DE2819453C2

DE2819453C2 -

Info

Publication number: DE2819453C2
Application number: DE2819453A
Authority: DE
Inventors: Burton Grant Metuchen N.J. Us Christensen; William Joseph Berkeley Heights N.J. Us Leanza; Kenneth James Somerville N.J. Us Wildonger
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1977-05-05
Filing date: 1978-05-03
Publication date: 1993-02-25
Also published as: DE2819453A1; JPH0260678B2; IE46873B1; IT7849176A0; IT1104190B; JPS53137993A; LU79598A1; CH637962A5; SE436569B; NL7804229A; GB1604275A; ES469426A1; IE780849L; DK170778A; FR2389626B1; BE866661A; SE7804447L; FR2389626A1

Description

Die Erfindung stellt N-Alkyl-N-iminomethylderivate von Thienamycin (vgl. die nachstehende Formel II) zur Verfügung, welche durch die nachstehenden allgemeinen Formeln dargestellt werden können:

in der R² Wasserstoff oder Methyl, R⁵ Methyl oder Ethyl und R⁶ Wasserstoff, Methyl oder Amino bedeuten.

Diese Verbindungen und die pharmakologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen eignen sich als Antibiotika. Die Erfindung betrifft ferner Methoden zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch generell durch die allgemeine Formel I wiedergegeben werden:

welche eine kanonische Form einer einzelnen Resonanzstruktur mit der nachstehenden allgemeinen Formel ist:

Die Formel (I) kann abgekürzt wie folgt dargestellt werden:

In der obigen Formel steht "Th" für den bicyclischen Kern des Thienylamycins, während die Hydroxyl-, Amino- und Carboxylgruppe des Thienylamycins gezeigt werden.

Ferner haben in den obigen allgemeinen Formeln R², R⁵ und R⁶ die oben angegebenen Bedeutungen und das unschädliche Gegenanion A wird typischerweise so ausgewählt, daß pharmakologisch verträgliche Salze, wie ein Halogenid (z. B. Chlorid oder Bromid), Sulfat, Phosphat, Citratacetat oder Benzoat erhalten werden.

Bevorzugt sind Verbindungen, in denen R², R⁵ und R⁶ die folgenden Bedeutungen haben:

Thienamycin, die Stammverbindung für die erfindungsgemäßen Verbindungen, ist in der US-PS 39 50 357 beschrieben. Auf diese Patentschrift wird hier ausdrücklich Bezug genommen, da Thienamycin bei der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen als Ausgangsverbindung verwendet werden kann. Thienamycin besitzt die Formel II

Die Ausgangsverbindung (II) (einschließlich sämtlicher Isomeren und Isomerengemische) ist auch durch die Totalsynthese herstellbar, die in der DE-OS 27 51 597 beschrieben ist. Auf diese Anmeldung wird hier ausdrücklich Bezug genommen, da sie sämtliche Isomeren (rein und als Gemische) von (II) bereitstellt, die sich als Ausgangsverbindungen für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen eignen. Weitere brauchbare Ausgangsverbindungen für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind N-alkylierte Thienamycine und deren O- und Carboxylderivate der allgemeinen Formel III

in der R⁵ die vorstehend angegebenen Bedeutungen hat und R³ und R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine übliche Schutzgruppe und X, N, O oder S bedeuten. Die N-alkylierten Thienamycine (III) sind in der DE-OS 26 52 676 beschrieben. Auf diese Schrift wird hier im Hinblick auf die darin beschriebene Synthese der vorgenannten N-Alkylthienamycine (III) ausdrücklich Bezug genommen.

Ferner wird ausdrücklich Bezug genommen auf die DE-OS 26 52 679, in der N-Iminomethylderivate von Thienamycin mit der allgemeinen Formel IV beschrieben sind:

worin R³, X, R⁴, R⁶ und R² jeweils die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben. Diese Anmeldung schildert die Herstellung von (IV) aus Thienamycin (II). Es wird darauf hingewiesen, daß die Synthese der Verbindungen (IV) aus (II) der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) aus (III) exakt analog ist.

Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) wird vorteilhafterweise gemäß der Definition von R⁶ erläutert. Es gibt zwei Unterfälle der Verbindungen:

1) Amidine (R⁶ = H oder CH₃); und
2) Guanidine (R⁶ = NH₂).

1) Amidine

Die Amidine können generell zweckmäßig durch Umsetzung des gewünschten N-Alkyl-thienamycins (III) mit einem Imidoester (a) oder einem substituierten Imidohalogenid (b) hergestellt werden:

worin R², R³, R⁴, R⁵ und X jeweils die vorgenannte Bedeutung haben, X′ ein Halogenatom (wie ein Chloratom) X⁰R′′ einen abspaltbaren Rest (wobei R′′ ein C_1-6-alkylrest, wie eine Methyl- oder Äthylgruppe, und X⁰ O oder S ist) darstellen und R⁶ Wasserstoff oder Methyl ist.

Beispiele für geeignete Lösungsmittel zur Herstellung der Amidine (Verbindungen der Klasse 1) nach den obigen Reaktionen sind - in Abhängigkeit vom Ausgangs-Thienamycinderivat und der damit umgesetzten Verbindung ("Reagens") - Wasser, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Chloroform, Aceton, Acetonitril oder Gemische davon. Die Umsetzung wird während 1 bis etwa 6 Std. bei Temperaturen von 0 bis etwa 25°C durchgeführt. Die genaue Art des Reaktionslösungsmittels und die Reaktionstemperatur innerhalb der vorgenannten Grenzen sind nicht ausschlaggebend, vorausgesetzt, daß sich das Lösungsmittel gegenüber dem beabsichtigten Reaktionsverlauf inert oder praktisch inert verhält. Typische geeignete "Reagentien" sind:

a) Imidoester

wie Methylformimidat, Äthylformimidat, Methylacetimidat, Äthylacetimidat, Äthyl-N-methylformimidat oder Methyl-N-methylformimidat.

b) Substituierte Imidohalogenide Beispielsweise Chlordimethylforminiumchlorid.

Die Umsetzung mit den Reagentien (a) kann repräsentativ durch folgendes Reaktionsschema wiedergegeben werden:

worin OR′′ der abspaltbare Rest des Imidoester-Reagens ist und R², R⁶, R³, R⁴, R⁵ und X jeweils die vorgenannte Bedeutung haben. Die Umsetzung eignet sich besonders für Derivate, bei denen R³ und R⁴ Wasserstoffatome und X ein Sauerstoffatom sind.

Die Umsetzung mit den Reagentien (b) kann repräsentativ durch folgendes Reaktionsschema wiedergegeben werden:

worin R³ und R⁴ eine übliche Schutzgruppe und alle übrigen Symbole die vorgenannten Bedeutungen haben. Wenn das Produkt 2 gewünscht wird, eignen sich als R³ und R⁴ Trimethylsilylgruppen und als X ein Sauerstoffatom.

2) Guanidine

Die Guanidine (Verbindungen der Klasse 2) können zweckmäßig durch Umsetzung von (III) mit einem Pseudoharnstoff mit dem Rest -OR′′ oder -SR′′ (einem O-C_1-6-Alkyl-pseudoharnstoff) oder einem S-C_1-6-Alkyl-pseudothioharnstoff hergestellt werden.

Zu geeigneten Lösungsmitteln für derartige Reaktionen gehören Wasser und gepufferte wäßrige polare organische Lösungsmittelgemische beim pH-Wert 7 bis 9 oder wasserfreie polare organische Lösungsmittel (wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid), wobei die Umsetzung während 1 bis 24 Std. bei Temperaturen von 0 bis 40°C erfolgt.

Zu geeigneten Reagentien gehören:

-OR-Pseudoharnstoffe und -SR-Pseudothioharnstoffe: O-Methylpseudoharnstoffe oder S-Methylpseudothioharnstoff.

Die Umsetzung kann repräsentativ durch folgendes Reaktionsschema wiedergegeben werden:

in der R³, X, R⁴, R⁵, X⁰, R′′ und R² jeweils die vorgenannte Bedeutung haben.

Es besteht ein fortgesetzter Bedarf an neuen Antibiotika. Es gibt keine statische Wirksamkeit eines beliebigen bestimmten Antibiotikums, da dessen ständiger und verbreiteter Einsatz selektiv zum Auftreten resistenter Stämme der pathogenen Mikroorganismen führt. Die bekannten Antibiotika weisen ferner den Nachteil auf, daß sie nur gegenüber bestimmten Typen von Mikroorganismen wirksam sind. Es wird daher ständig nach neuen Antibiotika geforscht.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen Breitbandantibiotika darstellen, die in der Human- und Veterinärmedizin sowie an unbelebter Materie eingesetzt werden können.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine neue Klasse von Antibiotika zur Verfügung zu stellen, welche die grundlegende Kernstruktur des Antibiotikums Thienamycin aufweisen, jedoch als dessen N-Alkyl-N-iminomethylderivate charakterisiert sind. Diese Antibiotika weisen Aktivität gegenüber einer Vielzahl von pathogenen Mikroorganismen auf, zu denen sowohl gram-positive Bakterien (wie S. aureus, Strep. pyogenes oder B. subtilis) als auch gram-negative Bakterien (wie E. coli, Proteus morganii, Serratia, Pseudomonas oder Klebsiella) gehören. Ferner sollen durch die Erfindung Methoden zur Herstellung der genannten Antibiotika und ihrer nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Salze sowie diese Antibiotika enthaltende Arzneimittel geschaffen werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) bilden eine Vielzahl von pharmakologisch verträglichen Salzen, beispielsweise Säureadditionssalze, z. B. mit Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Toluol-p-sulfon- und Methansulfonsäure. Die erfindungsgemäßen Salze sind pharmakologisch verträgliche, nicht-toxische Derivate, welche als Wirkstofe in geeigneten Einzeldosierungsformen von Arzneimitteln eingesetzt werden können. Man kann diese Salze auch mit anderen Wirkstoffen kombinieren, um Arzneimittel mit einem breiten Wirkungsspektrum zu erhalten.

Die neuen Verbindungen sind - wie erwähnt - wertvolle, gegenüber verschiedenen gram-positiven und gram-negativen Bakterien wirksame Antibiotika, welche demgemäß in der Human- und Veterinärmedizin Verwendung finden. Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen daher als antibakterielle Wirkstoffe zur Behandlung von Infektionen verwenden, die durch gram-positive oder gram-negative Bakterien hervorgerufen werden, beispielsweise gegen Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Serratia, Salmonella typhosa, Pseudomonas und Bacterium proteus. Die erfindungsgemäßen antibakteriellen Verbindungen können ferner als Tierfutterzusätze, Konservierungsmittel für Lebensmittel und Desinfektionsmittel verwendet werden. Man kann die Verbindungen z. B. in Form wäßriger Zubereitungen mit Konzentrationen von 0,1 bis 100 Teilen Antibiotikum pro Million Teile Lösung zur Vernichtung oder Hemmung des Wachstums von Schadbakterien an ärztlichen und zahnärztlichen Geräten oder als technische bzw. industrielle Bakterizide, z. B. in wäßrigen Anstrichmitteln oder im Abwasser von Papierfabriken, zur Hemmung des Wachstums von Schadbakterien einsetzen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in den verschiedensten Arzneipräparaten als einzige Wirkstoffe oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Die Antibiotika (I) und die entsprechenden Salze können z. B. in Form von Kapseln, Tabletten, Pulvern oder Flüssigpräparaten, wie Lösungen, Suspensionen oder Elixieren, verwendet werden. Die Verabreichung kann oral, intravenös oder intramuskulär erfolgen.

Die Arzneipräparate weisen vorzugsweise eine für die Resorption im Magen-Darm-Trakt geeignete Form auf. Oral verabreichbare Tabletten und Kapseln können in Einzeldosierungsform vorliegen und herkömmliche Hilfs- oder Konfektionierungsmittel, wie Bindemittel, z. B. Sirup, Gummiarabikum, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon, Füllstoffe, wie Lactose, Zucker (Rohrzucker), Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin, Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Talk, Polyäthylenglykol oder Siliciumdioxid, Sprengmittel, wie Kartoffelstärke, oder verträgliche Netzmittel, wie Natriumlaurylsulfat, enthalten. Die Tabletten können auch nach herkömmlichen Methoden mit Überzügen versehen werden. Die oralen Flüssigpräparate können in Form von wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirups oder Elixieren vorliegen oder als Trockenprodukte angeboten werden, die vor Gebrauch mit Wasser oder anderen geeigneten Medien wiederangesetzt bzw. verdünnt werden. Solche Flüssigpräparate können herkömmliche Zusätze, wie Suspendiermittel, z. B. Sorbitsirup, Methylcellulose, Glucose/Rohrzucker-Sirup, Gelatine, Hydroxyäthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte Speiseöle, z. B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosöl, ölige Ester, Propylenglykol oder Äthanol, oder Konservierungsmittel, z. B. p-Hydroxybenzoesäuremethylester oder -propylester oder Sorbinsäure, enthalten. Suppositorien enthalten herkömmliche Suppositoriengrundlagen, z. B. Kakaobutter oder ein anderes Glycerid.

Injektionspräparate können in Einzeldosierungsform in Ampullen oder in Mehrfachdosen-Behältern mit Konservierungsmittelzusatz angeboten werden. Diese Zubereitungen können als Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Medien vorliegen und Konfektionierungsmittel, wie Suspendiermittel, Stabilisatoren und/oder Dispergiermittel, enthalten. Wahlweise kann der Wirkstoff in Form eines Pulvers vorliegen, das vor Gebrauch mit einem geeigneten Medium, z. B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, wiederangesetzt wird.

Die Arzneipräparate können auch in einer Form zubereitet werden, die sich für die Absorption durch die Schleimhäute der Nase und des Rachens oder die Bronchialgewebe eignet; sie können dann zweckmäßig die Form von pulverförmigen oder flüssigen Sprays oder Inhaliermitteln, Pastillen (lozenges) oder Halstinkturen u. a. aufweisen. Augen- und Ohrenpräparate können z. B. als einzelne Kapseln oder in flüssiger oder halbfester Form vorliegen oder als Tropfen angewendet werden. Topische (lokale) Präparate können unter Verwendung hydrophober oder hydrophiler Grundlagen als Salben, Cremes, Lotionen, Tinkturen oder Pulver formuliert werden.

Außer einem Träger können die erfindungsgemäßen Arzneimittel weitere Bestandteile, wie Stabilisatoren, Bindemittel, Antioxidantien, Konservierungsmittel, Gleitmittel, Suspendiermittel, Viskositätsregler oder Geschmacks- bzw. Geruchskorrigentien und Farbstoffe (flavoring agents) enthalten. Ferner können die Arzneimittel weitere Wirkstoffe zur Erzielung eines breiteren antibiotischen Wirkungsspektrums enthalten.

Für die Veterinärmedizin können die Arzneimittel z. B. als intramammäre Präparate unter Verwendung von Grundlagen, die für eine Langzeitwirkung oder eine rasche Freigabe sorgen, formuliert werden.

Die zu verabreichende Dosis hängt in hohem Grad vom Zustand und Gewicht des Patienten oder zu behandelnden Tieres sowie dem Weg und der Häufigkeit der Verabfolgung ab. Der parenterale Weg wird für allgemeine Infektionen bevorzugt, während bei Darminfektionen die orale Methode vorgezogen wird. Eine orale Tagesdosis besteht im allgemeinen aus etwa 2 bis etwa 600 mg Wirkstoff/kg Körpergewicht bei einer oder mehreren Anwendung(en) pro Tag. Für Erwachsene werden Tagesdosen von etwa 15 bis 150 mg Wirkstoff/kg Körpergewicht bevorzugt.

Die erfindungsgemäßen Mittel können in mehreren Einzeldosen, z. B. als feste oder flüssige, oral verträgliche Präparate, verabreicht werden. Pro Einzeldosis können die Präparate (flüssig oder fest) 0,1 bis 99% (vorzugsweise etwa 10 bis 60%) Wirkstoff enthalten. Die Präparate enthalten im allgemeinen etwa 15 bis etwa 1500 mg Wirkstoff; bevorzugt werden jedoch Dosen im Bereich von etwa 100 bis 1000 mg. Bei der parenteralen Verabreichung besteht die Einzeldosierungsform gewöhnlich in einer Lösung der reinen Verbindung in schwach angesäuertem, sterilem Wasser oder in einem für die Lösung vorgesehenen, löslichen Pulver.

Die nachstehenden Beispiele sollen die Verbindungen, die Methoden und das Arzneimittel der Erfindung näher erläutern.

Beispiel 1 Herstellung von N-Methyl-N-formimidoyl-thienamycin

Man löst 14 mg N-Methyl-thienamycin in 2,5 ml 0,1 n Phosphatpuffer (pH 7) und stellt die Lösung mit aus einer automatischen Bürette zugegebener 1 n NaOH auf einen pH-Wert von 8,5 ein. Unter Aufrechterhaltung des pH-Werts von 8,5 versetzt man die magnetisch gerührte Lösung mit 25 mg Methylformimidat-hydrochlorid. Nach 20 Min. fügt man weitere 25 mg Methylformimidat hinzu. Dann läßt man die Umsetzung noch 25 Min. lang ablaufen und stellt den pH-Wert anschließend mit 2,5 n HCl auf 7,0 ein. Anschließend chromatographiert man die gesamte Lösung an Dowex®50-X4-Harz (26 cm³, Na⁺-beladene Form, Teilchengröße 37 bis 74 µm, wobei man mit Wasser eluiert. Das N-Methyl-N-formimidoylderivat läuft innerhalb von 3 bis 4 Säulenvolumina aus und wird zu einem weißen Feststoff (3 mg) gefriergetrocknet;
UV (pH 7 0,1 n Phosphatpuffer) λ_max 298 nm.
IR (Nujol-Mull) 1760, 1710 cm^-1.

Beispiel 2 N-Formimidoyl-N-äthyl-thienamycin

Eine Lösung von 5,6 mg N-Äthyl-thienamycin in 2,8 ml 0,2 n Phosphatpuffer (pH 7) wird auf einen pH-Wert von 8,5 eingestellt und mit 50 mg Äthylformimidat-hydrochlorid versetzt. Der pH-Wert wird durch Zugabe von 1 n Natronlauge mit Hilfe eines pH-Reglers bei 8,5 gehalten. Man rührt das Gemisch 25 Min. bei 23°C und setzt dann weitere 50 mg des Formimidats hinzu. Nach 25 Min. neutralisiert man das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure und chromatographiert es dann an einer 1,5 × 15 cm-Säule von Dowex®50-X4-Harz (Na⁺-beladene Form, Teilchengröße 37 bis 74 µm). Die Säule wird mit Wasser bei einem Durchsatz von 0,5 ml/Min. eluiert. Das Eluat wird durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) [6,35 cm × 30,5 cm (1/4 × 1 ft.) C¹⁸ Porasil®, Elutionsmittel 0,01 n NaHPO₄- Lösung, Durchsatz 2 ml/Min; Retentionszeit von N-Äthyl-thienamycin = 5 Min., von N-Formimidoyl-N-äthyl-thienamycin = 9,5 Min.] überwacht. Die vereinigten Produktfraktionen (UV 42 ODU bei λ_max 298 mµ) werden auf 5 ml eingedampft und zu einem weißen Pulver gefriergetrocknet (ODU = optische Dichteeinheiten).

Beispiel 3 Herstellung von N-Methyl-N-guanyl-thienamycin

Man löst 8,9 mg N-Methyl-thienamycin in 0,7 ml 0,1 n Phosphatpuffer (pH 7) und 0,3 ml N,N-Dimethylformamid und stellt die Lösung mit 2,5 n Natronlauge auf einen pH-Wert von 9,5 ein. Die magnetisch gerührte Lösung versetzt man dann mit 43 mg O-Methylisoharnstoff-hydrogensulfat, wobei der pH-Wert geringfügig abfällt. Man gibt weitere Natronlauge zu, um den pH-Wert wiederum auf 9,5 einzustellen, und rührt die Lösung 30 Min. bei 23°C. Dann neutralisiert man die Lösung (bis zum pH 7,0). Die ein Gemisch von N-Methyl-thienamycin und N-Methyl-N-guanyl- thienamycin enthaltende Lösung wird an einer 20 cm³ Dowex®50X4-Harz (Na⁺-Form, Teilchengröße 37 bis 74 µm enthaltenden Säule chromatographiert. Das gewonnene Produkt wird gefriergetrocknet.

Beispiel 4 Herstellung von N,N′-Dimethyl-N-formimidoyl-thienamycin

Man löst 140 mg N-Methyl-thienamycin in 10 ml 0,1 n Phosphatpuffer (pH 7) und stellt den pH-Wert der Lösung unter Verwendung einer automatischen Bürette mit 1 n NaOH auf 8,5 ein. Dann versetzt man die Lösung mit 200 µl Methyl-N-methyl- formimidat-hydrochlorid, wobei man den pH-Wert bei 8,5 hält. Nach 40 Min. stellt man den pH mit 2,5 n HCl auf 7,0 ein und chromatographiert die Lösung an Dowex®50-X4-Harz (72 cm³, Na⁺-Form, Teilchengröße 37 bis 74 µm), wobei man mit entionisiertem Wasser eluiert. Das N,N′-Dimethyl- N-formimidoylderivat wird in 2 Säulenvolumina ausgewaschen und zu einem weißen Feststoff gefriergetrocknet.

Beispiel 5

Analog zu den in der vorstehenden Beschreibung und den Beispielen beschriebenen Methoden werden folgende erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt. Die Reagentien, Imidoäther und Imidohalogenide, welche zur Umsetzung mit Thienamycin oder einem Derivat davon zur Synthese der folgenden Verbindungen herangezogen werden, sind entweder bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Anwendungsbeispiel Herstellung von Arzneimitteln

Man erhält eine Einzeldosierungsform, indem man 120 mg N-Methyl- N-formimidoyl-thienamycin mit 20 mg Lactose und 5 mg Magnesiumstearat vermischt und das Gemisch (145 mg) in eine Gelatinekapsel gibt. In analoger Weise können anders dosierte Präparate unter Anwendung einer höheren Wirkstoff- und geringeren Lactosemenge in Gelatinekapseln eingebracht werden. Wenn mehr als 145 mg der Bestandteile zusammengemischt werden sollen, kann man größere Kapseln verwenden oder Preßtabletten oder Pillen erzeugen. Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung von Arzneipräparaten:

Tablettenrezeptur
pro Tablette
N-Methyl-N-formimidoyl-thienamycin\|125 mg
Maisstärke, U. S. P.	6 mg
Dicalciumphosphat	192 mg
Lactose, U. S. P.	190 mg
Magnesiumstearat	Rest auf 800 mg
(U. S. P. = United States Pharmacopocia)

Der Wirkstoff wird mit dem Dicalciumphosphat, der Lactose und etwa der Hälfte der Maisstärke vermischt. Die Mischung wird mit 15%iger Maisstärkepaste (6 mg) granuliert, grob gesiebt, bei 45°C getrocknet und neuerlich durch Siebe gesiebt. Dann fügt man den Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat hinzu und preßt die Mischung zu Tabletten, die jeweils einen Durchmesser von etwa 1,27 cm und ein Gewicht von 800 mg aufweisen.

Parenterale Lösung
Ampulle:
N-Methyl-N-formimidoyl-thienamycin\|500 mg
Verdünnungsmittel: @	steriles Wasser für Injektionszwecke	2 ml

Augenlösung
N-Methyl-N-formimidoyl-thienamycin\|100 mg
Hydroxypropylmethylcellulose	5 mg
steriles Wasser	auf 1 ml

Ohrenlösung
N-Methyl-N-formimidoyl-thienamycin\|100 mg
Benzalkoniumchlorid	0,1 mg
steriles Wasser	auf 1 ml

Lokale Salbe
N-Methyl-N-formimidoyl-thienamycin\|100 mg
Polyäthylenglykol 4000 U. S. P.	400 mg
Polyäthylenglykol 400 U. S. P.	1,0 g
(U. S. P. = United States Pharmacopocia)

Der Wirkstoff der vorgenannten Rezepturen kann allein oder in Kombination mit anderen biologisch aktiven Substanzen, z. B. anderen antibakteriellen Mitteln, wie Lincomycin, einem Penicillin, Streptomycin, Novobiocin, Gentamicin, Neomycin, Colistin oder Kanamycin, oder anderen Wirkstoffen bzw. therapeutischen Mitteln, wie Probenecid, verabreicht werden.

Zur Verfügbarkeit von Mikroorganismen, auf die in vorausgehend genannten Patent(anmeldungs)zitaten Bezug genommen wird:

Versuchsbericht

Die in-vitro-Hemmwirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber verschiedenen Mikroorganismen wurde mit der entsprechenden Wirkung von Thienamycin verglichen. In den nachfolgenden Tabellen sind die Wirksamkeiten der erfindungsgemäßen Verbindungen im Verhältnis zur Wirksamkeit von Thienamycin angegeben.

Außerdem sind in die Tabellen die Werte für den Abbau der Verbindungen durch das Enzym DHP aufgenommen worden, wobei der hydrolytische Abbau von Thienamycin wiederum gleich 1,0 gesetzt wurde. Je kleiner der angegebene Wert ist, desto geringer ist demnach der hydrolytische Abbau der betreffenden Verbindung durch DHP.

Die Tabellen zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen erheblich wirksamer sind gegenüber den angegebenen Mikroorganismen und daß ihre Beständigkeit gegenüber DHP größer ist als diejenige von Thienamycin. Untersuchte Verbindung:

Claims

1. N-Alkyl-N-iminomethylderivate des Thienamycins der allgemeinen Formel und deren pharmakologisch verträgliche Salze, worin
R² Wasserstoff oder Methyl,
R⁵ Methyl oder Ethyl und
R⁶ Wasserstoff, Methyl oder Amino
bedeuten.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel wobei R⁵ die genannten Bedeutungen hat, oder ein durch eine übliche Schutzgruppe substituiertes O- und/oder Carboxylderivat davon mit einem Imidoester der allgemeinen Formel wobei X⁰ O oder S und R′′ C_1-6-Alkyl bedeuten und R² und R⁶ die im Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben,
oder
mit einem Imidhalogenid der allgemeinen Formel wobei X′ ein Halogenatom und R² und R⁶ Wasserstoff oder Methyl bedeuten, zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls die Schutzgruppe(n) durch Hydrolyse entfernt.

3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 neben den üblichen Hilfs- und/oder Konfektionierungsmitteln.