DE2636962A1 - Alkylsulfonylamino-enthaltende heterocyclen - Google Patents

Description

' Alkylsulfonylamino-enthaltende Heterocyclen

Die Erfindung betrifft 7ß-[D-2-Amino-2-(niederalkylsulfony lamino-phenyl)-acetylamino]-3-R-3-cephem-4-carbonsäuren (I), worin R Niederalkoxy oder Halogen mit Atomnummer bis zu 35 bedeutet, und ihre Salze, Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen, ferner pharmazeutische Präparate die diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten, sowie ihre Verwendung, vorzugsweise in Form von pharmakologischen Präparaten.

Niederalkyl in Niederalkylsulfonylamino enthält vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und bedeutet z.B. Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl oder Isobutyl und in erster Linie Methyl. Niederalkylsulfonylamino kann in irgendeiner Stellung des Phe^lrestes stehen, nimmt jedoch in erster Linie die 3-Stellung ein.

Niederalkoxy R enthält vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoff atome und bedeutet z.B. Aethoxy, nrPropyloxy- Isopropyloxy, n-Butyloxy oder Isobutyloxy und in erster Linie Methoxy,

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während Halogen für Fluor oder Brom, in erster Linie jedoch fUr Chlor steht.

Salze sind, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze, wie Metall- oder Ammoniumsalze, besonders Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatischen cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische und araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Dioder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z.B. Triethylamin, Hydroxyniederalkylamine,-. z.B. 2-Hydroxyä'thylamin, Bis-(2-hydroxyä"thyl)-amin oder Tri- (2~hydroxyäthyl)-amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z.B. 4-Aminobenzoesäure-2-diäthylamino-äthylester, Niederalkylenamine, z.B. 1-Aethylpiperidin, Cycloalkylamine, z.B. Bicyclohexylamin, oder Benzylamine, z.B. N,N¹-Dibenzyl-äthylendiamin, ferner Basen vom Pyridintyp, z.B. Pyridin, Colli'din oder Chinolin. Die neuen Verbindungen können ebenfalls Säureadditionssalze, z.B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Trifluoressigsäure oder 4-Methylphenylsulfönsäure, bilden. Vorzugsweise liegen die neuen Verbindungen in Form ihrei

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Anlage zur Eingabe vom 16. -Nov. 1976 P 26 36 962.O / CIBA-GEIGY.AG, Basel

Inneren Salze, d.h. in zwitterionischer Form, vor.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. So sind sie in freier Form oder in Form ihrer Salze in vitro gegen Kokken, wie Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus haemolyticus, Streptococcus faecalis, Diplococcus pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae und Neisseria meningitidis in einem Dosisbereich von 0,05 bis 100 mcg/ml, gegen Enterobacterien, wie Escherichia coli, Salmonella species, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulp;aris, Proteus rettfieri, Proteus mirabilis in einem Dosisbereich von 0,8 bis 50 mcg/ml, sowie gegen andere pathogene Keime, wie Haemophilus influenz ae und Pasteurella multocida, in einem Dosisbereich von 0,4 bis 12,5 mcg/ml, wirksam. Bei parenteraler oder insbesondere oraler Verabreichung sind sie gegen Mikroorganismen, wie gram-positive Bakterien, z.B. Staphylococcus aureus/ Streptococcus pyogenes und Diplococcus pneumoniae, (z.B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,5 bis etwa 100 mg/kg s.c. oder p.o.), und gram-negative Bakterien, z.B. Escherichia

coli, Salmonella typhimurium, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri und Proteus mirabilis, (z.B. in Mäusen in Dosen von etwa 3,0 bis etwa 200 mg/kg s.c. oder p.o), insbesondere auch gegen Penicillinresistente Bakterien, bei geringer Toxizität wirksam.

Gegenüber den aus den Deutschen Offenlegungsschriften 2 331 133 und 2 408 698 bekannten 3-substituierten 3-Phenyl-

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glycylamino-S-cephem-^-carbonsäuren, die im Phenylkern keine Niederalkylsulfonylaminogruppe enthalten, zeichnen sich die Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch eine höhere in vitro Aktivität gegen viele der Enterobakterien-Stätnme aus. In vivo, an der Maus, sind sie diesen bekannten Präparaten sowohl gegen viele Kokken- als auch Enterobacterien-Infektionen deutlich überlegen. Gegenüber den aus den Deutschen Offenlegungsschriften 2 422 385 und 2 432 190 bekannten 3-substituierten 7ß -f2-(Niederalkylsulfonylaminophenyl)-glycylamino]-3-cephem-4-carbonsäuren zeichnen sich die neuen Verbindungen durch eine erhöhte in vitro und in vivo (Maus) Aktivität insbesondere gegen Enterobacterienstämme aus. Ausserdem besitzen sie eine hohe Wasser- und Urin-Löslichkeit, die die Möglichkeit einer Kristallurie als gering erscheinen lässt. Die neuen Verbindungen können z.B. in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten, zur Behandlung der angegebenen Infektionen Verwendung finden.

Die Erfindung betrifft in erster Linie 7/3- [D-2-Amino-2- (3-methylsulfonylamino-pheny1) -acetylamino ] -3-R' -3-cephein-4-carbonsäuren, worin R' Methoxy oder Chlor darstellt, und deren Salze, insbesondere deren pharmazeutisch verwendbare,

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nicht-toxischen Salze und insbesondere ihre inneren Salze.

Die neuen Verbindungen werden in an sich bekannter Weise hergestellt. So kann man sie z.B. erhalten, indem man in einer 7ß- [D-2-Amino-2- (niederalkylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure (II), worin die Carboxylgruppe in geschlitzter Form, die 2-Aminogruppe vorzugsweise in geschlitzter und die Niederalkylsulfonylaminogruppe gegebenenfalls in N-acylierter Form vorliegen, die Hydroxygruppe in den Rest R umwandelt, und, wenn notwendig, in einer erhaltenen Verbindung eine geschlitzte 2-Aminogruppe und/oder eine N-acylierte Niederalkylsulfonylaminogruppe in die freie Aminogruppe bzw. in die Niederalkylsulfonylaminogruppe, und/oder die geschlitzte Carboxylgruppe in die freie Carboxylgruppe umwandelt, und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz und/oder eine freie Verbindung in ein Salz.umwandelt.

Im obigen Ausgangsmaterial ist die Carboxylgruppe in geschützter Form und die Aminogruppe üblicherweise in geschützter Form vorhanden, wobei als Schutzgruppen insbesondere die in der Penicillin- und Cephalosporinchemie, sowie in der Peptidchemie verwendeten Reste in Frage kommen.

Die Carboxylgruppe ist Üblicherweise in veresterter Form geschützt, wobei eine solche Estergruppierung unter schonenden Bedingungen leicht spaltbar ist. Als geeignete geschützte Carboxylgruppen kommen insbesondere Niederalkoxycarbonyl, insbesondere tert.-Niederalkoxycarbonyl, z.B. tert.-Butyloxy-

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carbonyl, Polycycloalkoxycarbonyl, z.B. Adamantyloxycarbonyl, Arylmethoxycarbonyl, worin Aryl vorzugsweise einen oder zwei, gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, insbesondere tert.-Niederalkyl, z.B. tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Hydroxy, Halogen, z.B. Chlor, und/oder Nitro, mono- oder 'polysubstituierte Phenylreste darstellt, wie gegebenenfalls, z.B. wie oben erwähnt substituiertes Benzyloxycarbonyl, z.B. 4-Nitro-benzyloxycarbonyl, oder z.B. wie oben erwähnt substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl, z.B. B,enzhydryloxycarbonyl oder Di-(4-methoxyphenyl)-methoxycarbonyl, oder 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Brom- oder 2-Iodäthoxycarbonyl, oder Acylmethoxycar· bonyl, insbesondere Aroylmethoxycarbonyl, worin die Aroylgruppe vorzugsweise gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Brom substituiertes Benzoyl darstellt, z.B. Phenacyloxycarbonyl, in Frage. Veresterte Carboxylgruppen sind ebenfalls entsprechende Silyloxycarbonyl-, insbesondere organische Silyloxycarbonylgruppen. In diesen enthält das Siliciumatom vorzugsweise Niederalkyl, insbesondere Methyl, ferner Niederalkoxy, z.B. Methoxy, und/oder Halogen, z.B. Chlor, als Substituenten. Geeignete Silylschutzgruppen sind in erster Linie Triniederalkylsilyl, insbesondere Trimethylsilyl, ferner Dimethyl-tert.-butyl-silyl,

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Niederalkoxy-niederalkyl-halogen-silyl, z.B. Methoxy-methylchlor-silyl, oder Diniederalkyl-halogen-silyl, z.B. Dimethyl» chlor-silyl. Dabei können Silylschutzgruppen, insbesondere solche, die ein Halogenatom als Substituenten aufweisen, gleichzeitig die Carboxylgruppen in zwei verschiedenen Molekülen des Ausgangsmaterials schützen; d.h. in solchen Gruppen ist ein solches Halogenatom durch die Carbonylgruppe eines weiteren AusgangsmaterialmolekUls ausgetauscht.

Bevorzugt als geschützte Carboxylgruppe ist insbesondere gegebenenfalls, z.B. wie erwähnt substituiertes Benzyloxycarbonyl, z.B. 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, oder Diphenylmethoxycarbonyl, z.B. Benzhydryloxycarbonyl.

Eine geschützte 2-Aminogruppe kann z.B. in Form einer leicht spaltbaren Acylamino, TriarylmetHylamino-, verätherten Mercaptoamino-, l-Acyl-2-niederalkylidenamino- oder Silylaminogruppe oder als Azidogruppe vorliegen.

In einer entsprechenden Acylaminogruppe, sowie in einer N-Acyl-niederalkylsulfonylaminogruppe^ist Acyl vorzugsweise der Acylrest' eines Kohlens'äurehalbesters, wie Niederalkoxycarbonyl, insbesondere tert.-Niederalkoxycarbonyl, z.B. . tert.-Butyloxycarbonyl, Polycycloalkoxycarbonyl, z.B. Adamantyloxycarbonyl, Arylmethoxycarbonyl, worin Aryl vorzugsv7eise einen oder zwei, gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl,

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insbesondere tert.-Niederalkyl, z.B. tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Hydroxy, Halogen, 2.B. Chlor, und/oder Nitro, mono- oder polysubstituierte Phenylreste darstellt, wie gegebenenfalls, z.B. wie oben erwähnt,substituiertes Benzyloxycarbonyl, z.B. 4-Kitro-beri2ylox3^carbonyl, oder z.B. wie oben erwähnt substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl, z.B. Benzhydryloxycarbonyl oder Di-(4-methoxyphenyl)-methoxycarbonyl, oder 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl oder 2-Iodäthoxycarbonylj oder Acylmethoxycarbonyl, insbesondere Aroylmethoxycarbonyl, worin die Aroylgruppe vorzugsweise gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Brom substituiertes Benzoyl 'darstellt, z.B. Phenacyloxycarbonyl. Acyl in einer Acylaminogruppe oder in einer N-Acyl-niederalkylsulfonylaminogruppe kann auch den entsprechenden Rest einer organischen Sulfonsäure darstellen; ein solcher Rest ist insbesondere Arylsulfonyl, worin Aryl einen gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Halogen, wie Brom, oder Nitro, substituierten Phenylrest bedeutet, z.B. 4-Methylphenylsulfonyl.

In einer Triarylmethylaminogrüppe sind die Arylreste insbesondere gegebenenfalls substituierte Phenylreste; eine entsprechende Gruppe ist in erster Linie Trityl.

Eine verä'therte Mercaptogruppe in einer mit einem solchen Rest geschützten Aminogruppe ist in erster Linie

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Arylthio oder Arylniederalkylthio, worin Aryl insbesondere gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl oder tert,-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, und/oder Nitro substituiertes Phenyl ist. Eine entsprechende x\rainoschutzgruppe ist z.B. 4-Nitrophenylth.io.

In einem als Aminoschutzgruppe verwendbaren l-Acyl-2-niederalkylidenrest ist Acyl vorzugsweise der entsprechende Rest einer Niederalkancarbonsäure, einer gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl oder tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor,und/oder Nitro substituierten Benzoesäure oder eines Ko'hlens'äurehalbesters, wie eines Kohlensäur e-niederalkylhalbesters. Entsprechende Schutzgruppen sind in erster Linie l-Niederalkanoyl-2-propyliden, z.B. l-Acetyl-2-propyliden, oder l-Niederalkoxycarbonyl-2-propyliden, z.B. l-Aethoxycarbonyl-2-propyliden.

Eine Silylaminogruppe ist in erster Linie eine organische Silylaminogruppe, worin das Siliciumatom vorzugsweise Niederalkyl, insbesondere Methyl, ferner Niederalkoxy, z.B. Methoxy, und/oder Halogen, z.B. Chlor, als Substituenten enthält. Entsprechende Silylgruppen sind in erster Linie Triniederalkylsilyl, insbesondere Trimethylsilyl, ferner Dimethyl-tert.-

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butyl-silyl, Niederalkoxy-niederalkyl-halogen-silyl, z.B. Methoxy-methyl-chlor-silyl, oder Diniederalkyl-halogen-silyl, z.B. Dimethyl-chlor-silyl» Dabei können Silylschutzgruppen,

insbesondere solchej die ein Halogenatom als Substituenten aufweisen, gleichzeitig die Aminogruppe in zwei verschiedenen Molekülen des Ausgangsmaterials schützen; d.h. in solchen Gruppen ist das Halogenatom durch die Aminogruppe eines weiteren Ausgangsmaterialmoleküls ausgetauscht.

Die 2 —Aminogruppe im Ausgangsmaterial II kann auch in protonierter Form geschützt werden; als Anionen kommen in erster Linie diejenigen von starken anorganischen Säuren, wie von Halogenwasserstoffsäuren, z.B. das Chlor- oder Bromanion, in Frage.

Bevorzugt als Aminoschutzgruppen sind die Acylreste von Kohlensäurehalbestern, insbesondere ter£.-Niederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls, z.B. wie angegeben substituiertes Benzyloxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyl.

Das Ausgangsmaterial II liegt vorzugsweise in der angegebenen 3-Hydroxy-3-cephem-Form vor, kann jedoch auch in der entsprechenden tautomeren Cepham-3-on-Form eingesetzt werden.

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Die Umwandlung der Hydroxygruppe in einem Ausgangsmaterial der Formel II in Niederalkoxy R kann durch Veretherung mit einem Niederalkylrest in an sich bekannter Weise vorgenommen werden. So kann man das Ausgangsmaterial z.B. mit einem Diazoniederalkan, z.B. Diazomethan, Diazoäthan oder Diazo-nbutan, umsetzen. Ein solches Reagens wird in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls substituierten, z.B. Halogen, wie Chlor enthaltenden aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, oder eines Lösungsmittelgemisches, und je nach Diazoreagens unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen, ferner, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre zur Anwendung gebracht. Gegebenenfalls kann es in situ hergestellt werden.

Ferner kann man ein Ausgangsmaterial II durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Niederalkanols in eine Verbindung I, worin R für Niederalkoxy steht, umwandeln. Geeignete Ester sind in erster Linie solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder starken organischen Sulfonsäuren, wie gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie

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Fluor, substituierten Niederalkansulfonsäuren, Halogensulfonsäuren oder aromatischen Sulfonsäuren, wie z.B. gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Halogen, wie Brom, und/oder Nitro substituierten Benzolsulfonsäuren, z.B. Methansulfon-, Fluorsulfon- Trifluormethansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure. Diese Reagentien, insbesondere Diniederalkylsulfate, wie Dimethylsulfat, oder gegebenenfalls.Halogen-substituierte Methansulf onsäure-niederalky Ie ster, z.B. Trifluormethansulfonsäuremethylester, sowie Halogensulfonsäureniederalkylester, z.B. Fluorsulfonsäuremethylester, werden Üblicherweise· in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls, z.B. Halogen-, wie Chlor-substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid, eines Aethers, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder eines Niederalkanols, wie Methanol, oder eines Lösungsmittelgemisches verwendet. Dabei wendet man vorzugsweise geeignete Kondensationsmittel·, wie Alkalimetallcarbonate oder -hydrogencarbonate, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat (Ublicherweise zusammen mit einem Sulfat), öder organische Basen, wie,vorzugsweise sterische gehinderte, Triniederalkylamine, z.B. N,N-Diisopropyl-N-athyi-amin (Ubiicherweise zusammen mit Niederalkylhalogensulfaten oder gegebenenfalls Halogen-substituierten Methansulfonsäure-niederalkyIestern) an, wobei unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, z.B. bei Temperaturen

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von etwa -20° C bis etwa 50° C und, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoff atmosphäre gearbeitet wird.

Die Umwandlung eines Ausgangsmaterials II in eine Verbindung I, worin R für Niederalkoxy steht, kann auch durch Behandeln mit einer am gleichen Kohlenstoffatom aliphatischen Charakters zwei oder drei Niederalkoxygruppen enthaltenden Verbindung, d.h. mit einem entsprechenden Acetal oder Orthoester, in Gegenwart eines sauren Mittels durchgeführt werden. So kann man z.B. gem-Niederalkoxyniederalkane, wie 2,2-Dimethoxypropan, in Gegenwart einer starken organischen SuIfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Niederalkanols, z.B. Methanol, oder eines Diniederalkyl- oder Niederalkylensulfoxids, z.B. DimethylsuIfoxid, oder Orthoameisensäure-triniederalkylester, z.B. Orthoameisensäure-friäthylester, in Gegenwart einer starken Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure, oder einer starken organischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Niederalkanols, z.B. Aethanol, oder eines· Aethers, z.B. Dioxan, als Verätherungsmittel verwenden.

Verbindungen I, worin R Niederalkoxy bedeutet, können ebenfalls erhalten werden, wenn man Ausgangsstoffe II mit

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Triniederalkyl-oxoniumsalzen, sowie Diniederalkoxycarbeniumsalzen oder Diniederalkylhaloniumsalzen, worin Halonium insbesondere Bromonium ist,"insbesondere entsprechenden Salzen mit komplexen, fluorhaltigen Säuren, wie den entsprechenden Tetrafluorboraten, Hexafluorphosphaten, Hexafluorantimonaten oder Hexachlorantimonaten umsetzt. Solche Reagentien sind z.B. Trimethyloxonium- oder Triäthyloxoniumhexafluorantimonat, -hexachlorantimonat, -hexafluorphosphat oder -tetrafluorborat, Dirne thoxycarbeniumhexafluorphosphat oder Dimethylbromonium-hexafluorantimonat. Man verwendet diese Verätherungsmittel vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Aether oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, oder in einem Gemisch davon, wenn notwendig, in Gegenwart einer Base, wie einer organischen Base, z.B. eines, vorzugsweise sterisch gehinderten, Triniederalkylamins, z.B. N,N-Diisopropyl-N-ätttyl-amin, und unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen, z.B. bei etwa -20° C bis etwa 50° C, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre.

Die Veretherung der Enol-Hydroxygruppe in einem Ausgangsmaterial II kann auch durch Behandeln mit einer 3-substituierten l-Niederalkyl-triazenverbindung hergestellt werden,

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wobei der Substituent des 3-Stickstoffatoms einen, über ein Kohlenstoffatom gebundenen organischen Rest, vorzugsweise einen carbocyclischen Arylrest, wie einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, z.B. .Niederalkylphenyl, wie 4-Methylphenyl bedeutet. Solche Triazenverbindungen sind 3-Aryl-l-niederalkyl-triazene, z.B. 3- (4-Methylphenyl)-1-methyl-triazen. Diese Reagentien werden Üblicherweise in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, wie gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen oder Aethern, z.B. Benzol, oder Lösungsmittelgemischen, und unter Kühlen, bei Raumtemperatur und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. bei etwa 20° C bis etwa 100° C, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre verwendet

Der Austausch der Hydroxygruppe in einem Ausgangsmaterial II durch Halogen kann in verschiedenartiger Weise, Üblicherweise durch Behandeln mit einem halogenierenden, d.h. fluorierenden, chlorierenden oder bromierenden Mittel durchgeführt werden.

Verbindungen I, worin Hai Fluor, Chlor oder Brom bedeutet, kann man z.B. durch Behandeln eines Ausgangsmaterials II mit einem Enolhydroxylgruppen durch Halogen ersetzenden Phosphor-Reagens und nachträgliche Abspaltung vorhandener Schutzgruppen herstellen.

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— Solche Phosphor-Reagentien sind- beispielsweise Dihalogen-triorganyl-phosphorane, Trihalogen-diorganylphosphorane oder ein Gemisch bestehend aus einem Triorganylphosphin und einem Tetrahalogenmethan.

In diesen Reagentien ist Halogen Fluor, Chlor oder Brom. In dem Tetrahalogenmethan ist Halogen bevorzugt Chlor oder Brom. Die Organylreste in den Phosphoranen und Phosphinen stellen organische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen dar,

die gleich oder verschieden sein können.

Organylreste sind insbesondere gegebenenfalls, beispielsweise durch tertiäre Aminogruppen substituierte oder an Polymere gebundene Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18, insbesondere bis zu 12 und bevorzugt bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie Niederalkylreste, z.B. Methyl, Aethyl oder Propyl, Diniederalkylaraino-niederalkylreste, z.B. 3-Dimethylaminopropyl, carbocyclische Reste, wie gegebenenfalls wie angegeben substituiertes Phenyl, ferner auch durch Polymere, beispielsweise durch mit Divinylbenzol vernetztem Polystyrol, substituiertes Phenyl, oder durch Diniederalkylaminoniederalkyl, beispielsweise Dimethylaminomethyl, substituiertes Phenyl. Von durch Polymere substituiertem Phenyl ist gewöhnlich nur ein Rest am gleichen Phosphoratom vorhanden.

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Weitere Organylreste·sind sekundäre Aminoreste, wie Diniederalkylamino, vor allem Dimethylamine

Repräsentative Vertreter der genannten Phosphorane sind Dihalogen-triphenyl- oder Trihalogen-diphenyl-phosphorane, wie Difluor-triphenyl-, Trifluor-diphenyl-, Dichlor-triphenyl··-, •Trichlor-diphenyl, Dibrom-triphenyl- und Tribrom-diphenylphosphoran, worin eine der Phenylgruppen mit einem Polymer, wie einem mit Divinylbenzol vernetzten* Polystyrol verbunden, oder durch Dimethylaminomethyl substituiert sein kann.

Repräsentative Vertreter der genannten Phosphine sind Triäthyl-, Methyl-propyl-phenyl-, Bis-(3-dimethylaminopropyl)-phenyl-, Tris-(dimethy!amino)-, Bis-(dimethylamine)-phenyl- und insbesondere Triphenylphosphin, worin eine der Phenylgruppen mit einem Polymer, wie einem mit Divinylbenzol· vernetztem Polystyrol, verbunden sein kann.

Tetrahalogenmethane sind z.B. Tetrabrom- und insbesondere Tetrachlorkohlenstoff.

Die Reaktion mit den halogenierenden Phosphor-

reagentien findet auf an sich bekannte Weise in einem inerten, aprotischen, bevorzugt polaren Lösungsmittel, wie einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichloräthan, einem Nitril, wie Acetonitril oder Benzonitril, oder einem Ν,Ν-disubstituierten Carbonsäureamid, wie Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid, oder Mischungen davon, je nach Reaktivität des eingesetzten Reagenses unter Kühlen oder Erwärmen, d.h. bei

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Temperaturen zwischen etwa -60° C bis zur RUckflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels, gegebenenfalls in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre, statt. Bei Verwendung von Triniederalkyl- oder Tris-(diniederalkylamin)-phosphinen und Tetrachlorkohlenstoff oder Tetrabromkohlenstoff ist gewöhnlich Kühlen notwendig, etwa auf -60° bis -20° C.

Die genannten halogenierenden Phosphorane können auch in situ gebildet werden, beispielsweise durch Umsatz der genannten Phosphine mit dem gewünschten Tetrahalogenmethan,wobei neben dem Dihalogen-triorganylphosphoran auch andere halogenierende Phosphorverbindungen gebildet werden oder durch Behandlung der Phosphine mit Halogen z.B. Chlor, oder durch Umsatz von Triorganylphosphinoxiden mit Dihalogencarbonyl, wie Phosgen, oder Trihalogensilan, wie Trichlorsilän.

Beim Halogenieren mit den genannten Phosphoranen

kann dem Reaktionsmedium zum Abfangen enstehenden Halogenwasserstoffes eine schwache Base, wie Pyridin oder ein N,N-Diniederalkylanilin, wie Ν,Ν-Dimethylanilin, zugesetzt werden.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird'ein Ausgangsmaterial II in einem der genannten inerten,aprotischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, bei Raumtemperatur, also etwa 20 - 25° C, mit dem Tetrahalogenmethan,bevorzugt im Ueberschuss, und anschliessend mit Triphenylphosphin, in Mengen von etwa 1,2 bis 2 Aequivalenten vom Ausgangsmaterial,

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versetzt und bis zur Vervollständigung der Halogenierung bei der gleichen Temperatur stehen gelassen oder gerlihrt.

Verbindungen I, worin Hai Chlor oder Brom bedeutet, kann man z.B. durch Behandeln des Ausgangsmaterials II mit einer entsprechenden Ν,Ν-disubstituierten Halogen-iminiumhalogenid-Verbindung, insbesondere der Formel

Rp

R=S=C ■ Halo (in)

erhalten. In der Formel III stellen R und R„ organische, z.B aliphatische Reste, in erster Linie Niederalkyl, insbesondere Methyl dar, und R„ steht insbesondere für Wasserstoff, kann aber auch ein οχ-ganischer, z.B. aliphatischer Rest, wie Niederalkyl, insbesondere Methyl sein, während Hai. Chlor bzw. Brom ist.

Das obige Reagens wird üblicherweise jin situ hergestellt, indem man ein geeignetes Ν,Ν-disubstituiertes Amid der Formel

R_n 0

^N-C —R₃ (IV)

worin R,, R„ und R„ die oben angegebenen Bedeutungen haben, insbesondere ein entsprechendes Ν,Ν-disubstituiertes Formamid und in erster Linie Dimethylformamid, mit einem der üblicher-

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weise verwendeten Chlorierungs- bzw. Bromierungsmittel behandelt. Es sind dies geeignete Kohlensäurehalogenide, z.B. Phosgen, oder Carbonyldibromid, Carbonsäurehalogenide, z.B.

Oxalylchlorid oder Oxalylbromid, Schwefelsäurehalogenide, z.B. Thionylchlorid oder Thionylbromid, oder Phosphorsäurechloride, z.B. Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortribromid oder Phosphoroxybromid, ferner auch Phosphorpentachlorid. Besonders bevorzugt als Chlorierungs- und Bromierungsmittel sind Phosphortrichlorid und 'Phosphortribromid.

Die vorstehende Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels durchgeführt, wobei man üblicherweise ein auch als Lösungsmittel geeignetes Amid der Formel IV, insbesondere Dimethylformamid, das vorzugsweise in wasserfreier Form vorliegt, als solches verwenden kann. Neben dem normalerweise im Ueberschuss vorliegenden und somit auch als Lösungsmittel dienenden Amid,, üblicherweise Dimethylformamid, ferner auch Dimethylacetamid, kann man auch ätherartige

Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, Halogenkohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid, oder Sulfoxide, z.B. Dimethylsulfoxidj entsprechend verwenden.

Die vorstehenden Chlorierungs- und Bromierungsmittel werden üblicherweise in Mengen verwendet, die zwei Aeqüivalenten des ß-Hydroxy-S-cephem-Ausgangsmaterials IX ent-

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sprechen. Die Reaktion kann man z.B. so durchführen, dass man das·Chlorierungs- bzw. Broinierungsmittel zu einer Lösung des S-Hydroxy-S-cephem-Ausgangsmaterials II im Amid der Formel IV, insbesondere im Dimethylformamid, zugibt. Dabei hält man diese Lösung bei einer Temperatur von etwa 0⁰C bis etwa 15⁰C, worauf man das Reaktionsgemisch während einigen Stunden bei Raumtemperatur stehen lässt. Die Reaktion ist anfänglich exotherm; das Reaktionsgefäss muss deshalb so gekühlt werden, dass die Temperatur in dieser Reaktionsphase unterhalb etwa 25°C gehalten werden kann. Anschliessend lässt man das Reaktionsgemisch während der restlichen Reaktionsdauer bei etwa Raumtemperatur stehen, wobei man den Ablauf der Reaktion dünnschicht» chromatographisch verfolgen kann.

Die Chlorierung oder Bromierung kann auch so durchgeführt werden, dass man zunächst das Chlorierungs- bzw. Broinierungsmittel mit dem Amid der Formel IV, insbesondere dem Dimethylformamid mischt und so das- Halogeniminiumhalogenid " der Formel III bildet, worauf man mit einer Lösung des 3-Hydroxy-3-cephem-Ausgangsmaterial II im Amid, insbesondere in Dimethylformamid, dem noch ein zusätzliches Lösungsmittel zugegeben werden kann, oder in einem anderen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, umsetzt.

Falls notwendig, wird die Reaktion in einer Inertgas atmosphäre, durchgeführt.

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Die Umwandlung der 3-Hydroxygruppe in Fluor kann z.B. durch Behandeln des Ausgangsmaterials II mit einem Reagens der Formel F~ S-Am erfolgen, worin Am eine disubstituierte Aminogruppe darstellt; solche Reagentien sind u.a. von Markovskij et al., Synthesis, Bd. 1973, S. 787, beschrieben worden. Die Aminogruppe enthält als Substituenten vorzugsweise zwei einwertige, gegebenenfalls substituierte, in erster Linie aliphatische, ferner auch aromatische Kohlenwasserstoffreste oder einen zweiwertigen, gegebenenfalls substituierten, vorzugsweise aliphatischen Kohlenwasserstoffrest. Einwertige aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind in erster Linie Niederalkyl, z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl oder gerades oder verzweigtes Butyl, wahrend ein entsprechender aromatischer-Kohlenwasserstoffres.t vorzugsweise gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, und/oder Halogen, z.B. Chlor, substituiertes Phenyl ist. In einem zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest können Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch Heteroatome, wie ein Sauerstoff- oder ein gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom ersetzt sein; solche zweiwertigen Reste sind Niederalkylen, z.B. 1,4-Butylen oder 1,5-Pentylen, Oxaniederalkylen, z.B. 3-Oxa-l,5-pentylen,

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oder gegebenenfalls N-Niederalkyl-substituiertes Azaniederalkylen, z.B. S-Methyl-ß-aza-ljS-pentylen. Die Gruppe Am steht deshalb in erster Linie für Diniederalkylamino, z.B. Dimethylamino, Diäthylamino, Aethyl-methyl-amino, Methyl-propylamino, Di-n-propyl-amino oder Diisopropylamino, Niederalkylphenyl-amino, z.B. Methyl-phenyl-amino oder Aethyl-phenjd-aniino, N-iederaikylenamino, z.B.Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalkylenamino, z.B. Morpholino, oder gegebenenfalls aza-Niederalkyl-substituiertes Azaniederalkylenanu.no, z.B. 4-Methylpiperazino.

Die obige Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels durchgeführt, wobei man z.B. gegebenenfalls substituierte carbocyclische Kohlenwasserstoffe, z.B. alicyclische Kohlenwasserstoffe, wie Cyclopen· tan, Cyclohexan, Cycloheptan oder Decahydronaphthalin, oder aromatische carboc3^rclische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylole, die auch am Kern halogeniert sein können, · wie Chlorbenzol, Dichlorbenzole oder Brombenzol, und insbesondere gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Pentane, Hexane, Heptane, Octane, oder entsprechende halogenierte, insbesondere chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, 1,1-

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oder 1,2-Dichloräthan, 1,1-, 1,2- oder 1,3-Dichlorpropan, und vor allem Methylenchlorid, verwendet. Weiter kommen als Lösungsmittel auch aliphatische und insbesondere cyclische Aether, wie Diäthyla'ther, Diisopropyläther, Aethylenglykoldimethyläther, Tetrahydrofuran und vor allem Dioxan, sowie stickstoffhaltige aromatische heterocyclische Verbindungen, wie Pyridin und seine Homologen oder Chinolin in Frage. Gegebenenfalls kann man einen Ueberschuss an Fluorierungsmittel als Lösungsmittel verwenden, und/oder mehrere der genannten Lösungsmittel unter sich kombinieren. Die Reaktion wird, falls notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa -20⁰C bis etwa 80⁰C, vorzugsweise von etwa 0⁰C bis etwa 30⁰C, und/oder unter einer Inertgasatraosphäre durchgeführt.

Ein Fluoratom kann ebenfalls eingeführt werden, wenn man ein Ausgangsmaterial II, in welchem die :.---Hydroxygruppe in Form einer organischen Sulfonj^loxygruppe vorliegt, d.h. wenn man eine 7/3- [D-2-Amino-2- (niederalkylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-sulfonyloxy-3-cephem-4-carbonsäure (IIa), worin die Carboxylgruppe in geschlitzter Form und die Aminogruppe vorzugsweise in geschützter Form vorliegen, und die Sulfonyl· oxygruppe eine organische Sulfonyloxygruppe darstellt,mit einem

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anorganischen Fluorid in Gegenwart eines Kronenäthers umsetzt, und, falls notwendig und erwünscht, die zusätzlichen Verfahrensschritte durchführt.

Eine organische Sulfonyloxygruppe ist in erster Linie Niederalkylsulfonyloxy, insbesondere Methylsulfonyloxy, kann aber auch Arylsulfonyloxy sein, worin Aryl vorzugsweise gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Halogen, z.B. Brom, oder Nitro substituiertes Phenyl ist, z.B. 4-Methylphenylsulfonyloxy»

Ein anorganisches Fluorid ist in erster Linie ein Metallfluorid, wobei man insbesondere ein Alkalimetallfluorid, z.B. Natriumfluorid, oder ein Schwermetallfluorid, z.B. Silberfluorid, verwendet.

Die zusammen mit dem anorganischen Fluorid verwendeten Kronenether sind gegebenenfalls substituierte lS-Kronen-6-äther, wie der Bicyclohexyl-18-kronen-6-äther.

Die Reaktion wird in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, insbesondere eines Nitrils, z.B. Acetonitril oder Propionitril oder eines Nitroniederalkans, z.B. Nitromethan oder Nitroäthan, unter im.wesentlichen wasserfreien Bedingungen und, falls notwendig, unter Kühlen, z.B. in einem Temperatur-

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bereich von etwa -20⁰C bis etwa 25°C, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur und/oder in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.

Dabei kann das 3-Sulfonyloxy-3-cephem-Au£gangsmaterial (Ha) auch jLn situ gebildet werden, da allfällig zusammen mit dem Ausgangsmaterial Ha vorhandene 7/3- [D-2-Amino-2- (niederalkylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-sulfonyloxy-2-cephern-4^ -carbonsäure (Hb), worin die Carboxylgruppe in geschlitzter Form und die Aminogruppe vorzugsweise in geschützter Form vorliegen, und die Sulfonyloxygruppe eine organische Sulfonylox}'-gruppe darstellt, unter den Reaktionsbedingungen in das entsprechende 3-Sulfon3'^rloxy-3-cephem-Ausgangsmaterial Ha übergeführt wird und als solches mit dem Fluorierungsmittel in "Reaktion tritt.

Das Ausgangsmaterial II kann beispielsweise

durch Acylieren der Aminogruppe i,n einer 7ß-Amino-3-hydroxy-3r cephem-4-carbonsäure (V), worin die Carboxylgruppe und die 3-Hydroxygruppe in geschützter Form, die Carboxylgruppe insbesondere in veresterter Form und die 3-Hydroxygruppe insbesondere in silylierter Form vorliegen, mit dem D-2-Amino-2-(niederalkylsulfonylamino-phenyl)-acetyl-Rest hergestellt werden. Die Acylierung kann z.B. nach den unten beschriebenen Methoden erfolgen, wobei die 2-Aminogruppe des Acylierungsmittels vorzugsweise in geschützter und die Niederalkylsulfonylaminogruppe gegebenpnfalls in N-acylierter Form vorliegt. Die

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Hydroxygruppe der Enolgruppierung kann, z.B. durch Behandeln mit einem organischen Sulfonsäure-halogenid, z.B. -chlorid, in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Triäthylamin, oder von Dimethylformamid und Propylenoxid, in die Sulfonyloxygruppe Übergeführt werden.

Die neuen Verbindungen können ebenfalls erhalten werden, wenn man in einer 7/3-Amino-3-R-3-cephem-4-carbonsäure (VI), worin die Carboxylgruppe gegebenenfalls in geschlitzter Form und die 7ß-Atninogruppe gegebenenfalls· in reaktionsfähiger, d.h. die Acylierung erlaubender, geschlitzter Form vorliegt," die 7ß-Aminogruppe mit dem D-2-Amino-2-(niederalkylsulfonylamino-phenyl)-acetylrest acyliert, und, wenn notwendig oder erwünscht, die Zusatzmassnahmen durchführt.

Im Ausgangsmatjerial VI kann die Carboxylgruppe vorzugsweise in veresterte Form, z.B. wie oben beschrieben, in er.ster Linie in der Form eines Silyl-, wie Trimethylsilylesters (der meistens unmittelbar vor der Acylierungsreaktion durch Behandeln mit einem entsprechenden Silylierungsmittel, z.B. Trimethylchlorsilan oder Bis-(trimethylsilyl)-acetamid_Jhergestellt wird) geschützt sein. Das Carbonsäure-Ausgangsmaterial VI kann jedoch auch in Salzform, z.B. in einer Ammoniumsalzform, wie in der Form eines Triäthy!ammoniumsalzes, oder in einer geschützten Form eingesetzt werden, die durch Umsetzen des Carbon-Säureausgangsmaterials VI mit einer geeigneten organischen Phosphorhalogenidvcrbindung, wie mit einem Niederalkyl- oder Niederalkoxy-phosphor-dihalogenid, wie Methylphosphordichlorid, AethyI-

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phosphordibromid oder Methoxyphosphordichlorid, erhältlich ist. Eine 7ß-Aminogruppe in reaktionsfähiger, geschützter Form ist z.B. eine mit einem Silylrest, wie einem der obgenannten entsprechenden Reste geschützte 7ß-Aminogruppe.

Weitere Gruppen, durch die die 7ß-Aminogruppe in reaktionsfähiger Form geschützt sein kann, sind die Carbonylgruppe (O=C=), sowie gegebenenfalls 1-substituierte 1-Halogen- oder 1-Alkoxy-methylengruppen. In solchen Methylengruppen ist Halogen, Brom oder insbesondere Chlor, und Alkoxy ist insbesondere gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy, wie Aethoxy, Propoxy, Butoxy oder bevorzugt Methoxy. Der andere Substituent in 1-Stellung einer solchen Methylengruppe ist Wasserstoff oder irgend ein sterisch wenig gehinderter organischer Rest, beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, wie Methyl, 4-Amino.-4-carboxybutyl, worin die Amino- und die Carboxygruppe geschützt sein können, Benzyl, Phenyloxymethyl, Thienylmethyl oder auch Furylmethyl, wie 2-Thienyl- oder 2-Furylmethyl.

Die Acylierung der freien oder reaktionsfähigen geschützten 7ß-Aminogruppe im Ausgangsmaterial VI wird in an sich bekannter Weise durchgeführt. Als Acylierungsmittel kommen dabei die D-2-Amino-2-(niederalkylsulfonylamino-phenyl)-essigsäure (VII) oder ein reaktionsfähiges Derivat davon in Frage, wobei die 2-Aminogruppe üblicherweise in geschützter, u.a. auch in protonierter oder maskierter, Form, beispielsweise auch als Azidogruppe vorliegen kann, _und die Niederalkylsulfonylaminogruppe am Stickstoff gegebenenfalls durch eine Acylgruppe substituiert sein kann.

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Falls die freie Säure VII mit geschlitzter 2-Aminogruppe und gegebenenfalls N-acylierter Niederalkylsulfonylaminogruppe

zur Acylierung eingesetzt wird, verwendet man üblicherweise geeignete Kondensationsmittel, wie Carbodiimide, z.B. Ν,Ν'-Diäthyl-, Ν,Ν'-dipropyl-, K,N¹-Diisopropyl-, N,N'-Bicyclohexyl·· oder N-Aethyl-N'-3-diraethylaminopropyl-carbodiiinid, geeignete Carbonylverbindungen, z.B. Carbonyldiimidazol, oder Isoxazoliniur salze, z.B. N-Aethyl-5-phenyl-isoxazolinium-3'-sulfonat und N-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazoliniuir.perchlorat, oder eine geeignete Acylaminoverbindung, z.B. 2-Aethoxy-l-'"äthoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin. Die Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in einem wasserfreien Reaktionsmedium, beispielsweise in Methylenchlorid, Dmethylformamid oder Acetonitril, durchgeführt .

Weitere geeignete Kondensatiönsmittel zur Acylierung der 7ß-Aminogruppe durch die D-2-Amino-2-(niederalkylsulfonyl-

amino-phenyl)-essigsäure, wobei auch deren Ester, beispielsweise die Niederalkylester, wie Methyl- oder Aethylester verwendet werden können, und worin die 2-Aminogruppe in geschlitzter und die Niederalkylsulfonylaminogruppe in N-acylierter Form vorliegen können, sind die Acylierung katalysierende Enzyme geeigneter Mikroorganismen, beispielsweise von Pseudomonas melanogenum ATCC 17 808, oder vom zahlreichen anderen bekannten acylierenden Stämmen, wie Xanthomonas, Acetobacter, Achromobacter, Beneckea hyperoptica, Micrococcus urea, Mycobacteiium smegmatis oder Nocardia globerula. Die enzymatische Acylierung, erfolgt auf an sich bekannte Weise, in Gegenwart der genann-

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ten Mikroorganismen, entweder in einem wässerigen Nährmedium, das die für das Wachstum des verwendeten Stammes erforderlichen bekannten Nährstoffe enthält, oder auch in einer Pufferlösung, z.B. einem Natriumchlorid enthaltenden Acetatpuffer, unter aeroben Bedingungen bei Temperaturen zwischen etwa 20 bis etwa 50°, sowie bei einem pH-Wert von 5 bis 9, bevorzugt 6,5 bis 7.

Ein reaktionsfähiges Derivat der genannten Säure VII,

üblicherweise mit geschlitzter Aminogruppe, und gegebenenfalls N-acylierter Niederalkylsulfonylaminogruppe, ist in erster Linie ein Anhydrid davon, inklusive, und vorzugsweise, ein gemischtes Anhydrid. Gemischte Anhydride sind z.B. diejenigen.mit anorganischen Säuren, insbesondere mit Halogenwasserstoffsäuren, d.h. die entsprechenden Säurehalogenide, z.B. das Säurechlorid oder -bromid, ferner das Anhydrid- mit der Stickstoffwasserstoffsäure, d.h. das entsprechende Säureazid, mit einer phosphorhaltigen Säure,z.B. Phosphorsäure oder phosphoriger Säure, mit einer schwefelhaltigen Säure, z.B. Schwefelsäure, oder einem Halogenid, wie Chlorid, des Dimethylimmoniomethylhalbesters der schwefligen Säure, oder mit Cyanwasserstoffsäure. Weitere gemischte Anhydride sind z.B. diejenigen mit organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, wie mit gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Fluor oder Chlor, substituierten Niederalkancarbonsäuren, z.B. Pivalinsäure oder Trichloressigsäure, oder mit Halbestern besonders Niederalkylhalbestern, der Kohlensäure, wie dem Aethyl- oder Isobutylhalbester, oder einem HaIo-

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genid, wie Chlorid, des Ν,Ν-Dimethylimmoniomethylhalbesters der Kohlensäure, oder mit organischen, insbesondere aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren, z.B. p-Toluolsulfonsäure.

Weitere, zur Reaktion mit der Aminogruppe im Ausgangsiaterial VI geeignete Säurederivate sind aktivierte Ester der

genannten Säure VII, Üblicherweise mit geschlitzter Aminogruppe, wie Ester mit vinylogen Alkoholen (d.h. Enolen), wie vinylogen Niederalkenolen, oder Arylester, wie vorzugsweise, z.B. durch Nitro oder Halogen, wie Chlor, substituierte Phe'ny!ester, z.B. Pentachlorphenyl-, 4-Nitrophenyl- oder 2,4-Dinitrophenylester, heteroaromatische Ester, wie Benztriazolester, oder Diacyliminoester, wie Succinylimino- oder Phthalyliminoester.

Die Ac3^Tlierung mit einem Säurederivat, wie einem Anhydrid und insbesondere mit einem Säurehalogenid, kann in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, beispielsweise einer organischen Base, wie eines organischen Amins, z.B. eines tertiären Amins, wie Triniederalkylamin, z.B. Triäthylamin, Ν,Ν-Diniedcralkyl-anilin, z.B. Ν,Ν-Dimethyl-anilin, oder einer Base vom Pyridin-Typ, z.B. Pyridin, einer anorganischen Base, beispielsweise eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydx-oxids, -carbonats, oder -hydrogencarbonats, z.B. Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, -carbonat oder -hydrogencarbonat,

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oder eines Oxirane, beispielsweise eines niederen 1,2-Alkylenoxids, wie Aethylenoxid oder 1,2-Propylenoxid, durchgeführt werden.

Die obige Acylierung kann in einem wässrigen oder vorzugsweise nicht wässrigen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch vorgenommen werden, beispielsweise in einen Car-•bonsaureamid, wie Ν,Ν-Diniederalkylamid, z.B. Dimethylformamid, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, einem Keton, z.B. Aceton, einem Ester, z.B. Essigsäureäthylester, oder einem Nitril, z.B. Acetonitril, oder Gemischen davon, und, wenn notwendig, bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur, .^ z.B. bei etwa 20° bis etwa +100⁰C, und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre.

Falls im Ausgangsmaterial VI die 7 β -Aminogruppe durch einen die Acylierung erlaubenden Rest geschützt ist, wird dieser bei der Acylierung, beziehungsweise bei der Aufarbeitung des Reaktionsproduktes, beispielsweise hydrolytisch, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin, abgespalten.

Die Ausga.ngsstoffe VI sind bekannt und können z.B. durch Spalten der Acylaminogruppierung in yjS-Acylamino-S-R-S-cephem-4-carbonsäure-Verbindungen, worin Acyl einen vom D-2-Amino-2-(niederalkylsulfonylamino-phenyl)-acetylrest verschiedenen Rest, z.B. Phenylacetyl oder Phenyloxyacetyl, bedeutet,

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in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit Phosphorpentachlorid in Gegenwart von Pyridin, gefolgt von Methanol und, wenn erwlinseht, von Wasser, hergestellt werden.

Ausgangsstoffe VI, in denen die 7β-Aminogruppe in reaktionsfähiger, die Acylierung erlaubender Form geschützt ist, sind ebenfalls bekannt oder können analog bekanntern Methoden, gegebenenfalls in situ, hergestellt werden. Eine Silylgruppe wird durch Behandeln der freien 7ß-Aminogruppe mit einem, entsprechenden Silylierungsmittel, z.B. Trimethylchlorsilan oder Bis-(trimethylsilyl)-acetamid eingeführt. Die Carbonylgruppe kann durch Behandeln der freien 7ß-Aminogruppe mit Phosgen in Gegenwart einer Base, wie eines tertiären Amins, z.B. Triäthylamin, eingeführt werden. Ausgangsstoffe VI, in denen die Aminogruppe durch eine gegebenenfalls 1-substituierte 1-Halogenmethylengruppe geschützt ist, werden durch Behandeln einer 7ß-Acylamino-3-R-3-cephem-4-carbonsäure (IX), worin Acyl einen von D-2-Amino-2-(niederalkylsulfonylamino-phenyl)-acetyl (gegebenenfalls mit geschütztem Amino) verschiedenen Acylrest, beispielsweise einen gegebenenfalls substituierten Niederalkanoylrest, wie Formyl, Acetyl, 5-Amino-5-carboxy-valeryl, worin die Amino- und die Carboxygruppe geschützt sein können, Phenylacetyl, Phenyloxyacetyl, Thienylacetyl oder auch Furylacetyl, darstellt, und Carboxyl und/oder im Acylrest vorhandene funktioneile Gruppen gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, mit einem Phosphorpentahalogenid, insbesondere Phosphorpentachlorid, in Gegenwart

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einer Base, wie Pyridin, erhaben. Die erhaltene 1-Halogenmethylenimino-verbindung kann entweder unmittelbar acyliert werden oder durch Behandeln mit einem Alkohol, wie Methanol, in die entsprechenden gegebenenfalls 1-substituierte 1-Alkoxymethyien-verbindung übergeführt werden, die ebenfalls gewöhnlich ohne isoliert zu werden acyliert wird.

Die neuen Verbindungen I können ebenfalls erhalten werden, wenn man eine 7/3-[D-2-Amino-2-(niederalkylsulfony!aminophenyl)-acetylamino]-3-R-2-cephem-4 &-carbonsäure (VIII), worin 2-Amino und/oder Carboxyl gegebenenfa^s in geschützter und/oder Niederalkylsulfonylamino gegebenenfalls in N-acylierter Form vorliegen können, isomerisiert und, wenn notwendig oder erwünscht, die zusätzlichen Massnahmen durchführt.

In einem Ausgangsmaterial· können die Amino- und/oder Carboxylgruppe z.B. wie angegeben in geschützter, Amino vorzugsweise in acylierter und Carboxyl üblicherweise in veresterter Form vorliegen.

Die Isomerisierung kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.

So kann man eine 2-Cephemverbindung VIII isomerisieren, indem man sie mit einem basischen Mittel behandelt und aus einem gegebenenfalls erhaltenen Gleichgewichtsgemisch der 2- und 3-Cephemverbindungen die entsprechende 3-Cephemverbindung isoliert.

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Geeignete Isomerisierungsmittel sind z.B. organische stickstoffhaltige Basen, wie tertiäre heterocyclische Basen aromatischen Charakters, und in erster Linie tertiäre aliphatische, azacycloaliphatische oder araliphatische Basen, insbesondere Ν,Ν,Ν-Triniederalkylamin, z.B. Trimethylamin, Triethylamin oder Ν,Ν-Diisopropyl-N-äthylamin, oder Gemische von solchen Basen, wie das Gemisch einer Base vom Pyridintyp, z.B. Pyridin, und eines Ν,Ν,Ν-Triniederalkylamins, z.B. Pyridin und Triethylamin. Ferner können auch anorganische oder organische Salze von Basen, insbesondere von mittelstarken bis starken Basen mit schwachen Sauren, wie Alkalimetalloder Ammoniumsalze von Niederalkancarbonsäuren, z.B. Natriumacetat, Triäthylammoniumacetat oder N-Methyl-piperidinacetat, sowie andere analoge Basen oder Gemische von solchen basischen Mitteln verwendet werden.

Die obige Isomerisierung mit basischen Mitteln kann z.B. in Gegenwart eines Derivats einer Carbonsäure, das sich zur Bildung eines gemischten Anhydrids eignet, wie eines Carbons äureanhydr ids oder -halogenids, z.B. mit Pyridin in Gegenwart von Essigsäureanhydrid, durchgeführt werden. Dabei arbeitet man -vorzugsweise in wasserfreiem Medium, in An- .oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, wobei als Reaktionsmittel Ver-

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wendete, unter den Reaktionsbedingungen flüssige Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erhitzen, vorzugsweise in einem Temperaturbereich von etwa -30⁰C bis etwa +100⁰C, in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, und/oder in einem geschlossenen Gefäss.

Die so erhältlichen 3-Cephemverbindungen lassen sich in an sich bekannter Weise, z.B. durch Adsorptionschromatographie und/oder Kristallisation, von gegebenenfalls noch vorhandenen 2 -Cephetn- verb indungen VIII abtrennen.

Die Isomerisierung von 2-Cephem-verbindungen VIII kann ebenfalls durchgeführt werden, indem man diese in 1-Stellung oxidiert, wobei Umlagerung der 2-Cephem- in eine 3-Cephemverbindung statt findet, wenn erwünscht, eine erhältliches Isomerengemisch der 1-Oxide von 3-Cephemverbindungen trennt, und die so erhältlichen 1-Oxide der entsprechenden 3-Cephem-verbindungen reduziert.

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Als geeignete Oxidationsmittel fUr die Oxidation in 1-Stellung von 2-Cephemverbindungen VIII kommen geeignete anorganische oder organische Persäuren oder Gemische aus Wasserstoffperoxid und Säuren, insbesondere organischen Carbonsäuren mit einer Dissoziationskonstante von wenigsten 10~" in Frage. Geeignete anorganische Persäuren sind Perjod- und PerSchwefelsäure. Organische Persäuren sind entsprechende Percarbon- und Persulfonsäuren, die als solche zugesetzt oder durch Verwendung von wenigstens einem Aequivalent Wasserstoffperoxid und einer Carbonsäure in situ gebildet werden können. Dabei ist es zweckmässig, einen grossen Ueberschuss der Carbonsäure zu. verwenden, wenn z.B. Essigsäure als Lösungsmittel verwendet wird. Geeignete Persäuren sind z.B. Perameisensäure, Peressigsäure, Pertrifluoressigsäure, Permaleinsäure, Perbenzoesäure, Monoperphthalsäure oder p-Toluolpersulfonsäure. Die Oxidation kann ebenfalls unter Verwendung von Wasserstoffperoxid mit katalytischen Mengen einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10~ , wie Essigsäure, Perchlorsäure oder Trifluoressigsäure durchgeführt werden.

Die obige Oxidation wird in an sich bekannter Weise, wenn notwendig, in Gegenwart von Katalysatoren, und unter milden· Bedingungen, z.B. bei Temperaturen von etwa -50°C bis etwa +100⁰C, vorzugsweise von etwa -10⁰C bis etwa +40⁰C durchgeführt .

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Die Oxydation von 2-C ep hem-Verb indungen zu den 1-O;;yden der entsprechenden 3-Cephemverbindungen kann auch durch Behandeln mit organischen Hypohalogenitverbindungen, wie Niederalkyl-hypochloriten, z.B. tert.-Butylhypochlorit, die man in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, wie gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen, 2.B. Methylenchlorid, und bei Temperaturen von etwa -10° C bis etwa +30° C verwendet, mit Perjodat-verbindungen, wie Alkalimetallperjodaten, z.B. Kaliumperjodat, die man vorzugsweise in einem wässrigen Medium bei einem pH-Wert von etwa 6 und bei Temperaturen von etwa -10° C bis etwa +30° C verwendet, mit Jodbenzoldichlorid, das man in einem wässrigen Medium, vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Base, z.B. Pyridin, und unter Kühlen, z.B. bei Temperaturen von etwa -20° C bis etwa- 0°, ver-.wendet, oder mit irgendeinem anderen Oxydationsmittel durchgeführt werden, das sich zur Umwandlung einer Thio- in eine SuIfoxydgruppierung eignet.

Ein gegebenenfalls erhaltenes Gemisch von Isomeren α- und ß-1-Oxiden kann, z.B. chromatographisch, getrennt werden.

Die Reduktion der 1-Oxide von 3-Cephem-Verbindungen kann in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel, wenn notwendig, in Anwesenheit eines aktivieren-

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den Kittels, durchgeführt werden. Als Reduktionsmittel kommen in Betracht: Katalytisch aktivierter Wasserstoff; reduzierende Zinn-, Eisen-, Kupfer- oder Mangankationen, welche in Form von entsprechenden Verbindungen oder Komplexen anorganischer oder organischer Art, z.B. als Zinn-II-chlorid, Kupfer-I-chlorid oder Mangan-II-chlorid, oder als Komplexe, z.B. mit Aethylendiamintetraessigsäure oder Nitrilotriessigsäure, verwendet werden; reduzierende Dithionit-, Jod- oder Eisen-II-cyanid-anionen, welche in Form von entsprechenden anorganischen oder organischen Salzen, wie Alkalimetalldithionit,-jodid oder -eisen-II-cyanid, oder in Form der entsprechenden Säuren verwendet werden; reduzierende trivalente anorganische oder organische Phosphorverbindungen, wie Phosphine, ferner Ester, Amide und Halogenide der phosphinigen, phosphonigen oder phosphorigen Säure, sowie diesen Phosphor-Sauerstoffverbindungen entsprechenden Phosphor-Schwefelverbindungen, worin organische Reste in erster Linie Niederalkyl oder Phenyl darstellen, z.B. Tri-phenylphosphin, Diphenylphosphinigsäuremethylester, Diphenylchlorphosphin, Benzolphosphonigsäuredimethylester, Phosphorigsäuretrimethylester, Phosphortrichlorid oder Phosphortribromid, etc.; reduzierende Halogensilanverbindungen* die mindestens ein an das Siliciumatom gebundenes Wasserstoffatom aufweisen und die ausser Halogen, z.B. Chlor, auch organi-

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sehe Reste, wie Niederalkyl oder Phenyl aufweisen können, wie Chlorsilan, Di- oder Trichlorsilan, Diphenylchlorsilan, Diraethylchlorsilan, etc.; reduzierende quaternäre Chlormethylen» iminiumhalogenide, worin die Iminiumgruppe durch einen bivalenten oder zwei monovalente organische Reste, wie Niederalkylen oder Niederalkyl· substituiert ist, wie N-Chlormethylen-Ν,Ν-diäthyliminiumchlorid oder N-Chlormethylen-pyrrolidiniumchlorid; und komplexe Metallhydride, wie Natriumborhydrid, z.B.in Gegenwart von geeigneten Aktivierungsmitteln, wie Cobalt-II-chlorid; sowie Borandichlorid.

Als aktivierende Mittel, die zusammen mit denjenigen der obgenannten Reduktionsmittel verwendet werden, welche selber nicht Lewissäure-Eigenschaften aufweisen, d.h. die .in erster Linie zusammen mit den Dithionit-, Jod- oder Eisen-II-cyanid- und den nicht-halogenhaltigen trivalenten Phosphor-. Reduktionsmitteln oder bei der katalytischen Reduktion eingesetzt werden, sind insbesondere organische Carbon- und Sulfonsäurehalogenide, ferner Schwefel-, Phosphor- oder Siliciumhalogenide mit gleicher oder grösserer Hydrolysenkonstante zweiter Ordnung als Benzoylchlorid, z.B.. Phosgen, Oxalylchlorid, Essigsäurechlorid, 4-Toluolsulfonsäurechlorid, Methansulfonsäurechlorid, Thionylchlorid, Phosphor oxy chlor-id, Phosphortrichlorid, Dimethylchlorsilan oder Trichlorsilan, ferner

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geeignete Säureanhydride, wie Trifluoressigsäureanhydrid, oder cyclische Sultone, wie Aethansulton, 1,3-Propansulton, 1,4-Butansulton oder 1,3-Hexansuiton, zu erwähnen.

Die Reduktion wird vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln oder Gemischen davon durchgeführt, deren Auswahl in erster Linie durch die Löslichkeit der Ausgangsstoffe und die Wahl des Reduktionsmittels bestimmt wird, so z.B. Niederalkancarbonsäuren oder Ester davon bei der katalytischen Reduktion, und z.B. gegebenenfalls substituierte, wie halogenier· te oder nitrierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid, Niederalkancarbonsäureester oder -nitrile, z.B. Essigsäureäthylester oder Acetonitril, oder Amide von anorganischen oder organischen Säuren, z.B. Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid, oder Aether, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ketone, z.B. Aceton etc., wobei diese Lösungsmittel vorzugsweise kein Wasser enthalten. Dabei arbeitet man gewöhnlich bei Temperaturen von etwa -20°G bis etwa 100⁰C, wobei bei Verwendung von sehr reaktionsfähigen Aktivierungsmitteln die Reaktion bei tieferen Temperaturen durchgeführt werden kann.

Die Ausgangsstoffe VIII können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, z.B. indem man eine 7β-Acylamino-3-R-

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3-cephem-4-carbonsäure (IX), worin Acyl einen von D-2-Amino-2-(niederalkylsulfonylamino-phenyl)-acetyl (gegebenenfalls mit geschütztem 2-Amino und N-acyliertem Niederalkylsulfonylamino) verschiedenen, abspaltbaren Acylrest darstellt, und Carboxyl und/oder im Acylrest vorhandene funktioneile Gruppen gegebenenfalls in geschlitzter Form vorliegen, zur entsprechenden 2-Cephem-verbindung isomerisiert (z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten Base), und in dieser den Acylrest, z.B. durch Behandeln mit Phosphorpentachlorid in Gegenwart von Pyridin, gefolgt von Methanol und gegebenenfalls von Wasser, abspaltet. Die freie Aminogruppe wird dann durch Behandeln mit D-2-Amino-2~(niederalkylsulfonylaminophenyl)-essigsäure (VII), worin 2-Amino vorzugsweise in geschlitzter und/oder Niederalkylsulfonylamino gegebenenfalls in N-acylierter Form vorliegen, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat, insbesondere einem, vorzugsweise gemischten Anhydrid davon, wie einem entsprechenden Säurechlorid oder Anhydrid mit einem Ameisensäureniederalky!ester, mit dem D-2-Amino-2-(niederalkylsulfonylaminophenyl)-acetylrest (vorzugsweise mit geschlitzter 2-Aminogruppe und/oder gegebenenfalls N-acylierter Niederalkylsulfonylaminogruppe^acyliert.

Die Ausgangsstoffe VIII, worin R für Niederalkoxy steht, und worin Carboxj^l und 2-Amino vorzugsweise in geschlitzter und Niederalkylsulfonylamino gegebenenfalls in N-acylierter Form vorliegen, können auch bei der im Folgenden beschriebenen basischen Ringschlussreaktion einer 2-^3-[D~Amino-2-(niederalkylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino3-4-R -thio^-oxo-l-azetidinyi^j-S-crotonsäure (X), worin die Carboxylgruppe und die 2»Aminogruppe vor-

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zugsweise in geschlitzter und die Niederalkylsulfonylaminogruppe gegebenenfalls in N-acylierter Form vorliegen, entstehen.

Die neuen Verbindungen I, worin R für Niederalkoxy

steht, können ebenfalls erhalten werden, wenn man eine 2-{3-[p-2-Amino-2-(nlederalkylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-4- R -thio-2-oxo-l-azetidinyl]-3-R-crotonsäure (X), worin

ο
die Carboxylgruppe in geschützter Form oder in Form einer

Halogencarbonyl-, z.B. Chlorcarbonylgruppe vorliegt, die 2-Aminogruppe vorzugsweise in geschlitzter und die Niederalkylsulfonylaminogruppe gegebenenfalls in N-acylierter Form vorliegt, R für Niederalkoxy steht, und R eine Abgangsgruppe darstellt, durch Behandeln mit einer Base ringschliesst, und, wenn notwendig oder erwUnscht, die Zusatzmassnahmen durchfuhrt.

In einem Ausgangsmaterial X kann die Niederalkoxygruppe R in trans- (Crotonsaurekonfiguration) oder in cis-Stellung (Isocrotonsäurekonfiguration) zur Carboxylgruppe stehen.

In einem Ausgangsmaterial X, in welchem die Carboxyl- und Aminogruppe in an sich bekannter Weise, z.B. wie oben beschrieben, geschlitzt und die Niederalkylsulfonylaminogruppe gegebenenfalls N-acyliert sein können, ist eine Abgangsgruppe R_o beispielsweise eine Gruppe -S-R*, eine mit dem Schwefelatom an den Thioschwefel gebundene Gruppe -S0_o-R^b oder eine

h °

Gruppe -S-SO₂-R .

- In der Gruppe -S-R* ist R* ein gegebenenfalls substituierter mono- oder bicyclisclier heterocyclischer Rest aromatischen Charakters, der mindestens ein Ringstickstoffatom und -gegebenenfalls ein weiteres Ringheteroatom, wie Sauerstoff oder Schwefel aufweist, und der mit einem seiner

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Ringkohlenstoffatome, das mit einem Ringstickstoffatom durch eine Doppelbindung verbunden ist, an den Thioschwefel gebunden ist. Solche Reste können gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl oder Aethy1, Niederalkoxy, wie Methoxy

oder Aethoxy, Halogen, wie Fluor oder Chlor, oder Aryl, wie Phenyl, substituiert sein.

Solche Reste R sind z.B. monocyclisch^, flinfgliedrige thiadiazacyclische, thiatriazacyclische, oxadiazacyclische oder oxatriazacyclische Reste aromatischen Charakters, insbesondere aber monocyclische fUnfgliedrige diazacyclische, oxazacyclische und thiazacyclische Reste aromatischen Charakters, oder in erster Linie die entsprechenden benzdiazacyclischen, benzoxazacyclischen' oder benzthiazacyclischen Reste, worin der heterocyclische Teil fünfgliedrig ist und aromatischen Charakter aufweist, wobei in solchen Resten ein substituierbares Ringstickstoffatom gegebenenfalls, z.B. durch Niederalk3^1, wie Methyl, substituiert sein kann. Repräsentativ für solche Gruppen sind l-Methyl-2-imidazolyl, 2-Thiazolyl, l,3,4-Thiadiazol-2-yl, l,3,4,5-Thiatriazol-2-yl, 2-Oxazolyl, l,3,4"0xadiazol-2~yl, 1,3,4,5-0xatriazol~2-yl, 2-Chinolinyl, l~Methyl-2-benzimidazolyl, 2-Benzoxazolyl und insbesondere 2-Benzthiazolyl.

Eine Gruppe R kann auch den Acylrest einer organischen Carbon- oder Thiocarbonsäure darstellen und ein gegebenenfalls substituierter, aliphatischer, cycloaliphatischer,

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araliphatischer, aromatischer oder heterocyclischer Acyl- oder Thioacylrest sein. Solche Reste sind u.a. Niederalkanoyl, z.B.. Acetyl oder Propionyl, Niederthioalkanoyl, z.B. Thioacetvl oder Thiopropionyl·, Cyc^alkylcarbonyl, z.B. Cy^ohexylcarbonyl, Cycl·oal·kylthiocarbonyl, z.B. Cyclohexylthiocarbonyl, Benzoyl, Thiobenzoyl·, Naphthoyl·, Naphthy^hiocarbonyi, Pyridoyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridoyl, Thenoyl·, z.B. 2- oder 3-Thenoyl, Furoyl, z.B. 2- oder 3-Furoyl, oder Pyridylthiocarbonyl·, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridyithiocarbonyl·, oder entsprechende substituierte, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl·, Halogen, wie Fluor oder Chlor, Niederalkoxy, wie Methoxy, Aryl·, wie Phenyl·, oder Aryloxy, wie Phenyioxy, mono- oder pol·ysubstituierte Acyl- oder Thioacylgruppen.'

In den Gruppen -SO₂-R und -S-SO₂-R ist R ein gegebenenfa^s substituierter, insbesondere aliphatischen cycloa^phatischer, araliphatischer oder aromatischer, Kohlenwasserstoffrest. Geeignete Gruppen R sind beispieisweise gegebenenfal·l·s substituierte, wie durch Niederaikoxy, z.B. Methoxy, Halogen, z.B. Fluor, Chlor oder Brom, Aryl·, z.B. Phenyl·, oder Aryloxy, z.B. Phenyloxy, mono- oder pol·ysubstituiertes Al·kyl, insbesondere Niederalkyl·, wie Methyl, AethyI oder Butyl., Alkenyl, wie Niederalkenyl·, z.B. Allyl oder Butenyl·, Cycl·oal·kyl·, wie Cyclopentyl· oder Cyc^hexyl·, oder gegebenenfal·l·s, z.B. durch Niederaikyl·, z.B. Methyl·, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Halogen, z.B. Fluor, Chlor oder Brom; Aryl, z.B. Phenyl·, Aryloxy, z.B.'

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Phenyloxy, oder Nitro, mono- oder polysubstituiertes Naphthyl oder insbesondere Phenyl, wie Phenyl, 2-,3- oder bevorzugt 4-· ToLyI, 2-, 3- oder bevorzugt 4-Methoxyphenyl, 2-, 3- oder 4-Chlorphenyl, 4-Biphenylyl, 4-Phenyloxyphenyl, 4-Nitrophenyl oder 1- oder 2-Naphthyl.

Für die Ringschlussreaktion geeignete Basen sind insbesondere starke organische oder anorganische Basen. Hervorzuheben sind insbesondere bicyclische Amidine, wie entsprechende Diazabic3'cloalkene, z.B. 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en oder 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en, ferner substituierte, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, mehrfach substituierte Guanidine, wie Tetramethylguanidin, ferner Metallbasen, wie Alkalimetall-, z.B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydride, -amide oder -alkoholate, insbesondere-niederalkanolate, z.B. Natriumhydrid, Lithiumdiniederalkylamide, wie Lithiumdiisopropylamid, oder Kalium-niederalkanolate, wie Kalium-tert.-butylat. Ausgangsstoffe .X, worin die Carboxylgruppe in Form einer Halogencarbonyl-, z.B. Chlorcarbony!gruppe, vorliegt, können auch durch Behandeln mit einer tertiären organischen Stickstoffbase, z.B. einem Triniederalkylamin, wie Triethylamin, cyclisiert werden, wobei in Gegenwart eines Alkohols, wie eines geeigneten Niederalkanols, z.B. tert.-Butanol, der entsprechende Ester einer Verbindung I erhalten werden kann.

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Die erfindungsgemässe Reaktion wird in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, beispielsweise in einem gegebenenfalls halogenierten, z.B. chlorierten, aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Methylenchlorid, einem Aether, wie einöm Diniederalkyläther, z.B. Diäthyl· äther, einem Diniederalkoxyniederalkan, wie Dirnethoxyäthan, oder einem cyclischen Aether, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder auch einem Niederalkanol, z.B. Methanol, Aethanol oder tert.-Butanol, oder in einem Gemisch davon, bei Raumtemperatur oder, wenn notwendig, unter leichtem Erwärmen, z.B. bis auf etwa 50⁰C, und gewünschtenfalls in einer Inertgas-, wie Stickstof fatmosphäre durchgeführt.

Bei Behandlung eines Ausgangsmaterials X, worin R eine Gruppe -S-R , z.B. den 2-Benzthiazolylthiorest, bedeutet, mit einer der genannten Basen, z.B. mit 1,5-Diazabicyclo [5.4.0]undec-5-en, kann durch Zusatz einer Sulfinsäure der Formel H-SO₉-R , z.B. von p-Toluolsulfinsäure, die Ausb.eute erhöht werden.

In .der erfindungsgemässen Ringschlussreaktion kann man je nach .Ausgangsmaterial und Reaktionsbedingungen eine einheitliche 3-Cephem-*verbindung oder ein Gemisch davon mit der entsprechenden 2-Cephem-verbindung erhalten. Erhaltene

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Gemische können in an sich bekannter Weise mit Hilfe von Trennverfahren, z.B. durch Adsorption und fraktionierte Elution, inkl. Chromatographie (Säulen-, Papier- oder Plattenchromatographie) unter Verwendung von geeigneten Adsorptionsmitteln, wie Silikagel oder Aluminiumoxid, und Elutionsmitteln, ferner durch fraktioniertes Kristallisieren, Lösungsmittelverteilung, etc. aufgetrennt werden.

Die Ausgangsstoffe X können z.B. erhalten werden, indem man eine 6-Acylamino-2,2-dimethyl-penam-3-carbonsäure XI, worin Acyl einen D-2-Amino-2-(niederalkylsulfonylamino)-acetylrest, wobei die 2-Aminogruppe vorzugsweise in geschlitzter Form vorliegt und die Niederalkylsulfonylaminogruppe N-acyliert sein kann, oder irgendeinen anderen abspaltbaren Acylrest einer organischen Carbonsäure darstellt, wobei in einem solchen gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen vorzugsweise in geschlitzter Form vorliegen, und worin "die Carboxylgruppe in geschützter Form vorhanden ist, in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit einer Percarbonsäure, wie 3-Chlorperbenzoesäure, in das entsprechende 1-Oxidumwandelt. Durch Umsetzen mit einem Mercaptan der Formel HS-R. (XII)> mit einer Sulfinsäure der Formel H-SO^-R (XIII) oder einem entsprechenden Cyanid der Formel Ni=SC-SO₂R (XIV) , letzteres vorzugsweise in Gegenwart eines quaternären Ammoniumhalogenids, oder mit einer Thiosulfonsäure der Formel HS-SO₉-R (XV)

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erhält man aus dem obigen 1-Oxid eine 2-(3-Acylamino-4-R -thio-

2-oxo-l~azetidinyl)-3-methyl-3-butensäure XVI, worin R einen

Rest -S-R^, -SO₀-R oder -S-SO₀-R darstellt. Verbindungen ozo Zo °

XVI, worin R einen Rest -SO₀-R oder -S-SO₀-R bedeutet, ο 2 ο 2 ο

kann man ebenfalls erhalten, wenn man eine Verbindung XVI, worin R flir einen Rest R steht, mit einem entsprechenden Schwermetallsulfinat oder Schwermetallthiosulfinat umsetzt, worin als Schwermetalle z.B. ein- oder zweiwertige Kationen von Kupfer, Quecksilber, Silber oder Zinn bevorzugt sind. Diese Schwermetallsalzreagentien können gegebenenfalls iji situ aus den entsprechenden SuIfin- bzw. Thiosulfonsäuren oder leichtlöslichen Salzen davon durch Umsetzen mit einem geeigneten Schwermetallsalz, wie Kupfer-IL-sulfat, Quecksilber-II-diacetat, Silbexnitrat oder Zinn-II-chlorid gebildet werden.

In einer 3-Butensäure~Verbindung XYI, worin die Carboxylgruppe in geschützter Form vorliegt, wird dielendständige Vinylengruppierung oxidativ, vorzugsweise durch Behandeln mit Ozon in das entsprechende Ozonid übergeführt, und dieses gleichzeitig oder nachträglich durch Umsetzen mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie einem Alkalimetall-, z.B. Natriumhydrogensulfit, einem Diniederalkyisulfid, z.B. Dimethylsulfid, einem Phosphin, z.B. Triphenylphosphin, oder Tetracyanäthylen, abgebaut. Man erhält so eine 2-(3-Acylamino-

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4-R -thio-2"Oxo-l-azetidinyl)-3-hydroxy-crotonsäure (XVII), worin die Carboxylgruppe in geschlitzter Form vorliegt, und R die oben gegebene Bedeutung hat. Die Hydroxygruppe kann nun in an sich bekannter Weise, z.B. wie oben beschrieben, beispielsweise durch Behandeln mit einem Diazoniederalkan, einem geeigneten reaktionsfähigen Ester eines Niederalkanols, wie einem entsprechenden Sulfat, Halogensulfat oder SuIfonat, mit einem Triniederalkyl-oxonium-, Diniederalkylcarbenium- oder Diniederalkylhaloniumsalz, wie -hexafluorantimonat, -hexafluorphosphat oder -tetrafluorborat, oder mit einer 3-substituierten, v?ie 3-(4-Methyl-phenyl)-substituierten, 1-Niederalkyl-triazenverbindung, verethert und in die gewünschte Niederalkoxygruppe umgewandelt werden.

Falls notwendig, kann auf irgendeiner geeigneten Stufe der Herstellung eines Ausgangsmaterials X eine von D-2-Amino-2-(niederalkylsulfonylamino-phenyl)-acetyl verschiedene Acylgruppe, z.B. durch Behandeln mit Phosphorpentachlorid in Gegenwart von Pyridin, gefolgt von Methanol und gegebenenfalls von Wasser, abgespalten und "die freie Aminogruppe eines so erhältlichen Zwischenprodukts durch Behandeln mit der entsprechenden Säure oder einem reaktionsfähigen Derivat, wie einem vorzugsweise gemischten Anhydrid, z.B. dem Chlorid, davon mit dem D-2-Amino-2~(niederalkylsulfonylamino-phenyl)-acetyl-

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rest, worin 2-Amino vorzugsweise in-geschlitzter und Niederalkylsulfonylamino gegebenenfalls in N-acylierter Form vorliegt, acyliert werden. Ferner kann man auf den geeigneten Stufen

einen Rest R in einen anderen Rest R umwandeln und/oder-ο ο

eine in freier oder geschlitzter Form vorliegende Gruppe in eine geschlitzte bzw. freie oder andere geschlitzte Form überführen .

Die neuen Verbindungen I, können ebenfalls erhalten werden, indem man eine 7ß-[D-2-Amino-2-(aminophenyl)-acetylamino]-3-R-3-cephem-4-carbonsäure (XVIII), worin die 2-Aminogruppe in geschlitzter, die Carboxylgruppe gegebenenfalls in geschützter und die Aminogruppe am Phenylring gegebenenfalls in reaktionsfähiger, d.h. die Sulfonylierung erlaubender, geschützter, z.B. acylierter, Form vorliegen, mit einer Niederalkansulfonsäure oder einem reaktionsfähigen, funktionellen Derivat davon behandelt, und,wenn notwendig oder erwünscht, die Zusatzmassnahmen durchfuhrt.

Im Ausgangsmaterial XVIII kann die Carboxylgruppe vorzugsweise in veresterte Form, z.B. wie oben beschrieben, in erster Linie in der Form eines Silyl-, wie Trimethylsilylesters (der meistens unmittelbar von der Acylierungsreaktion durch Behandeln mit einem entsprechenden Silylierungsmittel, z.B. Trirnetbylchlorsilan oder Bis-(trimethylsilyl)-acetamid, hergestellt wird) geschützt sein. Das Carbonsäure-Ausgangsmaterial XVIII kann jedoch auch in Salzform, z.B. in einer Ammoniumsalzfonn, wie in der Form eines Triäthylamtaoniumsalzes, oder in einer ge-

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schlitzten Form eingesetzt werden, die durch Umsetzen des CarbonsäureausgangsmateriaLs XVIII mit einer geeigneten organischen Phosphorhalogen idverbindung, wie mit einem Niederalkyl- oder Niederalkoxy-phosphor-dihalogenid, wie Methylphosphordichlorid, Aethylphosphordibromid oder Methoxyphosphordichlorid, erhältlich ist. Eine Aminogruppe am Phenylring in reaktionsfähiger, geschützter Form ist z.B. eine mit einem Silylrest, wie einem der obengenannten entsprechenden Reste geschützte Aminogruppen oder auch eine der pben genannten acylierten Aminogruppen, z.B. die tert.-Butyloxyaminogruppe.

Die Sulfonylierung der freien oder reaktionsfähigen geschützten Aminogruppe im Ausgangsmaterial XVIII wird i.n an sich bekannter Weise durchgeführt. Als Sulfonylierungsmittel kommen dabei Niederalkylsulfonsäuren oder reaktionsfähige Derivate davon in Frage.

Falls eine freie Niederalkylsulfonsäure zur Sulfonylierung eingesetzt wird, verwendet man üblicherweise geeignete Kondensationsmittel, wie Carbodiimide, z.B. Κ,Ν'-Diäthyl-, Κ,Κ'-dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, K⁽ _?N^f-Dicyclohexyl- oder K-Aethyl-K¹-S-dimethylaminopropyl-carbodiimid, geeignete Carboxylverbindungen, z.B. Carbonyldiimidazol, oder Isoxazoleniumsalze, z.B. N-Aethyl-5-phenyl-isoxazolinium-3'-sulfonat und N-tert,~Butyl-5-methyl-isoxazoliniuiriperchlorat, oder eine geeignete Acylaminoverbindung, z.B. 2-Aethoxy-l-äthoxycarbonyl-Xj^-dihydrochinoli-n, Die Kondensationsreaktion wird vorzugs- v:ohsc. in einem wasserfreien Reaktionsmedium, beispi::l.Tv:eise Ir. Hethylenchlorid, Dimethylformamid oder Acetonitril, durch--

^^ifuhr- 7 0 9.80971159

Ein funktionelles Derivat einer Niederalkylsulfonsäure ist in erster Linie ein Anhydrid davon, inklusive, und vorzugsweise, ein gemischtes Anhydrid. Gemischte Anhydride sind z.B. diejenigen mit anorganischen Säuren, insbesondere mit Halogenwasserstoffsäuren, d.h. die entsprechenden Sulfonsäurehalogenide, z.B. das Sulfonsäurechlorid oder -broir.id, ferner das Anhydrid mit der Stickstoffwasserstoffsäure, d.h. das entsprechende Säureazid, mit einer phosphorhaltigen Säure,z.B. Phosphorsäure oder phosphoriger SHure, mit einer schwefelhaltigen Säure, z.B. Schwefelsäure. oder mit Cyanwasserstoffsäure. Weitere gemischte Anhydride sind z.B. diejenigen mit organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, wie mit gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Fluor oder Chlor, substituierten Niederalkancarbonsäuren, z.B. Pivalinsäure oder Trichloressigsäure, oder mit Halbestex-n, besonders Kiederalkylhalbestern, der Kohlensäure, wie dem Acthyl- oder Ißobutylhalbester der Kohlensäure, oder mit organischen, insbesondere aliphatischen oder aromatischen, Sulfonsäuren, z.B. p-Toluolsulfonsäure..

Weitere, zur Reaktion mit der Aminogruppe im Ausgangsmaterial XVIII geeignete Sulfonsäurederivate sind aktivierte Ester der Niederalkylsulfonsäuren, üblicherweise mit geschlitzter Aminogruppe, wie Ester mit vinylogen Alkoholen (d.h. Enolen), wie vinylogen Niederalkenolen, oder Arylester, wie vorzugsweise, z.B. durch Nitro oder Halogen, wie Chlor, substituierte Phenylester, z.B.

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Pentachlorphenyl-, 4-Nitrophenyl- oder 2,4-Dinitrophenylester, heteroaromatische Ester, wie Benztriazolesterj oder Diacyliminoester, wie Succinylimino- oder Phthalyliminoester.

Die Sulfonylierung mit einem SuIfönsäurederivat, wie einem Anhydrid und insbesondere mit einem Sulfonsäurehalogenid. kann In Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, beispielsv?eise einer organischen Base, wie eines organischen Amins, z.B. eines tertiären Amins, wie Triniederalkylamin, z.B. Triethylamin, Ν,Ν-Diniederalkyl-anilin, z.B. Ν,Ν-Dimethyl-anilin, oder einer Base vom Pyridin-Typ, z.B. Pyridin, einer anorganischen Base, beispielsweise eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids, -carbonats, oder -hydrogencarbonats, z.B. Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, -carbonat oder -hydrogencarbonat _t oder eines Oxirane, beispielsweise eines niederen 1,2-Alkylenoxids, wie Aethylenoxid oder 1,2-Propylenoxid, durchgeführt werden.

Die obige Sulfonylierung kann in einem wässrigen oder vorzugsweise nicht wässrigen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, beispielsweise in einem Carbonsäureamid, wie N,N-Diniederalkylamid, z.B. Dimethylformamid, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, einem Keton, z.B. Aceton, einem Ester, z.B. Essigsäureäthylester, oder einem Nitril, z.B. Acetonitril, oder Gemischen davon, und, wenn notwendig, bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur, z.ß. bei etwa 0° bis etwa 100⁰C, und/oder

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in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, vorgenommen werden.

Die Ausgangsstoffe (XVIII) können erhalten werden, indem man in einer 7ß-Amino-3-R-3-cephem-4-carbonsäure (VI), worin die Carboxylgruppe gegebenenfalls in geschützter Form und die 7ß-Aminogruppe gegebenenfalls in reaktionsfähiger, d.h. die Acylierung erlaubender, geschlitzter Form vorliegt, die 7ß-Aminogruppe mit einem D-2-Amino-2-(Am-phenyl)-acetylrest, worin Am eine in eine freie Aminogruppe überfUhrbare, geschützte oder maskierte Aminogruppe bedeutet_} und worin die 2-Aminogruppe geschützt ist, acyliert und in einer erhaltenen 7ß-[2-Amino-2-(Am-phenyl)-acetylamino]-3-R-3~cephem-4-carbonsäure, worin die 2-Aminogruppe in geschützter und die Carboxylgruppe gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, die Gruppe Am gegebenenfalls in eine freie Aminogruppe überführt.

Eine Gruppe Am ist beispielsweise eine geschützte Aminogruppe, die sich in ihrer Art der Ueberführung in eine freie Aminogruppe von derjenigen der geschützten 2-Aminogruppe unterscheidet, und die selektiv, d.h. ohne gleichzeitig die 2-Aminogruppe in Freiheit zu setzen, in eine freie Aminogruppe übergeführt werden kann. So kann beispielsweise die 2-Aminogruppe durch eine tert.-Butyloxycarbonylgruppe geschützt sein und Am eine 2,2,2-Trifluoracetyloxycarbonyl-" aonnogruppe bedeuter«, x-jobel letztere mit Zink und Essigsäure

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in eine freie Aminogruppe gespalten werden kann, während unter diesen Bedingungen die 2-tert.-Butyloxycarbonylaminogruppe erhalten bleibt. Weitere solche Paare von Aminoschutzgruppen und ihre selektiven Spaltungsmethoden können aus der weiter unten aufgeführten Beschreibung der Zusatzmassnahmen entnommen werden. Maskierte Aminogruppen Am sind beispielsweise die Azido- und insbesondere die Nitrogruppe.

Die Acylierung der 7ß-Amino-3-R-3-cephem-4-carbonsäure VI, worin die funktionellen Gruppen wie angegeben geschützt sind, erfolgt auf an sich bekannter Weise mit der D-2-Ämino-2-(Am-phenyl)-essigsäure, worin die Aminogruppen wie angegeben in geschützter oder maskierter Form vorliegen, oder mit einem reaktionsfähigen, funktionellen Derivat davon, beispielsweise einem Anhydrid, wie einem entsprechenden Säurechlorid, wie oben für die Acylierung von geschützten Verbindüngen VI mit geschützten D-2-Amino-2-(niederalkylsulfonylamino-phenyl)-essigsauren VII, bzw. deren reaktionsfähigen, funktionellen Derivaten, angegeben ist.

Die Wahl der Carboxylschutzgruppe und der 2-Aminoschutzgruppe im Ausgangsmaterial VI richtet sich, wie oben angedeutet, nach der zu verwendenden geschützten oder maskierten Aminogruppe Am. Die Ueberführung dieser Gruppen Am in einer erhaltenen acylierten Verbindung XVIII in eine freie Aminogruppe erfolgt auf an sich bekannte Weise, wie weiter unten für die Ueberführung geschützter und maskierter Amino-

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gruppen angegeben ist. Eine Nitrogruppe Am kann analog einer Azidogruppe durch Reduktion in eine freie Aminogruppe übergeführt werden.

In den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden geschützte Carboxyl- und/oder Aminogruppen und/oder N-acylierte Niederalkylsulfonylaminogruppen in an sich bekannter Weise, wie mittels Solvolyse, inkl. Hydrolyse, Alkoholyse oder Acidolyse, oder mitteis Reduktion, inkl.

Hydrogenolyse oder chemische Reduktion, gegebenenfalls gleichzeitig freigesetzt.

So kann man z.B. eine tert.-Niederalkoxycarbonyl-j Polycycloalkoxycarbonyl- oder Diphenylmethoxycarbonylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe einer nucleophilen Verbindungj wie Phenol oder Anisol, in die freie Carboxylgruppe überführen. Eine gegebenenfalls substituierte Benzyloxycarbonylgruppe kann z.B. mittels Hydrogenolyse durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie eines Palladiumkatalysators freigesetzt werden. Ferner kann man bestimmt substituierte Benzyloxycarbonylgruppen, wie 4-Nitru!>enzyloxycarbonyl, auch mittels

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chemischer Reduktion, z.B. durch Behandeln mit einem Alkalimetall-, z.B. Natriumdithionit, oder mit einem reduzierenden Metall, z.B. Zink, oder Metallsalz, wie einem Chrom-II-salz, z.B. Chrom-II-chlorid, Üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoffabgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essig-, sowie Ameisensäure, oder eines Alkohols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, in die freie Carboxylgruppe Überführen. Durch Behandeln mit einem reduzierenden Metall oder Metallsalz, wie oben beschrieben, kann man auch eine 2-Halogen-niederalkoxycarbonylgruppe (gegebenenfalls nach Umwandlung einer 2-Brom-niederalkoxycarbony!gruppe in eine 2~Iodniederalkoxycarbonylgruppe) oder eine Acylmethoxycarbony!gruppe in die freie Carboxylgruppe umwandeln_s wobei eine Aroylmethoxycarbonylgruppe ebenfalls durch Behandeln mit einem nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat oder Natriumjodid gespalten werden kann. Eine z.B. durch Silyllerung geschützte Carboxylgruppe kann in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt v?erden. Analog kann auch eine durch Umsetzen mit einer organischen Phosphorhalogenidverbindung geschützte Carboxylgruppe durch Hydrolyse oder Alkoholyse. freigesetzt werden.

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Eine geschützte Aminogruppe wird in an sich bekannter und je nach Art der Schutzgruppe in verschiedenartiger Weise, z.B. mittels Solvolyse oder Reduktion, freigesetzt. Eine 2-Halogen-niederalkoxycarbonylaminogruppe (gegebenenfalls nach Umwandlung einer 2-Brom-niederalkoxycarbonylgruppe in eine 2~Jod-niederalkoxycarbon3>lgruppe) , eine Acylmethoxycarbonylai.iinogruppe oder z.B. eine A-Nitrobenzyloxycarbonylaminogruppe kann z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten chemischen Produktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, eine Aroylmethoxycarbonylaminogruppe auch durch Behandeln mit einem nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat, und eine 4-Nitro-benzyloxycarbonylaminogruppe auch durch Behandeln mit einem Alkalimetall-, z.B. Natriumdithionit, eine Diphenylmethoxycarbonylamino-, tert .-Niederalkoxycarbonylamino-oder Polycycloalkoxycarbonylaminogruppe durch Behandeln z.B. mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure, eine gegebenenfalls substituierte Benzyloxycarbonylaminogruppe z.B. mittels Hydrogenolyse durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie eines Palladiumkatalysators, eine Aryl- oder Arylniederalkylthioaminogruppe z*B. durch Behandeln mit einem nucleophilen Reagens, wie schwefliger Säure, eine Arylsulfonylaminogruppe z.B. mittels elektrolytischer

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Redviktion, eine l~Acyl-2-niederalkylidcnarcinogruppe oder eine Triarylmethylgruppe z.B. durch Behandeln mit wässriger Mineralsäure, und eine mit einer organischen Silylgiruppe geschützte Aminogruppe z.B. mittels Hydrolyse oder Alkoholyse freigesetzt v/erden.

Eine in Form einer Azidogruppe geschlitzte Aminogruppe wird in an sich bekannter Weise durch Reduktion, in die freie Aminogruppe übergeführt, beispielsweise durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff und einem Hydrierkatalysator, wie Platinoxid, Palladium, oder auch Raney-Nickel, oder auch durch Zink und Säure, wie Essigsäure. Die katalytisch^ ^drierung wird bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, oder auch in Wasser oder einem Gemisch von Wasser und einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol oder Dioxan, bei etwa 20 bis 25°, oder auch bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur, durchgeführt.

Eine N-acylierte Niederalkylsulfonylaminogruppe wird ebenfalls in an sich bekannter Weise, z.B. solvolytisch oder reduktiv, in eine Niederalkylsulfonylaminogruppe übergeführt. Zur Abspaltung dieser N-Acylgruppen können die gleichen Methoden benutzt werden, die für die Abspaltung von Acylgruppen, beispielsweise von 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl, Acylmethoxycarbonyl; 4-Kitrobenzyloxycarbonyl, Aroylmethoxycarbonyl, Dlphenylmethoxy-

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carbonyl, tert.-Niederalkoxycarbonyl, Polycycloalkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder auch Arylsulfonyl, aus entsprechenden Acylaminogruppen angegeben sind.

Salze der neuen Verbindungen I "können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze z.B. durch Behandeln mit Ketallverbindungen, wie" Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäuren, z.B. dem Natriumsalz der cc-Aethyl-caprop.Sciure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Ainrn bilden, wobei man vorzugsweise sCb'chiometrische Mengen __..,.

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oder nur einen kleinen Ueberschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze erhält man in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens. Innere Salze können z.B. durch Neutralisieren, z.B. von Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt, z.B. mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustauschern gebildet werden.

Erhaltene Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z.B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.

Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.

Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.

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Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. So verwendet man Tabletten

oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose; Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluininiumsilikat, Stärken, wie Mais™, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Ratriumcarboxymethyl· cellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel j z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Ferner kann man die neuen pharmakologisch wirksamen Verbindungen in Form von injizierbaren, z.B. intravenös verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen verwenden. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z,B_c aus lyophilisierten Präparaten, welche

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GH

die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z.B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-,"Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis 100%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50%, Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes. Die Einzeldosis für einen Warmblüter von etwa 70 kg Gewicht beträgt zwischen 0,1 und 0,75 g, die Tagesdosis zwischen 0,2 und 1,0 g.

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit "nieder" bezeichnete organische Reste, sofern nicht ausdrücklich definiert, bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

a)' Eine Suspension von 0,764 g fen pulverisiertem 7/3-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid, das ein Mol Dioxan enthält, in 10 ml absolutem Methylenchlorid wird unter einer Argonatmosphäre und bei Raumtemperatur mit 1,04 ml Bis--(trimethylsilyl) -acetamid versetzt (Zugabe innerhalb von etwa 10 Minuten) und während 45 Minuten gerlihrt.

Eine auf -15° gekühlte Lösung von 0,896 g D-2-tert,-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-essigsaure und Ο.29 ml 4-Methyl-morpholin in 10 ml absolutem Methylenchlorid wird unter einer Argonatmosphäre mit 0,34 ml Chlorameisensäure-isobutylester versetzt und während ztisätzlichen 15 Minuten reagieren gelassen. Zum so erhältlichen gemischten Anhydrid wird das oben beschriebene silylierte Ausgangsmaterial bei -10° getropft und das Reaktionsgemisch. je 15 Minuten bei -10°, 0° und Raumtemperatur gerlihrt. Darauf wird mit 100 ml Essigsäureäthylester verdünnt und dreimal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die wässerigen Phasen werden nochmals mit Essigsäureäthylester extrahiert , und die vereinigten organischen Lösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird an Silikagel mit einem 1:1-Gemisch von Methylenchlorid und Essigsäureäthy!ester als

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Eluiermittel gereinigt. Man erhält die dlinnschichtchromate»» graphisch einheitliche 7/3-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonyl·aπlino-ρhenyl)-acetyl·aulino ]-3-methoxy-3-cephe[n-4-carbonsäure als amorphes Produkt; DUnnschichtchromatogramm (Silikagel,- Identifikation mit Ninhydrin) : Rf^O, 63 (System: sek_t-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23), Ultraviolettabsorption; spektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol): X = 273 nm (£ = 7100),· Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid) : charakteristische Banden bei 3380, 293Ο_; 1765, 1685, 1605, 1485 und 1160"

Die gleiche Verbindung kann auch wie folgt erhalten χί erden:

ai) Eine Suspension von 6,22 g (27 mMol) fein pulverisierter 7ß-Amino~3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in 120 ml absolutem Methylenchlorid wird unter einer Argonatmosphäre und bei Raumtemperatur mit 7₅52 ml Bis-(trimethylsilyl)-acetamid versetzt (Zugabe innerhalb von etwa 10 Minuten) und während 45 Minuten gerührt.

Eine auf -15° gekühlte Lösung von 10,33 g (30 mMol) D-2-tert,-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-essigsaure und 3,33 ml 4-Methyl-morpholin in 180 ml absolutem Acetonitril wird unter einer Argonatmosphäre mit 3,93 ml Chlorameisensäure-isobutylester versetzt und während zusätzlichen 25 Minuten reagieren gelassen. Zum so erhältlichen gemischten Anhydrid wird das eben beschriebene silylierte Ausgangsmaterial bei -15 getropft und das Reaktionsgeraisch 2 Stunden bei 0°

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und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Darauf wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer enfernt, der Rückstand in 400 ml Essigsäureäthylester aufgenommen und dreimal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die wässerigen Phasen werden nochmals mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird an Silikagel mit einem l:l-Gemisch von Methylenchlorid und Essigsäureäthylester als Eluiermittel gereinigt. Man erhält die dünnschichtchromatographisch einheitliche 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure als amorphes Produkt, das aus Methylenchlorid-Diäthyläther 1:3 kristallisiert einen Smp. von 140° (Zers.) hat. Die physikochemischen Daten sind identisch mit denen vom Beispiel la).

aii) Eine Suspension von 891 mg y-Am 4-carbonsäure in 10 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 1,23 ml N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid versetzt und 1 Stunde bei gerührt (Lösung A).

Eine Lösung von 1,58 g D-2-tert. -Butyloxycarbonylamino-2'-(3-methylsulfonyl-aminophenyl)-essigsäure und 0,52 ml N-Methylmor· pholin in 20 ml Acetonitril wird bei -10° bis -15° mit 0,58 ml Chlorameisensäureisobutylester versetzt und bei dieser Temperatur 1/2 Stunde gerührt (Lösung B).

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is

Zur auf -25° gekühlten Lösung B gibt man unter Stickstoff rasch die Lösung A und rührt das Gemisch anschliessend 1 1/2 Stunden bei 0°.

Der Ansatz wird auf 100 ml 1/3-m. Phosphatpuffer pH 7 gerührt und im Vakuum von den organischen Lösungsmitteln befreit. Man wäscht die verbliebene, wässerige Lösung zur Entfernung des Neutralteils mit Essigester. Die wässerige Phase wird mit weiterem Essigester Uberschichtet, mit 85%-iger Phosphorsäure auf pH 2 angesäuert, abgekühlt und mit Natriumchlorid gesättigt. Phasentrennen und Nachextrahieren mit Essigester gibt einen Auszug, der, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, im Dünnschichtchromatogramm einheitliche 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonyl-amino-2-(3-methylsulfonylarainophenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in Form eines hellbeigen Schaums liefert. Die Verbindung kann gemäss Beispiel 1 ai) kristallisiert werden.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: b) Eine Suspension von 1,17 g 7_i3-Phenoxyacetylainino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure und 1,45 -ml N,N-Dimethylanilin in 5,5 ml absolutem Methylenchlorid wird unter einer Stickstoff-Atmosphäre bei 20° mit 35 ml Dimethyl-dichlor-silan vers.etzt und anschliessend 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Die klare Lösung wird auf -20° abgekühlt,, mit 0,8 g

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Phosphorpentachlorid versetzt und 30 Minuten gerUhrt. Bei der gleichen Temperatur wird innerhalb 2 bis 3 Minuten ein» auf -20° vorgeklihltes Gemisch von 0,45 ml N,N-Dimethylanilin und 0,45 ml n-Butanol zugefügt, anschliessend rasch 10 ml, auf -20° vorgeklihltes n-Butanol zugegeben und hierauf 20 Minuten" bei -20°, sowie 10 Minuten ohne Kühlung gerUhrt. Bei etwa -10° wird 0,2 ml Wasser zugefügt, etwa 10 Minuten im Eisbad (etwa 0°) gerUhrt, dann 5,5 ml Dioxan zugegeben und nach weiteren 10 Minuten Rühren bei 0° etwa 2,25 ml Tri-n-butylamin portionenweise zugegeben, bis die mit Wasser verdünnten Proben den konstanten pH-Wert von 3,5 annehmen. Nach 1 Stunde Rühren bei 0° wird der Niederschlag abfiltriert, mit Dioxan gewaschen und aus einem Gemisch von Wasser und Dioxan umkristallisiert. Das so erhältliche Hydrochlorid der y/J-Amino-S-methoxy-S-cephem^-carbonsäure enthält ein Mol Dioxan und weist einen Schmelzpunkt von über 300° auf; DUnnschichtchromatogramm: Rf 0,17 (Silikagel; System n-Butanol/Tetrachlorkohlenstoff/Methanol/Ameisensäure/ Wasser 30:40:20:5:5).

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Beispiel 2

a) In analoger Weise zu Beispiel la) erhält man durch Behandeln des gemischten Anhydrids, erhalten aus 0,448 g D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-essigsäure und 0,17 ml Chlorameisensäure-isobutylester in Gegenwart von 0,14 ml 4-Methylmorpholin und 5 ml Methylenchlorid bei -15°, mit dem 7ß-Amino-3-chlor~3-cephem-4-carbonsäure-trimethylsilylester, erhalten aus 0,24 g 7ß-Amino-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure und 0,5 ml Bis-(trimethylsilyl)-acetamid in 10 ml Methylenchlorid, nach dem oben beschriebenen Verfahren die 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulf onylamino-phenyl)-acetylamino]-S-chlor-S-cephem^-carbonsäure.

ai) In analoger Weise zu Beispiel lai) erhält man durch Behandeln des gemischten Anhydrids, erhalten aus 1,55 g (4,5 mMol) D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-essigsäure und 0,6 ml Chlorameisensäure-isobutylester in Gegenwart von 0,5 ml 4-Methylmorpholin und 25 ml Acetonitril bei -15°, mit dem 7ß-Amino-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure-trimethylsilylester, erhalten aus 0,88 g (3,75 mMol) 7/3-Amino-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure und

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1,05 ml Bis-(trimethylsilyl)-acetamid in 20 ml Methylenchlorid, nach dem oben beschriebenen Verfahren die 7ß-[D-2-tert,-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino] -3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure, DUnnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Ninhydrin): Rf ~ 0,68 (System: sek. Butanol-Essigsäure-Wasser 67:10:23), IR-Spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3390, 2930, 1775, 1685, 1485 und 1160 cm"¹.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

b) 1,59 g (4 mMol) 7ß-Amino-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester werden bei 0° in 5 ml Trifluoressigsäure gelöst und während 15 Minuten gerührt. Die klare blassgelbe Lösung wird mit 20 ml Toluol verdünnt und anschliessend unter vermindertem Druck vom Ueberschuss Trifluoressigsäure und Toluol befreit. Der Rückstand wird in ca. 20 ml Wasser-Aethylacetat (1:1) gelöst, von der organischen Phase abgetrennt, und die saure wässerige Phase wird mit 20%-igem Triäthylamin in Methanol auf pH 3,0 gebracht. Der blassgelbe Niederschlag wird abfiltriert, mit Aethylacetat und Diäthyläther gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Dabei werden 320 mg 7/3-Amino-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure

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al·s he^gelbes amorphes PuLver isoiiert; Dünnschichtchromatogramm: Rf = 0,08 (Siiikagel·, n-Butanol·-Essigsäure-Wasser 67:iO:23).

Beispiel· 3

Eine auf -15° gekühlte Lösung von 3,1 g (9 mMol) D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonyl-aminophenyl)-essigsäure und 1,0 ml 4-Methyl-morpholin in 50 ml absolutem Acetonitril wird unter einer Argonatmosphäre und Feuchtigkeitsausschluss mit 1,18 ml (9 mMol) Chlorameisensäure-isobutylester versetzt. Nach 30 Minuten wird das so erhaltene gemischte Anhydrid bei -15° mit 3,0 g (7,5 mMol) 7/3-Amino-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester gelöst in 50 ml absolutem Methylenchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird je I^ Stunden bei 0° resp. Raumtemperatur gerührt. Darauf werden die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird in 500 ml Aethylacetat gelöst und dreimal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wird an der 40-fachen Menge Silikagel· mit Methyienchlorid-Aethylacetat 1:1 als

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η,

Eluiermittel gereinigt. Man erhält den dtinnschichtchromatographisch einheitlichen 7/3-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester vom Smp. 184-187° (aus Aceton-Aether-Petroläther 1:2:2); DUnnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Rinhydrin): Rf -v 0,52 (System: Toluol-Aethylacetat 1:1). IR-Spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3420, 1790, 1725, 1700, 1620, 1158 cm"¹.

Beispiel 4

In analoger Weise zu Beispiel 3 erhält man durch Behandeln des gemischten Anhydrids, erhalten aus 1,05 g (4,5 mMol) D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-essigsaure und 0,6 ml Chlorameisensäureisobutylester in Gegenwart von 0,5 ml N-Methylmorpholin in 25 ml Acetonitril bei -15°, mit 1,49 g (3,75 mMol) 7/5-Amino-3-methoxy-4-carbonsäure-diphenylmethylester gelöst in 25 ml Methylenchlorid nach dem oben beschriebenen Verfahren den 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl) -acetylamino]-S-methoxy-S-cephem^-carbonsäure-diphenylmethylester; Smp.127-130°; DUnnschichtchromatogramm:

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V4

Rf ~ 0,21 (Silikagelj Toluol-Aceton 3:l)i IR-Spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3440, 1787, 1725, 1705, 1342 und 1162 cm"¹.

Beispiel 5

a) Zu 6 ml auf 0° gekühltem Dimethylformamid werden vorsichtig unter Feuchtigkeitsausschluss und unter einer Argonatmosphäre 0,31 ml (4,22 mMol) Thionylchlorid und anschliessend 1,5 g (2,11 mMol) 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylaminoj-3~hydroxy· 3-cepheta-4-carbon'säure-diphenylmethylester gelöst in 6 ml Dimethylformamid getropft. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gebracht, 4 Stunden weiter gerührt, anschliessend mit Methylenchlorid verdünnt und je zweimal mit Eiswasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO,) und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand, ein gelbes OeI, wird an der 30-fachen Menge Silikagel, mit Toluol-Aethylacetat 4:1 als Eluiermittel, gereinigt, wobei der 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-S-chlor-S-cephem-^-carbonsäure-

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diphenylmethylester erhalten wird, dessen physikochemische Daten mit denen des gemäss Beispiel 3 erhaltenen Produktes identisch sind.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: b) Eine Lösung von 2,17 g (4,16 mMol) 7ß-Amino-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester p-Tolupisulfonsäure-..salz in 25_ml_frisch destilliertem Methylenchlorid 3?ird mit 1,04 .ml_ (4,16 mMpl) Bis-trimethyisiiyiacetamid versetzt.Das Reaktionsgemisch_wird_bei Raumtemperatur^unterjeiner Ärgonr atmosphäre während"45 Minuten gerührt.

Eine auf -15° gekühlte Lösung von 2,0 g (5,8 mMol) D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-essigsäure und 0,65 ml N-Methyl-morpholin in 24 ml absolutem Methylenchlorid wird unter Feuchtigkeitsausschluss und unter einer Argonatmosphäre mit 0,8 ml Chlorameisensäureisobutylester versetzt und während zusätzlichen 20 Minuten bei -15° reagieren gelassen. Zu dem so erhaltenen gemischten Anhydrid wird das oben beschriebene auf -10° gekühlte, silylierte Ausgangsmaterial getropft und anschliessend wird das

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Reaktionsgemisch je \ Stunde bei -10° und 0° gerührt,, Darauf wird die Reaktionslösung mit 100 ml Aethylacetat verdünnt und dreimal mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach der Trocknung der organischen Phase (MgSO,) wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der ölige Rückstand wird an 70 g Silikagel mit einem Toluol-Essigester-Gemisch 4:1 als Eluiermittel gereinigt. Man erhält den dünnschichtchromatographisch einheitlichen 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylarainophenyl)-acetylamino]-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester als amorphes Produkt; Dünnschichtchromatogramm: Rf *v 0,18 (Silikagel; Aethylacetat); IR-Spektrum

(in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3380, 1775, 1685, 1605, 1485 und 1160 cm"¹.

Beispiel 6

850 mg (1,2 mMol) 7ß-[D-2-tert.-Butyloxyearbonylamino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-hydroxy■ 3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester werden in einem Gemisch von 1 ml Tetrachlorkohlenstoff und 20 ml Methylenchlorid gelöst, bei Raumtemperatur mit 520 mg (2,0 mMol) Tripheny!phosphin versetzt und 24 Stunden stehengelassen.

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Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Methylenchlorid verdünnt und dreimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO,) und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand, ein gelbes OeI, wird an der 30-fachen Menge Silikagel mit Toluol-Aethylacetat 1 :1 als Eluiermittel gereinigt, wobei nach Kristallisation aus Methylenchlorid-Aether der 7/3-[D-2-tert. -Butyloxycarbonylamino-2- (3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-chlor-3-cephem~4-carbonsäurediphenylmethylester vom Smp. 126-129° erhalten wird.

Beispiel 7

a) Eine Lösung von 400 mg (0,462 mMol) 2-(4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-[D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-a-3-methylsulf onylamino-phenyl)-acetylamino]-2-oxoazetidin-l-yl"l.-3-hydroxycrotonsäure-diphenylmethylester in 3 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird unter Stickstoffatmosphäre mit 0,12 ml Bis-tritnethylsilyl-acetamid (0,508 mMol) versetzt und während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird vollständig eingeengt und der ölige Rückstand während einer Stunde am Hochvakuum getrocknet. Das silylierte Rohprodukt wird in 3 ml getrocknetem 1,2-Dimethoxyäthan aufgenommen und nach

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Abkühlen auf 0° C mit 0,075 ml (0,508 mMol) 1,5-Diazabicyclo [5,4,O]undec-5-en versetzt. Nach 6 Stunden Reaktionsdauer bei 0° C unter einer Stickstoffatmosphäre wird mit 0,3 ml Essigsäure versetzt und mit Methylenchlorid verdünnt. Die Methylenchloridlösung wird nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure, Wasser und verdünnter Bicarbonatlösung gewaschen. Die wässrigen Phasen werden mit Methylenchlorid extrahiert_s die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält den rohen 7/3-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2- (3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-S-hydroxy-S-cephem-^carbonsäure-diphenylmethylester.

b) Die Lösung des Rohproduktes in Chloroform wird bei 0° C mit einem Ueberschuss einer ätherischen Diazomethanlösung versetzt und 5 Minuten bei 0° C stehen gelassen.
Anschliessend wird vollständig eingeengt und der ölige
Rückstand auf Silikagel-Dickschichtplatten chromatographiert (Toluol-Aethylacetat 3:1). Man erhält den 7jß-[D-2-tert,-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulf onylaminophenyl)-acetyl-. amino ]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-d.iphenylmethylester; Rf-Wert ro 0,21 (Silikagelii Toluol-Aceton 3:1) ;

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Schmelzpunkt 127-130° C (aus Aether-Petroläther 1:1); IR-Spektrum (in CH₂Cl ): 3430, 1787, 1720, 1705, 1492, 1160 cm"¹,

Beispiel 8

Eine Lösung von 709 mg (1 mMol) 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-hydroxy-S-cephem^-carbonsäure-diphenylmethylester und 200 mg l-Methyl-3-(4-methylphenyl)-triazen in 50 ml Benzol wird während 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand an der 30-fachen Menge Silikagel mit Toluol-Aethylacetat _3.:_1 _aisJEluiermittei gereinigt« Man erhält den 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulf onylaminophenyl)-acetylamino]-S-methoxy-S-cephem^-carbonsäure-diphenylmethylester; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol): Λ - 265 nm (ο = 6900); Infrarotabsorptions-Spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3420, 1787, 1720, 1705, 1492 und 1160 cm"¹.

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Beispiel 9

Ein Gemisch von 230 mg (0,325 mMol) des rohen 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylaminq] ^-hydroxy^-cephem^-carbonsäure-diphenylmethylesters

' und 20 ml Aceton wird mit 1,0 ml Dimethylsulfat und 50 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt und während 16 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf, wäscht mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird durch präparative Schichtchromatographie (Silikagel) gereinigt. Die beiden, unter Ultraviolettlicht (^ «= 254 mp) sichtbaren Zonen werden isoliert. Man erhält mir Rf »v 0,28 (Silikagel; System: Toluol-Aceton 3:1) 'den 7p-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2.-(3-methylsulfonylamino-phenyl) -acetylamino] ■^-methoxy^-cephem-Aa.-carbonsäu-

re-diphenylmethylester, und mit Rf *%*■ 0,22 (Silikagel; System: Toluol-Aceton 3:1) den 7/3-(D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulf cnylamino-phenyl) -acetylamino ] S-methoxy-S-cephem-^-carbonsäure-diphenylmethylester, Smp. 127-131° (aus Aether/Petroläther 1:1).

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Beispiel 10

Eine auf -10° abgekühlte Lösung von 709 mg (1 mMol) des rohen 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2 -(3-methylsulf onylamino-phenyl)-acetylamino] -S-hydroxy-S-cephem^-carbonsäure-diphenylmethylesters in 30 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 0,12 ml Diisopropyl-äthyl-amin und 0,192 g Trimethyloxonium-tetraf luoroborat versetzt und während 30 Minuten unter einer Stickstoff atmosphäre bei -10° gerührt.; dabei löst sich das Oxoniumsalz allmählich auf. Das Reaktionsgemisch wird auf ein Gemisch von Eis und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlb'sung ausgegossen; das wässrige Gemisch wird zweimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrock- » net und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mittels präparativer Schichtchromatographie (Silikagel; System: ^lir>l/^ä±ylaö^:""3;iy geffiinig^ Die unter Ultraviolettlicht (^ = 254 mu) sichtbare, dünnschichtchromatographisch einheitliche Zone wird isoliert und mit 20 ml Diäthyläther verrührt; nach 16-stündigem Rühren erhält man den 7ß-[D-2-tert. -Butyloxycarbonylamino-2- (3-methylsulfonylatninophenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester in feinkristalliner Form, Smp. 128-131°; DUnnschichtchromatogramm (Silikagel, Entwickeln mit Ninhydrin) • Rf/v 0,20 (Toluol-Aceton 3:1).

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Beispiel 11

a) Eine Lösung von 115 mg (0,16 mMol) des rohen 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2.-(3-methylsulf onylaminophenyl)-acetyl·amino]-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure'-diphenylmethylesters in 5 ml Methylenchlorid wird mit 0,045 ml Diisoprcρyl-äthyl·-amin und 0,03 ml Trifluormethansulfonsäure-methylester versetzt und während 30 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre und bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem im Beispiel 10) beschriebenen Verfahren aufgearbeitet und mittels präparativer Schichtchromatographie gereinigt, wobei man den 7/3-[D-2.-tert,-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl·)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester erhält, Smp. 127-129°.

b) Anstelle des Trifluormethansulfonsäure-methylesters kann man den Fluorsulfonsäure-methylester als Methylierungsmittel verwenden.

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Beispiel 12

a) Eine Lösung von 223 mg (0,254 rnMol) 2-\h- (p-Toluolsulfonylthio)-3-[D-2-tert.-butyloxycarbonylamino-Z-(3-methylsulf onylamino- phenyl) -acetylamino] -2-oxoazetidin-l-ylf -3-methoxy-crotonsäure-diphenylmethylester in 2 ml Dimethylformamid wird mit 57 ul (0,38 mMol) 1,5-Diazabicyclo[5.4.0] undec-5-en während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend mit Aethylacetat versetzt und mit Wasser und 2N Chlorwasserstoffsäure bis zur sauren und mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel-Dickschichtplatten mit Toluol/Aceton 4:1 als Laufmittel chromatographiert. Man erhält den 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2 -(3-methylsulfonylamino-phenyl) acetylamino]-3-mathoxy ^-cephem^Gt-carbonsäur.e-diphenylmethylester; DUnnschichtchromatogramm (Silikagel; Toluol-Aceton 3:1): Rf-Wert /v· 0,28; IR-Spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3400, 1780, 1730, 1700, 1620, 1490, 1335, 1160 cm"¹; und den 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino ]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethy!ester vom Schmelzpunkt 127-132° C (Zersetzung); DUnnschicht-

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chromatogramm: Rf-Wert: λ^ 0,22 (Silikagel; Toluol/Aceton 3:1); UV-Spektrum (in Aethanol) ϊ _β = 265 mn (£-= 7000) j IR-

Spektrum (in Methylenchlorid): 3420 (breit), 1785, 1725, 1705, 1492, 1340 und 1160 cm"¹.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

b) Eine auf -15° C gekühlte Lösung von 41,33 g (0,12 Mol) D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2- (3-methylsulfonylamino-phenyl)-essigsäure und 16,7 ml (0,12 mMol) Triethylamin in 300 ml Tetrahydrofuran wird mit 16,5 ml (0,12 Mol) Chlorameisensäure-isobutylester versetzt und 30 Minuten bei -10° C gerührt. Anschliessend wird eine Lösung von 21,6 g (0,10 Mol) 6-Amino-penicillansäure und 15,4 ml (0,11 Mol) Triethylamin in 300 ml Tetrahydrofuran/ Wasser 2:1 zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 0° C und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wobei der pH-Wert durch Zugabe von Triäthylamin bei ca. 6,9 konstant gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird bei 5⁰C mit Phosphorsäure auf pH 2,0 eingestellt, mit Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit je 500 ml Aethylacetat extrahiert, die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die in Form eines hellgelben Schaumes erhalte-

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ne rohe 6ß- [D-2-tert. -Butyloxycarbonylamino~2 -(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-2,2-dimethyl-penam^a-carbonsäure hat im Dlinnschichtchromatogramm den Rf-Wert 0,60. (Silikagel; Aethylacetat/n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:21:21:6:10).

c) . Eine Lösung von 67,84 g roher 6ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylami.no-2-(3-methylsulfonylaminophenyl) -acetylamino] 2,2-dimethyl-penam-4a-carbonsäure in 100 ml Eisessig wird innerhalb 10 Minuten mit 21,6 ml 30%-igem Wasserstoffperoxyd (0,25 Mol) versetzt und 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend auf 2 Liter Eiswasser gegossen, das in Form eines voluminib'sen Niederschlages erhaltene 6ß-[D-2-tert. Butyloxycarbonylamino-2.-(3-methylsulf onylaminophenyl) -acetylamino] -2,2-dimethyl-penam74a-carbonsäure-l-oxid abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Durch Extraktion des Filtrates mit Aethylacetat können weitere Mengen rohes 6ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl) -acetylamino] -2,2-dimethyl-penam-4oc-carbonsäure-l-oxid erhalten werden. DUnnschichtchromatogramm (Silikagel: Aethylacetat/- _" nfButahöl/PyrIdin/Essigsäure/Wasser* ~ 42:21:21:6:10) Rf-Wert ^O,

d) Eine Mischung von 87 g (ca. 0,12 Mol) rohem 6/3- [D-2-tert* -Butyloxycarbonylamino-2 -(3-methylsulf onylaminophenyl) -acetylamino]-2,2-dimethyl-penam-4a-carbonsäure-

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ft

1-oxid in 380 ml Dioxan wird mit einer Lösung von 32,9 g (0,18 Mol) Diphenyldiazomethan in 130 ml Dioxan versetzt und 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 5 ml Eisessig wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther digeriert, der Petrolätherextrakt verworfen und der Rückstand, 6ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino 2,2-dimethyl-penam-4a-carbonsä"ure-diphen3'^rlmethylester-l-oxid, als amorphes Pulver isoliert; IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3450, 3430, 1798, 1750, 1725, 1697, 1510, 1390 und 1155 cm" ; Dünnschichtchromatogramm: R.f-WertnjO,22, (Silikagel; Toluol/Essigester 3:1).

e) Eine Mischung von 12,8 g (17,7 Mol) 6ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfony1-aminophenyl)-acetylamino] -2,2~dimethyl-penam-4a-carbon- · ■ säure.-diphenylmethylester-1 -oxid und 3,26 g (19,5 mMol) Mercaptobenzthiazol in 170 ml Toluol wird 3 Stunden in einer RUckflussapparatur mit Wasserabscheider gekocht und anschliessend eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel mit Toluol/Aetyhlacetat 3:1 als Eluiermittel chromatographiert und ergibt den amorphen 2-^4-(Benzthiazol-2-yldithio)-3-[a-tert.-butyloxycarbonylamino~a-(3-methyl-

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rv

sulf onylaminophenyl) -acetylamino] -2-oxoazetidiri-l-yli -3-methylenbuttersäure-diphenylmethylester, DUnnschichtchromato gramm: Rf-Wert <-u 0,38 (Silikagel; Toluol/Essigester 3:1).

f) Eine Lösung von 2,62 g (3,0 mMol) 2-£4-(Benzthiazol-2-yldithio) -3- [2-tert. -butyloxycarbonylamino-2.- (3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-2-oxoazetidin-l-yIj-3-methylen-buttersäure-diphenylmethylester in 30 ml Aceton/ Wasser 9:1 wird bei 0° C mit 0,868-g (3,46 mMol) Silbertoluolsulfinat versetzt und 1 Stunde im Eisbad gerührt. Vom ausgefallenen Niederschlag V7ird abfiltriert. Das Filtrat wird in Toluol aufgenommen und mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und ergibt nach dem Eindampfen den amorphen 2-£4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-[2-tert.-butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]· 2-oxoazetidin-l-ylT-3-methylen-buttersäure-diphenylmethylester, DUnnschichtchromatogramm: Rf-Wert ¹^ 0,33 (Silikagel·; Toluol/Aethylacetat 3:1); IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3440, 3430, 1785, 1752, 1722, 1620, 1510, 1390 und 1160 cm"¹.

S g) In eine auf -70° C gekühlte Lösung von 2,59 g

<*> (3,OmMoI) 2-i4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-[2-tert.-butyl-

O v>-

\ oxycarbonylamino-2- (3-methylsulfonylaminophenyl)-acetyl-

"*· amino]-2-oxoazetidin-l-yl} -3-methylen-buttersäure-diphenyl-

methylester in 230 ml Methylenchlorid wird während 7 Minuten ein Ozon/Sauerstoff- fotiw Ct>_t*j HeL. Ozon pro Minute) ein

ft

geleitete Nach Zugabe von 1 ml Dimethylsulfid wird die Lösung 1 Stunde ohne Kühlung weitergertlhrt, dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, 2-£4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-[2-tert.-butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-2-oxoazetidin-l-yl3;-3-bydroxycrotonsäure-diphenylmethylester, fällt als amorphes Pulver anj IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3430, 1785, 1720, 1680, 1665 (Schulter), 1620, 1385 und 1160 cm j Dünnschichtchromatogramm: Rf-Wert "v*O,56 (Silikagel; Toluol/Aethylacetat 1:1).

h) Eine Lösung von 6,06 g (0,7 mMol) 2-^4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-[2-tert.-butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylaminoJ-2~oxo-azetidin-l-yl£-3-hydroxycrotonsäure-diphenylraethylester in 20 ml Methylenchlorid/ Methanol 1:1 wird bei 0⁰C mit einem Ueberschuss einer ätherischen Diazomethan!ösung während 15 Minuten gerührt und anschliessend im Vakuum eingedampft. Präparative Schichtchromatographie des Rückstandes an Silikagel mit Toluol/Aethylacetat 1:1 als Laufmittel und Elution der im UV-Licht sichtbaren Zone liefert den 2-^4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-[2-tert. butyloxycarbonylamino-2-3-methylsulfonylaminophenyl-acetylamino]-2-oxoazetidin-l-yß-3-methoxy-crotonsäure-diphenylmethylecter; DUnnschichtchromatog'ramm: Rf-WertrvO,32 (Silikagel; Toluol-Aethylacetat 1:1.

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Beispiel 13

Eine auf 0° C gekühlte Lösung von 0,723 g (1 mMol) 7ß-[D-2.-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3~methylsulfonylaminophenyl) -acetylamino] -S-methoxy^-cephem-^tf-carbonsäurediphenylmethylester in 25 ml Methylenchlorid wird mit einer Lösung von 0,20 g 3-Chlor-perbenzoesäure in 5 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird während 30 Minuten bei 0° C gerührt, mit 50 ml Methylenchlorid versetzt und nacheinander mit je 25 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Das Rohprodukt wird mit Toluol/Aceton 4:1 als Eluiermittel an der 30-fachen Menge Silikagel chromatographiert und so das 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-[3-methylsulf onylamino~phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmetbylester-1-oxyd in amorpher Form erhalten; Dünnschichtchromatogramm: Rf λ, 0,15 (Silikagel; Toluol/ Aceton 3:1; Entwicklung mit Joddampf); Infrarotabsorptions- ' Spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3420, 1780, 1700, 1490, 1333, 1160 und 1050 cm"¹.

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Beispiel 14

Eine auf -10° C gekühlte Lösung von 1,48 g (2 mMol) 7/3- [D-2-tert. -Butyloxycarbonylamino-2 - (3-methylsulfonylaminophenyl)-acetyl-amino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester-1-oxyd in 30 ml Dimethylformamid wird unter Luftausschluss mit 2,80 g Phosphortrichlorid versetzt. Nach 15-minutigem Stehenlassen wird das Reaktionsgemisch auf ein Gemisch von Eis und einer wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung ausgegossen; das wässrige Gemisch wird zweimal mit je 100 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Der organische Extrakt wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert; man eluiert mit Toluol:Aceton 3:1 den amorphen 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetyl-amino]-S-methoxy-S-cephem^-carbonsaure-diphenylmethylester als dlinnschichtchromatographisch reine Substanz, Rf λ>-0,22 (Silikagel; Toluol-Aceton 3:1; Entwicklung mit Joddampf); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol): Ä max ~ ²^"* ^ncn (& ~ 6950) ;Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3420, 1780, 1725, 1700, 1335 und 1160 cm"¹.

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Beispiel 15:

a) Eine Suspension von 2,4 g (5 mMol) 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-aminophenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in 20 ml absolutem Methylenchlorid wird unter Stickstoff und Feuchtigkeitsausschluss mit 1,4 ml Bis-(trimethylsilyl)-acetamid versetzt und während 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die klare blassgelbe Lösung wird auf 0°C gekühlt, unter Rühren mit 1,2 ml absolutem Pyridin und anschliessend mit 0,63 g (5,5 mMol) Methylsulfonylchlorid gelöst in 10 ml absolutem Methylenchlorid versetzt. Nach 1 Stunde bei 0⁰C und 4 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 2 rnl Methanol versetzt und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der ölige Rückstand wird in 20 ml Wasser aufgenommen, mit 2 N Salzsäure auf pH 2.0 gestellt und die wässrige Phase zweimal mit 50 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Mg SO,) und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel mit einem 1:1 Gemisch von Methylenchlorid und Essigsäureäthylester als Eluiermittel gereinigt. Man erhält die dünnschichtchromatographisch einheitliche 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem~4-carbonsäure, die aus Methylenchlor-id-Diäthylather 1:3 umkristallisiert bei 140° unter Zersetzung schmilzt. Dünnschichtchromatοgramm

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(Siligakel; Identifikation mit Ninhydrin): Rf/-vO,63 (System: sek.-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

b) Eine Suspension von 3,11 g (13,5 mMol) fein pulverisiertem 7ß-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in 60 ml absolutem Methylenchlorid wird unter einer Argonatinosphäre und bei Raumtemperatur mit 3,8 ml Bis-(trimethyIsilyl)-acetamid versetzt (Zugabe innerhalb von etwa 10 Minuten) und während 45 Minuten gerührt.

Eine auf -15° gekühlte Lösung von 4,44 g (15 mMol) D~2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-nitrophenyl)-essigsaure und 1,67 ml 4-Methyl-morpholin in 90 ml absolutem Acetonitril wird unter einer Argonatmosphä're'mit 1,97 ml Chlorameisensäure-isobuty !ester versetzt und während zusätzlichen 25 Minuten reagieren gelassen. Zum so erhältlichen gemischten Anhydrid wird das oben beschriebene silylierte Ausgangsmaterial· bei -15° getropft und das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 0° und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Darauf wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in 200 ml Essigsäureäthylester aufgenommen und dreimal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die wässrigen Phasen werden nochmals mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen

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Lösungen werden liber Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird an Silikagel mit einem 1:1-Gemisch von Methylenchlorid und Essigsäureäthylester als Eluiermittel gereinigt. Man erhält die dünnschichtchromatographisch einheitliche 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-nitrophenyl)-acetylamino]~3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure als amorphes Produkt; Dünnschichtchromatogramm'(Silikagel; Identifikation mit Ninhydrin): Rf^0,52 (System: sek.-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23), Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3400, 1785, 1710, 1535, 1355 cm"¹.

c) 1,17 g (2 mMol) 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-nitrophenyl)-acetylamino]-S-methoxy-S-cephem^-carbonsäure gelöst in 30 ml Essigsäureäthylester werden in Gegenwart von 200 mg 5%-iger Palladium-Kohle bis zur Aufnahme von 3 Aequivalenteil Wasserstoff bei Raumtemperatur· und Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und mit wenig Essigsäurea.ethylester gewaschen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgezogen. Das angefallene Rohprodukt, 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-aminophenyl)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, wird direkt für die Sulfonylierung verwendet.

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SM

Beispiel 16:

a) 482 mg (1 mMol) 7ß-[D~2-Azido-2-(3-methylsulfonylaminophenyl) -acetylamino] -3-tne thoxy-3-cephem-4-carbonsäure gelöst in 32 ml Methanol-Chloroform 3:1 werden in Gegenwart von 120 mg Platinoxyd bei Raumtemperatur unter Normaldruck hydriert (Reaktionszeit 2 Stunden). Die Lösung wird mit 5 ml Wasser verdünnt und mit 1 ml 1 N Salzsäure auf pH 2 gestellt. Nach der Filtration wird die wässerige Phase mit 20%-iger Triäthylaminlösung in Methanol auf pH'5.2 gestellt. Man engt die Lösung auf etwa die Hälfte des Volumens ein, gibt 12 ml Aceton zu und lässt das Gemisch während 16 Stunden bei etwa -18° stehen.. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton und Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält so die 7ß- [D-2-Amino-2- (3-methylsulfonylainino-phenyl)-· acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in der Form des inneren Salzes als Monobydrat, das sich ab 170° zersetzt; Dtinnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Ninhydrin): Rf /VO,20 (System: sek.-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1 N wässeriger Salzsäure): /?_max= 272 nm (£- 7200).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

b) Eine Suspension von 0,622 g (2,7 mMol) fein pulverisiertem 7ß-Amino-3-methoxy-3-cephem-4~carbonsäure in 12 ml absolutem Methylenchlorid wird unter einer ArgonacmoSphäre

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und bei Raumtemperatur mit 0,75 ml Bis-(trimethylsiiyl)-acetamid versetzt (Zugabe innerhalb von etwa 10 Minuten) und während 45 Minuten gerührt.

Eine auf -15° gekühlte Lösung von 0,81 g (3,0 mMol) D-2-Azido-2-(3-methylsulfonylaminophenyl) -essigsäure und 0,33 ml 4-Methyl-morpholin in 18 ml absolutem Acetonitril wird unter einer Argonatmosphäre mit 0,4 ml Chlorameisensäure-isobutylester versetzt und während zusätzlichen 25 Minuten reagieren gelassen. Zum so erhältlichen gemischten Anhydrid wird das oben beschriebene silylierte Ausgangsmaterial bei -15° getropft und das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 0° und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Darauf wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in 400 ml Essigsäureäthyl ester aufgenommen und dreimal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die wässrigen Phasen werden nochmals mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird an Silikagel mit einem l:l-Gemisch von Methylenchlorid und Essigsäureäthylester als Eluiermittel gereinigt. Man erhält die dünnschichtchromatographisch einheitliche 7ß-[D-2-Azido-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-metho2iy-3-cephem-4-carbonsäure als ■ amorphes Produkt, das direkt im nächsten Syntheseschritt eingesetzt wird.

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Beispiel 17:

Ein Gemisch von 1,45 g (2 rnMol) 7ß - [D-2-tert. -Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-methoxy-2-cephem-4a-carbonsäure-diphenylmethylester und 0,2 ml Diisopropyl äthylamin in 30 ml Methylchlorid wird während 6 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das darausresultierende Gemisch von Ausgangsmaterial und 7ß-[D-2-tert.-Butyl· oxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethyl.ester wird nach dem Entfernen des Lösungsmittels an Silikagel mit Toluol-Aceton 3:1 als Eluiermittel chrotnatographiert. Daraus wird der 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl) -3-methoxy-3-cephem-&-carbonsäure~diphenylmethyl" ester in kristalliner Form isoliert; Smp. 128-130°; Diinnschichtchromatograinm (Silikagel, Entwickeln mit Joddampf): Rf ru 0,22 (Toluol-Aceton 3:1).

Beispiel 18:

Eine Lösung von 10 tnMol 7ß-(2-Phenoxyacetylamino)-3-methoxy-3-cephem~4-carbonsäure-diphenylmethylester und 25 mMol Ν,Ν-Dimethylanilin in 50 ml abs. Methylenchlorid wird bei -20° mit 12,5 mMol festem Phosphorpentachlorid versetzt und anschliessend 30 Minuten bei -20° gerührt. Dann wird bei

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dieser Temperatur ein kaltes Gemisch von 0,2 Mol Methanol und 12 mMol Ν,Ν-Dimethylanilin zugegeben und hierauf 2 Stunden bei 0° gerührt. Bei 0° gibt man 60 mMol N-Methylmorpholin sowie eine Lösung des gemischten Anhydrids; hergestellt durch 30 Minuten Rühren bei 0° einer Mischung von 15 mMol D-2-(tert. Butyloxycarbonylamino)-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-essigsaure, 14 mMol Chlorameisensäureisobutylester und 16 mMol N~Methylmorpholin' in 50 ml Methylenchlorid, zu und rührt 1 Stunde bei 0°. Man gibt 100 ml H₂O zu_s schüttelt, trennt die Phasen und wäscht die organische Phase mit Phosphatpuffer pH 2 und Phosphatpuffer pH 6. Trocknen des Auszugs mit Natriumsulfat und Eindampfen gibt den 7ß-{D-2~tert.-Butyloxycarbonylamino-2r(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylaminoJ-S-methoxy-S-cephem^-carbonsäure-diphenylmethylester, der in 20 ml Trifluoressigsäure und 1 ml Anisol gelöst wird. Nach 10 Minuten Stehen bei Raumtemperatur, wird die Lösung eingedampft, der Rückstand in Methanol aufgenommen und die 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylatnino] -3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure durch vorsichtiges Zugeben von Diäthylamin (bis zum isoelektrischen Punkt) ausgefällt.

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Beispiel 19:

a) In einem Medium enthaltend 0,7% Aceton, 0,5% Fleisch extrakt, 0,5% Hefeextrakt, 0,5% L-Glutaminsäure Natriumsalz und 0,3% Natriumchlorid wird Pseudomonas melanogenum ATCC 17808 55 Stunden bei 28° submers kultiviert. Man zentrifugiert die Zellen ab, wäscht sie mit 0,8-prozentiger Natriumchlorid-Lösung und suspendiert sie in 0,1-nor mal em Acetatpuffer pH 6,5, Zu 100 ml dieser Suspension (enthaltend ca. 6 g feuchte Zellen gibt man 1 g 7ß-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure sowie 3 g D-2-(3-Methylsulfonylaminophenyl·) -glycin-methy lest er-hydrochlor id und rührt 2 Stunden bei 35°. Das Gemisch wird abzentrifugiert und das geklärte Filtrat auf eine Amberlite XAD-2 Säule gegeben. Nach Waschen der Säule mit Wasser wird die 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl) -acetylamino] -S-methoxy-S-cephetn-4-carbonsäure mit steigenden Anteilen Methanol· in Wasser eluiert.

b) Das D-2-(3-Methylsulfonylamino-phenyl) -glycin-methylester-hydrochlorid wird aus D-2-(3-Methylsulfonylamino-phenylglycin durch Verestern mit Methanol in Gegenwart von trockenen Chlorwasserstoff gewonnen.

- Aus den erhaltenen Verbindungen können die Schutzgrup-pen wie folgt abgespalten werden:

7 0 9 8 0 9·/ 115 9

Beispiel 20:

^a) Ein Gemisch von 0,557 g 7/3- [D~2-tert .-Butyloxycarbonylamino)-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-rnethoxy-3-cephem-4-carbonsäure, 2»5 ml vorgeklihlter Trifluoressigsüu» re und 2,5 ml Methylenchlorid wird während 30 Minuten bei 0° ι unter einer Argonatmosphäre gerllhrt und anschliessend mit 25 rnl eines 1:1-Gemisches von Petroläther und Diäthyläther bei 0° versetzt. Der beige Niederschlag wird abfiltriert, mit wenig Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Das so erhaltenes Trifluoressigsäure-Salz der 7/3-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino3-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure wird in 5 ml Wasser gelöst, zweimal mit je 3 ml Essigsäureäthylester extrahiert, vind die saure wässerige Phase (pH 1,8) durch tropfenweise Zugabe einer 2N wässrigen Natriumhydroxidlösung auf den pH-Wert 5,2 gestellt. Man engt die Lösung auf etwa die Hälfte des Volumens ein, gibt 12 ml Aceton zu und lässt das Gemisch während 16 Stunden bei etwa ~1S° stehen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton und Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält so die Iß- [D-2-Amino-2- (3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino] 3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in der Form des inneren Salzes. als Monohydrat, das sich ab 170° zersetzt; DUnnschichtchromatog$ramm (Silikagel; Identifikation mit Ninhydrin) : Rf^ 0,22

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/lOO

(System: sek.-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23); Ultraviolettabsorptionsspektrum.(in O,1N wässriger Salzsäure):^ = 272 nm (6 = 70 00) .

Die gleiche Verbindung kann auch wie folgt erhalten werden:

ai) Eine auf 0° gekühlte Lösung von 8,0 g (14,4 mMol) 7/3- [D-2-tert. -Butyloxycarbonylamino-2- (3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in 40 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 40 ml vorgeklihlter Trifluoressigsäure versetzt, während 25 Minuten bei 0° unter einer Argonatmosphäre gerührt und anschliessend mit 500 ml eines 1:1-Gemisches von Petroläther und Diäthylather bei 0° versetzt. Der beige Niederschlag wird abfiltriert, mit wenig Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Das so erhaltene Trifluoressigsäure-Salz der 7j3-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure wird in 70 ml Eiswasser gelöst und dreimal mit je 30 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die saure wässerige Phase (pH ^/v 2,0) wird durch tropfenweise Zugabe einer 20%-igen Triäthylaminlösung in Methanol auf den pH-Wert 5,2 gestellt und bei 0° mit 160 ml Isopropanol versetzt. Der gebildete Niederschlag wird aus Isopropanol-Wasser 2:1 umkristallisiert, abfiltriert, mit wenig Isopropanol gex^aschen und getrocknet. Da das Kristallisat auch nach der Trocknung noch

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wenig organisches Lösungsmittel enthält, wird dieses noch 1/2 Stunde in 50%-iger wässeriger Lösung bei 40° digeriert, auf 0° gekühlt, filtriert und nochmals im Hochvakuum bei

bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhält so die Iß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-S-methoxy-S-cephem-4-carbonsäure in Form des inneren Salzes, das zudem in Form eines Monohydrates vorliegt; Smp. ab 174° (unter Zersetzen) .

aii) Eine Lösung von 300 mg (0,54 mMol) 7/3- [D-2-tert .-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in 3 ml Ameisensäure wird 3 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 0° gekühlt und anschliessend mit 30 ml Diäthyläther-Petroläther 1:1 versetzt. Das ausgefallene Ameisensäure-Salz der Iß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]~ 3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure wird in 3 ml Ei'swasser gelöst, dreimal mit 1,5 ml Aethylacetat extrahiert und am Rotationsverdampfer vom Wasser und der überschüssigen Ameisensäure befreit. Der Rückstand wird noch zweimal in je 3 ml Wasser aufgenommen und zur Trockne eingeengt, woraus direkt das Monohydrat der 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3· methoxy-4-carbonsäure in Form blassgelber Kristalle vom Smp. 173-175° '■—:

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(Zersetzung) isoliert werden kann; Dünnschichtehromatogramm (Silikagel; Entwickeln mit Ninhydrin) : Rf ^v 0,21 (System: sek. Butanol-Essigsäure-Wasser 67:10:23); UV-Spektrum (in 0,1 N wässriger Salzsäure): λ = 272 nm (£ = 7100).

ITIcLX.

aiii) Eine Lösung von 2,2 g 7{3-[D-2-tert. -Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsul£onylaminophenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in 22 ml 99%-iger Ameisensäure wird 1 1/2 Stunden bei 23° stehen gelassen und anschliessend im Vakuum eingedampft. Das erhaltene Harz wird nacheinander mit je 25 ml Aether, Acetonitril und Acetonitril-H^O 95:5 digeriert. Man erhält die 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylamino· phenyl)-acetylamino]-S-methoxy-S-cephem^-carbonsäure als hellbeiges Pulver. Nach Umkristallisation aus Wasser-Isopropanol 1:2 zeigt das Monohydrat folgende Eigenschaften: [_a]20 _{= + 143}o _{+ L}o _{(c = 1?} o,l-n. HCl), UV.-Absorption in 0,1-n. HCl : ^ _mav 272 nm (£ = 7300).

ff LUCLJ\

Beispiel 21

a) In analoger Weise zu Beispiel 20a.kann man durch Umsetzen mit Trifluoressigsäure in der 7/3- [D-2-tert. -Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure die Aminogruppe freisetzten und das erhaltene Trifluoressigsäuresalz der 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-chlor-3-cephem-

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4-carbonsäure durch Behandeln mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung auf den isoelektrischen Punkt in das innere Salz der 7/3- [D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure umwandeln.

ai) In analoger Weise zu Beispiel 20 ai) kann man durch Umsetzen mit Trifluoressigsäure in der 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure die Aminogruppe freisetzen und das erhaltene Trifluoressigsäuresalz der 7/3- [D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure durch Behandeln mit einer 207_o-igen Triäthylamin-r lösung in Methanol auf den isoelektrischen Punkt in das innere Salz der 7/3- [D-2-Amino-2- (3-methylsulf onylamino-phenyl) -acetylamino ]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure umwandeln; Smp. ab 165° (Zersetzung); DUnnschichtchromatogramm (Silikagel, Entwickeln mit Ninhydrin) : Rf *"wO,17 (System: sek. Butanol-Essigsäure-Wasser 67:10:23); UV-Spektrum (0,1 N Salzsäure): )| _β =267 nm

max

(t = 7600).

aii) In analoger Weise zu Beispiel 20 aii) kann man durch Umsetzen mit Ameisensäure in der 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure die Aminogruppe freisetzen. Man

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erhält 7β-[D-2-Ämino-2-(3-methyIsulfonylaminopheny1)-acetylamino] -3-chlor-cephem-4-carbonsäure als feines Kristallisat mit den gleichen physikalischen Eigenschaften wie unter ai) angegeben.

Beispiel 22:

Eine Lösung von 2,18 g (3 mMol) 7)3- [D-2-tert .-Butyloxy-carbonylamino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, 1,8 ml Anisol und 9,6 ml Trifluoressigsäure in 20 ml Methylenchlorid wird während 30 Minuten bei 0° gerllhrt und anschliessend mit 200 ml Aether-Petroläther 1:1 versetzt. Das Trifluoressigsäure-Salz wird in 10 ml Eiswasser gelöst und zweimal mit je 4 ml Aethylacetat extrahiert. Die wässerige Phase wird mit einer 20%-igen Triäthylaminlösung im Methanol auf pH 5,0 gestellt, wobei sich nach Zugabe von 24 ml Isopropanol ein farbloser Niederschlag bildet. Nach der Filtration, Waschen mit wenig Isopropanol und-Trocknen bei vermindertem Druck erhält man farblose Kristalle von 7/3— [D-2-Amino-2- (3-methylsulfonylaininophenyl)-acetylamino ]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure; Smp. ab 165° (Zersetzung); DUnnschichtchromatogramm (Silikagel, Entwickeln mit Ninhydrin): Rf /v0,17 (System: sek. Butanol-Essigsäure-Wasser 67:10:23); IR-Spektrum (in Nujol) : charakteristische Banden b.ei 3500, 3220, 1780, 1.685, 1340 und 1155 cm"¹.

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Beispiel 23

a) In analoger Weise zu Beispiel 22 kann man durch Behandeln von 1,08 g (1,5 mMol) 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethy!ester mit 4,5 ml ^iiLluoipesdgsäare^^ die'Aminogruppe"

und die geschlitzte 4-Carboxylgruppe freisetzen und das erhaltene Trifluoressigsäure-Salz durch Behandeln mit 20%-iger Triäthylamin-Lösung in Methanol auf den isoelektrischen Punkt in das innere Salz der 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl) -3-methoxy73-cephem-4-carbonsä'ure umwandeln; Smp. ab 172° (Zersetzung).

ai) Ein Gemisch von 10,12 g (14 mMol) 7/3-]D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino ]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, 8,6 ml Anisol und 145 ml Trifluoressigsäure wird während 15 Minuten bei 0° C gerührt, dann mit 400 ml'vorgekUhltem Toluol versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der RUckstand wird unter Hochvakuum getrocknet, mit Diäthylather digeriert und abfiltriert. Man erhält so in pulverförmiger Form das Trifluoracetat der 7/3- [D-2 -Amino-2- (3-methylsulfonylamino-

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phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, das in 70 ml Wasser gelöst wird. Man wäscht dreimal mit je 25 ml Essigsäureäthylester und stellt den pH-Wert mit einer 20%-igen Triäthylaminlösung in Methanol auf etwa 5,6, wobei sich nach Zugabe von 160 ml Isopropanol ein farbloser Niederschlag bildet. Man rührt während einer Stunde im Eisbad. Der farblose Niederschlag wird abfiltriert, mit Isopropanol und Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Da das Kristallisat auch nach der Trocknung noch wenig Isopropanol· resp. Diäthyläther enthält, wird dieses noch 1/2 Stunde in 50%-iger wässriger Lösung bei 40° C digeriert, auf 0° gekllhlt, filtriert und nochmals getrocknet. Man erählt so in Form eines mikrokristallinen Pulvers die 70-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetamido]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure als inneres Salz, das zudem in Form eines Monohydrates vorliegt, Smp. ab 175° C (unter Zersetzen); ^J_n ⁼ + 144° (c = 1,035 in 0,1-n. Salzsäure); Dünnschichtehromatο-gramm (Silikagel; Entwickeln mit Ninhydrin): Rf ^ 0,19 (System: sek. Butanol-Essigsäure-Wasser 67:10:23); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-n. wässriger Salzsäure): λ =

!Hei X.

272 nm (Z = 7300); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden u.a. bei 3500, 3180, 1760, 1692, 1608, 1150 und 978 cm"¹.

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Beispiel 24:

Eine Suspension von 4,75 g 7j8-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in 50 ml Wasser und 2 ml Alkohol wird unter Rühren und pH-Kontrolle bei einem pH-Wert kleiner als 7,6 langsam mit insgesamt ca. 5 ml 2-n. Natronlauge in Lösung gebracht. Die von wenig Restkörpern durch Filtration befreite Lösung gibt nach Lyophilisieren 4,9 g 7/3- [D-2-Amino-2- (3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-S-methoxy-S-cephem^-carbonsäure Natriumsalz.

Beispiel 25:

Trockenampullen oder Vials, enthaltend 0,5 g des inneren Salzes der 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure werden wie folgt hergestellt:

Zusammensetzung (für 1 Ampulle oder Vial)

Inneres Salz der 7/3- [D-2-Amino-2- (3-methylsulfonyl-

amino-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-

carbonsäure · 0,5 g

Mannit 0,05 g

Eine sterile wässrige Lösung des inneren Salzes der 7ß- [D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-

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Of

3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure und des Mannits wird unter aseptischen Bedingungen in 5 ml.-Ampullen oder 5 ml.-Vials der Gefriertrocknung unterworfen und die Ampullen bzw. Vials verschlossen und geprüft.

Beispiel 26:

Kapseln, enthaltend 0,25 g des inneren Salzes der 7/3-[D-2-Amino-2~(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-S-cephem^-carbonsäure, werden wie folgt hergestellt:

Zusammensetzung (für 4000·Kapseln):

Inneres Salz der 7/3- [D-2-Amino-2- (3-methylsulfonyl-

amino-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-

4-carbonsäure . . . 250.000 g

Maisstärke 50.000 g

Polyvinylpyrrolidon 15.000 g

Magnesiumstearat . 5.000 g

Aethanol q.s.

Das innere Salz der 7/3- [D-2-Amino-2- (3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure und die Maisstärke werden vermischt und mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidone in 50 g Aethanol befeuchtet. Die feuchte

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Masse wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 3 mm gedrückt und bei 45° getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1 mm getrieben und mit 5 g Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung wird in Portionen von 0,320 g in Steckkapseln der Grb'sse 0 abgefüllt.

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Claims (46)

1. /140

   IJ Verfahren zur Herstellung von 7/3- [D-2-Amino-2- (niederalkylsulf onylamino-phenyl)-ace ty lamino] -3 -R-cephem-4-carbonsäuren (I), worin R Niederalkoxy oder Halogen mit Atomnummer bis zu 35 bedeutet, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer 7/3-[D-2-Amino-2-(niederalkylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure (II), worin die Carboxylgruppe in geschlitzter Form, die 2-Aminogruppe vorzugsvjeise in geschlitzter und die Niederalkylsulfonylaminogruppe gegebenenfalls in N-acylierter Form vorliegen, die Hydroxygruppe in den Rest R umwandelt, oder dass man in einer 7/3-Amino-3-R-cephem-4-carbonsäure (VI), worin die Carboxylgruppe gegebenenfalls in geschlitzter Form und die 7/3-Aminogruppe gegebenenfalls in reaktionsfähiger, d.h. die Acylierung erlaubender, geschlitzter Form vorliegt, die 7/3-Aminogruppe mit dem D-2-Amino-2-(niederalkylsulfonylamino-phenyl)-acetylrest acyliert, oder dass man eine 2?-Ιΐ>-.Ζ

   acet~ylaminpj-3-R-JZ-CJe^ (VIII).,..worin 2-Amino

   und/oder Carboxyl gegebenenfalls in geschlitzter und/oder Niederalkylsulf ony lamino gegebenenfalls in N-acylierter Form vorliegen können, isomerisiert ,oder dass man eine 2.- [3- [D-2-Amino-2-(niederalkylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-4-R -thio-2-oxol-azetidinyl]-3-R-crotonsäure (X), worin die Carboxylgruppe in geschlitzter Form oder in Form einer Halogencarbonyl-, z.B. Chlorcarbonylgruppe vorliegt, die 2-Aminogruppe vorzugsweise in geschlitzter und die Niederalkylsulfonylaminogruppe gegebenenfalls in N-acylierter Form vorliegt, R für Niederalkoxy steht, und R_q eine Abgangsgruppe darstellt, durch Behandeln mit einer Base

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   ORIGINAL INSPECTED

   ringschliesst, und, wenn notwendig, in einer erhaltenen Verbindung eine geschlitzte 2-Antinogruppe und/oder eine N-acylierte Niederalkylsulfonylaminogruppe in die freie Aminogruppe bzw. in die Niederalkylsulfonylaminogruppe, und/oder die geschlitzte Carboxylgruppe in die freie Carboxylgruppe umwandelt, und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz und/oder eine freie Verbindung in ein Salz umwändeIt.
2. 2. Verfahren zur Herstellung von 7/3- [D-2-Amino-2-(niederalkylsulfonylamino-phenyl-)-acetylamino]-3-R-3-cephem-carbonsäuren (I), worin R Niederalkoxy oder Halogen mit Atomnummer bis zu 35 bedeutet, oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Iß-[D-2-Amino-2-(niederalkylsulfonylaminophenyl)-acetylamino ]-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure (II), worin die Carboxylgruppe in geschützter Form und die 2-Arainogruppe vorzugsweise in geschlitzter Form vorliegen, die Hydroxygruppe in den Rest R umwandelt, oder in einer 7/3-Amino-3-R-3-cephem-4-carbonsäure (VI), worin die Carboxylgruppe gegebenenfalls in geschlitzter Form und die 7 β-Amino gruppe gegebenenfalls in reaktionsfähiger, geschlitzter Form vorliegen, die 7ß-Aminogruppe mit dem D-2-Amino-2-(niederalkylsulfonylamino-phenyl)-acetylrest acyliert-, oder eine 7ß- [D-2-Amino-2-(niederalkylsulfonylamino-

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   phenyl·)-acetylamino]-3-R^-cephem-^ -carbonsäure (VIII) , worin 2-Amino und/oder Carboxyl gegebenenfalls in geschlitzter Form vorliegen, isomerisiert, oder eine 2-[3-(D-2-Amino-2-(niederalkylsulfonylamino-phenyl)-acetylaminoI-4-R -thio-2-oxo-l-azetidinyl]-3-R-crotonsäure (X), worin die Carboxylgruppe in geschlitzter Form oder in Form einer Halogencarbonylgruppe und die 2-Aminogruppe vorzugsweise in geschützter Form vorliegen, R für Niederalkoxy steht, und R eine Abgangsgruppe darstellt, durch Behandeln mit einer Base ringschiiesst, und, wenn notwendig, in einer erhaitenen Verbindung die geschlitzte 2-Aminogruppe in die freie 2-Aminogruppe und/oder die geschlitzte Carboxylgruppe in die freie Carboxylgruppe umwandelt, und, wenn erwUnscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz und/oder eine freie Verbindung in ein Salz umwändeIt.
3. 3. Verfahren nach Anspruch l·, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydroxygruppe in einem Ausgangsmaterial II durch Behandeln mit einem Diazoniederaikan, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Niederalkanols, mit einer am gleichen Kohlenstoffatom aliphatischen Charakters zwei oder drei Niederalkoxygruppen enthaltenden Verbindung, d.h. mit einem entsprechenden Acetal

   Diniederalkoxycarbeniumsalz oder Orthoester, mit einem Triniederalkyl-oxoniumsalzj/oder Diniederalkylhaloniumsalz, oder mit einer 3-substituierten 1-Niederalkyl-triazenverbindung in einer Niederalkoxygruppe R überführt.

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4. 4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,

   dass man die Hydroxygruppe im Ausgangsmaterial II durch Behandeln mit einem Diazoniederalkan, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Niederalkanols, mit einer am gleichen Kohlenstoffatom aliphatischen Charakters zwei oder drei Niederalkoxygruppen enthaltenden Verbindung, d.h. mit einem entsprechenden Acetal oder Orthoester, mit einem Triniederalkyl-oxoniumsalz,
   Diniederalkoxycarbeniumsalz oder Diniederalkylhaloniumsalz, oder mit einer 3-substituierten 1-Niederalkyl-triazenverbindung in eine Niederalkoxygruppe R überfuhrt.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydroxygruppe in einem Ausgangsmaterial II
   durch Behandeln mit einem Eno!hydroxylgruppen durch Halogen ersetzenden Phosphor-Reagens, in Halogen umwandelt.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   dass man die Hydroxygruppe im Ausgangsmaterial II durch Behandeln mit einer entsprechenden, Ν,Ν-disubstituierten Halogen-iminiumhalogenid-Verbindung, worin Halogen Chlor oder Brom bedeutet, in Chlor oder Brom umwandelt.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydroxygruppe im Ausgangsmaterial II durch Behandeln mit einer entsprechenden, Ν,Ν-disubstituierten Halogeniminiumhalogenid-Verbindung, worin Halogen Chlor oder Brom bedeutet, in Chlor oder Brom umwandelt.

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8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydroxygruppe im Ausgangsmaterial II durch Behandeln mit einem Reagens der Formel FoS-Am, worin Am eine disubstituierte Aminogruppe darstellt, in Fluor umwandelt.
9. 9. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass ■man die Hydroxygruppe im Ausgangsmaterial II durch Behandeln mit einem Reagens der Formel F^S-Am, worin Am eine disubstituierte Aminogruppe darstellt, in Fluor umwandelt.
10. 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man im Ausgangsmaterial· II, worin die Hydroxygruppe in Form einer organischen Sulfonyloxygruppe vorliegt, die Hydroxygruppe durch Behandeln mit einem anorganischen Fluorid in Gegenwart eines Kronenäthers in Fluor umwandelt.
11. 11. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man im Ausgangsmaterial· II, worin die Hydroxygruppe in Form einer organischen Suifony^xygruppe vorliegt, die Hydroxygruppe durch Behandeln mit einem anorganischen Fluorid in Gegenwart eines Kronenäthers in Fluor
12. 12. Verfahren nach Anspruch l·, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7ß-Aminogruppe in einem Ausgangsmaterial· VI durch Behandeln mit D-2-Amino-2-(niederal·kyl·sul·fonyl·amino-phenyl·)-essigsaure (VII), worin die 2-Aminogruppe in geschlitzter oder maskierter Form vorliegen kann, und die Niederal·kylsul·fonyl·aminogruppe am

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    Stickstoff gegebenenfalls durch eine Acylgruppe substituiert sein kann, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon acyliert.
13. 13. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7β-Aminogruppe in einem Ausgangsmaterial VI durch Behandeln mit D-2-Amino-2-(niederalkylsulfonylamino-phenyl)-essigsäure (VII), worin die 2-Aminogruppe gegebenenfalls in geschlitzter Form vorliegt, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon acyliert.
14. 14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Cephem-Ausgangsmaterial VIII durch Behandeln mit einem basischen Mittel und Isolieren der entsprechenden 3-Cephemverbindung aus einem gegebenenfalls erhältlichen Gleichgewichts gemisch der 2- und 3-Cephem-Verbindungen isomerisiert.
15. 15. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Cephem-Äusgangsmaterial VIII durch Behandeln mit einem basischen Mittel und Isolieren der entsprechenden 3-Cephemverbindung aus einem gegebenenfalls erhältlichen Gleichgewichtsgemisch der 2- und 3-Cephem-Verbindungen isomerisiert.
16. 16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Cephem-Ausgangsmaterial VIII durch Oxidieren in der 1-Stellung, gegebenenfalls Trennen eines erhältlichen Isomerengemisches der 1-Oxide von 3-Cephem-verbindungen und Reduktion des erhältlichen 1-Oxids der entsprechenden 3-Cephem-Verbindung isomerisiert.

    7 0 9 8 0 97115 9
17. 17. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass

    man ein 2-Cephem-Ausgangsmaterial VIII durch Oxidieren in der 1-Stellung, gegebenenfalls Trennen eines erhältlichen Isomer engemi sehe s der 1-Oxide von 3-Cephemverbindungen und Reduktion des erhältlichen 1-Oxids der entsprechenden 3-Cephem-Verbindung isomerisiert.
18. 18. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial X, worin eine Abgangsgruppe R eine Gruppe -S-R , eine mit dem Schwefelatom an den Thioschwefel gebundene Gruppe -SO₉-R oder eine Gruppe -S-SO₉-R darstellt,

    3.

    worin R ein gegebenenfalls substituierter mono- oder bicyclischer heterocyclischer Rest aromatischen Charakters ist, der mindestens ein Ringstickstoffatom und gegebenenfalls ein weiteres Ringheteroatom aufweist, und der mit einem seiner Ringkohlenstoffatome, das mit einem Ringstickstoffatom durch eine Doppelbindung verbunden ist, an den Thioschwefel gebunden ist, oder den Acylrest einer organischen Carbon- oder Thiocarbonsäure darstellt, und worin R einen gegebenenfalls substituierter KohLenwasserstoffrest darstellt, durch Behandeln mit einer starken organischen oder anorganischen Base ringschliesst.

    7 0 9 8 0 9/1159
19. 19. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial X, worin eine Abgangsgruppe R eine Gruppe -S-R , eine mit dem Schwefelatom an den Thioschwefel gebundene Gruppe -SO₉-R oder eine Gruppe -S-SO₉-R darstellt, worin R ein gegebenenfalls substituierter mono- oder bicyclischer heterocyclischer Rest aromatischen Charakters ist, der mindestens ein Ringstickstoffatom und gegebenenfalls ein weiteres Ringheteroatom aufweist, und der mit einem seiner Ringkohlenstoffatome, der mit einem Ringstickstoffatom durch eine Doppelbindung verbunden ist, an den Thioschwefel· gebunden ist,- oder den Acyirest einer organischen Carbon- oder Thiocarbonsäure darstell·^ und worin R einen gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest darstellt, durch Behandeln mit einer starken organischen oder anorganischen Base ringschliesst.
20. 20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 6, 8, 10, l·2, 14, 16 und 18, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer verfahrensgemäss erhaltenen Verbindung eine geschlitzte 2-Aminogruppe und/oder eine N-acylierte'Niederalkylsulfonylaminogruppe solvolytisch oder reduktiv in die freie 2-Aminogruppe bzw. in die Niederalkylsulfonylaminogruppe überführt, und/oder eine geschützte Carboxylgruppe solvolytisch oder reduktiv, gegebenenfalls gleichzeitig, in eine freie Carboxylgruppe überführt.

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    ΑΛί
21. 21. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 7, 9, 11, 13, 15, 17 und 19, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verfahrens gemäss erhältlichen Verbindung eine geschützte Carboxyl- und/oder 2-Aminogruppe in an sich bekannter Weise, wie mittels Solvolyse, oder mittels Reduktion, gegebenenfalls gleichzeitig, freisetzt.
22. 22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 und 20 , dadurch gekennzeichnet, dass als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte 'mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird.
23. 23. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19 und 21, dadurch gekennzeichnet, dass als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird.
24. 24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20 und 22, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion bildet.
25. 25. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21 und. 23, dadurch gekennzeichnet, dass man Aus-

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    gangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion bildet.
26. 26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 und 24, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen I gemäss Anspruch .1 oder Salze davon herstellt, worin sich Niederalkylsulfonylamino in 3-Stellung des Phenylrestes befindet.
27. 27. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23 und 25, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen I gemäss Anspruch 1 oder Salze davon herstellt, worin sich Niederalkylsulfonylamino in 3-Stellung des Phenylrestes befindet.
28. 28. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 und 24, dadurch gekennzeichnet, dass man 7/3-[D-2-AnoDD-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino ]-3-R'-3-cephem-4-carbonsäuren, worin R¹ Methoxy oder Chlor bedeutet, oder Salze davon herstellt.
29. 29. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23 und 25, dadurch gekennzeichnet, dass ' man 7/3- [D-2-AnLnO^- (3-methylsulfonylamino-phenyl) -acetylamino ]-3-R¹-3-cephem-4-carbonsäuren, worin R¹ Methoxy oder Chlor bedeutet, oder Salze davon herstellt.

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30. 30. Das in den Beispielen lai), laii), 2ai), 3, 4, 5a), 6, 7b), 8-11, 12a), 13, 14, 15a), 16-18, 19a), 20ai), 20aii), 20aiii), 21ai), 2laii) und 22-24 beschriebene Verfahren.
31. 31. Das in den Beispielen la), 2a), 20a) und 21a) beschriebene Verfahren.
32. 32. Die nach dem Verfahren, der Ansprüche 1, 3, 5, 6, 8, 10,

    12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28 und 30 erhältlichen Verbindungen.
33. 33. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 2, 4, 7, 9, 11,

    13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29 und 31 erhältlichen Verbindungen .
34. 34. Die nach dem Verfahren der Beispiele lai), laii), 2ai), 3, 4, 5a) 6, 7b), 8-11, 12a), 13, 14, 15a), 16-18, 19a), 20ai), 20aii), 20aiii), 21ai), 2laii) und 22-24 erhältlichen Verbindungen.
35. 35. Die nach dem Verfahren der Beispiele la), 2a), 20a) und 21a) erhältlichen Verbindungen.
36. 36. 7ß-[D-2-Amino-2-(niederalkylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-R-3-cephem-4-carbonsäuren (I), worin R Niederalkoxy oder Halogen mit Atomnummer bis zu 35 bedeutet.

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37. 37. Verbindungen des Anspruchs 36, worin sich Niederalkylsulfonylamino in 3-Stellung des Phenylrestes befindet.
38. 38. 7/3- [D-2-Amino-2- (3-methylsulfonylamino-phenyl) -acetylamino]-3-R'-3-cephem-4-carbonsäuren, worin R' Methoxy oder Chlor darstellt.
39. 39. 7/3- [D-2-Amino-2- (3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylami· no]-3-methoxy-3-cephem-4-carbongäure.
40. 40. 7/3- [D-2-Amino-2- (3-methylsulfonylamino-phenyl) -acetylami· no]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure.
41. 41. Salze der Verbindungen der Ansprüche 36-40.
42. 42. Pharmazeutisch verwendbare Salze der Verbindungen der Ansprüche 36-40.
43. 43. Pharmazeutische Präparate enthaltend Verbindungen der Ansprüche 36-40 und 42.
44. 44. Verwendung der Verbindungen der Ansprüche 36-40 und 42, gegebenenfalls in Form von pharmazeutischen Präparaten, zur Behandlung von Infektionskrankheiten.
45. 45. Die in den Beispielen 20 und 21 beschriebenen neuen Verbindungen.
46. 46. Die in den Beispielen 1-19 und 22-24 beschriebenen neuen Verbindungen.

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    ORiGiNAL INSPECTED