-
Technisches
Gebiet
-
Die
Erfindung betrifft einen neuartigen Kristall aus einem Pyrrolidylthiocarbapenemderivat
und ein Verfahren zu seiner Herstellung.
-
Hintergrundtechnik
-
Die
Verbindung (+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3-[[(3S,5S)-5-(sulfamoylaminomethyl)pyrrolidin-3-yl]thio]-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure (nachstehend
einfach als S-4661 bezeichnet) mit einer Struktur der folgenden
Formel ist ein Pyrrolidylthiocarbapenemderivat, bei dem es sich
um eine nützliche
Verbindung als antimikrobielles Medikament handelt.
-
-
Es
wird darauf hingewiesen, dass diese Verbindung auch als "(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-(Sulfamoylaminomethyl)pyrrolidin-3-yl]thio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0.]hept-2-en-2-carbonsäure" oder "(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-2-[(3S,5S)-5-sulfamoylaminomethyl-1-pyrrolidin-3-yl]thio-1-methyl-1-carba-2-penem-3-carbonsäure" bezeichnet wird.
-
Das "Journal of Antibiotics", Band 49, Nr. 2,
1996, S. 199–209
beschreibt die Synthese und biologische Aktivität von S-4661. Eine alternative
Synthese von S-4661
ist in "Tetrahedron", Band 53, Nr. 5,
1997, S. 1635–1646
beschrieben.
-
S-4661
ist in EP-A-0 557 122 beschrieben. Allerdings beschreibt EP-A-0
557 122 nur Beispiele, in denen eine amorphe Form davon isoliert
wurde. Der amorphe Feststoff von S-4661 ist bei der Lagerung nicht stabil
genug, so dass eine langfristige Lagerung unter typischen Lagerbedingungen
unvorteilhafterweise zur Verfärbung
und einem Rückgang
der Reinheit führt.
Daher wird zur Weiterentwicklung von S-4661 als Medikament Medikament,
besonders als Injektion, eine kristalline Zubereitung mit besser
Lagerstabilität
als amorphe Zubereitungen gewünscht.
-
Aus
diesem Grund wurden verschiedene Kristalle von S-4661 studiert,
um ihre Lagerstabilität,
den einfachen Umgang damit und dergleichen gegenüber S-4661 zu verbessern. Im Ergebnis wurden
verschiedene Kristalle von S-4661 bestätigt.
-
Beispielsweise
offenbart EP-A-0 756 651 einen Kristall vom Typ I und einen Kristall
vom Typ II von S-4661. Die Peaks des Kristalls vom Typs I und des
Kristalls vom Typ II haben bei der Röntgenbeugung folgende charakteristische
Beugungswinkel (2θ):
Typ
I: 7,32, 14,72, 18,62, 20,42, 21,1, 22,18, 23,88, und 29,76 (Grad)
und
Typ II: 6,06, 12,2, 14,56, 17,0, 18,38, 20,68, 24,38, 24,60,
25,88 und 30,12 (Grad)
(Messbedingungen der Röntgenbeugung:
CuKα-Strahlen,
1,54 Å (Monochromator),
Röhrenspannung
40 kV, Röhrenstrom
40 mA).
-
Dennoch
besteht in der Technik Bedarf an einer weiteren Verbesserung der
Stabilität
von S-4661.
-
Von der Erfindung
zu lösende
Probleme
-
Die
Erfindung löst
die vorstehend beschriebenen herkömmlichen Probleme. Eine Aufgabe
der Erfindung besteht darin, einen neuartigen Kristall mit ausgezeichneter
Lagerstabilität,
einfacher Verarbeitbarkeit und dergleichen sowie ein Verfahren zu
seiner Herstellung bereitzustellen.
-
Eine
weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines neuartigen
Kristalls, der für
eine Pulver-Einfüll-Zubereitung
geeignet ist, und ein Verfahren zu seiner Herstellung.
-
Offenbarung
der Erfindung
-
Wege zur Lösung des
Problems
-
- (1) Erfindungsgemäß zur Verfügung gestellt wird ein Kristall
von (+)-(4R,5S, 6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3[[(3S,5S)-5-(sulfamoylaminomethyl)pyrrolidin-3-yl]thio]-1-azobicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure mit
einem Beugungsmuster in der Pulver-Röntgenbeugung mit Hauptpeaks
bei Beugungswinkeln (2θ)
= 13,04, 14,98, 15,88, 16,62, 20,62, 21,06, 22,18, 23,90, 26,08, 28,22
und 28,98 (Grad) oder eines Hydrats derselben.
- (2) Erfindungsgemäß zur Verfügung gestellt
wird ein Medikament, enthaltend einen Kristall gemäß (1).
- (3) In einem Aspekt ist ein erfindungsgemäßes Verfahren ein Verfahren
zur Herstellung eines injizierbaren Medikaments, umfassend das Lösen des
Kristalls gemäß (1) in
einem geeigneten Lösungsmittel.
- (4) In einer Ausführungsform
ist das Medikament gemäß (2) eine
Pulver-Einfüll-Zubereitung.
- (5) Erfindungsgemäß bereitgestellt
wird ein Kristall von +)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3[[(3S,5S)-5-(sulfamoylaminomethyl)pyrrolidin-3-yl]thio]-1-azobicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure mit
einem Beugungsmuster in der Pulver-Röntgenbeugung mit Hauptpeaks
bei Beugungswinkeln (2θ)
= 6,78, 6,96, 15,74, 17,92, 21,16, 23,56 und 25,80 (Grad) oder eines
Hydrats derselben.
- (6) In einem Aspekt handelt es sich bei einem erfindungsgemäßen Verfahren
um ein Verfahren zur Erzeugung eines Kristalls gemäß (5), umfassend
die Schritte: (A) Lösen
von (+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3[[(3S,5S)-5-(sulfamoylaminomethyl)pyrrolidin-3-yl]thio]- 1-azobicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure oder
eines Hydrats davon in Wasser und (B) Abscheiden des Kristalls aus
einer wässrigen
Lösung,
erhalten in Schritt (A), in Anwesenheit eines Impfkristalls, bei dem
es sich um einen Kristall gemäß (5) handelt.
- (7) In einem anderen Aspekt handelt es sich bei einem erfindungsgemäßen Verfahren
um ein Verfahren zur Herstellung eines Kristalls nach Anspruch 1,
umfassend die Schritte: (A) Lösen
von (+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3[[(3S,5S)-5-sulfamoylaminomethyl)pyrrolidin-3-yl]thio]-1-azobicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure oder
eines Hydrats davon in Wasser und (B') Abscheiden des Kristalls aus einer
wässrigen
Lösung,
erhalten in Schritt (A), in Anwesenheit eines Impfkristalls, bei dem
es sich um einen Kristall gemäß (5) handelt,
worin ein Beugungsmuster des abgeschiedenen Kristalls in der Pulver-Röntgenbeugung
Hauptpeaks bei Beugungswinkeln (2θ) = 6,78, 6,96, 15,74, 17,92,
21,16, 23,56 und 25,80 (Grad) aufweist, und (C) Trocknen des in
Schritt (B'') erhaltenen Kristalls
bei einer Temperatur von 20°C
bis 100°C
und unter einem Druck von 0 bis 13.330 Pa (0 bis 100 mmHg).
-
Kurze Beschreibung
der Zeichnungen
-
1 zeigt
ein Ergebnis einer Messung durch Pulver-Röntgenbeugung für einen
in Beispiel 1 erhaltenen Kristall vom Typ III.
-
2 zeigt
ein Ergebnis einer Messung durch Pulver-Röntgenbeugung für einen
in Beispiel 2 erhaltenen Kristall vom Typ IV.
-
3 zeigt
ein Ergebnis einer Messung durch Pulver-Röntgenbeugung für einen
in Beispiel 4 erhaltenen Kristall vom Typ IV.
-
Die beste Art zur Ausführung der
Erfindung
-
Ausführungsformen der Erfindung
-
Erläuterung von S-4661
-
Die
Verbindung (+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3[[(3S,5S)-5-(sulfamoylaminomethyl)pyrrolidin-3-yl]thio]-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure (S-4661)
ist ein Pyrrolidylthiocarbapenemderivat. S- 4661 ist brauchbar als antimikrobielles
Medikament und wird oral oder parenteral verabreicht. Diese Verbindung
weist ein breites Spektrum antibakterieller Wirkung auf und ist
effektiv gegen alle grampositiven und gramnegativen Bakterien.
-
Ein
Kristall des vorstehend beschriebenen S-4661 kann ein innerer Salzkristall
sei. Man nimmt an, dass der innere Salzkristall von S-4661 eine
Betainstruktur der folgenden Formel aufweist.
-
-
Ein
solcher innerer Salzkristall wird stärker bevorzugt, da der Kristall
im Gegensatz zu einem Na-Salz oder dergleichen in reiner Form vorliegt,
die keine anderen Gegenionen als die hier interessierende Komponente
enthält.
-
Die
Ergebnisse der Pulver-Röntgenbeugungsmessung
zeigten, dass zwei neue unterschiedliche Typen von S-4661-Kristallformen
existieren. Diese beiden Typen von Kristallformen werden nachstehend
als Typ III bzw. Typ IV bezeichnet. Der Kristall vom Typ III und
der Kristall vom Typ VI werden durch ihre bei der Pulver-Röntgenbeugung
erhaltenen charakteristischen Peaks identifiziert. Diese Kristalle
können
Hydrate sein. Vorzugsweise ist der Kristall vom Typ III ein Dihydrat
und der Kristall vom Typ IV ein Monohydrat.
-
Die
Röntgenbeugungswinkel
(2θ) charakteristischer
Hauptpeaks jedes Kristalls sind im folgenden aufgeführt.
Typ
III: Beugungswinkel (2θ)
= 6,78, 6,96, 15,74, 17,92, 21,16, 23,56 und 25.80 (Grad).
Typ
IV: Beugungswinkel (2θ)
= 13,04, 14,98, 15,88, 16,62, 20,62, 21,06, 22,18, 23,90, 26,08,
28,22 und 28,98 (Grad)
(Messbedingungen der Röntgenbeugung:
CuKα-Strahlen,
1,54 Å (Monochromator),
Röhrenspannung
40 kV, Röhrenstrom
40 mA).
-
Wenn
der erfindungsgemäße Kristall
durch Röntgenbeugung
gemessen wird, kam es in Peaks je nach Messapparat oder Messbedingungen
in einem gewissen Ausmaß zu
Messfehlern kommen. Spezifisch kann beispielsweise ein Messfehler
von etwa ±0,2
im Wert 28 auftreten. Selbst wenn ein Hochpräzisionsgerät verwendet wird, kann es zu
einem Messfehler von etwa ±0,1
kommen. Daher sollten bei der Identifizierung jeder Kristallstruktur
Messfehler berücksichtigt
werden. Es wird darauf hingewiesen, dass selbst bei der Berücksichtigung
von Messfehlern bei der Röntgenbeugung
die vorstehend beschriebenen charakteristischen Peaks von Kristallen
vom Typ I bis Typ IV bei der Röntgenbeugung
völlig
unterschiedlich sind. Daher kann die Messung durch Röntgenbeugung
dazu eingesetzt werden, den Unterschied zwischen den erfindungsgemäßen Kristallen
und anderen Kristallen auf einfache Weise zu bestätigen.
-
Die
Herstellung dieser Kristalle von S-4661 ist eine neue Erkenntnis.
Die Stabilität
der Kristalle vom Typ III und Typ IV ist größer als bei den herkömmlichen
Kristallen vom Typ I und Typ II. Daher werden die Kristalle vom
Typ III und IV gegenüber
den Kristallen vom Typ I und II bevorzugt. Wenn man Typ III mit
Typ IV vergleicht, ist die Stabilität des Kristalls vom Typ IV
größer als
die des Kristalls vom Typ III. Daher wird der Kristall vom Typ IV
gegenüber
dem Kristall vom Typ III bevorzugt.
-
Syntheseverfahren von
S-4661
-
S-4661
kann durch schon länger
bekannte Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise steht ein
in EP-A-0 557 122 offenbartes Verfahren zur Verfügung. Im einzelnen wird beispielsweise
4-Hydroxypyrrolidin-2-carbonsäure
oder ein Derivat davon als Ausgangsmaterial verwendet. Die Schritte
umfassen die Umwandlung einer Hydroxylgruppe an der Position 4 des
4-Hydroxypyrrolidin-2-carbonsäurederivats
in eine Mercaptogruppe; die Umwandlung einer Carboxygruppe an der
Position 2 in eine Hydroxymethylgruppe; die Umwandlung einer Hydroxylgruppe
der Hydroxymethylgruppe direkt zu Sulfamid oder die Umwandlung zu
einer Aminogruppe und dann die weitere Umwandlung zu Sulfamoyl sowie
ggfs. die Entfernung einer Schutzgruppe Y1, um das Pyrrolidinderivat
herzustellen. Die Reihenfolge der Schritte kann nach Wunsch geändert werden. Die
Position 4 eines Pyrrolidinrings des resultierenden Pyrrolidinderivats
kann ggfs. zu einer SH-Gruppe
entschützt
werden. Anschließend
wird das Pyrrolidinderivat mit einem Carbapenemderivat umgesetzt,
um ein Pyrrolidylcarbapenemderivat zu gewinnen.
-
Herstellungsverfahren
der Kristalle
-
Der
erfindungsgemäße Kristall
von S-4661 kann durch ein Verfahren der Umkristallisation und dergleichen
gewonnen werden.
-
In
einer Ausführungsform
wird der erfindungsgemäße Kristall
vom Typ III durch Umkristallisation aus Wasser erhalten.
-
In
einer Ausführungsform
wird der erfindungsgemäße Kristall
vom Typ IV durch Trocknen des Kristalls vom Typ III gewonnen.
-
Verfahren
zur Herstellung des Kristalls vom Typ III
-
Der
Typ-III-Kristall von S-4661 kann beispielsweise durch Kristallisation
von S-4661, das
durch das vorstehend beschriebene Verfahren aus einer Lösung synthetisiert
wurde, gewonnen werden. Genauer wird S-4661 beispielsweise aus einem
organischen Lösungsmittel
(z.B. Alkohol, Aceton, Acetonitril und Tetrahydrofuran), Wasser
oder einem Gemisch davon kristallisiert. Vorzugsweise wird nur Wasser
als Lösungsmittel
verwendet. Kristalle werden vorzugsweise aus im Wesentlichen reinem
Wasser, das keine Ionen und dergleichen enthält, abgeschieden. Beispiele
von Alkohol, der hier verwendet werden kann, umfassen Methanol,
Ethanol, Isopropanol und Isobutanol. Wenn ein gemischtes Lösungsmittel
aus einem organischen Lösungsmittel
und Wasser verwendet wird, beträgt
das Mischverhältnis
von Wasser zum organischen Lösungsmittel
vorzugsweise 1 : 0,5 bis 1 : 100 (Vol./Vol.).
-
Um
den Kristall vom Typ III zu gewinnen, wird S-4661 vorzugsweise in
Wasser oder dem vorstehend beschriebenen gemischten Lösungsmittel
aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel gelöst, um die S-4661-Lösung herzustellen.
Die Konzentration der S-4661-Lösung
beträgt
vorzugsweise etwa 5 bis 40 Gew.-%. Um einen Kristall von S-4661
aus der Lösung
abzuscheiden, kann jeder beliebige Kristallisationsschritt wie z.B.
Kühlen
und/oder Rühren
und dergleichen durchge führt
werden. Vorzugsweise wird die Lösung gerührt, während sie
auf etwa 0 bis 10°C
abgekühlt
wird, um einen Kristall von S-4661 zu erhalten.
-
Der
Kristall vom Typ III kann durch entsprechende Steuerung der Kristallisationsbedingungen
als Einkristall gewonnen werden. Beispielsweise kann der Kristall
vom Typ III dadurch erhalten werden, dass man S-4661 aus Wasser
oder einem Wasser/Ethanol-System kristallisiert. Vorzugsweise wird
der Kristall vom Typ III aus Wasser kristallisiert.
-
Wenn
kein Impfkristall verwendet wird, kann hier ein Kristall eines anderen
Typs als III abgeschieden werden. Beispielsweise kann der Kristall
vom Typ I oder der Kristall vom Typ II abgeschieden werden. Deshalb verwendet
man bevorzugt einen Impfkristall, um den Kristall vom Typ III selektiv
und effektiv abzuscheiden.
-
Nach
der Kristallisation aus der Lösung
wird der Kristall bei Bedarf getrocknet. Dazu kann man traditionell
bekannte Trocknungsverfahren verwenden. Beispielsweise kann ein
Trocknungsverfahren bei verringertem Druck unter Einsatz einer Luftsaugpumpe
und dergleichen eingesetzt werden. Spezifische Trocknungsbedingungen
sind beispielsweise wie folgt. Die Temperatur beträgt vorzugsweise
10 bis 50°C,
stärker bevorzugt
15 bis 40°C,
noch stärker
bevorzugt Raumtemperatur. Der Druck beträgt beispielsweise bevorzugt 1.333
bis 46.000 Pa (10 bis 300 mmHg), stärker bevorzugt 0 bis 13.330
Pa (0 bis 100 mmHg), noch stärker bevorzugt
0 bis 6.665 Pa (0 bis 50 mmHg) und am meisten bevorzugt 1.333 bis
5.333 Pa (10 bis 40 mmHg). Die Trocknungszeit beläuft sich
beispielsweise bevorzugt auf 1 Minute bis 1 Stunde, stärker bevorzugt
2 bis 30 Minuten, noch stärker
bevorzugt 5 bis 20 Minuten.
-
Der
Feuchtigkeitsgehalt des Kristalls vom Typ III muss nicht unbedingt
konstant sein, sondern hängt von
den Trocknungs- und Lagerbedingungen ab. Vorzugsweise ist der Kristall
vom Typ III ein Dihydrat. Die Menge des im Kristall verbleibenden
organischen Lösungsmittels
ist nicht konstant sondern schwankt je nach dem Kristallisationsverfahren,
den Trocknungsbedingungen und dergleichen.
-
Wie
bei anderen Kristallen kann der Kristall vom Typ III vorzugsweise
als Material für
pharmazeutische Zubereitungen verwendet werden. Darüber hinaus
kann der Kristall vom Typ III als Zwischenprodukt verwendet werden,
um den Kristall vom Typ IV auf einfache Weise herzustellen. Deshalb
ist der Kristall vom Typ III sehr nützlich als Zwischenprodukt
bei der Herstellung des Kristalls vom Typ IV.
-
Herstellungsverfahren
für den
Kristall vom Typ IV
-
Der
Kristall vom Typ IV kann auf einfache Weise gewonnen werden, vorzugsweise
durch Trocknen des vorstehend beschriebenen Kristalls vom Typ III.
Dazu kann man traditionelle Trocknungsverfahren verwenden. Vorzugsweise
wird durch Aufbringen von Wärme
und verringertem Druck getrocknet. Im einzelnen beträgt die Temperatur
vorzugsweise 30 bis 70°C,
stärker
bevorzugt 40 bis 60°C.
Außerdem
beträgt
der Druck vorzugsweise z.B. 0 bis 13.330 Pa (0 bis 100 mmHg), stärker bevorzugt
0 bis 4.000 Pa (0 bis 30 mmHg), noch stärker bevorzugt 0 bis 2.666
Hg (0 bis 20 mmHg) und besonders bevorzugt 0 bis 1.333 Pa (0 bis
10 mgHg). Die Trocknungszeit beträgt z.B. vorzugsweise 1 bis
20 Stunden, stärker
bevorzugt 2 bis 15 Stunden und besonders bevorzugt 5 bis 10 Stunden.
-
Der
Feuchtigkeitsgehalt des Kristalls vom Typ IV muss nicht unbedingt
konstant sein, sondern hängt von
den Trocknungs- und Lagerbedingungen ab. Vorzugsweise ist der Kristall
vom Typ IV jedoch ein Monohydrat. Die Menge des im Kristall verbleibenden
organischen Lösungsmittels
schwankt je nach dem Kristallisationsverfahren, den Trocknungsbedingungen
und dergleichen, d.h. sie ist nicht konstant. Es wird darauf hingewiesen,
dass der Kristall vom Typ IV vorzugsweise durch Trocknen eines als
Dihydrat vorliegenden Kristalls vom Typ III als Monohydrat isoliert
wird.
-
Somit
wird erfindungsgemäß ein Kristall
von S-4661 mit ausgezeichneter Kristalllagerstabilität und einem
hohen Wert für
die industrielle Nutzung gewonnen.
-
Medikamente, die die erfindungsgemäßen Kristalle
enthalten
-
Erfindungsgemäße Kristalle
können
als Zubereitungen für
alle Medikamentenanwendungen eingesetzt werden, in denen schon bisher
Pyrrolidylthiocarbapenemderivate verwendet wurden. Besonders brauchbar
sind die erfindungsgemäßen Kristalle
als antimikrobielle Medikamente.
-
Die
erfindungsgemäße Zubereitung
kann jeden der vorstehend beschriebenen beiden Kristalle (d.h. den
Kristall vom Typ III und den Kristall vom Typ IV) allein oder als
Gemisch enthalten. Wenn die erfindungsgemäße Zubereitung das Gemisch
aus beiden Kristallen enthält,
können
die Kristalle in einem beliebigen Mischverhältnis vorliegen. Der Kristall
vom Typ IV ist dem Kristall vom Typ III in Bezug auf Lagerfähigkeit überlegen.
Deshalb wird die Verwendung des Kristalls vom Typ IV bevorzugt.
-
Wenn
eine einen erfindungsgemäßen Kristall
enthaltende Zusammensetzung als antimikrobielles Medikament verabreicht
wird, erfolgt die Verabreichung oral oder parenteral. Beispiele
für die
Dosierungsform umfassen Injektionen (Ampullen, Phiolen, Lösungen,
Suspensionen und dergleichen für
intravenöse,
intramuskuläre,
Tropf- oder subkutane Injektionen), externe Mittel, topisch verabreichte
Mittel (Ohrentropfen, Nasentropfen, Augentropfen, Salben, Emulsionen,
Sprühmittel,
Zäpfchen
und dergleichen) sowie oral verabreichte Mittel. Insbesondere kann
die Injektion unter Einsatz einer Pulver-Einfüll-Zubereitung oder einer lyophilisierten
Zubereitung, die den erfindungsgemäßen Kristall enthalten, hergestellt
werden.
-
Die
vorstehend beschriebenen Zubereitungen können je nach Dosierungsform
einen geeigneten Arzneimittelträger,
ein Hilfsmittel, ein Stabilisierungsmittel, einen Emulgator und
andere Additive enthalten. Dabei muss es sich um Substanzen handeln,
die pharmazeutisch und pharmakologisch eingesetzt werden können und
keinen Einfluss auf das Pyrrolidylthiocarbapenemderivat haben. Beispielsweise
können
die oralen Zubereitungen Lactose, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Ton,
Saccharose, Maisstärke,
Talkum, Gelatine, Agar, Pektin, Erdnussöl, Olivenöl, Kakaobutter, Ethylenglycol,
Weinsäure,
Citronensäure,
Fumarsäure
und dergleichen enthalten. Die parenteralen Zubereitungen können ein
Lösungsmittel
(Alkohol, Puffer, Methyloleat, Wasser und dergleichen), eine Pufferlösung, ein
Dispergiermittel, ein Hilfslösungsmittel,
ein Stabilisierungsmittel (Methyl-p-hydroxybenzoat oder Ethyl-p-hydroxybenzoat,
Sorbinsäure
und dergleichen), ein absorbierfähig machendes
Mittel (ein Mono- oder Dioctanat von Glycerin), ein Antioxidans,
ein Parfum, ein Schmerzmittel, ein Dispergiermittel, einen Inhibitor
gegen unangenehme Nebenwirkungen, ein die Wirkung potenzierendes
Mittel (ein Mittel zur Regulierung der Absorption und Eliminierung,
einen Inhibitor gegen die Enzymzersetzung, einen β-Lactamaseinhibitor,
andere antimikrobielle Medikamente) und dergleichen enthalten.
-
Die
Dosis des erfindungsgemäßen Kristalls
des Pyrrolidylthiocarbapenemderivats hängt jeweils vom Alter des Patienten,
dem Typ und Stadium der Krankheit, dem eingesetzten Verbindungstyp
und dergleichen ab. Im Allgemeinen fällt die tägliche Dosis in den Bereich
zwischen 1 mg/Patient (externe Anwendung) und etwa 4000 mg/Patient
(intravenöse
Injektion). Bei Bedarf kann eine solche Menge oder mehr verabreicht
werden. Zur Behandlung infektiöser
Krankheiten wird der erfindungsgemäße Kristall beispielsweise
mehrmals täglich
verabreicht, wenn eine Dosis 1 mg beträgt (externe Anwendung), und
zwei- bis viermal täglich,
wenn eine Dosis 1000 mg beträgt
(intervenöse
Injektion).
-
Wenn
der erfindungsgemäße Kristall
des Pyrrolidylthiocarbapenemderivats als antimikrobielles Medikament
verwendet wird, sind die Zielbakterien alle Bakterien, die von herkömmlichen
Pyrrolidylthiocarbapenemderivaten angegriffen werden. Er weist starke
antimikrobielle Aktivität
sowohl gegen grampositive Bakterien als auch gramnegative Bakterien
auf.
-
Beispiele
-
Beispiel 1
-
Herstellungsverfahren
für den
Kristall des Typs III
-
Rohes
S-4661 (20,0 g) wird zu einem Ionenaustausch unterzogenem Wasser
(360 ml) gegeben und durch Erwärmen
auf etwa 50 bis 55°C
gelöst.
Dann wird die Lösung
durch ein Filtrierinstrument filtiert, das mit Aktivkohle (600 mg)
beschichtet ist, während
man die Temperatur auf mindestens 50°C hält. Nach dem Abkühlen des
Filtrats auf 15 bis 20°C
wurde ein Impfkristall vom Kristalltyp III (20 mg) in die Lösung gelegt
und etwa 120 Minuten gerührt,
um einen Kristall abzuscheiden. Weiterhin wurde der Kristall auf
0 bis 5°C
gekühlt und
zwei Stunden altern gelassen. Isopropylalkohol (200 ml) wurde über etwa
eine Stunde in die Lösung
gegossen. Anschließend
wurde der Kristall weiter abgeschieden und bei 0 bis 5°C Stunden
und dann über
Nacht bei der gleichen Temperatur altern gelassen. Danach wurde
der Kristall ausfiltriert. Der resultierende Kristall wurde mit
80%igem Isopropylalkoholwasser (40 ml) gewaschen und dann etwa 10
Minuten unter verringertem Druck [2.666 bis 4.000 Pa (20 bis 30
mmHg)) mit einer Luftsaugpumpe getrocknet, wobei man Leitungswasser von
Raumtemperatur verwendete, um den S-4661-Kristall vom Typ III (18,1)
zu gewinnen (Ausbeute 90,5%).
-
Ein
Ergebnis der Messung durch Röntgenbeugung
für die
resultierenden Kristalle ist in 1 zu sehen.
Für den
resultierenden Kristall hatte das Beugungsmuster der Pulver-Röntgenbeugung
Hauptpeaks bei Beugungswinkeln (2θ) von 6,78, 6,96, 15,74, 17,92,
21,16, 23,56 und 25.80 (Grad). Außerdem waren relativ niedrige
Peaks bei folgenden Beugungswinkeln (2θ) vorhanden: 11,56, 11,74,
13,38, 14,90, 16,88, 18,92, 19,82, 22,18, 23,02, 24,96, 25,32, 26,52,
27,66, 28,40, 29,70, 31,26, 33,00, 34,40, 39,46 und 39,70 (Grad).
Elementaranalyse
für C15H24N4O6S2·2H2O
Theoretische Werte: C 39,46, H 6,18,
N 12,27, S 14,05
Analytische Werte: C 39,53, H 6,14, N 12,40,
S 14,06
-
Feuchtigkeitsgehalt:
-
- Theoretischer Wert (Dihydrat): 7,89
- Mit dem Karl-Fischer-Feuchtigkeitsmesser (KF) gemessener Wert:
7,74%
- Schmelzpunkt: 173°C
(Zersetzung)
-
Beispiel 2
-
Herstellungsverfahren
für den
Kristall des Typs IV
-
Der
im vorstehend beschriebenen Beispiel 1 gewonnene Kristall vom Typ
III (5,0 g) wurde auf eine Petrischale aus Glas gestrichen und unter
verringertem Druck von 0 bis 66 Pa (0 bis 5 mmHg) 7 Stunden zum Trocknen
stehen gelassen. Auf diese Weise wurde der Kristall vom Typ IV (4,8
g) erhalten (Ausbeute: 96,0%). Ein Ergebnis der Pulver-Röntgenbeugungsmessung
des resultierenden Kristalls ist in 2 zu sehen
Das Beugungsmuster des resultierenden Kristalls bei der Pulver-Röntgenbeugung
hatte Hauptpeaks bei den Beugungswinkeln (2θ): 13,04, 14,98, 15,88, 16,62,
20,62, 21,06, 22,18, 23,90, 26,08, 28,22 und 28,98 (Grad). Außerdem waren
relativ niedrige Peaks bei folgenden Beugungswinkeln (2θ) vorhanden:
23,42, 24,20, 24,46, 27,54, 31,70, 34,14, 34,36, 34,92, 39,82 und
45,24 (Grad).
Elementaranalyse für C15H24N4O6S2·H2O
Theoretische Werte: C 41,08, H 5,98,
N 12,78, S 14,62
Analytische Werte: C 41,01, H 5,92, N 12,83,
S 14,56
-
Feuchtigkeitsgehalt:
-
- Theoretischer Wert (Monohydrat): 4,11%
- Mit dem Karl-Fischer-Feuchtigkeitsmesser (KF) gemessener Wert:
4,28%
- Schmelzpunkt: 173°C
(Zersetzung)
-
Beispiel 3
-
Wiederholbarkeit
der Herstellung von Kristall vom Typ III
-
Es
wurde ein Wiederholungsexperiment durchgeführt, um die Wiederholbarkeit
des vorstehend beschriebenen Beispiels 1 zu bestätigen.
-
Das
Beugungsmuster eines resultierenden Kristalls vom Typ III bei der
Pulver-Röntgenbeugung
hatte Hauptpeaks bei den Beugungswinkeln (2θ): 6,62, 13,04, 15,44, 16,58,
17,64, 20,88, 23,26, 25,02 und 25,52 (Grad).
-
Beispiel 4
-
Wiederholbarkeit
der Herstellung von Kristall vom Typ IV
-
Es
wurde ein Wiederholungsexperiment durchgeführt, um die Wiederholbarkeit
des vorstehend beschriebenen Beispiels 2 zu bestätigen.
-
Der
im vorstehend beschriebenen Beispiel 3 gewonnene Kristall vom Typ
III wurde dazu verwendet, nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren
Kristall vom Typ IV herzustellen. Ein Ergebnis eines resultierenden
Kristalls in der vorstehenden Pulver-Röntgenbeugungsmessung ist in 3 zu
sehen.
-
Das
Beugungsmuster des resultierenden Kristalls vom Typ IV bei der Pulver-Röntgenbeugung hatte Hauptpeaks
bei den Beugungswinkeln (2θ):
12,90, 15,74, 16,48, 23,78 und 25,92 (Grad).
Elementaranalyse
für C15H24N4O6S2·H2O
Theoretischer Wert: C 41,08, H 5,98,
N 12,78, S 14,62
Analytischer Wert: C 41,93, H 6,03, N 13,02,5
14,52
-
Feuchtigkeitsgehalt:
-
- Theoretischer Wert (Monohydrat): 4,11%
- Mit dem Karl-Fischer-Feuchtigkeitsmesser (KF) gemessener Wert:
4,3%
-
Untersuchung
der Stabilität
-
Die
Lagerstabilität
des auf diese Weise gewonnenen erfindungsgemäßen Kristalls wurde untersucht. Als
Ergebnis wurde festgestellt, dass der erfindungsgemäße Kristall
vom Typ III im Vergleich zu herkömmlichen
Kristallen des Typs I oder II über
ausgezeichnete Lagerstabilität
verfügt.
Der erfindungsgemäße Kristall vom
Typ IV hat eine noch bessere Lagerstabilität.
-
Im
Folgenden ist ein Ergebnis des Vergleichs der Stabilität der erfindungsgemäßen Kristalle
mit der eines herkömmlichen
Kristalls (Kristall vom Typ II) spezifisch aufgeführt.
-
Die
Stabilität
des Typ-II-Kristalls von S-4661 (herkömmlicher Kristall) wurde mit
der von Kristall vom Typ IV verglichen, der im vorstehend beschriebenen
Beispiel 4 gewonnen worden war.
-
Als
erstes wird das Testverfahren beschrieben.
-
Die
Lagerbedingungen waren 40°C
und 75 relative Luftfeuchtigkeit. Die Lagerzeiten betrugen 1 Woche,
2 Wochen und 1 Monat. Während
dieser Lagerzeiten wurden die Proben in offenen Petrischalen gelagert.
-
Nach
der Lagerung auf diese Weise wurde die Feuchtigkeit und Wirkkraft
jeder Probe gemessen.
-
Die
Feuchtigkeit wurden nach den "ANFORDERUNGEN
AN ANTIBIOTISCHE PRODUKTE VON JAPAN, allgemeine Tests, FEUCHTIGKEITSBESTIMMUNG
II, Wasserbestimmung" gemessen.
Es wird darauf hingewiesen, dass als Lösungsmittel ein Karl-Fischer-Formamid·Methanol-Gemisch
II verwendet wurde.
-
Ein
Test der Wirkkraft wurde durch folgendes Verfahren durchgeführt. Jeweils
etwa 0,025 g des Beispiel 4 gewonnenen Kristalls vom Typ IV, eines
Kristalls vom Typ II und eines Standardprodukts von S-4661 wurden
genau abgemessen. Jede Probe wurde in Wasser auf genau 100 ml gelöst. 10 ml
jeder Lösung
wurden genau gemessen. Dazu gab man 5 ml einer Referenzlösung. Als
Referenzlösung
verwendete man wässrige Acetaminophenlösung (Konzentration
1/20.000: 1 g Acetaminophen in 20.000 ml der Lösung). Anschließend wurde
jeder Lösung Wasser
auf 50 ml zugesetzt. Aus Kristallen vom Typ IV oder II hergestellte
Lösungen
wurden als Probelösungen
verwendet. Eine aus einem Standardprodukt von S-4661 hergestellte
Lösung
wurde als Standardlösung
verwendet. 10 μl
jeder Probelösung
und der Standardlösung
wurden unter folgenden Bedingungen einer Flüssigchromatographie unterzogen.
Bei der Probelösung
wurde das Verhältnis
QT der Peakfläche von S-4661 zur Peakfläche der
Referenzsubstanz festgestellt. Bei der Standardlösung wurde das Verhältnis QS der Peakfläche von S-4661 zur Peakfläche der
Referenzsubstanz festgestellt.
-
Betriebsbedingungen:
-
Detektor:
-
- UV-Absorptionsmesser (Messwellenlänge: 240 nm)
-
Säule:
-
Eine
Röhre aus
rostfreiem Stahl mit einem Innendurchmesser von etwa 4,6 mm und
einer Länge
von etwa 15 cm wurde mit 5 μm
mit Octadecyl silyliertem Silicagel für die Flüssigchromatographie gefüllt (L-Säule ODS).
-
Säulentemperatur:
konstante Temperatur von etwa 25°C.
-
Mobile
Phase: 2 mMol/l Phosphatpuffer pH 5,8/Acetonitril-Gemisch (191 :
9).
-
Fließgeschwindigkeit:
-
Die
Fließgeschwindigkeit
wurde so eingestellt, dass die Rückhaltezeit
von S-4661 etwa 8 bis 9 Minuten (etwa 1 ml/min) betrug.
-
Wahl der Säule:
-
10 μl Standardlösung wurden
verwendet und der Vorgang unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen
durchgeführt.
Eine Säule,
die S-4661 und die Referenzsubtanz in dieser Reihenfolge eluiert
und eine Auflösung
zwischen S-4661 und der Referenzsubstanz von mindestens 3 hat, wurde
verwendet.
-
Die
Wirkkraft wurde nach folgender Gleichung ausgedrückt:
-
-
Die
erhaltenen Testergebnisse sind im Folgenden aufgeführt.
-
-
Im
Falle des Kristalls vom Typ II ist ersichtlich, dass die Feuchtigkeit
im Laufe der Zeit zunahm und nach etwa zwei Wochen konstant wurde
(etwa 10%). Beim Kristall des Typs IV dagegen wurde das anfängliche Feuchtigkeitsniveau
lange aufrechterhalten. Daher wurde bestätigt, dass zwar der Kristall
vom Typ II Feuchtigkeit absorbiert, der Kristall vom Typ IV aber
im Wesentlichen keine Feuchtigkeit absorbiert.
-
-
Im
Falle des Kristalls vom Typ II wurde bestätigt, dass die Wirkkraft im
Laufe der Zeit abnahm. In Falle des Kristalls vom Typ IV war keine
signifikante Veränderung
nachzuweisen.
-
Wie
aus dem Ergebnis der Feuchtigkeitsmessung hervorgeht, hat der Kristall
vom Typ II die Fähigkeit, Feuchtigkeit
zu absorbieren. Daher muss das Wiegeverfahren bei Kristallen des
Typs II in einer Trockenkammer durchgeführt werden. Andere Verfahren
müssen
unter konstanter Feuchtigkeit durchgeführt werden. Andererseits ist
nicht zu beobachten, dass der Kristall vom Typ IV in einem Milieu
von 40°C
und 75% relativer Luftfeuchtigkeit Feuchtigkeit absorbiert; deshalb
kann man auf die beschriebenen Verfahren verzichten. Andere Testergebnisse
zeigten, dass der Kristall vom Typ IV stabiler war als der Kristall
vom Typ II.
-
Beurteilung
der Zubereitungen
-
Zubereitungen,
in denen der erfindungsgemäße Kristall
verwendet wird, werden wie folgt beurteilt. 250 mg des Kristalls
vom Typ IV werden in 100 ml physiologischer Salzlösung gelöst, um eine
Injektion herzustellen. Wenn die Wirksamkeit der Injektion beurteilt
wird, bestätigt
sich, dass der Kristall vom Typ IV eine ähnliche Wirksamkeit hat wie
die herkömmlichen
Kristalle vom Typ I und II.
-
Industrielle
Anwendbarkeit
-
Auswirkung
der Erfindung
-
Erfindungsgemäß zur Verfügung gestellt
werden neuartige Kristalle mit ausgezeichneter Lagerstabilität und ein
Herstellungsverfahren dafür.
Außerdem
stellt die Erfindung neuartige Kristalle, die in Pulver-Einfüll-Zubereitungen
und dergleichen verwendet werden können, und ein Herstellungsverfahren
dafür bereit.