CH677671A5

CH677671A5 -

Info

Publication number: CH677671A5
Application number: CH299/88A
Authority: CH
Inventors: Dennis Edward Clark; Shaukat Hussain Malik; Paul Gerard Butterly; Clive Elton Badman; Jeffrey David Haseler
Original assignee: Beecham Group Plc
Priority date: 1987-01-29
Filing date: 1988-01-28
Publication date: 1991-06-14
Also published as: JPS63270687A; JP2648321B2; IT1227072B; EP0277008A1; IT8847572A0; GR1000035B; KR960004535B1; GR880100031A; DK40488D0; KR890002166A; PT86631B; AU620538B2; IE880217L; EP0277008B1; ES2008418A6; CA1326486C; AT399154B; FR2610196A1; DE3853962T2; GB2200355B

Description

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Beschreibung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue Kristallform von Kaliumclavulanat mit verbesserten Eigenschaften.

Clavulansäure und ihre Salze sind in der GB-PS Nr. 1 508 977 (deren Inhalt in diese Beschreibung durch den Hinweis darauf eingeschlossen wird) beschrieben als ß-Lactamase-lnhibitoren, die die anti-bakteriellen Wirkungen von ß-Lactam-Antibiotika, wie Penicillinen und Cephalosporinen, zu verbessern vermögen. Antibakterielle Präparate, die Kaliumclavulanat und Amoxycillin enthalten, sind unter dem Handelsnamen «Augmentin» (eingetragene Marke der Patentinhaberin) im Handel erhältlich, und bestimmte als Einheitsdosis formulierte orale trockene antibakterielle Präparate von Kaliumclavulanat und Amoxycillin sind in der GB-PS Nr. 2 005 538 beschrieben. Antibakterielle Präparate, die Kaliumclavulanat und Ticarcillin enthalten, sind unter dem Handelsnamen «Timentin» (eingetragene Marke der Patentinhaberin) im Handel erhältlich. Kaliumclavulanat kann auch mit anderen Penicillinen und Cephalosporinen formuliert werden, um deren antibakterielle Wirksamkeit zu verbessern, und kann für sich allein für die getrennte gemeinsame Verabreichung mit Penicillinen und Cephalosporinen formuliert werden.

Kristallines Kaliumclavulanat liegt im allgemeinen in Form von stabartigen oder nadeiförmigen Kristallen vor, die im allgemeinen verhältnismässig grosse, lange Kristalle sind, die manchmal zu plattenähnlichen Kristallen agglomeriert sind und manchmal wahllos zu lose gebildeten Bündeln vereinigt sind. Diese Form von Kaliumclavulanat kann Schwierigkeiten bei der Verarbeitung hervorrufen, weil das Material nicht immer gut rieselfähig ist, eine geringe Schüttdichte hat und schwer zu sieben sein kann. Es wurde nun gefunden, dass Kaliumclavulanat in einem anderen Kristallhabitus mit verbesserten Verarbeitungseigenschaften vorliegen kann.

Demgemäss stellt die vorliegende Erfindung nun kristallines Kaliumclavulanat zur Verfügung, das in Form von kristallinen Rosetten vorliegt, von denen jede eine Vielzahl von nadeiförmigen Kristallen um-fasst, die von einem gemeinsamen Keimbildungspunkt ausstrahlen.

Die oben definierte Rosettenform von kristallinem Kaliumclavulanat hat im Vergleich mit dem normalen nadeiförmigen Kaliumclavulanat verbesserte Fliesseigenschaften. Es hat auch verbesserte Siebeigenschaften, indem über 90 Gewichts-% des Materials, im allgemeinen über 95 GewiGhts-% des Materials, leicht durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 850 jim (Nr. 20) hindurchgeht, während bei der herkömmlichen Nadelform des Materials im allgemeinen ca. 30 Gewichts-% nicht durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 850 um hindurchgeht. Infolgedessen hat die Rosettenform des Materials beträchtliche Vorteile für die pharmazeutische Verarbeitung und Formulierung»

Gemäss einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Rosettenform von kristallinem Kaliumclavulanat In Im wesentlichen reiner Form zur Verfügung gestellt, d.h., dass das Rosettenmaterial nicht mehr als 50 Gewichts-%, vorteilhaft nicht mehr als 25 Gewichts-%, vorzugsweise nicht mehr als 20 Gewichts-%, bevorzugter nicht mehr als 15 Gewichts-%, insbesondere nicht mehr als 10 Gewichts-%, spezieller nicht mehr als 5 Gewichts-%, noch spezieller nicht mehr als 2 Gewichts-%, ganz speziell nicht mehr als 1 Gewichts-%, anderer Kristallformen oder Habitus-Typen von Kaliumclavulanat, insbesondere der herkömmlichen Nadelform, enthält (alle Prozentsätze sind auf das Gesamtgewicht des Materials bezogen).

Gemäss einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Rosettenform von kristallinem Kaliumclavulanat im wesentlichen frei von Beimischungen von anderem Material, insbesondere anderem pharmazeutisch wirksamem Material, einschliesslich besonders antibakteriell wirksamer Materialien, Insbesondere Penicilline, z.B. Ticarcillin, zur Verfügung gestellt. In diesem Zusammenhang bedeutet der Ausdruck «im wesentlichen frei von» gemischt mit nicht mehr als 100 Gewichts-%, vorteilhaft nicht mehr als 75 Gewichts-%, vorzugsweise nicht mehr als 50 Gewichts-%, insbesondere nicht mehr als 25 Gewichts-%, der genannten anderen Materialien, wobei alle Prozentsätze auf das Gewicht des Kaliumcla-vulanats bezogen sind.

Die erfindungsgemässe Rosettenform von Kaliumclavulanat kann eine Schüttdichte im Bereich von 200 bis 800 kg/m3 (0,2 bis 0,8 g/cm3), vorteilhaft von 200 bis 600 kg/m3 (0,2 bis 0,6 g/cm3), wie 200 bis 500 kg/m3 (0,2 bis 0,5 g/cm3), beispielsweise 300 bis 500 kg/m3 (0,3 bis 0,5 g/cm3), haben.

In dem erfindungsgemässen, in Rosettenform vorliegenden Material hat Im allgemeinen mindestens 80 Vol.-%, vorteilhaft mindestens 90 Vol.-%, vorzugsweise mindestens 95 Vol-%, bevorzugter mindestens 99 Vol -%, des Materials eine Teilchengrösse, die 1280 (im2 übersteigt, wobei im allgemeinen mindestens 65 Vol.-%, vorteilhaft mindestens 75 Vol.-%, vorzugsweise mindestens 80 Vol.-%, bevorzugter mindestens 90 Vol.-%, des Materials eine Teilchengrösse hat, die 5120 um2 übersteigt.

Im Gegensatz dazu hat bei dem nadeiförmigen Material im allgemeinen mindestens 50 VoI.-% und normalerweise mindestens 60 VoI.-% des Materials eine Teilchengrösse unter 1280 um2, wobei im allgemeinen mindestens 75 Vol.-% und normalerweise mindestens 85 VoI.-% des Materials eine Teilchengrösse unterhalb 5120 um2 hat. Die Teilchengrösse des Materials kann zweckmässig durch Abbildungsanalyse bestimmt werden.

Man nimmt an, dass die einzelnen Rosetten in dem erfindungsgemässen, in Rosettenform vorliegenden Material aus einer Vielzahl von kleinen nadeiförmigen Kristallen bestehen, die von einem gemeinsamen Keimbildungspunkt ausstrahlen: ausstrahlende Clusters von Kristallen. Dies scheint durch die Tatsache bestätigt zu werden, dass Röntgendiffraktogramme keinen signifikanten Unterschied zwischen

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den Kristallstrukturen des in Rosettenform vorliegenden Materials und des normalen nadeiförmigen Materials zeigen.

Die einzelnen Nadeln in den Rosetten können extrem klein und fein sein und können unter Umständen selbst bei 100facher Vergrösserung nicht mikroskopisch unterscheidbar sein: Die Rosetten können einfach als kleine «Rosen» oder Kugeln mit wenig oder keinem sichtbaren Oberflächenkristallwachstum erscheinen. In anderen Fällen wird eine kleine Menge von nadeiförmigem Kristallwachstum auf dem Umfang der Rosetten mikroskopisch sichtbar sein, und in manchen Fällen wird die Rosette als harter Kern mit einer grossen Anzahl von sichtbaren kleinen ausstrahlenden Nadeln sichtbar sein. In allen Fällen ist jedoch die Rosettenform des Materials mikroskopisch deutlich wahrnehmbar und von dem normalen nadeiförmigen Material deutlich unterscheidbar, welch letzteres bei 100facher Vergrösserung deutlich als solches erscheint, z.B. als wahllos angeordnete lange dünne Nadeln.

Somit kann der spezielle Kristallhabitus jeder gegebenen Probe von Kaliumclavulanat durch mikroskopische Untersuchung bei z.B. 10Ofacher Vergrösserung leicht und einfach festgestellt werden.

In den Rosetten können die einzelnen nadeiförmigen Kristalle von dem gemeinsamen Keimbildungspunkt in einer einzigen Ebene oder in einer Vielzahl von Ebenen ausstrahlen. Sie können auch nur in bestimmten Richtungen oder in allen Richtungen ausstrahlen. Somit können die einzelnen Nadeln von dem zentralen Keimbildungspunkt z.B. unter Bildung eines vollständigen oder partiellen Kreises oder einer vollständigen oder partiellen Kugel ausstrahlen. Zwei oder mehr einzelne Rosetten können natürlich miteinander agglomerieren.

In vielen Fällen, insbesondere wenn die Rosettenoberfläche mikroskopisch sichtbares Oberflächenwachstum aufweist, können die Rosetten mindestens teilweise in die ihre Bestandteile darstellenden einzelnen feinen nadeiförmigen Kristalle aufgespalten werden (z.B. durch Verreiben mit flüssigem Paraffin mit einem Achatpistill in einem Achatmörser). In solchen Fällen ist es sowohl mikroskopisch als auch durch Teilchengrössenbestimmung feststellbar, dass die die Bestandteile bildenden Nadeln viel kleiner und feiner sind als die Nadeln von normalem nadeiförmigem Material. Z.B. hat in Fällen, in denen es möglich ist, die Rosetten wesentlich aufzuspalten, im allgemeinen mindestens 50 VoI.-% des aufgespaltenen Materials eine Teilchengrösse unter 1280 um2, wobei im allgemeinen mindestens 95% des Materials eine Teilchengrösse unter 5120 um2 hat.

In manchen Fällen, insbesondere wenn die Rosetten mikroskopisch einfach als kleine «Rosen» oder Kugeln mit keinem sichtbaren Oberflächenwachstum erscheinen, können die Rosetten zu hart und kompakt sein, um in der oben beschriebenen Weise aufgespalten zu werden. Nichtsdestoweniger zeigen Röntgendiffraktogramme immer noch, dass die zugrunde liegende Kristallform im wesentlichen nadeiförmig ist, und es ist immer noch durch mikroskopische Untersuchung feststellbar, dass der Kristallhabitus grundsätzlich von demjenigen des normalen nadeiförmigen Materials verschieden ist.

Es wurde gefunden, dass die genaue Form der Rosetten - d.h. z.B., ob sichtbares Oberflächenkristallwachstum vorhanden ist oder nicht, ob die Rosetten hart oder weich sind, ob sie kompakt oder offener sind, ob sie weitgehend vollständige oder partielle Rosetten sind und ob sie agglomeriert sind - unter anderem von der genauen Methode abhängt, die für ihre Herstellung angewandt wurde. In allen Fällen ist es jedoch durch mikroskopische Untersuchung und auch durch Teilchengrössenbestimmung deutlich ersichtlich, dass das Material in der Rosettenform vorliegt.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung von in der Rosettenform vorliegendem kristallinem Kaliumclavulanat, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Kaliumclavulanat unter solchen Bedingungen zum Auskristallisieren aus Lösung bringt, dass die Rosettenform ausgefällt wird.

Insbesondere kann in der Rosettenform vorliegendes kristallines Kaliumclavulanat hergestellt werden, indem man eine Lösung von Clavulanationen in Gegenwart von Kaliumionen zu einem Nichtlöser für Kaliumclavulanat zusetzt, vorteilhaft bei einer Temperatur, die 15°C nicht übersteigt.

Die Clavulanationen können zweckmässig in Form von Kaliumclavulanat zur Verfügung gestellt werden, in welchem Falle dieses auch die Quelle der Kaliumionen ist. In diesem Falle ist das Verfahren ein Kristallisations- oder Umkristallisationsprozess.

Die Form des als Ausgangsmaterial für die Kristallisation oder Umkristallisation verwendeten Kalium-clavulanats ist nicht von entscheidender Bedeutung, und es kann z.B. nadeiförmiges kristallines Material, rosettenförmiges kristallines Material oder amorphes Material sein. Vorteilhaft sollte es von hoher Reinheit sein.

Die Clavulanationen können alternativ in Form eines anderen Clavulansäuresalzes, z.B. von tert.-Butylaminclavulanat, zur Verfügung gestellt werden. In diesem Falle werden die Kaliumionen aus einer anderen Quelle zur Verfügung gestellt, und sie können in der Clavulanatlösung oder vorteilhaft in dem Ausfällungsverdünnungsmittel (d.h., dem Nichtlöser für Kaliumclavulanat) zur Verfügung gestellt werden. Die Kaliumionen können z.B. zweckmässig in Form von Kaliumethylhexanoat zur Verfügung gestellt werden.

Die Kaliumionen sollten natürlich in einer mindestens äquivalenten Menge in Bezug auf die Clavulanationen vorhanden sein. Dieses Kriterium ist natürlich erfüllt, wenn die Kaliumionen durch Kaliumclavulanat zur Verfügung gestellt werden. Wenn man ein anderes Clavulansäuresalz mit einer getrennten Quelle von Kaliumionen verwendet, liegen die Kaliumionen vorzugsweise im Überschuss vor, z.B. in einem Überschuss von bis zu 1,5 Äquivalenten, bezogen auf die Clavulanationen.

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Es wurde gefunden, dass die Fällung, damit die Rosettenfarm zuverlässig erhalten wird, durch sogenannte «umgekehrte» Fällung bewirkt werden sollte, d.h., die Clavulanatlösung wird zu dem Fällungsverdünnungsmittel zugegeben im Gegensatz zu dem «normalen» Fällungsverfahren, bei dem das Fällungsverdünnungsmittel zu der Lösung des zu kristallisierenden Materials zugesetzt wird.

Das für die Lösung der Clavulanationen verwendete Lösungsmittel kann jedes beliebige zweckmässige Lösungsmittel sein, in dem das spezielle Clavulansäuresalz löslich ist und das mit dem gewählten Aus-fäliungsverdünnungsmittel verträglich ist. Geeignete Lösungsmittel sind insbesondere wässrige Alkohole, vorzugsweise ein wässriges Alkanol, bevorzugter ein wässriges Alkanol mit 1 bis 6 Kohlenstoffato-men, z.B. wässriges Methanol, wässriges Ethanol oder wässriges Isopropanol, sowie Gemische von zwei oder mehreren davon, z.B. wässriges Methanol/Isopropanol. Der Wassergehalt des wässrigen Alkohols beträgt zweckmässig 5 bis 25 Vol.-%.

Das für die Ausfällung des Kaliumclavulanats verwendete Verdünnungsmittel kann jeder beliebige zweckmässige Nichtlöser für Kaliumclavulanat sein, der mit dem gewählten Lösungsmittel für die Auflösung verträglich ist. Vorteilhaft ist das Fällungsverdünnungsmittel Isopropanol oder ein Gemisch aus Isopropanol und Aceton (Volumenverhältnis bis zu 10:90).

Geeignete Kombinationen von Lösungsmittel und Fällungsverdünnungsmittel können erforderlichenfalls leicht durch einfache Versuche ermittelt werden.

Eine Methode, die sich als besonders geeignet erwiesen hat, besteht darin, Kaliumclavulanat in wäss-rigem Methanol (zweckmässig 75%igem bis 95%igem Methanol, vorzugsweise ca. 80%igem Methanol) zu lösen und die Ausfällung dann durch Zugabe der resultierenden Lösung zu einem Gemisch von Isopropanol und Aceton (zweckmässig ca. 3 Volumen Isopropanol auf 1 Volumen Aceton) gemäss der umgekehrten Ausfällungsmethode einzuleiten. Gemäss einer Ausführungsform dieser Methode kann die Ausfällung bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 10°C ausgeführt werden, und gemäss einer anderen Ausführungsform dieser Methode kann die Ausfällung bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 15°C ausgeführt werden.

Eine alternative Methode umfasst die Umkristallisation von Kaliumclavulanat durch Auflösen in wässrigem Ethanol, gefolgt von umgekehrter Ausfällung in Isopropanol/Aceton (vorzugsweise ca. 3:1).

Es ist auch möglich, das rosettenförmige Material durch Auflösung von Kaliumclavulanat in wässrigem Isopropanol (vorzugsweise ca. 80- bis 85%igem Isopropanol), gefolgt von umgekehrter Ausfällung in Isopropanol oder mit Isopropanol/Aceton (vorzugsweise ca. 3:1), zu erhalten.

Eine andere besonders geeignete Methode zum Erhalten des gewünschten rosettenförmigen Materials besteht darin, tert.-Butylaminclavulanat in einem wässrigen Lösungsmittel aufzulösen, das aus Isopropanol, Methanol und Gemischen davon (zweckmässig bis zu 25 Vol.-% Wasser in jedem Falle) gewählt ist, gefolgt von Zugabe der resultierenden Lösung zu einer Lösung von Kaliumionen (zweckmässig als Kaliumethylhexanoat) in einem Lösungsmittel, das aus Isopropanol und Isopropanol/Aceton (bis zu 90 Vol.-% Aceton) gewählt ist, um die Ausfällung von Kaliumclavulanat in Form von kristallinen Rosetten herbeizuführen.

In einer Ausführungsform dieser Methode wird tert.-Butylamlnclavulanat in wässrigem Methanol oder in wässrigem Methanol/Isopropanol (5 bis 25 Vol.-% Wasser in jedem Falle) gelöst, gefolgt von Zugabe der resultierenden Clavulanatlösung zu einer Lösung von Kaliumethylhexanoat in Isopropanol oder In Isopropanol/Aceton (bis zu 90 Vol.-% Aceton).

In einer zweiten Ausführungsform dieser Methode wird eine Lösung von tert-ButylamincIavuIanat in wässrigem Isopropanol (2 bis 10 Vol.-%, vorzugsweise ca. 5 Vol.-%, Wasser) hergestellt, und die resultierende Clavulanatlösung wird zu einer Lösung von Kaliumethyihexanoat in Isopropanol zugesetzt.

In allen Fällen beträgt der pH-Wert der Clavulanatlösung vorteilhaft ca. 6,5 bis 7,0, vorzugsweise geringfügig unter 7,0, zweckmässig 6,5 bis 6,9. Erforderlichenfalls kann der pH-Wert durch Zugabe von beispielsweise Essigsäure eingestellt werden.

Es kann auch vorteilhaft sein, die Clavulanatlösung mit Entfärbungskohle zu behandeln, wobei anschliessend, vor der Ausfällung, eine Filtration erfolgt.

Die Ausfällung wird vorteilhaft bei einer Temperatur ausgeführt, die 15°C nicht übersteigt, vorteilhaft bei einer Temperatur von 0 bis 15°C, vorteilhafter von 5 bis 15°C, vorzugsweise von 8 bis 15°C und insbesondere von 10 bis 15°C. Es wurde gefunden, dass die Anwendung einer solchen Temperatur vorteilhaftist, da sie in reproduzierbarer Weise die gewünschte Rosettenform des Produktes ergibt.

Das erfindungsgemässe rosettenförmige Material kann in einer für Kaliumclavulanat herkömmlichen Weise getrocknet, verarbeitet und formuliert werden, aber mit den oben diskutierten besonderen Vorteilen.

Somit bezieht sich die vorliegende Erfindung auch auf ein pharmazeutisches Präparat, das rosetten-förmiges Kaliumclavulanat der hierin definierten Art im Gemisch oder in Verbindung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Excipiens enthält.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf ein pharmazeutisches Präparat, das rosettenförmi-ges Kaliumclavulanat der hierin definierten Art im Gemisch oder in Verbindung mit einer antibakteriell wirksamen ß-Lactamverbindung, insbesondere einem Penicillin oder Cephalosporin, enthält.

Ein erfindungsgemässes pharmazeutisches Präparat kann für die orale oder parenterale Anwendung geeignet sein und kann für die Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Menschen und Säugetieren verwendet werden.

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Ein erfindungsgemässes Präparat kann z.B. in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Suppositori-en, Suspensionen oder rekonstituierbaren Pulvern (für die anschliessende Auflösung unter Bildung von Lösungen für die Injektion oder Infusion) vorliegen.

Injizierbare oder infundierbare Präparate, z.B. rekonstituierbare Pulver, von Clavulansäure und ihren Salzen sind besonders wichtig, da sie nach der Verabreichung durch Injektion oder Infusion hohe Gewebespiegel der Verbindung ergeben können. Somit umfasst eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemässen Präparates rosettenförmiges Kaliumclavulanat in steriler Form, gegebenenfalls im Gemisch oder in Verbindung mit einer antibakteriell wirksamen ß-Lactamverbindung in steriler Form. Derartige Präparate können z.B. bis zum Gebrauch in sterilen Ampullen aufbewahrt werden. Gemäss herkömmlicher Praxis können derartige rekonstituierbare Pulver in einer sterilen pyroqenfreien Flüssigkeit, wie Wasser für Injektionszwecke gemäss der britischen Pharmakopoe, gelöst werden.

Die erfindungsgemässen Präparate, gleichgültig ob sie für die orale oder parenterale Anwendung bestimmt sind, können in Form einer Einheitsdosis vorliegen. Z.B. kann eine Einheitsdosis eines rekonstituierbaren Pulvers in einer sterilen Ampulle enthalten sein, die für die anschliessende Auflösung unter Bildung einer einzigen injizierbaren Dosis bestimmt ist.

Bevorzugte Penicilline für die Verwendung im Gemisch oder in Verbindung mit erfindungsgemässem rosettenförmigem Kaliumclavulanat umfassen Ticarcillin und Amoxycillin und pharmazeutisch unbedenkliche Salze sowie in vivo hydrolysierbare Ester davon.

Weitere Einzelheiten über die Formulierung von Kaliumclavulanat zu pharmazeutischen Präparaten sowie Einzelheiten über Dosierungen und Einzelheiten über andere aniibakterieil wirksame ß-Lactamver-bindungen für die gemeinsame Verwendung mit Kaliumclavulanat sind in der GB-PS Nr. 1 508 977 angegeben, und solche Einzelheiten sind auch auf die erfindungsgemässe Rosettenform des Materials anwendbar.

Gemäss weiteren Aspekten bezieht sich die vorliegende Erfindung auf:

die Verwendung von rosettenförmigem Kaliumclavulanat für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von bakteriellen Infektionen, wobei das Arzneimittel sich vorzugsweise für die Verabreichung durch Injektion oder Infusion eignet.

Rosettenförmiges Kaliumclavulanat, das nur mit Natriumticarciiiin in einem Gewichtsverhältnis von 1:30, berechnet als als freie Säure vorliegende Clavulansäure: als freie Säure vorliegendes Ticarcillin, gemischt war, wurde in Form eines sterilen rekonstituierbaren Pulvers in einer zugeschmolzenen Ampulle vor dem 29. Januar 1987 in den USA In den Handel gebracht.

Die folgenden Beispiele und die beiliegende Zeichnung erläutern die vorliegende Erfindung.

Die Fig. 1 bis 5, 8 und 10 zeigen Mikrophotographien von verschiedenen Proben von rosettenförmigem Kaliumclavulanat, wie in den Beispielen weiter erklärt;

die Fig. 6,9 und 11 zeigen Mikrophotographien der Proben nach den Fig. 5,8 bzw. 10, nachdem die Rosetten aufgespalten worden sind, wie in den Beispielen 2,7 und 8 weiter erklärt; und

Fig. 7 zeigt zu Vergleichszwecken eine Mikrophotographie einer Probe der herkömmlichen Kristallform von Kaliumclavulanat in grossen einzelnen Nadeln, die in manchen Fällen wahllos lose gebundene Anhäufungen bilden, wie in den Vergleichsbeispielen weiter erklärt.

In den Fig. 1 bis 4 ist die Vergrösserung der Mikrophotographien annäherungsweise 100-fach.

In den Fig. 5 bis 11 bezeichnet ein Skalenteil 15 um.

In den Beispielen und Vergleichsbeispielen wurden die Teilchengrössen der Produkte unter Verwendung eines «AMS (Analytical Measuring System) System III Image Analyser» unter Verwendung einer Zeiss-Linse mit Plan 6.3 bestimmt.

Beispiel 1

24 g Kaliumclavulanat werden bei 18 bis 20°C zu einem Gemisch von Methanol (50 ml), Eisessig (0,37 ml) und Wasser (11 ml) zugesetzt und 10 Minuten lang bei 18 bis 20°C gerührt. Der pH-Wert der Losung wird überprüft, um zu bestätigen, dass er 6,5 bis 6,9 beträgt. 2,4 g Kohle (Norit) werden zu der Lösung zugegeben. Die Lösung wird 20 Minuten lang gerührt und dann über Filterhilfsmittel in einen 125 ml-Tropftrichter filtriert. Das Filtrat wird bei 10 bis 15°C im Verlauf von 20 Minuten zu 600 ml Isopropanol/Aceton (3:1) zugesetzt. Der Filtertrichter und der Tropftrichter werden mit 10% HaO/MeOH (25 ml) gewaschen, und die Waschflüssigkeit wird zu der Suspension zugegeben. Die Suspension wird 1 Stunde lang bei 10 bis 15°C und dann 1 Stunde lang bei 0 bis 5°C gerührt. Das Produkt wird abfiltriert, mit zwei Portionen Aceton (je 50 ml) gewaschen und bei 25°C über Nacht in einem Vakuumofen (9,14 bis 9,48 10*Pa) mit einem Trockenluftablass getrocknet.

Die folgenden Daten fassen die Resultate zusammen, die durch Ausführung des obigen Umkristallisa-tionsverfahrens mit einer Anzahl von Proben von Kaliumclavulanat erhalten wurden:

Gewicht: 21,6 g (Durchschnitt)

Analyse: 82 bis 84% (aus einer Analyse des Ausgangsmaterials von 80 bis 84%; theoretische Analyse 83,9%)

Ausbeute: 89 bis 92%

Feuchtigkeitsgehalt: 0,5%

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Kristallform: Rosetten Schüttdichte: 0,29 bis 0,46 g/cm3

Die beiliegenden Fig. 1 bis 4 zeigen Mikrophotographien (10Öfache Vergrösserung) von 4 Proben von Kaliumclavulanat, das nach dem obigen Verfahren umkristallisiert wurde.

Beispiel 2

Eine weitere Probe von Kaliumclavulanat wurde unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 1 umkristallisiert. Das Produkt hatte eine Rosettenkristallform und eine Schüttdichte von 0,53 g/cm®. Fig. 5 zeigt eine Mikrophotographie des Produktes.

Die Teilchengrösse der beiden Proben des resultierenden Rosettenmaterials wurde durch Abbildungsanalyse bestimmt. Die Resultate sind in Tabelle 1 wiedergegeben.

Eine Portion des Rosettenmaterials wurde mit einem Achatpistill in einem Achatmörser mit flüssigem Paraffin verrieben, um die Rosettenkristallstruktur aufzuspalten. Fig. 6 zeigt eine Mikrophotogaphie des aufgespaltenen Materials, aus der deutlich ersichtlich ist, dass die Rosetten aus Clusters von ausstrahlenden feinen Nadeln bestehen.

Die Teilchengrösse des aufgespaltenen Materials wurde bestimmt, und die Resultate sind in Tabelle 2 wiedergegeben.

Tabelle 1: Teilchengrösse von Rosettenmaterial (Beispiel 2) '

Teilchengrössen- Voi.-% innerhalb des Vol.-% innerhalb des bereich (um2)

Bereiches

Bereiches und darüber

Probe 1

Probe 2

Probe 1

Probe 2

160-320

0,44

0,48

99,95

99,96

320-640

0,85

0,75

99,51

99,48

640-1280

1,06

1,07

98,66

98,73

1280-2560

1,37

2,64

97,60

97,66

2560-5120

8,38

12,00

96,23

95,02

5120-10240

36,45

36,01

87,85

' 83,02

10240-20480

45,23

41,13

51,40

47,01

20480-40960

6,17

5,88

6,17

5,88

>40960

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Tabelle 2: Teilchengrösse von gespaltenem Rosettenmaterial (Beispiel 2) Teilchengrössenbereich Voi.-% innerhalb des Vo!.-% innerhalb des (.um2) Bereiches Bereiches und darüber .

10-20

5,25

99,96

20-40

10,73

94,71

40-80

17,21

83,98

80-160

19,62

66,77

160-320

19,08

47,15

320-640

9,44

28,07

640-1280

11,44

18,63

1280-2560

7,19

>2560

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Beispiel 3

Eine weitere Probe von Kaliumclavulanat wurde unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 1 umkristallisiert. Das Produkt hatte Rosettenkristallform und eine Schüttdichte von 0,25 g/cm3.

Die Teilchengrösse der beiden Proben des resultierenden Rosettenmaterials wurde durch Abbildungsanalyse bestimmt. Die Resultate sind in Tabelle 3 wiedergegeben.

Ein Teil des Rosettenmaterials wurde mit einem Achatpistill in einem Achatmörser mit flüssigem Paraf-

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fin verrieben, um die Rosettenkristallstruktur aufeuspalten. Die Teilchengrösse des aufgespaltenen Materials wurde bestimmt, und die Resultate sind in Tabelle 4 wiedergegeben.

Tabelte 3: Teilchengrösse von Rosettenmaterial (Beispiel 3)

Teilchengrössen-bereich (um2)

Vo!.-% innerhalb des Bereiches

Vol.-% innerhalb des Bereiches und darüber

Probe 1 Probe 2

Probe 1

Probe 2

160-320

0,66 0,74

99,96

99,99

320-640

1,54 1,70

99,30

99,25

640-1280

2,88 3,50

97,76

97,55

1280-2560

5,63 6,25

94,88

94,02

2560-5120

9,18 9,63

89,25

87,77

5120-10240

19,54 18,09

80,07

78,14

10240-20480

27,07 25,40

60,53

60,05

20480-40960

29,87 28,74

33,46

34,65

40960-81920

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5,91

>81920

0,00 0,00

0,00

Tabelle 4: Teilchengrösse von gespaltenem Rosettenmaterial (Beispiel 3)

Teilchengrössenbereich Vol.-% innerhalb des (um2) Bereiches

VoI.-% innerhalb des Bereiches und darüber

10-20

0,80

99,96

20-40

1,64

99,16

40-80

4,12

97,52

80-160

8,10

93,40

160-320

16,00

85,30

320-640

23,00

69,30

640-1280

26,02

46,30

1280-2560

16,28

20,28

2560-5120

4,00

>5120

0,00

Beispiel 4

20 g tert.-Butylaminclavulanat werden bei ca. 20°C zu einem Gemisch von Isopropanol (50 ml), Wasser (6 ml), Methanol (12 ml) und Essigsäure (0,1 ml) zugesetzt und gerührt. Der pH-Wert der Lösung wird mit zusätzlicher Essigsäure, wie erforderlich, auf einen Wert etwas unter 7 eingestellt. 1 g Kohle wird zu der Lösung zugegeben, die dann 30 Minuten lang gerührt und danach über Filterhilfsmittel filtriert wird, gefolgt von Waschen mit Isopropanol (50 ml). Das Filtrat wird im Verlauf von 15 bis 20 Minuten zu einem filtrierten Gemisch von 2-normalem Kaliumethylhexanoat in Isopropanol (47 ml), Isopropanol (200 ml) und Aceton (100 ml), das auf 8 bis 10°C gehalten wird, zugegeben. Der Filtertrichter wird mit Isopropanol (30 ml) gewaschen, und die Waschflüssigkeit wird zu der Suspension zugesetzt. Die Suspension wird auf 0 bis 5°C abgekühlt und 1 Stunde lang gerührt. Das Produkt wird abfiltriert, mit zwei Portionen Aceton (je 50 ml) gewaschen, durch ein Kautschukfell trockengesaugt und bei 20°C 18 Stunden lang in einem Vakuumofen (9,14 bis 9,48 • 104Pa) mit einem Trockenluftablass getrocknet.

Die folgenden Daten fassen die Resultate zusammen, die durch Ausführung des obigen Kristallisationsverfahrens mit einer Anzahl von Proben von tert-Butylaminclavulanat erhalten wurden:

Gewicht: 14,7 bis 15,0 g

Analyse: 82% (Durchschnitt: theoretische Analyse 83,9%)

Ausbeute: 90 bis 94%

Kristallform: Rosetten

7

5

10

15

ao

25

30

35

40

45

50

55

CH 677 671 A5

Beispiele 5 bis 7

Drei weitere Proben von tert.-Butylaminclavulanat wurden gemäss der Verfahrensweise von Beispiel 4 behandelt und ergaben rosettenförmiges Kaliumclavulanat.

Die Analysenresultate der Produkte sind in Tabelle 5 zusammengefasst. Die Teilchengrösse der Produkte wurde durch Abbildungsanalyse bestimmt, und die Resultate sind in Tabelle 6 wiedergegeben.

Fig. 8 zeigt eine Mikrophotographie des Produktes von Beispiel 7, und Fig. 9 zeigt eine Mikrophotographie eines Teils des Materials von Beispiel 7, das durch Verreiben mit flüssigem Paraffin mit einem Achatpistill in einem Achatmörser aufgespalten worden ist.

Tabelle 5: Analyse von Rosettenmaterial (Beispiele 5 bis 7)

Beispiel 5

Beispiel 6

Beispiel 7

Analyse, %

81,84

81,61

81,75

pH

7,4

7,2

7,4

Schüttdichte, g/cm3

0,75

0,77

0,53

Aceton, %

0,24

0,32

0,24

Methanol, %

0,11

0,12

0,10

Isopropanol, %

0,25

0,32

0,25

Wasser, %

0,30

0,28

0,25

2-Ethylhexansäure, %

0,58

0,59

0,43

Clavam-2-carboxyIat, %

0,01

o o

_L

0,01

tert.-Butylamïnt%

0,05

Physikalische Form

Harte kompakte Rosetten mit geringfügigem

Sehr harte kompakte Rosetten mit keinem

Weiche Rosetten mit sichtbarem Oberflächen-

Oberfiächenkristall- sichtbaren Oberflächen- kristallwachstum. Leicht Wachstum. Schwer zu kristallwachstum. Sehr zu zerbrechen. Waren zerbrechen. Waren rie- schwer zu zerbrechen, rieselfähig.

seifähig. Waren rieselfähig. •

Tabelle 6; Teilchengrösse von gespaltenem Rosettenmaterial (Beispiele 5 bis 7) Teilchengrössen- Vo!.-% innerhalb des Vo!.-% innerhalb des bereich (um2) Bereiches Bereiches und darüber

Beispiel Beispiel Beispiel Beispiel Beispiel Beispiel

5

6

7

5

6

7

160-320

0,01

0,00

99,96

99,95

320-640

0,01

99,95

640-1280

0,03

- 0,04

0,01

99,94

1280-2560

0,11

0,13

0,01

99,91

99,00

99,93

2560-5120

1,35

0,84

o ©

99,80

99,77

99,92

5120-10240

6,56

5,51

0,09

98,45

98,93

99,91

10240-20480

25,27

22,41

1,69

91,89

93,42

99,82

2048Ô-40960

37,98

43,91

17,40

66,62

71,07

98,13

40960-81920

28,64

24,53

54,54

28,64

27,10

80,73

81920-163840

0,00

2,57

26,19

0,00

2,57

26,19

>163840

0,00

Beispiel 8

1,54 kg tert.-Butylaminclavulanat (äquivalent 1,00 kg freier Säure bei 65% Reinheit) werden in einem Gemisch von 5 Liter Isopropanol und 0,7 Liter Wasser gelöst. Nach vollständiger Auflösung wird die Lösung filtriert und dann auf 8 bis 10°C abgekühlt. 7,8 Liter Isopropanol werden zu 3,52 Liter 2-normalem

8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 677 67t A5

Kaliumethylhexanoat in Isopropanol (ca. 1,4 Moläquivalente) zugesetzt, was alles auf 8 bis 10°C abgekühlt wird. Die abgekühlte teit-Butylaminclavulanatlösung wird dann zu der abgekühlten Kaliumethylhex-anoatlösung zugesetzt, und die resultierende Aufschlämmung wird zwei Stunden lang unter Kühlen auf 0 bis 5°C gerührt und dann filtriert. Der Filterrückstand wird mit Isopropanol und dann mit Aceton gewaschen, wonach er getrocknet wird.

Das Produkt lag in Form von weichen Rosetten vor, die von einem verhältnismässig harten Kern ausstrahlendes Kristallwachstum zeigten. Fig. 10 zeigt eine Mikrophotographie des Produktes.

Die Rosetten liessen sich durch Verreiben mit flüssigem Paraffin mit einem Achatpistill in einem Achatmörser leicht zerbrechen und ergaben eine Masse von kleinen Kristallen, wie in Fig. 11 gezeigt.

Das Produkt war rieselfähig und hatte eine Schüttdichte von 0,35 g/cm3.

Die Teilchengrösse des Produktes wurde durch Abbildungsanalyse bestimmt, und die Resultate sind in Tabelle 7 wiedergegeben.

Tabelle 7: Teilchengrösse von Rosettenmaterial (Beispiel 8)

Teilchengrössenbereich (um2)

Vol.-% innerhalb des Bereiches

Vol.-% innerhalb des Bereiches und darüber

160-320

0,00

99,95

320-640

0,00

99,95

640-1280

0,01

99,95

1280-2560

0,04

99,94

2560-5120

1,90

99,90

5120-10240

24,88

98,00

10240-20480

58,84

73,12

20480-40960

13,69

14,28

40960-81920

0,59

>81920

0,00

Veraleichsbeispiele A und B

Zwei Proben der herkömmlichen Kristallform von Kaliumclavulanat in grossen einzelnen Nadeln (die in manchen Fällen wahllos lose gebundene Anhäufungen bilden können) wurden der Teilchengrössenbestimmung durch Abbildungsanalyse unterworfen. Die Resultate sind in Tabelle 8 wiedergegeben. Fig. 7 zeigt eine Mikrophotographie der Probe von Vergleichsbeispiel A.

Tabelle 8: Teilchengrösse von nadeiförmigem Material (Vergleich)

Tellchengrössen- Voh-% innerhalb des Vol.-% innerhalb des bereich (um2) Bereiches Bereiches und darüber Beispiel A Beispiel B Beispiel A Beispiel B

10-20

0,83

1,94

99,97

99,93

20-40

2,64

3,41

99,14

97,99

40-80

5,73

4,91

96,50

94,58

80-160

9,65

8,02

90,77

89,67

160-320

14,51

13,40

81,12

81,65

320-640

15,98

16,01

66,61

68,25

640-1280

18,08

18,90

50,63

52,24

1280-2560

21,48

19,89

32,55

33,34

2560-5120

2,89

3,51

11,07

13,45

5120-10240

8,18

9,94

8,18

9,94

>10240

0,00

9

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

CH 677 671 A5

Claims

Patentansprüche

1. Kristallines Kaliumclavulanat, das in Form von kristallinen Rosetten vorliegt, von denen jede eine Vielzahl von nadeiförmigen Kristallen umfasst, die von einem gemeinsamen Keimbildungspunkt ausstrahlen.

2. Kristallines Kaliumclavulanat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Schüttdichte im Bereich von 200 bis 800 kg/m3, vorteilhaft von 200 bis 600 kg/m3, beispielsweise von 200 bis 500 kg/m3, hat

3. Kristallines Kaliumclavulanat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens 80 Voll-%, vorteilhaft mindestens 90 Vol.-%, vorzugsweise mindestens 95 Vol.-%, insbesondere mindestens 99 VoL-%, des Materials eine Teilchengrösse hat, die 1280 um2 übersteigt.

4. Kristallines Kaliumclavulanat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens 65 Vol.-%, vorteilhaft mindestens 75 Vol.-%, vorzugsweise mindestens 80 VoI.-%, insbesondere mindestens 90 VoL-%, des Materials eine Teilchengrösse hat, die 5120 um2 übersteigt.

5. Verfahren zur Herstellung von kristallinem Kaliumclavulanat in Form von kristallinen Rosetten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Kaliumclavulanat unter solchen Bedingungen zum Ausfallen aus Lösung bringt, dass die Rosettenform ausgefällt wird.

6. Verfahren auf Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung von Clavulanationen in Gegenwart von Kaliumionen zu einem Nichtlöser für Kaliumclavulanat zusetzt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung von Kaliumclavulanat zu einem Nichtlöser für Kaliumclavulanat zusetzt.

8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung von tert.-Butylaminclavulanat in Gegenwart von Kaliumionen zu einem Nichtlöser für Kaliumclavulanat zusetzt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kaliumionen durch Kaliumethylhexanoat zur Verfügung stellt.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel für die Clavulanationen einen wässrigen Alkohol, vorzugsweise wässriges Methanol, wässriges Ethanol, wässriges Isopropanol oder ein Gemisch von zwei beliebigen oder mehreren davon, verwendet.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als Nichtlöser für Kaliumclavulanat Isopropanol oder ein Gemisch davon mit Aceton verwendet.

12. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass man tert.-ButyIaminclavulanat In einem wässrigen Lösungsmittel löst, das aus Isopropanol, Methanol und Gemischen davon gewählt Ist, und die resultierende Lösung zu einer Lösung von Kaliumionen in einem Lösungsmittel, das aus Isopropanol und Isopropanol/Aceton gewählt ist, zusetzt.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Fällung bei einer Temperatur ausführt, die 15°C nicht übersteigt, vorteilhaft bei einer Temperatur im Bereich von 5 bis 15°C, insbesondere bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 15°C.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Clavulanatlösung einen pH-Wert im Bereich von 6,5 bis 7,0 hat,

15. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man nadeiförmiges oder amorphes Kaliumclavulanat in wässrigem Methanol, wässrigem Ethanol oder wässrigem Isopropanol löst und die resultierende Lösung mit einem Gemisch von Isopropanol und Aceton mischt, um das rosettenförmige Kaliumclavulanat auszufällen,

16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausfällung bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 15°C ausführt.

17. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausfällung bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 10°C ausführt.

18. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es kristallines Kaliumclavulanat in Form von kristallinen Rosetten nach Anspruch 1 im Gemisch oder in Verbindung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Excipiens enthält.

19. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es kristallines Kaliumclavulanat in Form von kristallinen Rosetten nach Anspruch 1 im Gemisch oder in Verbindung mit einer antibakteriell wirksamen ß-Lactamverbindung enthält, mit Ausnahme eines solchen pharmazeutischen Präparats, das aus kristallinem Kaliumclavulanat In Form von kristallinen Rosetten, das nur mit Natriumticarciliin in einem Verhältnis von 1:30, berechnet als als freie Saure vorliegende Clavulansäure: als freie Säure vorliegendes Ticarcillin, gemischt ist, besteht und sich in Form eines sterilen rekonstituierbaren Pulvers in einer Ampulle befindet.

20. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es kristallines Kaliumclavulanat in Form von kristallinen Rosetten nach Anspruch 1 in steriler Form enthält, mit Ausnahme eines solchen pharmazeutischen Präparats, das aus kristallinem Kaliumclavulanat in Form von kristallinen Rosetten, das nur mit Natriumticarciliin in einem Verhältnis von 1:30, berechnet als als freie Säure vorliegende Clavulansäure: als freie Säure vorliegendes Ticarcillin, gemischt ist, besteht und sich in Form eines sterilen rekonstituierbaren Pulvers in einer Ampulle befindet.

21. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass es zusätzlich eine antibakteriell wirksame ß-Lactamverbindung in steriler Form enthält.

10

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 677 671 A5

22. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 19 oder 21, dadurch gekennzeichnet, dass die anti-bakteriell wirksame ß-Lactamverbindung Amoxycillin oder Ticarcillin oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon ist.

23. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 18 bis 22 in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Suppositorien, Suspensionen oder rekonstituierbaren Pulvern.

24. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 18 bis 22 in Form eines injizierbaren oder infundierbaren Präparates, insbesondere in Form eines rekonstituierbaren Pulvers.

25. Verwendung von kristallinem Kaliumclavulanat in Form von kristallinen Rosetten nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von bakteriellen Infektionen.

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