CH629208A5 - Verfahren zur herstellung von neuen arylmalonamido-1-oxadethiacephalosporinen. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Oxadethiacephalosporinen der Formel

Y

oder darstellt (wobei Acyl organisches oder anorganisches Acyl bedeutet) ; worin COB1 und COB2 Carboxy oder geschütztes Carboxy darstellen; worin Het der Voraussetzung, dass, wenn Y Methoxy bedeutet, Het

N-

A

N

»I

N

N'

I

CH.

oder

N-

II

1

I

CHgCOB*

N-

•H

bedeutet (wobei COB-' Carboxy oder geschütztes Carboxy darstellt) ; und worin Y Wasserstoff oder Methoxy darstellt, unter

50

55

Jpl

A.n^.n

'N.

I

ch-

darstellt.

Cephalosporin-Analoge mit Sauerstoff anstelle von Schwefel im Kern wurden beschrieben in: Journal of Heterocyclic Chemi-60 stry,Band5,Seite779(1968)vonJ. C. SheehanundM. Dadic; DE-OS 2 219 601 (1972) ; im Canadian Journal of Chemistry, Band 52, Seite 3996 (1974) von Saul Wolfe und Mitarb. ; und im Journal of American Chemical Society, Band 96, Seite 7582 (1974) von B. G. Christensen und Mitarb.

65 Die genannten Erfinder synthetisierten verschiedene 1-Oxa-dethiacephalosporine, die nahe verwandt sind mit den bekannten (l-Thia)-cephalosporinen. Im Gegensatz zum Bericht von B. G. Christensen und Mitarb., der behauptet, dass sein razemi-

629 208

4

25

sches Gemisch von 1-Oxacephalosporinen ungefähr die Hälfte der Wirkung von (l-Thia)-cephalosporinen aufwies, zeigten die optisch aktiven Produkte, wie sie durch die vorgenannten Erfinder synthetisiert wurden, ca. 4—8fache Wirksamkeit, verglichen mit den entsprechènden (l-Thia)-cephalosporinen in antibakte- 5 rieiler Wirkung. Trotzdem war der ß-Lactamring von 1-Oxadethiacephalosporinen weniger stabil als derjenige von (1-Thia)-cephalosporinen.

Die Verbindungen der Formel (I), wie sie durch die genannten Erfinder hergestellt wurden, weisen diesen Nachteil von 1- io Oxadethiacephalosporinen nicht auf.

Ferner weisen die Verbindungen der Formel (I) die folgenden Charakteristika auf, beim Vergleich mit anderen 1-Oxadethiacephalosporinen:

1) grössere antibakterielle Wirksamkeit gegenüber gram- 15 negativen Bakterien;

2) höhere Stabilität des ß-Lactamrings;

3) näher beieinander liegende minimale Inhibitorkonzentration zwischen der Bakterien produzierenden und nicht-produzie-renden ß-Lactamase; 20

4) kleinere Abhängigkeit von Inoculumgrösse;

5) höhere Wirksamkeit gegenüber Bakterien, die ihrerseits gegenüber anderen Cephalosporinen resistent sind (z.B. Ente-robacteria, Serratia, Indol-positive Proteus);

6) grösserer bakterizider Charakter, und

7) höhere Blutspiegel.

Ferner weisen Verbindungen der Formel (I), bei denen Y Methoxy darstellt, die folgenden Vorteile auf:

a) breiteres antibakterielles Spektrum (z. B. 3,6 y/ml oder mehr gegenüber Pseudomonas sp., anaeroben Bakterien (Bacte- 30 roid fragilis);

b) grössere Wirksamkeit gegenüber Bakterien, die ß-Lactamase produzieren;

c) höhere Stabilität im Blut, und d) schwächere Bindung mit Serumproteinen. 35

In der Formel (I) stellt Ar vorzugsweise 3-Thienyl, p-Hydro-

xyphenyl, und p-Acyloxyphenyl dar, bei dem das Acyl ein Alkanoyl oder Carbamoyl mit 1—5 C-Atomen, einN-Alkylcar-bamoyl mit 2—6 C-Atomen oder ein Ureidocarbonyl ist.

Die Acylgruppe in der Definition von Ar kann ein anorgani- 40 sches oder organisches Acyl mit bis zu 8 C-Atomen sein, insbesondere Alkanoyl mit 1—5 C-Atomen, Aralkanoyl mit 8—12 C-Atomen, Aroyl mit 7—9 C-Atomen, Alkoxycarbonyl mit 2—5 C-Atomen, Aralkoxycarbonyl mit 8—20 C-Atomen, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl mit 2—6 C-Atomen und Ureidocarbonyl. 45

Spezifische Beispiele für diese Acyle sind Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Enanthoyl, Phenylacetyl, Phe-nylpropionyl, Benzoyl, Toluoyl, Carbäthoxycarbonyl, Benzylo-xycarbonyl, Carbamoyl, N-MethylcaTbamoyl, N-Äthylcarba-moyl, N-Propylcarbamoyl, N-Isobutylcarbamoyl, N,N-Dime- 50 thylcarbamoyl, Carbamoylcarbamoyl, N"-Methylureidocarbonyl und ähnliche.

Die Gruppe COB1, COB2 und COB3 kann Carboxy oder geschütztes Carboxy sein, wie es bei der Chemie von Penicillinen und Cephalosporinen üblich ist und kann bis zu 15 C-Atome 55 enthalten. Die Schutzgruppe kann die gleiche sein oder sie kann verschieden für jedes Carboxy im Molekül sein. Normalerweise können diese Schutzgruppen in irgendeiner Stufe der Synthese abgespalten werden, wobei die freien Carboxyverbindungen oder Salze von Verbindungen der Formel (I) erhalten werden. 60 Demzufolge kann die Struktur der Carboxy-Schutzgruppen in weiten Grenzen variiert werden, ohne dass das erfindungsge-mässe Verfahren tangiert wird. Mit anderen Worten hat die Struktur dieser genannten Schutzgruppen keine andere Bedeutung als für die Schutzwirkung, für die Abspaltung und je 65 nachdem für die Salzbildung.

Spezifische Beispiele für die genannten Schutzgruppen sind Ester (inklusive wahlweise substituierte Alkylester wie z. B. t-

Butyl-, Mono-hydroxy-t-butyl-, 2,2,2-Trichloräthyl- und Acylo-xymethylester; Aralkylesterwiez. B. Benzyl-, p-Tolylmethyl-, p-Nitrobenzyl-, p-Methoxybenzyl, Phthalidyl-, Diphenylme-thyl-, Trityl- und Phenacylester; Metallester wie z. B. Trimethyl-silyl-, Dimethylmethoxysilyl-, Trimethylstannylester und andere leicht abspaltbare aliphatische Ester und aromatische Ester wie z.B. Phenyl-, Tolyl-, 3,4-Dimethylphenyl-, und 5-Indanylester), und pharmazeutisch verwendbare Salze (inklusive Alkalimetallsalze wie z.B. Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze wie z.B. Magnesium-, Calcium- und Acyloxycalciumsalze und Salze mit organischen Basen, wie z. B. Procain-, Triäthylamin-und Dicyclohexylaminsalze). Jede Carboxygruppe im Molekül kann entweder frei vorliegen oder geschützt durch dieselbe oder durch verschiedene Gruppen sein.

Vorzugsweise können COB1, COB2 und COB3 freie Carboxy oder entsprechende pharmazeutisch verwendbare Salze sein.

Eine weitere bevorzugte Bedeutung für COB1 ist 5-Indanyloxy-carbonyl, Phenoxycarbonyl oder Dimethylphenoxycarbonyl.

Einige Carboxy-Schutzgruppen sind jedoch nützlich, um den Charakter der Produkte zu verändern. In solchen Fällen können sie spezifische Gruppen sein, deren pharmakologische Wirkung bekannt ist. Diese Gruppen sind z. B. die folgenden pharmazeutisch verwendbaren: Phthalidyl, Acyloxymethyl, Indanyl, Phenyl, Tolyl, Dimethylphenyl und Carbäthoxymethylester.

Vorzugsweise stellt Y eine Methoxygruppe dar, obschon die Bedeutung von Wasserstoff für Y ebenfalls wichtig ist.

Normalerweise werden die Verbindungen der Formel (I) in Form ihrer Salze beim Menschen oder Tier verabreicht. Am meisten bevorzugte Salze sind Natrium- oder Kaliumsalze oder Salze mit einigen organischen Basen. Diese Basen werden ausgewählt aufgrund ihrer Sicherheit, Löslichkeit, Stabilität usw.

Spezifische Beispiele für Verbindungen der Formel (I) sind die folgenden:

7ß-[a-(2-Thienyl)-a-carboxyacetamido]-3-(l-methyltetrazoyl-5-

yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure

7ß-[a-(2-Thienyl)-a-carboxyacetamido]-3-(l-carboxymethylte-

trazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure

7ß-[a-(2-Thienyl)-a-carboxyacetamido]-3-(2-methyl-l,3,4-thia-

diazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure

7ß-[a-(3-ThienyI)-a-carboxyacetamido]-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-

thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure

7ß-[a-(3-Thienyl)-a-carboxyacetamido]-3-(l-carboxymethylte-

trazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure

7ß-[a-(3-Tliienyl)-a-earboxyacetamido]-3-(2-methyl-l,3,4-thia--

diazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure

7ß-(a-Phenyl-a-carboxyacetamido)-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thio-

methyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure

7ß-(a-Phenyl-a-carboxyacetamido)-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-

yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure

7ß-(a-Phenyl-a-carboxyacetamido)-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-

5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure

7ß-(a-p-Hydroxyphenyl-a-carboxyacetamido)-3-(l-methylte-

trazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure

7ß-(a-p-Hydroxyphenyl-a-carboxyacetamido)-3-(l-carboxyme-

thyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbon-

säure

7ß-(a-p-Hydroxyphenyl-a-carboxyacetamido)-3-(2-methyl-l,3,4-

thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbon-

säure

7ß-(a-p-Acetoxyphenyl-a-carboxyacetamido)-3-(l-methyltetrazol-

5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure

7ß-(a-p-Acetoxyphenyl-a-carboxyacetamido)-3-(l-carboxyme-

thyltetrazol-5-yI)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbon-

säure

7ß-(a-p-Acetoxyphenyl-oc-carboxyacetamido)-3-(2-methyl-l ,3,4-

thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbon-

säure

7ß-(a-p-Propionyloxyphenyl-a-carboxyacetamido)-3-(l-methylte-

629 208

trazol-5-yI)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure 7ß-(a-p-PentanoyioxyphenyI-a-carboxyacetamido)-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-car-bonsäure

7ß-(a-Carbamoyloxyphenyl-a-carboxyacetamido)-3-(l-methylte-

trazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure

7ß-(a-p-N-MethyIcarbamoyloxyphenyl-a-carboxyacetamido)-3-(l-

methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-car-

bonsäure

Thienyl)-malonamido oder (3-Thienyl)-malonamido in Stellung 7 zeigen kräftige antibakterielle Wirksamkeit, insbesondere gegenüber gram-negativen Bakterien.

Verbindungen der Formel (I) mitp-Hydroxyphenylmalon-s amido, p-Acetoxyphenylmalonamido, p-Carbamoyloxyphenyl-malonamido, p-N-Methylcarbamoyloxyphenylmalonamido, oder p-Ureidocarbonyloxyphenylmalonamido in Stellung 7 sind gut wirksame antibakterielle Mittel, die im lebenden Organismus weniger rasch abgebaut werden, aufgrund ihrer schwächeren

7ß-(a-p-N-Pentylcarbamoyloxyphenyl-a-carboxyacetamido)-3-(2-10 Proteinbindung und ihrer höheren Blutspiegel gegenüber den methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-ce phem-4-carbonsäure

7ß-(a-p-Ureidocarbonyloxyphenyl-a-carboxyacetamido)-3-(l-me-thyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbon-säure 15

7ß-fa-(2-Thienyl)-a-carboxyacetamido]-7a-methoxy-3-(l-methylte-trazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure 7ß-[a-(3-Thienyl)-a-carboxyacetamido]-7a-methoxy-3-(l-methylte-trazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure 7ß-(a-Phenyl-a-carboxyacetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyIte-trazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure 7ß-(a-p-Hydroxyphenyl-a-carboxyacetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-car-bonsäure

7ß-(a-p-Acetoxyphenyl-a-carboxyacetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-car-bonsäure

7ß-(a-p-PropionyloxyphenyI-a-carboxyacetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazoI-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-car-

entsprechenden unsubstituierten Arylmalonamidoverbindun-gen. Die genannten Verbindungen zeigen auch stark vergrös-serte Wirkung gegen Pseudomonasstämme, auch gegen diejenigen, die gegenüber Carbenicillin resistent sind.

Verbindungen der Formel (I) mit Methoxy als Bedeutung für Y in 7a-Stellung sind stabiler gegenüber ß-Lactamase, breiter wirksam (z. B. vergrösserte Wirkung gegen Pseudomonas-Bak-terien und andere gram-negative Bakterien) und ihre Wirksamkeit ist grösser als diejenige bei Verbindungen mit Wasserstoff als 20 Bedeutung von Y.

Alle Verbindungen der Formel (I) sind neue Substanzen mit guter antibakterieller Wirksamkeit gegenüber gram-positive und gram-negative Bakterien und sind nützlich als Heilmittel, zur Verwendung bei Mensch und Tier und als Desinfektionsmittel. 25 Sie können z.B. oral oder parenteral bei Mensch und Tier in einer täglichen Dosis von z. B. 0,05—50mg/kg Körpergewicht verabreicht werden, zur Behandlung oder zur Vorbeugung von bakteriellen Erkrankungen.

Die Verbindungen der Formel (I) werden normalerweise in bonsäure 30 Ampullen, enthaltend sterilisierte Mikrokristalle oder Lyophili-

7ß-(a-p-Benzoyloxyphenyl-a-carboxyacetamido)-7a-methoxy-3-(l- sate konfektioniert, die vor Verwendung in Lösung gebracht methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-car- werden. Ferner kann ein wirksamer Anteil der genannten Ver-bonsäure bindungen zusammen mit geeigneten pharmazeutisch verwend-

7ß-(a-p-Carbamoyloxyphenyl-a-carboxyacetamido)-7a-methoxy-3- baren Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln oder Stabilisatoren in (l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-car- 35 Form von pharmazeutischen Präparaten wie Injektionslösungen, bonsäure Salben, Lösungen, Tabletten, Pulver oder Kapseln oral oder

7ß-(a-p-N-Methylcarbamoyloxyphenyl-a-carboxyacetamido)-7a- parenteral verabreicht werden. Die genannten Salze, inklusive methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-ce- Alkalimetallsalze sind vor allem für die parenterale Verabrei-phem-4-carbonsäure chung geeignet, während Acyloxymethyl-, Indanyl-, Phenyl-,

7ß-(a-p-N-Propylcarbamoyloxyphenyl-a-carboxyacetamido)-7a- 40 Phthalidyl- und ähnliche -ester auch für die orale Verabreichung geeignet sind. Ferner sind die Verbindungen der Formel (I)

methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-ce-phem-4-carbonsäure

7ß-(a-p-Ureidocarbonyloxyphenyl-a-carboxyacetamido)-7a-me-

thoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-ce-

phem-4-carbonsäure

7ß-(a-p-N°-Methylureidocarbonyloxyphenyl-a-carboxyaceta-mido)-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxa-

dethia-3-cephem-4-carbonsäure _ _

und ihre Derivate, deren Carboxygruppe durch pharmazeutisch verwendbare Gruppen oder konventionelle Schutzgruppen geschützt sind in Form von Salzen (Salze mit anorganischen oder organischen Basen, z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und andere Alkalimetall oder Erdalkalimetallsalze, Tri-äthylamin-, Dicyclohexylamin-, Morpholin-, oderN-Methyl-morpholinsalze), Ester (z. B. t-Butyl-, t-Amyl-, 2,2,2-Trichlor-äthyl-, Acyloxymethyl-, Phthalidyl-, Diphenylmethyl-, Trityl-, Benzyl-, p-Nitrobenzyl-, p-Methoxybenzyl-, Phenacyl-, Phenyl-oder Indanylester) und ähnliche Gruppen.

Verbindungen der Formel (I) mit l-Methyltetrazol-5-ylthio-methyi in Stellung 3 sind am stärksten wirksame antibakterielle Stoffe gegenüber gram-negativen Bakterien mit einem kleineren Abfall der Aktivität bei höherer Inoculumgrösse.

Verbindungen der Formel (I) mit 1-Carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl in Stellung 3 zeigen stärkere infektionshemmende Wirkung in vivo, als aus in vitro Experimenten zu erwarten gewesen wäre, infolge ihrer Eigenschaft, einen hohen Blutspiegel zu erreichen.

Verbindungen der Formel (I) mit Phenylmalonamido, (2-

45

50

ebenfalls nützliche Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen, deren Wirksamkeit innerhalb derjenigen von Verbindungen der Formel (I) liegt oder darüber hinaus geht.

Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der Formel (I) durch Acylierung eines Amins der Formel (II) mit einer Arylma-lonsäure der Formel (III) oder einem reaktiven Derivat davon hergestellt.

~ Y

0

55

60

CH2SHet

COB"

ArCHCOOH

I !

COB1

(III)

(II)

Die Aminogruppe in 7-Stellung des Amins der Formel (II) kann durch eine Silyl- oder Stannylgruppe aktiviert werden oder geschützt oder aktiviert werden durch 1-Halogenalkylidin, 1-Alkoxyalkyliden, Alkylen, Carbonyl, leicht abspaltbares Acyl 65 und ähnliche Gruppen für die Acylierung. Die Abspaltung dieser Gruppen liefert die gewünschten Verbindungen der Formel (I).

Wenn Arylmalonsäure (III) als freie Säure verwendet wird, erfolgt die Acylierung zweckmässig in einem Lösungsmittel

629 208

(insbesondere Nitrile, Äther, Amide und Halogenkohlenwasserstoffe oder Gemische davon) in Gegenwart eines Kondensationsreagens [z. B.N,N'-Dialkylcarbodiimide(z. B. N,N'-Dicyclo-hexylcarbodiimid), Carbonylverbindungen (z. B. Carbonyldi-imidazol), Acylarrtine (z.B. 2-Äthoxy-l-äthoxycarbonyl-l ,2- 5 dihydrochinolin), Isoxazolinium-Salze (z. B. N-Äthyl-5-phenyI-isoxazolinium-3-sulfonat,N-t-Butyl-5-methylisoxazoliumper-chlorat) oder eines anderen Kondensationsreagens bei ca. —10 bis 70° C].

Wenn Arylmalonsäure (III) in Form eines seiner reaktiven 10 Derivate für die Acylierung verwendet wird, so kann dieses reaktive Derivat ein Anhydrid sein [z.B. gemischte Anhydride mit Alkylcarbonsäure, Aralkylcarbonsäure, Halogenwasserstoffsäure (Säurehalogenide), Wasserstoffazide (Säureazide), Phosphorsäure, phosphorige Säure, Schwefelsäure, schweflige 15 Säure, Cyanwasserstoffsäure (Säurecyanid)]; symmetrische intermolekulare Anhydride; gemischte Anhydride mit aliphatischen oder aromatischen Sulfon- oder Carbonsäuren; spezielle intramolekulare Anhydride wie Ketene, Isocyanate und ähnliche reaktive Anhydride; reaktive Ester [z. B.Enolester; Arylester 20 (z. B. Pentachlorphenyl,p-Nitrophenyl,2,4-Dinitrophenyl, Benzotriazolester)] ; Diacyliminoester; reaktive Amide (z.B. Amide mit Imidazol oder Triazol; reaktive Amide, z. B. 2-Äthoxy-1,2-dihydrochinolin-l-amid) und Formimino-Derivate (z. B. N,N-Dialkyliminomethylester, N,N-Diacylaniline).

Je nach Bedarf können diese Acylierungsmittel in Gegenwart eines Säureakzeptors (z. B. anorganische Basen: z. B. Hydroxide, Carbonate oder Bicarbonate von Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, organische Basen: z. B. tertiäre Amine, aromatische Basen, Alkylenoxyde: z. B. Äthylenoxid, Propylen-oxid, Amide: z. B. N.N-Dimethylformamid,Hexamethylphos-phorsäuretriamid und anderen Säurerezeptoren) oder von Molekularsieben , vorzugsweise in einem Lösungsmittel (insbesondere Keton, Ester, Äther, Nitrii, Amid, Halogenkohlenwasserstoffe oder Mischungen davon) verwendet werden.

In einer Alternative können Verbindungen der Formel (I)

auch aus entsprechenden Azetidionen mit nicht geschlossenem Ring durch Cyclisieren, z. B. durch eine Wittig-Reaktion erhalten werden. Zum Beispiel wird Azetidinon (IV) in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Äther, aromatischer Kohlenwasserstoff, Halogenkohlenwasserstoff, Amid, Sulfoxid und Anhydridlösungsmittel) erwärmt, wobei die Verbindung der Formel (I) in hoher Ausbeute erhalten wird.

0

\\ 45

. OCH«CCH«SHet

ArCHCOUHv ^22

25

30

35

40

COB

(IV)

50

C=PR-

i

COB'

worin die drei Substituenten R gleich oder verschieden sind und 55 substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl oder Aryl darstellen.

Wenn Arp-Hydroxyphenyl bedeutet, können Verbindungen der Formel (I) mit einem anorganischen oder organischen Acylierungsmittel umgesetzt werden zu Verbindungen der Formel (I), worin Ar Acyloxyphenyl bedeutet. Das Acylierungsmittel 60 und die Reaktionsbedingungen sind herkömmlich.

Wenn Ar p-Hydroxyphenyl bedeutet, können die Verbindungen zuerst in der Hydroxygruppe mit einer leicht abspaltbaren Schutzgruppe geschützt werden und anschliessend durch Abspaltung der genannten Schutzgruppe in die gewünschten Hydroxy- 65 phenylverbindungen übergeführt werden. Repräsentative Schutzgruppen sind solche, die Ester bilden (inklusive a-Halogen-alkanoylester mit 1-6 C-Atomen, z. B. Trifluoracetyl, Trichlor-

acetyl, Alkanoylestermit 1—6 C-Atomen, z. B. Acetyl, Formyl, ß-Ketocarbonsäureacylester mit 4—8 C-Atomen, z. B. Acetoace-tyl, Alkoxycarbonylester mit 2—12 C-Atomen, z.B. t-Butoxy-carbonyl, Cyclopropylmethoxycarbonyl, Norbornyloxycarbo-nyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, Aralkoxycarbonylester mit 8—15 C-Atomen, z. B. Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyl-oxycarbonyl, p-Nitro- oderp-Methylbenzyloxycarbonyl, Diphe-nylmethoxycarbonyl und ähnliche Acyle), und Äther [inklusive Alkyläther mit 1-6 C-Atomen (z.B. Methyl, t-Butyl, Cyclopro-pylmethyl, Isobornyl-, Tetrahydropyranyl-, Methoxymethyl-äther), Aralkyläther mit 7—15 C-Atomen (z. B. Benzyl-, p-Methoxy, p-Methyl- oderp-Nitrobenzyi-, Diphenylmethyl-, Tri-tyläther) und ähnliche Gruppen]. Die Schutzgruppe kann vorzugsweise im Stadium der Arylmalonsäure (III) oder des reaktiven Derivats davon eingeführt werden. Die Abspaltung der Schutzgruppe wird durchgeführt, z. B. durch 1) Abspaltung von Acylaten oder Äther mit einer Säure (z.B. Mineralsäure, Lewis-Säure, starker Carbonsäure, Sulfonsäure) oder einer Base (Natrium- oder Kaliumcarbonat, Hydroxyd, oder organische Base) bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur je nach Bedarf in Gegenwart eines Kationenfängers oder 2) durch Hydrierung von p-Nitrobenzyloxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl mit Wasserstoff und Platin oder Palladium in herkömmlicher Weise.

Wenn die Carboxygruppe in 4-Stellung oder in der Seitenkette in 7-Stellung oder in Het geschützt ist, kann diese Schutzgruppe abgespalten werden in herkömmlicher Weise, um die gewünschten Verbindungen der Formel (I) zu erhalten. Zum Beispiel können 1) hoch reaktive Ester, Amide und Anhydride mit einer Säure oder einer Base hydrolysiert werden, 2) 2-Halogenäthyl, Benzyl, Methylbenzyl, NitrobenzylundDiaryl-methylester werden durch milde Reduktion abgespalten (z.B. mit Zinn, Zink oder divalenten Chromsalzen in Gegenwart einer Säure; Natriumdithionit, katalytischer Hydrierung mit Wasserstoff über einem Katalysator, z. B. Platin, Palladium, Nickel); 3) Benzyl., Methoxybenzyl-, Methylbenzyl-, Dimethoxybenzyl-, t-Alkyl-, Trityl-, Diarylmethyl- und Cyclopropylmethylester werden durch die Wirkung von Säuren abgespalten oder durch Solvolyse(z. B. mit Mineralsäurenz. B. Salzsäure, Lewis-Säuren, z. B. Aluminiumchlorid, Sulfonsäuren, z. B.Toluol-p-sul-fonsäure, stark saure Carbonsäure, z. B. Trifluoressigsäure, Ameisensäure, je nach Wunsch in Gegenwart eines Kationenakzeptors, z. B. Anmisol);4) Phenacyl-, Äthenyl-, p-Hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylester werden durch die Wirkung einer Base abgespalten (z. B. durch Alkalimetallthiophenoxide, anorganische Basen, basische Salze und ähnliche Methoden).

Verbindungen der Formel (I) mit einer oder mehreren freien Carboxygruppen können in entsprechende Derivate dieser Car-boxygruppen übergeführt werden, durch Einführung von Schutzgruppen oder Substituenten in herkömmlicher Weise (z. B. für Ester durch die Wirkung der entsprechenden Alkohole mit dem genannten Kondensationsreagens, Diazoverbindungen, Halo-genformiate usw. ; für Salze durch die Wirkung von Alkalimetall-hydroxiden, Carbonaten oder Alkanoatsalzen oder die Wirkung von organischen Basen, lonenaustauscherharzen usw).

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern. Die Elementaranalysen und die physikalischen Daten der Produkte in jedem Beispiel waren mit den genannten Strukturen konsistent. In den folgenden Beispielen enthalten die Produkte normalerweise fast gleiche Anteile von Isomeren bezüglich des a-asymmetrischen Kohlenstoffatoms in der Amid-Seitenkette. Beide der genannten Isomeren fallen unter die vorliegende Erfindung und sie sind, wenn notwendig, durch chromatographische oder andere konventionelle Methoden voneinander trennbar. Die Nomenklatur für die Beispiele ist übereinstimmend mit derjenigen, wie sie in JP-PS 49-133 594 von Merck Inc., USA, beschrieben wird.

7 629 208

Verfahren 1 (Herstellung von 7a-Aminoverbindungen) ml Methanol gegeben und die Lösung bei Zimmertemperatur während 1 h stehen gelassen und anschliessend im Vakuum

(1) Zu einer Lösung von 955 mg Diphenylmethyl-7ß-phenyl- eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde auf 30 g Silicagel, acetamido-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3- enthaltend 10 % Wasser ehromatographiert und mit einem cephem-4-carboxylat in 24 ml Methylenchlorid wurden 666 mg 5 Gemisch von Benzol und Äthylacetat (4:1) eluiert, wobei 906 mg Phosphorpentachlorid und 0,258 ml Pyridin in Stickstoff bei Diphenyl-methyl-7ß-(3,5-di-t-butyI-4-hydroxybenzal)-amino-7a--20°C gegeben. Nach Umrühren bei -20°C während 30 min und methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-bei Zimmertemperatur während weiterer 30 min wurde das cephem-4-carboxylat in Form eines gelben Schaums erhalten Gemisch mit 12 ml Methanol gemischt und bei -20°C und wurden. Ausbeute: 99,7%.

anschliessend bei Zimmertemperatur während 30 min gerührt, io (2) Zu einer Lösung des oben genannten Produkts in einem Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend mit 6 ml Wasser Gemisch von 10 ml Äthanol und 5 ml Tetrahydrofuran wurden verdünnt, während weiterer 30 min gerührt und im Vakuum 315 mg Girard-T-Reagens gegeben und das Gemisch während 1 h eingeengt. Der Rückstand wurde in 5%iger wässriger Lösung bei Zimmertemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und mit von Natriumhydrogencarbonat unter Eiskühlung gelöst und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser Äthylacetat extrahiert. Der erhaltene Extrakt wurde mit Wasser 15 gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Anschliessend wurde der erhaltene Rückstand auf 30

eingeengt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und mit g Silicagel, enthaltend 10 % Wasser ehromatographiert und mit Äther gewaschen, wobei man 661 mg Diphenylmethyl-7ß-amino- einem Gemisch von Äthylacetat:Benzol:MethylenchIorid (1:1:1) 3-(l-metyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4- eluiert, wobei 469 mg Diphenylmethyl-7ß-amino-7a-methoxy-3-carboxylat erhielt. Smp. 151-156°C. Ausbeute: 86,5%. 20 (l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-car-IR: Ym"xCI' 3420, 3345, 1790, 1719, 1630 cm1. boxylat in einer Totalausbeute von 73,6%erhalten wurden.

NMR: òCDCl5l,7brs2H,3,81s3H,4,28brs2H, 4,50d(4Hz)lH, Smp. 160-162°C (Zers.).

4,64brs2h, 4,98d(4Hz)lH, 6,90slH, 7,20-7,70ml0H. IR: 3425, 3350, 1792, 1724 cm1.

UV: \<™>-so286nm (e = 8695).[ag-5 -232,8±7,6°(c = 0,360, NMR: ôCDDl32,00brs2H, 3,38s3H, 3,87s2H, 4,32s2H,4,73s2H, (CH3)2SO) 25 4,92slH, 7,00slH.

(2) bei analogem Vorgehen wie in (1) wurden 381,5 mg Wie aus dem genannten Verfahren ersichtlich ist, ist Nickel-Diphenylmethyl-7ß-phenylacetamido-3-(2-methyl-l,3,4-thiadia- peroxid eines der besten Oxidationsmittel für die phenolische zol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat in 8 ml Zwischenstufe zur Einführung einer Methoxygruppe in 7cx-Posi-Methylenchlorid mit 259 mg Phosphorpentachlorid und 0,1 ml tion von 1-Oxa- und auch von 1-Thia-cephem-Ringen.

Pyridin bei -20° C mit 8 ml Methanol und mit 4 ml Wasser 3«

behandelt, wobei man 273,3 mg Diphenylmethyl-7ß-amino-3-(2- I. Ringbildung methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-

cephem-4-carboxylat in einer Ausbeute von 88,8% erhielt. Beispiel 1-1

IR: YmaxC" 3420, 3350, 1974, 1723 cm1.

NMR:ôCDCl3l,8Ss2H,2,67s3H,4,25+4,55ABq(14Hz)2H, 35 Eine Lösung von 650 mg Diphenylmethyl-a-[4ß-(l-methylte-4,52d(4Hz)lH, 4,68s2H, 5,00d(4Hz)lH, 7,07slH. trazol-5-yl)-thioacetonyloxy-3ß-(a-phenyl-a-diphenylmethoxycar-

(3) Bei analogem Vorgehen wie in (1 ) beschrieben, wurden bonylacetamido)-2-oxoacetidin-l-yl]-a-triphenylphosphoranyli-300 mg Diphenylmethyl-7ß-phenylacetamido-3-(l-t-butoxycar- denacetat in 5 ml Dioxan wurde in Stickstoffatmosphäre während bonylmethyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4- 16 h rückflussiert. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch carboxylat in 10 ml Methylenchlorid mit 180 mg Phosphorpen- 40 im Vakuum eingeengt, der Rückstand auf 20 g Silicage, enthal-tachlorid und 0,07 ml Pyridin bei —20° C mit 4 ml Methanol und tend 10 % Wasser, ehromatographiert und mit einem Gemisch mit 4 ml Wasser behandelt, wobei 189 mg Diphenylmethyl-7ß- von Benzol und Äthylacetat (4:1) eluiert, wobei 432 mg Diphe-amino-3-(l-t-butoxycarbonylmethyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l- nyImethyl-7ß-(a-phenyl-a-diphenylmethoxycarbonylacetamido)-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat in einer Ausbeute von 76% 3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-erhalten wurden. 45 carboxylat in einer Ausbeute von 80 % und mit einem Smp von IR: yS?>P3 1795, 1753, 1722 cm1. 107—109°C erhalten wurden.

NMR: ôCDCl3 l,45s9H, l,60-2,00m2H, 4,30s2H, 4,40-4,60mlH, IR:yS 3410, 1793, 1719, 1694, 1630, 1600 cm1.

4,65brs2H, 4,86s2H, 5,OOd(4Hz)lH, 6,95slH.

Beispiel 1-2

Verfahren 2 (Einführung von 7cc-Methoxy) 50

Bei analogem Vorgehen wïe in Beispiel 1-1 wurden 543 mg (1) Eine Lösung von 600 mgDiphenylmethyl-7ß-amino-3-(l- Diphenylmethyl-a-[4ß-(l-methyltetrazol-5-yl)-thioacetonyloxy-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbo- 3ß-(a-phenyl-a-diphenylmethoxycarbonylacetamido)-3<x-methoxy-xylat und 353 mg 3,5-di-t-Butyl-4-hydroxybenzaldehyd in einem 2-oxoazetidin-l-yl]-a-triphenylphosphoranylidenacetat in 5 ml Gemisch von 15 ml Benzol und 5 ml Methylenchlorid wurde 55 Dioxan während 15 h unter Stickstoff rückflussiert und auf 15 g während 1 h rückflussiert, wobei das Wasser mit Hilfe eines Silicagel ehromatographiert, wobei 540 mg Diphenylmethyl-7ß-(a-

Molekularsiebs in einem Dean-Stark-Wasserabscheider abge- diphenylmethoxycarbonyl-a-phenylacetamido)-7a-methoxy-3-(l-trennt wurde. Die erhaltene Lösung von Diphenylmethyl-7ß-(3,5- methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbo-di-t-butyl-3-hydroxybenzal)-amino-3-(l-methyltetrazol-5-yl)- xylat in einer Ausbeute von 67 % erhalten wurden. thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat wurde auf—10 60

bis - 15°C abgekühlt, mit 1 g wasserfreiem Magnesiumsulfat Beispiel 1-3

gemischt und anschliessend mit 0,69 g Nickelperoxid verrührt und bei —10 bis —15° C während 30 min und bei Zimmertempera- Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 1-2 wurde tur während 15 min weifer gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde Diphenylmethy l-a-[3ß-(a-p-benzyloxyphenyl-a-diphenylmethoxy-filtriert und der erhaltene Feststoff mit Benzol gewaschen. Zu 65 carbonylacetamido)-3a-methoxy-4ß-(3-( l-methyltetrazol-5-yl)-der erhaltenen Lösung von Diphenylmethyl-7-(3,5-di-t-butyl-4- thiomethyl-2-oxopropoxy)-2-oxoazetidin-l-yl]-a-triphenylpho-oxo-2,5-cyclohexadienylidenmethyl)-imino-3-(l-methyltetrazol- sphoranilidenacetat in Dioxan während 10 h unter Stickstoff 5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat wurde 10 rückflussiert und anschliessend durch Chromatographieren auf

629 208

Silicagel gereinigt, wobei Diphenylmethyl-7ß-(a-diphenylmeth-oxycarbonyl-a-p-benzyloxyphenylacetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carb-oxylat erhalten wurde.

Das Ausgangsprodukt für dieses Verfahren wurde aus Diphe- 5 nylmethyl-a-(3ß-benzamido-4ß-aIlyloxy-2-oxoazetidin-l-yl)-a-iso-propylidenacetat durch Reaktion nacheinander mit a) Perazid, 2) t-Butylhypochlorit, 3) Lithiummethoxid, 4) Lithium-l-methylte-trazol-5-ylmercaptid und 5) Chromtrioxid, wobei Diphenylmethyl-a-[3ß-benzamido-3a-methoxy-4ß-(3-(l-methylte-trazol-5-yl)-thiomethyl-2-oxopropoxy)-2-oxoazetidin-l-yl]-a-iso-propylidenacetat erhalten wurde, das anschliessend nacheinander mit 6) Phosphorpentachlorid, 7) Methanol und 8) Triäthyl-amin zu Diphenylmethyl-a-[3ß-amino-3a-methoxy-4ß-(3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-2-oxopropoxy)-2-oxoazetidin- .5 l-yl]-a-isopropylidenacetat umgesetzt wurde, worauf dieses mit 9) a-p-Benzyloxyphenyl-a-benzyloxycarbonylacetyl-chlorid und Triäthylamin, 10) Ozon, 11) Zink und Essigsäure, 12) Thionylch-lorid und Pyridin und 13) Triphenylphosphin behandelt wurde.

II. Amidbildung Beispiel II-l

20

25

Zu einer gerührten Lösung von 192 mg Diphenylmethyl-7ß-amino-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethiä-3-cephem-4-carboxylat in 2 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Aceton wurden 208 mg Mono-diphenylmethylphenylmalonat und 148 mg N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-l ,2-dihydrochinolin bei 0° C gegeben und das Gemisch wurde anschliessend bei Zimmertem- 30 peratur über Nacht stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend mit Äthylacetat verdünnt, mit 2n Salzsäure, Waser und Seiger wässriger Lösung von Natriumhydrogencar-bonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trok-kene eingeengt. Der Rückstand wurde auf 20 g Silicagel, enthal- 35 tend 10 % Wasser, ehromatographiert und mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (4:1) eluiert. Die erhaltenen Kristalle wurden mit einem Gemisch von Äther und n-Pentan gewaschen, wobei Diphenylmethyl-7ß-(a-phenyl-a-diphenylme-thoxycarbonylacetamido)-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl- 40 l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat in einer Ausbeute von 40 % mit einem Smp. von 100—105°C erhalten wurde.

IR-.yS'3 1S00, 1720, 1680 cm1.

NMR: ÔCDC'5 7,00slH, 6,95slH, 5,80dd(4;9Hz)lH,

5,06d(4Hz)lH, 4,75slH-, 4,65brs2H, 4,33s2H, 3,86s3H. 45 Bei Verwendung von a-(Diphenylmethoxycarbonyl-a-phenyl)-acetylchlorid, Triäthylaminhydrochlorid und Pyridin anstelle von Mono-diphenylmethylphenylmalonatund N-Äthoxycarbo-nyl-2-äthoxy-l ,2-dihydrochinolin erfolgte analoge Reaktion während 25 min, wobei dasselbe Produkt in einer 99%igen 50 Ausbeute vom Smp. 107—109°C erhalten wurde.

IR: YnS 3410, 1793, 1719, 1694, 1630,1600 cnr'.

UV: k(S)2SO 281 nm (e = 10136).

NMR: ôÇCD*so 3,84s3H, 4,30brs2H, 4,58brs2H, 4,69slH/2, 4,71slH/2,5,02d(4Hz)lH, 5,76dd(4;9Hz)lH, 6,86brslH, 55 6,90brslH, 7,0-7,5m20H, 7,76d(oHz)lH, [a]g -144,2±8,1° (c = 0,226, (CH3>SO).

Beispiel II-2

60

Zu einer gerührten Lösung von 500 mg Diphenylmethyl-7ß-amino-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat in 20 ml Methylenchlorid wurden 0,1 ml Pyridin und eine Lösung von 510 mg a-(p-Nitrobenzyloxycarbo-nyl)-oc-phenylacetylchlorid in 2 ml Methylenchlorid unter Abküh-65 len mit Eis und unter Stickstoff gegeben und das erhaltene Gemisch während 25 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert, worauf der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt wurde, wobei ein Rückstand von 1,04 g erhalten wurde, der auf 40 g Silicagel, enthaltend 10 % Wasser, ehromatographiert wurde und mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (4:1) eluiert wurde, worauf nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthylacetat und Äther 670 mg Diphenylmethyl-7ß-(a-p-nitrobenzyloxycarbonyl-a-phenylacet-amido)-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat vom Smp. 122-125° C in einer Ausbeute von 83 % erhalten wurden.

UV: A.(S)2S0 278 nm (e = 18490).

IR: y max 3400,3340,1792,1742,1718,1680,1631,1604,1520, 1345 cm1.

NMR: ô<CD^S03,88s3H/2,3,89s2H/2,4,24brs2H, 4,65brs2H, 5,05slH, 5,20d(4Hz)lH, 5,32brs2H, 5,75mlH, 6,86slH, 7,20—7,70ml5H, 7,50-8,0A2X24H.

[ol]d'5 - 150,6±5,4° (c = 0,240, (CH3)2SO).

Beispiel II-3

Zu einer gerührten Lösung von 100 mg Diphenylmethyl-7ß-amino-3-(l-methyItetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat in 11 ml Methylenchlorid wurden 21 mg Pyridin und eine Lösung von 77 mg a-(Indan-5-yl)-oxycarbonyl-ct-phenylacetylchlorid in 2 ml Methylenchlorid unter Abkühlen mit Eis gegeben und das Gemisch wurde während 30 min gerührt. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch von Äthylacetat und Wasser gegossen und die organische Phase abgetrennt. Diese wurde mit verdünnter Salzsäure, einerwässri-gen Lösung von Natriumhydrogencarbonat, Wasser und einer wässrigen Lösung vonNatriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde auf 5,5 g Silicagel, enthaltend 10% Wasser, ehromatographiert und mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (4:1) eluiert, wobei 144 mg DiphenylmethyI-7ß-[a-(5-indanyl)-oxycarbonyl-a-phenylacetamido]-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thio-methyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat als blassgelber Schaum erhalten wurden. Ausbeute 95,4%.

IR: Ymsxb 1800, 1735, 1685 cm1.

Beispiel II-4

Zu einer Lösung von 144mgDiphenylmethyl-7ß-amino-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbo-' xylat in 4 ml Methylenchlorid wurden 0,048 ml Pyridin und eine Lösung von Phenylmalonylhemichlorid in 2 ml Methylenchlorid [hergestellt durch Umsetzen von Phenylmalonsäure (108 mg) mit Thionylchlorid (0,048 ml) in einem Gemisch von 1 ml Äther und 2 Tropfen Dimethylformamid bei Zimmertemperatur während 20 h] gegeben und das Gemisch wurde bei 0° C während 20 min stehen gelassen. Anschliessend wurde mit Äthylacetat verdünnt, mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel, enthaltend 10 % Wasser , ehromatographiert und mit einem Gemisch von Äthylacetat und Benzol (1:1 bis 1:0) eluiert, wobei 107 mgDiphenylmethyl-7ß-(a-carboxy-<x-phenyl-acetamido)-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat in 61%iger Ausbeute erhalten wurden.

Beispiel II-5

Zu einer Lösung von 78 mg 7ß-Amino-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure und 0,036 ml Triäthylamin in 1 ml Methylenchlorid wurde eine Lösung von Phenylmalonylmonochlorid-monobenzhydrylester in 2 ml Methylenchlorid gegeben (hergestellt durch Umsetzung von 60 mg Monobenzhydrylphenylmalonat mit 0,04 ml Thionylchlorid in einem Gemisch von 1 ml Äther und 1 Tropfen Dimethylforma-

9 629 208

mid bei Zimmertemperatur während 10 h). Das Gemisch wurde Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf 15 g Silicagel, anschliessend bei 0°C während 1 h stehen gelassen, worauf mit enthaltend 10 % Wasser, ehromatographiert und mit einem einem Gemisch von Äthylacetat und Essigsäure (9:1) verdünnt Gemisch von Benzol und Äthylacetat (9:1) eluiert, wobei 137 mg wurde, wobei 60 mg 7ß-(a-Diphenylmethoxycarbonyl-a-phenyl- Diphenylmethyl-7ß-[a-p-hydroxyphenyl-a-diphenylmethoxycar-acetamido)-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3- 5 bonylacetamido]-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxade-cephem-4-carbonsäure erhalten wurden. thia-3-cephem-4-carboxylat als farbloser Schaum in einer Aus beute von 41,6% erhalten wurden.

Beispiel II-6 IR: Ym"Cl3 3325, 1798, 1722, 1679 cm1.

NMR: ôCDCl53,73s3H, 4,20brs2H, 4,53brs2H, (4,60s+4,63s)lH, ZueinerLösungvon78mg7ß-Amino-3-(l-methyltetrazol-5- io 4,93brd(4Hz)lH, 5,47—5,77mlH. yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure und 0,036

ml Triäthylamin in 1 ml Methylenchlorid wurde eine Lösung von Beispiel II-9

45 mg Phenylchloroformylketen in 0,5 ml Methylenchlorid gegeben und das Gemisch bei 0°C während 2 h stehen gelassen. Das Zu einer Lösung von 96 mg Diphenylmethyl-7ß-amino-3-(l-Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und 15 methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbo-eingeengt, worauf der Rückstand in Äthylacetat aufgelöst wurde xylat in einem Gemisch von 1 ml Tetrahydrofuran und 0,5 ml und auf Silicagel, enthaltend 10 % Wasser, ehromatographiert Aceton wurden 129 mg Mono-t-butyl-a-(2-thienyl)malonat und und mit einem Gemisch von Äthylacetat und Essigsäure (9:1) 132 mg l-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-l ,2-dihydrochinolin in vier eluiert wurde, wobei 88 mg (Ausbeute 74 %) 7ß-(a-Phenyl-a- gleichen Portionen in 1-Stunden-Intervallen unter Umrühren bei carboxyacetamido)-3-( l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxa- 20 Zimmertemperatur und unter Stickstoff gegeben und das erhal-dethia-3-cephem-4-carbonsäure erhalten wurden. tene Gemisch anschliessend während einer weiteren Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend mit Äthyl-

Beispiel II-7 acetat verdünnt, mit 2n Salzsäure, Wasser, 5%igerwässriger

Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Eine Lösung von 96 mg Diphenylmethyl-7ß-Amino-3-(l- 25 wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum einge-methyItetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbo- engt. Der erhaltene Rückstand (251 mg) wurde durch Chromato-xylat in 3 ml Methylenchlorid wurde zu einer Lösung von einem graphieren auf 10 g Silicagel, enthaltend IG % Wasser, gereinigt gemischten Anhydrid gegeben (hergestellt durch Umsetzung von und mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (4:1) 76 mg Mono-t-butyl-p-hydroxyphenylmalonat mit 0,037 ml i- eluiert. Das Eluat wurde in ein Gemisch von Äther und Pentan Butylchloroformiat in Gegenwart von 0,0416 ml Triäthylamin in 30 gegeben, wobei 49 mg Diphenylmethyl-7ß-[a-(2-thienyl)-a-5-buto-4 ml Methylenchlorid bei ~30°C während 30 min und 0° C xycarbonylacetamido]-3-(l-methyltetrazoI-5-yl)-thiomethyl-l-

während 10 min), und das Gemisch wurde bei -30°C während 30 oxadethia-3-cephem-4-carboxy!at als amorphes Pulver vom min und bei 0°C während 2 h und schliesslich bei Zimmertempe- Smp. 97—99°C in einer Ausbeute von 34,8% erhalten wurden, ratur während weiterer 30 min gerührt. Anschliessend wurde das IR: Ymax"1'1 3400, 1800, 1720, 1690, 1511 enr1-Reaktionsgemiseh im Vakuum eingeengt, der Rückstand wurde 35 NMR: òCDC'3 l,47s9H, 3,93s3H, 4,32s2H, 4,69brs2H, 4,80brslH, in einem Gemisch von 2 ml Pyridin und Wasser (7:3) gelöst und 5,09d(4Hz)lH, 5,75dd(10;4Hz)lH, 6,90—7,73ml5H. bei Zimmertemperatur während 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend in Eis-Wasser gegossen und mit Beispiel 11-10 Äthylacetat extrahiert, worauf das erhaltene Extrakt mit Wasser,

2N Salzsäure, Wasser, 5%iger wässriger Lösung von Natriumhy- 40 Zu einer Lösung von 96 mg Diphenylmethyl-7ß-amino-3-(l-drogencarbonat und Wasser gewaschen wurde, über Natriumsul- methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbo-fat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt wurde. xylat in einem Gemisch von 1 ml Tetrahydrofuran und 0,5 ml Der erhaltene Rückstand (148 mg) wurde durch Chromatogra- Aceton wurden 132 mg Mono-t-butyl-a-(3-thienyl)malonat und phieren auf 15 g Silicagel, enthaltend 10 % Wasser, gereinigt und 132 mg l-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-l ,2-dihydrochinolin unter mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (4:1) eluiert. 45 Eiskühlung gegeben und das Gemisch bei Zimmertemperatur Das erhaltene Eluat wurde in ein Gemisch von Äther und Pentan während 4 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschlies-gegeben, wobei 66 mg Diphenylmethyl-7ß-(a-p-hydroxyphenyl-a- send mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser, In Salzsäure, Was-t-butoxycarbonylacetamido)-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiome- ser,5%iger wässriger Lösung von Natriumhydrogencarbonat thyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat vom Smp. 124-126° C und einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen, in einer Ausbeute von 46% erhalten wurden. 50 über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.

IR: Ymax'1' 3410, 3320, 1800, 1717, 1679, 1510 cm1. Der erhaltene Rückstand (198 mg) wurde durch Chromatogra-

NMR: òCDDlì 1,40s9H, 3,80s3H, 4,27brs2H, 4,38slH/2,4,42slH/ phieren auf 10 g Silicagel, enthaltend 10 % Wasser, gereinigt und 2,4,62brs2H, 5,04d(4Hz)lH, 5,70dd(4;10Hz)lH, mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (1:1) eluiert,

6,46-8,31ml7H. wobei 56 mg DiphenyImethyl-7ß-fa-(3-thienyl)-a-t-butoxycarbo-

55 nylacetamido]-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxade-Beispiel II-8 thia-3-cephem-4-carboxylat als farbloses Pulver vom Smp.

85—90°C in einer Ausbeute von 39,6% erhalten wurden. Zu einer Suspension von 507 mg a-p-Hydroxyphenylmalon- IR: YCmaxL"' 1798, 1720, 1685 1630 cm '. säure-monobenzhydrylester in 3 ml Methylenchlorid wurden 139 NMR: òCDCb l,45s9H, 3,85s3H, 4,32s2H, 4,67m3H,

|il Triäthylamin und 85 jjl Oxalylchlorid bei 0°C gegeben. Nach 60 5,06d(4Hz)lH, 5,86dd(10;4Hz)lH, 7,00slH, 7,1—7,65ml4H. 45minütigem Rühren bei 0° C wurde das Gemisch zu einer

Lösung von 191 mgDiphenylmethyl-7ß-Amino-3-(l-methyltetra- Beispiel 11-11

zol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat in 3 ml

Methylenchlorid und 80 ul Pyridin bei 0°C gegeben. Nach Zu einer Lösung von 102 mg Diphenylmethyl-7ß-amino-3-(l-

30minütigem Rühren bei 0° C wurde das Reaktionsgemisch mit 65 t-butoxycarboxylmethy!tetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-Äthylacetat verdünnt, mit 2n Salzsäure. Wasser, 5%iger wässri- cephem-4-carboxylat in einem Gemisch von 2 ml Tetrahydro-ger Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewa- furan und 1 ml Aceton wurden 186 mg MGnobenzhydryl-a-

schen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im phenylmalonat und 88 mg N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-l ,2-dihy-

629 208 10

drochinolin in zwei Portionen gegeben und das Gemisch bei gegeben. Nach 10 min Rühren bei 0° C wurde das Gemisch in eine

Zimmertemperatur während 3,5 h gerührt. Das Reaktionsge- Lösung von 101,7 mgDiphenylmethyl-7ß-amino-7a-methoxy-3-misch wurde anschliessend mit Äthylacetat gemischt, mit 2N (l-methyltefrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-car-

Salzsäure, Wasser, 5%iger wässriger Natriumhydrogencarbonat- boxylat und 0,0594 ml Pyridin in 5 ml Methylenchlorid gegossen lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet 5 und bei 0°C während 1 h gerührt, anschliessend mit Äthylacetat undim Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf 10 g verdünnt, mit verdünnter Salzsäure, Wasser, wässriger Natrium-

Silicagel, enthaltend 10 % Wasser, ehromatographiert und mit hydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und über einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (9:1) eluiert, und Natriumsulfat getrocknet und anschliessend im Vakuum einge-eingeengt, wobei 63 mg Diphenylmethyl-7ß-(a-diphenylmethoxy- engt. Der erhaltene Rückstand wurde auf 20 g Silicagel, enthal-carbonyl-a-phenylacetamido)-3-(l-t-butoxycarbonylmethyltetra-w tend 10 % Wasser, ehromatographiert und mit einem Gemisch zol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat als von Benzol und Äthylacetat (4:1) eluiert, wobei 121,2 mg farbloser Schaum in einer Ausbeute von 39 % erhalten wurden. Diphenylmethyl-7ß-(a-diphenylmethoxycarbonyl-a-phenylacet-ÏR: 1800, 1750, 1725, 1680 cm1. amido)-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxa-

NMR: òCDCIì 6,96slH, 6,93slH, 5,75dd(4;9Hz)lH, dethia-3-eephem-4-carboxylat als farbloser Schaum in einer Aus-

5,03d(4Hz)lH,4,90s2H,4,73slH/2,4,71slH/2,4,60brs2H, 15 beute von 72,4% erhalten wurden.

4,30s2H, l,40s9H. IR: Y™P 3320, 1792, 1725, 1700 cm1.

NMR: ôCDCl3 (3,40s+3,42s)3H, 3,69s3H, 4,22s2H, 4,45s2H, Beispiel 11-12 4,75slH, 5,00slH, 6,92s2H, 7,85slH.

Zu einer Lösung von 87 mg Diphenylmethyl-7ß-amino-3-(l-t- 20 butoxycarbonylmethyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3- Beispiel 11-15

cephem-4-carboxylat in 2 ml Acetonitril wurden 76 mg N-[cx-t-

Butoxycarbonyl-a-(2-thienyl)-acetoxy]-succinimid und 0,016 ml Ein Gemisch von 148 mg a-(Indan-5-yl)-oxycarbonyl-a-phenyl-N-Methylmorpholin in Stickstoff gegeben und das Gemisch essigsäure und 0,25 ml Thionylchlorid wurde während 1 h auf während 90 min gerührt. Anschliessend wurde das Reaktionsge- 25 70° C erhitzt und anschliessend im Vakuum eingeengt. Der misch mit Äthylacetat vermischt, mit verdünnter Salzsäure, Rückstand wurde in 2 ml Benzol gelöst und wiederum zur

Wasser, 5 %iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in 2 ml Methylen-Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und einge- chlorid gelöst und in eine Lösung von 101,7 mg Diphenylmethyl-engt. Der Rückstand wurde auf 10 g Silicagel, enthaltend 10 % 7ß-amino-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-Wasser, ehromatographiert und mit einem Gemisch von Benzol 30 oxadethia-3-cephem-4-carboxylat und 0,016 ml Pyridin in 4 m und Äthylacetat (9:1) eluiert, wobei 96 mgDiphenylmethyl-7ß-[- Methylenchlorid bei 0°C gegeben. Nach Umrühren während 30 a-t-butoxycarbonyl-a-(2-thienyl)-acetamido]-3-(l-t-butoxycarbo- min bei 0° C wurde das Gemisch mit Äthylacetat verdünnt, mit nyIrnethyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4- einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser, ver-carboxylat ais farbloser Schaum in einer Ausbeute von 80 % dünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und über Natriumsul-

erhalten wurden. 35 fat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde

IR: YnS?31802, 1750,*1722, 1690 cm1. auf20 g Silicagel, enthaltend 10% Wasser, ehromatographiert,

NMR: ÒCDC" 6,93slH, 5,72dd(4;9Hz(lH, 5,06d(4Hz)lH, wobei 116,1 mgDiphenylmethyl-7ß-[a-(indan-5-yl)-oxycarbonyl-

4,83s2H, 4,75brslH, 4,60brs2H, 4,30s2H, l,45sl8H. a-phenylacetamido]-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thio-

methyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat als farbloser Schaum Beispiel 11-13 40 in einer Ausbeute von 73,8 % erhalten wurden.

IR: YmaxCh 3390, 3320, 1780, 1727, 1700 cm1.

Zu einer Lösung von 215 mg Diphenylmethyl-7ß-amino-3-(2- NMR: ôCDCl32,05quintett(7Hz)2H,2,87t(7Hz)4H,3,48s3H, methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3- 3,77s3H, 4,23s2H, 4,53s2H, 4,87slH, 5,02slH.

cephem-4-carboxylat in einem Gemisch von 4 ml Tetrahydro-furan und 2 ml Aceton wurden 3 mal je 131 mg Hemidiphenylme-45

thyl-a-phenylmalonat und 3 mal je 107 mg l-Äthoxycarbonyl-2- Beispiel 11-16

äthoxy-1,2-dihydrochinolin bei Zimmertemperatur in 1,5 h

Intervallen gegeben. Nach 2 h wurde das Reaktionsgemisch mit Zu einer Lösung von 142 mg a-Diphenylmethoxycarbonyl-a-p-

Äthylacetat verdünnt, mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Was- acetoxyphenylessigsäure in 2 ml Methylenchlorid, abgekühlt aüf ser, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und wiederum 50 0° C wurden 0,0416 ml Triäthylamin und 0,0256 ml Oxalylchlorid mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und ein- gegeben. Nach 15minütigem Rühren bei 0°C wurde das Gemisch geengt. Der Rückstand wurde auf 30 g Silicagel, enthaltend 10 % langsam mit einer Lösung von 101,7 mg Diphenylmethyl-7ß-Wasser, ehromatographiert, mit einem Gemisch von Benzol und amino-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxa-Äthylacetat (4:1) eluiert und das erhaltene Eluat mit einem dethia-3-cephem-4-carboxylat und 0,024 ml Pyridin in 4 ml

Gemisch von Äther und n-Pentan vermischt, wobei 170 mg 55 Methylenchlorid bei 0° C gemischt, während 15 min gerührt, mit Diphenylmethyl-7ß-(a-phenyl-cc-diphenylmethoxycarbonylacet- Äthylacetat verdünnt und mit wässriger Natriumhydrogencarbo-amido)-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxade- natlösung, Wasser, verdünnter Salzsäure, und Wasser gewa-thia-3-cephem-4-carboxylat als farbloser Schaum in einer Aus- sehen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im beute von 47,5% erhalten wurden. Vakuumeingeengt.DererhalteneRückstandwurdeauf20g

IR: YmaP 3350, 1799, 1715, 1690shcm '. 60 Silicagel, enthaltend 10% Wasser, ehromatographiert, wobei

NMR:ôCDCl52,67s3H,4,22+4,53ABq(14Hz)2H,4,57s2H, 133,4 mg Diphenylmethyl-7ß-(a-diphenylmethoxycarbonyl-a-p-

4,75slH, 5,00d(4Hz)lH, 5,73dd(4;9,5Hz)lH, 6,92slH, 6,97slH. acetoxyphenylacetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-y!)-

thiometyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat als farbloser Beispiel II-14 Schaum aus Fraktionen, eluiert mit einem Gemisch von Benzol

65 und Äthylacetat (2:1) erhalten wurden. Ausbeute 74,5%.

ZueinerLösungvonl03,9mga-Diphenylmethoxycarbonyi-a- IR: Y ma?3 3325, 1792, 1730, 1700shcm'.

phenyl-essigsäure in 2ml Methylenchlorid, abgekühlt auf 0°C NMR: ôCDCI,2,40s3H, 3,40s3H, 3,67s3H, 4,17s2H, 4,42s2H, wurden 0,042 ml Triäthylamin und 0,0256 ml Oxalylchlorid 4,73slH, 4,98slH.

11

629 208

Beispiel 11-17

Zu einer Lösung von 254 mg a-Diphenylmethoxycarbonyl-a-p-hydroxyphenylessigsäure in 3 ml Methylenchlorid wurden 0,083 ml Triäthylamin und 0,051 ml Oxalylchlorid bei 0°C gegeben. 5 Nach Umrühren während 15 min wurde das Gemisch zu einer Lösung von 101,7 mgDiphenylmethyl-7ß-amino-7cc-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-car-boxylat und 0,048 ml Pyridin in 4 ml Methylenchlorid bei 0° C gegeben. Nach Umrühren während 30 min bei 0° C wurde das io Gemisch mit Äthylacetat verdünnt, mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser, Salzsäure und Wasser gewaschen , über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde auf 20 g Silicagel, enthaltend 10 % Wasser, ehromatographiert und mit 15 einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (2:1) eluiert, wobei 86,4 mg Diphenylmethyl-7ß-(a-diphenylmethoxycarbonyl-a-p-hydroxyphenylacetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat als farbloser Schaum in einer Ausbeute von 49,6 % erhalten wurden. 20 IR: yCmS33585, 3315,1790, 1722, 1700sh cm1.

NMR: ôCDClî (3,45s+3,48s)3H, (3,72s+3,75s)3H, 4,18s2H, 4,45s2H, (4,67s+4,70s)lH, 5,02slH.

Beispiel 11-18

25

Zu einer Suspension von 370 mg a-(5-Indanyl)-oxycarbonyl-a-p-hydroxyphenylessigsäure in 4 ml Methylenchlorid wurden 139 (il Triäthylamin und 85 nl Oxalylchlorid bei 0°C unter Stickstoff gegeben. Nach 20minütigem Umrühren der klaren Lösung bei 0°C wurde das Gemisch zu einer Lösung von 203 mg Diphenyl-methyl-7ß-amino-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiome-thyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat in 5 ml Methylenchlorid und 80 ).il Pyridin gegeben und das erhaltene Gemisch während 10 min gerührt. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch mit 35 Äthylacetat verdünnt, mit 2n Salzsäure, Wasser, 5%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen,

über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei ein blassgelber Schaum erhalten wurde, der auf 50 g Silicagel, enthaltend 10 % Wasser, ehromatographiert wurde 40 und mit einem Gemisch von Benzol und Essigsäure (1:1) eluiert wurde, wobei 230 mg Diphenylmethyl-7ß-[a-p-hydroxyphenyl-a-(5-indanyl)-oxycarbonylacetamido]-7cx-methoxy-3-(l-methylte-trazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylatals kristalliner Rückstand in einer Ausbeute von 71,6 % erhalten 45 wurde, der anschliessend aus einem Gemisch von Chloroform und Äther umkristallisiert wurde, wobei Kristalle vom Smp. 114-116°C erhalten wurden.

UV: y®™ 272 (e = 9500), 284 (e = 9260) nm. NMR: ôCD,COCD32,lm2H, 2,87t(7Hz)4H, 3,43s3H, 3,91s3H, 50 4,31s2H, 4,65s2H, 5,07slH, 5,13slH, 6,92brs3H.

IR: Ym"C'5 3590, 3335, 1789, 1736, 1722, 1700, 1601 cm1.

Beispiel 11-19

55

Zu einer Lösung von 97 mg a-t-Butoxycarbonyl-a-(3-thienyl)-essigsäure in 1 ml Methylenchlorid wurden 0,042 ml Triäthylamin und 0,026 ml Oxalylchlorid bei 0° C in Stickstoff gegeben. Nach 30 min Rühren bei 0° C wurde das Gemisch in eine Lösung von 101 mg Diphenylmethyl-7ß-amino-7a-methoxy-3-(l-methyltetra-60 zol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylatund 0,025 ml Pyridin in 3 ml Methylenchlorid bei 0°C und unter Stickstoff gegeben. Nach Umrühren während 90 min bei0°C wurde das Gemisch mit^fethylenchlorid verdünnt, mit 5%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser, 2N Salz- 65 säure und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf 5 g Silicagel, enthaltend 10 % Wasser, ehromatographiert und mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (2:1) eluiert,

wobei 144 mg Diphenylmethyl-7ß-[a-t-butoxycarbonyl-a-(3-thie-

nyI)-acetamido]-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazoI-5-yl)-thiome-

thyl-l-oxadethia-3-cephem-4-earboxylat als farbloser Schaum erhalten wurden. Ausbeute: quantitativ.

IR: Y™? 1795, 1720, ca. 1700 cm1.

NMR: ôCDCl36,96slH, (5,07s+5,05s)lH,4,60brs3H,4,30brs2H,

3,83s3H, (3,53s+3,50s)3H, l,41s3H.

Beispiel H-20

Zu einer Lösung von 120 mg 3-Thienylmalonsäureindanyl-ester in 1,5 ml Methylenchlorid wurden 42 ^1 Triäthylamin und 26 [d Oxalylchlorid unter Abkühlen mit Eis gegeben. Nach Umrühren während 15 min wurde das Gemisch zu einer Lösung von 116 mg Diphenylmethyl-7ß-amino-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-eephem-4-carboxylatin 3 ml Methylenchlorid und 24 [il Pyridin gegeben und während 1 h bei 0° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend in Äthylac'etat gegossen, mit 2N Salzsäure, Wasser, 5%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen,

über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde auf 10 g Silicagel, enthaltend 10 % Wasser, ehromatographiert und mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (10:1) eluiert. wobei 140 mg Diphenylmethyl-7ß-[a-(3-thienyI)-a-(indan-5-yl)-oxycarbonylacetamido]-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-car-boxylat in einer Ausbeute von 78% erhalten wurden.

IR: Ym"Cl3 3400, 3327, 1789, 1736, 1712 cm1. NMR: ôCDCl32.07m2H, 2,87br-t(7Hz)4H, 3,50s3H, 3,77s3H, 4,24s2H, 4,56s2H, 4,97slH, (5,02s+5,04s)lH, 6,88brs3H. [a]p2,5 - 68,2±1,1° (c = 1,023, CHC13).

Beispiel 11-21

Zu einer Lösung von 71 mg 3-Thienylmalonsäure-monobenz-hydrylester in 5 ml Methylenchlorid wurden 210 (xl Triäthylamin und 130 (il Oxalylchlorid unter Abkühlen mit Eis gegeben. Nach Umrühren während 15 min bei derselben Temperatur wurde das Gemisch zu einer Lösung von 510 mg Diphenylmethyl-7ß-amino-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat in 15 ml Methylenchlorid und 120 |xl Pyridin unter Abkühlen mit Eis gegeben. Nach Umrühren während 30 min wurde das Gemisch in Äthylacetat gegossen, mit 2N Salzsäure, Wasser, 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde auf 100 g Silicagel, enthaltend 10 % Wasser, ehromatographiert und mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (10:1—4:1) eluiert, wobei 834 mg Diphenylmethyl-7ß-[a-(3-thienyl)-a-diphenylmethoxycar-bonylacetamido]-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiome-thyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat als farbloser Schaum erhalten wurden.

IR: Y™Ch 1790, 1728, 1710sh cm1.

NMR: ôCDCl3 3,30s3H, 3,60s3H, 4,09s2H, 4,37s2H, 4,79slH,

4,90slH, 6,87s2H.

Beispiel 11-22 (Phenylester)

Zu einer Lösung von 105 mg 3-Thienylmalonsäure-monophe-nylester in 1,5 ml Methylenchlorid wurden 42 (il Triäthylamin und 26 [xl Oxalylchlorid unter Abkühlen mit Eis gegeben. Nach Umrühren während 15 min wurde das Gemisch zu einer Lösung von 116 mg Diphenylmethyl-7ß-amino-7a-methoxy-3-(l-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylatin 3 ml Methylenchlorid und 24 fxl Pyridin bei 0°C gegeben und anschliessend während 1 h bei derselben Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend in Äthylacetat gege-

629 208 12

ben, mit 2N Salzsäure, Wasser, 5%iger wässriger Natriumhydro- gegeben. Nach Umrühren während 15 min unter Abkühlen mit gencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Eis wurde das Gemisch zu einer Lösung von 254 mg Diphenylme-Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand thyl-7ß-amino-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-

wurde auf 10 g Silicagel, enthaltend 10 % Wasser, chromatogra- l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat und 60 [Al Pyridin in 7 ml phiert und mit einëm Gemisch von Benzol und Äthylacetat (8:1) 5 Methylenchlorid unter Abkühlen mit Eis gegeben. Nach Umrüh-eluiert, wobei 125 mg Diphenylmethyl-7ß-ja-(3-thienyl)-a-pheno- ren während 30 min bei derselben Temperatur wurde das xycarbonylacetamido]-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)- Gemisch in Äthylacetat gegossen, mit 2N Salzsäure. Wasser, thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat als farbloser 5%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser Schaum in einer Ausbeute von 76% erhalten wurden. gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.

IR: 3406, 3341, 1789, 1740, 1711 cm '. i" Der Rückstand wurde auf20 g Silicagel, enthaltend 10% Wasser,

NMR: ôCDCI,3,49s3H, 3,78s3H, 4,24s2H, 4,55s2H, 4,97slH, ehromatographiert und mit einem Gemisch von Benzol und

5,Ö321H, 6,S8slH. Äthylacetat (10:1) eluiert, wobei390 mgDiphenylmethyl-7a-[a-

fa]:r5"--74,8±1,1° (c = 1,005 chci3). (p-benzyloxyphenyl)-a-benzyloxycarbonylacetamido]-7a-

methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-Beispiel 11-23 15 cephem-4-carboxylat als farbloser Schaum erhalten wurden.

NMR: ÔCDCI' 3,38s3H, 3,62s3H, 4,13s2H, 4,45s2H, 4,56slH, Zu einer Lösung von 120 mg 3-Thienylessigsäure-mono-3,4- 4,96s3H, 5,09s2H, 6,82d(9Hz)2H, 6,84slH.

dimethylphenylester in 1,5 ml Methylenchlorid wurden 42 jxl IR: y™?3 3411, 3326 1789, 1722, 1700sh cm'1.

Triäthylamin und 26 ul Oxalylchlorid unter Abkühlen mit Eis [<x]d —72,0±2° (C — 0,553, chci3).

gegeben. Nach Umrühren während 15 min wurde das Gemisch zu 20

einer Lösung von 116 mg Diphenylmethyl-7ß-amino-7a-methoxy- Beispiel II-26

3-ü-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-

carboxylat in 3 ml Methylenchiorid und 24 [il Pyridin gegeben und Zu einer Lösung von 193 mg a-Diphenylmethoxycarbonyl-p-bei 03 C während 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde (p-methoxybenzyl)-oxyphenylessigsäure in 2 ml Methylenchlo-

anschliessend in Äthylacetat gegeben, mit 2N Salzsäure, Wasser, 25 rid wurden 0,0416 ml Triäthylamin und 0,0256 ml Oxalylchlorid 5%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und wie- bei 0° C gegeben und das Gemisch während 30 min gerührt. Die derum Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und erhaltene Lösung wurde zu einer Lösung von 101,7 mg Diphenyl-eingeengt. Der Rückstand ivurde auf 10 g Silicagel, enthaltend methyl-7ß-amino-7a-methoxy-3-(l-methyItetrazol-5-yl)-thiome-19 % Wasser, ehromatographiert und mit einem Gemisch von thyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat und 0,024 ml Pyridin in Benzol und Äthylacetat (10:1) eluiert, wobei 128 mgDiphenyl- 30 4 ml Methylenchiorid bei 0°Cgegeben. Nach Umrühren während met fcyI-7ß-[c'.-(3-tiuenyl)-a-(3,4-di>nethylphenyl)-oxycarbonylace- 30 min bei 0° C wurde das Gemisch mit Äthylacetat verdünnt, mit tamido]-7a-methoxy-3-(l-methyItetrazoI-5-yl)-tWomethyl-l-oxa- Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und einge-dethiü-3-ccpbem-4-carbo::ylat in einer A usbeute von 72 % erhal- engt. Der Rückstand wurde auf 20 g Silicagel, enthaltend 10 % :ca wurden. Wasser, ehromatographiert und mit einem Gemisch von Benzol

IR: Ynux "' 3405. 3340, 1790, 1737, 1712 cm1. 35 und Äthylacetat (4:1) eluiert, wobei 190,7 mg Diphenylmethyl-

NMR: ôCDQî 2,22s6H. 3.50s3H, 3,76s3H, 4,24s2H, 4,56s2H, 7ß-[a-p-(p-methoxybenzyl)-oxyphenyl-a-diphenylmethoxycarbo-

4,95siH, >'5,03s-f-5,02s)IH, 6,86s2I-L 6,90slH. nylacetamido]-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-

— 6?;l±l,l° (c = 1,002, CIÎC1-). l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat als farbloser Schaum in einer

Ausbeute von 98% erhalten wurden.

Beispiel 11-24 40 IR: y£T3 3420, 3325, 1792, 1730, 1700sh cm1.

NMR: ÔCDCI3 (3,38s+3,40s)3H, 3,70s3H, 3,77s3H, 4,20s2H, Zu einer Lösung von 176 mg a-Diphenylmethoxycarbonyl-a- 4,47s2H, 4,68slH, 4,95s2H, 5,00slH.

(2-t'iienyl)-essigsäure in 1 ml Methylenchiorid wurden 0,055 ml

Triathylammv.nd0,G34mIOxalylchIoridbei0°CunterStickstoff Beispiel 11-27

gegeben. Mach Umrühren während 15 min bei 0° C wurde das 45

Gemisch zu einer Lösung von 101 mg DiphenylmethyI-7ß-amino- Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 11-26 wurden 800 mg 7o:-methoxy-3-fl-methylteirazol-5-yl)-thiornethyl-l-oxadethia-3- Diphenylmethyl-7ß-amino-7a-methoxy-3~(l-methyltetrazoI-5-yl)-cepherû-4-carboxylat und Pyridin in 3 ml Methylenchiorid bei thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat mit a-p-(p-0° C gegeben. Das Gemisch wurde während 30 min gerührt, mit Methoxybenzyl)-oxyphenyl-a-p-methoxybenzyloxycarbonylace-Athyiacetat verdünnt, mit 5%iger Natrumhydrogencarbonatlö- 50 tylchlorid hergestellt aus der entsprechenden freien Säure (1370 sung, Wasser, 2N Salzsäure und Wasser gewaschen, über mg) und Oxalylchlorid in Gegenwart von 190 mg Pyridin und 0,33

Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhal- ml Triäthylamin in 42 ml Methylenchiorid zul ,45 g tene Rückstand wurde auf 10 g Silicagel, enthaltend 10 % Was- Diphenylmethyl-7ß-[a-p-(p-methoxybenzyl)-oxyphenyl-a-p-ser, ehromatographiert und mit einem Gemisch von Benzol und methoxybenzyloxycarbonylacetamido]-7a-methoxy-3-(l-methyl-Äthylacetat (4:1) eluiert, wobei 140 mg Diphenylmethyl-7ß-[a- 53 tetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat diphenylmethoxyearbonyl-cc-(2-thienyl)-acetamido]-7a-methoxy- umgesetzt. Ausbeute: nahezu quantitativ. 3a-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4- IR: Yma*'3 1792,1725,1700sh cm1.

carboxylat als farbloser Schaum in einer Ausbeute von 85 % NMR: öCDCi3 3,45s3H/2,3,48s3H/2,3,78s6H, 3,82s3H,

erhalten wurden. 4,27brs2H, 4,57brs3H, 4,98s2H, 5,03slH, 5,13s2H.

• IR: 1785, 1720, ca. 1700 cm1. 60

NMR: ÔCDCI' 6,93s2H. 5,00s2H, 4,50brs2H, 4,15brs2H, 3,80s3H, Beispiel H-28

3,40brs3H.

Zu einer gerührten Suspension von 125 mg p-(p-Methoxy-Beispiel 11-25 benzyloxy)-phenylmalonsäure in 3 ml Methylenchiorid wurden

65 55 jj.1 Triäthylamin und 26 ixl Oxalylchlorid bei —15° C gegeben und Zu einer Lösung von 376 mg o.-(p-Benzyloxyphenyl)-malon- die erhaltene Suspension während 40 min bei 0° C gerührt. Das säure-monobenzylester in 4 ml Methylenchiorid wurden 105 [il erhaltene Gemisch wurde zu einer Lösung von 100 mg Diphenyl-Triäthylamin und 65 jil Oxalylchlorid unter Abkühlen mit Eis methyl-7ß-amino-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazoi-5-yl)-thiome-

13

629 208

thyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxyIat in 3 ml Methylenchiorid und 63 ni Pyridin gegeben und das Gemisch während 30 min bei 0° C gerührt. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt, mit wässriger 2N Salzsäure und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und 5 eingeengt, wobei 212 mg eines Rohprodukts erhalten wurden, das auf 20 g Silicagel ehromatographiert wurde und mit einem Gemisch von Äthylacetat und Essigsäure (99:1) eluiert wurde, wobei 71 mgDiphenylmethyl-7ß-[a-p-(p-methoxybenzyIoxy)-phe-nyl-a-carboxyacetamido]-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)- io thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat in Form eines Schaums in einer Ausbeute von 45% erhalten wurden.

ir: Y™xCb 3385, 3300-2400br, 1790, 1762, 1714, 1612 cm '. NMR: òCDCl3 3,43s3H/2,3,46s3H/2,3,74s3H, 3,78s6H,

4,22brs2H, 4,56brs3H, 4,96s2H, 5,05slH. 15

20

Bei der Umsetzung von 40 mg des oben erhaltenen Produkts mit 0,2 ml Trifluoressigsäure und0,4mlAnisolbei0°Cwährend 20 min erhielt man 7a-(a-p-Hydroxyphenyl-a-carboxyacetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure. 25

Acylierung Beispiel 11-129 (verschiedene COB1)

I) Zu einer gerührten und eisgekühlten Suspension von 7ß-Amino-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyI-l-oxa-dethia-3-cephem-4-carbonsäure Diphenylmethyl ester (1,5 g) und a-p-Hydroxyphenyl-a-phthalidyloxycarbonylessigsäure (1,4 g) in Dichlormethan (45 ml) wird Pyridin (635|xl) und Phos-phoroxychlorid (390 [il) zugefügt und das Rühren 85 min lang fortgesetzt. Die Dichlormethanschicht wird aufeinanderfolgend mit verdünnter Salzsäure, wässrigem Natriumhydrogencarbo-nat, Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet, über Magnesiumsulfat und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, zur Entfernung des unlöslichen Materials filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand (400 mg) wird über Silicagel (12 g), enthaltend 10 % Wasser, ehromatographiert unter Verwendung einer Mischung von Benzol und Äthylacetat (2:1) als Eluierungsmittel, wobei 7ß-(a-p-Hydroxyphenyl-a-phthalidyloxycarbonylacetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure Diphenylmethylester (344 mg) als amorpher Stoff erhalten wird.

II) In ähnlicher Weise werden nach den in Tabelle 1 angeführten Umsetzungen die Verbindungen gemäss Tabelle 2 erhalten.

?CH3

J H oder /T~T\ OCH„

HoN-n r0vl N *ï Acyl-O-f/ V'CIICONI'Iv ; J

XI Jl 1 i °°c ^i i N-r*0^ N—N

s-^N-^ » COOB i il il

J CH POC1« 0** —^"N**

COOCH(C>H ) 3 JL J 2" CH0

lì ' nnnnrs ( ri n N ■J

(I) (II)

ifi ' COOOH(O6H5)2

( TT ^

"°n.o/V

Acyl-0 ÇHCOOH

(III)

COOB1

Tabelle 1

No.

H oder Acyl

B1

I

(mg)

CH2C12

(ml)

III (mg)

POCI3

(ml)

0

(m)

Zeit (min)

chranato. jösungan.

(C6H6- *

EtOAc)

II

Ausbeute U"Sj

1

H

Phthalidyl

1500

• 4-5

l400

390

635

85

2:1

344

13-3

2

H

Phenacyl l400

20

1300

(CF C0)_0 1500

261

90

2:1

1500

67.4

3

H

Phenyl

5080

150

4080

1370

2000

20

'

4:1

5^30

71.2

k

H

Indanyl

253

8

234

69

101

30

nichts

277

87

*) Äthylacetat

In ähnlicher Weise werden die Verbindungen gemäss Tabelle 2 nach Beispiel IV-4 erhalten durch Ersetzen des phenolischen Malonats durch ein Acyloxyphenylmalonat bei den vorangehenden Reaktionen.

N "N

il n ch

CH

COOCH(C6H5)2 j

Tabelle 2

No.

H oder Acyl

B1

F.

CHClo IR: v 3 raax^

cm"

NMR ôcdc13 (Hz-Wert zeigt eine ppm Kupplungskonstante)

1

H

5-Indanyl

114-116°

3310, 1779, 1729, 1689, 1267, 1164,

1138(Nujol).

2.10q(7Hz)2H, 2.84t(7Hz)4H, 3-50s3H, 3.71split-s3H, 4.l5brs2H, 4.48s2II, 4.77slH, 5«OlslH.

2

H

Phthalidyl

àmorph.

1790, 1750, 1710.

(3-42s+3.45s)3H, (3-75s+3.78s)3H, 4.17brs2H, 4.45brs2H, 4.67brslH, . 4.98slH, 6.5-7*8m.

3

H

Piienacyl amorph

1790, 1730sh, 1710.

3-53s3H, (3-67s+3.7-Os)3H, 4.10brs2H, 4.47brs2H, 4-73brslH, 5'00slH, 5•37s2H, 6.7-8,3m.

4

H

Phenyl amorph

3320, 1782, 1730, 1710, 1695-

3.50s3H, 3.68s3H/z, 3•72s3H/z, 4.12brs2H, 4.45brs2H, 4.80brslH, 5-ÛOslH.

629 208

H NJ?CH3

16

Acylierung

Beispiel 11-30 (verschiedene COB1 und COB2)

ArCHCONHj? 3 Ä COB ï- '

N-

N

(2) COB2 GH3

(l)(Ar = p-Methoxybenzyloxyphenyl; COB1 = p-Metho-xybenzyloxycarbonyl; und COB2 = t-Butylester)

Zu einer Lösung von 2-(4-p-Methoxybenzyloxyphenyl)-2-p-methoxybenzyloxycarbonylessigsäure (1,722 g) in Dichlormethan ( 10,33 mi) werden Triäthylamin (0,413 ml) und Oxalylchlorid (0,252 ml j zugefügt und die Mischung2 h lang bei 0—3° C gerührt, wobei eine Lösung des entsprechenden Säurechlorids erhalten wird. Zu einer Lösung von t-Butyl-7ß-amino-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat (786 mg) in Dichlormethan (25 ml) enthaltend Pyridin (239 ul ) wird eine Lösung des vorstehend hergestellten Säurechiorids zugefügt, wobei die Mischung bei 3—7°C gehalten wird und 30 min bei 3° C gerührt wird. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in einer Mischung von Äthylacetat (150 ml) gelöst, geschüttelt und die organische Schicht abgetrennt. Die Schicht wird mit Eiswasser, wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewa-15 sehen, getrocknet, eingedampft und ergibt 2,16 g eines Rückstandes. Die chromatographische Reinigung des Rückstandes ergibt 7ß-[2-(4-p-Methoxybenzyloxyphenyl)-2-p-methoxybenzyloxy-carbonylaceiamido]-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thio-methyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-Butylester 20 (1,61 g). Ausbeute 100 %. Die physikalischen Konstanten sind in Tabelle 1 angegeben.

(2) Verschiedene Analoga

In ähnlicher Weise werden 6 Verbindungen der vorstehenden 25 Formel II, hergestellt nach einem ähnlichen Verfahren wie oben unter (1) beschrieben. Die physikalischen Konstanten sind in der folgenden Tabelle als Nrn. 2-7 angegeben.

No.

Ar cob1

cob2

IRt vCIICl3cm~1 max coox

^ ri nm 3 (Hz-Werte sind Kupplungs-konstanten)

1

pmb-ocgh^-

-COOj pmb

-coo^ t-Bu

3380, 3300, 1783, 1715, l6l0.

1.57s9H, 3'83s6H, (3.38+3.43s)3H, 3.90s3H, 4.27s2H, 4.32s2H, 4.37slH, 4.97s2H, 5•12s2H, 6.8-7.4ml2H.

2

do.

do.

-coo> -ch2p1i

(3'.'42S+3.45S)3H, 3.80S3H, 3-83s3H, 3.87s3H, 4.30S2H, 4.55s3H, 5.00S3H 5.15s2H, 5-.35s3H, 6.8-7.6ml7H.

3

hoc6h4-

do .

-coox pmb

3325, 1792, 1725, 17l0sh.

3.38s3H, 3-73S3H, 3.75s3H, 3.80s3H, 4.17s2H, 4.40s2H, 4.53slH, 4.93slH, 5.07s2H, 5• 22s4îI, 6.6-7.9ml3H.

4

3-Thienyl

-ças>

0H3

-cooj ch2cci3

3400, 1790, 1731, 1Ó98.

3.47s3H, 3.77s3H, 3«90s3H, 4.33s2H, 4.60s2H, [4.78s+4.90s+5.03S+5.30s]4H, 7.0-7.9m3H.

5

do.

do.

-COOj ch2och3

3400, 1790, 1728, 1700.

3.45s3H, 3-57s3H, 3'.77s3H. 3.92s3H, 4.28s2H, 4.60s2H, 4.77slH, 5.05slH, (5.31d+5.50d)ABq(5Hz)2H, 7~8m3H.

6

do.

do.

-c00) •0H2"4

3400, 1790, 1730, 1701.

0.3-0.8m4H, l.l-1.5mlH» 4.833, 4.800s3H, 3«784s3H, 3.93s3H, 4.13d (7Hz)2H, 4.28s2H, 4.55s2H, 4.78slH, 5.03slH} 7-7•8m3E.

7

do.

do*

-coo>

pmb r4oo, 1790, 1726, 1700,

3.45s3K, 3.78s3H, 3.80s3H, 3.88s3H, 4.25s2H,. 4.55s2H, 4.77slH} 5.01slH, 5.27s2H. 6.7-7'7m7H'

PmB = p-Methoxybenzyl BU = Butyl Ph = Phenyl

= Cyclopropyl

629 208

18

Beispiel 11-31 (Tetrahydropyranyläther)

ex

Acylierung mit Tetrahydropyranyläthern

, OCH,

o// \V—CHCONH, «

\=sT x

3

trf J30JC

l ,

N Ii

ÒH,

COOCH(CgK )g 3

20

25

(1) Zu einer Lösung von a-p-Tetrahydropyranyloxyphenyl-a-diphenylmethoxycarbonylessigsäure (2,60 g) in Dichlormethan (30 ml) werden Pyridin (1,40 ml) mit Phosphoroxychlorid (0,53 ml) bei —20° C unter Stickstoff zugegeben und die Mischung 30 15 min lang bei 0° C gerührt. Die erhaltene Lösung wird zu einer Suspension von 7ß-Amino-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carbonsäureDiphenyl-methylester (2,68 g) und Pyridin (0,46 ml) in Dichlormethan (30 ml) bei 0° C gegeben und die Mischung bei 0°C 20 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird konzentriert und hinter-lässt im Vakuum einen Rückstand. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, mit wässrigem5%igem Natriumhydrogen-carbonat, Wasser, wässriger 5 %iger Phosphorsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und ergibt, eingedampft im Vakuum, rohes 7ß-(a-p-TetrahydropyranyloXyphenyl-a-diphenyl-methoxycarbonylacetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-car-bonsäure Diphenylmethylester (5,65 g) als hellgelben Schaum.

(2) In ähnlicher Weise wird unter Verwendung von a-p- 30 Tetrahydropyranyloxyphenyl-a-p-methoxybenzyloxycarbonyles-sigsäure (440 mg), Pyridin (2661^1) und Phosphoroxychlorid (100 1*1) in Dichlormethan (5 ml) für die Chloridbildung bei —20°C während 30 min und 7ß-Amino-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazoL 5-yl)-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carbonsäure Diphenylmethylester (508,6 mg) Dichlormethan (5 ml) und Pyridin (89 [*1) für die Acylierung bei 0° C während 30 min rohes 7ß-(a-p-Tetrahydropyranyloxyphenyl-a-p-methoxycarbonyl-acet-amido)-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-dethia-l-oxa.-3-cephem-4-carbonsäure Diphenylmethylester als 40 hellgelber Schaum (970 mg) erhalten.

COB1 = -COOCH(C6H5)2:

NMR: ô™?3 1,43—2,00m6H, 3,41brs2H, 3,75s3H, 3,70m2H, 4,32brs2H, 4,50brs2H, 4,70slH, 5,00slH, 5,40mlH.

coB1 = -CQQCH2 -^~~"^-OCH3

NMR: ô^'5 1,44—2,00m6H, 3,43s3H/2,3,46s3H/2, 3,77s+3,80s6H, 4,27brs2H, 4,53brs3H, 5,00slH, 5,10s2H, 5,40mlH.

Acylierung Beispiel II-32 (p-Silyloxypenyl) 0CH„ 55

35

45

50

CHjjSTetr»

COOCH(C6H5)2

RO-f^fHCO^ j ° 3

COOgMB O

60

65

H^STetr.

COOCH (Cgll)

5'2

5'2

(worin Tetr = l-Methyltetrazol-5-yl,

PMB = p-Methoxybenzyl, und

R = Trialkylsilyl)

(1) R = Triäthylsilyl

Zu einer Lösung von 7ß-Amino-7a-methoxy-3-(l-methyltetra-zol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure Diphenylmethylester (508 g), a-p-Triäthylsilyloxyphenyl-a-p-methoxybenzyloxycarbonylessigsäure (473 mg) und Pyridin (352 (*1) in Dichlormethan (20 ml) wird bei -20° C Phosphoroxychlorid (1011*1) zugefügt und die Mischung 10 min lang bei —20° C und 30 min lang bei 0° C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird, der über Silicagel (20 g), enthaltend 10 % Wasser, unter Verwendung einer Mischung von 5—10%igem Äthylacetat/Benzol als Elu-ierungsmittel ehromatographiert wird, wobei 7ß-(a-p-TriäthyIsil-yloxyphenyl-a-p-methoxybenzyloxycarbonyl-acetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure Diphenylmethylester (782 mg) erhalten wird. Ausbeute 85%.

IR: Y™Cb 3410,1792, 1723, 1705sh, 1610 cm1.

NMR: Ôg>ci3 1,30-0,43ml5H, (3,45s+3,42s)3H,3,78s3H, 3,83s3H, 4,30brs2H, 4,58s3H, 5,03slH, 6,13brs2H, 7,83—6,73m9H.

(2) R = t-Butyl(dimethyl)silyl

In ähnlicher Weise wie vorstehend beschrieben, werden 7ß-Amino-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxa-dethia-3-cephem-4-carbonsäure Diphenylmethylester (508 g), a-p-t-Butyldimethylsilyloxyphenyl-a-p-methoxybenzyloxy-carbo-nylessigsäure (473 mg), Pyridin (352 [*1) und Phosphoroxychlorid (1011*1) 10 min bei -20° C und 30 min bei 0° C umgesetzt, und die Reaktionsmischung wird wie bei dem obigen Verfahren (1) aufgearbeitet, wobei 7ß-(a-p-t-ButyIdimethylsilyloxyphenyl-<x-p-methoxybenzyloxycarbonylacetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure Diphenylmethylester (810 g) erhalten wird. Ausbeute 88%. IR: ySS?3 3410, 1792,1723, 1705sh, 1610 cm1.

NMR: ô^'3 0,17s6H,0,97s9H, (3,42+3,45s)3H, 3,78s3H, 3,83s3H, 4,30brs2H, 4,58s3H, 5,03slH, 5,13brs3H, 6,73—7,83ml9H.

Beispiel 11-33

Zu einer Lösung von Trichloracetylchlorid (536 i*l) in Dichlormethan (5 ml) wird eine Löung von a-p-Hydroxyphenyl-a-diphe-nylmethoxycarbonylessigsäure (869 mg), Pyridin (256 fxl) und Triäthylamin (221 jxl) in Dichlormethan (10 ml) zugefügt und die Mischung 15 min bei —50°C gerührt. Zu dieser Lösung wird tropfenweise zugefügt eine Lösung von 7ß-amino-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-car-bonsäure Diphenylmethylester (1,016 g) und Pyridin (1761*1) in Dichlormethan (30 ml) und die Mischung 45 min bei — 50° C gerührt, wobei 7ß-(a-p-Trichloracetoxyphenyl-a-diphenylmeth-

19

629 208

oxycarbonylacetamido)-7-methoxy-3-(l-methyltetrazoi-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure Diphenylmethylester erhalten wird [TLC: Rf 0,59: Benzol/Äthylacetat (2:1) Mischung/Silikagel für TLC hergestellt von der Firma Merck AG (60-F254)]. Die Reaktionsmischung wird mit Methanol (20 ml) verdünnt und mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat eine Stunde bei Zimmertemperatur gewaschen, aufgearbeitet und

OCH,

h2N-WO

ergibt 7ß-(cx-p-Hydroxyphenyl-a-diphenyImethoxy-carbonyIacet-amido)-7-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxa-dethia-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester (2,57 g). Ausbeute: 93 %. Das Produkt ist identisch mit einer Probe, die hergestellt wurde nach dem Verfahren des vorangehenden Beispiels. TLC: Rf = 0,30: Benzol/Äthylacetat (2:1) Mischung/ Silikagel für TLC hergestellt von Merck AG (60-F 254).

N—j

0^ ^

N-

■N

JJ 1

Àrr

C00CHP1I2 3

h2s-

CCl^COO-^^-CHCOK COO

OCH,

CHgSTetr

COOCHPiL,

OCH,

H2N-

NT-r°^

coc

CH2STetr

OOCHPh,

Beispiel 11-34

*-°^9

CH^STetr

OOCHPh,

Eine Mischung von a-p-6-Butoxyphenyl-a-t-butoxycarbonyles- IR; Ymai0' 1778, 1670, 1606 cm'

sigsäure (339 mg), Pyridin (177 (il), Phosphoroxychlorid (100 (jtl) und Dichlormethan (4 ml) wird eine Stunde bei —20° C gerührt und ergibt eine Lösung des entsprechenden Chlorids. Diese Lösung wird zugefügt zu einer Suspension von 7ß-Amino-7ct-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yI)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester (508 g) und Pyridin (80 |il) in Dichlormethan (5 ml), und die Mischung 40 min bei 0° C gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, in Toluol (10 (il) gelöst und gewaschen mit 2N-Salzsäure, Wasser und 5%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, getrocknet über Magnesiumsulfat und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch eine Silikagelkolonne gegeben (20 g), enthaltend 10 % Wasser und eluiert mit einer Mischung von Benzol und Äthylacetat (2:1), wobei 7ß-(a-p-t-Butoxyphenyl-a-t-butoxycarbonylacetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure-diphenyl-methylester in nahezu quantitativer Ausbeute (800 mg) erhalten wird.

IR: ySFj 1785, 1713 cm'.

NMR: ôCDCb l,33s9H, l,43s9H, (3,45s+3,48s)3H, 3,78s3H, 4,25s2H, 4,45slH, 4,53slH, 5,00slH, 6,88slH, 6,87d+7,00d(ABq)2H.

III. Abspaltung der Schutzgruppe

30

35

40

45

50

IR: Y™* 3420, 2520br, 1775, 1606,1528,5, 1376 cm1. UV: X1%m^HC0' 265,5 nm (e = 9442).

NMR: òm NaHC°3 in D20 4,02s3H, 4,05+4,32ABq(13,5Hz)2H, 4,55brs2H, 5,16d(4Hz)lH/2,5,21d(4Hz)lH/2,5,48d(4Hz)lH, 7,37s5H, 5,08brslH (letzer peak verschwindet langsam). [cc]d —90,3±4,2° (c = 0,310, 1% NaHCOj).

CD: (0,155 % NaHC03) 305(0), 285(-2500), 276,5(0), 258(+11700), 249,5(0), 232(-59100), 210(-3500).

Beispiel III-2

Zu einer Lösung von 144 mg Diphenylmethyl-7ß-[a-(5-ind-anyl)-oxycarbonyl-a-phenylacetamido]-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat in 3 ml Methylenchiorid wurden 0,2 ml Anisol und 0,4 ml Trifluoressig-säure unter Abkühlen mit Eis gegeben und das Gemisch für 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser und wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äther geschüttelt und das erhaltene Pulver wurde abfiltriert, wobei 60 mg Natrium-7ß-[a-(5-indanyl)-oxycar-bonyl-a-phenylacetamido]-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurden.

IR: Ymax°* 1760, 1690sh, 1670 cm1.

Beispiel III-l

55

Zu einerLösung von 120 mg Diphenylmethyl-7ß-(a-phenyl-a-diphenylmethoxycarbonylacetamido)-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat in 3 ml Methylenchiorid wurden 0,3 ml Anisol und 0,3 ml Trifluoressigsäure unter Stickstoff bei 0° C gegeben und das Gemisch während 1,5 h 60 gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend im Vakuum eingeengt, der erhaltene Rückstand wurde auf 10 g Silicagel, enthaltend 10 % Wasser, ehromatographiert und mit einem Gemisch von Äthylacetat und Essigsäure (9:1) eluiert, wobei 57 mg 7ß-(a-Phenyl-a-carboxyacetamido)-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-65 thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure als Pulver vom Smp. 157—159°C (Zers.) in einer Ausbeute von 81 % erhalten wurden.

Beispiel III-3

Zu einer Lösung von 576 mg Diphenylmethyl-7ß-(a-carboxy-a-phenylacetamido)-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxa-dethia-3-cephem-4-carboxylat in 10 ml Methylenchiorid wurden 1 ml Anisol und 1 ml Trifluoressigsäure unter Stickstoff und unter Abkühlen mit Eis gegeben und das Gemisch während 70 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend im Vakuum eingeengt, wobei 7ß-(a-Phenyl-a-carboxyacetamido)-3-(l-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure erhalten wurde. Ausbeute: nahezu quantitativ für das Rohprodukt.

IR: Ymax°' 1778, 1670, 1604 cm ".

629 208 20

Beispiel III-4

Zu einer Lösung von 72 mg 7ß-(a-Diphenylmethoxycarbonyl-a-phenylacetamido)-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxa-dethia-3-cephem-4-carbonsäure in 2 ml Methylenchiorid wurden 5 0,2 ml Anisol und 0,2 ml Trifluoressigsäure bei 0°C gegeben.

Nach 50 min unter Abkühlen mit Eis wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, der Rückstand auf 5 g Silicagel, enthaltend 10% Wasser, ehromatographiert und mit einem Gemisch von Essigsäure und Äthylacetat (1:9) eluiert, wobei 41 10 mg 7ß-(«-Carboxy-a-phenylacetamido)-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1 -oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure vom Smp. 165—170~C (Zers.) in einer Ausbeute von 75 % erhalten wurden. IR: VmSÎ01 1778, 1670, 1605 cm

IS

Beispiel III-5

Eine Lösung von 715 mg Diphenylmethyl-7ß-(a-p-nitrobenzyl-oxycarbonyl-a-phenylacetamido)-3-(l-methyltetrazol-5-yI)-thio-methyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat in einem Gemisch 29 von 40 mi Methanol und 40 ml Tetrahydrofuran wurde in Gegenwart von 700 mg vorgängig reduziertem 5 % Palladium auf Aktivkohle und 2 ml 10%iger Salzsäure unter Stickstoff bei einer Atmosphäre und bei Zimmertemperatur während 70 min geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Entfernung des Katalysators filtriert, mit 120 ml Wasser, enthaltend 2 ml "10%ige Salzsäure verdünnt, eingeengt und zur Entfernung des organischen Lösungsmittels und mit Äthylacetat extrahiert. Der erhaltene Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 576 mg Diphe- 30 nylmethy!-7ß-(a-carboxy-a-phenylacetamido)-3-(l-methyltetra-zo!-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat in einer Ausbeute von 97,6% (Rohprodukt) erhalten wurden.

Beispiel III-6 35

Ein Gemisch von 74 mg DiphenyImethyI-7ß-(a-p-hydroxyphe-nyl-a-t-butoxycarbonylacetamido)-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxyIat, 0,075 mlThio-phenol und 0,75 ml Trifluoressigsäure wurde während l,5hunter 40 Abkühlen mit Eis gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend im Vakuum eingeengt, der Rückstand durch Chromatographieren auf Silicagel, enthaltend 10 % Wasser und Elution mit einem Gemisch von Essigsäure und Äthylacetat (1:9) gereinigt. Das Eluat wurde mit einem Gemisch von Äther und 4S Pentan geschüttelt, wobei 30 mg7ß-(a-p-Hydroxyphenyl-a-carbo-xyacetamido)-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure in einer Ausbeute von 58,9 % vom Smp. 130—142°C (Zers.) erhalten wurden.

IR: Ymax 3400, 1787, 1720 cm '. 50

UV: >.S0H 273 nm (e = 7850).

Beispiel III-7

Zu einer Lösung von 137 mg Diphenylmethyl-7ß-(a-p-hydroxy-5S phenyl-a-diphenylmethoxycarbonylacetamido)-3-(l-methylte-trazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat in 3 ml Methylenchiorid wurden 0,3 ml Anisol und 0,3 ml Trifluoressigsäure bei 0°C und unter Stickstoff gegeben. Nach Umrühren während 1 h bei 0° C wurde das Gemisch bei vermindertem Druck 60 eingeengt, mit Äther geschüttelt und mit Äther gewaschen,

wobei 81 mg7ß-(a-p-Hydroxyphenyl-a-carboxyacetamido)-3-(l-methytetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-car-bonsäure als farbloses Pulver in einer Ausbeute von 59,6 %

erhalten wurden, das sich bei 130—142°C zersetzte. 65

IR: Y™* 3400,1787, 1720 cm'.

UV: /.™fH 273 nm (e = 7850).

Beispiel III-8

Zu einer Lösung von 49 mg Diphenylmethyl-7ß-[a-(2-thienyI)-a-t-butoxycarbonylacetamido]-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiome-thyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat in 1 ml Methylenchiorid wurden 0,4 ml Anisol und 1 ml Trifluoressigsäure bei 0°C gegeben und das Gemisch unter Abkühlen mit Eis während 4 h und anschliessend während 40 min bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend im Vakuum eingeengt, der erhaltene Rückstand wurde auf 5 g Silicagel, enthaltend 10 % Wasser, ehromatographiert und mit einem Gemisch von Äthylacetat und Essigsäure (9:1) eluiert. Das Eluat wurde mit Äther geschüttelt, wobei 23 mg 7ß-[a-(2-Thienyl)-a-carboxyacetamido]-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxa-dethia-3-cephem-4-carbonsäure als amorphes Pulver erhalten wurden, in einer Ausbeute von 33,5 % und vom Smp. 156—160°C (Zers. unter Schäumen).

IR: YS 3390, 1765, 1670, 1608, 1520 cm1.

[a] d —62,0±3,7° (c = 0,279,1% NaHC03).

CD: \(<8) (0,279,1 % NaHCOj), 300(0), 282(-2600), 276(0), 259(+11100), 249(0), 231,5(-47400), 210(-9700).

Beispiel III-9

Ein Gemisch von 56 mg Diphenylmethyl-7ß-[a-(3-thienyl)-a-t-butoxycarbonylacetamido]-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiome-thyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat, 0,35 ml Anisol und 0,35 ml Trifluoressigsäure wurde bei 0° C während 2 h gerührt. D as Reaktionsgemisch wurde anschliessend im Vakuum eingeengt, der erhaltene Rückstand wurde auf 5 g Silicagel, enthaltend 10 % Wasser, ehromatographiert und mit einem Gemisch von Äthylacetat und Essigsäure (9:1) eluiert und mit einem Gemisch von n-Pentan und Äther (2:1) geschüttelt, wobei 37 mg 7ß-[a-(3-Thienyl)-a-carboxyacetamido]-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiome-thyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure als farbloses Pulver vom Smp. 155-160°C und in einer Ausbeute von 96,8 % erhalten wurden.

IR: YmT1 3400, 1770, 1692, 1610 cm1.

Beispiel 111-10

Zu einer Lösung von 60 mg Diphenylmethyl-7ß-(a-diphenyl-methoxycarbonyl-a-phenylacetamido)-3-(l-t-butoxycarbonylme-thyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxy--lat in 0,5 ml Anisol wurden 1 ml Trifluoressigsäure unter Abkühlen mit Eis und unter Stickstoff gegeben und das Gemisch wurde bei 0° C über Nacht stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde mit Äthylacetat geschüttelt, wobei 22 mg rohe7ß-(a-Carboxy-a-phenylacetamido)-3-(l-carboxymethylte-trazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurein Form eines Pulvers und in einer Ausbeute von 64 % erhalten wurden.

IR: Y™x 1775, 1725 cm1.

Beispiel III-ll

Zu einer Lösung von 96 mg Diphenylmethyl-7ß-[a-t-butoxycar-bonyl-a-(ß-thienyl)-acetamido]-3-(l-t-butoxycarbonyImethylte-trazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylatin 0,5 ml Anisol wurden 1,5 ml Trifluoressigsäure unter Stickstoff und unter Abkühlen mit Eis gegeben und das Gemisch wurde über Nacht unter Abkühlen mit Eis stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend im Vakuum eingeengt, der erhaltene Rückstand wurde mit einem Gemisch von Äther und Äthylacetat geschüttelt, wobei 30 mg7ß-[a-(2-Thienyl)-a-carbo-xyacetamido]-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yI)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure erhalten wurden, vom Smp.

21 629 208

160°C (Zers.) in einer Ausbeute von 48%. einem Gemisch von Äther und n-Pentan geschüttelt, wobei 46,4

IR: Ymax 1780, 1725 cm1. mg7ß-(a-Carboxy-a-p-hydroxyphenylacetamido)-7a-methoxy-3-

(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-car-Beispiel 111-12 bonsäure als farbloses Pulver vom Smp. 117-122°C(Zers.)in

5 einer Ausbeute von 89,9 % erhalten wurden.

Zu einer Lösung von 170 mg Diphenylmethyl-7ß-(a-phenyl-cc- UV: >-™x°H 276 nm (e = 10200). diphenylmethoxycarbonylacetamido)-3-(2-methyl-l,3,4-thiadia- [a]o —15,3±2,6° (c = 0,216, CH3OH). zol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylatin3ml IR: 7^ 1780, 1719, 1632 cm1.

Methylenchiorid wurden0,2ml Anisol undO,4 mlTrifluoressig- NMR: ôD2° + NaHC°3(3,45s+3,53s)3H, (4,00s+4,02s)3H,

säure bei 0°C gegeben und das Gemisch wurde während 1,5 h bei 10 (4,08s+4,13m)2H, (4,45:>-l-4,48s)2—3H, 5,12slH,

0°Cgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend im 6,87+7,28ABq(8Hz)4H.

Vakuum eingeengt, der erhaltene Rückstand wurde auf 10 g

Silicagel, enthaltend 10% Wasser, ehromatographiert und mit Beispiel III-16

einem Gemisch von Äthylacetat und Essigsäure (9:1) eluiert und anschliessend in einem Gemisch von Äthylacetat und Äther 15 Zu einer Lösung von 150 mg Diphenylmethyl-7ß-[a-p-hydroxy-verteilt, wobei 45,8 mg7ß-(a-Phenyl-a-carboxyacetamido)-3-(2- phenyl-a-(5-indanyl)-oxycarbonylacetamido]-7a-methoxy-3-(l-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3- methyltetrazoI-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbo-

cephem-4-carbonsäure als farbloses Pulver in einer Ausbeute xylat in 12 ml Methylenchiorid wurden 0,4 ml Anisol und 0,4 ml von 45,1 % und mit Smp. 130-132°C erhalten wurden. Trifluoressigsäure bei 0°Cund unter Stickstoff gegeben. Nach

IR: 3410, 1772, 1600 cm'1. 20 Umrühren während 20 min bei 0°C wurde das Reaktionsgemisch

Md'5 -138,7±6,7° (c = 0,266, 1% NaHC03aq). im Vakuum eingeengt, mit Benzol verdünnt und wiederum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Äther geschüt-Beispiel III-13 telt, wobei 91mg 7ß-[a-p-Hydroxyphenyl-a-(5-indanyl)-oxycarbo-

nylacetamido]-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-Zu einer Lösung von 121,2 mg Diphenylmethyl-7ß-(a-diphe- 25 l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure als Pulver vom Smp. nylmethoxycarbonyl-a-phenylacetamido)-7a-methoxy-3-(l- 123—126° C (Zers.) in einer Ausbeute von 76,5% erhalten methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbo- wurden.

xylat in 2 ml Methylenchiorid wurden 0,2 ml Anisol und 0,4 ml IR: yîS* 3385, 1785, 1727, 1705, 1631, 1613, 1595 cm1. TrifluoressigsäurebeiO°Cgegeben.NachUmrührenbei0°C UV: i™xOH 271,5 (e = 12950), 276,5 (e = 12700) nm.

während 1 h wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt 30 [ajo +1,3±0,8°, [a]^ -25,l±l,2°[a]5246—5,2±l,2°(c = 0,541, und mit Äther behandelt, wobei 46,5 mg7ß-(a-Carboxy-a-phenyl- CH3OH). acetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-

oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure als farbloses Pulver vom Beispiel 111-17

Smp. 110-116°C in einer Ausbeute von 59,8 % erhalten wurden.

UV: 275,5 nm (e = 9400). 35 Zu einer Lösungvonl00mgDiphenylmethyl-7ß-[a-(p-benzyl-

[°]d -19,4±2,8° (c = 2,11, ch3oh). oxyphenyl)-a-benzyloxycarbonylacetamido]-7a-methoxy-3-(l-

IR: Ymax 1780, 1717, 1631 cm1. methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbo-

NMR: òD2° + NaHC°3 (3,46s+3,53s)3H, (3,99s+4,02s)3H, xylat in 2 ml Methylenchiorid wurden 0,2 ml Anisol und eine

4,0-4,2m2H, 4,48s2H, 4,53slH, 5,13slH, 7,38s5H. Lösung von 250 mg Aluminiumchlorid in 1,2 ml Nitromethan

40 unter Abkühlung mit Eis gegeben. Nach Umrühren während 2 h

Beispiel 111-14 unter Abkühlen mit Eis und während 1 h bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch in ein anderes Gemisch von Äthylacetat und Zu einer Lösung von 133,4 mg Diphenylmethyl-7ß-(a-diphe- Methanol (5:1) gegossen, mit 2n Salzsäure und gesättigter Koch-nylmethoxycarbonyl-a-p-acetoxyphenylacetamido)-7a-methoxy- salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrock-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4- 45 net und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Äther carboxylat in 2 ml Methylenchiorid wurden 0,2 ml Anisol und 0,4 gewaschen, wobei 35 mg 7ß-(a-p-Hydroxyphenyl-a-carboxyacet-mi Trifluoressigsäure bei 0e C gegeben. Das Gemisch wurde amido)-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxa-

während 45 min gerührt, eingeengt und mit einem Gemisch von dethia-3-cephem-4-carbonsäure erhalten wurden.

Äther und Pentan geschüttelt, wobei 77 mg 7ß-(a-Carboxy-a-p- IR: Ymax 1780, 1719, 1632 cm"1. acetoxyphenylacetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-50

thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure als farbloser Beispiel III-18

Schaum vom Smp. 110—115°Cin einer Ausbeute von 91,9 %

erhalten wurden. Zu einer Lösung von 144 mg Diphenylmethyl-7ß-[a-t-butoxy-

UV: îe0H 275 nm (e = 9300). carbonyl-a-(3-thienyl)-acetamido]-7a-methoxy-3-(l-methyltetra-

[a]o —27,5±2,6° (c = 0,258, CH3OH). 55zol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylatin0,3

IR: Ymax 17§2, 1728, 1635 cm1. ml Anisol wurden 1,7 ml Trifluoressigsäure bei 0°C unter Stick-

NMR: ôD2° + NaHC032,33s3H, (3,47s+3,53s)3H, stoff gegeben. Nach Umrühren während 3 h wurde das Gemisch

(3,99s+4,02s)3H, ca. 4,13brs2H, 4,46brs2H, 5,13slH, im Vakuum eingeengt, mit Äther geschüttelt und mit Äthylacetat

7,12+7,47ABq(8Hz)4H. in Äther gewaschen, wobei 61mg 7ß-[a-Carboxy-a-(3-thienyl)-

60 acetamido]-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazoI-5-yl)-thiomethyl-l-Beispiel 111-15 oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure als blassgelbes Pulver in einer Ausbeute von61%undmit einem Smp .118—125° C Zu einer Lösung von 84,6 mg Diphenylmethyl-7ß-(cx-diphenyl- (Zers.) aus Aceton erhalten wurden. methoxycarbonyl-a-p-h'ydroxyphenylacetamido)-7a-methoxy-3- [a]o -12,8±2,5° (c = 0,211, CH3OH). (l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-car- 65 UV: A.S°H 276 nm (e = 10200).

boxylat in 2 ml Methylenchiorid wurden 0,1 ml Anisol und 0,3 ml IR: Ymax 1780, 1705 cm '. TrifluoressigsäurebeiO°Cgegeben.NachUmrührenwährend45 NMR: ôD:° + NaHC°34,03s3H,(4,lls+4,21m)2H,

min bei 0°C wurde das Gemisch im Vakuum eingeengt und mit (4,51s+4,53s)2—3H, 5,15slH, 7,05—7,25mlH, 7,27—7,52m2H.

629 208 22

Beispiel 111-19 methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbo-

xylat in Methylenchiorid wurden 0,2 ml Anisol und 0,4 ml Zu einer Lösung von 830 mg Diphenylmethyl-7ß-[o-(3-thie- Trifluoressigsäure bei 0° C und unter Stickstoff gegeben. Nach nyl)-a-diphenylmethoxycarbonylacetamidoj-7a-mettioxy-3-(l- Umrühren während 1 h bei 0°C wurde das Gemisch im Vakuum methyltetrazol-5-yI)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbo- S eingeengt, mit Äther geschüttelt und mit Äther gewaschen,

xylat in 15 ml Methylenchiorid wurden 2 ml Anisol und 2 ml wobei 60 mg 7ß-[a-Carboxy-a-(2-thienyl)-acetamido]-7a-methoxy-

Trifiuoressigsäure unter Abkühlen mit Eis gegeben. Nach 3-(l-methyl-tetrazo-5-yl)-thiomethyI-l-oxadethia-3-cephem-4-

Umrühren während 1 h bei derselben Temperatur wurde das carbonsäure als farbloses Pulver in einer Ausbeute von 70 % und

Gemisch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äther mit einem Smp. 104—109°C (Zers.) erhalten wurden.

gewaschen, wobei383mg7ß-[a-(3-Thienyl)-a-carboxyacetamido]io UV: 275 nm (s = 8800).

7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3- [a]o —1,50±1,5° (c = 0,374, CH3OH).

cephem-4-carbonsäure als Pulver vom smp. 110—114°C erhalten IR: Ymax 1785, 1715 cm1.

wurden, das durch Vergleich mit den Daten für das IR-Spektrum NMR: ôD2° + NaHC°3 7,00—7,5m3H, 5,15slH, 4,04s3H,

in KBr und für die Dünnschichtchromatographie einer authenti- (3,54s+3,48s)3H.

sehen Probe identifiziert wurde. 15

Beispiel III-24

Beispiel 111-20

Zu einer Lösung von 116,1 mg Diphenylmethyl-7ß-fa-(5-ind-Zu einer Lösung von 100 mg Diphenylmethyl-7ß-[a-(3-thie- anyl)-oxycarbonyl-a-phenylacetamido]-7a-methoxy-3-(l-methyl-nyl)-a-phenoxycarbonylacetamido]-7a-methoxy-3-(l-methytetra-20 tetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylatin zo!-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat in 2 ml Methylenchiorid wurden 0,1 ml Anisol und 0,2 ml Trifluoressig-Methylenchlorid wurden 0,2 ml Anisol und 0,2 mlTrifluoressig- säure gegeben. Nach Umrühren während 30 min bei 0°C wurde säure unter Abkühlen mit Eis gegeben. Nach Umrühren wäh- das Gemisch im Vakuum eingeengt, auf 10 g Silicagel, enthaltend rend 1 h wurde das erhaltene Gemisch eingeengt und mit Äther 10 % Wasser, ehromatographiert und mit Äthylacetat, enthal-geschüttelt, wobei 38 mg 7ß-[a-(3-Thienyl)-a-phenoxycarbonyl- 25 tend 5 % Essigsäure, eluiert und aus einem Gemisch von Äther acetamido]-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyi-l- und Pentan umkristallisiert, wobei 74,5 mg 7ß-[a-(Indan-5-yl)-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure als Pulver vom Smp. oxycarbonyl-a-phenylacetamido]-7a-methoxy-3-(l-methyltetra-

108-UTC in einer Ausbeute von 50% erhalten wurden. zol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäureals

IR: YmaF3 3400sh, 3325, 1788, 1745 1705 cm1. farblose Kristalle in einer Ausbeute von 81,4% und mit einem

ìg]Ì —61,3±2,0:> (c = 0,517, CHClj). 30 Smp. 123-125°C (Zers.) erhalten wurden.

IR: Ymax 1770, 1702 cm"1.

Beispiel 111-21 [a]l -8,4±1,4° (c = 0,286, CH3OH).

NMR: ôCDCl32,07s2H, 2,85s4H, (3,32s+3,43s)3H, 3,79s3H, Zu einer Lösung von 105 mg 7ß-[a-(3-Thienyl)-a-(3,4-dimethyl- 4,25s2H, 4,50s2H, 4,69slH, 4,97slH. phenyi)-oxycarbonylacetamido]-7a-methoxy-3-(l-methyltetra- 35 zol-5-yl)-thioinethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat in 2 ml

Methylenchiorid wurden 0,2 ml Anisol und 0,2 ml Trifluoressig- Beispiel 111-25

säure unter Abkühlen mit Eis gegeben. Nach Umrühren während 1 h wurde das erhaltene Gemisch im Vakuum eingeengt, mit Zu einer Lösung von 170,1 mg Diphenylmethyl-7ß-(a-p-carba-Äther geschüttelt und filtriert. Der erhaltene Feststoff wurde mit 40 moyloxyphenyl-a-diphenylmethoxycarbonyIacetamido)-7a-Äther gewaschen und getrocknet, wobei 64 mg 7ß-[a-(3-Thienyl)- methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-a-(3,4-dimethylphenyl)-oxycarbonylacetamido]-7a-methoxy-3- cephem-4-carboxylat in 2 ml Methylenchiorid wurden 0,4 ml (l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-car- Anisol und 0,4 ml Trifluoressigsäure bei 0° C gegeben und das bonsäure als Pulver vom Smp. 110—113° C in einer Ausbeute von erhaltene Gemisch wurde während 45 min gerührt, im Vakuum • 77% erhalten wurden. ■ 43 eingeengt und mit Äther geschüttelt, wobei 98,2 mg 7ß-(oc-p-

IR: yS«'33400sh, 3325,1787, 1737, 1704cm'1. Carbamoyloxyphenyl-cc-carboxyacetamido)-7a-methoxy-3-(l-

[a]n -53,4±1,9° (c = 0,504, CHC13). methyItetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-car-

bonsäure als farbloses Pulver vom Smp. 128—132° C erhalten

Beispiel 111-22 wurden.

5" IR: yS< 1784, 1724(sh), 1710 cm1.

Zu einer Lösung von 97 mg Diphenylmethyl-7ß-[a-(3-thienyl)- UV: ÌS0H 273 nm (e = 9500). a-(indan-5-yl)-oxycarbonylacetamido]-7a-methoxy-3-(l-methyl- [cx]d -23,1±0,7° (c = 0,900, CH3OH). tetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylatin 2 ml Methylenchiorid wurden 0,3 ml Anisol und 0,3 ml Trifluoressigsäure unter Abkühlen mit Eis gewaschen. Nach Umrühren 55 Beispiel 111-26 während 1 h wurde das Gemisch im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand mit Äther geschüttelt, wobei 34 mg 7ß-[a-(3- Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 111-25 wurden 100 mg Thienyl)-a-(5-indanyl)-oxycarbonylacetamido]-7cc-methoxy-3-(l- Diphenylmethyl-7ß-(a-p-N-methylcarbamoyloxyphenyl-a-diphe-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-car- nylmethoxycarbonylacetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyltetra-bonsäure als Pulver vom Smp. 111—113°Cerhalten wurden. 60 zol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat mit 0,1 Ausbeute 45 %. ml Anisol und 0,1 ml Trifluoressigsäure in 1 m Methylenchiorid

IR: Ymax"'3 3406sh, 3335,1789, 1744, 1704 cm1. bei 0°C während 1 h behandelt, wobei 52mg 7ß-(a-p-N-Methylcar-

[a]o —57,5±2,4° (c = 0,402, CHC13). bamoyloxyphenyl-a-carboxyacetamido)-7ß-methoxy-3-(l-

methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-car-

Beispiel 111-23 65 bonsäure in einer Ausbeute von 49 % und mit einem Smp. von

117—125°C erhalten wurden. ZueinerLösungvonl40mgDiphenylmethyl-7ß-[a-diphenyl- IR: Ymax 3385, 1786, 1725 cm1. methoxycarbonyl-a-(2-thienyl)-acetamido]-7a-methoxy-3-(l- UV: X.20H 271 nm (e = 9532).

23

629 208

Beispie 111-27

Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 111-25, wurden 213 mg Diphenylmethyl-7ß-(a-p-ureidoearbonyloxyphenyl-a-diphenyl-methoxycarbonylacetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat mit 0,4 ml Anisol und 0,4 ml Trifluoressigsäure in 3 ml Methylenchiorid während 1 h bei 0° C behandelt, wobei 125 mg 7ß-(a-p-Ureidocar-bonyloxyphenyI-a-carboxyacetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure in einer Ausbeute von 91 % und vom Smp. 137—142° C erhalten wurden.

ir: Ymax 3440, 3330, 1780, 1712 cm1.

NMR: ô(CD,)2S0 (3,25s+3,41s)3H, (3,90s+3,93s)3H, 4,21brs2H,

4,98brs2H, 4,85brslH, 5,05slH, 7,20-7,15m2H,

7,13d(8Hz)2H, 7,42d(8Hz)2H, (9,15brs+9,27brs)lH,

10,25brslH.

UV: X™fH 276 nm (e = 9105).

Beispiel 111-28

Zu einer Lösung von 170 mg Diphenylmethyl-7ß-[a-p-(p -methoxybenzyl)-oxyphenyl-a-diphenylmethoxycarbonylaceta-mido]-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyI-l-oxa-dethia-3-cephem-4-carboxylat in 3,5 ml Methylenchiorid wurden 0,35 ml Anisol und 0,35 ml Trifluoressigsäure bei 0° C gegeben und das erhaltene Gemisch wurde während 45 min bei 0°C gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde das erhaltene Produkt mit Äther geschüttelt, wobei 91 mg7ß-(a-p-Hydroxyphenyl-a-carboxyacetamido)-7a-methoxy-3-(l-methylte-trazol-5-yl )-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure als farbloses Pulver in nahezu quantitativer Ausbeute und mit einem Smp. von 125—132°C (Zers.) erhalten wurden.

Beispiel 111-29

Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 111-28 wurden 1,45 g Diphenylmethyl-7ß-[a-p-(p-methoxybenzyl)-oxyphenyl-a-p-methoxybenzyloxycarbonylacetamidol-7a-methoxy-3-(l-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat mit 4 ml Anisol und 4 ml Trifluoressigsäure in 8 ml Methylenchiorid bei 0° C während 40 min behandelt, wobei 72-(a-p-Hydroxy-phenyl-a-carboxyacetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure vom Smp. 125-132°C (Zers.) in quantitativer Ausbeute erhalten wurden.

Beispiel 111-30

1) Zu einer Lösung von 1,20 g Diphenylmethyl-7ß-[a-p-(p-methoxybenzyl)-oxyphenyl-a-p-methoxybenzyloxycarbonylacet-amido]-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxa-dethia-3-cephem-4-carboxylat in 24 ml Methylenchiorid wurden 2,4 ml Anisol und eine Lösung von 2,58 g Aluminiumchlorid in 12

ml Nitromethan bei 0° C und unter Stickstoff zugegeben. Nach Umrühren während 15 min bei 0° C wurde das Gemisch in eine kalte 5%ige wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) gegossen und zur Entfernung des gebildeten Niederschlags fil-5 triert. Das Filtrat wurde zweimal mit je 100 ml Methylenchiorid gewaschen, mit 2n Salzsäure auf pH 2,6 angesäuert und auf eine Säule gegeben, die mit hochporösem Polymer HP-20 (60 ml) von Mitsubishi Chemical Industries Ltd. gefüllt war. Die Säule wurde mit 300 ml Wasser gewaschen und anschliessend mit Methanol io eluiert. Das Eluat wurde bei vermindertem Druck und bei Zimmertemperatur eingeengt, der erhaltene Rückstand wurde in Methanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt und wiederum im Vakuum eingeengt, wobei 595 mg 7ß-(a-p-Hydroxyphenyl-a-car-boxyacetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyItetrazol-5-yl)-thiome-15 thyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure als Pulver mit einem

Zersetzungspunkt von 125-132° C in einer Ausbeute von 88,5 % erhalten wurden.

2) Dasselbe Produkt konnte erhalten werden bei analogem Vorgehen wie unter 1) beschrieben, wobei 20 a) p-Methoxybenzyläther ersetzt wurde durch Benzyläther b) p-Methoxybenzyloxycarbonyl ersetzt wurde durch Benzyl-oxycarbonyl und/oder c) Diphenylmethylester durch Benzylester ersetzt wurde.

25

Beispiel 111-31 (Ar = p-Alkanoyloxyphenyl)

(1) Zu einer Lösung von 7ß-(a-p-Propionyloxyphenyl-a-diphe-nylmethoxycarbonylacetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyltetra-zol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure

•30 Diphenylmethylester (600 mg) in Dichlormethan (8 ml) werden Anisol (1,2 ml) und Trifluoressigsäure (1,2 ml) unter Stickstoffatmosphäre und Rühren bei 0° C zugefügt, und die Mischung wird weitere 50 min bei 0° C gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rück-

35 stand wird mit einer Mischung von Äther und Petroläther aufgeschlämmt, wobei sich ein Pulver abscheidet, das durch

Filtration abgetrennt und mit demselben Lösungsmittel gewa schen wird. Es wird 7ß-(a-p-Propionyloxyphenyl-a-carboxyacet-

amido)-7ce-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxa-

40 dethia-3-cephem-4-carbonsäure (353 mg = 92,6 % Ausbeute)

als farbloses Pulver erhalten. F. 111—117°C.

(2) Zu einer Lösung von 7ß-(a-p-Acetoxyphenyl-a-phenacyl-

oxycarbonylacetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-

thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäureDiphenylme-

45 thylester (888 mg) in Dichlormethan (5 ml) werden Anisol (1 ml)

und Trifluoressigsäure (2 ml) während 20 min unter Rühren bei

Eiskühlung zugegeben und dann eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther aufgeschlämmt und ergibt 7ß-(a-p-Acetoxyphenyl-a-

phenacyloxycarbonyIacetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyltetra-

50 zol-5-yl)-thiomethyI-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure (506 mg = 71 % Ausbeute) als Pulver.

(3) In ähnlicher Weise werden entsprechend den Reaktionsbedingungen gemäss Tabelle 1 die Verbindungen gemäss Tabelle 2 erhalten.

Tabelle 1

H oder Acyl-

CIICONH

OCH

COOB

N N

JlJi

COOCH(C6H )2

H oder /r—n Acyl-O-// W-ÇHCONH

OCH.

No.

h oder Acyl

- B1

I

(ms)

ch2ci2

(ml)

Anisol (ml)

cf^coch (ml) •

Zeit (min)

II

\tirh<=itl-f».ttrr

Ausbeute, %

1

h

Phthalidyl

174

2

1

1

20

113

81.3

2

Acetyl it i4o

2

0.5

1

40

97

S5.8

3

h

Phenacyl

544

4

1

2 .

20

391

9O.7

4

Acetyl it

888

5

1

2

20

506

71

5

Acetyl

Indanyl

305

2-5

0.9

1.6

-2OV15

rt/45

191

82

6

Propionyl n

171

3

0.6

1

-20V30 rt/30

106

80

7

Valeryl n

326

5

1

2

-20 V30 rt/30 '

224

86

8

Acetyl

Phenyl

6 24

6

0.6

0.6

40

337

68

9

Propionyl n

6 20

6

0 • 6

0.6

4o

344

69 • 6

10

Butyryl it

706

10

1

1

40

417

73-8

11

Isobutyryl it

667

10

1

1

4o

4o4

75-7

12

Valeryl n

73 6

10

1

1

40

42 6

72

13

h ch^coochg-

600

6

3

3

35

300

64.1

Tabelle 1 (Fortsetzung)

No .

H oder Acyl

D1

I (»>»<?)

CH2C12

( ml )

Anisol ( ml )

CF^COOH (ml)

Temp

(°c)

Zeit (min)

II

\usbeute.mcf

Ausbeute, %

14

Acetyl

II

1550

15

3-0

3.0

0

40

855

87 »7

15

Propionyl

II

600

8

1.2

1.2

0

50

353

92.6

16

Butyryl tl

820

10

1.6

1.6

0

ho

425

81.0

17

Isobutyryl

II

6 29

6

1.2

1.2

0

h5

400

100

18

n-Valeryl

II

578

6

1.0

1.0

0

ho

337

90.3

19

Palmitayl

II

570

8

1.2

1.2

0

50

342

86.4

Tabelle 2

n n ir m n ch3

A

No.

H oder Acyl

B1

F.

IR

Nujol -1 v cm majc

»CD C0CD

1 'CH^OH (Hz-Wert zeigt eire UV:Xma3 nm(e) Kupplungskonstante)

1

H

Phthalidyl

Pulver

1780 1700 (Nujol)

3•33brs3H, 3»97brs3H, 4.30brs2H, 4.5brs2H, 4,97brslH, 5-07brslH, 6.7-8.0m.

2

Acetyl

Phthalidyl

Pulver

1790, 17Ö0sh, 1710.

2.27s3II, 3-33m3H, 3-98brs3H, ' . 4.33brs2H, 4.50brs2H, 5.07m2H, 7.0-7 -'8m.

3

H

Phenacyl

Pulver

1790,

1700.

(3-37S+3-47s)3H, 3«97s3H, 4.32S2H, 4.60split2H, 4.97slH, 5.07slH, 5.17s2H, 6.7-8.2m.

4

Acetyl

Phenacyl

Pulver

1790, 1750,

1700.

2.27s3H, (3.43s+3.53's)3H, 3-97s3H, 4.00brs2H, 4.63ABq, 5.10brs2II, 5 • 57s2H, 7.0-8.2in.

5

Acetyl

Indanyl

118-122

( Zers.)

3502, 3302, 1780shf 1764} 1706, 1199» 1135» 69S.

6

Propionyl

Indanyl

105-

108

( Zers.)

3303, 17791 1763» 1704, 1138.

7

Valeryl

Indanyl

93-

90

( Zers.)

3311, 1782, 1760, 1704, 1139'

Tabelle 2 (Fortsetzung)

No.

H oder Acyl

Bi

F.

IR

Nujol -1 v cm max

NMR: 5CD3COCD3

TTV « CH_0H (Hz-Wert zeigt eine uv : nm ( e ) Kupplungskonstante)

8

Acetyl phenyl

120-(Zers.)

(KBr)

33^5 » 1785, 1762, 170Ó, 1633, 1591.

UV: 272 run (e=10,000).

9

Propionyl

Phenyl

115-

(KBr) • 3330, 1785, 1761, 1706, 1632, 1591-

UV: ^a3°H 272nm (e=10,150).

10

n-Butyryl

Phenyl

105-(zers.)

(KBr)

3325, 1785, 17Ó0, 1706, 1630, 1590.

UV : 271.5 nm (e=10,550).

11

Isobutyryl

Phenyl

110-(zers.)

(KBr)

3321, 1785, 1758, I7O6, 1631, 1591.

UV: 271*5 nm (£=10,500).

12

Valeryl

Phenyl

100-(zers,)

(KBr)

3320, 1785, 1757, 1706, 1632, 1591.

UV: 271 nm <e=10,500).

13

H

Acetoxy-inethyl

(islujol) 1780, 1700.

NMR:

2.00s, (3'35s+3.38s)3H, (4.00s+4.03s) 3H, k.37brs2H, 4.62ABq, 4.90slH, 5.10slH, <5.83s2H, 7• 07AzBz(8Hz).

Tabelle 2 (Fortsetzung)

No.

H oder Acyl

B1

F.

Tn KBr -1 IR : v cm max

Tnr ,C1-I_01I / \

JJVt tun c

l4

Acetyl

H

Pulver 120-. 125°

1786, 1730.

274

9500

15

Propionyl

I-I

Pulver Hill?0

1787, 1758, 1727'

275

9500

16

n-Butyryl;

H

Pulver 104-

1788, 1753, 1735-

274

9900

17

Isobutyryl

H

Pulver 104-112°

1788, 1755, 1730.

274

8900

18

n-Valeryl

H

Pulver

99-108°

1785, 1753, 1725.

274

9150

19

Palmitoyl

H

Pulver 110-

1787, 1760, 1730.

274

9Ó00

29

629 208

Beispiel 111-32 (Ar = p-Hydroxyphenyl)

HO-^V^-CHCOINrH °CI10-

ioB"1 o-^-«

KO-^Ä-CHC 0NHX?CH3 -> x=J COOH

CH^STot coock(c6h5).

CH^STst

COOH

Tet = l-Methyltetrazol-5-yl

(1 ) Zu einer Lösung von Aluminiumchlorid (727 mg) in Anisol (7 ml) wird 7ß-(a-p-Hydroxyphenyl-a-diphenylmethoxycar-bonylacetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiome-15 thyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure Diphenylmethylester (931 mg) zugegeben und die Mischung bei —15° C1 h lang unter Stickstoff gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Methyl-äthylketon verdünnt, in Eiswasser eingegossen und mit 6N Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,5 angesäuert. Die nach 20 Sättigung mit Natriumchlorid ausgeschiedene organische Schicht wird gewaschen mit gesättigter Salzlösung und extrahiert mit wässrigem 5%igem Natriumhydrogencarbonat. Die extrahierte Lösung wird mit Aktivkohle (30 mg) behandelt, zur Entfernung des Feststoffes filtriert, mit Äthylacetat überschichtet, angesäu- 25

ert mit 6N Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,2, gesättigt mit Natriumchlorid und extrahiert mit Äthylacetat. Die Extraktlösung wird mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet eingeengt und ergibt 7ß-(a-p-Hydroxyphenyl-a-carboxyacetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thio-methyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure als farblosen Schaum (400 mg). Ausbeute 70,5%.

(2) In ähnlicher Weise wird durch Behandlung von 7ß-(a-p-Hydroxyphenyl-<x-p-methoxybenzyloxycarbonylacetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethy-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure Diphenylmethylester (640 mg) mit Aluminiumchlorid (504 g) in Anisol (5 ml) während 1 h bei —20° C dasselbe Produkt wie unter (1) beschrieben als farbloser Schaum (345 mg) erhalten. Ausbeute: 87,5%.

^0^-0-'^

chconh

Beispiel III-33 (Ar' = p-Tetrahydropyranyloxyphenyl)

Entfernung der Tetrahydropyranyläther-Gruppe 30

och^ tr-t\ och,

A

ob

N-

-X

40

45

(11) Zu einer Lösung von 7ß-(a-p-Tetrahydropyranyloxyphe-nyl-a-diphenylmethoxycarbonylacetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-car-bonsäure Diphenylmethylester (5,65 g) in Aceton (50 ml) wird bei 0° C unter Stickstoff 6N Salzsäure (1,25 ml) zugefügt und die Mischung bei 0° C 25 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und ergibt kristallinen 7ß-(a-p-Hydroxyphenyl-a-diphenylmethoxycarbonylacetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carbonsäure Diphenylmethylester (4,37 g).

(2) In ähnlicher Weise wird 7ß-(a-p-Tetrahydropyranyloxyphe-50 nyI-a-p-methoxybenzyloxycarbonylacetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyItetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-car-bonsäure Diphenylmethylester (970 mg) in Aceton (10 ml) an der Tetrahydropyranyläthergruppe mit 6N Salzsäure (0,25 ml) 20

55

Ii ,l

CH2S^W^

ooch(c6h5)^h3

min bei 0° C partiell hydrolysiert und ergibt kristallinen 7ß-(a-p-

Hydroxyphenyl-a-p-methoxybenzyloxycarbonylacetamido)-7a-

methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-

cephem-4-carbonsäure Diphenylmethylester (820 mg).

COB1 = -COOCH(C6H5)2

IR: Y.n"Ìo! 3295, 1795, 1768, 1730, 1705, 1677 cm1.

NMR: ôCD£°CD* 3,56s3H, 3,86s3H, 4,28s2H, 4,58s2H, 4,83slH,

5,10slH.

COB1 = -COOCH2 o och3

IR: Ymajc°* 3380, 3280, 1780, 1752, 1718, 1690 cm '. NMR: ô^OD 3,37s3H, 3,70s3H, 3,80s3H, 4,13s2H, 4,43s2H, 5,00slH, 5,03s2H.

Beispiel III-34 (Ar' = p-Silyloxyphenyl)

/rtl 0CHq ro41 y-chcontl : 3

c00pm3

ho •o- chcox —> cooh

CH2STet3

cooch(c6h5)2

OCH

CH2STetr.

COOH

PMB - p-Methoxybenzyl und tert. = l-Methyltetrazol-5-yl (1) R = Triäthyisilyl

629 208

30

Zu einer Lösung von 7ß-(a-p-Triäthylsilyloxyphenyl-a-p-methoxybenzyloxycarbonylacetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure Diphenylmethylester (100 mg) in Anisol (1 ml) wird bei 0°C Trifluoressigsäure^ 1 ml) zugefügt und die Mischung 30 min bei 5 0° G gerührt .Die Reaktionsmischung wird im V akuum zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Petrol-äther aufgeschlämmt und ergibt 7ß-(a-p-Hydroxyphenyl-a-carbo-xyacetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure (52,5 mg). Ausbeute: io 93%. Identifiziert durch eine authentische Probe.

(2) R = t-Butyl(dimethyl)silyl

In ähnlicherWeise wie unter (1) beschrieben werden 7ß-(a-p-t-Butyldimethylsilyloxyphenyl-a-p-methoxybenzyloxycarbonyla-cetamido)-7cc-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yI)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure Diphenylmethylester (100 mg), Anisol (1 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) 30 min lang bei 0° C umgesetzt und wie unter (1) beschrieben, aufgearbeitet. Es wird ein identisches Produkt wie unter (1) erhalten (51,4 mg). Ausbeute 91%.

t-w/1

ÇHCONH-

Beispiel III-35

9CH3

m-rfniicom

> COOH n

CH0STetr 0

COOCHPh,

Zu einer Lösung von 7ß-(a-p-t-Butoxyphenyl-a-t-butoxycarbo-nylacetamido)-7ß-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiome-thyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester (200 mg) in Anisol (2 ml) wird bei —20° C Aluminiumchlo'rid (300 mg) in Anisol (2 ml) wird bei —20° C Aluminiumchlorid (300 mg) zugefügt und eine Stunde bei 0° C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Äthylacetat (4 ml) verdünnt, 15 min gerührt und mit 6N Salzsäure (0,2 ml) in Wasser (2 ml) angesäuert. Die ausgeschiedene organische Schicht wird mit gesättigter Salzlösung gewaschen und mit 5%igem Natriumhydrogencarbonat extrahiert. Die extrahierte Lösung wird angesäuert mit verdünnter Salzsäure auf ein pH von 1,5 und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird gewaschen mit gesättigter Salzlösung, über Magnesiumsülfat getrocknet, eingeengt und ergibt7ß-(a-p-Hydroxyphenyl-a-carboxyacetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyl-tetrazol-5-yI)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-car-bonsäure (98 mg). Ausbeute: 75 %. Identisch mit einer authentischen Probe hergestellt nach dem Verfahren gemäss vorangehendem Beispiel.

IV. O-Acylierung

H^STetr

Beispiel IV-1

Zu einer Lösung von 286 mg Diphenylmethyl-7ß-(a-p-hydroxy-phenyl-a-diphenyImethoxycarbonylacetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbo-xylat in 2 ml Methylenchiorid wurden 0,5 ml Trichloracetylisocy-anid unter Abkühlen auf -78° C gegeben. Nach Umrühren bei—78° C während 30 min und bei 0° C während 1 h wurde das Gemisch mit 20 ml Benzol und mit 20 ml Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde auf 30 g Silicagel, enthaltend 10 % Wasser, ehromatographiert und mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (1:1) eluiert, wobei 179,9 mg Diphenylmethyl-7ß-(a-p-carbomoyloxyphenyl-oc-diphenylmethoxycarbonylacetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat als farbloser Schaum in einer Ausbeute von 59,5 % erhalten wurden.

IR: Ym"cl1 3530, 3425, 3325, 1790, 1750, 1728,1700sh cm1. NMR: ÔCDCI> Ç3,42s+3,45s)3H, 3,73s3H, 4,22s2H, 4,42s2H, 4,80slH, 5,03'slH, 5,33s2H.

Beispiel IV-2

Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel IV-1 beschrieben, wurden 100 mg Diphenylmethyl-7ß-(l-p-hydroxyphenyl-a-diphe-

COOH

25

30

35

40

45

50

55

60

65

nylmethoxycarbonylacetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyltetra-zol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat mit 0,2 ml Methylenisocyanat und 1 ml Tetrahydrofuran in Gegenwart von 1,5-Diazabicyclo(3,5,0)undecen bei 0°C während 4,5 h behandelt, wobei 52 mg Diphenylmethyl-7ß-(a-p-N-methylcarbo-moyloxyphenyl-a-diphenylmethoxycarbonylacetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat in einer Ausbeute von 49 % erhalten wurden.

IR: ySSP3 3460, 1785, 1725, 1700 cm1.

NMR: ôCDCl3 2,87d(5Hz)3H, 3,45brs3H, 3,80s3H, 4,23brs2H,

4,47brs2H, 4,77brslH, 5,00slH, 4,95-5,40mlH, 6,97s2H.

Beispiel IV-3

Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel IV-1 beschrieben, wurden 175 mg Diphenylmethyl-7ß-(a-p-carbomoyloxyphenyl-a-diphenylmethoxycarboxylacetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat mit 0,4 ml Trichloracetylisocyanid bei 0° C in 2 ml Methylenchiorid und bei Zimmertemperatur während 4 h behandelt, wobei N3-Trichloracetylureidocarbonyloxyphenyl-Derivat erhalten wurde, das während 1 h mit 10 g feuchtem Silicagel in Methylenchiorid bei Zimmertemperatur behandelt wurde, wobei 145 mgDiphenylmethyl-7ß-(a-p-ureidocarbonyloxyphenyl-a-diphe-nylmethoxycarbonylacetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyltetra-zol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat als farbloser Schaum in einer Ausbeute von 79% erhalten wurden. IR: yS?3 3500,1790, 1758, 1725, 1700sh cm '.

NMR: ôCDCl3 3,43s3H, 3,68s3H, 4,21brs2H, 4,43brs2H,

4,83brslH, 5,03slH, 5,80-6,70m2H, 6,95s2H, 8,23brslH, 9,20brslH, 6,95s2H.

Beispiel IV-4 (Ar = p-Alkanoyloxyphenyl)

(1) Zu einer eisgekühlten Lösung von 7ß-(a-p-HydroxyphenyI-a-phthalidyloxycarbonylacetamido)-7a-methoxy-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure Diphenylmethylester (170 mg) und Dichlormethan (2 ml) werden Essigsäureanhydrid (180 p.1) und Pyridin (90 (il) unter Rühren zugefügt. Nach 2 h wird die Reaktionsmischung in eine Mischung von Äthylacetat und Eiswasser eingegossen, und die abgetrennte organische Schicht wird mit verdünnter Salzsäure, wässrigem Natriumhydrogencarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und ergibt 7ß-(a-p-Acetoxyphenyl-a-phthalidyloxy-carbonylacetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thio-

31 629 208

methyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäureDiphenylmethyl- drogencarbonat und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat ester ( 144 mg = 80,4 % Ausbeute) als amorphes Material. getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der

(2) Zu einer Lösung von 7ß-(a-p-Hydroxyphenyl-a-diphenyl- erhaltene Rückstand wird über Silicagel unter Verwendung einer methoxycarbonylacetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5- Mischung von Benzol und Äthylacetat (9:1) als Eluierungsmittel yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure Diphenyl- 5 ehromatographiert und ergibt schaumigen 7ß-(a-p-Propionyloxy-

methylester (600 mg) in Dichlormethan (10 ml) werden Pyridin phenyl-a-diphenylmethoxycarbonylacetamido)-7a-methoxy-3-(l-

(280 (il) und Propionylchlorid (304 (il) unter Rühren und Eisküh- methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-car-

lung zugefügt. Nachdem weitere 40 min unter Eiskühlung bonsäure Diphenylmethylester (600 mg = 94% Ausbeute),

gerührt wurde, wird die Reaktionsmischung in Wasser eingegos- (3) In ähnlicherWeise werden entsprechend den Reaktions-

sen und mit Äthylacetat extrahiert. Die abgetrennte extrahierte io bedingungen gemäss Tabelle 1 die Verbindungen gemäss Tabelle

Lösung wird mit 2N Salzsäure, wässrigem 5%igemNatriumhy- 2 erhalten.

IIOV/U-CHCONH. v=/ J

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O-

(I)

H Açylierungs-

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Acyl~°xj/CHC0NÎI \—-/ | -

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(XI)

OCII

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Tabelle 1

No.

Acyl

B1

I (mß)

CH2012

(ml)

O

(WL)

Acylierungsmittel

(M-l)

Zeit (min)

Lösungari. für SÌO2 Chromatographie

(II)

Ausbeute (m^)

Ausbeute (*)

1

Acetyl

5-Indanyl

305

5

73

Acyl-Cl 64

45

â:l

305

93

2

Propionyl

'5-Indanyl

20 4

5

93

Acyl-OH 43

POCl 53 J

30

2:1

129

58

3

Valeryl

5-Indanyl

316

5

78

Acyl-Cl 111

30

2:1

343

96

4

Acetyl

Phthalidyl

170

2

90

(Acyl)2Q 180

120

Nil

144

80.4

5

Acetyl

Phenacyl

9^7

10

500

(Acyl)20 500

120

5;l ■

888

89

6

Acetyl

Phenyl

660

2

2000

(Acyl)20 1000

60

4:1

624

90

•*) EtOAc = Aethylacetat

Tabelle 1 (Fortsetzung)

No.

Acyl

Bi

I

(mft)

CH2C12

(ml)

o

(Hl)

Acylierungsmittel

(Hl)

Zeit (min)

I^ösungsm. für SÌO2 Chroma-t ographie ( C/tfta-EtOAcl

(II)

Ausbeute (mtf )

Ausbeute (°/o)

7

Propionyl phenyl

633

5

334

Acyl-Cl 360

4ö

4:1

620

91

8

n-Butyryl

Phenyl

660

5-

348

Acyl-Cl 451

40

4:1

706

97

9

Isobutyryl

Phenyl

688

2

2000

(Acyl)2p 1000

60

4:1

667

89

10

n-Valeryl

Phenyl

700

5

370

Acyl-Cl 546

40

4 ; J.

73 6

94.5

11

Acetyl

Benz-hydryl

600

2

2000

(Acyl)20 1000

30

4:1

roh 686

100

12

Propionyl

Benz-hydi-yl

600

10

280

Acyl-Cl 304

40

9:1

600

94

13

n-Butyryl

Benz-hydryl

853

12

400

Acyl-Cl 520

30

9:1

820

89

l4

Isobutyryl

Benz-hydryl

600

3

2000

(Acyl)o0 1000

60

ii

629

97

15

n~Valeryl

Benz-hydryl

600

10

280

Acyl-Cl 415

40

11

578

88

16

PalmitoVyd?

Benz-hydryl

570

8

300

Acyl-Cl

1000 (ms)

30

4:1

570

78

Acyl-O-yy-CH-CONH^

\=y J , r-*0-, N "N

Jl ff

COOB1

0^ CII0S -""^N^

ÔH

COOCH (CgH),

3

5 2

«

Tabelle 2

No.

Acyl

B1

F.

CHC1-IR: vmax 3

cm"f

NMR:' 6pp^3(Hz -Wert zeigt eine Kupplungskonstante)

1

Acetyl

Indanyl amorph

3335 » 1790, 1768, 1738,

, 1712, 1150.

2.12q(7Hz)2H, 2.27s3H, 2.87t(7Hz) 4h, 3-50s3H, 3-77s3H, 4.24brs2H, 4.52brs2H, 4.84brslH, 5.02slH, 6.6-.7.8inl8H.

2

Propionyl

Indanyl .

amorph

3327, 1790, 1759, 1731, 1147.

1.24t(7Hz)3H, 2.21q(7Hz) 2H, 2 .'58q (>7Hz)2H, 2.88t(7Hz)4H, 3»50s3H, 3-75s3Hf 4.24brs2H, 4.53brs2II, 4.86brslH, 5«03slH, 6.6-8.0ml8H.

3

n-Valeryl

Indanyl amorph

3328, 1789, 17^0, 1713, 1146.

0.6-3«2ml5H, 3«50s3H, 3«7Ss3II, 4.24brs2II, 4.53brs2II, 4.85brslII, 5.03slH, 6.4-8.0ml8H.

4

Acetyl

Phthalidyl amorph

1790, 1760sh, 1720,

2.28s3H, 3'43m3H, 3-80s3H, 4.27brs 2H, 4.50brs2II, 4.80brslH, 5'02slH, 6.8-7*0ni.

5

Acetyl

Phenacyl amorph

1790, 176O, 1705.

2.27s3H, 3'57s3H, 3'77s3H, 4.28brs 2H, 4«57brs2H, 4.83slH, 5.03slH, 5•43s2H.

6

Acetyl

Phenyl amorph

3325, 1782, 1735, 1705, 1627, 1585'

2.27s3H, 3«50s3H, 3'7ös3H, 4.23brs 2H, 4.52brs2H, 4.87slH, 5.02slII.

35

629 208

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629 208 36

V. Einführung einer Schutzgruppe eine Lösung von 2-Äthylhexanoat in Methanol (2 Mol/Liter) bei

Zimmertemperatur gegeben. Nach Umrühren während 10 min Beispiel V-l wurde das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt, während

5 min gerührt und anschliessend filtriert, worauf der erhaltene Zu einer Suspension von 400 mg 7ß-(a-Carboxy-a-phenylacet- 5 Feststoff mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet wurde, amido)-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3- wobei 342 mg des Dinatriumsalzes von 7ß-(a-p-Hydroxyphenyl-a-

cephem-4-carbonsäure in 20 ml Methylenchiorid wurden 700 mg carboxyacetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thio-Diphenyldiazomethan gegeben, und das Gemisch wurde bei methyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure in einer Ausbeute

Zimmertemperatur während 30 min gerührt. Der bei Einengen von 88,8 % als farbloses Pulver vom Smp. 170°C (Zers.) erhalten im Vakuum erhaltene Rückstand wurde auf 40 g Silicagel, io wurden.

enthaltend 10% Wasser, ehromatographiert und mit einem IR: Ymai0' 1768, 1675, 1608 cm1.

Gemisch von Benzol und Äthylacetat (1:1) eluiert, wobei 322 mg UV: Ie™1273 nm (e = 11100). Diphenylmethyl-7ß-(a-diphenylmethoxycarbonyl-a-phenylacet-

amido)-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3- Beispiel V-6

cephem-4-carboxylat in einer Ausbeute von 47,4 % und mit 15

einem Smp. von 107—109" C erhalten wurden (in einem anderen Zu einer Lösung von 836 mg 7ß-[a-p-Hydroxyphenyl-ot-carbo-

Experiment wurde eine 95%ige Ausbeute erreicht). xyacetamido]-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yi)-thiomethyl-

l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure in einem Gemisch von 15 Beispiel V-2 ml Methylenchiorid und 15 ml Äthylacetat in 10 ml Methanol

20 wurden 950 mg Diphenyldiazomethan gegeben. Nach Umrühren Zu einer Suspension von 50 mg 7ß-(a-Carboxy-a-phenyIacet- während 30 min bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch im amido)-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3- Vakuum eingeengt und mit n-Hexan gewaschen. Das erhaltene cepf jem-4-carbonsäure in einein Gemisch von 30 ml Aceton und Produkt wurde auf 90 g Silicagel, enthaltend 10 % Wasser, 5 ml Methanol wurde eine Lösung von 17,6 mg Natriumacetat in ehromatographiert und mit einem Gemisch von Benzol von 2 ml Methanol geegeben und das Gemisch wurde bei Zimmer- 25 Äthylacetat (1:1) eluiert, wobei 1,270 g Diphenylmethyl-7ß-(a-p-temperatur während 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch'wurde hydroxyphenyl-a-diphenylmethoxycarbonylacetamido)-7a-ansehliessend im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rück- methoxy-3-(l-methyItetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-stand wurde mit Aceton gewaschen, wobei 57 mg Dinatrium-7ß- cephem-4-carboxylat in einer Ausbeute von 95 % erhalten (c-carboxy-a-phenylacetamido)-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thio- wurden.

niethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurden. 30 IR: y™?3 3585, 3315, 1790, 1722, 1700sh cm"1.

IR: Ymaî' 3425, 1746, iCÖÜbr, 1610br, 1410 cm"1.

Beispiel V-7 (COB1 = Phthalidyloxycarbonyl)

Beispiel V-3

Zu einer Lösung von 7ß-(a-p-Hydroxyphenyl-a-carboxyacet-Die in den oben genannten Beispielen erhaltenen Produkte 35 amido)-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxa-mit freien Carboxygruppen wurden in wässriger Natriumhydro- dethia-3-cephem-4-carbonsäure (1,0 g) in N,N-Dimethylforma-gencarbonatlösung gelöst, wobei die entsprechenden Natrium- mid (6 ml) wird unter Rühren und Eiskühlung Phthalidylbromid salze erhalten wurden, bei denen die antibakterielle Aktivität (832mg) zugefügt, und die Mischung wird bei Zimmertempera-gepi üft wurde. Diese Verbindungen erwiesen sich als aktiver als tur während 1 h gerührt. Die Reaktionsmischung wird in eine die entsprechenden Verbindungen mit einem Schwefelatom 40 Mischung von Äthylacetat und wässrigem Natriumhydrogencar-ar-stelle eines Sauerstoffatoms in 1-Stellung des Ringsystems. bonat eingegossen und die organische Schicht abgetrennt. Die Diejenigen mi t 7ot-Methoxy sind stärkere Antibiotika gegenüber organische Schicht wird mit Wasser und Salzlösung gewaschen, granì-negati ven Bakterien, die gegenüber herkömmlichen über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhal-

Cephaiosporinen resistent sind und sie sind auch stärker aktiv tene Rückstand (1,39 g) wird über Silicagel (42 g), enthaltend gegenüber Pseudomonas aeruginosa-Stämmen. 45 10% Wasser, und unter Verwendung einer Mischung von Benzol und Äthylacetat (1:1) als Eluierungsmittel ehromatographiert Beispiel V-4 und ergibt ein pulvriges Produkt (1,06 g). Dieses Produkt enthielt ein an der Seitenkettengruppe Isomeres A (282 mg einer weniger Zu einer Lösung von 2,04 g 7ß-[a-(3-Thienvl)-a-carboxacet- stark polaren Fraktion) und Isomeres B (164 mg einer stärker amidoj-7a-methoxy-3-( l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxa-50 polaren Fraktion). Diese konnten isoliert werden durch präpara-dethia-3-cephem-4-carbonsäure in 20 ml Methanol wurde eine tive Dünnschichtchromatographie über Silicagel unter Verwen-Lösung von 10 ml 2-Äthylhexanoat in Methanol (2 Mol/Liter) bei dung von Äthylacetat als Entwickungsmittel. Zimmertemperatur gegeben. Nach Umrühren während 10min (Isomeres A).

wurde das Reaktionsgemisch mit 100 ml Äthylacetat verdünnt, NMR: oCDCOCDl (3,20s+3,23s)3H, 3,37s3H, 4,40brs2H,

während 5 min gerührt und filtriert, worauf der erhaltene Fest- 55 4,63brs2H, 5,05brs2H, 6,8-8,0m.

stoff mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet wurde, wobei IR: ySax01 1790, 1750sh, 1700 cm1.

1.90 g Dinatriumsalz von 7ß-[a-(3-Thienyl)-a-carboxyacetamido]- (Isomeres B)

7a-methoxv-3-( 1 -methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l -oxadethia-3- NMR: ôCD,C0CD' 3,17brs3H, 4,00s3H, 4,20—4,65m4H,

cephem-4-carbonsäure in einer Ausbeute von 86,7% als farblo- 5,03brslH, 6,7—8,4m.

ses Pulver vom Smp. 150°C mit Zersetzung erhalten wurden. 60 IR: y^S0' 1790, 1750sh, 1700 cm1.

IR: 7^ 1768, 1680, 1612 cm1.

UV: 271 nm (e = 9420). Bispiel V-8 (COB1 = Acetoxymethoxycarbonyl)

Beispiel V-5 (1) Zu einer Lösung von 7ß-(a-p-Hydroxyphenyl-a-carboxy-

65 acetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-Zu einer Lösung von 359 mg 7ß-(a-p-Hydroxyphenyl-cc-carbo- oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure (550 mg) in N,N-Dimethyl-xyacetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl- formamid (3 ml) wird unter Rühren und Eiskühlung Acetoxyme-1 -oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure in 7 ml Methanol wurde thylbromid (0,2 ml) zugefügt und die Mischung bei Zimmertem-

37

629 208

peratur während 30 min gerührt. Die Mischung wird mit Äthylacetat verdünnt, mit wässriger Salzsäure, wässrigem Natriumhydrogencarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird über Silicagel (25 g), s enthaltend 10 % Wasser, und unter Verwendung einer Mischung von Benzol und Äthylacetat (1:1) als Eluierungsmittel ehromatographiert und ergibt 7ß-(a-p-Hydroxypenyl-a-acetoxymethoxycar-bonylacetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiome-thyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure Acetoxymethylester io (285 mg) als Pulver.

NMR: öCD,COCD-' (2,05s+3,32s+3,47s)3H, (3,97s+3,98s)3H, 4,33brs2H, 4,62ABq, 4,83brslH, 5,03slH, 4,07s2H, 4,23ABq(7Hz), 7,03A2B24H.

IR: Ymaìo1 1790sh, 1760, 1690 cm '.

(2) Aus den alkalischen Waschwassern wird eine kleine Menge von Monoacetoxymethylester der Seitenkette erhalten, der mit Diphenyldiazomethan behandelt wird unter 7ß-(a-p-Hydroxyphenyl-a-acetoxymethoxycarbonylacetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure Diphenylmethylester ergibt. NMR: ôCDC1,2,00s3H,3,47s3H, (3,73s+3,77s)3H,4,17s2H, 4,47brs2H, 4,53brslH, 5,00slH, 5,73s2H, 6,5-7,0m. IR: 7maxCil 1790, 1730, 1705sh cm1.

Beispiel V-9

OCH,

n-C4H9COO-0i

JHCONH-JOOPh,

Na-salz

CH^STetr

COOH

Zu einer Lösung von 7ß-(a-p-n-Valeryloxyphenyl-oc-phenoxy-carbonylacetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thio-methyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure (2,3 g) in Äthylacetat (5 ml) wird bei 0°C2,0M Natrium-a-äthylhexanoat in Isopropanol (3,38 Ml) zugefügt und die Mischung 10 min bei 0° C gerührt und mit Äther verdünnt. Die Ausfällung wird durch Filtration abgetrennt, mit Äther gewaschen und ergibt 7ß-(a-p -n-Valeryloxyphenyl-a-phenoxy-carbonylacetamido)-7a-methoxy-3 (l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-car-bonsäure Natriumsalz (1,72 g). Äusbeute: 73%. NMR: ôCD3COCD' 0,93m3H, l,58m4H,2,55t(7Hz)2H, (3,33s+3,40s)3H, 3.80s3H, 4,44brm4H, 4,99slH, 5,40slH, 7,02-7,70m9H.

Als Heilmittel gegen Pyelitis durch intravenöse Injektion eignet sich beispielsweise das Dinatriumsalz von 7ß-(a-p-Hydroxy-phenyl-a-carboxyacetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure.

Zur Verwendung unmittelbar nach oder während einer chirurgischen Krebsoperation zur Verhinderung und Behandlung von post-operativen bakteriellen Infektionen durch intravenöse Injektion eignet sich beispielsweise 7ß-[a-(3-Thienyl)-a-carboxy-acetamido]-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure.

Mikrokristalline7ß-fa-Carbamoyloxyphenyl-a-carboxyacet-

25

30

35

40

45

amido]-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxa-dethia-3-cephem-4-carbonsäure, in Kombination mit Procain, eignet sich beispielsweise für intramuskuläre Injektion gegen suppurative Entzündungen, verursacht durch Staphylococcus aureus.

Kristalline 7ß-[a-(3-Thienyl)-a-(5-indanyl)-oxycarbonylacetami-do]-3-(l-methyltetrazol-5-yI)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure, gelöst in Sesamöl und in harte Gelatinekapseln abgefüllt, eignet sich beispielsweise zur oralen Verwendung gegen Infektionen des Respirationstraktes, verursacht durch Streptococcus pyogenes.

Pulverisierte 7ß-(a-p-Hydroxyphenyl-a-(5-indanyl)-oxycarbo-nylacetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiome-thyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure, mit Maisstärke und Talk vermischt, pulverisiert und in harte Gelatinekapseln verpackt, eignet sich beispielsweise zur oralen Verwendung gegen Infektionen im Harntrakt, verursacht durch Escherichia coli.

Ein gemischtes Pulver von 7ß-[a-p-Carbamoyloxyphenyl-a-(5-indanyloxy)-carbonylacetamido]-7a-methoxy-3-(l-methyltetra-zol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure, Lactose, Maisstärke, Magnesiumstearat, Saccharose, Acacia und Talk, eignet sich in Form einer Suspension in Wasser beispielsweise für orale Verwendung gegen Pneumonien, verursacht durch Klebsiella pneumoniae.

Claims (6)

629 208 PATENTANSPRÜCHE

1 1

COB •

oder einem reaktiven Derivat davon acyliert wird.

CHgSHet cob'

(III)

65 worin Ar' geschütztes p-Hydroxyphenyl darstellt, in die ungeschützte Form übergeführt werden.

1 a

COB

—N

COB

mit einer Arylmalonsäure der Formel

ArCEC00H

.1

K/s

CK2SB

SBet

(II)

55

60

Ar1CHCOKHyl /

1. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel worin Ar

(

ArCHCONH- 4

COB

UL. -U-

CHgSHet

(I)

HO«

/ ^

oder oder Acyl-O-

\

ist, wobei Acyl organisches oder anorganisches Acyl darstellt; worin COB1 und COB2 ungeschütztes oder geschütztes Carboxy darstellt; worin Het

■k'-

N-

ch3

oder

N II

N

I

chgcob*

n m

A.K.

2. Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin COB1, COB- ünd/oder COB3 Car-

25 boxy bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I, worin COB1, COB2 und/oder COB3 geschütztes Carboxy darstellt, in die ungeschützte Form übergeführt wird.

3

629 208

Acyl-O-^ ^-.CHCONHO COB1

CH2SHet

COB

dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel

E0\ ^CHCONHn^ COB1

mit einem Acylierungsmittel für die Einführung einer Acyl-gruppe acyliert wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbin-30 düngen de Formel I, worin COB1, COB2 und/oder COB3 ein

Carbonsäuresalz darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin COB1, COB2 und/oder COB3 Carboxy bedeutet, mit einer Base in das entsprechende pharmazeutisch verwendbare Salz übergeführt wird.

35

bedeutet, wobei COB3 ungeschütztes oder geschütztes Carboxy darstellt; und worin Y Wasserstoff oder Methoxy darstellt, unter der Voraussetzung, dass wenn Y Methoxy darstellt, Het für

N R

Ii

4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel chconhnj

JL

cob steht,

45

I

CE,

steht, und von pharmazeutisch verwendbaren Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass ein Amin der Formel

CH2SHet cob'

50

dadurch gekennzeichnet, dass die geschützte Hydroxygruppe in Ar' einer Verbindung der Formel

V

Ho<

cy o

y \

5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel

6. Nach dem Verfahren nach Anspruch 1 hergestellte Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch verwendbare Salze 25 davon.

CHgSHet

COB