DE2725203A1 - Neue clavamsaeurederivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Neue clavamsaeurederivate und verfahren zu deren herstellungInfo
- Publication number
- DE2725203A1 DE2725203A1 DE19772725203 DE2725203A DE2725203A1 DE 2725203 A1 DE2725203 A1 DE 2725203A1 DE 19772725203 DE19772725203 DE 19772725203 DE 2725203 A DE2725203 A DE 2725203A DE 2725203 A1 DE2725203 A1 DE 2725203A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- compound
- formula
- azide
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
_Greenfordi_Middlesex_/_Großbritannien
Neue Clavamsäurederivate und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Antibiotika und ein Verfahren zu deren Herstellung.
In der DT-OS 26 04 697 wird die Isolierung aus Fermentationen von Streptomyces clavuligerus der Carbonsäure der Formel I
(Clavulansäure)
und von deren Salzen in reiner Form beschrieben.
Die Verbindungen in der vorliegenden Anmeldung werden unter
Bezugnahme auf die Bezeichnung "Clavam" benannt. Diese Bezeichnung
wurde dem Stammheterocyclus der Formel
709851/0879
in Analogie zu der Bezeichnung "Cepham", die bei der Benennung
der Cephalosporinverbindungen in J. Amer. Chem. Soc, 1962,
84t 3400, verwendet wurde, gegeben. Somit wird die Verbindung
der Formel I als (3R,5R,Z)-2-(2-Hydroxyäthyliden)-clavam-3-carbonsäure
bezeichnet.
Die vorliegende Erfindung betrifft Analoge der Verbindung der vorstehenden Formel I und deren Salze und Ester, die eine
Azidogruppe -N, oder eine Aminogruppe -NH2 anstelle von deren
Hydroxygruppe tragen. Diese sind, wie nachstehend näher erläutert wird, als Antibiotika oder als ß-Lactamase-Inhibitoren
verwendbar oder sie können als Zwischenprodukte bei der Herstellung von weiteren wirksamen Verbindungen verwendet werden.
Demgemäß wird eine Verbindung der Formel
Λ - "V S -.. H
(worin R eine Azidogruppe -N, oder eine Aminogruppe -NH9 bedeutet
und R eine Carboxylgruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe ist) zusammen mit deren Salzen und zwitterionischen
Formen zur Verfügung gestellt.
Die erfindungsgemäßen Ester können im allgemeinen als Verbindungen
der Formel II vorliegen, worin R eine Gruppe COOR4" bedeutet, in der R eine organische Gruppe darstellt,
die sich zweckmäßigerweise von einem Alkohol (aliphatischen oder araliphatischen), einem Phenol oder einem Stannanol ableitet.
Ein derartiger Alkohol, ein derartiges Phenol oder Stannanol, wie sie zur Veresterung der Carboxylgruppe verwendet
werden, enthalten vorzugsweise nicht mehr als 24 Kohlenstoff atome.
709851/0879
Somit kann die Gruppe R* bedeuten: eine geradkettige oder verzweigte,
unsubstituierte oder substituierte Alkyl- oder Alkenylgruppe,
vorzugsweise mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Methyl-, Äthylr, Propyl- oder Isopropyl, Butyl-,
sec-Butyl-, tert-Butyl- oder Allylgruppe, wobei erwünschte Substituenten beispielsweise Alkoxy, z.B. Methoxy, Halogen,
z.B. fluor, Chlor, Brom oder Jod, Cyano, Acyloxy, z.B. Alkanoyloxy, wie Acetoxy oder Pivaloyloxy oder Alkoxycarbonyloxy, z.B.
Äthoxycarbonyloxy, Acyl, z.B. p-Brombenzoyl und Alkoxycarbonyl,
z.B. Äthoxycarbonyl, sein können;
eineAzalkylgruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, insbesondere
eine Arylmethylgruppe, beispielsweise eine Benzyl- oder substituierte
Benzylgruppe, wobei geeignete Substituenten jedes Halogen, z.B. Chlor, Nitro, z.B. o- oder p-Nitro, Cyano,
Alkoxy, z.B. p-Methoxy oder Alkyl, z.B. p-Methylgruppen, sein
können, eine DiphenyImethyl- oder Triphenylmethylgruppe oder
eine Fur-2-ylmethyl-, Thien-2-ylmethyl- oder Pyrid-4-ylmethylgruppe,
wobei die heterocyclischen Gruppen derselben ebenfalls substituiert sein können, beispielsweise durch eine C1 _ .-Alkylgruppe,
vorzugsweise Methyl;
eine Arylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe, wobei geeignete Substituenten
jedes Halogen, beispielsweise Chlor, Nitro, z.B. o- oder p-Nitro, Cyano, Alkoxy, z.B. p-Methoxy oder Alkyl,
z.B. p-Methylgruppen, sein können;
eine Cycloalkylgruppe mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen, z.B. Adamantyl;
eine heterocyclische Gruppe mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen,
wobei das Heteroatom beispielsweise Sauerstoff ist, wie in der Tetrahydropyranyl- oder Phthalidylgruppe;
oder eine Stannylgruppe mit bis zu 24 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Stannylgruppe mit 3 Substituenten, die
gleich oder verschieden sein können, ausgewählt unter Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Aryloxy-
oder Aralkoxygruppen. Derartige Gruppen umfassen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, η-Butyl-, Phenyl- und Benzylgruppen.
709851/0879
Bedeutet R* eine Carboxylgruppe und bedeutet R eine Aminogruppe,
so kann die Verbindung der Formel II als Zwitterion vorliegen oder Säureadditionssalze oder Salze mit Basen
bilden. Ester der Verbindungen, in denen R eine Aminogruppe bedeutet, können Säureadditionssalze bilden und Verbindungen
der Formel II, in denen R eine Azidogruppe darstellt und R eine Carboxylgruppe bedeutet, können Salze mit Basen bilden.
Sie Salze mit Basen können Salze mit anorganischen Basen, wie Alkalimetallsalze, z.B. Natrium-, Kalium- und Lithiumsalze,
Erdalkalimetallsalze, z.B. Kalzium- und Magnesiumsalze und Ammoniumsalze oder Salze mit organischen Basen,
beispielsweise Aminsalze, sein. Säureadditionssalze gemäß der Erfindung umfassen Salze mit anorganischen Säuren, beispielsweise
Salzsäure-, Bromwasserstoffsäure-, Perchlorsäure-, Schwefelsäure- oder Phsphorsäuresalze und Salze mit organischen
Säuren, z.B. Essigsäure-, Propionsäure-, Citronensäure-, Maleinsäure- oder Toluol-p-sulfonsäuresalze.
Sie erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen im allgemeinen eine
ß-Iactamase-inhibierende Aktivität und können zum Schutz von ß-Lactam-Antibiotika, die einer ß-Lac.tamase-Hydrolyse
zugänglich sind, beispielsweise von Antibiotika, wie Ampicillin oder Cephalexin, verwendet werden.
Im allgemeinen sind die Verbindungen gegenüber einer Einwirkung
von ß-Lactamasen, die durch gram-positive Organismen gebildet werden, beispielsweise solchen, die von Staphvlokokkus aureus
gebildet werden, und ß-Lactamasen, die durch gram-negative Organismen gebildet, stabil.
Sie erfindungsgemäßen freien Säuren und deren Salze und metabolisch
labile Ester zeigen im allgemeinen eine antibiotische Aktivität. Beispiele für derartige Ester umfassen die Phthalidyl-
und Acyloxymethylester, z.B. die Acetoxymethyl- und Pivaloyloxymethylester, und a-Alkoxycarbonyloxyalkylester,
wie 1-Athoxycarbonyloxyäthylester.
709851/0879
Wird die carboxyl!sehe Estergruppe rasch gespalten, beispielsweise
durch Hydrolyse oder Reduktion, ohne beträchtlichen Abbau des verbliebenen Molekülteils, so können die Ester als
carboxylgeschützte Derivate der Stammsäuren verwendet werden.
Bestimmte Ester können entweder bei der Reinigung oder Charakterisierung
der Säuren gemäß der Erfindung oder als carboxylgeschützte Zwischenprodukte für die Herstellung weiterer Derivate
verwendet werden.
Ester, die besonders gut als carboxylgeschützte Zwischenprodukte geeignet sind und die primär in diesem Zusammenhang
verwendbar sind, umfassen die Arylmethylester, wie vorstehend erläutert, insbesondere die Benzyl-, p-Nitrobenzyl-, Benzhydryl-
und Tritylester.
Von besonderem Wert sind in dieser Hinsicht die rasch spaltbaren Ester, beispielsweise die Arylmethylester der Azidoverbindung,
da die katalytische Reduktion derselben rasch die Carbonsäure der Aminoverbindung ergibt. Der p-Nitrobenzylester
der Azidoverbindung ist besonders bevorzugt.
Eine bevorzugte Verbindung der Formel II, die in der Medizin verwendbar ist, ist die Verbindung, in der R NH0 bedeutet
und R^ COOH ist (d.h. die Aminosäure) die im allgemeinen in
der zwitterionischen Form vorliegt.
Es zeigte sich, daß diese Verbindung gegenüber einem Bereich gram-negativer und gram-positiver Mikroorganismen, beispielsweise
gegenüber Stämmen von Staphylokokkus aureaus. Escherichia
coli, Salmonella typhimurium, Shigella sonnei, Enterobacter
cloacae, Klebsielle aerogenes. Proteus mirabilis, Proteus vulgaris
und Proteus mor^anü eine antibakterielle Aktivität
besitzt.
Diese Verbindung besitzt die Fähigkeit, ß-Lactamaseenzyme zu
inhibieren. Diese umfassen Enzyme, die von gram-positiven Organismen gebildet werden, beispielsweise solche, die von
709851/0879
Staphylokokkus aureus-Stämmen gebildet werden. Die Verbindung
ist insbesondere im Zusammenhang mit der Inhibierung von ß-Lactamasen erwähnenswert, die von einem ungewöhnlich weiten
Bereich von Stämmen gram-negativer Bakterien gebildet werden, beispielsweise Stämme von Proteus mirabilis. Escherichia
coli, Proteus morganii, Klebsiella aerogenes, Salmonella typhimurium,
Haemophilus influenzae, Bacteroides fragilis« Proteus
vulgaris, Proteus rettgeri.
Diese Verbindung wird, wie aus Untersuchungen an der Maus hervorgeht,
oral absorbiert.
Die neuen Verbindungen sind für die Verwendung im Zusammenhang mit ß-Lactam-Antibiotika von Interesse, die gegenüber
ß-Lactamasen von gram-positiven und/oder gram-negativen Organismen empfindlich sind.
Im allgemeinen ist es bevorzugt, die erfindungsgemäßen Verbindungen
gemeinsam mit einem Breitband-ß-Lactam-Antibiotikum zu verwenden, das vom herkömmlich oral oder parenteral verabreichten
Typ sein kann. Die Verwendung der Aminosäure und von deren Salzen ist bevorzugt und besonders bevorzugt ist
die Aminosäure in ihrer zwiifcerionisehen Form.
Beispiele für oral-absorbierbare Breitband-ß-Lactam-Antibiotika umfassen Cephalexin, Cephaloglycin, Ampicillin und Amoxycillin
und deren oral absorbierbare Ester, beispielsweise die Acyloxymethyl-
und Phthalidylester und die oral absorbierbaren Ester von Carbenicillin und Ticarcillin, beispielsweise die
Indanyl- und Phenylester. Die Breitband-ß-Lactam-Antibiotika, die nicht oral absorbiert werden, umfassen Carbenicillin,
Ticarcillin, Cephalotin, Cephaloridin, Cefazolin, Cephacetril und Cephapirin.
Beispiele für ß-Lactam-Antibiotika mit einem engen Wirkungsspektrum sind Penicillin G, Penicillin V, Mecillinam und Pivmecillinam.
709851/0879
Eine Kombination der Aminosäure, beispielsweise mit Ampicillin, zeigt eine synergistische Aktivität gegenüber ß-Lactamasebildenden
Organismen, einschließlich Stämmen von beispielsweise
Staphylokokkus aureus, Escherichia coli, Klebsieila
aerogenes, Proteus mirabilis, Salmonella typhimurium, Shigella
sonnei, Bacteroides fragilis, Proteus morganii und Proteus
vulgaris.
•x.
Verbindungen der Formel II, worin R N, und R^ COOH ist und
deren Salze, besitzen ein ähnliches Wirkungspektrum im Hinblick auf dasjenige, das die erfindungsgemäße Aminosäure aufweist.
Die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen können entweder allein oder in Kombination mit einem weiteren ß-Lactam-Antibiotikum
bei der Behandlung zahlreicher Krankheiten von Mensch und Tier, die durch pathogene Bakterien hervorgerufen
werden, wie Infektionen im Atmungssystem oder im Harnsystem, verwendet werden.
Entsprechend einem weiteren Merkmal der Erfindung werden pharmazeutische Zusammensetzungen (einschließlich veterinärmedizinischen
Zusammensetzungen) geschaffen, die zumindest eine der erfindungsgemäßen Säuren, physiologisch annehmbaren
Salze oder metabolisch aktiven Ester enthalten. Im Hinblick
auf die vorstehend beschriebene Schutzwirkung können die Zusammensetzungen vorteilhafterweise ein oder mehrere weitere
ß-Lactam-Antibiotika, vorzugsweise oral absorbierbare, enthalten. Die Zusammensetzungen können auch einen pharmazeutischen
(einschließlich veterinärmedizinischen) Träger oder Exzipienten enthalten.
Die Zusammensetzungen können beispielsweise in Form von Pulvern, Tabletten, Kapseln, Pillen, Lösungen und Sirupen, die für die
orale Verabreichung geeignet sind, vorliegen und können beispielsweise Stärke, Lactose, Talk, Hagnesiumstearat, Gelatine,
destilliertes Wasser und Suspendier-, Dispergier-, Emulgier-,
709851/0879
geschmackgebende oder färbende Mittel enthalten.
Die Verbindungen können weiterhin in Form von rektalen Zusammensetzungen,
wie Suppositorien oder Retentionsklistieren formuliert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die parenterale Verabreichung formuliert werden. Die Verbindungen können so
für die Wiederzubereitung vor der Verwendung, gegebenenfalls zusammen mit einer weiteren antibiotischen Verbindung, formuliert
werden.
Im allgemeinen beträgt das Gewichtsverhältnis der erfindungsgemäßen
Verbindung zum zu schützenden ß-Lactam-Antibiotikum 10:1 bis 1:10, vorzugsweise 5:1 bis 1:5» und insbesondere
2:1 bis 1:2.
Die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen werden im allgemeinen in einer täglichen Gesamtdosis von 50 mg bis 20 g,
vorzugsweise von 100 mg bis 10 g, verabreicht, die aufgeteilt werden kann in Dosen, die 1 bis 4 mal je Tag verabreicht werden,
Enthält die Zusammensetzung ein weiteres ß-Lactam-Antibiotikum, so beträgt die Gesamtmenge des ß-Lactam-Antibiotikums zweckmäßigerweise
100 mg bis 20 g, die in aufgeteilten Dosen 1 bis 4 mal täglich verabreicht werden können. Die Dosierungseinheiten
enthalten im allgemeinen 12,5 mg bis 5 g» vorzugsweise 50 mg bis 1 g, der erfindungsgemäßen aktiven Verbindung, wenn
diese allein verwendet wird und 25 mg bis 5 g» vorzugsweise 100 mg bis 1 g, an gesamtem ß-Lactam-Antibiotikum, wenn ein
weiteres Antibiotikum anwesend ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in jeder herkömmlichen Yfeise hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel II,
worin R eine Aminogruppe bedeutet, können aus der Verbindung der Formel II, in der R eine Azidogruppe bedeutet, durch Reduktion,
beispielsweise durch katalytische Hydrierung, hergestellt werden. Der Hydrierungskatalysator ist normalerweise
709851/0879 .
ein Edelmetallkatalysator, beispielsweise Palladium,Platin
oder Rhodium oder ein anderer Übergangsmetallkatalysator, wie Nickel. Der Katalysator kann auf einen Träger, beispielsweise
Aktivkohle oder Kieselgur, aufgebracht sein. Der Metallkatalysator ist vorzugsweise Palladium, beispielsweise
in Form von 10$ Palladium auf Aktivkohle. Die Hydrierung wird
erwünschtenfalls in einem Lösungsmittel für das Ausgangsmaterial durchgeführt.
Geeignete Lösungsmittel für die Hydrierung umfassen Äther, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, Ester wie Äthylacetat,
Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon, chlorierte Kohlenwasserstoffe,
wie Methylenchlorid, Amide, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, oder Alkohole, wie Äthanol oder deren
Mischungen. Derartige Lösungsmittel können vorteilhafterweise mit Wasser oder einem wäßrigen Puffer gemischt sein. Bei einigen
Kombinationen kann ein Zweiphasen-System entstehen. Ist das Substrat ausreichend wasserlöslich, so kann Wasser oder
ein wäßriger Puffer allein verwendet werden.
Alternativ kann die Azidogruppe reduziert werden unter Verwendung von sich auflösenden Metallreduktionsmitteln, z.B.
Zink und wäßrige Salzsäure, mit einem kontrollierten pH im Bereich von 2 bis 6, vorzugsweise 4 bis 4,5. Geeignete Lösungsmittel
umfassen beispielsweise Wasser, mischbare Lösungsmittel, wie Ketone, z.B. Aceton, Äther, wie Tetrahydrofuran,
und Alkohole, wie Äthanol.
Bestimmte, als Ausgangsmaterial verwendete Ester können während der Reduktion gespalten werden, beispielsweise die Arylmethylester,
wie die p-Nitrobenzylester, um eine freie Carboxylgruppe zu ergeben, obgleich - wie nachfolgend angegeben eine
selektive Reduktion derartiger Ester ohne merkliche Reduktion der Estergruppe durchgeführt werden kann.
Das saure Produkt kann aus der Lösung, beispielsweise durch Verteilen, zwischen dem Lösungsmittel (wenn dieses mit Wasser
709851/0879
nicht mischbar ist) und Wasser isoliert werden, wobei nach Entfernen des Katalysators die wäßrige Phase lyophilisiert
werden kann, um'die gewünschte Säure zu erzielen.
Das saure Produkt kann auch aus der Lösung durch Ausfällen oder Kristallisation, entweder in Form seines zwitterionischen
Salzes oder als Salz wie vorstehend definiert, isoliert werden. In Abhängigkeit von den Bedingungen kann die isolierte Verbindung
in Form eines Solvats oder Hydrats vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Azidoverbindungen können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
III
(worin Br eine veresterte Carboxylgruppe wie vorstehend
definiert bedeutet und X ein rasch austauschbares Atom oder eine rasch austauschbare Gruppe ist) mit einem Azid, beispielsweise
einem Alkalimetallazid wie Natriumazid oder einem organischen Azid wie beispielsweise Tetramethylguanidiniumazid
oder einem Tetraalkylammoniumazid wie letrabutylammoniumazid.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittelmedium für die Reaktanten durchgeführt. Das Lösungsmittel
ist normalerweise polar, beispielsweise ein substituiertes Amid- oder Imidlösungsmittel wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid;
ein Nitrillösungsmittel wie Acetonitril, ein substituiertes SuIfoxid wie Dimethylsulfoxid, ein Ester wie
Äthylacetat, ein cyclischer Äther wie Tetrahydrofuran, ein chlorierter Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid oder ein
Keton wie Aceton. Mit Wasser mischbare Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, können gewünschtenfalls leicht wäßrig
sein, um die Auflösung des Azids zu unterstützen. Es kann
709851/0879 .
eine geringe Menge einer Carbonsäure wie Essigsäure mit Vorteil anwesend sein.
Der Substituent X kann beispielsweise ein Halogenatom (Chlor, Brom oder Jod) oder eine Acyloxygruppe, wie eine alipbatische,
aromatische oder araliphatische Carbonyloxy- oder Sulfonyloxygruppe
mit beispielsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatomen sein. Die aliphatische oder aromatische Gruppe einer derartigen
Sulfonyloxygruppe kann beispielsweise eine Alkyl- (z.B. C1-8)
-gruppe, die durch ein Halogenatom, z.B. Fluor oder Chlor substituiert sein kann, oder eine Aryl- (z.B. Cg-1,-) -gruppe,
die Substituenten enthalten kann, wie beispielsweise Alkyl, z.B. Methyl, Alkoxy, z.B. Methoxy oder Halogen, z.B. Brom, sein.
Die aliphatische oder aromatische Gruppe einer derartigen Carbonyloxygruppe kann beispielsweise eine Alkyl- (z.B. C1-8)
-gruppe, vorzugsweise substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, z.B. Chlor oder Fluor, oder eine Aryl- (ζ.B.C,- ..,-χ
-gruppe, gegebenenfalls substituiert durch beispielsweise ein oder mehrere Halogenatome oder Nitrogruppen, sein. Derartige
Acyloxygruppen können somit Dichloracetoxy, Mesyloxy, Fluormethansulfonyloxy, Tosyloxy oder Phenylsulfonyloxy, umfassen.
Die Verbindungen der Formel III, worin X Halogen bedeutet, können erhalten werden durch die Umsetzung eines Esters der
Verbindung der Formel I mit einem Halogenierungsmittel, wie einem Thionylhalogenid oder mit einem Sulfonylierungsmittel,
z.B. einem Mesylierungs- oder Tosylierungsmittel, in Anwesenheit
von Halogenidionen. Die Verbindungen der Formel III, worin X eine Acyloxygruppe bedeutet, können hergestellt werden
durch Umsetzung eines Esters der Verbindung der Formel I mit einem geeigneten Acylierungsmittel, beispielsweise einem
Acylhalogenid oder -anhydrid.
Ist in der Verbindung der Formel III X Halogen, so ist es vorzugsweise Chlor oder Brom.
709851/0879
Gewünschtenfalls kann die Verbindung der Formel III mit dem
Azid ohne Isolierung aus dem Medium umgesetzt werden.
Bei den vorstehenden Umsetzungen, bei denen das Ausgangsprodukt ein Ester ist und die entsprechende Säure oder das entsprechende
Salz erwünscht ist, kann die Verbindung einer Entfernung der Estergruppe unterzogen werden. Zu diesem Zweck
sind rasch spaltbare Ester, beispielsweise Arylmethylester, die durch Reduktion, beispielsweise durch Hydrogenolyse, geöffnet
bzw. gespalten werden können, bevorzugt. Die Spaltung eines Arylmethylesters, beispielsweise eines p-Nitrobenzylesters,
kann durch Hydrogenolyse, beispielsweise unter Verwendung eines Metallkatalysators, z.B. eines Edelmetalls wie
Platin, Palladium oder Rhodium, durchgeführt werden. Der Katalysator kann auf einen Träger, beispielsweise auf Aktivkohle
oder Kieselgur, aufgebracht sein. Es kann auch eine p-Nitrobenzylgruppe durch Reduktion der Nitrogruppe (z.B.
unter Verwendung eines sich lösenden Metallreduktionsmittels, wie Zink in Essigsäure, oder Zink in wäßrigem Tetrahydrofuran,
oder Aceton, unter Kontrolle des pH-Bereichs innerhalb eines Werts von 3 bis 6, vorzugsweise 4,0 bis 5,5, durch Zugabe
von wäßriger Salzsäure; Aluminiumamalgan in feuchtem Äther, z.B. Tetrahydrofuran; oder Eisen und Ammoniumchlorid in einem
wäßrigen Äther, z.B. Tetrahydrofuran) und anschließende Hydrolyse, entweder unter Reduktionsbedinungen oder durch anschließende
Behandlung mit Säure, entfernt werden. Alternativ kann ein Stannylester durch sehr milde Solvolyse, beispielsweise
durch Umsetzung mit Wasser, Alkoholen, Phenolen oder Carbonsäuren, wie Essigsäure, gespalten werden.
Wird eine reduktive Spaltung zur Entfernung der Estergruppe eines Esters der Formel II, worin R N, bedeutet, verwendet,
so kann die Azidogruppe dazu neigen, gleichzeitig reduziert zu werden. Eine sorgfältige Verwendung ausgewählter Methoden
macht es jedoch möglich, daß die Azidosäure der Formel II hergestellt werden kann. So kann beispielsweise der p-Nitrobenzylester
der Azidosäure unter Verwendung eines sich lösen-
709851/0R79
den Metallreduktionsmittels, wie Zink und Salzsäure, unter pH-Kontrolle wie vorstehend beschrieben, zur Erzielung der
Azidosäure oder eines Salzes derselben gespalten werden.
Die als Ausgangsmaterialien bei den vorstehenden Verfahren verwendeten Ester der Clavulansäure können hergestellt werden
aus Clavulansäure oder einem reaktiven Derivat derselben durch Umsetzung mit einem Alkohol, Phenol oder Stannanol oder
einem reaktiven Derivat derselben unter Bildung des gewünschten Esters. Die Umsetzung wird gewünschtenfalls unter milden
Bedingungen durchgeführt, um ein Aufbrechen des dicyclischen Kerns zu verhindern. Es ist daher die Verwendung neutraler
oder milder saurer oder basischer Bedingungen bei Temperaturen zwischen -70 und +350C bevorzugt.
Die Alkyl-, Alkoxyalkyl- und Aralkylester können durch Umsetzung der Säure der Formel I mit dem geeigneten Diazoalkan
oder Diazoaralkan, beispielsweise Diazomethan oder Diphenyldiazomethan,
hergestellt werden. Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem Äther, Ester oder Halogenkohlenwasserstofflösungsmittel,
z.B. Diäthyläther, Äthylacetat oder Dichlormethan, durchgeführt. Im allgemeinen sind erniedrigte Temperaturen,
wie beispielsweise -15 bis +150C,bevorzugt.
Die sich von Alkoholen ableitenden Ester können durch Umsetzung eines reaktiven Derivats des Alkohols, beispielsweise
eines Halogenids, wie eines Chlorids, Bromide oder Jodids, oder eines Kohlenwasserstoffsulfonylderivats, wie
eines Mesyl- oder Tosylesters, mit einem Salz der Säure der Formel I, beispielsweise einem Alkali- oder Erdalkalimetallsalz,
wie einem Lithium-, Natrium-, Kalium-, Kalzium- oder Bariumsalz oder einem Aminsalz, wie einem Triäthylammoniumsalz,
hergestellt werden. Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem substituierten SuIfoxid- oder Amidlösungsmittel,
beispielsweise Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid oder
Hexamethylphosphoramid, durchgeführt.
709851/0879
to.
Die Stannylester können geeigneterweise durch Umsetzung der Carbonsäure der Formel I oder eines Salzes derselben mit
reaktiven vierwertigen Zinnteilen durchgeführt werden. Trialkylzinnoxide
sind für die Synthese von Zinnverbindungen im Hinblick auf ihre Zugänglichkeit und niedrige Toxizität
bevorzugt.
Gewünschtenfalls können die Säuren der Formel II verestert werden, wobei man die vorstehend zur Herstellung der Ester
der Clavulansäure beschriebenen Methoden verwendet. Insbesondere kann, sofern erwünscht, die Azidosäure der Formel II
rückverestert werden, um eine von der anfänglich anwesenden Estergruppe verschiedene Estergruppe in das Azidoesterprodukt,
hergestellt aus der Verbindung der Formel III, einzuführen. Es ist somit möglich, eine Estergruppe einzuführen, die gegenüber
den bei der nachfolgenden Reduktion der Azidogruppe verwendeten Bedingungen inert ist, wodurch die Bildung der
Ester der Aminosäure der Formel II (R = NH2; R5 = COOH) erleichtert
wird. Derartige Ester können von einem Typ sein, der durch reduktive Spaltung nicht entfernt werden kann, z.B.
Alkylester, wie Methylester, oder sie können einer reduktiven Spaltung zugänglich sein, jedoch weniger reaktiv sein als die
Azidogruppe.
Bei der Bildung der Salze kann eine anfänglich in Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel gebildete Säure mit einer geeigneten
Base, vorzugsweise unter Bedingungen, die die Ausfällung des Salzes begünstigen, umgesetzt werden. Bei der
Bildung von Alkalimetallsalzen, z.B. Natriumsalζen, ist ein
Alkanoat, z.B. ein 2-Äthylhexanoat, eine bevorzugte Base.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel II, worin R eine Aminögruppe darstellt, können rasch durch Umsetzung
der freien Aminoverbindung der Formel II mit einer Säure hergestellt werden.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Herstellungen und
709851/0879
Beispiele näher erläutert.
Die folgenden Herstellungen veranschaulichen die Mittel, durch die die Ausgangsmaterialien zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen erhalten werden können.
Man rührte eine Mischung von 10 g (3R,5R,Z)-2-(Hydroxyäthyliden) clavam-3-carboxylat, 9,5 g 4-Nitrobenzylbromid und 65 ml Hexamethylphosphoramid
18 Stunden bei Raumtemperatur. Die Suspension wurde dann zwischen 800 ml Äthylacetat und 800 ml 5O?6-iger
gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung verteilt. Man trennte die organische Schicht ab, wusch sukzessive mit Wasser, 0,5 M
wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknete und engte unter Erzielung einer Aufschlämmung ein. Man sammelte
die farblosen Kristalle und erhielt 8,39 g Titelester vom P = 117,20C (Mettler), Λ^Η 264nm (£ 11 000),νω&χ (CHBr5) 1781
(ß-lactam), 1738 (Ester), 1680cm"1 (0-C=C), T-Werte (CDCl5)
umfassen 4,30 (d, J 2Hz, C-5H), 4,61 (s, Benzylprotonen),
5,09 (t, J 7Hz, =C-) und 5,78 (d, J 7Hz, -CH2OH).
!zMiii^iSS^Slzi^RiSR^Z^g^g-chloräth^
Man kühlte eine Lösung von 1,0 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-hydroxyäthyliden)-clavam-3-carboxylat
in 20 ml Äthylacetat, die 0,32 ml Pyridin enthielt auf -600C, rührte sie und behandelte
sie mit einer Lösung von 0,26 ml Thionylchlorid in 2,0 ml Äther. Man erwärmte die Mischung auf -100C und rührte
weitere 10 Minuten bei -100C bis O0C und verdünnte dann mit
250 ml Äther. Man wusch die Mischung nacheinander mit 0,5 N
wäßriger Salzsäure, V/asser, gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (bis die Waschwasser farblos waren) und
Wasser. Man trocknete die ätherische Schicht und engte bis auf eine Aufschlämmung von farblosen Nadeln ein, die durch
709851/0879
Filtrieren gesammelt, mit Äther gewaschen und unter Erzielung von 320 mg Ghlorester getrocknet wurden. [oc]D +30° (£ 0,491
MSO) Λ^*°Η 264nm (£ 10 550), >) ^ (CHBr,) 1800 (ß-Lactam),
λ ΠΙαΛ Ρ
1753 (Ester), 1692 cm"1 (0-C=C)1T(CDGl5) -Werte umfassen 4>25
(d, J2Hz, C-5H), 4,7 (s, Benzylprotonen), 5,08 (t, J8Hz, =CH-), 5,82 (d, J 8Hz, CH2Cl).
Man säuerte eine Suspension von 4,00 g Lithium-(3R,5R,Z)-2-(2-hydroxyäthyliden)-clavam~3-carboxylat
in einer Mischung von 80 ml Salzwasser und 200 ml Äthylacetat mit 20 ml 2N-Salzsäure
an und schüttelte. Man extrahierte die abgetrennte wäßrige Phase weiter mit 200 ml Äthylacetat und trocknete die vereinigten
organischen Lösungen, filtrierte und engte unter vermindertem Druck auf ca. 200 ml ein. Man rührte die erhaltene
Äthylacetatlösung der freien Säure, kühlte auf weniger als 5°C ab und behandelte mit überschüssigem ätherischen Diazomethan.
Man entfernte die Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wobei ein Öl verblieb, das man auf einer Silicagelsäule
chromatographierte. Die Elution mit Äthylacetat-Petroläther (Sdp. 40 - 600C) (3:1) ergab 2,32 g rohen Titelester
in Form gelber Kristalle (Ausbeute 56$).
Man löste einen Teil dieses Produkts (350 mg) in einer Mischung von 3.0 ml Äther und 20 ml Petroläther (Sdp. 40 - 6O0C), behandelte
die Lösung mit Aktivkohle und filtrierte durch Kieselgur. Man engte das Filtrat auf ca. 20 ml ein und stellte
zur Kristallisation bei O0C zur Seite. Man sammelte die erhaltenen
farblosen Nadeln, wusch mit Petroläther (Sdp.40 - 60°C) und trocknete im Vakuum, wobei man 312 mg Titelester erhielt.
F. = 63,50C (Mettler). [a]D + 76° (c 1,03, DMSO), Λω&χ# (0J N
NaOH) 258nm (£ 18 300) \) mav (CHBr^) 3590 (OH), 1798 (ß-Lactarn),
1748 (CO2R), I694cnf' (0-C» C) χ -Werte (CDCl5) umfassen
4,29 (d, J 2,5 Hz, C-5 H), 5,77 (d, J 7 Hz, CH2OH), 6,21 (8
709851/0879
Man rührte eine'Mischung von 10,25 g Lithium-(3R,5R,Z)-2-(2-hydroxyäthyliden)-clavam-3-carboxylat
und 8,55 g Benzylbromid in 50 ml Hexamethylphosphoramid während 22 Stunden bei Raumtemperatur.
Die Mischung wurde dann mit 1 1 Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit 1 1 50^-iger gesättigter Salzlösung,
zweimal mit 500 ml Wasser, mit 500 ml 5M NaHCO, und dreimal
mit 250 ml Salzlösung gewaschen. Man trocknete die organische Schicht über Na2SOa und engte im Vakuum unter Bildung eines
Öls ein, das an einer Silicagelsäule (150 g) chromatographiert
und mit Chloroform und anschließend mit Äthylacetat eluiert wurde. Man vereinigte die geeigneten Fraktionen und engte im
Vakuum unter Erzielung von 8,8 g Titelester in Form eines Öls ein. VJn^ (QHBr3) 3590 (-0H), 1786 (ß-Lactam), 1732 (Ester),
1684 (-0-C=CH), 734 cm"1 (Phenyl). T (CDCl5) 2,68 (s, Phenyl),
4,38 (d, J 3 Hz, C-5 H), 4,85 (s, CH2Ph), 4,95 (s, C-3 H),
5,16 (t, J 7 Hz, =CH), 5,85 (d, J 7 Hz, -CH2OH), 6,55 (dd,
J 17 und 3 Hz, C-6 α H), 6,98 (d, J 17Hz, C-6 ß H), 8,29 (s, -CH2OH).
Beispiel 1
4lSii£2l2£25ilzi25j.5Sz5iz2zi2;;azidoäth^
4lSii£2l2£25ilzi25j.5Sz5iz2zi2;;azidoäth^
Man rührte eine Mischung von 0,5 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-chloräthyliden)-clavam-3-carboxylat,
0,092 g Natriumazid, 15 ml Aceton, 1,5 ml Wasser und ca. 1,0 ml Essigsäure 15 Minuten
bei Raumtemperatur und verteilte dann zwischen Äther und Wasser. Man wusch die organische Phase mit Wasser, trocknete
über Natriumsulfat und engte auf ca. 10 ml ein. Man brachte den Rückstand auf eine trockene Silicagelsäule auf,
die dann mit Äther eluiert wurde. Man sammelte die Fraktionen und vereinigte diese unter Zugrundelegung einer dünnschichtchromatographisehen
Untersuchung, wonach man die Lösung einengte. Beim Stehenlassen bei O0C schieden sich aus der
Lösung blaßgelbe Kristalle ab. Man sammelte die Kristalle, wusch sie mit Äther und trocknete im Vakuum unter Erzielung
709851/0879 .
von 0,078 g Titelester, P. = 63 - 640C, [α]^ + 38° (c., 0,9;
EtOAc), >)maXi (CHBr5) 2120 (N3), 1796 (ß-Lactam), 1750 (Ester),
1690 (Enoläther), 1524 und 1345 cm"1 (NO2), τ (CDCl3) 1,70
und 2,50 (Dubletts, J 8Hz, aromatische Protonen), 4,22 (d, J 2 Hz, C-5 H), 4,64 (s, CH2Ar), 4,80 (s, C-3 H), 5,14 (t, J
7 Hz, =CH-), 6,10 (d, J 7Hz, CH2N3), 6,40 und 6,88 (dd, J 2 und
17 Hz; und d, J 17 Hz, C-6 Protonen).
Man behandelte eine gerührte Lösung von 0,5 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-hydroxyäthyliden)-clavam-3-carboxylat
in 5 ml Ν,Ν-Dimethylformamid bei O0C mit 0,44 ml Collidin und anschließend
0,26 ml Methansulfonylchlorid während 5 Minuten. Man rührte die Mischung und hielt sie während 30 Minuten bei
einer Temperatur von -5 bis O0C, wonach sie mit 0,195 g Natriumazid
behandelt wurde. Nach weiteren 2 Stunden bei O0C wurde die Mischung zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt.
Man wusch die organische Phs.se nacheinander mit V/asser, gesättigtem
wäßrigem Cuprinitrat, Wasser, 50$-igem gesättigtem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung. Die Lösung
wurde über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde erneut in Chloroform gelöst und unter Erzielung
von 0,671 g gummiartigem Material eingedampft.
Das gummiartige Material wurde auf einer trockenen Silicagelsäule
chromatography ert und mit Äther eluiert. Man sammelte
geeignete Fraktionen und vereinigte sie und dampfte unter Erzielung von 0,11 g Titelester in Form eines Öls ein. Die
spektralen Eigenschaften des Produkts waren den in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich.
Man hydrierte 0,2 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-azidoäthyliden)
clavam-3-carboxylat unter Atmosphärendruck bei Raumtemperatur
709851/0879
In einer Mischung von 10 ml Äthylacetat und 10 ml Äthanol
über 10#-igem Palladium auf Aktivkohle (0,2 g) während 2 Stunden.
Man verteilte die Mischung zwischen 20 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser und entfernte den Katalysator durch Filtration.
Man wusch die wäßrige Phase mit Äthylacetat und lyophilsierte unter Erzielung von 0,092 g Titelester in Form
eines lederfarbenen Pulvers, y (Nujol) 2600 (NlU+), 1780
(ß-Lactam), 1690 (Enoläther) und 1600 cm (Carboxylat),
"V-Werte (D2O) umfassen 4,22 (d, J 2Hz, C-5 H), 4,99 (s, C-3 H),
5,14 (t, J 7Hz, =CH-), 6,30 (d, J 7 Hz, CH2NH5), 6,39 und
6,86 (dd, J 17 und 2 Hz; und d, J 17 Hz, C-6 Protonen).
Man hydrierte 10,0 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,z)-2-(2-azidoäthyliden)-clavam-3-carboxylat
unter Atmosphärendruck bei Raumtemperatur in einer Mischung von 250 ml Äthylacetat und 250 nil Äthanol über
10/&-igem Palladium auf Aktivkohle (15 g) während 15 Minuten.
Man filtrierte die erhaltene Mischung durch Kieselgur und wusch das Filterbett gut mit Äthylacetat. Das Bett wurde dann
mit mehreren Anteilen Methanol gewaschen .und die vereinigten methanolischen Filtrate wurden auf ca. 30 ml eingeengt. Das
erhaltene kristalline Produkt wurde gesammelt, mit Methanol gewaschen und getrocknet, wobei man 2,013 g Titelester erhielt.
λ-ητ (0,1N NaOH aq) 258,5nra (£ 15 500).
Man löste 200 mg dieses Materials in 3 ml V/asser und verdünnte
die erhaltene Lösung mit 18 ml Aceton, bis sie trüb wurde. Während des Stehens bei O0C schieden sich aus der Lösung nadelförraige
Kristalle ab, die gesammelt, gewaschen und unter Erzielung von 171 mg Titelester getrocknet wurden.
Ca]1J +61,5° (c 1,07; H2O), Λ ωαχ<
(θ, 111 NaOH aq) 258 nm (£ 16 410)
^max. (NuJo1) 2800-2500 (NH5 +), 1806 (ß-Lactam), 1698 (Enoläther)
und 1588 cm""1 (Carboxylat), T (D2O) 4,20 (d, J 31Iz, C-5 H),
4,98 (s, C-3 H), 5,14 (t, J 8 Hz, =CH-), 6,30 (d, J 8 Hz, CH2NH2), 6,39 und 6,86 (dd, J 17 und 3 Hz; d, J 17Hz, C-6
Protonen).
7098 5 1/ΠΒ79
Man fügte 1,9 g Zinkstaub in kleinen Anteilen während eines Zeitraums von 2 Stunden zu einer gerührten Lösung von 1,5 g
4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-azidoäthyliden)-clavam-3-carboxylat in 80 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Wasser, die durch Kühlen
bei O0C und durch tropfenweise Zugabe von η-Salzsäure bei
einem pH von 4,3 gehalten wurde. Die erhaltene Mischung wurde weitere 1 1/2 Stunden gerührt, filtriert und zwischen 150 ml
Äthylacetat und 100 ml V/asser verteilt. Man leitete Schwefelwasserstoff durch die Zweiphasenmischung und hielt den pH
der wäßrigen Phase durch Zugabe von n-llatriumhydroxidlösung
auf 2,5 bis 4,5. Nachdem der pH einen beständigen Wert von 4,5 angenommen hatte, wurde die Mischung durch Kieselgur
filtriert und die abgetrennte organische Schicht dreimal mit 0,5n wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert.
Diese Extrakte wurden mit der abgetrennten wäßrigen Schicht vereinigt, mit Äthylacetat gewaschen, mit 2n Salzsäure auf
pH 2 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert
und mit einer Lösung von 0,6 g Natrium-2-äthylhexanoat
in Äthylacetat behandelt. Die erhaltene Lösung wurde auf ca. 2 ml eingeengt und langsam mit Äther verdünnt. Der Niederschlag
wurde gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei man 0,45 g Titelsalz erhielt.
[°0d° + 51° (c 0,95; H2 0^1UaX. (°>1 N NaOHaq) 258 mn
[°0d° + 51° (c 0,95; H2 0^1UaX. (°>1 N NaOHaq) 258 mn
(£ 14 100), V1n v (Nujol) 2100(Azid ), 1782 (ß-Lactam),
max. ^.
1688 (Enoläther) und 1614 cm ' (Carboxylat);V(D2O) 4,19
(d, J 3Hz, C-5H), 4,92 (s, C-3 H), 5,01 (t, J 8 Hz, =CH-), 6,03 (d, J 9Hz, -CH2H5), 6,36 und 6,84 (dd, J 17 und 3 Hz,
d, J 17Hz, C-6 Protonen).
Man säuerte eine wäßrige Lösung von 0,2 g Matrium-(3R,5R,Z)-2-(2-azidoäthyliden)-clavam-3-carboxylat
mit 2n-Salzsäure an
709881/0879
und extrahierte mit Äthylacetat. Man trocknete die organische Lösung über Magnesiumsulfat und behandelte bei O0C mit einem
Überschuß von ätherischem Diazomethan. Die Lösung wurde mit einem Stickstoffstrom während 10 Minuten durchspült und
dann eingedampft, um 0,16 g Titelester in Form eines Öls zu ergeben. Fa]^0 + 66° (c 0,85; CHCl,),Λ_ (0,1 N NaCH aq)
258nm (E 15 700),\/v (CHBr,) 2100 (Azid ), 1798 (ß-Lactam),
1748 (Ester) und 1690 cm"1 (Enoläther);T(CDCl3) 4,27 (d, J
3Hz, C-5 H), .4,88 (s, C-3H), 5,15 (t, J 8Hz, =CH-), 6,13 (d, J 8Hz, -CH2N3), 6,20 (s, CH3), 6,49 und 6,92 (dd, J 17
und 3 Hz, d, J 17Hz, C-6 Protonen).
Man kühlte eine gerührte Lösung von 2,0 g Methyl-(3R,5R,Z)-2~
(2-hydroxyäthyliden)-clavam-3-carboxylat unter Stickstoff auf -50°C und behandelte mit 2,17 ml Pyridin und anschließend
0,92 ml Thionylbromid in 10 ml Äthylacetat. Die erhaltene
Mischung wurde 10 Minuten bei -45 C gerührt und dann in 80 ml Wasser gegossen. Man fügte die abgetrennte organische
Phase zu einer gerührten Suspension von 0,71 g Natriumazid in einer Mischung von 8 ml Wasser und 55 ml Aceton bei -5°C.
Man fügte tropfenweise 0,2 ml Essigsäure zu und ließ sich die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 15 Minuten
wurde die erhaltene Lösung zwischen I50 ml Wasser und 100 ml
Äther verteilt. Man wusch die abgetrennte organische Schicht mit Wasser und mit gesättigter Salzlösung. Die Lösung wurde
über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Erzielung von 0,79 g Titelester in Form eines Öls eingedampft.Xmev (0,1 N
NaOH a«i) 258nm (£ 15 260). Die NMR- und IR-Spektren waren
ähnlich bzw. analog den in Beispiel 6 beschriebenen.
Man kühlte eine gerührte Lösung von 1,0 g Benzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-hydroxyäthyliden)-clavam-3-carboxylat
in 20 ml Äther un-
709851/0879
ter Stickstoff auf -550C und behandelte mit 0,8 ml Pyridin
und anschließend mit 0,34 ml Thionylchlorid in 5 ml Äther. Man rührte die erhaltene Mischung 10 Minuten bei ca. -45°C
und goß dann in Wasser. Man wusch die organische Phase mit Wasser und behandelte dann mit einer Lösung von 0,26 g
Natriumazid in 3 ml Wasser und 20 ml Aceton. Man engte die erhaltene Mischung durch Eindampfen ein, bis sie homogen
wurde, behandelte mit ca. 0,2 ml Essigsäure und ließ 10 Minuten bei Raumtemperatur stehen. Die Lösung wurde zwischen
Äther und Wasser verteilt und die organische Schicht mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Man engte die getrocknete
Lösung auf ca. 10 ml ein und chromatographierte an einer SiIicagelsäure mit Äther als Eluierungsnittel. Man vereinnigte
die geeigneten Fraktionen und dampfte unter Erzielung eines Öls ein. Das Öl v/urde erneut in Chloroform gelöst
und ergab 0,395 g Titelester in Form eines Öls.Am„v (CHBr7.)
max« a j
2100 (Azid ), 1792 (ß-Lactam), 1744 (Ester) und 1688 cm"1 (Enoläther),T
(CDCl5) 2,62 (s, aromatische Protonen), 4,29 (d, J 3Hz, C-5 H), 4,79 (s, CH2 Ph), 4,86 (s, C-3 H), 5,20 (t, J 8Hz,
=CH-), 6,17 (d, J 8Hz, -CH2N5), 6,50 und 6,96 (dd, J 17 und
3 Hz, d, J 17Hz, C-6 Protonen).
Man fügte 10,0 g Zinkpulver in kleinen Anteilen während eines Zeitraums von 1 Stunde zu einer gerührten Lösung von 2,5 g
4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-azidoäthyliden)-clavam-3-carboxylat
in einer Mischung von 130 ml Tetrahydrofuran und 80 ml Wasser, die durch Kühlen bei O0C und durch tropfenweise
Zugabe von η-Salzsäure bei einem pH von 4,5 gehalten wurde. Man rührte die Reaktionsraischung weitere 2 1/2 Stunden
und verteilte dann zwischen 60 ml Wasser und 60 ml Äthylacetat. Man leitete Schwefelwasserstoff durch die
Mischung und hielt den pH-Wert der wäßrigen Phase durch Zugabe von n-Natriumhydroxldlösung bei ca. 3. Nachdem sich
der pH nicht mehr änderte, wurde die Mischung durch Kieselgur filtriert und die abgetrennte wäßrige Phase mit Äthyl-
709851/0879
acetat gewaschen und.lyophilisiert. Der Rückstand wurde mit
Methanol gerührt und etwas unlösliches Material durch Filtration entfernt. Die Lösung wurde auf ca. 25 ml eingeengt
und ausgefallenes Natriumchlorid durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde mit Äther verdünnt und der erhaltene Niederschlag
wurde gesammelt, gewaschen und unter Erzielung von 0,94 g Titelsäure getrocknet. Die NMH- und IR-Spektren
waren analog den in Beispiel 4 beschriebenen.
Man behandelte eine gerührte Lösung von 0,1 g Benzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-azidoäthyliden)-clavam-3-carboxylat
in 2 ml Tetrahydrofuran fWasser mit 0,2 g Zinkstaub in kleinen Anteilen während eines
Zeitraums von 5 Minuten, wobei der pH durch tropfenweise Zugabe von 2 η-Salzsäure zwischen 2 und 4 gehalten wurde.
Die erhaltene Mischung wurde von dem Zinkrückstand dekantiert und zwischen Salzlösung und Äthylacetat verteilt. Die wäßrige
Phase von pH 5 wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft,
wobei man ein gummiartiges Material erhielt. Dieses wurde erneut in Chloroform gelöst und unter Erzielung von
0,092 g Titelester in Form eines Schaums eingedampft. a „ (CHBr^) 3320(NH9), 1798 (ß-Lactam), 1740 (Ester) und
1696 cm"1 (Enoläther);T(CDCl3) 2,62 (s, aromatische Protonen),
4,31 (d, J 2Hz, C-5 H), 4,80 (s, CH2Ph), 4,86 (s, C-3 H), 5,08
(d, J 7Hz, =CH-), 6,41 (d, J 7Hz, -CH2NH2), 6,58 und 6,80
(dd, J 17 und 2Hz, d, J 17Hz, C-6 Protonen).
M^ih^l^J^R^R^Zl-g-^g^aminoäth^
Man fügte 1,2 g Zinkpulver in Anteilen während eines Zeitraums vcn 20 Minuten zu einer gerührten Lösung von 0,5 g
Methyl-(3R,5R,Z)-2-(2-azidoäthyliden)-clavam-3-carboxylat
in 25 ml Tetrahydrofuran und 15 ml Wasser, die durch Kühlen bei O0C und durch tropfenweise Zugabe von η-Salzsäure bei
7 0 9 8 S I / Γι B 7 9
einem pH von 4 bis 4,5 gehalten wurde. Die Mischung wurde weitere 20 Minuten gerührt und dann filtriert und zwischen
gesättigter Salzlösung von pH 7,2 und Äthylacetat verteilt. Die abgetrennte wäßrige Phase wurde mit weiterem Äthylacetat
extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Erzielung des Titelesters
in Eorm eines gummiartigen Materials eingedampft.
V (CHBrx) 1790 (ß-Lactam) und 1750 cm"1 (Ester);tr(DMSO-d.)
• max. j
4,17 (d, J 2Hz, C-5H), 4,68 (s, C-3H), 5,16 (t, J 7Hz, =CH-),
6,21 (s, CH5), 6,54 (m, CH2M2), 6;3-6,9 (m, C-6 Protonen).
Beispiel 12
Man lyophilisierte eine Lösung von 100 mg (3R,5R,Z)-2-(Ammoniumäthyliden)-clavam-3-carbonsäure
und 90 mg 4-Toluolsulfonsäuremonohydrat
in 10 ml Wasser, um das Titelsalz zu erhalten. 7 max# (Nujol) 2700 (WH3 +), 1794 (ß-Lactamj^J^ 2<6 5
(Carboxyl), 1700 (Enoläther) und 1200 cm"1 (Suliona't) X (D2U/ V
(Dubletts, J 8Hz, aromatische Protonen), 4,20 (d, J 3Hz), C-5H), 4,75 (s, C-3 H), 5,08 (t, J 7Hz, =CH-), 6,31 (d, J
CH2IIH3), 6,39 und 6,82 (dd, J 17 und 3 Hz, d, J 17 Hz, C-6
Protonen) und 7,61 (CH,).
Man stellte eine Lösung von Ben2yl-(3R,5R,Z)-2-(2-amJnoäthyliden)-clavam-3-carboxylat
in 10 ml Äthylacetat aus 0,49 g Benzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-azidoäthyliden)-clavam-3-carboxylat
analog zu der in Beispiel 10 beschriebenen Weise her. Die Lösung wurde mit 10 ml Äthanol verdünnt und die Mischung über
105^-igera Palladium auf Aktivkohle (0,35 g) 20 Minuten bei
Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Man fügte 10 ml Wasser zu und entfernte den Katalysator durch Filtrieren.
Man wusch die wäßrige Phase mit Äthylacetat und lyophilisierte
7098S1/0R79
unter Erzielung von 0,04 g Titelsäure in Form eines Schaums. Die NMR- und IR-Spektren waren ähnlich den in Beispiel 3
be Bchri ebenen.
In diesen Beispielen wurde (3R,5R»Z)-2-(2-Aminoäthyliden)-clavam-3-carbonsäure
(als Betain) in Form von verdichteten Granulaten, die 1$ Magnesiumstearat, die wie folgt hergestellt
wurden, verwendet:
Mischen von (3R,5R»Z)-2-(2-Aminoäthyliden)-clavam-3-carbonsäure
mit \$> Magnesiumstearat und Herstellung von Tablettenpresslingen
durch direktes Pressen auf einer Tablettiermaschine. Aufbrechen der Presslinge mit Hilfe einer Reihe
von Sieben (12 Mesh, 16 Mesh und 20 Mesh bzw. 1,4 mm, 0,99 mm und 0,83 mm) auf einem Rotationsgranulator, um frei fließende
verdichtete Granulate mit einer scheinbaren Schüttdichte von ca. 0,7 g je ml (BSS-Methode) zu ergeben.
Die Ampicillintrihydratgranulate (in Beispiel B verwendet) können in analoger Weise hergestellt werden.
Verdichtete (3R,5R>Z)-2-(2-Aminoäthyliden)-clavam-3-carbonsäure-Granulate,enthaltend
1$ Magnesiumstearat 252,5 mg
Natriumlaurylsulfat 1»25 mg
Avicel PH 101 Grad mikrokristalline Cellulose
für ein Tablettenkern-Gewicht von 325 mg.
Mischen von ilatriumlaurylsulfat mit einem Gewichtsäquivalent
Avicel und Hindurchleiten der Mischung durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,36 mm (40 Mesh). Vermischen
der Amingranulate der Natriumlaurylsulfat-Avicel-Mischung und der zu ergänzenden Menge an Avicel sowie Pressen derselben
auf tiefen konkaven Stempeln mit einem Durchmesser von 9,5 mm. Hierbei ist darauf zu achten, daß ein unnötiges
Aussetzen an Licht und Bedingungen hoher Feuchtigkeit ver-
709851/0879
>z ·
mieden wird.
Verdichtete (3R,5R,Z)-2-(2-Aminoäthyliden)-clavam-3-carbonsäure-Granulate,
enthaltend 1$ Magnesiumstearat 252,5 mg
Natriumlaurylsulfat 1,25 mg
Verdichtete Ampicillintrihydratgranulate, enthaltend 1$ Magnesiumstearat entsprechend
250 mg Ampicillin (ca.) . 300,0 mg
Natriumstärkeglykolat (Primojel) 11,5 mg
Angestrebtes Kapselfüllgewicht 565,25 mg.
Entfernen eines Teils der feinen Granulate, die durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,36 mm (40 Mesh)
hindurchgehen, entsprechend dem Primojä.-Gewicht, aus der
Menge der verdichteten Granulate des Amins und Mischen mit Primojel. Zugabe des Natriumlaurylsulfats.und
Mischen. Zugabe der Mischung zu der Masse und erneutes Mischen. Mischen mit den Ampicillingranulaten. Abfüllen der
zusammengesetzten Granulate in harte Gelatinekapseln mit der Größe 0 (mit eingepaßtem Verschluß)
auf einer automatischen Kapselfüllmaschine. Hierbei ist darauf zu achten, daß ein unnötiges Aussetzen an Licht
und Bedingungen hoher Feuchtigkeit vermieden wird.
Abfüllen von 500 mg steriler (3R,5R,Z)-2-(2-Aminoäthyliden)-clavam-3-carbonsäure.
in Glasfläschchen, wobei das Füllen aseptisch
unter einer Stickstoffglocke vorgenommen wird.
Verschließen der Fläschchen unter Verwendung von Kautschukßcheiben oder -pfropfen, die durch Aluminiumverschlußringe
in der erforderlichen Position gehalten werden, wobei ein Gasaustausch oder ein Eindringen von Mikroorganismen vermieden
709851 /0879
wird. Zubereitung des Produkts durch Lösen in Wasser für Injektionen kurz vor der Verabreichung. Es können andere
geeignete sterile Träger anstelle von Wasser für Injektionen verwendet werden.
709851 /0879
Claims (38)
1. Verbindung der Formel
worin R eine Azidogruppe -Nx oder eine Aminogruppe -NH9 bedeutet
und R eine Carboxyl- oder veresterte Carboxylgruppe darstellt^sowie deren Salze und zwitterionische Formen.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R eine veresterte
Carboxylgruppe, hergeleitet von einem aliphatischen oder
araliphatischen Alkohol, einem Phenol oder einem Stannanol
bedeutet.
Carboxylgruppe, hergeleitet von einem aliphatischen oder
araliphatischen Alkohol, einem Phenol oder einem Stannanol
bedeutet.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R eine veresterte
Carboxylgruppe -COOR bedeutet, worin R eine geradkettige
oder verzweigte, substituierte oder unsubstituierte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen,
eine Aralkylgruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, eine
Arylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls enthaltend ein oder mehrere Heteroatome in dem Ringsystem oder eine Stannylgruppe mit bis zu 24 Kohlenstoffatomen bedeutet.
eine Aralkylgruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, eine
Arylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls enthaltend ein oder mehrere Heteroatome in dem Ringsystem oder eine Stannylgruppe mit bis zu 24 Kohlenstoffatomen bedeutet.
4. Verbindung gemäß Anspruch 3, worin -COOR eine raetabolisch
labile Estergruppe bedeutet.
5. Verbindung gemäß Anspruch 2 der 3, worin R^" eine Diphenyltnethylgruppe,
eine Benzylgruppe oder eine Benzylgruppe substituiert durch eine ö- oder p-lTitro-, p-Hethoxy-
709851/0879 .
oder p-Methylgruppe darstellt und R eine Azidogruppe bedeutet.
6. Verbindung gemäß Anspruch 5, worin R^ eine p-Nitrobenzylgruppe
bedeutet.
7. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R eine Aminogruppe
bedeutet und R^ eine Carboxylgruppe bedeutet sowie deren
Salze und zwitterionische Formen.
8. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R eine Aminogruppe
bedeutet und R
ionischen Form.
ionischen Form.
bedeutet und R eine Carboxylgruppe bedeutet in der zwitter-
9. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R eine Aminogruppe
•7.
bedeutet und R^ eine Benzyloxycarbonylgruppe bedeutet.
10. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R eine Azidogruppe
bedeut«
Salze.
•7.
bedeutet und R eine Carboxylgruppe bedeutet sowie deren
11. Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Ammonium- oder substituiertes
Aramoniumsalz gemäß Anspruch 1.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung (einschließlich einer veterinärmedizinischen Zusammensetzung), dadurch gekennzeichnet,
daß sie zumindest eine Säure, ein physiologisch annehmbares Salz oder einen metabolisch labilen Ester gemäß
Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Exzipienten und/oder einem weiteren ß-Lactam-Antibiotikum
enthält.
13. Zusammensetzung gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Dosierungseinheiten vorliegt, die 12,5 mg
bis 5 g Wirkstoff gemäß Anspruch 1 enthalten, wenn dieser allein verwendet wird und insgesamt 25 mg bis 5 g ß-Lactam-Antibiotikum,
wenn ein Wirkstoff gemäß Anspruch 1 und ein weiteres ß-Lactam-Antibiotikum vorliegt.
709851/0879 .
14. Zusammensetzung gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet,
daß sie eine Verbindung der Formel I, worin R
•z.
eine Aminogruppe bedeutet, und R eine Carboxylgruppe ist,
in der zwitterionischen Form enthält.
15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II gemäß Anspruch 1, worin R eine Aminogruppe (-NHp)
bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel II gemäß Anspruch 1, worin R eine Azidogruppe
(-N5) bedeutet, einer Reduktion unterzogen wird.
16. Verfahren gemäß Anspruch 15> dadurch gekennzeichnet,
daß die Reduktion durch katalytische Hydrierung durchgeführt wird.
17. Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrierung unter Verwendung eines Edelmetallkatalysators
durchgeführt wird.
18. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrierung unter Verwendung eines Palladiumkatalysators
durchgeführt wird.
19« Verfahren gemäß Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet,
daß die Reduktion unter Verwendung eines sich lösenden Metallreduktionsmittels durchgeführt wird.
20, Verfahren gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet,
daß die Reduktion unter Verwendung von Zink und Salzsäure unter Kontrolle des pH im Bereich von 2 bis 6 durchgeführt
wird.
21. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 15 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß R in der Ausgangsverbindung der Formel I]
eine rasch spaltbare veresterte Carboxylgruppe bedeutet.
22. Verfahren gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet,
7098B1/0R79
daß R in der Ausgangsverbindung der Formel II eine p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe
ist.
23. Verfahren gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet,
daß die p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe während der Reduktion
gespalten wird, um eine Verbindung der Formel II zu ergeben,
•z.
worin R eine Aminogruppe bedeutet und R^ eine Carboxylgruppe
bedeutet.
24. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 15 bis 20, dadurch
gekennzeichnet, daß R in der Ausgangsverbindung der Formel II eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet und die Reduktion der
Azidogruppe im wesentlichen ohne Spaltung der Gruppe R^
durchgeführt wird.
25. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 15 bis 22, dadurch
gekennzeichnet, daß R in der Verbindung der Formel II, die anfänglich gebildet wird, eine Carboxylgruppe bedeutet und
diese Verbindung einer Veresterung unterzogen wird und anschließend, wenn ein Säureadditionssalz des so gebildeten
Esters gewünscht ist, mit einer Säure umgesetzt wird.
26. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 15 bis 23» dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel II, worin R
eine Aminogruppe bedeutet und R^ eine Carboxylgruppe ist,
durch Behandlung derselben mit einer Säure oder einer Base gebildet
wird.
27· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II, worin R eine Azidogruppe (-N*) bedeutet und R^ eine veresterte
Carboxylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
7098 51/0879
•ζ
(worin R eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet und X ein
rasch austauschbares Atom oder eine rasch austauschbare Gruppe darstellt) mit einem Azid umgesetzt wird.
28. Verfahren gemäß Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe bedeutet.
29· Verfahren gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet.
30. Verfahren gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß X eine Mesyloxy- oder Tosyloxygruppe bedeutet.
31. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 27 bis 30, dadurch gekennzeichnet, daß das Azid ein Alkalimetallazid ist.
32. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 27 bis 30, dadurch gekennzeichnet, daß das Azid ein organisches Azid ist.
33. Verfahren gemäß Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet,
daß Natriumazid verwendet wird.
34· Verfahren gemäß Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß das Azid ein Tetraallcylammoniuru- oder Tetraalkylguanidiniumazid
ist.
35. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 28 bis 34, dadurch
gekennzeichnet, daß der anfänglich gebildete Azidester gespalten wird, um die Azidsäure der Formel II zu erhalten,
worin R -N, bedeutet und R eine Carboxylgruppe ist.
36. Verfahren gemäß Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet,
daß R in dem Azidester eine p-lTitrobenzyloxycarbonylgruppe
ist und daß die Esterspaltung durch selektive Reduktion ohne wesentliche Reduktion der Azidgruppe erfolgt.
709851 /0R79
37. Verfahren gemäß Anspruch 35 oder 36, dadurch gekennzeichnet,
daß die gebildete Azidsäure einer erneuten Verester ig unterzogen wird.
38. Verfahren gemäß Anspruch 35 oder 36, dadurch gekennzeichnet, daß die gebildete Azidsäure in ein Salz derselben
übergeführt wird.
709851 /0879
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB23268/76A GB1585124A (en) | 1976-06-04 | 1976-06-04 | Clavulanic acid derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2725203A1 true DE2725203A1 (de) | 1977-12-22 |
Family
ID=10192928
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19772725203 Withdrawn DE2725203A1 (de) | 1976-06-04 | 1977-06-03 | Neue clavamsaeurederivate und verfahren zu deren herstellung |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5321193A (de) |
AT (1) | AT356814B (de) |
AU (1) | AU517897B2 (de) |
BE (1) | BE855375A (de) |
CH (1) | CH628055A5 (de) |
DE (1) | DE2725203A1 (de) |
DK (1) | DK247877A (de) |
ES (2) | ES459479A1 (de) |
FI (1) | FI771772A (de) |
FR (1) | FR2353556A1 (de) |
GB (1) | GB1585124A (de) |
IL (1) | IL52244A0 (de) |
NL (1) | NL7706119A (de) |
SE (1) | SE7706518L (de) |
ZA (1) | ZA773348B (de) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0003415A2 (de) * | 1978-01-20 | 1979-08-08 | Glaxo Group Limited | Beta-Lactam-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Arzneipräparate und Zwischenprodukte zur Verwendung in ihrer Herstellung |
EP0028083A1 (de) * | 1979-10-26 | 1981-05-06 | Beecham Group Plc | Clavulansäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
EP0053893A1 (de) * | 1980-12-09 | 1982-06-16 | Beecham Group Plc | Clavulansäure-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1604822A (en) * | 1977-04-22 | 1981-12-16 | Beecham Group Ltd | N-monosubstituted-9-amino-9-deoxyclavulanic acid derivative |
FR2388814A1 (fr) * | 1977-04-27 | 1978-11-24 | Beecham Group Ltd | Nouveaux derives de l'acide clavulanique, utilisables comme medicament |
EP0068609A1 (de) * | 1981-06-11 | 1983-01-05 | Beecham Group Plc | Clavulansäure Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
GB8521516D0 (en) * | 1985-08-29 | 1985-10-02 | Beecham Group Plc | Compounds |
GB9518917D0 (en) * | 1995-09-15 | 1995-11-15 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
-
1976
- 1976-06-04 GB GB23268/76A patent/GB1585124A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-06-03 BE BE178181A patent/BE855375A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-03 DK DK247877A patent/DK247877A/da unknown
- 1977-06-03 IL IL52244A patent/IL52244A0/xx unknown
- 1977-06-03 SE SE7706518A patent/SE7706518L/xx unknown
- 1977-06-03 CH CH687277A patent/CH628055A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-06-03 AT AT395477A patent/AT356814B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-06-03 ZA ZA00773348A patent/ZA773348B/xx unknown
- 1977-06-03 FI FI771772A patent/FI771772A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-06-03 NL NL7706119A patent/NL7706119A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-06-03 JP JP6568077A patent/JPS5321193A/ja active Granted
- 1977-06-03 AU AU25804/77A patent/AU517897B2/en not_active Expired
- 1977-06-03 FR FR7717099A patent/FR2353556A1/fr active Granted
- 1977-06-03 DE DE19772725203 patent/DE2725203A1/de not_active Withdrawn
- 1977-06-03 ES ES459479A patent/ES459479A1/es not_active Expired
-
1978
- 1978-05-30 ES ES470333A patent/ES470333A1/es not_active Expired
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
NICHTS ERMITTELT * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0003415A2 (de) * | 1978-01-20 | 1979-08-08 | Glaxo Group Limited | Beta-Lactam-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Arzneipräparate und Zwischenprodukte zur Verwendung in ihrer Herstellung |
EP0003415A3 (de) * | 1978-01-20 | 1979-08-22 | Glaxo Group Limited | Beta-Lactam-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Arzneipräparate und Zwischenprodukte zur Verwendung in ihrer Herstellung |
EP0028083A1 (de) * | 1979-10-26 | 1981-05-06 | Beecham Group Plc | Clavulansäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
EP0053893A1 (de) * | 1980-12-09 | 1982-06-16 | Beecham Group Plc | Clavulansäure-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES470333A1 (es) | 1979-01-01 |
FR2353556A1 (fr) | 1977-12-30 |
ES459479A1 (es) | 1978-11-16 |
CH628055A5 (en) | 1982-02-15 |
DK247877A (da) | 1977-12-05 |
SE7706518L (sv) | 1978-01-23 |
NL7706119A (nl) | 1977-12-06 |
FR2353556B1 (de) | 1980-04-04 |
BE855375A (fr) | 1977-12-05 |
AU2580477A (en) | 1978-12-07 |
AU517897B2 (en) | 1981-09-03 |
ZA773348B (en) | 1978-06-28 |
AT356814B (de) | 1980-05-27 |
JPS6135994B2 (de) | 1986-08-15 |
JPS5321193A (en) | 1978-02-27 |
FI771772A (de) | 1977-12-05 |
ATA395477A (de) | 1979-10-15 |
IL52244A0 (en) | 1977-08-31 |
GB1585124A (en) | 1981-02-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2837264C2 (de) | ||
DE2129675C3 (de) | 7-Methoxycephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
CH646436A5 (de) | Beta-lactamverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen. | |
DE3019244C2 (de) | ||
DE2725203A1 (de) | Neue clavamsaeurederivate und verfahren zu deren herstellung | |
DE2155081A1 (de) | Neue heterocyclische Verbindungen | |
DE69324106T2 (de) | Krystallines Carbapenemderivat | |
EP0000392B1 (de) | Cephalosporin und Penicillin-derivate, Verfahren zu deren Herstellung, und deren pharmazeutische Präparate | |
CH648850A5 (de) | Penicillansaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel. | |
DE2657048A1 (de) | Neue antibiotika | |
DE2732104A1 (de) | Penicilline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
DE3008257A1 (de) | Verfahren zur herstellung von penicillansaeure-1,1-dioxid und dessen estern sowie zwischenstufen zur durchfuehrung des verfahrens | |
DE2715038A1 (de) | Neue antibakterielle verbindungen | |
CH639100A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer beta-lactam antibiotika. | |
DE2747599A1 (de) | Clavulansaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen | |
DE2636962A1 (de) | Alkylsulfonylamino-enthaltende heterocyclen | |
AT395151B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen carbapenemderivaten | |
DE2747350A1 (de) | Clavulansaeureanaloge, deren salze und ester und verfahren zu deren herstellung | |
DE69130363T2 (de) | Antibakterielle penemverbindungen | |
DE3231596A1 (de) | Penem-3-carbonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
DE3640715A1 (de) | Benzazolylthio-carbapenem-antibiotika | |
DE2501638A1 (de) | Verfahren zur epimerisierung von penicillinverbindungen | |
DE2336344A1 (de) | Penicillin- und cephalosporin-rsulfoxide, ihre salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
DE2818985C2 (de) | Halogenarylmalonamidooxacephalosporine und deren Verwendung bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen | |
DE3302335A1 (de) | Ss-lactamverbindungen, ihre herstellung und sie enthaltendes arzneimittel |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: BEECHAM GROUP PLC, BRENTFORD, MIDDLESEX, GB |
|
8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: JUNG, E., DIPL.-CHEM. DR.PHIL. SCHIRDEWAHN, J., DI |
|
8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |