’’ (registreret varemærke for Beecham Group p.l.c.), 10 og i GB P 2 005 538 er beskrevet visse orale antibakterielle præparater af kalium-clavulanat og amoxycillin, hvilke præparater er i enhedsdoser i tør form. Antibakterielle præparater omfattende kalium-clavulanat og ticarcillin er kommercielt tilgængelige under handelsnavnet "Timentin" (registreret varemærke for Beecham Group p.l.c.). Kalium-clavulanat kan også formuleres sammen med andre penicil-15 liner og cephalosporiner for at forøge deres antibakterielle virkningsfuldhed, og de kan formuleres alene til brug for separat administration sammen med penicilliner og cephalosporiner.

Krystallinsk kalium-clavulanat forekommer almindeligvis som stavformede eller 20 nåleformede krystaller, der sædvanligvis er relativt store og lange krystaller, der undertiden er agglomereret i pladeformede krystaller og undertiden er tilfældigt aggregeret i løst pakkede ansamlinger. Denne tilstandsform for kalium-clavulanat kan give anledning til vanskeligheder i forarbejdningen, idet materialet ikke altid strømmer villigt, har en lille bulktæthed og kan være vanskeligt at sigte. Det er nu 25 blevet fundet, at kalium-clavulanat kan eksistere med en anden krystallinsk beskaffenhed, dvs. i form af krystallinske rosetter, med forbedrede

forarbejdningskarakteristika. I

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af krystallinsk j 30 kalium-clavulanat i rosetteform, hvilken fremgangsmåde omfatter tilsætning af en ' clavulanation-opløsning til et ikke-opløsningsmiddel for kalium-clavulanat i nærværelse af kaliumioner.

Krystallinsk kalium-clavulanat i form af krystallinske rosetter, der hver omfatter en 35 mangfoldighed af nåleformede krystaller, der peger radiært ud fra et fælles i

I DK 175709 B1 I

I I

I kimdannelsespunkt, er et kendt materiale, men udelukkende iblandet I

I natriumticarcillin i et forhold på 1:30 efter vægt, beregnet som H

I davulansyre:ticarcillin på fri syreform, i form af et sterilt rekonstituerbart pulver i

I et hætteglas. I

I 5 I

I Krystallinske kalium-clavulanat-rosetter som defineret ovenfor har forbedrede I

I strømningskarakteristika i sammenligning med det gængse nåleformede kalium-

I clavulanat. De har også forbedrede sigtekarakteristika, idet over 90 vægtprocent af I

materialet, og sædvanligvis over 95 vægtprocent af materialet, villigt passerer I

I 10 gennem en 850 μίτι (nr. 20 mesh) sigte, mens der med materialet i den konven- I

I tionelle nåleform i almindelighed er ca. 30 vægtprocent, der ikke kan passere I

gennem en 850 μίτι sigte. Som følge deraf har rosetter af materialet betydelige I

I fordele ved farmaceutisk forarbejning og formulering. I

I 15 Ifølge ét aspekt af fremgangsmåden ifølge opfindelsen tilvejebringes de I

I krystallinske kalium-clavulanat-rosetter i i det væsentlige ren form, hvilket vil sige,

I at de nævnte rosetter indeholder ikke over 50 vægtprocent, fortrinsvis ikke over I

I 25 vægtprocent, navnlig ikke over 20 vægtprocent, især ikke over 15 vægtprocent, ; I

I især ikke over 10 vægtprocent, især ikke over 5 vægtprocent, især ikke over 2 I

I 20 vægtprocent og især ikke over 1 vægtprocent af andre krystallinske former eller I

I beskaffenheder af kalium-davulanat, især ikke af den konventionelle nåleform (alle I

I vægtprocenter er på basis af materialets samlede vægt). 1 I

I Kalium-clavulanat-rosetteme fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den I

I 25 foreliggende opfindelse kan have en bulk-tæthed i intervallet 0,2-0,8 g/cm3, I

fortrinsvis 0,2-0,6 g/cm3, såsom 0,2-0,5 g/cm3, fx 0,3-0,5 g/cm3. I

I I det roset-formede materiale fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den I

foreliggende opfindelse har sædvanligvis mindst 80 volumenprocent, fordelagtigt i I

H i

30 mindst 90 volumenprocent, fortrinsvis mindst 95 volumenprocent og især mindst ' I

99 volumenprocent af materialet en partikelstørrelse på over 1280 μηη2, idet I

sædvanligvis mindst 65 volumenprocent, fordelagtigt mindst 75 volumenprocent, I

fortrinsvis mindst 80 volumenprocent og især mindst 90 volumenprocent af I

materialet har en partikelstørrelse på over 5120 μm2.l modsætning hertil har I

35 sædvanligvis mindst 50 volumenprocent og normalt mindst 60 volumenprocent af I

3 DK 175709 B1 det nåleformede materiale en partikelstørrelse under 1280 pm2, idet sædvanligvis mindst 75 volumenprocent og normalt mindst 85 volumen-procent af materialet har en partikelstørrelse under 5120 pm2. Materialets partikelstørrelse kan hensigtsmæssigt bestemmes ved billedanalyse.

5 I rosetterne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen menes de enkelte rosetter at bestå af en mang-foldighed af små nåleformede krystaller, der peger radiært ud fra et fælles kim-dannelsespunkt: radiære krystaldruser. Dette synes at være tilfældet set ud fra det faktum, at røntgendiffraktogrammer ikke viser nogle 10 signifikante forskelle i krystal-strukturen mellem rosetterne og det sædvanlige nåleformede materiale.

De enkelte nåle i rosetterne kan være yderst små og fine og er oftest ikke skelnelige i mikroskop selv ved 100 ganges forstørrelse: rosetterne forekommer 15 simpelthen som små "roser" eller kugler med lille eller ingen synlig krystalvækst på overfladen. I andre tilfælde vil en mindre mængde af nålelignende krystalvækst ved rosetternes periferi være synlig i mikroskop, og i nogle tilfælde vil rosetten fore-komme som en hård kerne med et stort antal synlige små nåle, der peger radiært ud. Imidlertid kan roset-formen i alle tilfælde klart skelnes i mikroskop, og 20 den kan klart skelnes fra det sædvanlige nåleformede materiale, der ved 100 ganges for-størrelse klart ses sådan, fx som tilfældigt anbragte lange tynde nåle.

Således kan den særlige krystallinske beskaffenhed af enhver given prøve af kalium-davulanat konstateres ganske enkelt ved mikroskopi ved fx 100 ganges 25 forstørrelse.

De enkelte krystalnåle i rosetterne kan pege radiært ud fra det fælles kimcentrum i j et enkelt plan eller i en mangfoldighed af planer. Endvidere kan de pege ud i visse bestemte retninger eller i alle retninger. Således kan de enkelte nåle pege ud fra i 30 kimcentret og eksempelvis danne en cirkel eller en delcirkel eller en kugle eller en del af en kugle. To eller flere af de enkelte rosetter kan selvfølgelig agglomerere. 1 mange tilfælde, især når der er en i mikroskop synlig vækst på rosetternes overflade, kan rosetterne i det mindste delvis nedbrydes (fx ved triturering med flyden- j 35 de paraffin i en agat morter og pistil) til de enkelte fine nåleformede krystaller,

I , DK 175709 B1 I

I

som rosetterne består af. I sådanne tilfælde ser det både i mikroskop og ved I

I partikelstørrelse-béstemmelse ud til, at nålene i rosetterne er meget mindre og I

I meget finere end nålene i det sædvanlige nåleformede materiale. Fx i tilfælde, hvor I

I det er muligt at nedbryde rosetterne væsentligt, vil mindst 75 volumenprocent af I

I 5 det nedbrudte materiale almindeligvis have en partikelstørrelse under 1280 pm2, I

I idet mindst 95% af I

I materialet almindeligvis har en partikelstørrelse under 5120 μηη2. I

I nogle tilfælde, især når rosetterne i mikroskop simpelthen ligner små "roser" eller I

I 10 kugler uden synlig overfladevækst, kan rosetterne være for hårde og kompakte til I

I at kunne blive nedbrudt på den ovenfor beskrevne måde. Ikke desto mindre viser I

I røntgendiffraktogrammer, at den grundlæggende krystalform også i disse tilfælde i I

I det væsentlige er nåleformet, og det ses også ved undersøgelse i mikroskop, at I

I ; krystallernes beskaffenhed er fundamentalt forskellig fra beskaffenheden af det I

I ! 15 sædvanlige nåleformede materiale. I

I Det har nu vist sig, at den nøjagtige form af rosetterne - det vil eksempelvis sige, I

I om der er synlig krystalvækst på overfladen eller ej, om rosetterne er hårde eller I

bløde, om de er kompakte eller mere åbne, om de er fuldstændige eller delvise I

I 20 rosetter, og om de er agglomererede - blandt andet afhænger af netop den I

I fremgangsmåde, der er anvendt ved deres fremstilling. I alle tilfælde er det I

I imidlertid helt tydeligt ud fra undersøgelser i mikroskop og fra partikelstørrelse- I

I bestemmelse, at materialet har form som rosetter. I

I 25 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen udføres med fordel ved en temperatur på ikke I

I o ver 15°C. I

I Clavulanat-ionerne kan passende tilvejebringes i form af kalium-davulanat, der I

I dermed også vil sikre tilstedeværelsen af kalium-ionerne. I dette tilfælde vil I

H 30 fremgangsmåden være en krystallisations- eller omkrystallisationsfremgangsmåde. I

I Det er ikke kritisk, hvilken form af kalium-davulanat, der benyttes som udgangs- I

I materiale for krystallisationen eller omkrystallisationen; det kan fx være nåleformet I

I krystallinsk materiale, roset-formet krystallinsk materiale eller amorft materiale. I

H 35 Det bør fordelagtigt have en høj renhedsgrad. I

5 DK 175709 B1

Alternativt kan davulanat-ionerne tilsættes i form af et andet davulanat-salt, fx tert.butylaminclavulanat. I dette tilfælde vil kalium-ionerne komme fra en anden kilde, og de kan være tilsat i clavulanat-opløsningen eller hensigtsmæssigt i det 5 udfældende fortyndingsmiddel (det vil sige ikke-opløsningsmidlet for kalium-clavulanat). Fx kan kalium-ionerne bekvemt tilsættes i form af kaliumethylhexano-at.

Kaliumionerne bør naturligvis være til stede i en mængde, der mindst er ækviva-10 lent med mængden af clavulanat-ioner. Dette kriterium vil naturligvis være opfyldt, når det er kalium-clavulanat, der er kaliumion-kilden. Når der anvendes et andet davulanat-salt og en særskilt kilde til kalium-ioner, foretrækkes det, at der er overskud af kaliumioner til stede i forhold til clavulanat-ioner, for eksempel i mængder på op til 1,5 gange den ækvivalente mængde.

15

Det har vist sig, at udfældningen for sikkert at føre til roset-formen bør udføres som en såkaldt "invers" eller "omvendt” udfældning, hvilket vil sige, at davulanatopløsningen tilsættes til det udfældende fortyndingsmiddel i modsætning til den "normale" udfældningsmetode, hvor det udfældende fortyndingsmiddel til-20 sættes til opløsningen af det materiale, der skal krystalliseres.

Som opløsningsmiddel for clavulanat-ionerne kan benyttes ethvert bekvemt opløsningsmiddel, hvori det pågældende clavulanat-salt er opløseligt, og som er foreneligt med det valgte udfældende fortyndingsmiddel. Egnede opløsningsmidler er 25 især vandige alkoholer, fortrinsvis en vandig alkanol, navnlig en vandig (Ci-6)alka-nol, fx vandigt methanol, vandigt ethanol eller vandigt isopropanol, såvel som blandinger af to eller flere af disse, fx vandigt methanol/isopropanol. Et passende vandindhold i den vandige alkohol er 5-25 volumenprocent.

30 Som fortyndingsmiddel til udfældningen af kalium-clavulanat kan benyttes ethvert bekvemt ikke-opløsningsmiddel for kalium-clavulanat, som er foreneligt med det valgte opløsningsmiddel for opløsningen. Som udfældende fortyndingsmiddel benyttes fortrinsvis isopropanol eller en blanding af isopropanol og acetone (op til et volumenforhold på 10:90).

35

DK 175709 B1 I

I 6 I

Egnede kombinationer af opløsningsmiddel og udfældende fortyndingsmiddel kan I

om nødvendigt findes ved simple forsøg. I

En fremgangsmåde, der især er fundet velegnet, er at opløse kalium-clavulanat i I

5 vandigt methanol (75-95% methanol er passende, fortrinsvis ca. 80%) og derefter I

at initiere udfældningen ved at tilsætte denne opløsning til en blanding af isopropa- I

H nol og acetone (et volumenforhold mellem isopropanol og acetone på ca. 3:1 er I

passende), det vil sige at foretage en "omvendt" udfældning. Ifølge en udførelses- I

form af denne fremgangsmåde kan fældningen foretages ved en temperatur i om- I

10 rådet 0-10°C, og ifølge en anden udførelsesform af denne fremgangsmåde kan I

fældningen foretages ved en temperatur i intervallet 10-15°C. I

En alternativ fremgangsmåde omfatter omkrystallisation af kalium-clavulanat ved I

at opløse dette i vandigt ethanol efterfulgt af "omvendt" udfældning i I

15 isopropanol/acetone (fortrinsvis 3:1). I

Det er også muligt at vinde materiale i roset-form ved at opløse kalium-clavulanat i I

I vandigt isopropanol (fortrinsvis ca. 80-85% isopropanol) efterfulgt af "omvendt" I

udfældning i isopropanol eller med isopropanol/acetone (fortrinsvis 3:1). I

I

En anden særligt egnet fremgangsmåde til opnåelse af det ønskede roset-formede I

materiale er at opløse tert.butylamin-clavulanat i et vandigt opløsningsmiddel valgt I

fra gruppen bestående af isopropanol, methanol og blandinger deraf (i hvert af I

tilfældene er et vandindhold på op til 25 volumenprocent passende) efterfulgt af I

I 25 tilsætning af den resulterende opløsning til en opløsning af kaliumioner (hensigts- I

mæssigt i form af kaliumethylhexanoat) i et opløsningsmiddel valgt fra gruppen I

bestående af isopropanol og isopropanol/acetone (op til 90 volumenprocent I

acetone), således at der udfældes kalium-clavulanat i form af krystallinske I

I rosetter. j I

I 30 I

I I én udførelsesform af denne fremgangsmåde opløses tert.butylamin-clavulanat i I

I vandigt methanol eller i vandigt methanol/isopropanol (i begge tilfælde med et I

I vandindhold på 5-25 volumenprocent) efterfulgt af tilsætning af den resulterende I

I davulanatopløsning til en opløsning af kaliumethylhexanoat i isopropanol eller i i I

I 35 isopropanol/acetone (op til 90 volumenprocent acetone). j I

i I

7 DK 175709 B1 I en anden udførelsesform af denne fremgangsmåde fremstilles en opløsning af tert.butylamin-clavulanat i vandigt isopropanol (med et vandindhold på 2-10 volumenprocent, fortrinsvis ca. 5 volumenprocent), og denne clavulanat-opløsning 5 sættes til en opløsning af kaliumethylhexanoat i isopropanol.

1 alle tilfælde er en fordelagtig pH-værdi i clavulanat-opløsningen ca. 6,5-7,0 , fortrinsvis lige under 7,0, navnlig 6,5-6,9. Om nødvendigt kan pH passende justeres ved tilsætning af fx eddikesyre.

10

Det kan også være fordelagtigt forud for fældningen at behandle clavulanat-opløsningen med affarvende aktivt kul med efterfølgende filtrering.

Udfældningen udføres fordelagtigt ved en temperatur på ikke over 15°C, fortrinsvis 15 ved 0-15°C, navnlig ved 5-15°C, især ved 8-15°C og specielt ved 10-15°C. Det har vist sig, at anvendelse af en sådan temperatur er fordelagtig, idet den konsekvent giver produktet i den ønskede roset-form.

Det roset-formede materiale fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den 20 foreliggende opfindelse kan tørres, forar-bejdes og formuleres på en for kalium-clavulanat konventionel måde, men med de særlige fordele, der er anført ovenfor.

Yderligere detaljer vedrørende formulering af kalium-clavulanat i farmaceutiske præparater samt detaljer vedrørende doseringer og til anvendelse sammen med 25 kalium-clavulanat er anført i GB P 1 508 977, og disse detaljerede oplysninger er også gyldige for det roset-formede materiale ifølge den foreliggende opfindelse.

Nedenstående eksempler og de ledsagende figurer illustrerer den foreliggende opfindelse.

30

Figur 1-5, 8 og 10 viser mikrofotografier af forskellige prøver af roset-formet kalium-clavulanat, således som det yderligere forklares i eksemplerne;

I DK 175709 B1 I

8 I

I figur 6, 9 og 11 viser mikrofotografer af prøverne på figur 5, 8 og 10 efter I

I nedbrydning af rosetterne, således som det yderligere forklares i Eksempel 2, 7 og I

I 8; og I

I 5 figur 7 viser til sammenligning et mikrofotograf! af en prøve af den sædvanlige I

I krystallinske form af kalium-clavulanat i store enkelt-nåle, der i nogle tilfælde I

I tilfældigt hænger sammen i løst pakkede aggregater, således som det yderligere I

I forklares i sammenligningseksemplet. I

I 10 I figur 1-4 er forstørrelsen af mikrofotograflerne ca. 100 gange. I

I I figur 5-11 betegner 1 skalainddeling 15 μίτι. I

I 1 eksemplerne og sammenligningseksemplerne blev produkternes partikelstørrelse I

I 15 bestemt ved hjælp af en AMS (Analytical Measuring Systems) System III Image i I

I

I Analyser under anvendelse af en Zeiss-linse med plan 6,3. I

I EKSEMPEL 1 I

20 I

24 g kalium-clavulanat sættes til en blanding af methanol (50 ml), iseddikesyre I

I (0,37 ml) og vand (11 ml) ved 18-20°C og omrøres i 10 minutter ved 18-20eC. I

I Opløsningens pH kontrolleres for at sikre, at den er 6,5-6,9. 2,4 g trækul (IMorit) I

I tilsættes opløsningen. Opløsningen omrøres i 20 minutter og filtreres derefter I

I 25 gennem filterhjælp over i en 125 ml tildrypningstragt. Filtratet sættes til 600 ml I

I isopro-panol/acetone (3:1) ved 10-15°C i løbet af 20 minutter. Filtertragten og I

I tildrypningstragten vaskes med 10% H20/Me0H (25 ml), og vaskefasen sættes til I

I suspen-sionen. Suspensionen omrøres i 1 time ved 10-15°C og derefter i 1 time I

I ved 0-5°C. Produktet filtreres, vaskes med to portioner acetone (hver på 50 ml) og I

I 30 tørres natten over i vakuumovn (686-711 mm Hg) med en tørluftudluftning ved I

I 25°C. ; I

I Nedenstående data opsummerer de resultater, der er opnået ved at udføre den I

I ovenstående fremgangsmåde til omkrystallisation på en række prøver af kalium- I

I 35 clavufanat: I

9 DK 175709 B1 Vægt: 21,6 g (gennemsnit)

Assay: 82-84% (ud fra et input-assay på 80-84%; teoretisk assay 83,9%) 5 Udbytte: 89-92%

Vandindhold: 0,5%

Krystalform: rosetter

Bulktæthed: 0,29-0,46 g/cm3.

10 Figur 1-4 viser mikrofotografier (100 ganges forstørrelse) af fire prøver af kalium-davulanat, der er omkrystalliseret ifølge ovenstående fremgangsmåde.

EKSEMPEL 2 15 En yderligere prøve af kalium-clavulanat blev omkrystalliseret under anvendelse af fremgangsmåden i Eksempel 1. Produktet var i form af krystallinske rosetter og havde en bulktæthed på 0,53 g/cm3. Figur 5 viser et mikrofotograf! af produktet.

Partikelstørrelsen af to prøver af det resulterende materiale i roset-form blev 20 bestemt ved billedanalyse. Resultaterne er anført i Tabel 1.

En del af det roset-formede materiale blev tritureret med flydende paraffin i en morter og pistil af agat for at nedbryde den roset-formede struktur af krystallerne.

Figur 6 viser et mikrofotograf! af det nedbrudte materiale, og det ses tydeligt, at 25 rosetterne omfatter klynger af fine nåle, der peger radiært ud.

Partikelstørrelsen af det nedbrudte materiale blev bestemt, og resultaterne er anført i Tabel 2.

I DK 175709 B1 I

Η

I 10 I

I TABEL 1 I

Partikeltstørrelse af roset-formet materiale (Eksempel 2) I

I 5 Partikel- Volumen% Volumen% I

størrelsesinterval inden for intervallet inden for intervallet I

I (Mm2) og derover I

Prøve i Prøve 2 Prøve 1 Prøve 2 I

I 160 - 320 0,44 0,48 99,95 99,96 I

320 - 640 0,85 0,75 99,51 99,48 I

I 640 - 1280 1,06 1,07 98,66 98,73 I

I 1280 - 2560 1,37 2,64 97,60 97,66 I

I 2560 - 5120 8,38 12,00 96,23 95,02 I

I 5120 - 10240 36,45 36,01 87,85 83,02 I

I 10240 - 20480 45,23 41,13 . 51,40 47,01 I

I 20480 - 40960 6,17 5,88 6,17 5,88 I

>40960 0,00 0,00 0,00 0,00 I

11 TABEL 2 DK 175709 B1

Partikeltstørrelse af nedbrudt roset-formet materiale (Eksempel 2) 5 Partikel- Volumen% Volumen% størrelsesinterval inden for intervallet inden for intervallet (μΐη2) og derover 10 - 20 5,25 99,96 20 - AO 10,73 94,71 60 - 80 17,21 83,98 80 - 160 19,62 66,77 160 - 320 19,08 47,15 320 - 640 9,44 28,07 640 - 1280 11,44 18,63 1280 - 2560 7,19 7,19 >2560 0,00 0,00

II

DK 175709 B1 EKSEMPEL 3

En yderligere prøve af kalium-clavulanat blev omkrystalliseret under anvendelse af fremgangsmåden i Eksempel 1. Produktet var i form af krystallinske rosetter og I

5 havde en bulktæthed på 0,25 g/cm3.

Partikelstørrelsen af to prøver af det resulterende materiale i roset-form blev bestemt ved billedanalyse. Resultaterne er anført i Tabel 3.

10 En del af det roset-formede materiale blev tritureret med flydende paraffin i en , morter og pistil af agat for at nedbryde den roset-formede struktur af krystallerne.

Partikelstørrelsen af det nedbrudte materiale blev bestemt, og resultaterne er anført i Tabel 4.

i 13 TABEL 3 DK 175709 B1

Partikeltstørrelse af roset-formet materiale (Eksempel 3) 5 Partikel- Volumen% Volumen% størrelsesinterval inden for intervallet inden for intervallet 1 (Pm2) og derover

Prøve 1 Prøve 2 Prøve 1 Prøve 2 160 - 320 0,66 0,74 99,96 99,99 320 - 640 1,54 1,70 99,30 99,25 640 - 1280 2,88 3,50 97,76 97,55 1280 - 2560 5,63 6,25 94,88 94,02 2560 - 5120 9,18 9,63 89,25 87,77 5120 - 10240 19,54 18,09 80,07 78,14 10240 - 20480 27,07 25,40 60,53 60,05 20480 - 40960 29,87 28,74 33,46 34,65 40960 - 81920 3,59 5,91 3,59 5,91 >81920 0,00 0,00 0,00 0,00

I DK 175709 B1 I

I I

TABEL 4 I

I Partikeltstørrelse af nedbrudt roset-formet materiale (Eksempel 3) I

I 5 Partikel- Volumen% Volumen% I

I størrelsesinterval inden for intervallet inden for intervallet I

I (pm2) og derover I

I 10-20 0,80 99,96 I

I 20 - 40 1,64 99,16 I

I 40-80 4,12 97,52 I

I 80 - 160 8,10 93,40 I

I 160 - 320 16,00 85,30 I

I 320 - 640 23,00 69,30 I

I 640 - 1280 26,02 46,30 I

I 1280 - 2560 16,28 20,28 I

I 2560 - 5120 4,00 4,00 I

I >5120 0,00 0,00 I

EKSEMPEL 4 DK 175709 B1 15 20 g tert.butylamin-davulanat sættes til en blanding af isopropanol (50 ml), vand (6 ml), methanol (12 ml) og eddikesyre (0,1 ml) ved ca. 20°C og omrøres. Opløs-5 ningens pH justeres til lige under 7, om nødvendigt ved tilsætning af yderligere eddikesyre. 1 g aktivt kul tilsættes opløsningen, der derefter omrøres i 30 minutter og filtreres gennem filterhjælp efterfulgt af vaskning med isopropanol (50 ml). Filtratet sættes til en filtreret blanding af 2N kaliumethylhexanoat i isopropanol (47 ml), isopropanol (200 ml) og acetone (100 ml) og holdes ved 8-10°C i 15-20 10 minutter. Filtertragten vaskes med isopropanol (30 ml), og vaskefasen sættes til suspensionen. Suspensionen afkøles til 0-5°C og omrøres i 1 time. Produktet filtreres, vaskes med to portioner acetone (hver på 50 ml), suges tørt gennem en gummidug og tørres i 18 timer i vakuumovn [120-125 Pa (27-28 tommer Hg) med en tørluftudluftning ved 20°C.

15

Nedenstående data opsummerer de resultater, der er opnået ved at udføre den ovenstående fremgangsmåde til omkrystallisation på en række prøver af tert.bu-tylamin-clavulanat: 20 Vægt: 14,7-15,0 g

Assay: 82% (gennemsnit; teoretisk assay.

83,9%)

Udbytte: 90-94%

Krystalform: rosetter 25 EKSEMPEL 5-7

Tre yderligere prøver af tert.butylamin-davulanat blev behandlet ifølge fremgangs-30 måden i Eksempel 4 til dannelse af kalium-clavulanat i form af rosetter

Analyseresultater for produkterne er opsummeret i Tabel 5. Partikelstørrelsen af produkterne blev bestemt ved billedanalyse, og resultaterne er anført i Tabel 6.

I DK 175709 B1 I

I

Figur 8 viser et mikrofotograf! af produktet fra Eksempel 7, og figur 9 viser et I

I mikrofotograf! af en del af materialet fra Eksempel 7, hvilket materiale blev I

nedbrudt ved triturering med flydende paraffin i en morter og pistil af agat. I

I TABEL 5 I

Analyse af roset-formet materiale (Eksempel 5-7) I

Eksempel 5 Eksempel 6 Eksempel 7 I

Assay, X 81,84 81,61 81,75 I

pH 7,4 7,2 7,4 I

I Bulktæthed g/cn>3 o,75 0,77 0,53 I

Acetone, X 0,24 0,32 0,24 I

Methanol, X 0,11 0,12 0,10 I

Isopropanol, % 0,25 0,32 . 0,25 I

I Vand· * 0,30 0,28 0,25 I

I 2-ethyl* I

I hexansyre, X 0,58 0,59 0,43 I

I Clavam-2- I

I carboxylat, % <0,01 <0,01 <0,01 I

I t-butylamin, χ <0,05 <0,05 <0,05 I

Fysisk til- Hårde kompakte Meget hårde Bløde rosetter I

standsform rosetter med kompakte ro- med synlig kry- I

I svag krystal- setter uden stalvækst på I

I vækst på over- synlig kry- overfladen. I

I fladen. Van- stalvækst Lette at I

I skelige at på overfla- bryde. I

bryde. den. Meget Fritstremmende I

I Fritstremmende vanskelig at I

I bryde. I

Fritstremmende I

·.

17 TABEL 6 DK 175709 B1

Partikeltstørrelse af roset-formet materiale (Eksempel 5-7) 5 Partikel- Volumen% Volumen% størrelsesinterval inden for intervallet inden for intervallet (pm2) og derover

Eksem- Eksem- Eksem- Eksem- Eksem- Eksempel 5 pel 6 pel 7 pel 5 pel 6 pel 7 160 - 320 0,01 0,00 0,00 99,96 99,95 99,95 320 - 660 0,01 0,01 0,01 99,95 99,95 99,95 660 - 1280 0,03 0,06 0,01 99,96 99,96 99,96 ' 1280 - 2560 0,11 0,13 0,01 99,91 99,90 99,93 2560 - 5120 1,35 0,86 0,01 99,80 99,77 99,92 5120 - 10260 6,56 5,51 0,09 98,65 98,93 99,91 10260 - 20680 25,27 22,61 1,69 91,89 93,62 99,82 20680 - 60960 37,98 63,91 17,60 66,62 71,01 98,13 ; 60960 - 81920 28,66 26,53 56,56 28,66 27,10 80,73 81920 -163860 0,00 2,57 26,19 0.00 2,57 26,19 >163860 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 i i I DK 175709 B1

I I

EKSEMPEL 8 I

H 1,54 kg tert.butylamin-clavulanat (ækvivalent med 1,00 kg fri syre med en ren- I

H hedsgrad på 65%) opløses i en blanding af 5 liter isopropanol og 0,7 liter vand. I

H 5 Efter at stoffet er fuldstændigt opløst, filtreres opløsningen og afkøles til 8-lO°C. I

7,8 liter isopropanol sættes til 3,52 liter 2N kaliumethylhexanoat i isopropanol (ca. I

1,4 molækvivalenter), og det hele afkøles til 8-10°C. Den afkølede tert.butylamin- I

clavulanat-opløsning sættes derefter til den afkølede kaliumethylhexanoatopløs- I

ning, og den resulterende opslæmning omrøres i 2 timer under afkøling til 0-5°C, I

H 10 og derefter filtreres den. Filtratet vaskes med isopropanol og derefter med acetone, I

hvorefter det tørres. I

Produktet var i form af bløde rosetter, der udviste krystalvækst, der pegede ud fra I

i en relativ hård kerne. Figur 10 viser et mikrofotograf! af produktet. I

I I

I Rosetterne blev let brudt ved triturering med flydende paraffin i en morter og pistil I

I af agat, og de blev derved til en masse af små krystaller som vist i figur 11. I

Produktet var fritstrømmende og havde en bulktæthed på 0,35 g/cm3. I

i 20

Produktets partikelstørrelse blev bestemt ved billedanalyse, og resultaterne er I

I anført i Tabel 7. I

DK 175709 B1 I

TABEL 7

Partikeltstørrelse af roset-formet materiale (Eksempel 8) I

5 Partikel- Volumen% Volumen% I

størrelsesinterval inden for intervallet inden for intervallet I

(pim2) og derover I

160 - 320 0,00 99,95 I

320 - 640 0,00 99,95 I

640 - 1280 0,01 99,95 I

1280 - 2560 0,04 99,94 I

2560 - 5120 1,90 99,90 I

15120 - 10240 24,88 98,00 I

10240 - 20480 58,84 73,12 I

20480 - 40960 13,69 14,28 I

40960 - 81920 0,59 0,59 >81920 0,00 0,00 : DK 175709 B1

SAMMENLIGNINGSEKSEMPLER A OG B

To prøver af den sædvanlige krystallinske form af kalium-clavulanat i store enkelt-nåle (som i visse tilfælde tilfældigt kan hænge sammen i løst pakkede aggregater) 5 blev underkastet partikelstørrelsebestemmelse ved billedanalyse. Resultaterne er anført i Tabel 8.

Figur 7 viser et mikrofotograf! af prøven i sammenligningseksempel A.

TABEL 8 21 DK 175709 B1

Partikeltstørrelse af nåleformet materiale (sammenligning) 5 Partikel- Volumen% Volumen% størrelsesinterval inden for intervallet inden for intervallet (Mm2) og derover

Eksem- Eksem- Eksem- Eksempel A pel B pel A pel B

10 - 20 0,83 1,94 99,97 99,93 20 - A0 2,6A 3,A1 99,14 97,99 40 - 80 5,73 A,91 96,50 94,58 80 - 160 9,65 8,02 90,77 89,67 160 - 320 14,51 13,40 81,12 81,65 320 - 640 15,98 16,01 66,61 68,25 640 - 1280 18,08 18,90 50,63 52,24 1280 - 2560 21,48 19,89 32,55 33,34 2560 - 5120 2,89 3,51 11,07 13,45 5120 - 10240 8,18 9,94 8,18 9,94 >10240 0,00 0,00 0,00 0,00 ]

Claims (11)

1. 2. Fremgangsmåde ifølge krav 1,kendetegnet ved, at udfældning af I kalium-clavulanat-krystallerne udføres ved en temperatur, der ikke overstiger I 10 15° C. I
2. 3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at clavulanat- I opløsningen har en pH inden for intervallet fra 6,5 til 7,0. I I 15 4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1, 2 eller 3, kendete I I g n e t ved, at en opløsning af kalium-clavulanat sættes til et ikke- I opløsningsmiddel for kalium-clavulanat. I
3. 5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1, 2 eller 3, kendete I I 20 gnet ved, at en opløsning af tert.butylamin-clavulanat sættes til et ikke- I I opløsningsmiddel for kalium-clavulanat i nærværelse af kaliumioner. I
4. 6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at kaliumioneme I I tilvejebringes med kalium-ethylhexanoat. I I 25 I
5. 7. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 6, kendetegne I I t ved, at opløsningsmidlet for davulanat-ionerne er en vandig alkohol. I
6. 8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved, at alkoholen er I I 30 methanol,' ethanol eller isopropanol eller en blanding af to eller flere deraf. I
7. 9. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 8, k e n d e t e g n e I I t ved, at ikke-opløsningsmidlet for kalium-clavulanat er isopropanol eller en I I blanding deraf med acetone. I I 3s I DK 175709 B1
8. 10. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 5 eller 6, kendeteg net ved, at tert.butylamin-clavulanat opløses i en vandig alkohol valgt fra gruppen bestående isopropanol, methanol eller blandinger deraf, og den resulterende opløsning sættes til en opløsning af kaliumioner i et opløsningsmiddel j f 5 valgt blandt isopropanol eller blandinger deraf med acetone.
9. 11. Fremgangsmåde til omkrystallisation af kalium-clavulanat, kendetegnet ved, at kalium-clavulanat opløses i vandigt methanol, vandigt ethanol eller vandigt isopropanol og iblanding af den resulterende opløsning med en blanding af 10 isopropanol og acetone eller, i det tilfælde, hvor opløsningen foretages i vandigt isopropanol, alternativt med isopropanol, således at kalium-clavulanat udfældes.
10. 12. Fremgangsmåde ifølge krav 11, hvori udfældningen udføres ved en temperatur i intervallet fra 10 til 15° C. ' 15
11. 13. Fremgangsmåde ifølge krav 11, hvori udfældningen udføres ved en temperatur i intervallet fra 0 til 10° C. i