CH622803A5

CH622803A5 -

Info

Publication number: CH622803A5
Application number: CH985479A
Authority: CH
Inventors: Rene Dr Wiederkehr; Hans Dr Bickel
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1975-08-20
Filing date: 1979-11-02
Publication date: 1981-04-30
Also published as: NL7609240A; PL110983B1; BG27559A4; ZA764980B; SU719506A3; CY1165A; OA05419A; HK12083A; CA1090331A; FI66619B; SU847923A3; JPS5225794A; DE2636962C2; PH12931A; CS193584B2; RO69463A; BG27561A4; MY8400030A; CH622806A5; CH622805A5

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 7 ß-[D-2-Amino-2-(niederalkylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-R-3-cephem-4-carbonsäuren (I), worin R Niederalkoxy oder Halogen mit Atomnummer bis zu 35 bedeutet, oder Salzen davon.

Niederalkyl in Niederalkylsulfonylamino enthält bis zu 1, vorzugsweise bis zu 4, Kohlenstoffatome und bedeutet z.B. Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl und in erster Linie Methyl. Niederalkylsulfonylamino kann in irgendeiner Stellung des Phenylrestes stehen, nimmt jedoch in erster Linie die 3-Stellung ein.

Niederalkoxy R enthält bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4, Kohlenstoffatome und bedeutet z.B. Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy oder Isobutyloxy und in erster Linie Methoxy, während Halogen für Fluor oder Brom, in erster Linie jedoch für Chlor steht.

Salze sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Salze, wie Metall- oder Ammoniumsalze, besonders Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische und aliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z.B. Triäthylamin, Hydroxyniederalkylamine, z.B. 2-Hydroxy-äthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin oder Tri-(2-hydroxy-äthyl)-amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z.B. 4-Aminobenzoesäure-2-diäthyIamino-äthylester, Nieder-alkylenamine, z.B. 1-Äthylpiperidin, Cycloalkylamine, z.B. Bicyclohexylamin, oder Benzylamine, z.B. N,N'-Dibenzyl-äthylendiamin, ferner Basen vom Pyridintyp, z.B. Pyridin, Collidin oder Chinolin. Die neuen Verbindungen können ebenfalls Säureadditionssalze, z.B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Tri-fluoressigsäure oder 4-Methylphenylsulfonsäure, bilden. Vorzugsweise liegen die neuen Verbindungen in Form ihrer inneren Salze, d. h. in zwitterionischer Form, vor.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. So sind sie in freier Form oder in Form ihrer Salze bei parenteraler oder insbesondere oraler Verabreichung gegen Mikroorganismen, wie grampositive Bakterien, z.B. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes und Diplococcus pneumoniae, (z.B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,02 g/kg s. c. oder p. g.), und gram-negative Bakterien, z.B. Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Shigelly flexneri, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri und Proteus mirabilis, (z.B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,15 g/kg s. c. oder p. o.), insbesondere auch gegen Penicillin-resistente Bakterien, bei geringer Toxizität wirksam. Diese neuen Verbindungen können deshalb z.B. in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten, zur Behandlung von entsprechenden Infektionen Verwendung finden.

Aus den deutschen Offenlegungsschriften 2 331 133 und 2 408 698 sind in 3-Stellung substituierte 7ß-Phenylglycyla-mino-3-cephem-4-carbonsäuren bekannt, die im Phenylkern keine Niederalkylsulfonylaminogruppen enthalten. Die deutschen Offenlegungsschriften 2 422 385 und 2 432 190 führen

3-substituierte 7ß-[2-(Niederalkylsulfonylaminophenyl)-glycylamino]-3-cephem-4-carbonsäuren an, welche in 3-Stel-lung durch Methyl, Heterocyclylthiomethyl oder Niederalke-nyloxymethyl substituiert sind.

Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulf onylamino-phenyl)-acetylamino]-3-R'-3-cephem-4-carbonsäuren, worin R' Methoxy oder Chlor darstellt und deren Salzen, insbesondere von deren pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salzen und insbesondere ihren inneren Salzen.

Die neuen Verbindungen werden in an sich bekannter Weise hergestellt.

Die neuen Verbindungen I werden erhalten, indem man eine 7ß-Amino-3-R-3-cephem-4-carbonsäure (VI), worin die

4-Carboxylgruppe gegebenenfalls in geschützter Form und die 7ß-Aminogruppe in freier Form oder in Form eines reaktionsfähigen Derivats vorliegt, mit D-2-Amino-2-(niederalkylsulfo-nylaminophenyl)-essigsäure (VII), worin die D-2-Amino-gruppe gegebenenfalls in geschützter Form vorliegt, oder einem funktionellen Derivat dieser Säure umsetzt und in einer erhaltenen Verbindung eine geschützte D-2-Aminogruppe in die freie D-2~Aminogruppe und/oder eine geschützte 4-Carboxylgruppe in die freie 4-Carboxylgruppe umwandelt und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz umwandelt.

Im obigen Ausgangsmaterial (VI) liegt die 4-Carboxylgruppe gegebenenfalls in geschützter Form und die 7ß-Amino-gruppe in freier Form oder in Form eines reaktionsfähigen Derivates vor, wobei als Schutzgruppen insbesondere die in s

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der Penicillin- und Cephalosporinchemie, sowie in der Peptid-chemie verwendeten Reste in Frage kommen.

Die 4-Carboxylgruppe ist üblicherweise in veresterter Form geschützt, wobei eine solche Estergruppierung unter schonenden Bedingungen leicht spaltbar ist. Als geeignete geschützte Carboxylgruppen kommen insbesondere Niederalkoxycarbo-nyl, insbesondere tert.-Niederalkoxycarbonyl, z.B. tert.-Butyl-oxycarbonyl, Polycycloalkoxycarbonyl, z.B. Adamantyloxycar-bonyl, Arylmethoxycarbonyl, worin Aryl vorzugsweise einen oder zwei, gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, insbesondere tert.-Niederalkyl, z.B. tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Hydroxy, Halogen, z.B. Chlor, und/oder Nitro, mono- oder polysubstituierte Phenylreste darstellt, wie gegebenenfalls, z.B. wie oben erwähnt substituiertes Benzyloxycar-bonyl, z.B. 4-Nitro-benzyloxycarbonyl, oder z.B. wie oben erwähnt substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl, z.B. Benz-hydryloxycarbony! oder Di-(4-methoxyphenyl)-methoxycarbo-nyl, oder 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl, z.B. 2,2,2-Tri-chloräthoxycarbonyl oder 2-Brom- oder 2-Iodäthoxycarbonyl, oder Acylmethoxycarbonyl, insbesondere Aroylmethoxycarbo-nyl, worin die Aroylgruppe vorzugsweise gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Brom substituiertes Benzoyl darstellt, z.B. Phenacyloxycarbonyl, in Frage. Veresterte Carboxylgruppen sind ebenfalls entsprechende Silyloxycarbonyl-, insbesondere organische Silyloxycarbonylgruppen. In diesen enthält das Siliciumatom vorzugsweise Niederalkyl, insbesondere Methyl, ferner Niederalkoxy, z.B. Methoxy, und/oder Halogen, z.B. Chlor, als Substituenten. Geeignete Silylschutzgruppen sind in erster Linie Triniederalkylsilyl, insbesondere Trimethylsilyl, ferner Dimethyl-tert.-butyl-silyl, Niederalkoxy-niederalkyl-halogen-silyl, z.B. Methoxy-methyl-chlor-silyl, oder Dinieder-alkyl-halogen-silyl, z.B. Dimethyl-chlor-silyl. Dabei können Silylschutzgruppen, insbesondere solche, die ein Halogenatom als Substituenten aufweisen, gleichzeitig die Carboxylgruppen in zwei verschiedenen Molekülen des Ausgangsmaterials schützen; d. h. in solchen Gruppen ist ein solches Halogenatom durch die Carbonylgruppe eines weiteren Ausgangsmaterialmoleküls ausgetauscht.

Bevorzugt als geschützte 4-Carboxylgruppe ist insbesondere gegebenenfalls, z.B., wie erwähnt, substituiertes Benzyloxycar-bonyl, z.B. 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, oder Diphenylmethoxycarbonyl, z.B. Benzhydryloxycarbonyl.

Im Ausgangsmaterial VI kann die 4-Carboxylgruppe vorzugsweise in veresterter Form, z.B. wie oben beschrieben, in erster Linie in der Form eines Silyl-, wie Trimethylsilylesters (der meistens unmittelbar vor der Acylierungsreaktion durch Behandeln mit einem entsprechenden Silylierungsmittel, z.B. Trimethylchlorsilan oder Bis-(trimethylsilyl)-acetamid, hergestellt wird) geschützt sein. Das Carbonsäure-Ausgangsmaterial

VI kann jedoch auch in Salzform, z.B. in einer Ammoniumsalzform, wie in der Form eines Triäthylammoniumsalzes, oder in einer geschützten Form eingesetzt werden, die durch Umsetzen des Carbonsäureausgangsmaterials VI mit einer geeigneten organischen Phosphorhalogenidverbindung, wie mit einem Niederalkyl- oder Niederalkoxy-phosphor-dihalogenid, wie Methylphosphortrichlorid, Äthylphosphordibromid oder Methoxyphosphordichlorid, erhältlich ist.

Im Ausgangsmaterial VI kann die 7 ß-Aminogruppe in Form eines reaktionsfähigen Derivats vorliegen. In einem solchen Derivat ist die 7ß-Aminogruppe z.B. durch einen Silylrest, wie einem der unten genannten entsprechenden Reste, substituiert.

Eine geschützte D-2-Aminogruppe im Ausgangsmaterial

VII kann in Form einer leicht spaltbaren Acylamino-, Triaryl-methylamino-, verätherten Mercaptoamino-, l-Acyl-2-nieder-alkylidenamino- oder Silylaminogruppe vorliegen.

In einer entsprechenden Acylaminogruppe ist Acyl vorzugsweise der Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie Nieder-

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alkoxycarbonyl, insbesondere tert.-Niederalkoxycarbonyl, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl, Polycycloalkoxycarbonyl, z.B. Adamantyloxycarbonyl, Arylmethoxycarbonyl, worin Aryl vorzugsweise einen oder zwei, gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, insbesondere tert.-Niederalkyl, z.B. tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Hydroxy, Halogen, z.B. Chlor, und/oder Nitro, mono- oder polysubstituierte Phenylreste darstellt, wie gegebenenfalls, z.B. wie oben erwähnt, substituiertes Benzyloxycarbonyl, z.B. 4-Nitro-benzyloxycarbonyl,

oder z.B. wie oben erwähnt substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl, z.B. Benzhydryloxycarbonyl oder Di-(4-methoxy-phenyl)-methoxy-carbonyl, oder 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbo-nyl oder 2-Iodäthoxycarbonyl, oder Acylmethoxycarbonyl, insbesondere Aroylmethoxycarbonyl, worin die Aroylgruppe vorzugsweise gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Brom substituiertes Benzoyl darstellt, z.B. Phenacyloxycarbonyl.

Acyl in einer Acylaminogruppe kann auch den entsprechenden Rest einer organischen Sulfonsäure darstellen; ein solcher Rest ist insbesondere Arylsulfonyl, worin Aryl einen gegebenenfalls z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Halogen, wie Brom, oder Nitro, substituierten Phenylrest bedeutet, z.B. 4-Methylphe-nylsulfonyl.

In einer Triarylmethylaminogruppe sind die Arylreste insbesondere gegebenenfalls substituierte Phenylreste; eine entsprechende Gruppe ist in erster Linie Trityl.

Eine verätherte Mercaptogruppe in einer mit einem solchen Rest geschützten Aminogruppe ist in erster Linie Arylthio oder Arylniederalkylthio, worin Aryl insbesondere gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl oder tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, und/oder Nitro substituiertes Phenyl ist. Eine entsprechende Amino-schutzgruppe ist z.B. 4-Nitrophenylthio.

In einem als Aminoschutzgruppe verwendbaren l-Acyl-2-niederalkylidenrest ist Acyl vorzugsweise der entsprechende Rest einer Niederalkancarbonsäure, einer gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl oder ter.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, und/oder Nitro substituierten Benzoesäure oder eines Kohlensäurehalbesters, wie eines Kohlensäure-niederalkylhalbesters. Entsprechende Schutzgruppen sind in erster Linie l-Niederalkanoyl-2-propyliden, z.B. l-Acetyl-2-propyliden, oder l-Niederalkoxycarbonyl-2-propyliden, z.B. l-Äthoxycarbonyl-2-propyliden.

Eine Silylaminogruppe ist in erster Linie eine organische Silylaminogruppe, worin das Siliciumatom vorzugsweise Niederalkyl, insbesondere Methyl, ferner Niederalkoxy, z.B. Methoxy, und/oder Halogen, z.B. Chlor, als Substituenten enthält. Entsprechende Silylgruppen sind in erster Linie Triniederalkylsilyl, insbesondere Trimethylsilyl, ferner Dimethyl-tert.-butyl-silyl, Niederalkoxy-niederalkyl-halogen-silyl, z.B. Methoxy-methyl-chlor-silyl, oder Diniederalkyl-halogen-silyl, z.B. Dimethyl-chlor-silyl. Dabei können Silylschutzgruppen, insbesondere solche, die ein Halogenatom als Substituenten aufweisen, gleichzeitig die Aminogruppe in zwei verschiedenen Molekülen des Ausgangsmaterials schützen; d. h. in solchen Gruppen ist das Halogenatom durch die Aminogruppe eines weiteren Ausgangsmaterialmoleküls ausgetauscht.

Die D-2-Aminogruppe im acylierenden Rest kann auch in protonierter Form geschützt werden. Als Anionen kommen in erster Linie diejenigen von starken anorganischen Säuren, wie von Halogenwasserstoffsäuren, z.B. das Chlor- oder Brom-anion, in Frage.

Bevorzugt als Aminoschutzgruppen sind die Acylreste von Kohlensäurehalbestern, insbesondere tert.-Niederalkoxycarbo-nyl, gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, substituiertes Ben-zoyloxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyl.

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Die Umsetzung der 7 ß-Amino-3-R-3-cephem-4-carbon-säure (VI), worin die 4-Carboxylgruppe gegebenenfalls in geschützter Form und die 7 ß-Aminogruppe in freier Form oder in Form eines reaktionsfähigen Derivats vorliegt, mit der D-2-Amino-2-(niederalkylsulfonylaminophenyl)-essigsäure (VII), worin die D-2-Aminogruppe gegebenenfalls in geschützter Form vorliegt, oder mit einem funktionellen Derivat dieser Säure, wird in an sich bekannter Weise durchgeführt.

Falls die freie Säure (VII) mit geschützter Aminogruppe zur Acyîierung eingesetzt wird, verwendet man üblicherweise geeignete Kondensationsmittel, wie Carbodiimide, z.B. N,N'-Diäthyl-, N,N -Dipropyl-, N,N-Diisopropyl-, N,N'-DicycJohe-xyl- oder N-Äthyl-N'-3-dimethylaminopropyl-carbodiimid, geeignete Carbonylverbindungen, z.B. Carbonyldiimidazol, oder Isoxazoliniumsalze, z.B. N-Äthyl-5-phenyl-isoxazoli-nium-3'-sulfonat und N-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolinium-perchlorat, oder eine geeignete Acylaminoverbindung, z.B. 2-Äthoxy-1 -äthoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin. Die Kondensa-tionsreaktion wird vorzugsweise in einem wasserfreien Reaktionsmedium, beispielsweise in Methylenchlorid, Dimethyl-formamid oder Acetonitril, durchgeführt.

Ein funktionelles Derivat der genannten Säure VII, üblicherweise mit geschützter Aminogruppe, ist in erster Linie ein Anhydrid davon, inklusive, und vorzugsweise, ein gemischtes Anhydrid. Gemischte Anhydride sind z.B. diejenigen mit anorganischen Säuren, insbesondere mit Halogenwasserstoffsäuren, d. h. die entsprechenden Säurehalogenide, z.B. das Säurechlorid oder -bromid, ferner das Anhydrid mit der Stickstoffwasserstoffsäure, d. h. das entsprechende Säureazid, mit einer phosphorhaltigen Säure, z.B. Phosphorsäure oder phosphoriger Säure, mit einer schwefelhaltigen Säure, z.B. Schwefelsäure, oder mit Cyanwasserstoffsäure. Weitere gemischte Anhydride sind z.B. diejenigen mit organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, wie mit gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Fluor oder Chlor, substituierten Niederalkancar-bonsäuren, z.B. Pivalinsäure oder Trichloressigsäure, oder mit Halbestern, besonders Niederalkylhalbestern, der Kohlensäure, wie dem Äthyl- oder Isobutylhalbester der Kohlensäure, oder mit organischen, insbesondere aliphatischen oder aromatischen, Sulfonsäuren, z.B. p-Toluolsulfonsäure.

Weitere, zur Reaktion mit der Aminogruppe im Ausgangsmaterial VI geeignete Säurederivate sind aktivierte Ester der genannten Säure VII, üblicherweise mit geschützter Aminogruppe, wie Ester mit vinylogen Alkoholen (d. h. Enolen), wie vinylogen Niederalkenolen, oder Arylester, wie vorzugsweise, z.B. durch Nitro oder Halogen, wie Chlor, substituierte Phe-nylester, z.B. Pentachlorphenyl-, 4-Nitrophenyl- oder 2,4-Dinitrophenylester, heteroaromatische Ester, wie Benztriazo-lester, oder Diacyliminoester, wie Succinylimino- oder Phtha-lyliminoester.

Die Acylierung mit einem Säurederivat, wie einem Anhydrid und insbesondere mit einem Säurehalogenid, kann in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, beispielsweise einer organischen Base, wie eines organischen Amins, z.B. eines tertiären Amins, wie Tri-niederalkylamin, z.B. Triäthyl-amin, N,N-Diniederalkyl-anilin, z.B. N,N-Dimethyl-anilin, oder einer Base vom Pyridin-Typ, z.B. Pyridin, einer anorganischen Base, beispielsweise eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyds, -carbonats, oder -hydrogencarbonats, z.B. Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, -carbonat oder -hydrogencarbonat, oder eines Oxirans, beispielsweise eines niederen 1,2-Alkylenoxids, wie Äthylenoxid oder 1,2-Propyle-noxid, durchgeführt werden.

Die obige Acylierung kann in einem wässrigen oder vorzugsweise nicht wässrigen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch vorgenommen werden, beispielsweise in einem Car-

bonsäureamid, wie N,N-Diniederallcylamid, z.B. Dimethyl-formamid, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, einem Keton, z.B. Aceton, einem Ester, z.B. Essigsäureäthylester, oder einem Nitrii, z.B. Acetonitril, oder Gemischen davon, und, wenn notwendig, bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt und können z.B. durch Spalten der Acylaminogruppierung in 7 ß-Acylamino-3-R-3-cephem-4-carbonsäure-Verbindungen, worin Acyl einen vom D-2-Amino-2-(niederalkylsulfonylamino-phenyl)-acetylrest verschiedenen Rest, z.B. Phenylacetyl oder Phenyloxyacetyl, bedeutet, in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit Phosphorpentachlorid in Gegenwart von Pyridin, gefolgt von Methanol und, wenn erwünscht, von Wasser, hergestellt werden.

Geschützte Carboxyl- und/oder Aminogruppen werden in an sich bekannter Weise, wie mittels Solvolyse, inkl. Hydrolyse, Allcoholyse oder Acidolyse, oder mittels Reduktion, inkl. Hydrogenolyse oder chemische Reduktion, gegebenenfalls gleichzeitig freigesetzt.

So kann man z.B. eine tert.-Niederalkoxycarbonyl-, Polycycloalkoxycarbonyl- oder Diphenylmethoxycarbonylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe einer nucleophilen Verbindung, wie Phenol oder Anisol, in die freie Carboxylgruppe überführen. Eine gegebenenfalls substituierte Benzyloxycarbonylgruppe kann z.B. mittels Hydrogenolyse durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie eines Palladiumkatalysators freigesetzt werden. Ferner kann man bestimmt substituierte Benzyloxycarbonylgruppen, wie 4-Nitrobenzyl-oxycarbonyl, auch mittels chemischer Reduktion, z.B. durch Behandeln mit einem Alkalimetall-, z.B. Natriumdithionit, oder mit einem reduzierenden Metall, z.B. Zink, oder Metallsalz, wie einem Chrom-II-salz, z.B. Chrom-II-chlorid, üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoff-abgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essig sowie Ameisensäure, oder eines Alkohols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, in die freie Carboxylgruppe überführen. Durch Behandeln mit einem reduzierenden Metall oder Metallsalz, wie oben beschrieben, kann man auch eine 2-Halogenniederalkoxycarbonylgruppe (gegebenenfalls nach Umwandlung einer 2-Brom-niederalkoxycarbonylgruppe in eine 2-Iodniederalkoxycarbonylgruppe) oder eine Acylmeth-oxycarbonylgruppe in die freie Carboxylgruppe umwandeln, wobei eine Aroylmethoxycarbonylgruppe ebenfalls durch Behandeln mit einem nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat oder Natriumjodid gespalten werden kann. Eine z.B. durch Silylierung geschützte Carboxylgruppe kann in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt werden. Analog kann auch eine durch Umsetzen mit einer organischen Phos-phorhalogenidverbindung geschützte Carboxylgruppe durch Hydrolyse oder Alkoholyse freigesetzt werden.

Eine geschützte Aminogruppe wird in an sich bekannter und je nach Art der Schutzgruppe in verschiedenartiger Weise, z.B. mittels Solvolyse oder Reduktion, freigesetzt. Eine 2-Halogen-niederalkoxycarbonylaminogruppe (gegebenenfalls nach Umwandlung einer 2-Brom-niederalkoxycarbonylgruppe in eine 2-Jod-niederalkoxycarbonylgruppe), eine Acylmethoxy-carbonylaminogruppe oder z.B. eine 4-Nitrobenzyloxycarbo-nylaminogruppe kann z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, eine Aroylmethoxycarbonylamino-gruppe auch durch Behandeln mit einem nucleophilen, vors

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zugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat, und eine 4-Nitro-benzyloxycarbonylaminogruppe auch durch Behandeln mit einem Alkalimetall-, z.B. Natriumdithionit,

eine Diphenylmethoxycarbonylamino-, tert.-Niederalkoxycar-bonylamino- oder Polycycloalkoxycarbonylaminogruppe durch Behandeln z.B. mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure, eine gegebenenfalls substituierte Benzyloxycarbonylaminogruppe z.B. mittels Hydrogenolyse durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie eines Palladiumkatalysators, eine Aryl- oder Arylniederalkylthioaminogruppe z.B. durch Behandeln mit einem nucleophilen Reagens, wie schwefliger Säure, eine Arylsulfonylaminogruppe z.B. mittels elektrolytischer Reduktion, eine l-Acyl-2-niederalkylidenami-nogruppe oder eine Triarylmethylgruppe z.B. durch Behandeln mit wässriger Mineralsäure, und eine mit einer organischen Silylgruppe geschützte Aminogruppe z.B. mittels Hydrolyse oder Alkoholyse freigesetzt werden.

Salze der neuen Verbindungen I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze z.B. durch Behandeln mit Metall Verbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäuren, z.B. dem Natriumsalz der a-Äthyl-carbonsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stö-chiometrische Mengen oder nur einen kleinen Überschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze erhält man in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens. Innere Salze können z.B. durch Neutralisieren, z.B. von Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt, z.B. mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustauschern gebildet werden.

Erhaltene Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z.B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.

Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Manni-tol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellu-lose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrro-lidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Ferner kann man die neuen pharmakologisch wirksamen Verbindungen in Form von injizierbaren, z.B. intravenös verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen verwenden. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z.B. aus lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z.B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz-und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oderPuffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis 100%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50%, Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes. Die Einzeldosis für einen Warmblüter von etwa 70 kg Gewicht beträgt zwischen 0,1 und 0,75 g, die Tagesdosis zwischen 0,2 und 1,0 g.

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit «nieder» bezeichnete organische Reste, sofern nicht ausdrücklich definiert, bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

a) Eine Suspension von 0,764 g fein pulverisiertem 7 ß-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid, das ein Mol Dioxan enthält, in 10 ml absoluten Methylenchlorid wird unter einer Argonatmosphäre und bei Raumtemperatur mit 1,04 ml Bis-(trimethyl-silyl)-acetamid versetzt (Zugabe innerhalb von etwa 10 Minuten) und während 45 Minuten gerührt.

Eine auf -15° gekühlte Lösung von 0,896 g D-2-tert.-Butyl-oxy-carbonylamino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-essig-säure und 0,29 ml 4-Methyl-morpholin in 10 ml absolutem Methylenchlorid wird unter einer Argonatmosphäre mit 0,34 ml Chlorameisensäure-isobutylester versetzt und während zusätzlichen 15 Minuten reagieren gelassen. Zum so erhältlichen gemischten Anhydrid wird das oben beschriebene sily-lierte Ausgangsmaterial bei -10° getropft und das Reaktionsgemisch je 15 Minuten bei -10°, 0° und Raumtemperatur gerührt.

Darauf wird mit 100 ml Essigsäureäthylester verdünnt und dreimal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die wässerigen Phasen werden nochmals mit Essigsäureäthylester extrahiert, und die vereinigten organischen Lösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird an Silikagel mit einem 1:1-Gemisch von Methylenchlorid und Essigsäureäthylester als Eluiermittel gereinigt. Man erhält die dünnschichtchromatographisch einheitliche 7 ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methyl-sul-fonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-car-bonsäure als amorphes Produkt; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mitNinhydrin): Rf~0,63 (System; sek.-Butynol/Essigsäure/Wasser 67:10:23). Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol): /.max = 273 nm (e = 7100); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3380, 2930, 1765,1685,1605,1485 und 1160.

Die gleiche Verbindung kann auch wie folgt erhalten werden:

ai) Eine Suspension von 6,22 g (27 mMol) fein pulverisierter 7ß-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in 120 ml absolutem Methylenchlorid wird unter einer Argonatmosphäre und bei Raumtemperatur mit 7,52 ml Bis-(trimethylsilyl)-acetamid versetzt (Zugabe innerhalb von etwa 10 Minuten) und während 45 Minuten gerührt.

Eine auf -15° gekühlte Lösung von 10,33 g (30 mMol) D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylamino-phe-nyl)-essigsäure und 3,33 ml 4-Methyl-morpholin in 180 ml absolutem Acetonitril wird unter einer Argonatmosphäre mit 3,93 ml Chlorameisensäureisobutylester versetzt und während

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zusätzlichen 25 Minuten reagieren gelassen. Zum so erhältlichen gemischten Anhydrid wird das oben beschriebene sily-lierte Ausgangsmaterial bei -15° getropft und das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 0° und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Darauf wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in 400 ml Essigsäureäthylester aufgenommen und dreimal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die wässerigen Phasen werden nochmals mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird an Silikagel mit einem 1:1-Gemisch von Methylenchlorid und Essigsäureäthylester als Eluiermittel gereinigt. Man erhält die dünnschichtchromato-graphisch einheitliche 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure als amorphes Produkt, das aus Methy-lenchlorid-Diäthyläther 1:3 kristallisiert einen Smp. von 140° (Zers.) hat. Die physikochemischen Daten sind identisch mit denen vom Beispiel la).

aii) Eine Suspension von 891 mg 7-Amino-3-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure in 10 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 1,23 ml Bis-(trimethylsilyl)-acetamid versetzt und 1 Stunde bei 23° gerührt (Lösung A).

Eine Lösung von 1,58 g D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-essigsäure und 0,52 ml N-Methylmorpholin in 20 ml Acetonitril wird bei -10° bis -15° mit 0,58 ml Chlorameisensäureisobutylester versetzt und bei dieser Temperatur '/2 Stunde gerührt (Lösung B).

Zur auf -25° gekühlten Lösung B gibt man unter Stickstoff rasch die Lösung A und rührt das Gemisch anschliessend 1V2 Stunden bei 0°.

Der Ansatz wird auf 100 ml V3 m. Phosphatpuffer pH 7 gerührt und im Vakuum von den organischen Lösungsmitteln befreit. Man wäscht die verbliebene, wässerige Lösung zur Entfernung des Neutralteils mit Essigester. Die wässerige Phase wird mit weiterem Essigester überschichtet, mit 85%iger Phosphorsäure auf pH 2 angesäuert, abgekühlt und mit Natriumchlorid gesättigt. Phasentrennen und Nachextrahieren mit Essigester gibt einen Auszug, der, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, im Dünnschichtchromatogramm einheitliche 7 ß-[D-2-tert.-ButyloxycarbonyI-amino-2-(3-methylsulfo-nylamino-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-2-cephem-4-car-bonsäure in Form eines hellbeigen Schaums liefert. Die Verbindung kann gemäss Beispiel 1 ai) kristallisiert werden.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

b) Eine Suspension von 1,17 g 7ß-Phenylacetylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure und 1,45 ml N,N-Dime-thylanilin in 5,5 ml absolutem Methylenchlorid wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei 20° mit 35 ml Dimethyl-dichlor-silan versetzt und anschliessend 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Die klare Lösung wird auf -20° angekühlt, mit 0,8 g Phosphorpentachlorid versetzt und 30 Minuten gerührt. Bei der gleichen Temperatur wird innerhalb 2 bis 3 Minuten ein, auf -20° vorgekühltes Gemisch von 0,45 ml N,N-Dimethylanilin und 0,45 ml n-Butanol zugefügt, anschliessend rasch 10 ml, auf -20° vorgekühltes n-Butanol zugegeben und hierauf 20 Minuten bei -20°, sowie 10 Minuten ohne Kühlung gerührt. Bei etwa -10° wird 0,2 ml Wasser zugefügt, etwa 10 Minuten im Eisbad (etwa 0°) gerührt, dann 5,5 ml Dioxan zugegeben und nach weiteren 10 Minuten Rühren bei 0° etwa 2,25 ml Tri-n-butylamin portionenweise zugegeben, bis die mit Wasser verdünnten Proben den konstanten pH-Wert von 3,5 annehmen. Nach 1 Stunde Rühren bei 0° wird der Niederschlag abfiltriert, mit Dioxan gewaschen und aus einem Gemisch von Wasser und Dioxan umkristallisiert. Das so erhältliche Hydrochlorid der 7 ß-Amino-3-meth-oxy-3-cephem-4-carbonsäure enthält ein Mol Dioxan und weist einen Schmelzpunkt von über 300° auf; Dünnschichtchromatogramm: Rf 0,17 (Silikagel; System n-ButanoI/Tetra-chlorkohlenstoff/Methanol/Ameisensäure/Wasser 30:40:20:5:5).

Beispiel 2

a) In analoger Weise zu Beispiel la) erhält man durch Behandeln des gemischten Anhydrids, erhalten aus 0,488 g D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-essigsäure und 0,17 ml Chlorameisensäure-isobutyl -ester in Gegenwart von 0,14 ml 4-Methylmorpholin und 5 ml Methylenchlorid bei -15°, mit dem 7ß-Amino-3-chIor-3-cephem-4-carbonsäure-trimethyIsilylester, erhalten aus 0,24 g 7ß-Amino-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure und 0,5 ml Bis-(trimethylsilyl)-acetamid in 10 ml Methylenchlorid, nach dem oben beschriebenen Verfahren die 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycar-bonylamino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure.

ai) In analoger Weise zu Beispiel lai) erhält man durch Behandeln des gemischten Anhydrids, erhalten aus 1,55 g (4,5 mMol) D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsul-fonylamino-phenyl)-essigsäure und 0,6 ml Chlorameisensäureisobutylester in Gegenwart von 0,5 ml 4-Methylmorpholin und 25 ml Acetonitril bei -15°, mit dem 7ß-Amino-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure-trimethylsilylester, erhalten aus 0,88 g (3,75 mMol) 7ß-Amino-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure und 1,05 ml Bis-(trimethylsilyl)-acetamid in 20 ml Methylenchlorid, nach dem oben beschriebenen Verfahren die 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylamino-phe-nyl)-acetylamino]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Minhy-drin): Rf~0,68 (System: sek. Butanol-Essigsäure-Wasser 67:10.23), IR-Spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3390,2930,1775,1685,1485 und 1160 cm-1.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

b) 1,59 g (4 mMol) 7ß-Amino-3-chIor-3-cephem-4-carbon-säure-diphenyimethylester werden bei 0° in 5 ml Trifluoressig-säure gelöst und während 15 Minuten gerührt. Die klare blassgelbe Lösung wird mit 20 ml Toluol verdünnt und anschliessend unter vermindertem Druck vom Überschuss Trifluores-sigsäure und Toluol befreit. Der Rückstand wird in ca. 20 ml Wasser-Äthylacetat (1:1) gelöst, von der organischen Phase abgetrennt, und die saure wässerige Phase wird mit 20%igem Triäthylamin in Methanol auf pH 3,0 gebracht. Der blassgelbe Niederschlag wird abfiltriert, mit Äthylacetat und Diäthyläther gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Dabei werden 320 mg 7ß-Amino-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure als hellgelbes amorphes Pulver isoliert; Dünnschichtchromatogramm: Rf = 0,08 (Silikagel, n-Butanol-Essigsäure-Wasser 67:10.23).

Beispiel 3

Eine auf -15° gekühlte Lösimg von 3,1 g (9 mMol) D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonyl-amino-phe-nyl)-essigsäure und 1,0 ml 4-Methyl-morpholin in 50 ml absolutem Acetonitril wird unter einer Argonatmosphäre und Feuchtigkeitsausschluss mit 1,18 ml (9 mMol) Chlorameisen-säure-isobutylester versetzt. Nach 30 Minuten wird das so erhaltene gemischte Anhydrid bei -15° mit 3,0 g (7,5 mMol) 7ß-Amino-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethyl-ester gelöst in 50 ml absolutem Methylenchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird je 1V2 Stunden bei 0° resp. Raumtemperatur gerührt. Darauf werden die Lösungsmittel am Rota-tio'nsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird in 500 ml Äthylacetat gelöst und dreimal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wird an der 40-

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fachen Menge Silikagel mit Methylenchlorid-Äthylacetat 1:1 als Eluiermittel gereinigt. Man erhält den dünnschichtchroma-tographisch einheitlichen 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonyla-mino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester vom Smp. 184-187° (aus Aceton-Äther-Petroläther 1:2:2); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel: Identifikation mit Ninhy-drin): Rf~0,52 (System: Toluol-Äthylacetat 1:1). IR-Spek-trum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3420, 1790,1725,1700,1620,1158 cm-i.

Beispiel 4

In analoger Weise zu Beispiel 3 erhält man durch Behandeln des gemischten Anhydrids, erhalten aus 1,05 g (4,5 mMol) D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsul-fonylaminophenyl)-essigsäure und 0,6 ml Chlorameisensäureisobutylester in Gegenwart von 0,5 ml N-Methylmorpholin in 25 ml Acetonitril bei -15°, mit 1,49 g (3,75 mMol) 7ß-Amino-3-methoxy-4-carbonsäure-diphenylmethylester gelöst in 25 ml Methylenchlorid nach dem oben beschriebenen Verfahren den 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonyla-mino-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbon-säure-diphenylmethylester; Smp. 127-130°; Dünnschichtchromatogramm: Rf~0,21 (Silikagel; Toluol-Aceton 3:1); IR-Spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3440,1787, 1725, 1705, 1342 und 1162 cm-1.

Beispiel 5

Eine Lösung von 10 mMol 7ß-(2-Phenoxyacetylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester und 25 mMol N,N-Dimethylanilin in 50 ml abs. Methylenchlorid wird bei -20° mit 12,5 mMol festem Phosphorpentachlorid versetzt und anschliessend 30 Minuten bei -20° gerührt. Dann wird bei dieser Temperatur ein kaltes Gemisch von 0,2 Mol Methanol und 12 mMol N,N-Dimethylanilin zugegeben und hierauf 2 Stunden bei 0° gerührt. Bei 0° gibt man 60 mMol N-Methylmorpholin sowie eine Lösung des gemischten Anhydrids, hergestellt durch 30 Minuten Rühren bei 0° einer Mischung von 15 mMol D-2-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-essigsäure, 14 mMol Chlorameisensäureisobutylester und 16 mMol N-Methylmorpholin in 50 ml Methylenchlorid, zu und rührt 1 Stunde bei 0°. Man gibt 100 ml H20 zu, schüttelt, trennt die Phasen und wäscht die organische Phase mit Phosphatpuffer pH 2 und Phosphatpuffer pH 6. Trocknen des Auszugs mit Natriumsulfat und Eindampfen gibt den 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cep-hem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, der in 20 ml Tri-fluoressigsäure und 1 ml Anisol gelöst wird. Nach 10 Minuten Stehen bei Raumtemperatur, wird die Lösung eingedampft, der Rückstand in Methanol aufgenommen und die 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-me-thoxy-3-cephem-4-carbonsäure durch vorsichtiges Zugeben von Diäthylamin (bis zum isoelektrischen Punkt) ausgefällt.

Aus den erhaltenen Verbindungen können die Schutzgruppen wie folgt abgespalten werden:

Beispiel 6

a) Ein Gemisch von 0,557 g 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbo-nylamino)-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, 2,5 ml vorgekühlter Tri-fluoressigsäure und 2,5 ml Methylenchlorid wird während 30 Minuten bei 0° unter einer Argonatmosphäre gerührt und anschliessend mit 25 ml eines 1:2 Gemisches von Petroläther und Diäthyläther bei 0° versetzt. Der beide Niederschlag wird abfiltriert mit wenig Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Das so erhaltene Trifluoressig-säure-Salz der 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylamino-

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phenyl)-acetyI-amino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure wird in 5 ml Wasser gelöst, zweimal mit je 3 ml Essigsäureäthylester extrahiert, und die saure wässerige Phase (pH 1,8) durch tropfenweise Zugabe einer 2 N wässrigen Natriumhydroxidlösung auf den pH-Wert 5,2 gestellt. Man engt die Lösung auf etwa die Hälfte des Volumens ein, gibt 12 ml Aceton zu und lässt das Gemisch während 16 Stunden bei etwa -18° stehen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton und Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält so die 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in der Form des inneren Salzes als Monohydrat, das sich ab 170° zersetzt; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Ninhydrin): Rf ~0,22 (System: sek.-Butanol:Essigsäure:-Wasser 67:10:23); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1 N wässriger Salzsäure): \ = 272 nm (od = 7000).

Die gleiche Verbindung kann auch wie folgt erhalten werden:

ai) Eine auf 0° gekühlte Lösung von 8,0 g (14,4 mMol) 7ß-[D 2- tert.- Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäurein 40 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 40 ml vorgekühlter Trifluoressigsäure versetzt, während 25 Minuten bei 0° unter einer Argonatmosphäre gerührt und anschliessend mit 500 ml eines l:l-Gemisches von Petroläther und Diäthyläther bei 0° versetzt. Der beige Niederschlag wird abfiltriert, mit wenig Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Das so erhaltene Trifluoressigsäure-Salz der 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure wird in 70 ml Eiswasser gelöst und dreimal mit je 30 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die saure wässerige Phase (pH~2,0) wird durch tropfenweise Zugabe einer 20%igen Triäthylaminlösung in Methanol auf den pH-Wert 5,2 gestellt und bei 0° mit 160 ml Isopropa-nol versetzt. Der gebildete Niederschlag wird aus Isopropanol-Wasser 2:1 umkristallisiert, abfiltriert, mit wenig Isopropanol gewaschen und getrocknet. Da das Kristallisat auch nach der Trocknung noch wenig organisches Lösungsmittel enthält, wird dieses noch V2Stunde in 50%iger wässeriger Lösung bei 40° digeriert, auf 0° gekühlt, filtriert und nochmals im Hochvakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhält so die 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in Form des inneren Salzes, das zudem in Form eines Monohydrates vorliegt; Smp. ab 174° (unter Zersetzen).

aii) Eine Lösung von 300 mg (0,54 mMol) 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-ac-etylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in 3 ml Ameisensäure wird 3 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 0° gekühlt und anschliessend mit 30 ml Diäthyläther-Petroläther 1:1 versetzt. Das ausgefallene Ameisensäure-Salz der 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure wird in 3 ml Eiswasser gelöst, dreimal mit 1,5 ml Äthylacetat extrahiert und am Rotationsverdampfer vom Wasser und der überschüssigen Ameisensäure befreit. Der Rückstand wird noch zweimal in je 3 ml Wasser aufgenommen und zur Trockne eingeengt, woraus direkt das Monohydrat der 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-m-ethoxy-4-carbonsäure in Form blassgelber Kristalle vom Smp. 173-175° (Zersetzung) isoliert werden kann; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwickeln mit Ninhydrin): Rf ~0,21 (System: sek. Butanol-Essigsäure-Wasser 67:10:23); UV-Spektrum (in 0,1 N wässriger Salzsäure): Xmax = 272 nm (e = 7100).

aiii) Eine Lösung von 2,2 g 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbony-lamino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-me-

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thoxy-3-cephem-4-carbonsäure in 22 ml 99%iger Ameisensäure wird VI2 Stunden bei 23° stehen gelassen und anschliessend im Vakuum eingedampft. Das erhaltene Harz wird nacheinander mit je 25 ml Äther, Acetonitril und Acetonitril-HîO 95:5 digeriert. Man erhält die 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsul- s fonyIamino-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-car-bonsäure als hellbeiges Pulver. Nach Umkristallisation aus Wasser-Isopropanol 1:2 zeigt das Monohydrat folgende Eigenschaften: [ajg1 = +143°±l°(c = 1, 0,1-n HCl), UV.-Absorption in 0,1-n. HCl: Xman 272 nm (co = 7300). io

Beispiel 7

a) In analoger Weise zu Beispiel 6 kann man durch Umsetzen mit Trifluoressigsäure in der 7 ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbo-nylamino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3- is chlor-3-cephem-4-carbonsäure die Aminogruppe freisetzen und das erhaltene Trifluoressigsäuresalz der 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-chlor-3-cephem-4--carbonsäure durch Behandeln mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung auf den isoelektrischen Punkt in das innere Salz ;o der 7 ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acety-lamino]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure umwandeln.

ai) In analoger Weise zu Beispiel 6 ai) kann man durch Umsetzen mit Trifluoressigsäure in der 7ß-[D-2-tert.-Butyl-oxyearbonylamino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetyl- 25 amino]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure die Aminogruppe freisetzen und das erhaltene Trifluoressigsäuresalz der 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure durch Behandeln mit einer 20 %igen Triäthylaminlösung in Methanol auf den isoelektri- 30 sehen Punkt in das innere Salz der 7 ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetyIamino]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure umwandeln; Smp. ab 165° (Zersetzung); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel, Entwickeln mit Ninhydrin): .Rf~0,17 (System: sek. Butanol-Essigsäure-Wasser 67:10:23); 35 UV-Spektrum (0,1 N Salzsäure): = 267 nm ( oj = 7600).

aii) In analoger Weise zu Beispiel 6 aii) kann man durch Umsetzen mit Ameisensäure in der 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycar-bonylamino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)~acetylamino]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure die Aminogruppe freisetzen. 40 Man erhält 7 ß-[D-2-Amino-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-chlor-cephem-4-carbonsäure als feines Kristal-lisat mit den gleichen physikalischen Eigenschaften wie unter ai) angegeben.

Beispiel 8 45

Eine Lösung von 2,18 g (3 mMol) 7ß-[D-2-tert.-Butyloxy-carbonylamino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, 1,8 ml Anisol und 9,6 ml Trifluoressigsäure in 20 ml Methylenchlorid wird während 30 Minuten bei 0° gerührt und anschliessend mit 200 ml so Äther-Petroläther 1:1 versetzt. Das Trifluoressigsäure-Salz wird in 10 ml Eiswasser gelöst und zweimal mit je 4 ml Äthylacetat extrahiert. Die wässerige Phase wird mit einer 20%igen Triäthylaminlösung im Methanol auf pH 5,0 gestellt, wobei sich nach Zugabe von 24 ml Isopropanol ein farbloser Nieder- ss schlag bildet. Nach der Filtration, Waschen mit wenig Isopropanol und Trocknen bei vermindertem Druck erhält man farblose Kristalle von 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonyla-minophenyl)-acetylamino]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure; Smp. ab 165° (Zersetzung); Dünnschichtchromatogramm 60 (Silikagel, Entwickeln mit Ninhydrin): Rf~0,17 (System: sek. Butanol-Essigsäure-Wasser 67:10:23); IR-Spektrum (in Nujol): charakteristische Banden bei 3500, 3220,1780,1685, 1340 und 1155 cm-1.

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Beispiel 9

A) In analoger Weise zu Beispiel 8 kann man durch Behandeln von 1,08 g (1,5 mMol) 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonyla-

mino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-meth-oxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester mit 4,5 ml Trifluoressigsäure und 0,8 ml Anisol in 10 ml Methylenchlorid die Aminogruppe und die geschützte 4-Carboxylgruppe freisetzen und das erhaltene Trifluoressigsäure-Salz durch Behandeln mit 20-%iger Triäthylaminlösung in Methanol auf den isoelektrischen Punkt in das innere Salz der 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-3-methoxy-3-cephem-4-car-bonsäure umwandeln; Smp. ab 172° (Zersetzung).

ai) Ein Gemisch von 10,12 g (14 mMol) 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-3-methylsulfonylaminophenyl)-ace-tylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylme-thylester, 8,6 ml Anisol und 145 ml Trifluoressigsäure wird während 15 Minuten bei 0°C gerührt, dann mit 400 ml vorgekühltem Toluol versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird unter Hochvakuum getrocknet, mit Diäthyläther digeriert und abfiltriert. Man erhält so in pulverförmiger Form das Trifluoracetat der 7 ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-c-ephem-4-carbonsäure, das in 70 ml Wasser gelöst wird. Man wäscht dreimal mit je 25 ml Essigsäureäthylester und stellt den pH-Wert mit einer 20%igen Triäthylaminlösung in Methanol auf etwa 5,6, wobei sich nach Zugabe von 160 ml Isopropanol ein farbloser Niederschlag bildet. Man rührt während einer Stunde im Eisbad. Der farblose Niederschlag wird abfiltriert, mit Isopropanol und Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Da das Kristallisat auch nach der Trocknung noch wenig Isopropanol resp. Diäthyläther enthält, wird dieses noch V2Stimde in 50%iger wässriger Lösung bei 40°C digeriert, auf 0° gekühlt, filtriert und nochmals getrocknet. Man erhält so in Form eines mikrokristallinen Pulvers die 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methyIsulfonylamino-phe-nyl)-acetamido]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure als inneres Salz, das zudem in Form eines Monohydrates vorliegt, Smp. ab 175°C (unter Zersetzen); [ajg1 = +144° (c = 1,035 in 0,1-n. Salzsäure); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwickeln mit Ninhydrin): Rf~0,19 (System: sek. Butanol-Essigsäure-Wasser 67:10.23); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-n. wässriger Salzsäure): Xmax = 272 nm (e = 7300); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden u.a. bei 3500, 3180,1760,1692,1608,1150 und 978 cm-1. Beispiel 10

Eine Suspension von 4,75 g 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methyl-sulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in 50 ml Wasser und 2 ml Alkohol wird unter Rühren und pH-Kontrolle bei einem pH-Wert kleiner als 7,6 langsam mit insgesamt ca. 5 ml 2-n. Natronlauge in Lösung gebracht. Die von wenig Restkörpern durch Filtration befreite Lösung gibt nach Lyophilisieren 4,9 g 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cep-hem-4-carbonsäure Natriumsalz.

Beispiel 11

a) Eine auf 0° gekühlte Lösung von 8,6 g (11,7 mMol) 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylaimno-2-(3-äthylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäuredi-phenylmethylester in 45 ml Trifluoressigsäure wird während 30 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und anschliessend mit 400 ml eines l:l-Gemisches von Petroläther und Diäthyläther bei 0° versetzt. Der beige Niederschlag wird abfiltriert, mit wenig Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Das so erhaltene Trifluoressigsäure-Salz der 7ß-[D-2-Amino-2-(3-äthyIsulfonylaminophe-nyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure wird in 45 ml Eiswasser gelöst und viermal mit je 25 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die saure wässerige Phase (pH~2,0)

wird durch tropfenweise Zugabe von 2 N Natronlauge auf den pH-Wert 5,0 gestellt und bei 0° unter Rühren mit 160 ml

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Isopropanol versetzt. Der gebildete Niederschlag wird aus Isopropanol-Wasser 3:1 umkristallisiert, abfiltriert, mit wenig Isopropanol gewaschen und getrocknet. Da das Kristallisat auch nach der Trocknung noch wenig organisches Lösungsmittel enthält, wird dieses noch dreimal in 10 ml Wasser aufge- 5 nommen, im Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit und im Hochvakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhält so 4 g 7ß-[D-2-Amino-2-(3-äthylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in Form des inneren Salzes, das zudem in Form eines Monohydrats vor- i# liegt; Smp. ab 168° (unter Zersetzen).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

b) Eine auf -20° gekühlte Lösung von 6,35 g (17,7 mMol) D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-äthylsulfonylamino-phenyl)-essigsäure und 2,0 ml N-Methyl-morpholin in 250 ml 15 absolutem Methylenchlorid wird unter einer Stickstoffatmo-sphäre und Feuchtigkeitsausschluss mit 2,3 ml Chlorameisen-säure-isobutylester versetzt. Nach 30 Minuten wird das so erhaltene gemischte Anhydrid bei -20° mit 7,7 g (17,8 mMol) 7 ß-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäurediphenylme- 20 thylesterhydrochlorid und 2,0 ml N-Methyl-morpholin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 0° und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Darauf werden die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird in 1000 ml Äthylacetat gelöst und je zweimal mit 25 Eiswasser, und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wird an der 30-fachen Menge Silikagel mit Diäthyläther-Äthylacetat 3:1 als Eluiermittel gereinigt. 30 Man erhält den dünnschichtchromatographisch einheitlichen 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-äthylsulfonylami-nophenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel: Identifikation mit Jod): Rf~0.43 (System: Diäthyläther-Äthyl- 35 acetat 3:1).

Beispiel 12

a) Eine auf 0° gekühlte Lösung von 4,08 g (5,8 mMol) 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(4-methylsulfonylamino- 40 phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäuredi-phenylmethylester und 4 ml Anisol in 20 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 20 ml vorgekühlter Trifluoressigsäure versetzt, während 45 Minuten bei 0° unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und anschliessend mit 300 ml Diäthyläther 45 bei 0" versetzt. Der beige Niederschlag wird abfiltriert, mit wenig Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Das so erhaltene Trifluoressigsäure-Salz der 7 ß-

622 803

[D-2-Amino-(4-methylsulfonyl)-aminophenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure wird in 20 ml Eiswasser gelöst und zweimal mit je 10 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die saure wässerige Phase (pH~2,0) wird durch tropfenweise Zugabe von 2 N Natronlauge auf den pH-Wert 4,5 gestellt und bei 0° mit 60 ml Isopropanol versetzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit wenig Isopropanol gewaschen und getrocknet. Da das Kristallisat auch nach der Trocknung noch wenig organisches Lösungsmittel enthält, wird dieses noch dreimal in 5 ml Wasser aufgenommen und im Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit und im Hochvakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhält so 1,38 g 7ß-[D-2-Amino-2-(4-methylsulfonylaminophenyl)-acetyla-mino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in Form des inneren Salzes, das zudem in Form eines Monohydrates vorliegt; Smp. ab 188° (unter Zersetzen).

Dünnschichtchromatogramm (Silikagel, Identifikation mit Ninhydrin) Rf~0,25 (System: sek.-Butanol-Essigsäure-Wasser (67:10:23); [a]jf = +149±1° (in 0.1 N Salzsäure, C = 1.228%).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

b) Eine auf -20° gekühlte Lösung von 6,9 g (20 mMol) D,L-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(4-methylsulfonylami-nophenyl)-essigsäure und 2,2 ml 4-Methyl-morpholin in 140 ml absolutem Tetrahydrofuran wird unter einer Stickstoffatmosphäre und Feuchtigkeitsausschluss mit 2,6 ml (20 mMol) Chlorameisensäure-isobutylester versetzt. Nach 30 Minuten wird das so erhaltene gemischte Anhydrid bei -20° mit 8,64 g (20 mMol) 7ß-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylesterhydrochlorid und 2,6 ml N-Methyl-mor-pholin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 0° und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Darauf werden die Lösungsmittel im Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird in 350 ml Äthylacetat gelöst und je zweimal mit Eiswasser, Kaliumchlorid-Salzsäure-Puffer (pH = 2) mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wird an der 40-fachen Menge Silikagel mit Methylenchlorid-Äthylacetat 1:1 als Eluiermittel in die beiden dünnschichtchromatographisch einheitlichen 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(4-methylsulfonyIaminophenyl)-ace-tylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylme-thylester (Rf~0,52 Silikagel; Identifikation mit Jod; System: Methylenchlorid-Äthylacetat 1:1) und 7ß-[L-2-tert.-Butyloxy-carbonylamino-2-(4-methylsulfonylaminophenyl-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester (Rf~0,48) getrennt.

b

Claims

622 803

1. Verfahren zur Herstellung von neuen 7ß-[D-2-Amino-2-(niederalkylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-R-3-ce-phem-4-carbonsäuren (I), worin R Niederalkoxy oder Halogen mit Atomnummer bis zu 35 bedeutet, und Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 7ß-Amino-3-R-3-cephem-4-carbonsäure (VI), worin die 4-Carboxylgruppe gegebenenfalls in geschützter Form und die 7ß-Aminogruppe in freier Form oder in Form eines reaktionsfähigen Derivates vorliegt, mit D-2-Amino-2-(niederalkylsulfonylaminophenyl)-essigsäure (VII), worin die D-2-Aminogruppe gegebenenfalls in geschützter Form vorliegt, oder einem funktionellen Derivat dieser Säure umsetzt und in einer erhaltenen Verbindung eine geschützte D-2-Aminogruppe in die freie D-2-Aminogruppe und/oder eine geschützte 4-Carboxylgruppe in die freie 4-Carboxylgruppe umwandelt und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass man eine geschützte 4-Carboxyl- und/oder D-2-Amino-gruppe mittels Solvolyse, oder mittels Reduktion, gegebenenfalls gleichzeitig, freisetzt.

2

PATENTANSPRÜCHE

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass man Verbindungen I gemäss Anspruch 1 oder Salze davon herstellt, worin sich Niederalkylsulfonylamino in 3-Stellung des Phenylrestes befindet.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 7ß-[D-2-Amino-2-(3-niederalkyl-sulfonylaminophenyl)-acetyIammo]-3-R'-3-cephem-4-carbon-säuren, worin R' Methoxy oder Chlor bedeutet, oder Salze davon herstellt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

dass man die 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsu]fonylaminophe-nyl)-acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon herstellt.

6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

dass man die 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylaminophe-nyl)-acetylamino]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon herstellt.

7. Die nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 erhaltenen Verbindungen.