DE2538804A1 - Neue cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende mittel - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE PROF. DR. DR. J. RE1TSTÖTTER DR.-ING. WOLFRAM BUNTE DR. WERNER KINZEBACH

ο CT O O Q Π / Z 0 O O O U H

D-SOOO MÜNCHEN «Ο. BAUERBTRASSE 22 · FKRNRUF (Οββ) 37 ββ S3 · TELEX B21S2OS ISAR D POSTANSCHRIFT! D-βΟΟΟ MÜNCHEN 43. POSTFACH 7BO

München, den M/16 209

1. September 1975

BRISTOL-MYERS COMPANY

345 Park Avenue

New York, N .Y . 10022/USA

Neue Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Mittel

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen mit der Struktur:

R¹ - NHt

COOR²

1 -

609829/0865

Μ/16 209

worin R für Acyl oder Wasserstoff steht und η eine ganze Zahl von 1 bis 9 einschließlich darstellt, und worin R für H oder Methoxy steht, einen Ester oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

Zu den Estern der Verbindungen der Formel I gehören diejenigen mit der Gruppe der Formel

-CH

worin, wenn W für Wasserstoff steht, Z die Bedeutungen .· (Niedrig)alkanoyl, Benzoyl, Naphthoyl, Furoyl, Thenoyl, Nitrobenzoyl, Methylbenzoyl, Halogenbenzoyl, Phenylbenzoyl, N-Phthalimido, N-Succinimido, N-Saccharino, N-(Niedrig)-alkylcarbamoyl, (Niedrig)alkoxy, (Niedrig)alkylthio, Phenoxy, Carbalkoxy, Carbobenzoxy, Carbamoyl, Benzyloxy, Chlorbenzyloxy, Carbophenoxy, Carbo-tert.-butoxy oder (Niedrig)alkylsulfonyl besitzt und wenn W für Carbalkoxy steht, Z für Carbalkoxy steht und, wenn W für Phenyl steht, Z für Benzoyl oder Cyano steht, oder worin W und Z zusammengenommen einen 2-Oxocycloalkylrest darstellen, der 4·'bis 8 Kohlenstoffatome einschließlich enthält. In der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht R für Wasserstoff, Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Methoxymethyl, Acetonyl, Phenacyl, p-Nitrobenzyl, ß,ß,ß-Trichloräthyl, 3-Phthalidyl oder 5-Indanyl.

Wie weiter unten detaillierter ausgeführt, schafft die vorliegende Erfindung auch Salze dieser Säuren. Die Stereochemie des bicyclischen Kerns ist die, die man in Cephalosporin C vorfindet.

609 8 29/0 86 5

Zu Acyl (R ) gehören, ohne hierauf beschränkt zu sein, die Gruppen mit den Strukturen:

(ΙΪ R^UC H_2nCO-, worin R^u für Aryl (carbocyclisch oder heterocyclisch, Cycloalkyl, substituiertes Aryl, substituiertes Cycloalkyl oder eine nicht-aromatische oder mesoionische heterocyclische Gruppe steht und worin η eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt. Zu Beispielen für diese Gruppe gehören Phenylacetyl, substituiertes Phenylacetyl, beispielsweise Fluorphenylacetyl, Nitrophenylacetyl, Aminophenylacetyl, ß-(o-Aminome thylphenyl)-propionyl, o-Aminomethylphenylthioacetyl, o-, m- und p-Guanidinophenylacetyl, o-, m- und p-Aminomethylphenylacetyl, Acetoxyphenylacetyl, Methoxyphenylacetyl, Methylphenylacetyl oder Hydroxyphenylacetyl, N,N-Bis-(2-chloräthyl)-aminophenylpropionyl, Thien-2- und -3-acetyl, 4-Isoxazolyl- und substituiertes 4-Isoxazolylacetyl, 1-Cyclohexenylacetyl, 2-Aminomethyl-1-cyclohexenylacetyl, 1,4-Cyclohexadienylacetyl, 2-Aminomethy1-1,4-cyclohexadienylacetyl, Pyridylacetyl, Tetrazolylacetyl (andere heterocyclische Acetylgruppen dieses Typs sind in den DS-PSen 3 819 623 und 3 516 997 offenbart) oder eine Sydnonacetylgruppe, wie in den US-PSen 3 681 328, ; 3 530 123 und 3 563 983 offenbart. Die substituierte 4-Isoxazolylgruppe kann eine 3-Aryl-5-methylisoxazol-4-yl-gruppe sein, wobei die Arylgruppe beispielsweise Phenyl oder Halogenphenyl, beispielsweise Chlor- oder Bromphenyl, darstellt. Eine Acylgruppe dieses Typs ist 3-o-Chlorphenyl-5-methylisoxazol-4-yl-acetyl und eine weitere ist die, in der Isoxazol durch Isothiazol ersetzt ist, wie dies in der US-PS 3 551 440 offenbart ist. Zu anderen Acylgruppen dieses Typs gehören Cyanacetyl (und ähnliche Verbindungen, die in der US-PS

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3 719 673 offenbart sind), 3,5,7-Triaza-1-azonia-1-adamantyl-acetyl (wie in der US-PS 3 720 669 offenbart) , m-Aminopyridiniumacetyl (wie in der US-PS 3 757 013 offenbart), o-, m- und p-(2^f-Aminoäthoxy)-phenylacetyl (wie in der US-PS 3 759 905 offenbart), 4,5-Dimethoxycarbonyl-1,2,3-triazol-i-yl-acetyl oder 4-Cyano-1,2,3-triazol-1-yl-acetyl (wie in der US-PS 3 821 206 offenbart), Imidazol-(1)-acetyl (wie in der US-PS 3 632 810 offenbart) p-Aminomethylphenylacetyl (wie in der US-PS 3 382 241 offenbart), o-Aminomethylp-hydroxyphenylacetyl (wie in der US-PS 3 823 141 offenbart), ß-(o-Aminomethylphenyl)-propionyl (wie in der US-PS 3 813 391 offenbart^ a-Amino-2,4,6-cycloheptatrienylacetyl (wie in der US-PS 3 539 562 offenbart), und niedriges Alkoxycarbonylacetyl (wie in der US-PS 3 557 104 offenbart);

(il) ^^n+i⁰⁰"' ^{worin n eine} ganze Zahl von 1 bis 7 ist. Die Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und kann gewünschtenfalls durch ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom unterbrochen oder beispielsweise durch eine Cyanogruppe substituiert sein. Zu Beispielen für derartige Gruppen gehören Cyanoacetyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl, Butylthioacetyl und Trifluormethylthioacetyl;

(ill) ^c _n ^H2n-1^C0"» ^{worin n eine} ganze Zahl von 2 bis 7 darstellt. Die Alkenylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und gewünschtenfalls durch ein Sauerstoffoder Schwefelatom unterbrochen sein. Ein Beispiel hierfür ist Allylthioacetyl;

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(iv) R'

R^UOC-CO-

R^W

worin R^u die unter Punkt (I) definierte Bedeutung besitzt und zusätzlich auch Benzyl bedeuten kann, und worin R^v und R^w, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, Phenäthyl oder niedriges Alkyl stehen. Zu Beispielen für derartige Gruppen gehören Phenoxyacetyl, 2-Phenoxy-2-phenylacetyl, 2-Phenoxypropionyl, 2-Phenoxybutyryl, Benzyloxycarbonyl, 2-Methyl-2-phenoxypropionyl, p-Cresoxyacetyl und p-Methylthiophenoxyacetyli

R¹^S-C-CO-

R^W

worin R^u die unter Punkt (I) gegebene Definition besitzt und zusätzlich für Benzyl stehen kann, und worin R und R die unter Punkt (IV) angegebenen Bedeutungen besitzen. Zu Beispielen für derartige Gruppen gehören S-Phenylthioacetyl, S-Chlorphenylthioacetyl, S-Fluorphenylthioacetyl, Pyridylthioacetyl und S-Benzylthioacetyl und o-Aminomethylphenylthioacetyl, p-Aminomethylphenylthioacetyl (wie in der US-PS 3 663 540 offenbart), Cyanomethylthioacetyl (wie in der FR-PS 2 194 417 offenbart), 4-Pyridylthioacetyl (wie in der US-PS 3 503 967 offenbart) und Heterocyclylmercapto- acetyl (wie in der US-PS 3 627 760 offenbart);

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M/16 209 6

(VI) R¹¹Z(CH₂)J_nCO-, worin R^u die unter Punkt (i) angegebenen Bedeutungen besitzt und zusätzlich auch für Benzyl stehen kann, Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und m eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet. Ein Beispiel für eine derartige Gruppe ist S-Benzylthiopropionyl;

(VII) R^UCO-, worin R^u die unter Punkt (I) angegebenen Bedeutungen besitzt. Zu Beispielen für derartige Gruppen gehören Benzoyl, substituiertes Benzoyl (beispielsweise Aminobenzoyl), 4-Isoxazolyl- und substituiertes 4-IsoxazoIyIcarbonyl, Cyclopentancarbonyl, Sydnoncarbonyl, Naphthoyl und substituiertes Naphthoyl (beispielsweise 2-Äthoxynaphthoyl), Chinoxalinylcarbonyl und substituiertes Chinoxalinylcarbonyl (beispielsweise 3-Carboxy-2-chinoxalinylcarbonyl). Zu anderen möglichen Substituenten für Benzoyl gehören Alkyl, Alkoxy, Phenyl oder Phenyl, das durch Carboxy, Alkylamido, Cycloalkylamido, Allylamido, Phenyl(niedrig)alkylamido, Morpholinocarbonyl, Pyrrolidinocarbonyl, Piperidinocarbonyl, Tetrahydropyridine, Furfurylamido oder N-Alkyl-N-anilino substituiert ist oder Derivate davon, und derartige Substituenten können in den 2- oder 2- und

6-Positionen sein. Zu Beispielen für derartige substituierte Benzoylgruppen gehören 2,6-Dimethoxybenzoyl, 2-Biphenylcarbonyl, 2-Methylaminobenzoyl und 2-Carboxybenzoyl. Wenn die Gruppe R^u eine substituierte 4-Isoxazolylgruppe darstellt, können die Substituenten wie unter Punkt (I) angegeben sein. Zu Beispielen für derartige 4-Isoxazolgruppen gehören 3-Phenyl-5-methylisoxazol-4-ylcarbonyl, 3-o-Chlorphenyl-5-methylisoxazol-4-ylcarbonyl und 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl-carbonyli

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M/16 209

(VIII) R^-CH-CO- oder

worin R^u die unter j?unkt (J) angegebenen Bedeutungaa besitzt und X für Hydrazine _f üuanidino ₉ üreiclo, Thioureido und substituiertes Thioureido, wie in der US-PS 3 741 962 offenbart, Ällophanamido (wie in der US-PS 3 483 188 offenbart), 3-Guanyl-1-ureido (vgl. US-PS 3 579 501), Cyanamino (vgl. US-PS 3 796 709), Amino, substituiertes Amino (beispielsweise Acylamido oder eine Gruppe, die durch Reaktion der Aminogruppe und/oder Gruppe(n) der 7-Seitenkette mit einem Aldehyd oder Keton, beispielsweise Formaldehyd, Acetaldehyd, Butyraldehyd, Acetylaceton, Methylacetoacetamid, Benzaldehyd, Salicylaldehyd, Aceton, Methyläthylketon oder Äcetessigsäureäthylester, erhalten wurde), Hydroxy, Carboxy (wie in den US-PSen 3 282 926 und 3 819 601 offenbart) , verestertes Carboxy (wie beispielsweise in der US-PS 3 635 961 offenbart), Triazolyl, Tetrazolyl, Cyano, Halogen , Acyloxy (beispielsweise Formyloxy oder niedriges Alkanoyloxy) oder eine verätherte Hydroxygruppe, steht . Zu Beispielen derartiger Acylgruppen gehören a-Aminophenylacetyl, α-Carboxyphenylacetyl, 2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1-imidazolidinyl, a-Amino-p-hydroxyphenylacetyl, a-Amino-pacetoxyphenylacetyl, a-Hydroxyphenylacetyl und a-Formyloxyphenylacetyl, oder andere Acylgruppen dieses Typs, wie sie beispielsweise in den US-PSen 3 812 116 und 3 821 017 offenbart sind, und a-Amino-2- oder -3-thienylacetyl (vgl. US-PS 3 342 677) und a-Amino-3- oder -4- oder -5-isothiazolacetyl (vgl. US'-PS 3 579 506) und andere a-Amino- und a-H.ydroxyheterocyclische Acetylgruppen, wie beispielsweise in der US-PS 3 821 207 offenbart;

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M/16 209 O

(IX) R^X

R^y-C-CO-i

R^Z

worin R^x, R^y und R^z, die gleich oder verschieden sein können, Jeweils niedriges Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl darstellen können. Ein Beispiel für eine derartige Acylgruppe ist Triphenylcarbonyl;

(X) R -NH-C- ₁ worin R^u die unter Punkt (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und zusätzlich auch Wasserstoff, niedriges Alkyl oder durch Halogen substituiertes niedriges Alkyl bedeuten kann und worin Y für Sauer-

. stoff oder Schwefel steht. Ein Beispiel für eine derartige Gruppe ist Cl(CHg)₂NHCO;

(XI)

C-CO-

worin X die unter dem obigen Punkt (VIII) angegebenen Bedeutungen besitzt und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt. Ein Beispiel für eine derartige Acylgruppe ist 1-Aminocyclohexancarbonyl;

(XII) Aminoacyl, beispielsweise R^WCH(NH₂)-(CHg)_nCO-, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 10 darstellt, oder H₂N-C_nH_2nAr(CH₂)J₁₁Co, worin m Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 10 bedeutet und η für Null, 1 oder 2 steht, R^w ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aralkyl- oder Carboxygruppe oder eine wie für die Gruppe R^u definierte Gruppe bedeutet und worin Ar eine Arylengruppe, beispielsweise p-Phenylen oder 1,4-Naphthylen, darstellt.

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Beispiele für derartige Gruppen sind in der GB-PS 1 054 806 offenbart. Eine Gruppe dieses Typs ist die p-Aminophenylacetylgruppe. Zu anderen Acylgruppen dieses Typs gehören diejenigen, beispielsweise 6-Aminoadipoyl, die sich von natürlich vorkommenden Aminosäuren und Derivaten davon ableiten, beispielsweise N-Benzoyl- cf-aminoadipoyl;

(XIII) Substituierte Glyoxylgruppen der Formel R^y.CO.CO-, worin r7 eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe darstellt, beispielsweise eine Thienylgruppe, eine Phenylgruppe, oder eine mono-, di- oder trisubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten beispielsweise ein oder mehr Halogenatome (F, Cl, Br oder J) sind, Methoxygruppen, Methylgruppen oder Aminogruppen, oder ein verschmolzener Benzolring, wie beispielsweise in den US-PSen 3 546 219 und 3 573 294 offenbart;

HO₂C-CH-

NH ι

C=O

OR¹⁶

16 worin R ° für (Niedrig)alkyl oder eine Aralkylgruppe

der Formel

609829/0865

40

steht, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 6 darstellt

17 18
und R ' und R , die gleich oder verschieden sind, jeweils für H, Cl, Br, F, NO₂, (Niedrig)alkyl oder (Niedrig)alkoxy stehen;

(XV) O

NH

NH

1Q
worin R * für (Niedrig)alkyl oder eine Gruppe der

Formel

,17

steht, worin η eine ganze Zahl von 0 bis 6 darstellt

17 18
und R und R , die gleich oder verschieden sind, jeweils für H, Cl, Br, F, NO₂, (Niedrig)alkyl oder (Niedrig)alkoxy stehen;

HO₂C-CH-NH

worin R für α-Halogen-oder «,a

, 20

alkanoyl steht oder worin R die Bedeutung N-Isobornyloxycarbonyl besitzt, wie in der US-PS 3 819 offenbart, oder worin R die Gruppe der Formeln

- 10 -

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M/16 209

-C-N

,21

,22

oder

,21

-C-O-R
η

,22

darstellt, worin R^¹ und R"" jeweils für Wasserstoff, niedriges Alkyl, Phenyl, Halogenphenyl, Tolyl, niedriges Alkoxyphenyl oder Naphthyl stehen, X für Sauerstoff oder Schwefel steht und R ³ niedriges Alkyl bedeutet, wie in der US-PS 3 819 621 offenbart ist, oder worin R Wasserstoff darstellt (wie in Cephalosporin C)J

(XVII) R'

,u

-CH-CO-

NH

Y=C
H-N-C-Z

Il

worin R^u die unter Punkt (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, X Sauerstoff oder Imino darstellt, Y für
Sauerstoff oder Schwefel steht und Z die Bedeutungen (Niedrig)alkyl, Cycloalkyl mit 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, Monohalogen(niedrig)alkyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, (Niedrig)alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,

(CH

2'η

O₂N

Π-

. CF.

- 11 -

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M/16 209

NN. U JJ , ^Ν*

H₃C

T N

CH,

(XVIII)

besitzt, η eine ganze Zahl von O bis 3 einschließlieh darstellt und jeder der Reste Fr und R für Wasserstoff, Nitro, Di(niedrig)alkylamin, (Niedrig)-alkanoylamino, (Niedrig)alkanoyloxy, (Niedrig)-alkyl (einschließlich geradkettiger und verzweigter gesättigter aliphatischer Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen einschließlich), (Niedrig)alkoxy, SuIfamyl, Chlor, Jod, Brom, Fluor oder Trifluormethyl, stehen. In bevorzugten Ausführungsformen bedeutet R^u Phenyl, p-Hydroxyphenyl oder 2- oder 3-Thienyl und Z steht für 2-Furyl oder Phenyl. ;

Beispiele sind in den US-PSen 3 687 949 und 3 646 024 offenbart;

-CH-CO-

NH

oder

- 12 -

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CHo-CO-

I * _{N oder}

|I I ti

N J=O NH

worin R^u die unter Punkt (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und Z die unter Punkt (XVII) angegebenen Bedeutungen aufweist. Beispiele sind in den US-PSen 3 626 024 und 3 692 779 offenbart;

(XEC) R^U-CH-CO-S-C-R²⁴

It

worin R^u die unter Punkt (I) angegebenen Bedeutun-

24
gen besitzt und R für niedriges Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder bestimmte heterocyclische Gruppen steht. Beispiele sind in der US-PS 3 778 436 offenbart.

Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht aus den Verbindungen der Formel I, worin R die nachfolgenden Strukturen besitzt:

CH₂NH₂

CH₂CO-

CH₂CO-

- 13 -

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^\ //-S-CH₂CO- '

.CH₂NH₂

I₂CH₂CO-

.CH₂NH₂

CH₂CH₂CO-

und

-CH₂-CO-

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht aus den Verbindungen der Formel I mit der D-Konfiguration in der 7-Seitenkette, worin R die nachfolgenden Strukturen besitzt:

-CO-NH₂

HO -ά λ-CH-CO-

\ / JLr 9

CHCO-NH₂

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M/16 209

IS

HOCH,

OCH,

CHCO-

CH-CO

CHCO- , HH₂

CHCO-

CH₀CHCO-

CH₂CHCO-

V—CHCQ- \ /ι *

jLc
Ν

oder

-CHCO-

Eine weitere bevorzugte Ausfuhrungsform der vorliegenden Erfindung, besteht aus den Verbindungen der Formel I mit der D-Konfiguration in der 7-Seitenkette, worin R die nachfolgenden Strukturen besitzt:

- 15 -

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4-9

S i

H-CO-

HC=O

oder

CH-CO-

OH

und worin Y für Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl, Amino, Nitro, Hydroxy, niedriges Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder niedriges Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, steht.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung besteht aus den Verbindungen der Formel I, worin R die nachfolgenden Strukturen besitzt:

CH₂NHCH₅

- 16 809829/0865

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CH₂NHQH \ ^)-CH₂CHs⁰⁰"

\^N

CH₂-NH-CH₃

CU*-

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht aus den Verbindungen der Formel I, worin R die nachfolgenden Strukturen besitzt:

CH₂CO-

0-CH₂CO-,

.CH₂CO-

S-CH₂CO- , CH₂CO-

CN

N-1/

N-CH₂CO-

Or-

oder 0

- 17 -

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Μ/16 209

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht aus den Verbindungen der Formel I, worin R die nachfolgenden Strukturen besitzt:

O O

CH₂NH-C-NH-C-Z

CH₂CO-

ό ο

CH₂NH-c!-NH-C-Z

CH₂CO-

0 p

II ι,

CH NH-C-NH-C-Z

-CH₂ CO-

O O

CH₂NH-C-NH-C-Z -CH₀CO-

O O

.CH₂NH-C-NH-C-Z

-CH₀CO-

O O

H Il

CH₂NH-C-NH-C-Z

-CH₂ CH₂CO-

O O H Il CHgNH-C-NH-C-Z

-CH₂CH₂CO-

Il

CH₂NH-C-NH-C-Z

CO-

oder

O I

Il

k>

-CH₂-NH-C-NH-C-Z

worin Z für (Niedrig)alkyl, Cycloalkyl mit 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, Monohalogen(niedrig)alkyl, Dichlormethyl, Tricnlormethyl, (Niedrig)alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoff-

- 18 -

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16 209 253880a

atomen.

Γ -j ü5 «

^NC

IT

oder

h°-T,

steht,

19 -

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η eine ganze Zahl von Null bis 3 einschließlich darstellt und jeder der Reste Ir und R für Wasserstoff, Nitro, Di-(niedrig)alkylamino, (Niedrig)alkanoylamino, (Niedrig)-alkanoyloxy, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, Sulfamyl, Chlor, Jod, Brom, Fluor oder Trifluormethyl stehen. In den bevorzugtesten Ausführungsformen steht Z für Phenyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl oder 5-Nitro-2-furyl.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht aus den Verbindungen der Formel I, mit der D-Konfiguration in der 7-Seitenkette, worin R die nachfolgenden Strukturen besitzt:

CH-CO- NH 0

I Il

OsC-NH-C-Z

CH-CO-

NH O · I I·

O-C-NH-C-Z

HO

-// V-CH-CO-

NH

Il

O=C-NH-C-Z

—CH-CO-

NH 0

I Il

OrC-NH-C-Z

CH-CO-

Ψ ί?

O«C-NH-C-Z

0 Il , CH₅C-O

//-CH-CO-// 1

NH 0

I M

O=C-NH-C-Z

- 20 -

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M/16 209

JM

2538

CH-CO-

f s

0-C-NH-C-Z

-CH₂CH-CO-

NH 0

I U O=C-NH-C-Z

CH₂CH-CO-O=C-NH-C-Z

vv-CH-CO-NH 0

NH

NH
O=C-NH-C-Z

—CH-CO-O=C-NH-C-Z

oder

-CH-CO-

F~]| h ο

O=C-NH-C-Z

worin Z für (Niedrig)alkyl, Cycloalkyl mit 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, Monohalogen(niedrig)alkyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, (Niedrig)alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoff^ atomen,

- 21 -

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I I

I I

."⁵TJ .

Cr.

oder

steht, η eine ganze Zahl von 0 bis 3 einschließlich darstellt und jeder der Reste R und R für Wasserstoff, .' Nitro, Di(niedrig)alkylamino, (Niedrig)alkanoylamino, (Niedrig)alkanoyloxy, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, SuIfamyl, Chlor, Jod, Brom, Fluor oder Trifluormethyl, stehen. In den bevorzugtesten Ausf Uhrungs formen steht Z für Phenyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl oder 5-Nitro-2-furyl.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht aus den Verbindungen der Formel I, worin R für H steht, Br die Bedeutungen H oder Methoxy be-

- 22 -

8098 2 9/0865

m/16 209 ^Ä 25388O₄

sitzt, η eine ganze Zahl von 1 bis 9 darstellt, R der

Formel

HO₉C-CH-I" ^ ι

NH t

C=O OR¹⁶

16
entspricht, worin R für (Niedrig)alkyl oder eine Aralkyl-

gruppe der Formel

steht, worin m eine ganze Zahl von 0 bis 6 darstellt und worin R und R , die gleich oder verschieden sind, jeweils für H, Cl, Br, F, NO₂, (Niedrig)alkyl oder (Niedrig)· alkoxy stehen. ^:

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht aus den Verbindungen der Formel I, worin R für H steht, R* die Bedeutungen H oder Methoxy besitzt und η eine ganze Zahl von 1 bis 9 darstellt, R der Formel

- 23 609829/086

M/16 209

253880a

HO₂C-CH-

Il

NH

C=O

NH R¹9

1Q
entspricht, worin R für (Niedrig)alkyl steht oder eine

Gruppe der Formel

darstellt, worin m eine ganze Zahl von 0 bis 6 bedeutet und R ' und R , die gleich oder verschieden sind, Je

weils für H, Cl, Br, F,
alkoxy stehen.

(Niedrig)alkyl oder (Niedrig)-

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht aus den Verbindungen der Formel I, worin R für Methoxy steht, η eine ganze Zahl von 1 bis 9

ρ
einschließlich darstellt, R Wasserstoff, Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Methoxymethyl, Acetonyl, PhenacyL*, p-Nitrobenzyl oder ß,ß,ß-Trichloräthyl darstellt und worin R die nachfolgenden Strukturen besitzt:

Il

It

CH₂NH-C-NH-C-Z CH₂CO-

Y X CH₂NH-C-NH-C-Z

CH₂CO-

- 24 -

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Y X

H II

CHJHH-C-NH-C-Z

CH₂CO-

Y X

It It

CHNH-C-NH-C-Z

S-CH₂CO-

Y X CH₂NH-C-NH-B-Z

CH₂CH₂CO-

Y X

« 1

-C-MH-C-3

CH₂CO-

f X

Y X -C-NH-C-Z

CH₀CO-

CH₂NH

J \

-C-NH-C-Z

,CH₂CO-

oder

Il CH₂-NH-C-NH-C-Z

CH₂-CO-

worin X die Bedeutungen Wasserstoff oder Imino besitzt. . Y für Wasserstoff oder Schwefel steht und Z Amino, (Niedrig)alkyl, Cycloalkyl mit 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, Monohalogen(niedrig)alkyl, Dichlormethyl, Trichlonnethyl, (Niedrig)alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,

- 25 -

609829/0865

M/16 209

¹V³

Ii ΪΓ

O ■

CS:

ir

ader

darstellt, η eine ganze Zahl von Null bis 3 einschließlich bedeutet und jeder der Reste R⁵ und R für Wasserstoff, Nitro, Di(niedrig)alkylamino, (Niedrig)alkanoylamino, (Niedrig)alkanoyloxy, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, Sulfamyl, Chlor, Jod, Brom, Fluor oder Trifluormethyl .. stehen·

Eine weitere bevorzugte Aus führ ungs form der vorliegenden Erfindung besteht aus den Verbindungen der Formel I, worin Rr für H oder Methoxy steht, η eine ganze Zahl von 1 bis 9

- 26 -

609829/0865

Μ/"16 209

einschließlich darstellt, R Wasserstoff, Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Methoxymethyl, Acetonyl, Phenacyl, p-Nitrobenzyl oder ß,ß,ß-Trichloräthyl darstellt und die in der 7-Seitenkette die D-Konfiguration aufweisen, wobei R die nachfolgenden Strukturen besitzt:

Y=*

C-KH-fi-Z

CH-CO- HH X Y-C-NH-C-Z

CH-CO- HH χ * Y=C-HH-H-Z

CH-CO- HH X C-HH-C-Z

ι—CH-CO-HH X Y=C-KH-C-Z

CH-CO-

Ψ ϊ

C-HH-C-Z

CH-CO- ψ. X C-HH-C-Z

-CH₂CH-CO-Y=C-HH-C-Z

- 27 -

609829/0865

M/16 209

CH₂CH

-CO-

NH X

Γ Il

Y=C-NH-C-Z

- CH-CO-NH X Y=^C-NH-C-Z

CH-CO-

Y=C-NH-C-Z

oder

-CH-CO-NK

ΓΙ NK X

^s^ ι »ι

Y=C-NH-C-Z

worin X für Sauerstoff oder Imino steht, Y Sauerstoff oder Schwefel darstellt und Z die Bedeutungen Amino, (Niedrig)-alkyl, Cycloalkyl mit 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, Monohalogen(niedrig)alkyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, (Niedrig)alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,

(CB₂J_n-

O-

- 28 -

6098 29/086

M/16 209

O¹.-

H,C

besitzt, η eine ganze Zahl von Null bis 3 einschließlich dar stellt und jeder der Reste R^ und R für Wasserstoff, Nitro, Di(niedrig)alkylamino, (Niedrig)alkanoylamino, (Niedrig)-alkanoyloxy, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)-alkoxy, SuIfamyl, Chlor, Jod, Brom, Fluor oder Trifluormethyl stehen.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Er-

2 findung besteht aus den Verbindungen der Formel I, worin R

für H steht, R·^ die Bedeutungen H oder Methoxy besitzt, η eine ganze Zahl von 1 bis 9 einschließlich darstellt, R am Alphakohlenstoffatom die D-Konfiguration aufweist und den Formeln:

- 29 -

609829/086 5

M/16

HO-

CHCO-

I »

NH

Cl

HO-

(/ ^V-⁰K-⁰⁰"

NH

HOCH₂-

OCH

HO-

O CH₃S-O-

CHCO-NH

CHC Οι

NH ι

CH₂CHCO-NH

CHLO

!H,

CH₂CHCO-NH

CHCO- , CHCO-

NH

oder

U JJ NH

\ς^ ι

CHCO-

entspricht, - 30 -

609829/0865

M/16 209 worin A für

steht, worin Z (Niedrig)alkyl, Cycloalkyl mit 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, Monohalogen(niedrig)alkyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, (Niedrig) alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,

„4

,N-JiTJL, FjL > N. H , H Jn ,

3 (I IT N N

und H,C

Il N

-CH₃

- 31 -

6 0 9 8 2 9/0865

bedeutet, η eine ganze Zahl von Null bis 3 einschließlich

"*i 4 darstellt und jeder der Reste Br und R für Wasserstoff, Nitro, Di(niedrig)alkylamin, (Niedrig)alkanoylamino, (Niedrig) al kanoyloxy, (Niedrig)alkyl (einschließlich geradkettiger und verzweigter gesättigter aliphatischer Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen einschließlich), (Niedrig)alkoxy, Sulfamyl, Chlor, Jod, Brom, Fluor oder Trifluormethyl, stehen.

Eine weitere bevorzugte Ausfuhrungsform der vorliegenden Erfindung besteht aus den Verbindungen der Formel I, worin

R^ für H oder Methoxy steht, η eine ganze Zahl von 1 bis

2
einschließlich darstellt, R Wasserstoff, Pivaloyloxy-

methyl, Acetoxymethyl, Methoxymethyl, Acetonyl, Phenacyl, p-Nitrobenzyl oder ß,ß,ß-Trichloräthyl darstellt und worin R für Phenylacetyl, o-, m- und p-Fluorphenylacetyl, o-, m- und p-Nitrophenylacetyl, o-, m- und p-Guanidinophenylacetyl, o-, m- und p-Acetoxyphenylacetyl, o-, m- und p-Methoxyphenylacetyl, o-, m- und p-Methylphenylacetyl, o-, m- und p-Hydroxyphenylacetyl, N_fN'-Bis-(2-chloräthyl)-aminophenylpropionyl, Thien-2-acetyl, Thien-3-acetyl, 4-Isoxazolylacetyl, 1-Cyclohexenylacetyl, 1,4-Cyclohexadienylacetyl, Pyridylacetyl, Sydnonacetyl, 3-o-Chlorphenyl-5-methylisoxazol-4-yl-acetyl, Cyanoacetyl, 3,5,7-Triaza-1-azonia-1-adamanty1-acetyl, m-Aminopyridiniumacetyl, ο-, m- und p-(2·- Aminoäthoxy)-phenylacetyl, 4,5-Dimethoxycarbonyl-1,2,3-triazol-1-yl-acetyl, 4-Cyano-1,2,3-triazol-i-yl-acetyl, Imidazol-(1)-acetyl, m- und p-Aminomethylphenylacetyl, α-Amino-2,4,6-cycloheptatrienylacetyl, niedriges Alkoxycarbonylacetyl, Cyanoacetyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl, Butylthioacetyl, Trifluormethylthioacetyl, Allylthioacetyl, Phenoxyacetyl, 2-Phenoxy-2-phenylacetyl, 2-Phenoxypropionyl, 2-Phenoxybutyryl, Benzyloxycarbonyl, 2-Methyl-2-phenoxypropionyl, p-Cresoxyacetyl, p-Methylthiophenoxyacetyl,

- 32 -

609829/0865

M/16 209

S-Phenylthioacetyl, S-Chlorphenylthioacetyl, S-Fluorphenylthioacetyl, Pyridylthioacetyl, S-Benzylthioacetyl, p-Aminomethylphenylthioacetyl, Cyanomethylthioacetyl, 4-Pyridylthioacetyl, S-Benzylthiopropionyl, Benzoyl, Aminobenzoyl, 4-IsoxazoIyIcarbonyl, Cyclopentancarbonyl, Sydnoncarbonyl, Naphthoyl, 2-Äthoxynaphthoyl, Chinoxalinylcarbonyl, 3-Carboxy-2-chinoxalinylcarbonyl, 2,6-Dimethoxybenzoyl, 2-Biphenylcarbonyl, 2-Methylaminobenzoyl, 2-Carboxybenzoyl, 3-Phenyl-5-methylisoxazol-4-yl-carbonyl, 3-o-Chlorphenyl-5-methylisoxazol-4-yl-carbonyl oder 3,2',6'-Dichlorphenyl-5-methylisoxazol-4-yl-carbonyl, steht.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht aus den Verbindungen der Formel I, worin für H steht, R^ die Bedeutungen H oder Methoxy besitzt,

η eine ganze Zahl von 1 bis 9 einschließlich darstellt,

R¹ für

Z-S-CH₂-C-

steht, worin Z Amino(niedrig)alkyl, N-(Niedrig)alkylamino-(niedrig)alkyl oder N,N-Di(niedrig)alkylamino(niedrig)-alkyl darstellt, oder worin R für

0
Z-S-CH₂-C-

steht, worin Z Aminophenyl, Aminophenyl(niedrig)alkyl, N-(Niedrig)alkylaminophenyl, N,N-Di(niedrig)alkylaminophenyl, N-(Niedrig)alkylaminophenyl(niedrig)alkyl, N,N-Di(niedrig)-alkylaminophenyl(niedrig)alkyl, Phenylamino(niedrig)alkyl, Phenyl(niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl, substituiertes Phenylamino(niedrig)alkyl oder substituiertes Phenyl-(niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl darstellt, worin das substituierte Phenyl als eine Gruppe der Formel

- 33 -

609829/0 865

M/16 209

1 2 definiert ist, worin X und X gleich oder verschieden sind land ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, Nitro, Amino, Trifluormethyl und Phenyl, oder worin R für

ο <-n/

Il

steht, oder worin R für

Il -C-

\ N

steht, worin η die Bedeutungen 1 oder 2 besitzt, oder worin R¹ für

Il

Z-S-CH₂-C-

steht, worin Z einen Rest der Formeln

oder

609829/0865

Μ/16 209

bedeutet, worin Fr für (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl oder (Niedrig)alkinyl steht, oder worin R¹ für

R⁶

R N

steht, worin die Reste R , R und R jeweils (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkinyl, (Niedrig)alkenyl oder (Niedrig)cycloalkyl darstellen und worin R auch Wasserstoff bedeuten kann, oder worin R¹ für

steht, worin X die Bedeutungen Fluor oder Chlor besitzt, oder worin R¹ für

XO

11 Il

B-C-S-CH₂-C-

steht, worin X die Bedeutungen Sauerstoff oder Schwefel besitzt, B für Di(niedrig)alkylamino, worin die Alkylgruppe gleich oder verschieden sein kann, Piperidino, Methylpiperidino, Dimethylpiperidino, Pyrrolidino, Methylpyrrolidino, Dimethylpyrrolidino, Morpholino, Methylmorpholino, Dime thylmorpholino, N * - ( Niedrig) alkylpiperazino, N' - (Niedrig) alkylmethylpiperazino, N'-(Niedrig)alkyldime thylpiperazino,

- 35 -

6 0.9 829/0865

M/16 209

Trimethylenimino, Hexamethylenimino oder einen Rest der Formel

steht, worin η die Bedeutungen Null, 1, 2 oder 3 besitzt, R (Niedrig)alkyl darstellt und Ar einen Rest der Formeln

öder

.8

darstellt, worin R und R^ Jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, (Niedrig)alkyl oder (Niedrig)alkoxy bedeuten.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung· besteht aus den Verbindungen der Formel I, worin R₂ für H steht, R^ die Bedeutungen H oder Methoxy besitzt, η eine ganze Zahl von 1 bis 9 einschließlich darstellt, R den Formeln

- 36 -

609829/0865

M/16 209

HC=O

entspricht, worin R und R jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Jod, Nitro, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, (Niedrig)· alkylthio, Di(niedrig)alkylamino, (Niedrig)alkanoylamino, (Niedrig)alkanoyl oder (Niedrig)alkylsulfonyl darstellen.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht aus den Verbindungen der Formel I, worin R₀ für H steht, R^ die Bedeutungen H oder Methoxy besitzt, η eine ganze Zahl von 1 bis 9 einschließlich darstellt, R der Formel

Ar

Il

C-

CH₂

NH₂

CH,

entspricht, worin Ar für

- 57 -

609829/086 5

M/16 209

0-. σ-

oder

5 6
steht, worin R und R jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methoxy oder Methyl darstellen und R und R jeweils Wasserstoff, Brom oder Chlor bedeuten.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht aus den Verbindungen der Formel I, worin R₂ für H steht, R⁵ die Bedeutungen H oder Methoxy besitzt, η eine ganze Zahl von 1 bis 9 einschließlich darstellt, R¹ für

' O

CH,-C C-CH₀-C-

5 Ii ι« 2
N^ J&

steht, oder worin R für

R 0-π ~n—CH-C-

steht, worin R⁵ und R jeweils ausgewählt sind unter Was· serstoff und (Niedrig)alkyl, oder worin R für

HC Pr^CH2^C"

N_w JR

- 38 -

60 9 829/0865

-J

steht, oder worin R für

Il CH₂C-

ι X

steht, worin X ausgewählt ist unter Wasserstoff und (Niedrig)· alkyl, oder worin R für

0 Il

N=C-CH₂-C-

oder

0 il

N C-CH₀-C

Ii H 2

N _XN

oder

33

Il

33

R-C N-CH₀-C-

1.2

oder

- 39 -

609829/0865

12
steht, worin R Wasserstoff oder (Niedrig)alkyl darstellt,

R ^ Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Fluor, Trifluormethyl, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, (Niedrig)alkylthio, Carboxymethoxy, (Niedrig)alkylsulfonyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy und Reste der Formel

R⁵

N-C

bedeutet, worin R^ und R jeweils Wasserstoff, (Niedrig)-alkyl, Phenyl, Benzyl, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen einschließlich darstellen und wenn sie zusammen mit dem ^>N- genommen werden, einen heterocyclischen Ring bilden, der ausgewählt ist unter Pyrrolidino, Piperidino, Morpholine, 1,2,5,6-Tetrahydropyridino, N-(Niedrig)alkylpiperazino und Hexamethylenimine, und worin η eine ganze Zahl von Null bis 3 einschließlich darstellt, oder worin R¹ für

R⁹

_Re

oder _XN

N' NX¹ ι ι

N=: N

'78 Q
steht, worin R', R und R^ jeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff, Nitro, Di(niedrig)alkylamino, (Niedrig)alkanoylamino, (Niedrig)alkanoyloxy, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)-alkoxy, SuIfamyl, Chlor, Jod, Brom, Fluor und Trifluor-

- 40 609829/0865

M/16 209

methyl, X und X¹, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff stehen, oder worin R für

10 11
steht, worin R und R Jeweils ausgewählt sind unter

Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod und Methyl.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht aus den Verbindungen der Formel I, worin R₀ für H steht, R die Bedeutungen H oder Methoxy besitzt, η eine ganze Zahl von 1 bis 9 einschließlich darstellt, R für

R⁵-C

R-C

^*X

steht, worin X einen zweiwertigen Rest darstellt, der ausgewählt ist unter ;

^ und ^S^

worin R*^ und R jeweils ausgewählt sind unter (Niedrig)-alkyl, Chlor, Brom und dem Rest der Formel

R⁶

- 41 -

609829/0865

M/16 209

worin R

R und R

jeweils ausgewählt sind unter Wasseren stoff, Fluor, Brom und Chlor, und Rr ausgewählt ist unter

Wasserstoff, (Niedrig) alkyl und dem Rest der Formel

worin R

10 11 R und R

jeweils ausgewählt sind unter Wasser-

• U 5 stoff, Fluor, Brom und Chlor, und wenn die Reste R und R^

zusammen zu einer Benzogruppe verbunden sind, jeweils Vinyl darstellen, oder worin R für

,12

12

.12

L^

609829/0865

M/16 209

NT 114

Ü C-

12 R

23 R -C

Il

C,

II C-C

O I!

ο-Ι

17

oder

609829/0865

M/16 209

12 13
steht, worin R und R ^ Jeweils ausgewählt sind unter Nitro, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, (Niedrig)älkanoylamino, Chlor, Brom, Jod, Fluor, Hydroxy, (Niedrig)alkylthio, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, (Niedrig)alkoxycarbonyl, Mercapto, (Niedrig)alkylsulfonyl, (Niedrig)-alkanoyl, (Niedrig)-alkanoyloxy und den drei Resten der Formeln

(CBg)_n-O-

und

worin η für eine ganze Zahl von Null bis 3 einschließlich

20 21 22
steht und R , R und R jeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Brom, Chlor, Jod, Trifluorinethyl, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, Hydroxy, Nitro und Amino, R ausgewählt ist unter Wasserstoff, (Niedrig)alkyl und dem Rest der Formel

- 44 -

609829/0865

M/16 209

20

worin R ,

21 22
R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. R * ausgewählt ist unter Wasserstoff und (Niedrig)-

16 12

alkyl, R ausgewählt ist unter Wasserstoff und R mit der

17 1Ω

obigen Definition, R und R jeweils ausgewählt sind unter (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, Chlor, Brom, Jod, Fluor, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl und den zwei Resten der Formeln

^und

worin η eine ganze Zahl von Null bis 3 einschließlich dar-

20 21 22
stellt und worin R , R und R die oben angegebenen

1Q Definitionen besitzen, und worin R ^ ausgewählt ist unter

17
Wasserstoff und R ' mit der obigen Definition, oder worin

R¹ für

/AftftS

M/16 209

253880a

2"5 24
steht, worin R und R jeweils ausgewählt sind unter (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkylthio, Benzylthio, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Benzyl, Styryl, Phenyläthyl, Phenylpropyl, Furyl, Thienyl, Naphthyl und einem Rest der Formel

26
R

27 28
worin TC^₉ R und R ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl, (Niedrig)alkyl,-(Niedrig)alkoxy, Nitro, Methylsulfonyl, Cyano, Di(niedrig)· alkylamino und Methy!mercapto, oder worin R für

2Q "⁵SO 31
steht, worin R , R und R für Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl, Fluor, Methylsulfonyl, Nitro, (Niedrig)« alkyl oder (Niedrig)alkoxy stehen und worin R (Niedrig)-alkyl darstellt, oder worin R für

- 46 -

6098 2 9/0865

Μ/16 209

oder

■γ*. *ι>
steht, worin R und Fr jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom,

Jod, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy oder Trifluormethyl
bedeuten und R^⁵⁵ (Niedrig)alkyl darstellt.

Eine weitere bevorzugte AusfUhrungsform der vorliegenden
Erfindung besteht aus den Verbindungen der Formel I, worin R für H oder Methoxy steht, η eine ganze Zahl von 1 bis 9 einschließlich darstellt, R Wasserstoff, Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Methoxymethyl, Acetonyl, Phenacyl, p-Nitro- benzyl oder ß,ß,ß-Trichloräthyl darstellt und worin R die nachfolgenden Strukturen besitzt:

- 47 -

609829/0865

M/16 209

CHgN=CH

CHgCO-

.A

CHgN=CH

CHgCO-

CHgN=CH

S-CHg CO-

,CHgN=CH

CHgN=CH

CHgCHgCO-

-CH₂CH₂CO

-N=CH

- 48 -

609829/0865

M/16 209

worin A für -H oder -OH steht.

Eine weitere bevorzugte Ausf uhrungsform der vorliegenden Erfindung besteht aus den Verbindungen der Formel

R-^CH-

C=O

H₅C

CH

C CH

ι ι C —N^ ι· ^c

, 2 Il

C-CHo-S-C

CH

C-0R^S

-N

Il

(CH₂J_nCOOH

worin R für H oder Methoxy steht, η eine ganze Zahl von 1 bis 9 einschließlich darstellt, R die Bedeutungen Wasserstoff, Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Methoxymethyl, Acetonyl, Phenacyl, p-Nitrobenzyl oder ß,ß,ß-Trichloräthyl besitzt und die in der 7-Seitenkette die D-Konfiguration aufweisen, worin R die nachfolgenden Strukturen besitzt:

HO-

Cl

HO-

OCB

HOCH₂-

HO-

0
CH₃C-O-

-CH₂-, CH₃O-

-CH₂-

\S

I I

- 49 -

609829/0865

M/16 209

Si

oder

Eine weitere bevorzugte AusfUhrungsform der vorliegenden Erfindung besteht aus den Verbindungen der Formel I, worin R für H oder Methoxy steht, η eine ganze Zahl von 1

bis 9 einschließlich darstellt, R die Bedeutungen Wasserstoff, Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Methoxymethyl, Acetonyl, Phenacyl, p-Nitrobenzyl oder ß,ß,ß-Trichloräthyl besitzt und die in der 7-Seitenkette die D-Konfiguration aufweisen, worin R die nachfolgenden Strukturen besitzt:

-CO-

Cl

HO

■V V-CH-CO-

N ti

CH₅-CH

- 50 -

609829/0865

M/16 209

HOCH.

S1

CH-CH₅-CO- CH-.0 2

CH-CH₂-CO-K CH₅-CH

CH-CO-i

CH^-CH

U-jr-co-

CH,-CH

öder

-CH-CO-

" Il CH₅-CH 609829/0885

M/16 209

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht aus den Verbindungen der Formel

.200

(CH-) COOH

worin R für H oder Methoxy steht, η eine ganze Zahl von 1 bis 9 einschließlich darstellt, R Wasserstoff, Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Methoxymethyl, Acetonyl, Phenacyl, p-Nitrobenzyl oder ß,ß,ß-Trichloräthyl bedeutet und die in der 7-Seitenkette die D-Konfiguration aufweisen,worin R die Strukturen:

609829/0865

M/16

H0-<

-CH-C-N-

HN

Λ/11 W— *ί"

H /

CH₅ CH, Cl

HO-

• -CH-C-N-

ΗΝ

CH, CH,

HOCH₂-

0 CH-C-N

CH₅ CH₅ OCH,

HO-

O -CH-C-N

ΗΝ

CH₅ CH₅

It

CH₅-C-(

CH, CH, 0 -CH-C-N-

m /

CH₅ CH₅

oder

besitzt.

O -CH-C-N-

CH₅ CH₅ - 53 -

M/16 209

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht aus den Verbindungen der Formel I, worin R₂ für H steht, Br die Bedeutungen H oder Methoxy besitzt, η eine ganze Zahl von 1 bis 9 einschließlich darstellt und R den nachfolgenden Formeln entspricht:

O	R5O
Il	I Il
Ar-CHC-	, Ar-X-C-C-
U	R6

Il

Ar-C-

Il _C-

C-

Il

Ar-NH-C-

Z¹O

₂ ι I!

z-c-c-

und

11 ^B

R-NH-C-

60 98 29/0865

„/16 209

worin R ausgewählt ist unter Wasserstoff, Amino, Carbobenzoxyamino, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Hydroxy, (Niedrig)alkanoyloxy und (Niedrig)alkoxy, X ausgewählt ist unter Sauerstoff und Schwefel, Rr und R jeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, Phenäthyl und (Niedrig)alkyl, R⁷ für (Niedrig)alkyl steht, R⁸ und R⁹ jeweils ausgewählt sind unter (Niedrig)alkyl, (Niedrig)-alkylthio, Benzylthio, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Benzyl, Phenäthyl, Phenylpropyl, Furyl, Thienyl,

10

Naphthyl und Ar-, R ausgewählt ist unter (Niedrig)alkylamino, Di(niedrig)alkylamino, Cycloalkylamino mit 3 bis Kohlenstoffatomen einschließlich, Allylamino, Diallylamino, Phenyl(niedrig)alkylamino, Morpholino, (Niedrig)alkylamino, Pyrrolidino, (Niedrig)alky!pyrrolidino, Di(niedrig)alky1-pyrrolidino, Ν,Ν-Hexamethylenimino, Piperidino, (Niedrig)-alkylpiperidino, Di(niedrig)alkylpiperidino, 1,2,5,6-Tetrahydropyridino, N-(Niedrig)alkylpiperazino,

N-Phenylpiperazino, N-(Niedrig)alkyl-

(niedrig)alkylpiperazino, N-(Niedrig)alkyl-di(niedrig)-alkylpiperazino, Furfurylamino, Tetrahydrofurfurylamino, N-(Niedrig)alkyl-N-furfurylamino, N-Alkyl-N-anilino und (Niedrig) alkoxyanilino, Z , Z und 7? jeweils ausgewählt sind unter (Niedrig) alkyl und Ar, R ausgewählt ist unter (Niedrig)alkyl, (Niedrig)cycloalkyl, Naphthyl, Benzyl, Phenäthyl und

It

Ar-C-

und worin Ar einen einwertigen Rest der nachfolgenden Formeln darstellt:

- 55 -

6-0 9829/0865

Μ/16 209 ^Η

12 13 14

worin R ,R und R jeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl, Phenyl, (Niedrig)alkyl und (Niedrig)alkoxy, wobei jedoch nur eine Gruppe R für Phenyl stehen kann.

Die vorliegende Erfindung schafft auch das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I

R³
R^1--NH-O CH CH₀ N N

Il I 2 (I · H

C-OH .(CH₂) COOH

Il

1 *5

worin R für Acyl steht, R^ die Bedeutungen H oder Methoxy besitzt und η eine ganze Zahl von 1 bis 9 einschließlich darstellt, oder eines Esters oder eines nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

- 56 -

609829/0865

M/16 209

SI

COOH

1 3

worin R für H oder Acyl steht, R die obigen Bedeutungen besitzt, oder ein Salz oder einen leicht hydrolysierbaren Ester davon, mit einer Verbindung der Formel

—Ν

Il

^kN
I
(CH₂J_nCOOH

worin η für 1 bis 9 steht, umsetzt, und, wenn R für H steht, die erhaltene Verbindung mit einem Acylierungsmittel der Formel

R¹ -X

behandelt, worin X für Halogen oder ein funktioneile s Äquivalent davon steht und R die Bedeutung Acyl besitzt, wobei in dem Fall, in dem die Acylgruppe eine freie Amino- oder Hydroxylgruppe enthält, die Gruppen durch gebräuchliche Schutzgruppen blockiert und anschließend entfernt werden, um eine Verbindung der Formel I zu liefern, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in Form einer freien Säure, eines Salzes oder eines leicht hydrolysierbaren Esters zu einem entsprechenden Ester oder einem nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salz davon überführt und gewünschtenfalls die Verbindung der Formel I in Form eines Salzes oder eines leicht hydrolysierbaren Esters in die entsprechende freie Säure der Formel I überführt.

- 57 -

609829/0865

M/16 209 *

Die vorliegende Erfindung schafft auch das Verfahren zur Herstellung der antibakteriellen Mittel mit der Struktur:

R3 R1--NH-C- ι C -	-CH -N	>	CH2 C-CH2	N Il -s-c>	N Il
O				(CH2JnCOOH
^C ^ COOH

worin R für H oder Methoxy steht, η eine ganze Zahl von

1
bis 9 einschließlich darstellt, R Acyl bedeutet, dadurch

gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II

CH CH₂ „ }f

C-CH₂-S-C_n^ ^N II

COOH (CII₂ )_nC00H

worin R und η die obigen Bedeutungen besitzen, oder ein Salz oder einen leicht hydrolysierten Ester oder eine Schiffsche Base, beispielsweise/benzaldehyd oder Salicylaldehyd (einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf die in der US-PS 3 284 451 und der GB-PS 1 229 453 und irgendeiner der in der US-PS 3 249 622 zur Verwendung bei 7-Aminopenicillansäure beschriebenen und in der GB-PS 1 073 530 verwendeten Silylester und insbesondere der Pivaloyloxy-

- 58 -

609829/0865 .

methyl-, Acetoxymethyl-, Methoxymethyl-, Acetony1-, Phenacylp-Nitrobenzyl-, β,β,β-Trichloräthyl-, 3-Phthalidyl- und 5-Indanylester) mit einem organischen Monocarbonsäurechlorid oder einem funktionellen Äquivalent davon als Acylierungsmittel umsetzt.

Zu derartigen funktionellen Äquivalenten gehören die entsprechenden Säureanhydride, einschließlich gemischter Anhydride und insbesondere der gemischten Anhydride, die aus stärkeren Säuren, wie den niedrigen aliphatischen Monoestern der Kohlensäure, oder Alkyl- und Arylsulfonsäuren und sterisch gehinderteren Säuren, wie Diphenylessigsäure, hergestellt sind. Ein besonders brauchbares Anhydrid ist ein N-Carboxyanhydrid (auch als Leuch'sches Anhydrid bezeichnet; vgl. US-PSen 3 080 356 und 3 206 455) einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf D-Mandelsäurecarboxanhydrid (US-PS 3 167 549) oder das entsprechende substituierte D-Mandelsäurecarboxanhydrid. Zusätzlich können auch ein Säureazid oder ein aktiver Ester oder Thioester (beispielsweise mit p-Nitrophenyl, 2,4-Dinitrophenol, Thiophenol, Thioessigsäure) verwendet werden, oder die freie Säure selbst kann mit Verbindung II gekuppelt werden, nachdem man zuerst die freie Säure mit NjN'-Dimethylchlorformiminiumchlorid [vgl. GB-PS 1 008 170 und Novak und Weichet, Experientia XXI, 6, 360 (1965)] oder unter Verwendung von Enzymen oder eines N,N'-Carbonyldiimidazols oder eines N,N^f-Carbonylditriazols [vgl. Südafrikanische Patentschrift 63/2684] oder eines Carbodiimidreagenses (insbesondere Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N^f-Diisopropylcarbodiimid oder N-Cyclohexyl-N'-(2-morpholinoäthyl)-Garbodiimid; vgl. Sheehan und Hess, J. Amer.Chem. Soc, 77, 1967 (1955)) oder eines Alkylylaminreagenses [vgl. R. Buijle und H.G. Viehe, Angew.Chem. International Edition 3, 582, (1964)] oder eines Isoxazoliumsalzreagenses [vgl. R.B. Woodward, R.A.Olofson und H. Meyer, J. Amer. Chem. Soc, 83, 1010 (I96I)] oder eines Ketenimin-

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„/16 209 '* 253880/,

reagenses [vgl. CL, Stevens und H.E. Munk, J. Amer.Chem, Soc, 80, 4065 (1958)] oder von Hexachlorcyclotriphosphatriazin oder Hexabromcyclotriphosphatriazln (US-PS 3 651 050) oder von Diphenylphosphorylazid [DPPA; J. Amer.Chem.Soc, 94, 6203-6205 (1972)] oder von Diäthylphosphorylcyanid [DEPC; Tetrahedron Letters No J\ 8, Seiten 1595-1598 (1973)] oder von Diphenylphosphit [Tetrahedron Letters No.49, Seiten 5047-5050 (1972)] umgesetzt wurde. Ein weiteres Äquivalent des Säurechlorids ist ein entsprechendes Azolid, d.h. ein Amid der entsprechenden Säure, deren Amidstickstoff Glied eines quasiaromatischen fünfgliedrigen Rings ist, der mindestens zwei Stickstoffatome enthält, d.h. Imidazol, Pyrazol, die Triazole, Benzimidazol, Benzotriazol und deren substituierte Derivate. Als Beispiel zur allgemeinen Methode zur Herstellung eines Azolids wird NjN'-Carbonyldiimidazol mit einer Carbonsäure in äquimolaren Anteilen bei Raumtemperatur in Tetrahydrofuran, Chloroform, Dimethylformamid oder einem ähnlichen inerten Lösungsmittel zur Bildung des Carbonsäureimidazolids in praktisch quantitativer Ausbeute unter Freisetzung von Kohlendioxyd und einem Mol Imidazol umgesetzt. Dicarbonsäuren liefern Diimidazolide. Das Nebenprodukt Imidazol fällt aus und kann abgetrennt werden und das Imidazolid kann isoliert werden, jedoch ist dies nicht wesentlich. Die Methoden zur Durchführung dieser Reaktionen zur Herstellung eines Cephalosporins und die Methoden zur Isolierung des so hergestellten Cephalosporins sind im Stand der Technik wohl bekannt.

Zuvor wurde die Verwendung von Enzymen zur Kupplung der freien Säure mit Verbindung II erwähnt. Zu derartigen Verfahren gehören die Verwendung eines Esters, beispielsweise des Methylesters, dieser freien Säure mit Enzymen, die von verschiedenen Mikroorganismen geliefert werden, beispielsweise den von T. Takahashi et al., J.Amer.Chem.Soc., 94(11), 4035-4037 (1972) und von T. Nara et al., J. Antibiotics

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M/16 209

(Japan) 24(5), 321-323 (1971) und in der US-PS 3 682 777 beschriebenen Mikroorganismen.

Zur Kupplung der organischen Carbonsäure, einschließlich jedoch nicht beschränkt auf eine substituierte oder unsübstituierte D-Mandelsäure (mit oder ohne eine Schutzgruppe an der a-Hydroxygruppe), wie dies oben bei Verbindung II (oder einem Salz oder vorzugsweise einem leicht hydrolysierten Ester einer Schiff'sehen Base, beispielsweise mit Benzaldehyd ) beschrieben ist, ist es auch günstig und wirksam, als Kupplungsmittel trimäres Phosphonitrilchlorid (j.Org.Chem., 33(7), 2979-81, 1968) oder N-Äthoxy-1,2-dihydrochinolin (EEDQ), wie in J. Amer. Chem. Soc, 90, 823-824 und 1652-1653 (1968) und der US-PS 3 455 929 beschrieben, zu verwenden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei 30 bis 35°C in Benzol, Äthanol oder Tetrahydrofuran unter Verwendung von ungefähr äquimolaren Mengen aller drei Reaktionspartner, gefolgt von üblicher Isolierung und Entfernen irgendwelcher vorhandener Blockierungsgruppen nach gebräuchlichen Methoden, durchgeführt.

Ein weiteres erfindungsgemäßen Verfahren umfaßt die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen durch die Verdrängung der 3-Acetoxygruppe einer 7-Acylaminocephalosporansäure (hergestellt durch Ersatz der in 3-Stellung thiolierten 7-Aminocephalosporansäuren durch 7-Aminocephalosporansäure bei den hier beschriebenen und auch anderswo berichteten Acylierungsarbeitsweisen) durch ein Thiol der Formel

N N

HS -Λ Ν

i (CH₂)J₁COOH

worin η die Bedeutungen 1 bis 9 besitzt und anschließendes

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m/16 209 2538 8Ü4

Entfernen der gegebenenfalls beispielsweise an einer a-Hydroxy- oder a-Aminogruppe oder dergleichen oder an der Carboxylgruppe, oder beiden vorhandenen Schutzgruppe. Die Verdrängung einer derartigen 3-Acetoxygruppe durch ein derartiges Thiol kann in Lösung, beispielsweise in Wasser, oder wäßrigem Aceton bei einer Temperatur von mindestens Raumtemperatur und vorzugsweise innerhalb des Bereichs von ungefähr 50 bis 100°C in Gegenwart einer milden Base, wie Natriumbicarbonat, beispielsweise in der Nähe der Neutralität, etwa bei einem pH von ungefähr 6, durchgeführt werden. Man verwendet vorzugsweise einen Überschuß des Thiols. Das Reaktionsprodukt wird durch vorsichtiges Ansäuern der Reaktionsmischung, gefolgt von Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel isoliert. Um einige spezielle Beispiele zur Erläuterung zu bringen, die Jedoch nicht limitierend sein sollen, werden substituierte oder unsubstituierte D-Mandelamidocephalosporansäuren durch die allgemein oder spezifisch in J. Med. Chem., 17(1)_t 34-41 (1974) und den dort zitierten Literaturstellen, beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt. Wie zuvor bemerkt, wird die Herstellung vieler anderer 7-Acylamidocephalosporansäuren in der Patent- und wissenschaftlichen Literatur, beispielsweise in der US-Patentklasse 260-243C beschrieben.

Wenn die organische Carbonsäure eine funktioneile Gruppe, wie Amino oder Hydroxyl enthält, ist es oft wünschenswert, zuerst die Amino- oder Hydroxylgruppe zu blockieren (oder zu schützen), dann die Kupplungsreaktion durchzuführen und schließlich die erhaltene Verbindung einer chemischen Entfernung der Schutzgruppe zu unterwerfen, d.h. die erhaltene Verbindung einer Eliminierungsreaktion der Schutzgruppe zu unterwerfen.

Eingeschlossen in den Rahmen der vorliegenden Erfindung sind

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insbesondere die antibakteriellen Mittel, die nach dem oben beschriebenen Acylierungsverfahren hergestellt werden, und zwar unter Verwendung der organischen Monocarbonsäuren oder deren Säurechloride oder anderer Äquivalente, die bisher zur Acylierung von 6-Aminopenicillansäure verwendet wurden, •wie dies beispielsweise in den US-PSen Nr. 2 9^1 995,

2 951 839, 2 985 648, 2 996 501, 3 007 920, 3 025 290,

3 028 379, 3 035 047, 3 040 033, 3 04l 332, 3 04l 333, 3 043 831, 3 053 83I, 3 071 575, 3 071 576, 3 079 305, 3 079 306, 3 080 356, 3 082 204, 3 093 547, 3 093 633, 3 116 285, 3 117 119, 3 118 877, 3 120 512, 3 120 513, 3 130 514, 3 127 394, 3 I¹IO 282, 3 040 032, 3 1^2 673, 3 147 247, 3 174 964, 3 I80 863, 3 198 804, 3 202 653, 3 202 654, 3 202 655, 3 210 337, 3 157 639, 3 134 767, 3 132 136; in den GB-PSen 874 4l4, 874 4l6, 876 516, 876 662, 877 120, 877 323, 877 531, 878 233, 880 042, 880 400, 882 335, 888 110, 888 552, 889 066, 889 O69, 889 070, 889 168, 889 231, 890 201, 891 174, 891 279, 891 586, 891 777, 891 938, 893 518, 894 247, 894 457, 894 460, 896 072, 899 199, 900 666, 902 703, 903 785, 904 576, 905 778, 906 383, 908 787, 91¹I 419, 916 097, 916 204, 916 205, 916 488, 918 169, 920 176, 920 177, 920 300, 921 513, 922 278, 924 037, 925 281, 931 567, 932 644, 938 066, 938 321, 939 708, 940 488, 943 608, 944 417; in zahlreichen BE-PSen, beispielsweise 593 222, 595 171, 597 857, 602 494, 603 703, 609 039, 616 419, 617 I87 und in den südafrikanischen Patentanmeldungen, beispielsweise 60/2882, 60/3057, 60/3748, 61/1649, R61/2751, 62/54, 62/4920, 63/I6I2 und 63/2423 beschrieben ist.

Der hier verwendete Begriff "(Niedrig)alkyl" bedeutet geradkettige und verzweigtkettige aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Amyl, Hexyl,

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2-Äthylhexyl, Heptyl, Decyl, und dergleichen. Wenn der Begriff "(Niedrig)" als Teil der Beschreibung einer anderen Gruppe, beispielsweise "(Niedrig)alkoxy" verwendet wird,
so bezieht er sich auf den Alkylteil einer derartigen Gruppe, der daher wie zuvor in Verbindung mit "(Niedrig)alkyl" beschrieben ist.

Die vorliegende Erfindung schafft somit auch das Verfahren zur Herstellung der antibakteriellen Mittel der Struktur:

R³

C-CH CH₂ ff"ff

.C—N ^C-CH₂-S-C. /N

O C ^N

COOH (CH₂)_nCOOH

worin R für H oder Methoxy steht, η eine ganze Zahl von
1 bis 9 einschließlich darstellt und R für Acyl steht,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

R³

C H Cp

Il I^ H

.C-CH₂OCCH₅

COOH

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M/16 209

1 3

worin R die Bedeutung Acyl besitzt und R für H oder Methoxy steht (einschl. des Cephalosporins, C als solchem) mit einer Verbindung der Formel

(CH^COOH

worin η für 1 bis 9 steht, umsetzt.

Im Falle der Verbindungen mit einer substituierten Aminogruppe in der 7-Seitenkette ist es oft Wünschenwert, daß zuerst die Verbindung mit einer unsubstituierten (freien oder primären) Aminogruppe hergestellt wird und dann dieses Produkt mit dem entsprechenden Reagens zur Herstellung der Endprodukte des oben bei den Definitionen der Acylgruppen unter den entsprechenden Punkten VIII, XVII und XVIII erläuterten Typs herzustellen.

Die.vorliegende Erfindung schafft auch das Verfahren zur Herstellung der neuen und wertvollen Zwischenprodukte der Struktur:

J -t ^C-CH₂-S-C ^_xN

COOH (CH₂J_nCOOH

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enQfi99/Q865

46

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worin η die Bedeutungen 1 bis 9 besitzt und R für H oder Methoxy steht, dadurch gekennzeichnet, daß man die in 7-Stellung befindliche Seitenkette von einem Reagens der Struktur

f .s

R¹-HH-C—CH ^CH₂ M

J ^ccv^s~

? (CH₀) COOH

COOH * ⁿ

entfernt, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 9 darstellt, und worin die Acylgruppe (R ) eine der unter den obigen Punkten XIV, XV und XVI definierten Acylgruppen ist, und zwar durch überführen des Reagenses, vorzugsweise in silylierter Form, in ein Iminochlorid (beispielsweise mit PCIc) und anschließend in einen Iminoäther (beispielsweise mit Methanol) und dann durch Hydrolyse (beispielsweise mit Wasser) in das gewünschte Produkt. Einzelheiten über die Durchführung derartiger Reaktionen sind aus dem Stand der Technik bekannt und beispielsweise in den US-PSen 3 575 970, 3 573 295 und 3 573 296 beschrieben.

Die vorliegende Erfindung schafft auch das Verfahren zur Herstellung der neuen und wertvollen Zwischenprodukte der Struktur:

N N

CH₂ „ ,j

Loh (CH₂)_ncooH

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h/16 209 *' 25388O₄

worin η die Bedeutungen 1 bis 9 besitzt, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Aminocephalosporansäure oder ein Salz oder einen leicht hydrolysierten Ester oder eine Schiffsche Base davon mit einer Verbindung der Formel

(CHg)_nCOOH

worin η die Bedeutungen 1 bis 9 besitzt, und die in der vor liegenden Anmeldung auch als HSR bezeichnet wird, umsetzt.

Zu derartigen Salzen gehören die nicht-toxischen Carbonsäuresalze davon, einschließlich nicht-toxischer Metallsalze, wie dem Natrium-, Kalium-, Kalzium- und Aluminiumsalz, dem Ammoniumsalz und substituierten Ammoniumsalzen, beispielsweise Salze mit nicht-toxischen Aminen, wie Trialkylaminen, einschließlich Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-beta-phenäthylamin, 1-Ephenamin, Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, N,N'-Bisdehydroabietyläthylendiamin, N-(Niedrig)alkylpiperidine, beispielsweise N-Äthylpiperidin und andere Amine, die zur Herstellung von Salzen mit Benzylpenicillin verwendet wurden und die nicht-toxischen Säureadditionssalze davon (d.h. die Aminsalze) einschließlich der Mineralsäureadditionssalze, wie dem Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Sulfamat und Phosphat und der organischen Säureadditionssalze, wie dem Maleat, Acetat, Citrat, Oxalat, Süccinat, Benzoat, Tartrat, Fumarat, Malat, Mandelat, Ascorbat und dergleichen.

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Eingeschlossen in die vorliegende Erfindung sind auch die Verbindungen (die entweder als Zwischenprodukte oder als metabolische Precursoren verwendet werden)', in denen die Aminogruppe "blockiert" ist,und zwar durch Substituenten, wie 2-Jodäthoxycarbonyl (GB-PS 1 349 673), tert.-Butoxycarbonyl, Carbobenzyloxy, Formyl, o-Nitrophenylsulfenyl, β,β,β-Trichloräthoxycarbonyl, 4-0xo-2-pentenyl-2, 1-Carbomethoxy-1-propenyl-2 und dergleichen. Zu derartigen Blockierungsgruppen gehören insbesondere die Ketone (insbesondere Aceton) und Aldehyde (insbesondere Formaldehyd und Acetaldehyd), die beispielsweise in den US-PSen 3 198 804 und 3 347 851 offenbart sind, und die ß-Ketoester undß-Diketone, die beispielsweise in der US-PS 3 325 479 offenbart sind und die in der japanischen Patentschrift 71/24714 (Farmdoc 47,321S) offenbarten ß-Ketoamide.

Die bevorzugten Ester der erfindungsgemäßen Cephalosporine sind die Pivaloyloxymethyl-, Acetoxymethyl-, Methoxymethyl-, Acetonyl- und Phenacylester. Sie sind alle brauchbare Zwischenprodukte zur Herstellung des Cephalosporins mit einer freien Carboxylgruppe und die ersten drei Verbindungen sind auch deshalb von Interesse, da sie bei oraler Verabreichung verschiedene Absorptionsraten und -mengen und unterschiedliche Konzentrationen des aktiven antibakteriellen Mittels im Blut und in den Geweben schaffen.

Wie zuvor angezeigt, werden diese fünf Ester der 7-Aminocephalosporansäure jeweils nach bekannten Methoden hergestellt. Eine ausgezeichnete Arbeitsweise ist die der US-PS 3 284 451, bei der Natriumcephalothin durch Reaktion mit der entsprechenden aktiven Chlor- oder Bromverbindung (beispielsweise Phenacylbromid, Chloraceton, Chlormethyläther, Pivaloyloxymethylchlorid [auch als Chlormethyl-

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pivalat bezeichnet], Acetoxymethylchlorid) verestert wird und bei der dann die Thienylessigsäuresei1;enkette enzymatisch, wie in derselben Patentschrift beschrieben, oder chemisch, wie in der US-PS 3 575 970 und in Journal of Antibiotics, XXIV (11), 767-773 (1971), entfernt wird. Bei einer weiteren guten Methode wird das Triäthylaminsalz der 7-Aminocephalosporansäure direkt mit der aktiven Halogenverbindung umgesetzt; vgl. hierzu GB-PS 1 229 453.

Diese Ester der 7-Aminocephalosporansäure werden dann mit

ρ
dem Nukleophil HSR auf dieselbe Weise wie hier für die 7-Aminocephalosporansäure als solche erläutert, umgesetzt. Der in 3-Steilung thiolierte Ester der 7-Aminocephalosporansäure wird dann mit der organischen Carbonsäure, beispielsweise D-(-)-2-Phenylglycin, wie zuvor, gekuppelt. Vor oder nach dem Entfernen irgendeiner Blockierungsgruppe, die sich beispielsweise an einer Amino- oder Hydroxygruppe in der 7-Seitenkette befindet, wird der so erhaltene Ester des Cephalosporins, falls er nicht per se verwendet wird, in seine freie Säure, einschließlich seines Zwitterions (und gewünschtenfalls in irgendein Salz) durch Entfernen der veresternden Gruppe, beispielsweise durch wäßrige oder enzymatische Hydrolyse (beispielsweise mit menschlichem oder tierischem Serum) oder saure oder alkalische Hydrolyse oder durch Behandeln mit Natriumthiophenoxyd, wie dies in der US-PS 3 28^ und bei den Penicillinserien von Sheehan et al., J.Org.Chem. 29(7), 2006-2008, (1964), gelehrt wird, überführt.

Bei einer weiteren alternativen Synthese wird die in 3-Stellung thiolierte 7-Aminocephalosporansäure, wie hier beschrieben, hergestellt und anschließend an der 7-Aminogruppe acyliert und schließlich beispielsweise durch Reaktion des entsprechenden Alkohols mit dem beispielsweise

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ίο

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durch Reaktion des fertigen Cephalosporins mit Thionylchlorid hergestellten Säurechlorids oder durch irgendwelche andere im wesentlichen saure Veresterungsarbeitsweisen, verestert.

Die vorliegende Erfindung schafft auch das Verfahren zur Herstellung der neuen und wertvollen Zwischenprodukte der Struktur:

N N

Il Ii

HS-C^ ^N

CH₂COOH

dadurch gekennzeichnet, daß man in einem wasserfreien Lösungsmittel das Lithiumderivat eines Thiols der Formel

N N

Il Il HS-C. Λί N

herstellt und dieses Lithiumderivat mit Kohlendioxyd umsetzt, wobei sich ein Produkt bildet, das dann hydrolysiert wird, wobei man die Verbindung der Formel

N N

ii ii

HS-C^ ^,N

CH₂COOH

erhält.

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Die vorliegende Erfindung schafft auch das Verfahren zur Herstellung der neuen und wertvollen Zwischenprodukte der Struktur:

(CH₂J_nCOOH

worin η die Bedeutungen 1 bis 9 besitzt, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) ein Isocyanat der Formel

0
R¹⁰⁰-0-C-(CH₂)_n-N=C»S

worin η eine ganze Zahl von 1 bis 9 einschließlich bedeutet und R¹⁰⁰ für (Niedrig)alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel

steht, worin R¹ für H, Br, J, Cl, F, (Niedrig)alkyl oder Alkoxy mit 1 bia 6 Kohlenstoffatomen, NO₂ oder dergleichen steht und ζ die Bedeutungen Null bis 4 besitzt, mit Natriumazid behandelt, wobei der Thiolester der Formel

N N

Il Il HS-C,

-CO-R¹⁰⁰

Ti, *■

6:09 829/0 86

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gebildet wird, worin η und R die vorstehenden Definitionen besitzen, und

b) den Thiolester hydrolysiert, wobei die Thiolsäure der Formel

N——N

(CH₅) -CO-H Z_n 2

entsteht, worin η die vorstehenden Bedeutungen besitzt.

Bei der Behandlung bakterieller Infektionen bei Menschen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen parenteral oder oral in einer Menge von etwa 5 bis 200 mg/kg/Tag und vorzugsweise von ungefähr 5 bis 20 mg/kg/Tag in aufgeteilter Dosis, beispielsweise drei- oder viermal täglich, verabreicht. Sie werden in Dosiseinheiten verabreicht, die beispielsweise 125, 250 oder 500mg aktiven Bestandteil zusammen mit geeigneten physiologisch verträglichen Trägern oder Exdpienten, enthalten. Die Dosiseinheiten liegen in Form von flüssigen Präparationen, wie Lösungen oder Suspensionen, vor.

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AUSGANGSMATERIALIEN

A. 1 -Carboxymethyl-S-mercaptotetrazol

CH₂COOH

a) Umkristallisation von i-Methyl-5-mercaptotetrazol Arbeitsweise;

1. 110g i-Methyl-5-mercaptotetrazol werden in 350 ml kochendem Chloroform aufgeschlämmt. Man erhält eine beinahe Auflösung.

2. Die heiße Lösung (50 bis 60⁰C) wird schnell durch Vakuum über einen erhitzten Buchner-Trichter (11 cm, SS Nr. Papier, das 0,645 cm (1/4 inch) bis 0,847 cm (1/3 inch) gepackte Filterhilfe (»Supercel») enthält). Das Filterbett wird mit 50 ml Chloroform von 50 bis 60⁰C gewaschen, das zum Filtrat zugesetzt wird.

3. Das Filtrat wird auf angenähert 0 bis 6⁰C gekühlt und 2 Std. bei 0 bis 6⁰C gehalten. Die Kristalle, die sich gebildet haben, werden durch Filtrieren bei 0 bis 6°C gesammelt und mit 60 ml Chloroform von 0 bis 6°C gewaschen, das dem Filtrat zugesetzt wird. Die Kristalle (Fraktion A) werden an der Luft bei 37 bis 45⁰C 18 Std. lang getrocknet.

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M/16 209 _ΛΛ/

4. Das Filtrat wird auf dem Vakkum-Rotationsverdampfer (Bad 60⁰C) auf angenähert das halbe Volumen konzentriert. Diese Aufschlämmung wird auf 0 bis 6°C gekühlt und 2 Std. bei O bis 6⁰C gehalten. Die Kristalle werden durch Filtrieren bei 0 bis 6°C gesammelt, mit 40 ml Chloroform von 0 bis 6⁰C gewaschen, das zum Filtrat zugegeben wird. Die Kristalle (Fraktion B) werden an der Luft 18 Std. bei 37 bis 45°C getrocknet. Die Kristallfraktionen A und B werden vereinigt, wobei man eine Ausbeute von angenähert 65 Gew.-?6 erhält.

5. Das Filtrat der Fraktion B in Stufe 4) kann zweimal wie in Stufe 4) beschrieben aufgearbeitet werden, wobei man eine zusätzliche, 15 #-ige Ausbeute erhält.

b) Herstellung des Dinatriumsalzes von 1-Carboxymethyl-5-mercaptotetrazol

Arbeitsweise:

1. 500 ml im wesentlichen trockenes und reines Tetrahydrofuran in einem 2-Ltr. Dreihalskolben mit Rührer werden in einem Salz-Aceton-Eis-Bad auf angenähert -1O°C gekühlt. Man bläst trockenes Stickstoffgas auf die Flüssigkeitsoberfläche .

2. 500 ml 15,06 #iges (1,6n) Butyllithium in Hexan (Foote Mineral Co.) werden im Verlauf von 10 Min. unter trockenem Stickstoff und unter Rühren dem Tetrahydrofuran zugesetzt. Die beinahe gelöste Masse wird auf

-5 bis -10⁰C gekühlt.

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3. Sechsundvierzig vier Zehntel Gramm (46,4 g) 1-Methyl-5-mercaptotetrazol (umkristallisiert wie oben beschrieben) werden in 200 ml im wesentlichen reinem und trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Falls die Lösung trüb ist, wird sie filtriert und anschließend auf 5 bis 10⁰C gekühlt.

4. Die gekühlte Lösung der Stufe 3) wird im Verlauf von 10 Min. unter Rühren und unter trockenem Stickstoff zu der Lösung des Butyllithiums zugegeben. Die Temperatur sollte bei -5°C bis maximal +10⁰C gehalten werden. Es können sich Niederschläge bilden.

5. Die Mischung wird unter trockenem Stickstoff bei O⁰C bis +10⁰C 1/2 Std. gerührt.

6. Man perlt schnell wasserfreies Kohlendioxydgas unter heftigem Rühren 15 bis 30 Min. bei angenähert Umgebungstemperatur (0 bis 10°C), die nicht höher als +20⁰C ist, durch.

7. Der weiße Niederschlag, der sich bildet, wird auf geeig-" nete Weise durch Filtrieren in einem Bereich mit geringer Feuchtigkeit gesammelt. Der Niederschlag wird mit ungefähr 75 ml Tetrahydrofuran gewaschen.

8. Der Niederschlag wird in 250 ml Wasser (pH 8,5 bis 9,5) gelöst. Es kann eine zweite Schicht Tetrahydrofuran vorliegen. Diese kann im Vakuum-Rotationsverdampfer (Bad 50°C) entfernt werden;

9. Die wäßrige Lösung wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,6 bis 2,0 eingestellt.

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10. Die saure wäßrige Lösung wird zweimal mit 250 ml Portionen Äthylacetat extrahiert. Jeder der 250 ml Äthylacetatextrakte wird wiederum mit 100 ml Portionen Wasser extrahiert. Die Wasserextrakte werden verworfen. Die Äthylacetatextrakte (die von jeglicher Wasserschicht

frei sind) werden filtriert und vereinigt.

11. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden am Vakuum-Rotationsverdampfer (Bad 60°C) zur Trockene konzentriert.

12. Die Kristalle im Kolben werden mit 300 ml Chloroform ungefähr 2 Min. gekocht. Die heiße Aufschlämmung

(50 bis 60°C) wird durch einen erhitzten Buchner-Trichter (11 cm, SS Nr. 604 Papier) im Vakuum filtriert. Die Kristalle werden'mit ungefähr 75 ml Chloroform von 50°C gewaschen. Die Kristalle werden bei Raumtemperatur während ungefähr 3 Std. getrocknet und anschließend auf eine Größe von 0,148 mm bis 0,074 mm (100 bis 200 mesh) gebracht.

13. Die Kristalle mit einer Größe von 0,148 bis 0,074 mm werden mit kochendem Chloroform auf genau dieselbe Weise wie in Stufe 12) beschrieben "behandelt (das heiße Chloroform entfernt die Hauptmenge des unumgesetzten i-Methyl-5-mercaptotetrazols). Ausbeute angenähert 45 bis 50 g kristallines i-Carboxymethyl-5-mercaptotetrazol. Diese Kristalle können 0,02 bis 0,05 Mol 1-Methyl-5-mercaptoteträzol enthalten.

14. Die Kristalle von Stufe 13) werden mit 250 ml Äthyläther bei Raumtemperatur 3 bis 5 Min. aufgeschlämmt. Die Mischung wird filtriert. Die unlöslichen Bestandteile (0,5 bis 5 %) können ein kontaminierendes, symmetrisches Mercaptotetrazolketon der nachfolgenden angenommenen Struktur sein:

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M/16 209

N^=-N O Ν-=·Ν

I I . · M ι ·

H^H - CH₂ - C - CH₂ - N^N

I I

SH SH

VORSICHT; Diese Verbindung explodiert bei angenähert 205 bis 21O⁰C.

15. Das Ätherfiltrat von Stufe 14) wird am Vakuum-Rotationsverdampfer (Bad 50⁰C) zur Trockene eingedampft. Angenähert 42 bis 48 g kristallines i-Carboxymethyl-5-mercaptotetrazol, das angenähert 0,01 bis 0,05 Mol 1-Methyl-5-mercaptotetrazol enthält, werden gewonnen.

16. Man löst die Kristalle in 420 ml absolutem Äthanol (angenähert 100 mg/ml). Die Lösung wird auf 50 bis 60⁰C erwärmt.

17. Zur heißen Lösung von Stufe 16) werden 310 ml einer 41 %igen Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat (SEH) in Isopropanol unter sehr heftigem Rühren im Verlauf von 10 Min. zugesetzt. Es bildet sich ein kristalliner Niederschlag. Man schlämmt die Mischung 20 Min. bei 50

• bis 60⁰C auf.

18. Die Mischung wird heiß (50 bis 60°C) durch einen beheizten Buchner-Trichter (11 cm, SS Nr. 6θ4 Papier) filtriert. Die Kristalle werden mit 75 ml Äthanol von 50°C gewaschen.

19. Die äthanolfeuchten Kristalle der Stufe 18) werden in 200 bis 300 ml Äthanol aufgeschlämmt. Man gibt die Aufschlämmung durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,074 mm (200 mesh). Die Aufschlämmung wird 5 Min. auf 50 bis 6O⁰C unter heftigem Rühren erhitzt (unumgesetztes

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λ r\ fi Γ"

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Natrium-i-methyl-S-mercaptotetrazol ist in heißem Äthanol sehr löslich).

20. Die Kristalle werden in einem beheizten Buchner-Trichter auf einem 11 cm SS-Nr.604-Papier bei 50 bis 60⁰C gesammelt. Man wäscht die Kristalle mit 75 bis 100 ml Äthanol und trocknet 24 bis 48 Std. bei 50 bis 60°C im Vakuum. Ausbeute: 40 bis 48 g Dinatrium-1-carboxymethyl-5-mercaptotetrazol (gemäß NMR-Spektrum frei von i-Methyl-5-mercaptotetrazol).

B. 7-Amino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

NaS

-N -CH₂CO₂Na

CO₂H

CH₂-S-" N -CH₂CO₂H

1. In einen Dreihalskolben, der mit einem Rührer, einer Temperaturregulierungsvorrichtung, einem Thermometer und einem Stickstoffeinleitungsrohr versehen ist, gibt man 18 g (0,066 Mol) 7-Aminocephalosporansäure und

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300 ml eines 0,1 m Phosphatpuff ere von pH 6,4 (20,7 g Natriumphosphat, einbasisch · 1H₂O + 8,5 g Natriumphosphat, zweibasisch, wasserfrei, Wasser, soviel wie erforderlich auf 2 Ltr.)·

2. Unter Rühren der in Stufe 1) beschriebenen Mischung werden 1,5 g Natrlumbisulfit und 16 g (0,078 Mol) Dinatrium-1-carboxymethyl-5-mercaptotetrazol zugegeben.

3. Man setzt das Rühren fort und perlt 10 Min. lang Stickstoff durch die Mischung.

4. Unter weiterem Rühren und Aufrechterhalten des Stickstoffstroms wird die Mischung 20 Min. lang auf 56⁰C erhitzt. Während dieser Zeitspanne werden 6,5 g Natriumbicarbonat in kleinen Anteilen zugesetzt.

5. Unter fortgesetztem Rühren und Einleiten von Stickstoff wird die Temperatur der Lösung 4 Std. bei 56°C gehalten. Der pH sollte bei zwischen 6,2 und 6,6 bleiben.

6. Die Reaktionsmischung wird in einem Eisbad auf 5⁰C gekühlt.

7. Man gibt 50 ml einer 1:1 Lösung von Phosphorsäure /Wasser zur Mischung, oder konzentrierte HCl auf einen pH von 2,0 bis 3,0.

8. Das Produkt wird durch Filtrieren gesammelt. Man wäscht den Filterkuchen mit 20 ml kaltem Wasser, gefolgt von 200 ml kaltem Methanol.

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9. Der Feststoff wird an der Luft auf ein konstantes Ge-• wicht getrocknet. (Ein typischer Ansatz liefert 14,5 g

Produkt). Dieses Produkt kann in der Farbe von gelb bis dunkelbraun variieren.

10. Das Produkt wird durch ein Sieb aus rostfreiem Stahl mit einer Maschenweite von 0,074 mm (200 mesh) durchgegeben.

11. 10 g des Pulvers von 0,074 mm werden in 200 ml n-Propanol unter schnellem Rühren suspendiert.

12. Man gibt 2,0 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zu und rührt heftig 0,5 Std. bei Raumtemperatur.

13. Die Aufschlämmung wird filtriert. Die braunen Feststoffe werden mit 20 ml n-Propanol gewaschen und die Waschflüssigkeit wird zum FiItrat zugegeben (der Filterkuchen wird für eine mögliche Gewinnung von zusätzlichem Produkt aufgehoben).

14. Man gibt 1,5 g Aktivkohle ("Darco G-60") zum n-Propanolfiltrat der Stufe 13) zu. Man schlämmt 0,5 Std. auf. Die Kohle wird durch Filtrieren entfernt. Man wäscht die Kohle mit 20 ml n-Propanol und gibt die Waschflüssigkeit zum FiItrat.

15. Unter heftigem Rühren gibt man Triäthylamin zum n-Propanolfiltrat bis zu einem scheinbaren (apparent) pH von 3,0.

Es bilden sich Kristalle. Man schlämmt 10 Min. auf.

16. Die weißen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und mit 30 ml n-Propanol und 50 ml Methanol gewaschen und 24 Std. bei 40°C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 4 bis 8 g 7-Amino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-

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3-cephem-4-carbonsäure.

17. Eine alternative Arbeitsweise zur Reinigung der 7-Amino-3-(1-carboxylmethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure ist wie folgt:

a) man schlämmt 10 g des Produkts mit 0,074 mm (200 mesh) (aus Stufe 10) in 75 ml 1n Chlorwassers to ff säure 10 bis 15 Min. bei Raumtemperatur auf. Man filtriert, um dunkelbraune Feststoffe zu entfernen;

b) man gibt 2,5 g Aktivkohle ("Darco G-60") zu und schlämmt 0,5 Std. auf;

c) man entfernt die Kohle durch Filtrieren. Die Kohle wird mit 15 ml Wasser gewaschen und die Waschflüssigkeit wird zum Filtrat zugegeben;

d) unter heftigem Rühren gibt man konzentriertes Ammoniumhydroxyd zum Filtrat bis auf einen pH von 2,5 bis 3,0. Es bilden sich Kristalle;

e) die Kristallmasse wird 25 Min. aufgeschlämmt. Man entfernt die Kristalle durch Filtrieren. Die Kristalle werden mit 30 ml Wasser und 50 ml Methanol gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 4 bis 7 g beinahe weiße Kristalle.

Die anderen Reagentien, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, werden entweder wie nach dem Stand der Technik beschrieben (beispielsweise in den zuvor erwähnten Patenten und Veröffentlichungen) oder nach strikt analogen Arbeitsweisen synthetisiert. Wenn man beispielsweise eine D-(-)-α-Aminosäure verwendet, so wird sie gemäß den Arbeitsweisen der US-PSen 3 198 804, 3 342

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oder 3 634 418 oder gemäß Friis et al., Acta Chem. Scand. 17. 2391-2396 (1966) oder gemäß Neims et al., Biochemistry (Wash.) 5, 203 bis 213 (1966) oder in anderen Publikationen zu diesem Thema hergestellt. Der Einfachheit halber und zur Erläuterung werden jedoch nachfolgend einige spezifische Beispiele für derartige Synthesen zur Herstellung von Carbonsäuren, die eine freie Aminogruppe enthalten, welche mit tert.-Butoxycarbonyl "blockiert" ist, beschrieben.

C. 2-(tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)-1,4-cyclohexadienylessigsäure

Eine Lösung von 16,5 g (0,1 Mol) o-Aminomethylphenylessigsäure in 1,5 Ltr. flüssigem Ammoniak (der mit 50 mg Li behandelt wurde, um eine Spur Feuchtigkeit zu entfernen), wird langsam mit 500 ml trockenem tert.-BuOH verdünnt. Zur Lösung gibt man in kleinen Anteilen 3,4 g (0,5 Tom) Li im Verlauf von 4 Std. zu und rührt die Mischung 16 Std. bei Raumtemperatur, wobei der flüssige Ammoniak in einem Abzug entfernt wird und dampft schließlich unterhalb 40°C zur Trockene ein. Der Rückstand wird in 500 ml Wasser gelöst und die Lösung wird auf einer Säule mit IR-120 (H-, 700 ml) Harz chromatographiert und mit 1 %±ger NH. OH-Lösung eluiert. Die Ninhydrin-positiven Fraktionen des Eluats werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Den Rückstand wäscht man mit vier 50 ml Portionen heißem Aceton und kristallisiert aus 500 ml Äthanol/Wasser (1:1) um, wobei man 11,2 g (67 %) farblose Nadeln von o-(2-Aminomethy 1-1,4-cyclohexadienyl)-essigsäure mit Schmelzpunkt 183⁰C erhält.

IR-Spektrum: ^ ™«J 1630, 1520, 138O, 1356 cm"¹,

NMR-Spektrum:cf^D2° ⁺ hP°3 2,72 (4H, 2, H₂C^ ), 3,01 (2H, s, CH₂CO), 3,20 (2H, s, CH₂-N), 5,78 (2H, s, H^ ).

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Analyse c.

ber.: gef.:

64,65 64,77

7,84
8.06

8,38 8,44

Verbesserte Arbeitsweise zur Herstellung von o-(2-Aminome thyl-1,4-cyclohexadienyl) -e ss igs äure

CH₂NH₂

.CH₂CO₂H Li, tert. BuOH

- TEA-HCl

LiCl

Man wendet die von Welch, DoIf ini und Giarrusso in der US-PS 3 720 665 (Beispiel 1) verwendete Methode zur Herstellung von D-2-Amino-2-(1,4-cyclohexadienyl)-essigsäure an. Eine lösung von 830 ml destilliertem flüssigem Ammoniak wird mit 40 mg Lithium unter einer Argonatmosphäre getrocknet. Zu dieser gerührten Lösung gibt man 11,0 g (0,07 Mol) 2-Aminomethy!phenylessigsäure und 340 ml tert.-Butylalkohol. Insgesamt 1,6 g (0,225 Mol) Lithium werden im Verlauf von 2 Std. zur heftig gerührten Lösung zugegeben. Die graue Mischung wird dann mit 35 g (0,215 Mol) Triäthylamin (TEA) Hydrochlorid behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur 18 Std. gerührt. Der tert.-Butylalkohol wird bei 4O°C (15 mm) entfernt, wobei man einen weißen Rückstand erhält, der über

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Nacht über Ρ₂°5 ^{im Vakuum} getrocknet wird. Der Feststoff wird in 30 ml 1:1 Methanol/Wasser gelöst ,und unter Rühren mit 3,5 Ltr. 1:1 Chloroform/Aceton bei 5⁰C versetzt. Die Mischung wird 20 Min. gerührt und die Aminosäure, a-(2-Aminomethyl-1,4-cyclohexadienyl)-essigsäure, wird gesammelt und 16 Std. im Vakuum über P₂°5 getrocknet, wobei man 6,3 g (58 %) weiße Kristalle mit Schmelzpunkt 190⁰C (Zersetzung) erhält. Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur.

Eine Lösung von 19,31 g (0,135 Mol) tert.-Butoxycarbonylazid in 152 ml Tetrahydrofuran (THF) wird zu einer gerühren Lösung von 14,89 g (0,09 Mol) 2-Aminomethyl-1,4-cyclohexadienylessigsäure und 7,20 g (0,18 Mol) Natriumhydroxyd in 281 ml Wasser zugegeben. Man rührt die Lösung 18 Std. bei 25⁰C und filtriert dann durch Diatomeenerde (Super-cel). Das THF wird bei 40°C (15 mm) entfernt und die zurückgebliebene Lösung wird mit zweimal 175 ml Äther gewaschen und mit 6n Chlorwasserstoffsäure (HCl) angesäuert. Dann rührt man die Mischung in einem Eisbad, sammelt den Niederschlag und trocknet ihn 18 Std. im Vakuum über P₂O₅ bei 25⁰C, wobei man 17,3 g (72,6 %) 2-*(tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)-1,4-cyclohexadienylessigsäure in Form eines weißen Pulvers erhält. Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur.

D. D-(-)-p-Hydroxy-a-tert.-butoxycarboxamidophenylessigsäure

In einem Mörser werden 5,65 g (0,14 Mol) Magnesiumoxyd und 11,7 g (0,07 Mol) D-(-)-p-Hydroxyphenylglycin verrieben und zu 177 ml 50 %igem Dioxan zugegeben. Man gibt zu der heftig gerührten Mischung langsam 20,0 g (0,14 Mol) tert,-Butoxycarbonylazid zu und rührt 20 Std. bei 45 bis 50°C.

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609829/0865'

Dann wird die Mischung mit 710 ml Eiswasser und 177 ml Äthylacetat verdünnt. Man filtriert die Mischung und trennt das Filtrat in zwei Phasen. Die organische Phase wird mit dreimal 50 ml 3 %iger Natriumbicarbonatlösung und dreimal 50 ml Wasser gewaschen. Alle Wasserphasen werden vereinigt, gekühlt und mit konz. Chlorwasserstoffsäure auf pH 5,0 eingestellt. Das Produkt wird mit 3 x 125 ml Äthylacetat extrahiert. Das Äthylacetat wird mit 2 χ 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann bei 35°C/15 mm zu einem Öl eingedampft. Das öl verreibt man mit Petroläther, wobei man D-(-)-p-Hydroxy-rt-tert.-butoxycarboxamidophenylessigsäure in Form eines weißen Feststoffs erhält. Dieses Produkt wird gesammelt und 18 Std. im Vakuum über P₂°5 ^{bei 2}5°C getrocknet, wobei man 13,5 g (72,2 %) weißliches Pulver mit Schmelzpunkt 1O2°C erhält. Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.

E. D-(-)-a-tert.-Butoxycarboxamidophenylessigsäure

Bei der angewendeten Arbeitsweise handelt es sich um die zuvor für die D-(-)-p-Hydroxy-a-tert.-butoxycarboxamidophenyle ssigsäure gebrauchte Methode. Man erhält zwei Probefraktionen zu 5,2 g (30 %) mit Schmelzpunkt 82°C. Die IR- und RMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.

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M/16 209 ^ 2538 8 O4

F. 2-(tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)-1,2-cyclohexenylessigsäure, auch bezeichnet als [2-(N-tert.-Butoxycarbonylamino)-methyl-1-cyclohexen-1-yl]-essigsäure

a) α-[2-(tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)-1,4-cyclohexadienyl]-essigsäure (1)

Zu einer gerührten Lösung von 8,0 g (0,048 Mol) a-(2-Aminomethyl-1,4-cyclohexadienyl)-essigsäure und 3,8 g (0,096 Mol) NaOH in 150 ml Wasser gibt man eine Lösung von 10,3 g (0,072 Mol) tert.-Butoxycarbonylazid in
80 ml THF und rührt die Mischung 18 Std. bei Raumtemperatur. Das Tetrahydrofuran (THF) wird unter vermindertem Druck entfernt und die verbliebene Lösung
wird mit 2 χ 100 ml Äther gewaschen, mit 6n HCl angesäuert und mit 3 χ 100 ml Äther extrahiert. Die vereinig ten Extrakte werden mit Wasser (2 χ 100 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (100 ml) gewaschen, mit
Na₂SO^ getrocknet und zur Trockene eingedampft. Den
öligen Rückstand verreibt man mit n-Hexan, wobei man
10,5 g (82 %) farbloses Pulver von Verbindung (1) mit Schmelzpunkt bei 113⁰C erhält.

IR-Spektrum: >i JJJ^ 3370, 1715, 1640, 1530, 1280, II60 cm"¹.

NMR-SpektrumtcT^^ 1,15 (9H, s, t-Bu-H), 2,73 (4H, s,

c⁼c

H₂ ^C- ). 3,16 (2H, s, CH₂CO), 3,76 (2H, d, 6Hz, CH₂N),

4,90 (IH, m, NH), 5,66 (2H, s, -/C=), 10,6 (IH, br-s, COOH)

Analyse C^H^NO^:

C H N

ber.: 62,90 7,92 5,24 %

gef.: 63,13 8,21 5,26 %

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b) [2- (N-tert. -But oxy carbonyl amino) -methyl-1 -cyclohexen-1-yl]-essigsäure (2)

Eine Lösung von 1,33 g (5 mMol) Verbindung (1) [2-(N-tert. -Butoxycarbonylamino) -methyl-1,4-cyclohexadien-1 yl]-essigsäure in 10 ml 3 %igem Ammoniumhydroxyd wird mit Palladium-auf-Aktivkohle (10 %, 0,2 g) bei 2,81

kg/cm (40 psi) hydriert. In 3 Std. ist die theoretische Menge an Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysator wird entfernt und das FiItrat wird mit verdünnter HCl auf pH 2 angesäuert und mit 2 χ 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 20 ml Wasser gewaschen, mit Na₂SO. getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 1,34 g eines Öls erhält, das' sich bei mehrtägigem Stehen verfestigt. Umkristallisation aus n-Hexan/Äthylacetat ergibt 1,2g (90 %) Verbindung (2) in Form farbloser Prismen, die bei 118 bis 119°C schmelzen.

NMR-Spektrum:cTpp^¹3 1,58 (9H, s, t-Butyl-H), 1,50-1,90 (4H, m, -CH₂-), 1,90-2,20 (4H, m, allylisches Methylen-H), 3,18 (2H, s, CH₂-CO), 3,78 (2H, d, 6 Hz, CH₂-N), 5,00 (IH, br-s, NH), 8,98 (IH, br-s, COOH).

Analyse C₁₁JH₂₅NO₁₁:

C H N

IR-Spektrum:^ ™j^o1 3^50, 1730, 1660, 1510 cm

ber.:	62	.13	8	,61	5,	20	%
gef.:	62	,12	8	,77	5,	37	%

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^M/16209 ** 25388O₄

G. 2-tert.-Butoxycar lx)nylaminomethyl-4-hydroxyphenylessigsäure wird beispielsweise gemäß- der US-PS 3 823 141 hergestellt.

H. o-(tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)-phenylthioessigsäure wird beispielsweise gemäß der US-PS 3 657 232 hergestellt; vgl. auch US-PS 3 813 390.

I. ß-[o-(tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)-phenylj-propionsäure wird beispielsweise gemäß der US-PS 3 813 391 hergestellt.

J. D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(3^f-me thyl-4'-hydroxyphenyl)-glycin.

2-(3'-Methyl-4'-hydroxyphenyl)-glycin

Eine Lösung von 59,02 g (0,6 Mol) 75 %iger Glyoxylsäure in 100 ml Wasser wird zu einer Suspension von 54,6 g (0,5 Mol) 2-Methylphenol und 140 ml konz. Ammoniumhydroxyd in 400 ml Wasser bei Raumtemperatur zugegeben. Die Temperatur der Mischung steigt auf 37°C Man rührt die Mischung bei Raumtemperatur 65 Std. lang. Die Lösung, die einen anfänglichen pH von 10,1 aufweist, wird mit 6n Chlorwasserstoffsäure auf pH 6,8 eingestellt, wodurch die Kristallisation des Produkts bewirkt wird. Das Produkt wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet, wobei man 31,5 g (34,8 %) 2-(3'-Methyl-4¹-hydroxyphenyl)-glycin mit Schmelzpunkt 196 bis 199°C (Zersetzung) erhält. Die Infrarot- und kernmagnetischen Resonanzspektren stehen in Einklang mit dem gewünschten Produkt.

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609829/086 5 '

M/16 209

Literatur: BE-PS 774 029 (Beecham Group Limited), 1972 (Farmdoc 27,122T); dort wird ein Schmelzpunkt von 205 bis 207⁰C berichtet.

Analyse

	korrigiert be-	59	C	6	H	7	N	H2O
ber.:	,34 % H2O:	57	,66	6	,13	7	,73
gef.:			,68		,23		,47	2,34
gefunden,	59		6		7
züglich 2	,06	,12	,67

D,L-N-Chloracetyl-2-(3'-methyl-4¹-hydroxyphenyl)-glycin

Eine Suspension von 20,2 g (0,112 Mol) D,L-2-(3'-Methyl-4'-hydroxyphenyl)-glycin in 175 ml Wasser wird mit 20 tigern Natriumhydroxyd auf pH 10,3 eingestellt, wodurch eine Lösung bewirkt wird. Die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt. Man gibt auf einmal 38,2 g (0,224 Mol) Chloressigsäureanhydrid zu und hält den pH der Reaktionsmischung durch Zugabe von 20 %igem Natriumhydroxyd bis keine weitere Änderung des pH festgestellt wird bei pH 10. Man rührt die Reaktionsmischung weitere 10 Min. in der Kälte. Dann wird die Reaktionsmischung mit 6n Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 angesäuert, wodurch das Produkt zur Kristallisation gebracht wird. Man sammelt das Produkt durch Filtrieren, wäscht mit Wasser und trocknet an der Luft. Umkristallisation aus 200 ml heißem Wasser ergibt 13,7 g (47,4 %) D,L-N-Chloracetyl-2-(3'-methyl-4'-hydroxyphenyl) -glycin. Die Infrarot- und kernmagnetischen Resonanzspektren stehen in Einklang mit dem gewünschten Produkt.

Analyse C₁₁H₁PNO. Cl·HoO:

^H ^ CHN

ber.: 47,92 5,118 5,081 % gef.: 48,11 5,16 5,15 %

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D- (-)-N-Chloracetyl-2- (3' -methyl-4' -hydroxyphenyl) -glycin

5,0 g (0,0194 Mol) D,L-N-Chloracetyl-2-(3'-methyl-4^lhydroxyphenyl)-glycin und 6,1 g (0,0213 Mol) L-Ephenaminacetat werden in 50 ml Isopropylalkohol durch Erhitzen auf einem Dampfbad gelöst. Man gibt 50 ml Wasser zu und beim Abkühlen kristallisiert das L-Ephenaminsalz aus. Das Salz wird durch Filtrieren gesammelt und an der Luft getrocknet.

Das Salz wird in 30 ml Wasser und 50 ml Methylenchlorid suspendiert und die Mischung wird mit 20 %igem Natriumhydroxyd auf pH 10,0 eingestellt. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase wird noch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert.

Dann wird die wäßrige Lösung mit 6n Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 eingestellt, wodurch das Produkt zur Kristallisation gebracht wird. Man sammelt das Produkt durch Filtrieren und trocknet im Vakuum über Phosphorpentoxyd, wobei man 0,9 g (36,1 %) D-(-)-N-Chloracetyl-2-(3^fmethyl-4¹-hydroxyphenyl)-glycin mit Schmelzpunkt I70 bis 172^OC, [ajß⁴° - 185,9° (C 1; 95 % ÄtOH), erhält. Die Infrarot- und kernmagnetischen Resonanzspektren stehen in Einklang mit dem gewünschten Produkt.

Analyse C₁₁H₁₂NO₂₁Cl:

CHN

ber.: 51,27 4,696 5,436 % gef.: 51,21 4,77 5,29 %

1 ^-Diphenyl^-methylaminoäthanol, das allgemein als Ephenamin bezeichnet wird (vgl. Federal Register, 7. Juni 1951) besitzt die Struktur:

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Die Verbindung wird auch als N-Methyl-1,2-diphenyl-2-hydroxyäthylamin oder α,β-Diphenyl-ß-hydroxy-N-methyläthylamin oder 1,2-Diphenyl-2-methylamino-1--äthanol bezeichnet.

Die vorliegende Erfindung verwendet nur das lävo-erythro-Isomere. Verfahren zu seiner Herstellung und die Reaktion mit Penicillin G sind in den US-PSen 2 645 638 und 2 768 081 beschrieben. Die letztere Patentschrift gibt einen Überblick über die frühere Literatur, wie dies auch W.B. Wheatley et al., J. Org. Chem., 18(11), 1564-1571 (1953) tut. Sie wurde von Sheehan et al.,

J. Am.Chem.Soc, 81_, 3089-3094 (1959), vgl. insbesondere Seite 3091, zur Auftrennung von racemischem Phenoxy-

methylpenicillin verwendet.

D- ( - ) -2- ( 3-Methyl-4». -hydroxyphenyl) -glycin

Man vereinigt 11,1 g (0,0431 Mol) D-(-)-N-Chloracetyl-2-(3^fmethyl-4¹-hydroxyphenyl)-glycin mit 100 ml 2n Chlorwasserstoff säure und hält die Mischung 1,5 Std. am Rückfluß. Die Lösung wird gekühlt und der pH wird mit 20 tigern Natriumhydroxyd auf 5,0 eingestellt, wodurch das Produkt zur Kristallisation gebracht wird. Man sammelt das Produkt durch Filtrieren, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum über Phosphorpentoxyd, wobei man 7,4 g (94,7 96) D-(-)-2-(3'-Methyl-4¹-hydroxyphenyl)-glycin mit Schmelz-

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60 a8 29/086 6"

punkt 205 bis 209⁰C (Zersetzung), O]^⁴ - -152,6° (C 1; 1 η HCl) erhält. Die Infrarot- und kernmagnetischen Resonanzspektren stehen im Einklang mit dem gewünschten Produkt.

Analyse C₉H₁₁NO : C H NHO

ber.: 59,66 6,13 7,73 %

gef.: 58,62 5,49 7,78 1,46 %

gefunden, korrigiert bezüglich 1,46 % H₂O: 59,48 5,41 7,84 %

D- (-)-N-tert.-Butoxycarbony1-2-(3'-methyl-4'-hydroxyphenyl)-glyc in

Zu einer Aufschlämmung von 7,2 g (0,0397 Mol) D-(-)-2-(3'-Methyl-4'-hydroxyphenyl)-glycin und 3,2 g (0,08 Mol) gepulvertes Magnesiumoxyd, die in 100 ml 50 %igem Dioxan bei Raumtemperatur gerührt werden, gibt man 9,7 g (0,068 Mol) tert.-Butoxycarbonylazid tropfenweise zu. Die Reaktionsmischung wird dann unter einer Stickstoffatmosphäre 19 Std. auf 42 bis 45°C erhitzt. Dann verdünnt man die Mischung mit 100 ml Eiswasser. Die Lösung wird mit Äthylacetat überschichtet und filtriert, um etwas unlösliches Material, das sich abgetrennt hat, zu entfernen. Die wäßrige Phase des Filtrats wird abgetrennt und noch zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Lösung wird dann mit 42 %iger Phosphorsäure auf pH 5,0 eingestellt und fünfmal mit Äthylacetat extrahiert. Man wäscht die vereinigten organischen Extrakte dreimal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wobei ein Öl zurückbleibt. Das Öl wird im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet, wobei man 10,6 g (95 %) D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(3'-methyl-4'-hydroxyphenyl)-glycin erhält. Das Infrarot-

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spektrum steht in Einklang mit der gewünschten Struktur.

K. D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(3'-me thoxy-4'-hydroxyphenyl )-glyc in

2-(3'-Methoxy-4'-hydroxyphenyl)-glycin

Eine Lösung von 59,2 g (0,6 Mol) 75 §6ige Glyoxylsäure in 100 ml Wasser wird zu einer Suspension von 62,07 g (0,5 Mol) 2-Methoxyphenol und 140 ml konz. Ammoniumhydroxyd in 400 ml Wasser bei Raumtemperatur zugegeben. Die Temperatur der Mischung steigt auf 35 C. Man rührt die Mischung bei Raumtemperatur 65 Std. lang. Das Produkt, das kristallisiert hat, wird durch Filtrieren gesammelt, mit V/asser, anschließend mit Aceton gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet, wobei man 57,4 g (58,2 %) 2-(3'-Methoxy-4¹-hydroxyphenyl)-glycin mit Schmelzpunkt 218 bis 220⁰C (Zersetzung) (Literatur: 24O⁰C) erhält. Die Infrarot- und kernmagnetischen Resonanzspektren stehen im Einklang mit dem gewünschten Produkt.

Analyse CqH₁₁NO₁.:

* CHN H₂O

ber.: 5^,82 5,62 7,10 %

gef.: 53,77 5,91 6,97 1,13 %

gefunden, korrigiert

bezüglich 1,13 % H₃O: 54,38 5,85 7,05 %

Literatur: B. Block, Z. Physiol.Chem., 98, 226 (1917).

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Auftrennung von 2-(3*-Methoxy-4'-hydroxyphenyl)-glycin

A. Methyl-2-(3'-methoxy-4'-hydroxyphenyl)-glycinat

Eine gekühlte Suspension von 94 g (0,476 Mol) 2-(3'-Methoxy-4¹-hydroxyphenyl)-glycin in 500 ml absolutem Methanol wird 20 Min. mit großer Geschwindigkeit mit HCl begast. Zuerst erhält man eine klare Lösung und dann trennt sich quantitativ kristallines Produkt ab. Nach 20 Std. wird das Methylesterhydrochlorid filtriert und mäßig mit Methanol gewaschen; man erhält 99,6 g Produkt nach der Trocknung an der Luft. Eine gekühlte Lösung des Hydrochlorids in 800 ml Wasser wird auf pH 8 eingestellt (NaOH), wobei man einen kristallinen Niederschlag der freien Esterbase erhält; man erhält 81,3 g Produkt. Die IR- und NMR-Spektren stehen miteinander in Einklang.

Analyse C^H^NO^:

CHN H₂O

ber.: 56,86 6,20 6,63 % gef.: 56,16 6,28 6,55 0,59 %

B. D-(-)-2-(3^f-Methoxy-4'-hydroxyphenyl)-glycin

Eine Mischung von 50 g (0,237 Mol) Methyl-2-(3'-methoxy-4'-hydroxyphenyl)-glycinat, 19 ml (0,333 Mol) Essigsäure und 1 Ltr. Iso-PrOH (isopropylalkohol) werden zum Kochen erhitzt, wobei man eine teilweise Lösung erhält. Man gibt 89,2 g (0,237 Mol) Dibenzoyld-weinsäuremonohydrat unter gutem Rühren zu und hält die Mischung dann am Rückfluß. Das Salz beginnt bald zu kristallisieren. Man dreht die Hitze ab und läßt den Kolben langsam auf Raumtemperatur abkühlen. Nach dem Kühlen in einem Eisbad wird der Niederschlag durch Filtrieren gesammelt. Man konzentriert das Filtrat auf

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ungefähr ein Drittel seines Anfangsvolumens, wobei man.eine kleine zweite Ausbeute an Salz erhält? Gesamtausbeute beider Fraktionen 54,1 ^%g nach der Trocknung an der Luft (Feststoff A; vgl. unten).

Das Filtrat wird konzentriert, bis es von Lösungsmittel frei ist. Der viskose Rückstand wird mit 300 ml 1n HCl vereinigt und die Mischung wird mit 400 ml CHCl, extrahiert. Man extrahiert die CHC1,-Phase zweimal mit 1Ö0 ml Portionen 1n HCl. Die vereinigten HCl-Extrakte werden kurz konzentriert, um verbliebenes CHCl, zu entfernen, und sie werden 1 Std. am Rückfluß gehalten. Die Lösung wird auf ein kleines Volumen konzentriert, wodurch das Aminosäure-HCl-salz zur Kristallisation gebracht wird. Man sammelt das Produkt durch Filtrieren und kristallisiert aus 50 ml 1n HCl um. Eine Lösung des Produkts in 200 ml Wasser wird auf pH 4,5 eingestellt (NaOH). Die Mischung wird beinahe bis zum Kochen erhitzt und abkühlen gelassen, um das D-(-)-2-(3'-Methoxy-4¹-hydroxyphenyl)-glycin als flaumige, nadelartige Kristalle auszufällen. Nach dem Kühlen über Nacht wird das Produkt durch Filtrieren gesammelt, mäßig mit Wasser und Methanol gewaschen und bei 40°C getrocknet; man erhält 8,7 g, ^⁴°

^ = -136,5° (C 1; 1n HCl). Die IR- und NMR-Spektren stehen miteinander im Einklang.

Analyse C₉H₁₁NO₄-H₂O:

C HN H₂O

ber.: 50,23 6,09 6,51 8,37 % gef.: 50,43 6,23 6,51 8,95 %

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M/16209 9€ 25388C.4

C. L-(+) -2~ (3^f-Methoxy-4'-hydroxyphenyl)-glycin

54,1 g des obigen Feststoffs A werden in 300 ml 1n HCl und 500 ml CHCl, unter gutem Rühren suspendiert. In diesem System löst sich das Salz nicht sofort und daher wird das CHCl, so gut wie möglich abgetrennt und es werden 300 ml MIBK (Methylisobutylketon) unter gutem Rühren zugesetzt. Die MIBK-Phase wird mit weiteren 200 ml 1n HCl in drei Portionen extrahiert. Die vereinigten und filtrierten HCl-Extrakte werden kurz konzentriert, um verbliebene Lösungsmittel zu entfernen und 1 Std. zum Rückfluß erhitzt, um den Ester zu hydrolysieren, Die Reaktionsmischung wird auf ein kleines Volumen konzentriert. Nach dem Kühlen in einem Eisbad wird das kristalline Aminosäure-HCl-Salz durch Filtrieren gesammelt. Das Salz wird aus 75 ml 1n HCl umkristallisiert, in 500 ml Wasser durch Erwärmen gelöst, die Lösung wird einer Klarfiltration unterworfen und auf pH 4,5 (NaOH) eingestellt, wodurch die Kristallisation des Zwitterions bewirkt wird. Man erhitzt die Mischung zum Kochen, filtriert und lagert in der Kälte, um das kristalline Produkt, L-(+)-2-(3'-Methoxy-4¹-hydroxyphenyl)-glycin, auszufällen. Das Produkt wird durch Filtrieren gesammelt, mäßig mit Wasser und Methanol gewaschen und bei 40°C getrocknet; man erhält 9,6 g Produkt;
[a]²^⁰= +127,2° (C 1; 1n HCl).
Die IR- und NMR-Spektren stehen miteinander im Einklang.

Analyse C ^₁₁N0_1| · H₃O:

C H N H₂O

ber.:	50	,23	6	,09	6	,51	8	,37	*
gef.:	50	,53	6	,06	6	,62	7	.46	%

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(-)-N-(tert.-Butoxycarbonyl)-2-(3'-methoxy-4·-hydroxyphenyl )-glycin

Eine Mischung von 8,6 g (0,04 Mol) D-(-)-2-(3'-Methoxy-4¹-hydroxyphenyl)-glycin, 3,2 g (0,08 Mol) Magnesiumoxyd, 9,7 g (0,068 Mol) tert.-Butoxycarbonylazid und 240 ml 1:1 Dioxan/Wasser wird gerührt und 20 Std. unter einer Stickstoffatmosphäre auf 45 "bis 50°C erhitzt. Die gekühlte Reaktionsmischung wird mit 240 ml Eiswasser verdünnt, filtriert und einmal mit Äthylacetat extrahiert. Die angesäuerte (pH 2) wäßrige Phase wird fünfmal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten und getrockneten (NapSO. ) Äthylacetatextrakte konzentriert man zur Befreiung von Lösungsmittel bei vermindertem Druck, wobei man das Produkt in Form eines viskosen Öls erhält; Ausbeute 6,3 g.

L. D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(4-acetoxyphenyl)-glycin

Diese Verbindung wird hergestellt, indem man das bei der obigen Arbeitsweise verwendete D-(-)-2-(3'-Methyl-4^I-hydroxyphenyl) -glycin durch eine äquimolare Gewichtsmenge an D-(-)-2-(4-Acetoxyphenyl)-glycin, das auf die nachfolgende Weise hergestellt wird, ersetzt.

Herstellung von D-(-)-2-Amino-2-(4-acetoxyphenyl)-essigsäure

Methode A (in Essigsäure als Lösungsmittel) 203,5 g (1 Mol) D-(-)-p-Hydroxyphenylglycinchlorid, 800 ml Essigsäure und 314 g (4 Mol) Acetylchlorid werden 48 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Man sammelt den Feststoff, wäscht dreimal mit Aceton (3 x 250 ml) und zweimal mit Äthanol (2 χ 250 ml) und trocknet bei 40⁰C. Die Ausbeute

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J*

beträgt 210 g (85,4 %). Dieses Hydrochlorid löst man in 3,0 Ltr. Wasser, kühlt die Lösung auf +5 bis 1O°C und stellt den pH mit 20 %igem NH. OH auf 4,5 ein. Die Suspension wird 1 Std. bei 5⁰C gerührt, der Feststoff wird gesammelt, zweimal mit Wasser und zweimal mit Aceton gewaschen und bei 40°C getrocknet. Die Ausbeute beträgt 133g (64 %, ausgehend von D-(-)-p-Hydroxyphenylglycin).

aD (1 % HCl NZ₁₀) .» -104,5.

Methode B (in Methylenchlorid)

4,07 g (0,02 Mol) D-(-)-p-Hydroxyphenylglycin-hydrochlorid, 30 ml Methylenchlorid und 6,28 g (0,08 Mol) Acetylchlorid werden 48 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wird gesammelt, zweimal mit Aceton und zweimal mit Äthanol gewaschen. Die Ausbeute beträgt 4,17 g (84,5 %).

Analyse: el = 14,8 % (berechnet 14,4 %).

Methode C (in Trifluoressigsäure)

1,67 g (0,01 Mol) D-(-)-p-Hydroxyphenylglycin werden unter Rühren zu 10 ml Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur zugegeben. Nach dem Auflösen gibt man 1,57 g (0,02 Mol) Acetylchlorid zu. Nach einer leicht exothermen Reaktion tritt ein Feststoff auf. Man rührt die Suspension 11/2 Std, bei Raumtemperatur und entfernt dann die Trifluoressigsäure im Vakuum. Der verbliebene Feststoff wird gesammelt, mit Methylenchlorid und mit Äthanol gewaschen. Die D-(-)-2-Amino-2-(4-acetoxyphenyl)-essigsäure ist mit der nach den Methoden A oder B hergestellten Verbindung identisch. Ausbeute: 1,9 g (75 Ji).

M. D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(1'-cyclohexenyl)-glycin

Diese Verbindung wird hergestellt, indem man bei der obigen Arbeitsweise das D-(-)-2-(3'-Methyl-4¹-hydroxyphenyl)-

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glycin durch eine äquimolare Gewichtsmenge an D-(-)-2-(1·- Cyclohexenyl)-glycin, hergestellt gemäß der BE-PS 773 773 (Farmdoc 25, 515T) oder gemäß der US-PS 3' 824 237 ersetzt.

N. D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(3'-chlor-4*-hydroxyphenyl) -glycin wird "beispielsweise wie in der US-PS 3 489 751 offenbart, hergestellt.

O. D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(1»,4'-cyclohexadie nyl) - glyc in

Diese Verbindung wird hergestellt, indem man in der obigen Arbeitsweise das D-(-)-2-(3^l-Methyl-4^l-hydroxyphenyl)-glycin durch eine äquimolare Gewichtsmenge an D-(-)-2-(1 · ,4·· Cyclonexadienyl)-glycin (auch als D-2-Amino-2-(1,4-cyclohexadienyl)-essigsäure bezeichnet), hergestellt gemäß der US-PS 3 485 819, ersetzt.

P. D-(-)-2-tert.-Butoxycarboxamido-3-(1' ,4^f>-cyclohexadienyl) -prop ions äure

Diese Verbindung wird hergestellt, indem man in der obigen Arbeitsweise das D-(-)-2-(3'-Methy1-4'-hydroxyphenyl)-glycin durch eine äquimolare Gewichtsmenge ah D-2-Amino-3-(1,4-cyclohexadienyl)-propionsäure, hergestellt gemäß der US-PS 3 485 819, ersetzt.

Q. D-(-)-2-tert.-Butoxycarboxamido-3-(4'-methoxy-1»,4'-cyclohexadienyl) -propionsäure

Diese Verbindung wird hergestellt, indem man in der obigen Arbeitsweise das D-(-)-2-(3^l-Methyl-4^l-hydroxyphenyl)-glycin durch eine äquimolare Gewichtsmenge an D-2-Amino-3-( 4 · -methoKy-1,4-cyclohexadienyl) -propionsäure, hergestellt gemäß der US-PS 3 485 819, ersetzt.

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R. Z-tert.-Butoxycarbonylaminomethylphenylessigsäure wird beispielsweise gemäß der US-PS 3 766 175 hergestellt.

S. N-tert.-Butoxycarbonyl-1-aminocyclohexancarbonsäure

Diese Verbindung wird hergestellt, indem man in der obigen Arbeitsweise das D-(-)-2-(3'-Methyl-4'-hydroxyphenyl)-glycin durch eine äquimolare Gewichtsmenge an 1-Aminocyclohexancarbonsäure ersetzt.

T. D-(-)-q-tert.-Butoxycarboxamido-3-thienylessigsäure wird beispielsweise gemäß den US-PSen 3 634 418 und 3 198 804 und gemäß den dort genannten entsprechenden Literaturstellen hergestellt.

U. D-C-j-a-tert.-Butoxycarboxamido-Z-thienylessigsäure wird beispielsweise gemäß den US-PSen 3 634 418 und 3 198 804 und den dort genannten entsprechenden Literaturstellen hergestellt.

V. ß-(2-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl-1,4-cyclohexadienyl)-propionsäure

a) ß-(2-Aminomethyl-1,4-cyclohexadienyl)-propionsäure

Eine Lösung von 10,74 g (60 mMol) ß-(o-Aminomethylphenyl)-propionsäure in 1000 ml flüssigem Ammoniak (zuvor mit ungefähr 50 mg Lithium behandelt, um eine Spur Wasser zu entfernen), wird vorsichtig mit 300 ml trockenem tert.-BuOH verdünnt. Zur Lösung gibt man portionsweise 2,08 g (0,3 Tom) Lithium im Verlauf von 3 Std. und rührt die Mischung über Nacht, um den flüs-

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sigen Ammoniak zu entfernen und dampft zur Trockene ein. Der Rückstand wird in 200 ml Wasser gelöst. Man chromatographiert die Lösung auf einer Säule mit IR-120 (H⁺- Form, 500 ml) und eluiert kontinuierlich mit 2000 ml Wasser und ca. 2000 ml 5 %igem Ammoniumhydroxyd. Die Ninhydrin-positiven Fraktionen werden vereinigt, zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird aus 90 %igem Äthanol kristallisiert, wobei man farblose Nadeln erhält. Die Ausbeute an ß-(2-Aminomethyl-1,4-cyclohexadienyl)-propionsäure beträgt 9,68 g (89 %)i Schmelzpunkt = 228 bis 229 C.

IR-Spektrum: V S^ ²¹³°» ^15i|0» ¹³°°

NMR-Spektrum:cT^D2⁰ 2,68 (HH, s, CH CH₉CO), 2,74 (4a, s,

ppm ^{ά ά}

Ringmethylen), 3,68 (2H, s, CH₃N), 5,79 (2H, s, Ringvinyl-H).

Analyse C_1nH₁₁-NO₉:

^{1U 15} ^ C H N

ber.: 66,27 8,34 7,73 %

gef.: 66,25 8,35 7,61 % 66,31 8,52 7,71 %

b) ß-(2-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl-1,4-cyclohexa-, dienyl) -propionsäure . ^:

Zu einer Mischung von 1,40 g (7,7 mMol) ß-(~2-Amino methyl-1,4-cyclohexadienyl)-propionsäure und 2,02 g (20 mMol) Triäthylamin in 20 ml 50 tigern wäßrigem THF gibt man eine Lösung von 1,43 g (10 mMol) tert.-Butylazidoformiat in 5 ml THF und rührt die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur. Die Mischung wird mit 2 χ 20 ml Äther gewaschen und die wäßrige Schicht wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 angesäuert. Man extrahiert die Mischung mit 4 x 30 ml Chloroform und wäscht die vereinigten Extrak-

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te mit Wasser und trocknet. Eindampfen der Extrakte unter vermindertem Druck liefert ß-(2-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl-1,4-cyclonexadienyl)-propionsäure in Form eines farblosen Öls; Ausbeute 2,10 g (97 90.

IR-Spektrum:^ ^liq 1700, 1510, 1240, 1160

cm max

NMR-Spektrum: cT ™^X3 1,47 (9H, s, t-Bu-H), 2,45 (4H, s, CH₂CH₂), 2,69 (4H, s, Ringmethylen), 3,80 (2H, d, 5 Hz, CH₂N), 5,70 (2H, s, Ringvinyl-H).

W. ß-(2-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl-1-cyclohexenyl)-propionsäure

0,92 g (3,2 mMol) ß-(2-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl-1,4-cyclohexadienyl)-propionsäure werden in 20 ml 3 ?6igem wäßrigem Ammoniumhydroxyd gelöst und mit 0,1 g 10 % Palladium-auf-Aktivkohle bei 2,11 kg/cm² (30 psi) in einer Parr-Vorrichtung 3 Std. lang hydriert. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 angesäuert und mit 3 x 30 ml Äthylacetat extrahiert. Man wäscht die vereinigten Extrakte mit einer kleinen Menge Wasser und trocknet. Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck liefert die ß-(2-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl-1-cyclohexenyl)-propionsäure in Form eines Öls; Ausbeute 0,84 g (91 %).

IR-Spektrum:^ ¹¹S₁ 3350 (NH), 3200-2400 (COOH), 175Q. (CO), ^Cm 1250, 1165 (BOC).

NMR-SpektrumrcT^^ 1,2*8 (9H, s, t-Bu), 1,5-1,8 (4H, m, (CH₂CH₂), 1,8-2,2 (4H, m, AlIyI-CH₃), 2,4 (4H, CH₂CH 3,72 (2H, s, N-CH₂).

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X. D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(4'-hydroxymethylphenyl)-glycin _m

Diese Verbindung, die auch als D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonylp-hydroxymethylphenylglycin bezeichnet wird, wird gemäß der südafrikanischen Patentschrift 73/4055 hergestellt; aus Gründen der Einfachheit wird die relevante Offenbarung nachfolgend wiedergegeben.

Zu einer Lösung von 50,0 g (0,373 Mol) 1,4-Benzoldicarboxaldehyd in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) gibt man unter Stickstoff in einem Eisbad tropfenweise 104,0 g (0,410 Mol) Lithium-tri-(tert.-butoxy)-aluminiumhydrid, gelöst in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran zu. Nach 1/2-stündigem Rühren in einem Eisbad wird die Reaktionsmischung in 2 Ltr. eiskalte 2n Chlorwasserstoffsäure gegossen. Die wäßrige Lösung wird mit vier 800 ml Portionen Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherschichten werden mit 500 ml eiskalter 5 ^iger^ Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit 500 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen entfernt man den Äther unter vermindertem Druck, wobei man 46 g rohen p-Hydroxymethy!benzaldehyd erhält. Das rohe Produkt wird über 1 kg neutrales Aluminiumoxyd chromatographiert und die Fraktionen werden mit Äther eluiert und konzentriert. Beim Kühlen kristallisieren 17»0 g (Ausbiu te 35 %) p-Hydroxymethylbenzaldehyd mit Schmelzpunkt 44,5 bis 46⁰C aus.

Zu einer gerührten Mischung von 10,0 g (0,0735 Mol) p-Hydroxymethylbenzaldehyd und 17,1 g (0,15 Mol) Ammoniunr carbonat in 110 ml 60 %igem Äthanol, das auf 50°C erhitzt ist, gibt man tropfenweise 4,0 g (0,081 Mol) Natriumcyanid, gelöst in 10 ml Wasser, zu. Die Mischung wird gerührt und 3 Std. auf 55 bis 60⁰C erhitzt und dann wird die Temperatur 1 Std. auf 85⁰C erhöht. Nach dem Abkühlen in einem Eis·

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non

bad wird der pH der Lösung durch Zugabe von konz. Chlorwasserstoffsäure auf 6 gebracht. Nach dem Kühlen über Nacht wird der ausgefällte Feststoff filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Das 5-(p-Hydroxymethylphenyl)· hydantoin (11,0 g, Ausbeute 72 %) mit Schmelzpunkt 189 bis 196°C (Zersetzung) wird ohne weitere Reinigung zur Herstellung der Aminosäure verwendet.

Eine Mischung von 10,9 g (0,053 Mol) 5-(p-Hydroxymethylphenyl) -hydantoin und 25,5 g (0,081 Mol) Bariumhydroxyd (•8 H₂O) in 125 ml Wasser wird gerührt und 18 Std. am Rückfluß gehalten. Nach dem Kühlen in einem Eisbad wird die Reaktionsmischung mit 125 ml Wasser verdünnt. Die Lösung wird mit konz. Schwefelsäure auf pH 1 angesäuert, das Bariumsulfat wird filtriert und der pH des Filtrats. wird mit Bleicarbonat auf 6 eingestellt. Nach dem Filtrieren des Bleisulfats wird das Filtrat mit Schwefelwasserstoff gesättigt und das Bleisulfid wird abfiltriert. Dann wird die wäßrige Lösung durch Azeotropieren mit Äthanol unter vermindertem Druck auf 100 ml konzentriert. Nach dem Abkühlen sind 5,2 g (Ausbeute 54 %) p-Hydroxymethylphenylglycin mit Schmelzpunkt 228 bis 229⁰C (Zersetzung) ausgefällt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser besitzt die Verbindung einen Schmelzpunkt von 230 bis 231°C (Zersetzung).

Analyse ₁₁

CHN ber.: 59,66 6,12 7,73 % gef.: 59,46 6,24 7,..93 %

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M/16209 ⁷^ 25388Ü4

Zu einer Lösung von 8,0 g (0,044 Mol) p-Hydroxymethylphenylglycin und 8,8 g (0,087 Mol) Triäthylamin in 160 ml Wasser gibt man 6,95 g (0,049 Mol) tert.-Butoxycarbonylazid, gelöst in 120 ml Tetrahydrofuran. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung zweimal mit 200 ml Portionen Äther gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit Äther bedeckt und in einem Eisbad mit 3n Chlorwasserstoff säure auf pH 3 - 3,5 angesäuert. Die saure Lösung wird dreimal, mit 200 ml Portionen Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherschichten werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und der Äther wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Öl wird mit Chloroform/Hexan verrieben und der Feststoff wird abfiltriert, wobei man 7,74 g (Ausbeute 63 96) dl-N-tert.-Butoxycarbonyl-p-hydroxymethylphenylglycin mit Schmelzpunkt 139 bis 141,5⁰C (Zersetzung) erhält.

4,98 % 4,69 %

7,560 g (0,0269 Mol) dl-N-tert.-Butoxycarbonyl-p-hydroxymethylphenylglycin und 10,199 g (0,0269 Mol) Chinin werden gemischt und in 110 ml kochendem Äthanol gelöst. Man läßt die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen und kristallisiert über Nacht. Das Salz wird abfiltriert und die Kristallisation wird dreimal wiederholt.

Das Salz (17,76 g; Schmelzpunkt 198 bis 2O1°C (Zersetzung), [cx]^⁵ -149,8,(C = 1; CH₃OH)) ergibt nach drei Umkristallisationen das aufgetrennte Salz (4,6 g, Schmelzpunkt 205 bis 206⁰C (Zersetzung), [cc]^⁵ -163,4, (C = 1; CH₃OH)). Eine weitere Umkristallisation erhöht nicht die optische Drehung.

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Analyse	C14H19NO5:	ber.:	59	C	6	H
		gef.:	59	,78	6	,81
				,67		,76

M/16 209

Das (-)-Chininsalz von (-J-N-tert.-Butoxycarbonyl-p-hydroxymethylphenylglycin wird in 75 ml Wasser und 175 ml Äther in einem Eisbad suspendiert und man gibt 3n Chlorwasserstoff säure auf pH 2,5 zu. Die Ätherschicht wird entfernt und die wäßrige Schicht wird zweimal mit 100 ml Portionen Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherschichten werden mit 100 ml gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und der Äther wird unter vermindertem Druck entfernt. Man verreibt den Rückstand mit Chloroform/Hexan und filtriert, wobei man 1,68 g (98 % Wiedergewinnung) D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-p-hydroxymethylphenylglycin mit Schmelzpunkt 111 bis 113,5⁰C (Zersetzung), erhält.

O]q⁵ = -136,5 (C = 1; CH₃OH).

Die Verwendung einer "En-amin"-Blockierungsgruppe mit einer zukünftigen 7-Seitenkette, die eine freie Amingruppe enthält, vor der Acylierung eines Kerns, wie dem der Formel II, ist aus den US-PSen 3 223 141, 3 813 390, 3 813 391, 3 823 141 und der BE-PS 773 773 wohl bekannt. Der Einfachheithalber folgen einige spezifische Beispiele.

Natrium-2-[N-(1-carbäthoxypropen-2-yl)-aminomethyl]-1,4-cyclohexadienylacetat (4) .

Zu einer gerührten Lösung von 460 mg (0,02 Mol) metallischem Natrium in 100 ml absolutem ÄtOH, gibt man 3,34 g (0,02 Mol) 2-Aminomethyl-1,4-cyclohexadienylessigsäure und 3,1 g (0,024 Mol) Acetessigsäureäthylester und erhitzt die Mischung unter Rühren 4 Std. zum Rückfluß. Die heiße Reaktionsmischung wird filtriert und das Filtrat wird über Nacht in der Kälte stehengelassen, wobei man 2,0 g farblose Nadeln von Verbindung (4) erhält, die bei 264°C schmelzen. 3,3 g weiteres Produkt werden durch Kon zentrieren der Mutterlauge erhalten. Die Gesamtausbeute

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101

beträgt 5,3 g (88 %).

IR-SpektrumH JJJ^ 3300, 1635, 1600, 1570, 1300, 1275,

1170, 1090 cm"¹.

NMR-Spektrum:cr^D2° 1,23 (3H, t, 7Hz, CH₂CH ), 1,96 und ^r ppm ■* S=.

2,25 (3H, s, C=C-CH,, eis und trans), 2,70 (^H, s, H₂CO 3,04 (2H, s, CH₂CO), 3,66 und 3,95 (2H, s, CH₃-N, eis und trans), 4,07 (2H, q, 7Hz, CH₂CH₃), 4,45 und 4,56 (IH, s,

=< , eis und trans), 5,76 (2H, s, - J Il ).

Analyse C₁₅H₂₀NO₄Na:

CHN

ber.:	59	,79	6	,69	4	,64	%
gef.:	59	,69	6	,76	4	,75	%

Natrium-D-N-(2-methoxycarbonyl-i -me thy I vinyl) -α- amino- α-(3'-methyl-4'-hydroxyphenyl)-ace tat

Zu einer gerührten Lösung von 3,02 g (0,078 Mol) NaOH in 320 ml Methanol gibt man 0,08 Mol D-(-)-2-(3'-Methyl-4»- hydroxyphenyl)-glycin und erhitzt die erhaltene Mischung zum Rückfluß, während man eine Lösung von 9,6 ml (0,088 Mol) Acetessigsäuremethylester in 80 ml Methanol im Verlauf.von 30 Min. zugibt. Nach weiteren 30 Min. Rückflußkochen wird das Methanol abdestilliert, während man mit derselben Geschwindigkeit Methanol zugibt, um das Innenvolumen angenähert gleichzuhalten. Wenn die Innentemperatur 1OO°C erreicht, wird die Suspension 4 Std. in Eiswasser gekühlt, filtriert, mit Toluol gut gewaschen, an der Luft getrocknet und tjber P₂ ⁰S ^{im Vakuum auf ein} konstantes Gewicht getrocknet, wobei man festes Natrium-D-N-(2-methoxycarbonyl-1 -methylvinyl)-a-amino-α-(3'-methyl-4'-hydroxyphenyl)-acetat erhält.

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Natrium-D-N-(2-methoxycarbonyl-1-me thylvinyl) -rz-amino-a-(3'-methoxy-4'-hydroxyphenyl)-acetat

Zu einer gerührten Lösung von 3,02 g (0,078 Mol) NaOH in 320 ml Methanol gibt man 0,08 Mol D-(-)-2-(3'-Methoxy-4'-hydroxyphenyl)-glycin und erhitzt die erhaltene Mischung zum Rückfluß, während man eine Lösung von 9,6 ml (0,088 Mol) Acetessigsauremethylester in 80 ml Methanol im Verlauf von 30 Min. zusetzt. Nach weiteren 30 Min. Rückflußkochen wird das Methanol abdestilliert, während man Toluol mit derselben Geschwindigkeit zugibt, um das Innenvolumen angenähert gleichzuhalten. Wenn die Innentemperatur 1OO°C erreicht, wird die Suspension 4 Std. in Eiswasser gekühlt, filtriert, gut mit Toluol gewaschen, an der Luft getrocknet und im Vakuum über P₂O₅ ^au·^ ^ein konstantes Gewicht getrocknet, wobei man festes Natrium-D-N- (2-methoxycarbonyl-1-methylvinyl)-α-amino-α-(3' methoxy-4¹-hydroxyphenyl)-acetat erhält.

Die gleiche Verwendung eines Protons als Schutzgruppe, wie beispielsweise in einem Säurechlorid-hydrochlorid ist ebenfalls wohlbekannt und kann wie folgt erläutert werden.

D-(-)-2-(3'-Methoxy-4'-hydroxyphenyl)-glycylchlorid- } hydrochlorid wird mit hoher Reinheit und sehr wirksam nach der folgenden Arbeitsweise hergestellt;

Ungefähr 0,06 Mol D-(-)-2-(3'-Methoxy-4¹-hydroxyphenyl)-glycin werden in 100 ml Dioxan auf geschlämmt. Die Aufschlämmung wird gerührt und man leitet COCl₂ (Phosgen) ein, während die Temperatur der Aufschlämmung bei 50 bis 58°C gehalten wird. Man leitet das COCl₂ während einer Gesamtzeit von 3,5 Std. ein. Man erhält eine gelbe Lösung. Die Lösung wird mit Stickstoff gespült, um über-

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103 25388O₄

schüssiges COCl₂ auszutreiben. Man perlt HCl-Gas 2,5 Std. lang durch die Lösung. Die Lösung wird gerührt und eine kleine Menge wird mit etwas Äther verdünnt, um einige Kristalle zu erhalten, die dem Ansatz als Impfkristalle zugesetzt werden. Die Lösung wird 16 Std. bei 20 bis 25⁰C gerührt. Die erhaltene Aufschlämmung von kristallinem D-(-)-2-(3^f-Methoxy-4·-hydroxyphenyl)-glycylchlorid-hydrochlorid wird filtriert, um das Produkt zu sammeln. Man wäscht den Filterkuchen mit Dioxan und Methylenchlorid und trocknet dann in einem Vakuumexsiccator über ?2°5» ^wo~ bei man ungefähr 7 g D-(-)-2-(3'-Methoxy-4¹-hydroxyphenyl)-glycylchlorid-hydrochlorid erhält.

Herstellung von D-(~)-2-Amino-2-(4-acetoxyphenyl)-acetyl·- chlorid-hydrochlorid

83,6 g (O,40 Mol) D-(-)-2-Amino-2-(4-acetoxyphenyl)-essigsäure und 1,25 Ltr. wasserfreies Methylenchlorid werden unter Rühren auf -5⁰C gekühlt. Dann gibt man langsam 152g Phosphorpentachlorid zu, gefolgt von 4 ml Dimethylformamid. Die Mischung wird 4 Std. bei O⁰C gerührt. Man sammelt den Feststoff, wäscht mit wasserfreiem Methylenchlorid und trocknet im Vakuum bei Raumtemperatur. Die Ausbeute beträgt 61 g (57,5 %).

Analyse: Gesamtchlor » 27,2 % (Theorie 26,9 %).

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M/16 209 ** ²⁵³⁸⁸°⁴

Herstellung von D-Mandelsäurecarboxyanhydrid

COCl₉ C₆H₅-CH-COOH =-> C₆H₅-

OH

D-Mandelsäurecarboxyanhydrid (2)

Man perlt Phosgen 30 Min. durch eine Lösung von 2,0 g (0,013 Mol) D-(-)-Mandelsäure (1) in trockenem Tetrahydrofuran. Man läßt die Lösung über Nacht stehen und erhitzi; sie dann nach dieser Zeit 10 Min. zum Rückfluß. Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck liefert einen öligen Rückstand, der durch Verreiben mit 20 ml η-Hexan verfestigt wird. Das Produkt wird durch Filtrieren gesammelt und im Vakuum über KOH getrocknet. Die Ausbeute beträgt 2,3 g D-Mandelsäurecarboxyanhydrid. IR-Spektrumrv™^ 1895, 1875, 1780 cm"¹.

Unter den aktivsten erfindungsgemäßen Verbindungen sind;diejenigen mit der D-Konfiguration am α-Kohlenstoffatom in der 7-Seitenkette, d.h. die aus D-2-Phenylglycin oder D-Mandelsäure oder einem monosubstituierten D-2-Phenylglycin oder D-Mandelsäure hergestellten Verbindungen, wie dies hier erläutert wird. Darüber hinaus entspricht die Konfiguration an den beiden optisch aktiven assymetrischen Zentren im ß-Lactamkern der des durch Fermentation hergestellten Cephalosporin C und der der hiervon abgeleiteten 7-Aminocephalosporansäure.

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Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung, ohne sie zu "beschränken. Alle Temperaturen sind in ⁰C angegeben. 7-Aminocephalosporansäure ist als 7-ACA abgekürzt;-ACA- bedeutet die Einheit der Struktur:

NH-CH-CH CH₉

Il I ^c

C N C-CHo

0 N^ x^

COOH

⁰
und somit kann 7-ACA als H-ACA-O-C-CH, dargestellt werden. Methylisobutylketon wird als MIBK bezeichnet. "Skellysoive B" ist eine Petrolätherfraktion mit Siedepunkt 60 bis 68°C, die im wesentlichen aus η-Hexan besteht.

LA-1-Harz ist eine Mischung sekundärer Amine, worin jedes sekundäre Amin der Formel

R¹

₃ ( CH₂ ) ₁QCH₂NHC - R²

R³

entspricht, worin jeder der Reste R , R und R-^ ein einwertiger aliphatischer Kohlenwasser stoff rest ist und w.orin R , R und R^ insgesamt .11 bis 14 Kohlenstoff atome enthalten. Diesß besondere Mischung sekundärer Amine, die bisweilen in den Beispielen als "flüssige Aminmischung Nr.II" bezeichnet wird, ist eine klare, bernsteinfarbene Flüssigen -

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keit mit den nachfolgenden physikalischen Charakteristiken!

Viskosität bei 25⁰C: 70 cpd; spezifisches Gewicht bei 20⁰C: 0,826; Brechungsindex bei 25°C = 1,4554; Destillationsbereich bei 10 mm: bis zu 170⁰C 0,5 %i 170 bis 220⁰C 3 %; 220 bis 230°C 90 %; und oberhalb 230⁰C 6,5 96.

IR-120 wird auch als Amberlite IR-120 bezeichnet und ist ein starkes Kationenaustauscherharz, das Sulfonsäurereste enthält. Amberlite IR-120 ist ein im Handel erhältliches Kationenaustauscherharz des Polystyrol-Sulfonsäure-Typs; es ist somit ein kernsulfoniertes Polystyrolharz, das mit Divinylbenzol vernetzt ist und nach der Arbeitsweise von Kunin, Ion Exchange Resins, 2.Ausgabe (1958), John Wiley and Sons, Inc. erhalten wird. Vergl. dort beispielsweise S. 84 und 87.

Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen Herstellung von i-Carboxyäthyltetrazol-5-thiol

(CH₂)₂-C0₂H

A) 2-Carboäthoxyäthylisocyanat

93,6 g ß-Alaninäthylester-hydrochlorid, 123,5 g Triäthylamin und 400 ml Methylenchlorid werden zusammengemischt und auf -10⁰C gekühlt. Zur obigen Lösung gibt man im Verlauf von 2 Std., während man die Temperatur bei ungefähr -10⁰C hält, 46,5 g Schwefelkohlenstoff, gelöst in 150 ml

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6098 2 9/0865.

M/16 209

Chloroform. Nach beendeter Zugabe läßt man die Temperatur ungefähr 10 Min. auf 10⁰C ansteigen. Dann wird die Lösung wieder auf -10⁰C gekühlt und man gibt 66,8 g Äthylchlorformiat in 60 ml Chloroform tropfenweise im Verlauf von 40 Min. unter Rühren zu. Man läßt die Temperatur 30 Min. auf Raumtemperatur ansteigen, kühlt dann wiederum auf O⁰C und gibt weitere 61,6 g Triäthylamin bei 0⁰C zu und rührt die Lösung dann 3 Std. bei Raumtempe ratur.

Die Mischung wird mit Wasser behandelt und die organische Phase wird gesammelt, mit zweimal 250 ml 2n HCl, anschließend mit zweimal 250 ml NaHCO, und dann mit zweimal 250 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Na₂SO^ getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei man 93,7 g eines Öls erhält, bei dem man feststellt, daß es sich um das gewünschte Produkt handelt. Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur.

B) 1-Carboxyäthyltetrazol-5-thiol

Man löst 29,7 g Natriumazid in 400 ml Wasser und erhitzt unter einer Stickstoffatmosphäre auf 60⁰C. 46,9 g 2-Carboäthoxyäthylisocyanat, gelöst in 50 ml . Skellysolve B (im wesentlichen η-Hexan) werden zu der erhitzten Natriumazidlösung zugegeben. Die Lösung wird bei ungefähr 70 bis 72°C ungefähr 150 Min. gerührt und anschließend in einem Eisbad auf 30⁰C abgekühlt. Man gibt 50 %ige Natriumhydroxydlösung zu, bis der pH 12 beträgt. Die Mischung wird 40 Min. auf 70⁰C erhitzt und in einem Eisbad auf 15°C abgekühlt. Unter Verwendung von konz. HCl stellt man den pH auf 2 ein und extrahiert dann mit 4 χ 150 ml Äthylacetat. Die Äthylacetatextrakte werden mit Wasser gewaschen und anschließend über Natrium-

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„/16 209 25388O₄

sulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft und das Produkt wird in Form von Kristallen aus Methylenchlorid gesammelt; Ausbeute 19_f5 g des Titelprodukts .

Herstellung von i-Carboxyalkyltetrazol-5-thiol

Ersetzt man in der Arbeitsweise zur Herstellung von 1-Carboxyäthyltetrazol-5-thiol den dort verwendeten ß-Alaninäthylester durch eine äquimolare Menge eines entsprechend substituierten Aminosäureesters mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, so erhält man das entsprechende 1-Carboxy(C₁-Cgalkyl)tetrazol-5-thiol, beispielsweise: 1-Carboxypropyltetrazol-5-thiol,
1-Carboxybutyltetrazol-5-thiol,
1-Carboxypentyltetrazol-5-thiol,
1-Carboxyhexyltetrazol-5-thiol,
1-Carboxyheptyltetrazol-5-thiol,
i-Carboxyoctyltetrazol-5-thiol und
1-Carboxynonyltetrazol-5-thiol.

Herstellung von 7-Amino-7-methoxy-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Man befolgt im allgemeinen die in der US-PS 3 875 146 beschriebene Arbeitsweise zur Herstellung von 7-Methoxysubstituierten-7-aminocephalosporansäuren, um die Ausgangsmaterialien für die Titelverbindung herzustellen.

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M/16 209

415

253

88O₄

METHODE I

fl
H₂-O-C-CH₃

CO₂H

1.In einen Dreihalskolben, der mit einem Rührer, einer Temperaturregelungsvorrichtung, einem Thermometer und einem Stickstoffeinleitungsrohr versehen ist, gibt man 18 g (0,066 Mol) 7-Amino-7-methoxycephalosporansäure und 300 ml 0,1 m pH 6,4 Phosphatpuffer (20,7 g Natriumphosphat, einbasisch · 1H₂O + 8,5 g Natriumphosphat, zweibasisch, wasserfrei, Wasser soviel wie erforderlich für 2 Ltr.).

2. Unter Rühren der in Stufe 1) beschriebenen Mischung werden 1,5 g Natriumbisulfit und 16 g (0,078 Mol) Dinatrium-1-carboxymethyl-5-mercaptotetrazol zugegeben.

3. Unter fortgesetztem Rühren perlt man 10 Min. lang Stickstoff durch die Mischung.

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m/16 209 ^m 25388Oi

4. Man rührt weiter und leitet weiterhin Stickstoff ein und erhitzt die Aufs chi ämmung 20 Minuten lang auf 56 ⁰C. Während dieses Zeitraums werden 6,5 g Natriumbicarbonat in kleinen Anteilen zugegeben.

5. Unter fortgesetztem Rühren und Stickstoffeinleitung wird die Temperatur der Lösung 4 Std. bei 56⁰C gehalten. Der pH sollte zwischen 6,2 und 6,6 bleiben.

6. Die Reaktionsmischung wird in einem Eisbad auf 5°C gekühlt.

7. Man gibt 50 ml 1:1 Phosphorsäure/Wasser-Lösung zur Mischung oder konz. HCl auf einen pH von 2,0 bis 3,0.

8. Man sammelt das Produkt durch Filtrieren. Der Filterkuchen wird mit 20 ml kaltem Wasser, gefolgt von 200 ml kaltem Methanol gewaschen.

9. Der Feststoff wird an der Luft auf ein konstantes Gewicht getrocknet. Dieses Produkt kann in seiner Farbe von gelb bis dunkelbraun variieren.

10. Das Produkt wird durch ein Sieb aus rostfreiem Stahl mit einer Maschenweite von 0,074 mm (200 mesh) durchgegeften.

11. 10 g des Pulvers zu 0,074 mm (200 mesh) werden unter heftigem Rühren in 200 ml n-Propanol suspendiert.

12. Man gibt 2,0 ml konz. Chlorwasserstoffsäure zu und rührt heftig 0,5 Std. bei Raumtemperatur.

13. Die Aufschlämmung wird filtriert. Die braunen Feststoffe werden mit 20 ml n-Propanol gewaschen und die Waschflüssigkeit wird zum FiItrat gegeben (der Filterkuchen wird

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^{M/16209 11J} 25388O₄

für eine mögliche Gewinnung zusätzlichen Produkts aufgehoben) .

14. Man gibt 1,5 g Aktivkohle ("Darco G-60") zum n-Propanolfiltrat der Stufe 13). Man schlämmt 0,5 Std. auf. Die Aktivkohle wird durch Filtrieren entfernt. Die Aktivkohle wird mit 20 ml n-Propanol gewaschen und die Waschflüssigkeit wird zum Filtrat zugegeben.

15· Unter heftigem Rühren gibt man Triäthylamin zum n-Propanolfiltrat bis zu einem augenscheinlichen pH von 3,0. Es bilden sich Kristalle. Man schlämmt 10 Min. auf.

16. Die weißen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und mit 30 ml n-Propanol und 50 ml Methanol gewaschen und bei 40⁰C 24 Std. im Vakuum getrocknet.

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M/16 METHODE II

H₂CO₂Z

NO

C=N-

CO₂Z

II

NO

OCH, H J

C=N

O^

^j

NH

pCH₃

7=·

CO₂Z

H₂-S-* J

III

J CH

co₂z ,CO₂Z IV

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G09829/0865

worin Z für den Benzhydrylester steht.

A) Man löst 7-Amino-3-("1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in Dioxan in Gegenwart einer katalytischen Menge von p-Toluolsulfonsäure. Man gibt Methanol zu und bringt die Lösungen mehrmals im Vakuum zur Trockne , worauf zusätzliches wasserfreies Dioxan zugesetzt wird. Man gibt Diphenyldiazomethan in einem Verhältnis von 2 Mol Diphenyldiazomethan pro Mol Cephalosporin zu. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt, wobei man den 7-Amino-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-dibenzhydrylester

(I) erhält.

B) Der in der obigen Stufe A) erhaltene Dibenzhydrylester. wird in Methylenchlorid gelöst und man gibt p-Nitrobenzaldehyd in einem ungefähr 1:1 molaren Verhältnis von Aldehyd zu Cephalosporin zu. Eine kleine Menge wasserfreies Magnesiumsulfat wird zugesetzt und die Mischung wird 0,5 Std. bei Umgebungstemperatur gerührt, wobei der 7-(p-Nitrobenzylidenamino)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-dibenzhydrylester

(II) gebildet wird.

C) Die in Stufe B) erhaltene Verbindung II wird in trockenem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wird unter einer N₂-Atmosphäre auf -78°C gekühlt. Eine Menge an Phenyllithium, die der Menge an Cephalosporin äquimolar ist, wird bei -78°C zugesetzt. Man läßt die Temperatur auf -50⁰C ansteigen und gibt eine Menge frisch hergestelltes o-Methyldimethylsulfoxonium-methylsulfat

[(CH₃)₂S Θ OCH₃O Θ SO₂CH₃] in 1:1 Dimethylsulfoxyd (DMSO): Hexamethylphosphoramid zu. Die Methoxylierungsreaktionsmischung wird 10 Min. bei -50⁰C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, wobei das Produkt, der

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M/16 209

7-Me thoxy-7- (p-nitrobenzylidenamino) -3- (1 -carboxyme thyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsätire-dibenzhydrylester (III) erhalten wird.

D) Die in Stufe C) erhaltene Verbindtang III wird hydrolysiert, indem man die Verbindung mit einer äquimolaren Menge an Anilinhydrochlorid in Methanol bei Raumtemperatur 1 bis 24 Std. lang behandelt.

Herstellung von 7-Amino-7-methoxy-3-(1-carboxyalkyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Ersetzt man in der obigen Arbeitsweise das entsprechende

Thiol, beispielsweise:

Dinatrium-1-carboxypropyl-5-mercaptotetrazol, Dinatrium-1-carboxybutyl-5-mercaptotetrazol, Dinatrium-1-carboxypentyl-5-mercaptotetrazol, Dinatrium-1-carboxyhexyl-S-mercaptotetrazol, Dinatrium-1-carboxyheptyl-5-mercaptotetrazol, Dinatrium-1-carboxyoctyl-5-mercaptotetrazol und Dinatrium-1-carboxynonyl-5-mercaptotetrazol, so erhält man die entsprechende 7-Amino-7-methoxy-3-(1-

carboxyalkyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbon-

säure.

Herstellung von 3-Aminomethyl-2-thiophenessigsäure

H₂-NH₂

H₂-CO₂H

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M/16 209

A) Thiophen-3-carboxaldehyddimethylacetal (2a)

Eine Mischung von 322 g (1,9 Mol) Thiophen-3-carboxaldehyd*, 636 g (6 Mol) Trimethoxymethan und 6 g IR-120-Harz (H⁺) in 200 ml Methanol wird 4 Std. am Rückfluß gehalten. Das Harz wird entfernt und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man ein farbloses Öl erhält, das unter vermindertem Druck destilliert wird. Die Ausbeute beträgt 423 g (94 %)i Siedepunkt = 90 bis 95°C/13 mm Hg

IR-Spektrum: ^ ^J 3150, 1045, 1025 cm"¹.

NMR-Spektrum:2> gut- 3_f21 (6H, s, OCH₃), 5,43 (1H,· s, CH^I )» 7,0-7,4 (3H, m, Thiophen-H).

* S. Gronowitz, Arkev. kemi., 8, 411 (1955).

B) 2-Formylthiophen-3-carboxaldehyd-dimethylacetal (3a)

Zu einer gerührten Lösung von 423 g (2,68 Mol) Verbindung 2a in einem Liter wasserfreiem Äther gibt man tropfenweise im Verlauf von 1 Std. eine frisch hergestellte Lösung von 27 Mol n-Butyllithium in Äther zu, wobei man unter trockenem N2 am leichten Rückfluß hält. Man halt noch 0,5 Std. am Rückfluß und gibt eine Lösung von 432 g (6 Mol) DMF (Dimethylformamid) in 0,8 Ltr. wasserfreiem Äther tropfenweise im Verlauf von 0,75 Std. unter heftigem Rühren zur Mischung zu. Nach vollständiger Zugabe wird die Mischung über Nacht gerührt, unter Rühren auf 1 kg zerstoßenes Eis gegossen und auf Raumtemperatur gebracht. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht wird mit NaCl gesättigt und gründlich mit Äther (2 χ 200 ml) extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, über MgSO^ getrocknet und konzentriert. Man destilliert den Rückstand unter vermindertem Druck und sammelt das blaßgelbe Öl bei 100 bis 125°C/0,7 mm Hg.

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4U

M/16209 2538304

Die Ausbeute beträgt 277 g (56 %).

IR-Spektrum:^ J^ 3110, 1660, 1100 cm"¹.

NMR-Spektrum: cT ^_m 3,40 (6H, s, OCH₃), 5,86 (1H, s, q 7,27 (1H, d, J=6Hz, Thiophen-H3), 7,81 (1H, d-d, J=6Hz, Thiophen-H2), 10,34 (1H, d, J=1, 5Hz, -CHO).

C) 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-(3-carboxaldehyd)-äthylen (4b)

Die Herstellung von Verbindung 4b wird gemäß der Arbeitsweise durchgeführt, die der von K. Ogura et al berichteten Arbeitsweise gleich ist. Man gibt 2 ml 40 %iges Triton B in Methanol in 5 ml THF (Tetrahydrofuran) zu einer Lösung von 2,5 g (20 mMol) Methylmethylthiomethylsulfoxyd** und 2-Formyl-3-?. thiophen-carboxaldehydäthylenacetal*** (3b). Die Mischung wird ungefähr 1 Std. am Rückfluß gehalten und unter vermindertem Druck konzentriert. Man löst den Rückstand in 150 ml Benzol und extrahiert mit 3 x 20 ml Wasser. Die organische Schicht wird über MgSO^ getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Den Rückstand löst man in 150 ml Benzol und extrahiert mit 3 x 20 ml Wasser. Die organisehe Schicht wird über MgSO. getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird einer

Säulenchromatographie auf 80 g Silikagel unter Eluieren mit 500 ml Benzol und anschließend 100 ml Chloroform unterworfen. Aus dem Chloroformeluat isoliert man 4,9 g (85 %) Produkt 4b in Form eines blaßgelben Öls.

IR-Spektrum: \> jj^J 3110, 1600 cm"¹.

NMR-Spektrum:«/^^ 2,12 (3H, x, S-CH₃), 2,78 (3H, s, SO-CH₃),

4,15 (IH, m,^% CH₂CH₂-), 6,12 (IH, s, ^KqZ ), 7,3¹I (IH, d, J=H. Thiophen-Hß), 7,40 (IH, d, J=H.5Hz, Thiophen-Ha), 8,28 (IH, s, -CH=).

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Das Semicarbazon von Verbindung 4 wird auf übliche Weise hergestellt und aus Äthanol/DMF kristallisiert. Schmelzpunkt = 212 bis 213°C

Analyse ^cio^Hi3^N3°2^S2^:

C HNS

ber.: 39,58 H,32 13,85 31,70 %

gef.: 39,46 4,24 14,05 31,63 %

** K. Ogura, et al., Bull.Chem.Soc. (Japan), 45, 2203 C72J. —

*** D.W. McDowell et al., J.Org.Chem. 3J., 3592 (^f66). **** K. Ogura, et al., Tetrahedron Letters, 1383 (1972).

D) 1 -Methylsulfinyl-1-methylthio-2-(3-carboxaldehyddimethylacetal-2-thienyl)-äthylen (4a) _,

Die Verbindung 4a wird nach der Arbeitsweise hergestellt, die der für Verbindung 4b gleich ist. 50 ml 40 %iges Triton B in Methanol wird zu einer Lösung von 72 g (0,58 Mol) Methylmethylthiomethylsulfoxyd und 108 g (0,58 Mol) Verbindung 3a in 300 ml THF zugegeben und die Mischung wird 4 Std. am Rückfluß gehalten. Abtrennen durch Säulenchromatographie mit 400 g Silikagel unter Eluieren mit 5 Ltr. Chloroform ergibt 130,5 g (78 %) Verbindung 4a in Form eines blaßgelben Öls.

IR-Spektrum: ^) ^J 3100, 1580, 1100, 1050"¹.

lUcLΛ

NMR-Spektrum:cfpp_m4 2,42 (3H, s, S-CH ), 2,70 (3H, s, SO-CH ), 3,34 (6H, s, OCH₃), 5,56 (IH, s, CH(°), 7,20 (IH, d, J=6Hz, Thiophen-Hß), 7,40 (IH, d, J=6Hz, Thiophen-Ha), 8,12 (IH, β, -CH=).

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^E) Äthyl-3-formyl-2-thienylacetat* (5)

33 g trockener Chlorwasserstoff werden in 500 ml wasserfreiem Äthanol absorbiert. Zu dieser Lösung gibt man 130 g (0,45 Mol) Verbindung 4a und erhitzt die Mischung 5 Min. zum Rückfluß. Man verdünnt die Reaktionsmischung mit Wasser und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird mit 2 χ 100 ml Benzol extrahiert und die Benzolextrakte werden vereinigt, mit 50 ml Wasser gewaschen, über MgSO^ getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wird einer Säulenchromatographie auf 400 g Silikagel unter Eluieren mit 5 Ltr. Chloroform unterworfen. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und konzentriert. Das verbliebene Öl (60 g) wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 23 g (23 %) Verbindung 5, die bei 120 bis 126°C/1 mm Hg siedet, erhält.

"¹

IR-Spektrum: V j[£5 3110, 1730, 1670 cm

NMR-SpektrumicT^¹ 3 1,30 (3H, t, J=6Hz, -CH₂CH₃), 4,25 (2H, q, J=6Hz, -CH₂CH₃), 4,26 (2H, s, -CH₂CO), 7,25 (IH, d, J=5Hz, Thiophen-Hß), 7,48 (IH, d, J = 5Hz, Thiophen-Hct), 10,15 (IH, s, CHO).

Die analytische Probe von Verbindung 5 liegt in Form des 2,4-Dinitrophenylhydrazons vor, das aus Chloroform kristallisiert wird. Schmelzpunkt =178 bis 179⁰C.

IR-Spektrum: ^ ⁿ^⁰¹ 1720, 1610 1570 cm"¹

Analyse C₁₅H₁₁₁N₁₄O₆S:

C HN

ber.:	47	,62	3	,73	14	,81	8,	47	%
gef.:	47	,33	3	,*7	14	,77	8,	68	%

- 124 -

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Nach dem gleichen Verfahren werden 2,2 g (7,6 mMol) des Äthylenacetals 4b mit 1,1 g trockenem Chlorwasserstoff in 800 ml wasserfreiem Äthanol behandelt, wobei man Verbindung 5 erhält, die durch Säulenchromatographie auf 30 g Silikagel gereinigt wird. Eluieren mit Chloroform ergibt 663 mg (44 %) Verbindung 5 in Form eines blaßgelben Öls.

F) Äthyl-3-fprmyl-2-thienylacetatoxim (6)

1»7 δ (16 mMol) Natriumcarbonat werden zu einer Lösung von 3,14 g (16 mMol) des Aldehyds 5 und 2,2 g (32 mMol) Hydroxylamin-hydrochlorid in 40 ml 50 %igem wäßrigem Äthanol bei 5⁰C unter Rühren zugegeben. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 2,5 Std. konzentriert man die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck. Der Rückstand,, wird mit 3 x 50 ml Benzol extrahiert. Man wäscht die Benzolextrakte mit 10 ml Wasser, trocknet über MgSO^ und dampft unter vermindertem Druck ein. Abtrennen durch Säulenchromatographie auf 60 g Silikagel ergibt 2,7 g (80 %) farbloses Öl (6).

IR-Spektrum: ν ^ax 3400, 1730, 1620 cm"¹

NMR-Spektrum:cf^A°_m ^ton"^d6 1,23 (3H, t, J=7,5Hz, -CH₂CH₃), 4,01 (2H, s, -CH₂CO), 4,14 (2H, q, J=7,5Hz, -CH₂CH₃), 7,31.(2H, s, Thiophen-H), 8,26 (IH, s, -CH-N), 10,15 (IH, s, NOH, verschwindet durch Zusatz von D_0).

G) <f-Lactam der 3-Aminomethyl-2-thienylessigsäure (7)

METHODE A: Katalytische Reduktion.

Eine Mischung von 2,65 g (12,4 mMol) des Oxims 6, 10 % Palla dium- auf- Aktivkohle , 1,4 g (37,2 mMol) trockener Chlorwasser stoff in 68 ml wasserfreiem Äthanol werden über Nacht unter

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Atmosphärendruck bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird zweimal ausgetauscht und die Reaktion wird während eines Zeitraums von 3 Tagen durchgeführt. Man entfernt den Katalysator und konzentriert das Filtrat unter vermindertem Druck. Zum Rückstand gibt man 10 ml V/asser und wäscht die Mischung mit 2 χ 10 ml Äthylacetat. Die wäßrige Schicht wird mit Natriumcarbonat auf pH 9 eingestellt, mit Natriumchlorid gesättigt und mit 3 x 20 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden über MgSO. getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck eingedampft. Umkristallisieren aus Äthylacetat ergibt 417 mg (22 %) farblose Nadeln 7, die bei 194 bis 195⁰C schmelzen.

IR-Spektrum: ν JJ?^ 3200, 1650, 1480 cm"¹.

NMR-Spektrum:cT^⁰"^d6 3,53 (2H, t, J=3Hz, -CH₂CO-), 4,36 (2H, d-t, J=3, 1,5Hz, ändert sich zu einem Triplett bei Zugabe von D₂O, J=3Hz, CH₂N), 6,95 (IH, d, J=4,5Hz, Thiophen-Hß), 7,45 (IH, d, J=4,5Hz, Thiophen-Ha), 8,0 (IH, m, verschwindet bei Zugabe von DpO, NH).

Analyse C₇H₇NOS:

C HNS

ber.: 54,88 4,61 9,14 20,93 %

gef.: 55,04 4,45 9,13 20,50 %

METHODE B: Zn-Staubreduktion.

Zu einer Lösung von 18,3 g (86 mMol) des Oxims 6 in 200 ml Essigsäure gibt man 17 g (258 mMol) Zinkstaub portionsweise im Verlauf von 1 Std. bei 40 bis 50⁰C unter heftigem Rühren zu. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und, 4 Std. auf 6O⁰C erhitzt. Die Bestandteile werden filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert. Zum zurückgebliebenen öl gibt man 100 ml Wasser und

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Μ/16 209 HF

wäscht die Mischung mit 2 χ 50 ml Äther. Die wäßrige Lösung wird mit 100 ml Äthylacetat überschichtet und mit Natriumcarbonat auf pH 10 eingestellt. Der Niederschlag wird abfiltriert. Man extrahiert das Filtrat mit Äthylacetat. Die Äthylacetatextrakte werden mit 10 ml Wasser gewaschen, über MgSO^ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der verbliebene Feststoff wird mit Benzol verrieben. Kristallisieren aus Äthylacetat ergibt 2,7 g (21 %)des Lactams 7, das nach IR- und NMR-Spektren mit dem Produkt gemäß Methode A identisch ist.

H. 3-Aminomethyl-2-thienylessigsäure (8)

Eine Mischung von 2,88 g (18,8 mMol) des Lactams 7 und 6b und 50 ml Chlorwasserstoffsäure wird 3 Std. zum Rückfluß er-

hitzt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck konzentriert. Zum Rückstand gibt man 20 ml Wasser und behandelt die Mischung mit Aktivkohle und dampft unter vermindertem Druck ein. Das Verreiben des Rückstands mit THF ergibt 3,72 g (95 96) des Hydrochloride der Aminosäure 8, Schmelzpunkt 171 bis 172⁰C.

IR-Spektrum: (KBr): 3450, 3000, 1700, 1200 cm"¹.

NMR-Spektrum: (D₂O) ppm: 4,80 (2H, s, -CH₂CO), 4,27 (2H, s, CH₂-N), 7,26 (IH, d, J=6Hz, Thiophen-Hß), 7,53 (IH, d, J=6Hz, Thiophen-Hoc).

3,71 g (17,9 mMol) des Hydrochloride, gelöst in 10 ml Wasser, wird auf einer Säule mit IR-120 (H⁺, 30 ml) chromatographiert und nacheinander mit 100 ml Wasser und 2 Ltr. 5n NH^OH entwickelt. Das Ammoniakeluat wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus wäßrigem Aceton kristallisiert, wobei man 3,0 g (98 %) Verbindung 8 mit Schmelzpunkt 223 bis 225°C erhält.

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609829/0865

M/16 209

IR-Spektrum: ^ ^ 3000, 1620, 1520 cm

NMR-Spektrum:cT^D2⁰-^Na2^C03 3,20 (sH, s, -CH₂OC), 4,13 (2H, s, CH₂N), 7,04 (1H, d, J«6Hz, Thiophen-Hß), 7,30 (1H, d, J-6Hz, Thiophen-Hct).

Analyse C₇H₉NO₂S:

	49	C	5	H	8,	N	S	73
ber.:	48	,10	5	,30	7,	18	18,	97
gef.:	,53	,22	98	18,

I. 3-tert. -Butoxycarbonylaminomethyl-2-thienyless.igsäure (9)

Eine Mischung von 3,1 g (18 mMol) 3-Aminomethyl-2-thienylessigsäure 8 und 8 g (80 mMol) Triäthylamin in 80 ml 50 tigern wäßrigem Aceton wird tropfenweise zu 5,7 g (40 mMol) tert.-Butoxycarbonylazid im Verlauf von 20 Min. bei O⁰C unter heftigem Rühren zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wird mit 2 χ 20 ml Äther gewaschen, mit konz. HCl auf pH 2 eingestellt und mit 2 χ 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über MgSO^ getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der . Rückstand wird mit n-Hexan verrieben und aus n-Hexan und" Benzol kristallisiert, wobei man 4,5 g (92 %) farblose Nadeln 9, die bei 62 bis 63°C schmelzen, erhält.

-1

IR-Spektrum: 3 ^^ol 3350, 1700 cm

NMR-Spektrum:d~ ^^Χ3 1,43 (9H, s, BOC-H), 3,27 (2H, s,' CH₂CO), 4,16 (2H, d, J-6Hz, CH₂-N, Singulett, wenn D₂O zuge geben wird, 5,00 (1H, br, -NH-, verschwindet bei Zugabe von D₂O), 6,30 (1H, breit s; -COOH, verschwindet bei Zugabe von D₂O), 6,86 (1H, d, J-6Hz, Thiophen-Hß), 7,06 (1H, d, J-6Hz,

- 128 609829/086 5

Thiophen-Ηα).

Analyse: C^ ₂ILj yNO^S:

CHNS

ber.: 52,89 6,29 5,14 11,77 % gef.: 53,30 6,39 5,13 11,72 %

J. Alternative Synthese von i-Carboxymethyl-5-mercaptotetrazol

CH₂CO₂C₂H₅ + CS₂ + NaN₃

NH₂ wäßriges NaOH

N - Nv

I N CH₂CO₂H +Na₂S + C₂H₅OH

N = O^

SH

Zu einer gerührten Mischung von 13,95 g (0,10 Mol) Glycinäthylester-hydrochloric!, 8,0 g (0,20 Mol) Natriumhydroxyd und 8,37 g (0,11 Mol) Schwefelkohlenstoff gibt man eine Lösung von 7,47 g (0,115 Mol) Natriumazid in 125 ml Wasser. Die Lösung wird 6 1/2 Std. zum Rückfluß erhitzt und 16 SH:d. bei 25°C gelagert. Man filtriert die dunkelbraune Mischung und säuert das Filtrat mit konz. Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,5 an. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und das gelbe Filtrat wird mit 4 χ 100 ml Äthylacetat extrahiert. Das Äthylacetat wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei 4O°C/15 mm zu einem Öl eingedampft. Man verreibt das Öl mit Methylenchlorid und sammelt das Produkt. Die Probe wird im Vakuum über Phosphorpentoxyd 16 Std. bei 25⁰C getrocknet. Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur.

Literatur: DT-PS I06 645.

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K. Herstellung von yß-Co-N-tert.-Butoxycarbonylaminomethylphenylacetamido)-7«-methoxycephalosporansäure

1) Benzhydryl-y-Co-N-tert.-butoxycarbonylaminomethylphenylacetamid) -cephalosporanat _^^^

16,12 g (74 mMol) gelbes Quecksilber-II-oxyd wird zu einer Mischung von 5,88 g (30 mMol) Benzophenonhydrazon und 8 g wasserfreiem Natriumsulfat in 100 ml trockenen Äther gegeben. Zur gerührten Mischung gibt man 1,5 ml mit KOH gesättigtes Äthanol und rührt noch 1,5 Std. bei Raumtemperatur. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat wird zu einer Lösung von 10,38 g (20 mMol) y-io-N-tert.-Butoxycarbonylaminomethylphenylacetamido)-cephalosporansäure in 60 ml Tetrahydrofuran (THF) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 3 Std. bei Raumtempera tur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 200 ml η-Hexan verrieben und durch Filtrieren gesammelt. Man löst das rohe Produkt in 100 ml heißem Benzol und behandelt mit einer kleinen Menge Aktivkohle. Das Filtrat wird mit 500 ml Äther verdünnt und in einem Kühlschrank über Nacht stehen gelassen, wobei man das Titelprodukt in Form eines farblosen, kristallinen Feststoffs erhält. Die Ausbeute beträgt 12,25 g (89 %)', Schmelzpunkt » 150 bis 153°C.

IR-Spektrum: ν ™£ 33¹JO, 3300, 1785, 17¹IO, 1720, I68O,

, 1230, 1170 cm"¹.

UV-Spektrum: Λ max 263 nm (€8580). [a]_D° : +5°, (c = 1,0; Chloroform).

' r PTVH

NMR-SpektrumicT^^ 1,45 (9H, s, t-Bu-H), 2,02 (3H, s, OAc), 3,39 (2H, m, 2-H), 3,68 (2H, s, CH₂CO), 4,32 (2H, d,

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M/16 209

4Hz, CH₂N, Singulett bei Zugabe von D₃O), 4,72 (IH, d, l4Hz, 3-H), 4,93 (IH, d, 4Hz, 6-H), 5,05 (IH, d, l4Hz, 3-H), 5,35 (IH, br, CH₂NH, verschwindet bei Zugabe von D₃O), 5,86 (IH, d-d, 4 und 8Hz, 7-H, Dublett mit J=4Hz bei Zugabe von D₃O), 6,95 (IH, s, Ph₂CH), 7,2 - 7,6 (14H, m, Phenyl-H).

Analyse C,₇H,_QN_xO_ftS:

37 39 38 _{c H N} s

ber.: 64,80 5,73 6,13 4,68 Jt

gef.: 64,70 5,95 6,12 4,82 Jt

64,65 5,70 6,00 4,68 %

2) Benzhydryl-7ß-(o-N-tert.-butoxycarbonylaminomethylphenylacetamido)-7a-methoxycephalosporanat

Eine auf -65⁰C gekühlte Lösung von 3050 mg (4,45 mMol) Verbindung aus Stufe 1) in 20 ml trockenem THF wird in einer Portion in eine Lösung von 108 mg (15,6 mMol) Lithium in Methanol-THF (12 ml:20 ml), die in einem Trockeneis-Acetonbad auf -65°C gekühlt ist, zugegeben. Nach 1 Min. gibt man 529 mg (0,58 ml; 4,9 mMol) tert.-Butylhypochlorit zur Mischung und rührt 15 Min. bei derselben Temperatur. 1 ml Essigsäure wird zur Mischung zugegeben, um die Reaktion zu bremsen. Die Mischung wird in 200 ml Wasser gegossen und mit 4 χ 50 ml Äthylacetat extrahiert. Man wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird in 20 ml heißem Benzol gelöst und mit einer kleinen Menge Aktivkohle behandelt. Das Piltrat wird mit 200 ml Äther verdünnt und in einem Kühlschrank gehalten, wobei man die Titelverbindung als kristallines Produkt erhält. Die Ausbeute beträgt 2094 mg (66 %); Schmelzpunkt «171 bis 173⁰C. Umkristallisiert aus Benzol/Äthers Schmelzpunkt 174 bis 175°C.

- 131 -

609 8 2 9/0865

IR-Spektrum:>? J^ 3350, 3250, 1785, 1750, 1735, I68O,

1525, 1230, 1170, 1080 cm"¹.

UV-Spektrum: λ^*?^{1 2}^ ^{nm (ε} 6790), 267 nm (ε 7070).

no

[a]_D : +98° (c = 0,5; Chloroform).

	C	76	5	H
ber.:	63,	62	5	,77
gef.:	63,	67	5	,83
	63,		,65

NMR-Spektrum: cf ^ 3 1,43 (9H, s, t-Bu-H), 2,00 (3H, s, OAc), 3,2 - 3,4 (2H, m, 2-H), 3,49 (3H, s, OMe), 3,72 (2H, s, CH₂DO), 4,34 (2H, d, 6Hz, Singulett bei Zugabe von D₃O, CH₂N), 4,74 (IH, d, 14Hz, 3~H), 5,04 (IH, s, 6-H), 5,10 (IH, d, 14Hz, 3-H), 6,93 (IH, s, CHPh₃), 7,2 -7,5 (14H, m, Phenyl-H).

Analyse C,QH^₁N-OqS:

N S 5,87 4,38 %

5,87 4,89 % 5,73 4,72 %

3) Tß-io-AminomethylphenylacetamidoJ-yof-methoxycephalosp or ansäure

Eine Mischung von 4,60 g (6,43 mMol) Produkt aus Stufe 2) und 8 ml Trifluoressigsäure (TFA) wird 20 Min. bei 0 bis 20⁰C gerührt, wobei man eine viskose Lösung erhält, die mit 100 ml Äther verdünnt wird, um das TFA-SaIz des titelprodukts auszufällen, das durch Filtrieren gesammelt und in 200 ml Acetonitril gelöst wird. Man behandelt die Lösung mit einer kleinen Menge Aktivkohle. Eine Mischung von konz, NH^OH/Acetonitril (1:1) wird tropfenweise unter Rühren in das Filtrat zugegeben, bis kein weiterer ..Niederschlag mehr auftritt. Das Titelprodukt wird durch Filtrieren gesammelt, mit 50 ml Acetonitril gewaschen und getrocknet. Die, Ausbeute beträgt 2,49 g (86 %); Schmelzpunkt »161 bis 165°C (Zers.).

- 132 -

609829/086 5

M/16 209

KBr

IR-Spektrum: >) JfJ 3600 - 2400, 1770, 174o(sh), 1665,

max _Λ

l600, 1230, 1135 cm"¹,

UV-Spektrum: λ ^ ^NaIiC03 237 nm (€ 63ΟΟ), 265 run (Z 7700).

NMR-Spektnjm:cT^D2°^+NaHC03 2,10 (3H, s, OAc), 3,15 (IH, d, 18Hz, 2-H), 3,53 (3H, s, OCH₃), 3,62 (IH, d, l8Hz, 2-H), 3,90 (2H, s, CH₂N), 5,12 (IH, s, 6-H), 7,45 (4H, s, Phenyl-H).

Analyse C₂₀H₂₃N₅O₇S * 2H₃O:

CHNS ber.: 49,48 5,61 8,65 6,60 %

gef.: 49,64 4,93 8,86 6,57 % 49,38 4,86 8,92 %

4) 7ß-(o-N-tert.-Butoxycarbonylaminomethylphenylacetamido)-7a-methoxycephalosporans äure

Eine Mischung von 800 mg (1,8 mMol) Produkt aus Stufe 3), 864 mg (3,7 mMol) tert.-Butyl^ö-dimethylpyrimidin-^-ylthiocarbonat und 273 mg (0,38 ml; 2,7 mMol) Trläthylamin in 12 ml 50 %igem wäßrigem THF wird 4 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Man verdünnt die Mischung mit 100 ml Äthylacetat und wäscht mehrmals mit 10 ml-Portionen 6n HCl, bis die gelbe Farbe der wäßrigen Schicht verschwunden ist. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergibt das Titelprodukt, das durch Filtrieren gesammelt, mit η-Hexan gewaschen und getrocknet wird. Die Ausbeute beträgt 568 mg (57 %)i Schmelzpunkt »102 bis 106°C (Zers.).

IR-Spektrum: 'O *?J 3300, 1780, 1720, 1700, 1515, 1230,

IQoUrC *

1165 cm" .

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609829/0 8 65

1SH

UV-Spektrum: λ*™^{Η M nm} <^{ε 66}3O), 266 nm (S 7150).

p^ 1,18 (9H, s, t-Bu-H), 2,08 (311, s, ₃ 3,3 - 3,1 (2H, m, 2-H), 3,18 (3H, s, OCH₃), 3,78 (2H, s, CH₂CO₂), 4,30 (2H, d, 6Hz, Singulett bei Zugabe
von D₂O), 1,82 (IH, d, 15Hz, 3-H), 5,08 (IH, s, 6-E)₃
5,12 (IH, d, 15Hz, 3-H), 7,26 (IH, s, Phenyl-H), 8,20
(IH, br, verschwindet durch Zugabe von DpO, NH oder COOH), 8,85 (IH, br-s, verschwindet durch Zugabe von D-O).

Analyse ^c ₂5^H3i^N3⁰o^s:

	51	C	5	H	7	N	5	S
ber.:	51	,63	5	,69	7	,65	6	,81
gef.:	51	,33	5	,73	7	,11	5	,01
	,12	,59	,39	,97

Beispiel 1

7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol" 5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure ^_

COOH CH₂COOH

1. In einen Dreihalskolben, der 100 ml entionisiertes Wasser enthält und mit einem Rührer und einem Thermometer versehen ist, gibt man 7,6 g (0,021 Mol) 7-Amino-3-(1-car-

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boxymethyltetrazol-S-yl-thiomethylJ^-cephem^-carbonsäure und 3,4 g (0,034 Mol) N-Methylmorpholin. Man kühlt auf O⁰C. Unter Rühren wird die Lösung unter Verwendung eines Eisbades bei O⁰C gehalten.

2. In einen getrennten Kolben, der mit einem Rührer versehen ist, gibt man 9,6 g (0,03 Mol) Natrium-2-(1-methoxycarbonyl-1-propen-2-yl-aminomethyl)-phenylacetat und 184 ml Tetrahydrofuran. Unter Rühren wird die Suspension auf -30°C unter Verwendung eines Trockeneis/Acetonbades gekühlt. Während man noch rührt und die Temperatur bei -30⁰C hält, gibt man 20 Tropfen Dimethylbenzylamin und 4·»4· g (0,03 Mol) Isobutylchlorformiat zu. Die erhaltene Mischung wird 5 Min. gerührt.

3. Die gesamte Mischung von Stufe 2) wird zu der gerührten Lösung von Stufe 1) auf einmal zugegeben. Die erhaltene Lösung wird unter Rühren 1 Std. bei 3⁰C gehalten.

4. Das Tetrahydrofuran wird aus der Reaktionsmischung bei 30⁰C unter Anwendung von Vakuum (15 mm) verdampft.

5. Der pH der verbliebenen wäßrigen Lösung wird unter Verwendung von konz. Chlorwasserstoffsäure auf 4,0 eingestellt. .^:

6. Man gibt 2,5 g Aktivkohle ("Darco G-60") zur Lösung und mischt 20 Min. Die Aktivkohle wird durch Filtrieren entfernt.

7. Das Filtrat wird mit .120 ml Äthylacetat überschichtet und unter Rühren wird der pH mit konz. Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,8 abgesenkt. Es können sich einige hellocker-ge- färbte Feststoffe abscheiden, die durch Filtrieren entfernt werden. (Auf -heben für Aufarbeitung und Wiederge-

- 135 -609829/0885

wInnung).

8. Unter Verwendung eines Eisbades wird das Filtrat auf 5⁰C gekühlt und unter Rühren wird der pH mit konz. Chlorwasserstoff säure auf 2,5 bis 2,8 abgesenkt. Die Temperatur wird bei 5⁰C gehalten und man rührt noch 1 Std.

9. Das Produkt wird durch Filtrieren gesammelt. Der Filterkuchen wird mit 5 ml kaltem, entionisiertem Wasser, gefolgt von 5 ml kaltem Methanol, gewaschen.

10. Die feste 7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure wird an der Luft auf ein konstantes Gewicht getrocknet. (Ein typischer Ansatz liefert 4,1 g Produkt).

11. Das Produkt, so wie es aus Stufe 10) erhalten wurde, wird durch ein Sieb aus rostfreiem Stahl mit einer Maschenweite von 0,074 mm (200 mesh) durchgegeben.

12. 10g dieses Produkts mit 0,074 mm werden in 100 ml Chloroform aufgeschlämmt. 5 ml Triäthylamin werden zugesetzt und die Mischung wird unter schnellem Rühren auf 50°C erhitzt. Man schlämmt die Mischung 5 Min. bei 50°C auf.

13. Die Mischung wird heiß filtriert (7-ACA, 7-Amino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, Pigmente und andere Verunreinigungen sind in der heißen Chloroform/Triäthylaminlösung löslich). Der,Filterkuchen wird mit 25 ml Chloroform gewaschen und 2 Std. an der. Luft getrocknet. Ausbeute: 1 bis 8 g 7-(2-Aminome thylphenylace tamido)-3-(1-carboxyme thyltetrazol-5-yl-thiomethyl) -3-'cephem-4-carbonsäure.

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609829/0 865

„/16 209 ^Wf 25388O₄

14. Das Produkt, so wie es aus Stufe 13) erhalten -wurde, wird durch ein Sieb mit 0,074 mm Maschenweite (200 mesh) durchgegeben.

15. 10 g dieses Produkts mit 0,074 mm (200 mesh) werden in 75 ml 0,1η Chlorwasserstoffsäure 10 bis 15 Min. aufgeschlämmt. Die Mischung wird filtriert und der Filterkuchen wird mit 25 ml Wasser, 50 ml Methanol gewaschen und bei Raumtemperatur 2 bis 3 Std. an der Luft getrocknet. Ausbeute: man erhält bis zu 10 g Produkt.

16. 10 g 7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(1~carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, wie sie aus Stufe 15) erhalten wurde, wird in 65 ml Methanol aufgeschlämmt.

a) 2 ml konz. Chlorwasserstoffsäure wird zugesetzt. Man erhält eine Lösung oder, eine beinahe Auflösung. Es wird 5 Min. gerührt.

b) 100 und 30 ml Wasser werden schnell unter heftigem Rühren zur obigen Lösung a) zugesetzt. Man erhält einen sofortigen Niederschlag (der die Hauptmenge der Farbe enthält). (Ein pH von 1,3 bis 1,6 ist erforderlich) .

c) Die Mischung wird 1 Min. aufgeschlämmt und schnell filtriert (man hebt die Feststoffe für Aufarbeiten und Wiedergewinnen auf).

d) Das Filtrat wird angeimpft und mäßig gerührt. Die Kristallisation beginnt in ungefähr 15 bis 30 Min.

e) Die Mischung wird bei Umgebungstemperatur oder bei 4°C· zwei Stunden nach dem Einsetzen der Kristallisation gerührt.

- 137 -

609823/0 8 65

M/16 209 13 8

f) Die Kristalle werden durch Filtrieren entfernt, mit einer Mischung (Vol./Vol.) von 25 ml 65 % Wasser und 35 % Methanol und mit 50 ml Methanol gewaschen und bei 50⁰C 24 Std. im Vakuum getrocknet. Ausbeute: man erhält bis zu 9 g gereinigte, weiße 7-(2-Aminomethylphenylacetamido) -3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.

17. Nachfolgend werden zwei alternative Arbeitsweisen zur Kristallisation von 7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(1-carboxyme thyl te trazol-5-yl-thiome thyl) ^- carbonsäure beschrieben:

A) 1. 10 g Produkt, wie sie aus Stufe 15) erhalten werden, werden in 100 ml Methanol aufgeschlämmt.

2. Man gibt 2 ml konz. Chlorwasserstoffsäure zu und erhält eine Lösung oder eine beinahe Auflösung.

3. 1,5 g Aktivkohle ("Darco G-60") werden zugesetzt und die Mischung wird 0,5 Std. aufgeschlämmt.

4. Man entfernt die Aktivkohle durch Filtrieren und wäscht mit 20 ml Methanol. Die Methanolwaschflüssigkeit wird zum Filtrat zugesetzt.

5. 120 ml Wasser werden zum Filtrat zugesetzt. (Es kann eine kleine Menge Niederschlag auftreten; dieser wird durch Filtrieren entfernt und für Aufarbeitung/Wiedergewinnung aufgehoben).

6. Die Lösung von Stufe 5) wird schnell gerührt und mit 10 % Natriumhydroxyd auf pH 2,5 bis 3,0 eingestellt. Es bilden sich Kristalle.

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fi η q fi ? 9 / Q 8 6 5

7. Die Mischung wird 0,5 Std. aufgeschlämmt. Man entfernt die Kristalle durch Filtrieren, wäscht mit 20 ml 50 % Methanol/Wasser (Vol./Vol.) und 30 ml Methanol und trocknet 24 Std. bei 50⁰C im Vakuum. Ausbeute: man erhält bis zu 9 g gereinigte 7-(2-Aminomethylphenylacetamido) -3-(1-carboxymethyltetrazol-S-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.

B) 1. Man schlämmt 10 g Produkt, so wie es aus Stufe 15) erhalten wurde, in 75 ml Wasser auf.

2. 10 % Natriumhydroxyd werden zugesetzt, während man einen pH von 6,8 bis 7,2 hält. Man erhält eine Lösung oder eine teilweise Auflösung.

3. 1,5 g Aktivkohle ("Darco G-60") werden zugesetzt und die Mischung wird 0,5 Std. auf ge schlämmt, während man einen pH von 6,8 bis 7,2 (kontinuierliche Zugabe von 0,1 - 1n Natriumhydroxyd) aufrechterhält.

4. Die Aktivkohle wird durch Filtrieren entfernt. Man wäscht die Aktivkohle mit 20 ml Wasser, das zum FiItrat zugesetzt wird.

5. Die Lösung von Stufe 4) mit einem pH von 6,8 bis 7,2 kann wie in den Stufen 6) und 7) unter Punkt A, oben, beschrieben, bei pH 2,5 bis 3,0, oder bei einem pH von 1,2 bis 1,5 (durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure) wie unter den Punkten d, e und f der Stufe 16) beschrieben, kristallisiert werden. In beiden Fällen erhält man bis zu 9 g kristalline 7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(1->carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure. Dieses Produkt wird häufig als kristallines Monohydrat erhalten. Wenn diese Verbindung intramuskulär

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durch Injizieren in einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht bei Mäusen verabreicht wird, erhält man bei 15 Min. einen Blutspiegel von 19,7 mg/ml.

Die schützende Dosis an Titelverbindung bei Mäusen bei 50 % der mit einer lethalen intramuskulären Dosis an E. CoIi AI5II9, K. Pneumoniae A9977 und E. cloacae A21020 behandelten Tiere beträgt 0,39 bis 0,42, 1,5 bis 25 bzw. 1 bis 3,2 mg/kg.

Beispiel

Dikalium-7-(D-a-hydroxyphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyl· tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat

CHCONHt r"

oh

D-

CH₂C-OK

A) 7-(D-rt-Formyloxyphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Zu einer Suspension von 500 mg (0,0134 Mol) 7-Amino-3-(1-carboxyme thyl te trazol-5-yl-thiome thyl) ^-cephem^-carbonsäure in 10 ml Wasser bei O⁰C gibt man unter Rühren 200 mg Natriumbicarbonat. Sobald die Lösung vollständig ist, gibt man 340 mg (0,0172 Mol) D-(-)-2-Formyloxy-2-phenylacetylchlorid auf einmal in 10 ml Aceton zu. Sobald ein Nieder schlag gebildet ist, gibt man festes Natriumbicarbonat zu und rührt die Mischung 1 Std. bei pH 8. Das Aceton wird bei

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15 mm/3O°C eingedampft und die Lösung wird mit 20 ml Äthylacetat überschichtet und mit 1:1 Phosphorsäure angesäuert. Nach dem Extrahieren mit Äthylacetat wird die Mischung filtriert und die organische Schicht wird abgetrennt und eingedampft, wobei man ein Produkt erhält, das als im wesentlichen reine 7-(D-a-Formyloxyphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyl tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure identifiziert wird.

B) Dikalium-7-(D-a-hydroxyphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyl te trazol^-yl-thiomethy^^-cephem^-carboxylat

Der in Stufe A) isolierte Feststoff wird in 5 ml Methanol und 5 Tropfen konz. Chlorwasserstoffsäure gelöst. Man behandelt die Lösung mit Aktivkohle und erhitzt 3 Min. auf dem Dampfbad. Die Mischung wird filtriert und mit 15 ml .Wasser verdünnt. Der gummiartige Feststoff wird mit kaltem Wasser und schließlich mit wasserfreiem Äther verrieben. Der Feststoff wird in 5 ml Aceton gelöst und mit 50 mg Kalium-2-äthylhexanoat behandelt. Man sammelt Dikalium-7r (D-a-hydroxyphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat in Form eines weißen Feststoffs, der 90 mg wiegt und einen Schmelzpunkt von 175°C (langsame Zersetzung) besitzt.

Analyse ^ci₉ ^H ₁6^K2^N6°7^S2^:

- CHN

ber.: 39,19 2,77 1*»,42 *

gef.: 39,87 3,50 12,58 %

Wenn diese Verbindung intramuskulär durch Injektion bei einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht an Mäuse verab-' reicht wird, erhält man bei 15 Min. einen Blutspiegel von 21,4 mg/ml.

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1ΊΖ

Die Schutzdosis an Ti te !.verbindung bei Mäusen bei 50 % der mit einer lethalen intramuskulären Dosis E.CoIi A15119 behandelten Tiere beträgt 0,8 mg/kg.

Beispiel

7-(D-a-Aminophenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl· thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

CH-CONH-r-Tf

D- COOH CH₂COOH

Eine Lösung von 0,55 g (0,0022 Mol) D-(-)-a-tert.-Butoxycarboxamidophenylessigsäure und 0,22 g (0,0022 Mol) Tr iäthylamin (TEA) in 17 ml Tetrahydrofuran (THF) bei 0⁰C wird heftig mit 0,300 g (0,0022 Mol) Isobutylchlorformiat gerührt. Die Mischung wird 30 Min. bei O⁰C gerührt und man gibt eine Lösung von 0,0022 Mol 7-Amino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 0,445 g (0,0044 Mol) TEA in 6,8 ml 50 tigern THF zu. Die erhaltene Lösung wird 2 Std. bei 25⁰C gerührt und dann wird das THF bei 4O°C/15 mm zu einem Öl eingedampft. Das Öl wird mit 2 χ 50 ml Äther gewaschen, zur Hälfte mit V/asser verdünnt und mit verdünnter Chlorwasserstoffs äure auf pH 3,0 angesäuert. Man rührt die Mischung 1 Std. in einem Eisbad.· und extrahiert das Produkt in 75 ml Äthylacetat. Der Extrakt wird mit 3 χ 20 ml Wasser und 2 χ 50 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Das Äthylacetat wird bei 35°C/15 mm zu einem öl eingedampft und mit Skellysolve B ver-

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rieben, wobei man 480 mg (35,3 %) 7-(D-a-tert.-Butoxycarboxamidophenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure erhält. Diese Probe wird zu 1 ml Trifluoressigsäure gegeben und die Lösung wird 1 Std. bei O⁰C gerührt und dann mit 50 ml Äther verdünnt. Das Salz wird gesammelt, in 10 ml H₂O gelöst und mit verdünntem Ammoniumhydroxyd (NH^OH) auf pH 4,0 eingestellt. Man sammelt das Produkt, wäscht mit Wasser und Aceton und trocknet im Vakuum über P₂O₅ 18 Std. bei 25⁰C, wobei man 150 mg (23,96 %) 7-(D-a-Aminophenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure mit Schmelzpunkt >180°C (langsame Zersetzung) erhält. Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.

Analyse C₁₉H₁₉N₇O₅S₂ «11/2 H₂O:

CHN

ber.:	42,	84	4,	16	18	,41
gef.:	43	17	4	12	16	74

Beispiel 4

7- (2-Aminome thyl-1,4-cyclohexadienylacetamido) -3- (1 -carboxymethyl tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Eine Lösung von 0,80 g (0,003 Mol) 2-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl-1,4-cyclohexadienylessigsäure und 0,303 g (0,003 Mol)

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Triäthylamin in 19,2 ml THF wird bei O⁰C gerührt und man gibt 0,41 g (0,003 Mol) Isobutylchlorformiat zu. Man rührt die Mischung 30 Min. bei 0⁰C und gibt sie zu einer Lösung von 0,003 Mol 7-Amino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 0,61 g (0,006 Mol) TEA in 9,2 ml 50 %igem THF. Die erhaltene Lösung wird 11/2 Std. bei 25⁰C gerührt. Man dampft das Tetrahydrofuran bei 3O°C/15 mm ein und wäscht den Rückstand mit 2 χ 30 ml Äther und verdünnt dann mit Wasser auf die Hälfte. Die Lösung wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,5 angesäuert, das Produkt wird gesammelt und 18 Std. im Vakuum über P₂Oc ^bei 25⁰C getrocknet, wobei man 1,55 g (54,0 %) eines weißen Pulvers erhält. Man gibt insgesamt 3,4 ml Trifluoressigsäure zur obigen 7-(a-(2-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl-1,4-cyclohexadienylacetamido)-3-(1-_w. carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und rührt 1 Std. bei 0°C. Die Lösung wird mit 150 ml Äther verdünnt und der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt. Das Trifluoracetatsalz wird in 3,4 ml Wasser suspendiert und mit verdünntem Ammoniumhydroxyd auf pH 4,5 eingestellt. Den gummiartigen Rückstand verreibt man mit Wasser, sammelt und wäscht mit Wasser und Aceton. Das Produkt wird 18 Std. im Vakuum über P₂ ⁰C ^bei 25⁰C getrocknet, wobei man 53 mg (15,72 %) 7-(2-Aminomethyl-1,4-cyclohexadienylace tamido) -3- (1 -carboxymethyltetrazol-5-.ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure mit Schmelzpunkt >160°C (langsame Zersetzung) erhält.

Analyse ^C _2O ^H23^N7°6^S2 ' ^{1/2 H}2^0:

C H N

ber.: 45,18 4,55 18,44 % gef.: 45,46 4,68 17,09 %

Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur.

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609829/0865

Beispiel 5

7-(a-Amino-4-hydroxyphenylace tamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäxore

¹COOH CH₂COOH

Zu einer Lösung von 2,7 g (0,01 Mol) D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-p-hydroxyphenylglycin in 92 ml Tetrahydrofuran gibt man 1,1 g (0,01 Mol) N-Methylmorpholin. Die Lösung wird auf O⁰C gekühlt und man gibt 1,4 g (0,01 Mol) Isobutylchlorformiat auf einmal zu. Man rührt noch 10 Min. und gibt die Lösung des gemischten Anhydrids zu einer bei 0⁰C gehaltenen Lösung von 3,7 g (0,01 Mol) 7-Amino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 1,1 g (0,01 Mol) N-Methylmorpholin in 50 ml Yfasser zu. Die Lösung wird 1 Std. gerührt und das Tetrahydrofuran wird bei 3O°C/15 mm auf ein Gesamtvolumen von 45 ml eingedampft. Der pH der Lösung wird mit 1:1 Phosphorsäure auf 2 abgesenkt und mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wird bei 3O°C/15 mm zu einem glasartigen Feststoff azeotropiert. Der Rückstand wird mit Äther verrieben, um irgendwelches Ausgangsmaterial zu entfernen und durch Filtrieren gesammelt. Dieses Produkt ist hygroskopisch und wird sofort in 5 ml Trifluoressigsäure gegeben und 1 Std. bei 27°C gerührt. Die Lösung wird mit 25 ml Äther verdünnt und das Produkt wird durch Filtrieren gesammelt und in 5 ml Wasser suspendiert. Man stellt die Mischung

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60982 3/0 8 65

mit konz. Ammoniumhydroxyd auf pH 3 ein und verdünnt mit 10 ml Isopropanol. Der hellockerfarbene Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt und im Vakuum über P₂°5 ²^ Std. getrocknet, wobei man 300 mg 7-(a-Amino-4-hydroxyphenylacetamido) -3- (1 -carboxyme thyl te trazol-5-yl- thiome thyl)-3-cephem-4-carbonsäure mit Schmelzpunkt 175⁰C (langsame Zersetzung) erhält.

Analyse C₁₉H₁₉N₇O₇S₃ · 3/4 !-C₃H₇O:

CHN

ber.: 42,78 4,44 . 17,32 % gef.: 42,86 4,55 15,39 %

Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur. Das NMR-Spektrum zeigt die Gegenwart von 0,75 Mol Isopropylalkohol im Produkt an.

Beispiel

Ersetzt man in der Arbeitsweise des Beispiels 2 das dort verwendete D-(-)-2-Formyloxy-2-phenylacetylchlorid durch

eine äquimolare Menge des aus den nachfolgenden, mono-

substituierten D-Mandelsäureη hergestellten D-(-)-2-Formyl·

oxy-2-phenylacetylchlorids:

D-2-Chlormandelsäure, D-3-Chlormandelsäure, D-4-Chlormandelsäure, D-2-Brommandelsäure,

D-3-Brommandelsäure,

D-4-Brommandelsäure, j

D-2-Fluormandelsäure, D-3-Fluormandelsäure, D-4-Fluormandelsäure,

- 146 -

609829/0865

M/16 209

D-2-Trifluormethylmantelsäure,

D-3-Trifluormethy!mandelsäure,

D-4-Trifluormethylmandelsäure,

D-2-Aminomandelsäure,

D-3-Aminomandelsäure,

D-4-Aminomandelsäure,

D-2-Nitromandelsäure,

D-3-Nitromandelsäure,

D-4-Nitromandelsäure,

D-2-Hydroxymandelsäure ,

D-3-Hydroxymandels äure,

D-4-Hydroxymandelsäure,

D-2-Me thylmande 1 s äixre,

D-3-Methylmandels äure,

D-4-Methylmandelsäure,

D-2-Me thoxymandels äxxre,

D-3-Methoxymandelsäure bzw.

D-4-Me thoxymandeIs äure,

so erhält man die mono substituierte 7-(D-cc-Formyloxyphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3- cephem-4-carbonsäureverbindung in Stufe A), die anschließend

in:

Dikalium-7-(D-2-chlormandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, .'

Dikalium-7-(D-3-chlormandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-4-chlormandelamido) -3-( 1 - carboxyme thylte tr azol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikaliüm-7-(D-2-brommandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7- (D-3-brommande lamido) -3- (1 -carboxyme thyl te trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

- 147 -609829/0865

Dikalium-7-(D-4-brommandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-2-fluormandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat_f

Dikalium-7-(D-3-fluormandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-4-fluormandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-2-trifluormethylmandelamido)-3-(1-carboxymethyl te trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-3-trifluormethylmandelamido)-3-(1-carboxymethyl tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-4-trifluormethylmandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-2-aminomandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-3-aminomandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-4-aminomandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiome thy 1) ^-cephem^-carboxylat,

Dikalium-7-(D-2-nitromandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-3-nitromandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-4-nitromandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(Df-2-hydroxymandelamido) -3-(1-carboxyme thyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-3-hydroxymandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat_f

- 148 -

6098 2 9/0865

Dikalium-7-(D-4-hydroxymandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikaliiam-7-(D-α-f orrayloxyphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyl te trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-2-methylmandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-3-methylmandelamido)-3-(1 -carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-4-methylmandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,·

Dikalium-7-(D-2-methoxymandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-3-methoxymandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat bzw.

Dikalium-7-(D-4-me thoxymandelamido)-3-(1-carboxyme thyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat

überführt wird.
Beispiel 7

Ersetzt man in der Arbeitsweise des Beispiels 27 die dort verwendeten D-Mandelsäurecarboxanhydride durch eine äquimolare Gewichtsmenge des auf gleiche Weise aus D-2-Thiophenglycolsäure bzw. D-3-Thiophenglycolsäure hergestellten Carboxanhydrids, so erhält man das Dikalium-7-(D-a-hydroxy-2-thienylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat bzw. das Dikalium-7-(D-gchydroxy-3-thienylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiome*thyl)-3-cephem-4-carboxylat.

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609829/0865

M/16 209 ISO

Beispiel 8

Ersetzt man in der Arbeitsweise des Beispiels 3 das N-tert.· Butoxycarbonylderivat der D-a-Aminophenylessigsäure (auch
als D-a-tert.-Butoxycarboxamidophenylessigsäure bezeichnet) durch eine äquimolare Gewichtemenge des N-tert.-Butoxycarbonylderivats von:

D-oc-Amino-2-thienylessigsäure, D-oc-Amino-3-thienylessigsäure, D-a-Amino-m-nitrophenylessigsäure, D-a-Amino-p-methylphenylessigsäure, D-a-Amino-m-methylphenylessigsäure, D-a-Amino-p-chlorphenylessigsäure, D-a-Amino-m-chlorphenylessigsäure, D-a-Amino-p-fluorphenylessigsäure, D-a-Amino-m-fluorphenylessigsäure, D-a-Amino-p-aminophenylessigsäure, D-a-Amino-p-dimethylaminophenylessigsäure, D-a-Amino-mjp-dimethoxyphenylessigsäure, D-a-Amino-m-jodphenylessigsäure, D-a-Amino-m-chlor-p-hydroxyphenylessigsäure, D- cc-Amino-p-me thoxyphenyle s s igs äur e, D-a-Amino-m-methoxyphenylessigsäure, D-a-Amino-m-hydroxyphenylessigsäure,

D-ft-Amino-p-acetamidophenylessigsäure, _'

D-a-Amino-m-aminophenylessigsäure bzw. D-a-Amino-m-acetamidophenylessigsäure,

so erhält man:

7-(D-a-2-Thienylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(D-a-3-Thienylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(D-a-m-Nitrophenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5· yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

- 150 -

609829/0865

7-(D-a-p-Methylphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)^-cephem^-carbonsäure,

7- (D-oc-m-Methylphenylacetamido) -3- (1 -carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(D-a-p-Chlorphenylace tamido)-3-0-carboxyme thyl te trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(D-rt-m-Chlorphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl) -3-cephem-4-carbonsä\ire,

7-(D-a-p-Fluorphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(D-a-m-Fluorphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsä\ire,

7- (D-a-p-Aminophenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazql-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(D-a-p-Dimethylaminophenylacetamido)-3-(1-carboxymethylte trazol-5-yl-thiome thyl) -3-cephem-4-carbonsäure ,

7-(D-a-m-p-Dimethoxyphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl) ^-cephem^-carbonsäiire,

7-(D-a-m-Jodphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(D-a-m-Chlor-p-hydroxyphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(D-a-p-Methoxyphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(D-a-m-Methoxyphenylace tamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7- (D-a-m-Hydroxyphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7- (D-a-p-Ace tamidophenylace tamido) -3- (1 -carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure,

- 151 -60982970865

M/16 209 '*β

7-(D-a-m-Aminophenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, bzw.

7-(D-a-m-Acetamidophenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiome thyl)-3-<

Beispiel

7-Phenoxyacetamido-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure durch Thiolieren von 7-Phenoxyacetamidocephalosporansäure

Man suspendiert 0,27 Mol Natrium-7-phenoxyacetamidocephalosporanat in 1000 ml 0,1 m Phosphatpuffer von pH 6,4, wozu man 0,31 Mol Dinatrium-1-carboxymethyl-5-mercaptotetrazol zugibt. Die Lösung wird unter einer Stickstoffatmosphäre 5" Std. auf 55⁰C erhitzt. Nach 1 Std. wird der pH durch Zugabe einer kleinen Menge 40 %iger Η,ΡΟ^ auf 6,4 eingestellt. Am Ende der 5-stUndigen Erhitzungsperiode wird die Lösung auf 23⁰C gekühlt und der pH wird durch Zugabe von 3n HCl unter einer Schicht von Äthylacetat auf 2 eingestellt. Man extrahiert das Produkt in Äthylacetat und rührt 15 Min. bei 23⁰C mit 2 g entfärbender Aktivkohle ("Darco KB"). Dann filtriert man durch ein Bett aus Diatomeenerde ("Celite") und entfernt das Äthylacetat unter Vakuum, wobei ein Öl zurückbleibt,,

das mit Diäthyläther zu einem Feststoff verrieben, durch Filtrieren gesammelt und über P£°5 unter Vakuum getrocknet wird, wobei man feste 7-Phenoxyacetamido-3-(1-carboxymethyl tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure erhält.

- 152 -

609829/0865

Beispiel 10

Ersetzt man in der Arbeitsweise des Beispiels 9 das Natrium-7-phenoxyacetamidocephalospDranat durch eine gleiche Gewi chtsmenge an:

Natrium-7-phenylacetamidocephalosporanat, Natrium-7-(2-thienylacetamido)-cephalosporanat, Natrium-7-(3-thienylacetamido)-cephalosporanat, Natrium-7-(4-P.yridylthioace tamido)-cephalosporanat, Natrium-7-cyanoacetamidocephalosporanat, Natrium-7-(1-tetrazolylacetamido)-cephalosporanat> Natrium^-trifluormethylthioacetamidocephalosporanat, Natrium-7-(a-azidophenylace tamido)-cephalosporanat, Natrium-7-sydnon-3-acetaInidocephalosporanat_f Natrium-7-chloracetamidocephalosporanat bzw. Natrium-7-bromacetamidocephalosporanat,

so erhält man:

7-Phenylacetamido-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl) ■ 3-cephem-4-carbonsäure,

7-(2-Thienylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(3-Thienylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiome thyl)-3-cephem-4-carbonsäiare,

7-(4-Pyridylthioacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-Cyanoacetamido-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(1-Tetrazolylacetamido)-3-(1carboxymethyltetrazol-5-yI-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-Trifluormethylthioacetamido-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

- 153 -

60982 97 0865

7-(α-Azidophenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-Sydnon-3-acetamido-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiome thyl) -^-cephem-^-carbons äure,

7-Chloracetamido-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiome thyl)· 3-cephem-4-carbonsäure bzw.

7-Bromacetamido-3- (1 -carboxymethylte trazol-5-yl-thiome thyl)-3-cephem-4-carbonsäure.

Beispiel 11

7-[D-a-Amino-a-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(1-carboxymethyl te trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure durch Thiolieren von 7-LD-a-tert.-Butoxycarbonylamino-«-(phydroxyphenyl)-acetamido]-cephalosporansäure, gefolgt von Entblockieren.

A. 7-["-(4-Hydroxyphenyl)-a-D-(tert.-butoxycarbonylamino)-acetamido]-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Man suspendiert 0,27 Mol Natrium-7-[«-(4-hydroxyphenyl)-oc-D-(tert.-butoxycarbonylamino)-acetamido]-cephalosporanat in 1000 ml 0,1 m Phosphatpuffer von pH 6,4, wozu man 0,31 Mol Dinatrium-i-carboxymethyl-S-mercaptotetrazol gibt. Die Lösung wird unter einer Stickstoffatmosphäre 5 Std. auf 55°C erhitzt. Nach 1 Std. wird der pH durch Zugabe einer kleinen Menge 40 %iger H^PO^ auf 6,4 eingestellt. Am Ende der

5-stündigen Erhitzungsperiode wird die Lösung auf 23⁰C gekühlt und der pH wird durch Zugabe von 3n HCl unter einer Schicht von Äthylacetat auf 2 eingestellt. Man extrahiert das Produkt in Äthylacetat und rührt 15 Min. bei 23°C mit 2 g entfärbender Aktivkohle ("Darco KB"). Dann filtriert man durch ein Bett aus Diatomeenerde ("Celite") und entfernt das Äthylacetat unter Vakuum, wobei ein Öl zurück-

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609829/0865

bleibt, das mit Diethylether zu einem Feststoff verrieben, durch Filtrieren gesammelt und über P₂^k ^^m Vakuum getrocknet wird, wobei man feste 7-[a-(4-Hydroxyphenyl)-oc-D-(tert.-butoxycarbonylamino)-acetamido]-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure erhält.

B. 7- [D-ex-Amino-«-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(1-carboxymethyl te trazol-S-yl-thiomethy^^-cephem^-carbonsäure

0,1 Mol 7- [rc-(4-Hydroxyphenyl)-α-D-(tert.-butoxycarbonylamino)-acetamido]-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure werden in 30 ml Trifluoressigsäure bei 5⁰C gelöst. Man läßt auf 23⁰C kommen und rührt weitere 30 Min. Diese Lösung wird langsam unter heftigem Rühren in 1000 ml wasserfreien Äthyläther gegossen. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit 100 ml" Äthyläther gewaschen und 1 Std. im Vakuum über P₂O,- 6^e~ trocknet. Dann löst man ihn in 75 ml H₂O und filtriert nach 30-minütigem Rühren bei 23°C die Feststoffe ab. Man gibt 2 g entfärbende Aktivkohle ("Darco KB") zum Filtrat und filtriert nach 10-minütigem Rühren bei 23⁰C die Aufschlämmung durch ein "Celite"-Bett. Der pH des Filtrats wird durch Zugabe von Triäthylamin auf 4 eingestellt und die Feststoffe werden abfiltriert. Das Filtrat wird unter Hochvakuum zu einem Öl eingedampft und mit Acetonitril verrieben. Das Produkt, 7-[D-a-Amino-a-(p-hydroxyphenyl)-acetamido ]-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure wird durch Filtrieren gesammelt und an der Luft getrocknet.

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609829/0865

M/16 209 4S6

Beispiel 12

Ersetzt man in der Arbeitsweise des Beispiels 11 das Natrium-7_[_a-(4-hydroxyphenyl)-α-D-(tert.-butoxycarbonylamino)-acetamido ]-cephalosporanat durch eine äquimolare Gewichtsmenge an Cephalosporansäure, die beispielsweise durch Acylieren von 7-ACA mit den nachfolgenden Verbindungen auf übliche Wei se erhalten wurde:

2-(tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)-1,4-cyclohexadienylessigsäure,

D-C-J-a-tert.-Butoxycarboxamidophenylessigsäure, .

2-(tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)-1,2-cyclohexenylessigsäure,

2-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl^-hydroxyphenylessigsäure,

o-(tert.-Butoxycarbony1aminoäthyl)-phenylthioessigsäure,

β-[ο-(tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)-phenylJ-propionsäure,

D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(3'-methyl-4'-hydroxyphenyl)-glycin,

D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(3'-methoxy-4'-hydroxyphenyl) -glycin,

D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(4-acetoxyphenyl)-glycin, D- (-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(1·-cyclohexenyl)-glycin,

D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(3'-chlor-4'-hydroxyphenyl)-glycin,

D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(1»,4'-cyclohexadienyl)-glycin,

D-(-)-2-tert.-Butoxycarboxamido-3-(1',4'-cyclohexadienyl)-propionsäure,

- 156 -

609829/08 65

D-(-.)-2-tert.-Butoxycarboxamido-3-(^z+'-methoxy-1 · ,4'-cyclohexadienyl)-propionsäure,

2-tert.-Butoxycarbonylaminomethy!phenylessigsäure,
N-tert.-Butoxycarbonyl-1-aminocyclohexancarbonsäure, D-(-) -oc-tert. -Butoxycarboxamido-3-thienylessigsäure, D-(-)-a-tert.-Butoxycarboxamido-2-thienylessigsäure,

ß-(2-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl-1,4-cyclohexadienyl)-propionsäure,

ß-(2-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl-1-cyclonexenyl)-propionsäure bzw.

D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(4'-hydroxymethylphenyl)-glycin,

so erhält man

7-(2-Aminomethyl-1,4-cyclohexadienylacetamido)-3-(1-carboxymethyl tetrazol-5-yl-thioraethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(D-a-Aminophenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(2-Aminomethyl-1,2-cyclohexenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(2-Aminomethyl-4-hydroxyacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol--5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure _f

7-(o-Aminomethylphenylthioacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(ß-o-Aminomethylphenylpropionamido)-3-(1-carboxymethylt>ätrazol-5-yl-thiomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure, 7-[D-α-Amino-a-(3'-methyl-4·-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

- 157 -

609829/0865

7- [D-a-Amino-α- (3' -me thoxy-4' -hydroxyphenyl) -acetamido ]-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-[D-a-Amino-a-(3-acetoxyphenyl)-acetamido]-3-(1-carboxymethyl tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-[D-a-Amino-a-(1'-cyclohexenyl)-acetamidoJ-3-(1-carboxymethyl tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-[D-a-Amino-a-(3'-chlor-4'-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-[D-a-Amino-a-(1·,4'-cyclohexadienyl)-acetamido]-3-(1 carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbons äure,

7-[D- (1',4'-Cyclohexadienyl)-propionamido]-3-(1-carboxy-" methyltetrazol-5-yl-thioäthyl )-3-cephem-4-carbonsäure,

7-[D-(4'-Methoxy-1',4^l-cyclohexadienyl)-propionamido]-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)^-cephenl··^- carbonsäiore,

7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsä\ire,

7-(1 -Aminocyclohexancarboxamido)-3-(1 -carboxyme thyl te trazol-5-yl-thiomethyl) ^-cephem^-carbonsäure,

7-(D- -3-Thienylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(D- -2-Thienylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(2-Aminomethyl-1,4-cyclohexadienyl-propionamido)-3-(1-carboxyme thyl te trazol-5-yl-thiome thyl) ^-cephem^-carbonsäure,

7-[ß-(Aminomethyl-1-cyclohexenyl)-propionamido]-3-(1-carboxymethyl tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure bzw.

- 158 -

609829/0865

7- [D-α-Amino-α- (4' -hydroxymethylphenyl)-acetamido ]-3- (1 -carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.

Beispiel 13

Ersetzt man in der Arbeitsweise des Beispiels 5 das D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-p-hydroxyphenylglycin durch eine äquimolare Gewichtsmenge an:

2- (tert. -Butoxycarbonylaminome thyl) -1,4-cyclohexadienylessigsäure,

D-(-)-α-tert.-Butoxycarboxamidophenylessigsäure,

2- (tert. -Butoxycarbonylaminome thyl) -1,2-cyclohexenylessigsäure,

2-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl-4-hydroxyphenyIessigsäure,

o- (tert. -Butoxycarbonylaminoäthyl) -phenyl thioessigsäure, ß- [o- (tert. -Butoxycarbonylaminomethyl) -phenyl !-propionsäure,

D- (-) -N-tert. -Butoxycarbonyl-2- (3' -me thy 1-4' -hydroxyphenyl) · glycin,

D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(3'-methoxy-4'-hydroxyphenyl)-glycin, ·

D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(4-acetoxyphenyl)-glycin, D- (-) -N-tert. -Butoxycarbonyl-2- (1 ■ -cyclohexenyl) -glycin, D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(3'-chlor-4·-hydroxyphenyl)-glycin,

D-(-)-N-tert·-Butoxycarbonyl-2-(1·,4'-cyclohexadienyl)-glycin,

D- ( - ) -2- tert. -Butoxy carboxamido-3- (1Λ, 4 ^f -cyclohexadienyl) -propionsäure,

- 159 -609829/0865

D-(-)-2-tert.-Butoxycarboxamido-3-(4^t-methoxy-1',4'-cyclohexadienyl)-propionsäure,

2-tert.-Butoxycarbonylaminomethy!phenylessigsäure,
N-tert.-Butoxycarbonyl-1-aminocyclohexancarbonsäure, D-(_)-n;-tert.-Butoxycarboxamido-3-thienylessigsäure, D-(-)-nr-tert.-Butoxycarboxamido-2-thienylessigsäure,

ß-(2-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl-1,4-cyclohexadienyl)-propionsäure,

ß-(2-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl-1-cyclohexenyl)-propionsäure bzw.

D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(4·-hydroxymethylphenyl)-glycin,

so erhält man:

7-(2-Aminomethyl-1,4-cyclohexadienylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(D-a-Aminophenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(2-Aminomethyl-1,2-cyclohexenylacetamido)-3-(1-carboxymethyl tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(2-Aminomethyl-4-hydroxyacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, .'

7-(o-Aminomethylphenylthioacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(ß-o-Aminomethylphenylpropionamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-[D-a-Amino-a-(3'-methyl-4¹-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-

(1 -carboxyme thyl te trazol-5-yl-thiomethyl) ^-

bonsäure,

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7_ [D-.a-Amino-a~(3^f -methoxy-4' -hydroxyphenyl) -acetamido ]-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)^-cephem^-carbonsäure,

7_ [D-a-Amino-rc- (3-ace toxyphenyl) -acetamido ]-3- (1 -carboxymethyl te trazol-5-yl-thiomethyl) -3-cephem-4-carbons äure,

7-[D-cc-Amino-α-(1 '-cyclohexenyl)-acetamido ]-3-(1-car boxymethyl te trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbons äure,

7-[d-α-Amino-α-(3'-chlor-4·-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-car-

bonsäure,

7-[D-fx-Amino-a-(1 ' ,4'-cyclohexadienyl)-acetamido ]-3-(1 carboxyme thylte trazol-5-yl-thiomethyl) ^-cephem^-carbonsäure,

7-[D-(1',4'-Cyclohexadienyl)-propionamido]-3-(1-carboxyme thyltetrazol-5-yl-thioäthyl )-3-cephem-4-carbonsäure,

7-[D-(4'-Methoxy-1',4·-cyclohexadienyl)-propionamido]-3-

(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-

carbonsäure,

7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure,

7-(1-Aminocyclohexancarboxamido-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl )-3-cephem-4-carbons äure, ;

7-(D- -3-Thienylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(D- -2-Thienylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(2-Aminomethyl-1,4-cyclohexadienylpropionamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-[ß-(Aminomethyl-1-cyclohexenyl)-propionamido]-3-(1-carboxymethyl tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure bzw.

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7- [D-a-Amino-α-(4'-hydroxymethylphenyl)-acetamido]-3-(1-carboxymethyltetrazol-S-yl-thiomethy^^-cephem^-carbon-

säure.

Beispiel 14

Natrium-7-£D-oc-[3-(2-furoyl)-ureido]-4-hydroxyphenylacetamido}-cephalosporanat

6,4 ml (0,0454 Mol Triäthylamin und 12,7 g (0,1039 Mol) 2-Furoylisocyanat wrden zu einer eisgekühlten Suspension von 20,8 g (0,0413 Mol) 7-(D-a-Amino-4-hydroxyphenylacetamido)-cephalosporansäure (als Dimethylformamid-Wassersolvat) in 175 ml trockenem Dimethylformamid zugegeben. Nach ungefähr 1 Min. wird das Eisbad entfernt und die Mir schung wird 1 Std. gerührt. Die dunkle Lösung verdünnt man mit 600 ml Wasser, überschichtet mit Äthylacetat und säuert die wäßrige Phase mit 42 %iger Phosphorsäure auf pH 2,5 an. Man trennt die Phasen und extrahiert die wäßrige Dimethylformamidphase noch viermal mit Äthylacetat, Die vereinigten organischen Extrakte werden fünfmal mit Wasser gewaschen, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um verbliebenes Wasser zu entfernen. Man gibt frisches Äthylacetat zu und behandelt die gerührte Lösung langsam mit 15,1 ml (0,04Q8 Mol) Natrium-2-äthylhexanoat in 1-Butanol, wodurch das Produkt zur Kristallisation gebracht wird. Man erhält 18,1 g Produkt (75,5 %). Das IR-Spektrum steht in Einklang mit dem gewünschten Produkt.

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609829/0865

M/16 209

7-fD-re-[3-(2-Furoyl)-ureido]-4-hydroxyphenylacetamido}-3-(1-carboxymethyltetrazol-S-yl-thiomethyl)-^-cephem^-carbonsäure-dinatriumsalz

Eine Mischling von 4,0 g (0,0069 Mol) Natrium-7-CD-a-[3-(2-f uroyl)-ureido]-4-hydroxyphenylacetamidol-cephalosporanat, 1,83 g (0,00895 Mol) 5-Mercapto-i-tetrazolessigsäure-dinatriumsalz und 200 ml 0,1 m Phosphatpuffer von pH 6,4 werden 6 Std. unter einer Stickstoff atmosphäre auf 75⁰C erhitzt. Die Reaktionsmischung, die über Nacht in einen Kühlschrank gestellt wurde, wird filtriert, um eine kleine Menge Niederschlag zu entfernen. Das Filtrat wird, mit 6n HCl auf pH 2 eingestellt und die Mischung wird dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Man filtriert die Mischung während der ersten Extraktion, um eine kleine Menge unlösliches Material zu entfernen. Die vereinigten Äthylacetatextrakte (Volumen = 500 ml) werden zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und mit 5,1 ml (0,0138 Mol; 2 Äquivalente) Natrium-2-äthylhexanoat in 1-Butanol behandelt, wodurch die Abtrennung eines Öls bewirkt wird. Das Lösungsmittel wird etwas konzentriert, um Wasser zu entfernen und die Mischung wird in den Eisschrank gegeben. Man dekantiert das Lösungsmittel und verreibt das gummiartige Produkt mit Aceton, wobei man einen filtrierbaren Feststoff erhält. Die Ausbeute beträgt 2,0 g. Das Produkt wird im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Das IR-Spektrum steht in Einklang mit dem gewünschten Produkt.

Man stellt fest, daß Proben der in den Beispielen 1, 2, 3, 4, 5 und 14 hergestellten Verbindungen nach dem Auflösen in Wasser und Verdünnen mit Nährbrühe die nachfolgender^ minimalen Hemmkonzentrationen (M.I.C.) in γ/ml gegen die angegebenen Mikroorganismen, bestimmt durch Übernacht-Inkubation bei 37⁰C durch RöhrenverdUnnung, aufweisen.

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In Vitro antibakterielle Aktivität

M.I.C. (/Ug/ml)

CD IS> CO

Organismen

Str. pneumoniae * (IO" A9585

Str. pyogenes* (10~O A96O4

S. aüreus Smith (10 )

A9537

-4 S. aureus-50£ Serum (10 )

' A9537

ολ S. aureus BX1633 (IO""³) *" A96O6

S. aureus BX1633 (10~²) A96O6

S. aureus Meth-Res A15O97

s-4

Sal. enteritidis (10 ^M) A9531

E. coli Juhl (IO"¹*) A15119

E. coli (IO"¹¹) A9675

K.pneumoniae (10~ ) A9977

K.pneumoniae (IO"*⁴) A1513Q

Pr.mirabilis (ΙΟ*¹*) Α99ΟΟ

Beispiel 1

(löslich zu
250 mg/ml
als Na⁺-SaIz)

0,13

0,13

0,06

0,5

0,13
2
0,13

ro O vo

Beispiel Beispiel Beispiel Beispiel 2 3 4

Beispiel 5

0,6
0,6

1,3
16

2,5
4
8
0,08

32
1

.
0,5

0,6
0,6

2,5
32

16
16

0,3

16
1
8
1

0,06 0,13 0,5 >0,5 1,3 2,5

0,16

1,3

0,3 2

0,3

0,13 0,13 > 1

>63 2 8

63 0,5

16

16 1

125 0,5

0,25 1

>1 16

8 32

0,5

32 1 8 1

N) cn co

CD CO OO K) CD ^. CD 00

Fortsetzung: Organismen

Pr. morganii (10 ) A15153

Ps. aeruginosa (ΙΟ"⁴) A9843A

Ser. marcescens (10~ ) A2OO19

Ent. cloacae (io""²*) A9656

Ent. cloacae (IO"¹*) A9657

Ent. cloacae (IO"¹*) A9659

Beispiel 1

32

>125

125

>125

0,25 32

R=

COO(H) CH₂COO(H^KjNa) (Na)

Beispiel 2

>125 >125 >125 2 >125

0-CH-OH

Bei- Beispiel k Beispiel 14 Beispiel 5 spiel

0-CH-

>125
>125
>125

0,3
32

>125

63
125

CH₂NH₂

-CH NH CO NH

125

>125

>125

>125

125

* JJ5 % antibiotische Untersuchungsbrühe + 50 % Nährbrühe + 5 % Serum

** Verdünnung der übernacht-Brühenkultur ro cn co

M/₁₆₂O9

Beispiel 15

Trihydrat des Mononatriumsalzes der 7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

1. 10 g kristalline 7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (v/ie in Beispiel 1 beschrieben und hergestellt) werden in 50 ml entionisiertem V/asser suspendiert.

2. 10 % Natriumhydroxyd werden langsam unter heftigem Rühren zu einem aufrechterhaltenen oder konstanten pH von 7,4 bis 7,7 zugegeben. Man erhält eine Lösung oder eine beinahe Auflösung.

3. 2g Aktivkohle ("Darco G-60") werden zugesetzt und die Mischung wird 0,5 Std. aufgeschlämmt. Man hält den pH mit 1n Natriumhydroxyd bei 7,4 bis 7,7.

4. Die Aktivkohle wird durch Filtrieren entfernt und mit 10 ml Wasser gewaschen. Die Waschflüssigkeit wird zum Filtrat zugegeben.

5. Die Lösung von Stufe 4) mit einem pH von 7,4 bis 7,7 wird durch geeignete aseptische Filtration und aseptische Techniken steril und pyrogenfrei gemacht.

Die zur Beendigung der Stufen 3), 4) und 5) erforderliche Gesamtzeit sollte bei Umgebungstemperatur nicht mehr als 5 Std. betragen.

6. Unter Anwendung steriler Te.chnik wird ein angenähert gleiches Volumen (65 ml) steriles, pyrogenfreies Aceton zu der schnell gerührten, sterilen Lösung der Stufe 5)

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609829/0865

Hf

m/16 209 25388Ü4

im Verlauf von 5 Min. zugegeben.

7. Bezogen auf das angenähert ursprüngliche -wäßrige Volumen werden weitere 2 Volumina (120 ml) steriles, pyrogenfreies Aceton unter heftigem Rühren im Verlauf von bis 20 Min. zugegeben. Es bilden sich Kristalle.

8. Man schlämmt die Mischung 10 Min. auf.

9. Man gibt im Verlauf von 15 Min. weitere 3 Volumina (180 ml) steriles Aceton zu. Dann wird die Mischung 0,5 Std. aufgeschlämmt.

10. Die Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit 75 ml sterilem Aceton gewaschen und bei 45 bis 50⁰C im Vakuum oder bei 50 bis 56⁰C an der Luft 24 Std. getrocknet. Ausbeute: angenähert 8,8 g.

Eigenschaften des Trihydrats des Mononatriumsalzes von 7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure:

% Wasser (KF) = 9,2 (Theorie = 9,05 %).

% Natrium (Flammenphotometer) =» 4,0 (Theorie = 3,86 %).

Löslichkeit in Wasser = >500 mg/ml.

Stabilität in Wasser = mindestens 24 Std. bei Raumtemperatur zu 250 mg/ml stabil.

Formulierung injizierbarer Produkte

In situ Herstellung des Mononatriumsalzes von 7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure:

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609829/0865

A) 2,5 g 7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (Zwitterion) v/erden in 8,5 ml Wasser unter heftigem Rühren suspendiert, Natriumeitrat oder Na2HP0· oder Na^P0# oder andere geeignete "Basen" werden zugegeben, bis man eine Lösung erhält (der pH sollte nicht über 7»8 liegen). Die Menge an zugesetzter "Base" wird vermerkt.

B) Eine physikalische Mischung von 2,5 g 7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und der festen "Base" in den unter dem obigen Punkt A) bestimmten Anteilen wird hergestellt. Der spätere Zusatz von Wasser, um verschiedene Konzentrationen von 7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(1rcarboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure zu erhalten, ergibt eine Lösung von in situ hergestelltem Mononatriumsalz von 7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.

Diese Arbeitsweise kann wünschenswert sein, da das Trihydrat des Mononatriumsalzes von 7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure bei erhöhten Temperaturen nicht so stabil ist wjLe die freie Säure 7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(1- ' carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-(Zwitterion)-Monohydrat.

Bezüglich der Stabilität von Lösungen der 7-(o-Aminomethylphenylace tamido)-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl-thiömethyl)-3-cephem-4-carbonsäure bei Raumtemperatur und einem pH von 10,3 (dem niedrigsten pH, bei dem 150 mg/ml gelöst werden können) wird ein beinahe sofortiger 50 %iger Ver lust der Bioaktivität festgestellt. Weitere 21 % der Aktivi-

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60982 9/086 5

tat werden in den nächsten 30 Min. verloren.

Im Gegensatz hierzu zeigt eine Lösung, die 125,0 mg/ml des Trihydrats des Mononatriumsalzes von 7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)· 3-cephem-4-car"bonsäure bei pH 7,0 enthält, keinen signifikanten Verlust bei Raumtemperatur während mindestens 24 Std.

Die als 7-(o-Aminomethylphenylacetamido)-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure .des Beispiels 1 und des Anspruchs 2 der US-PS 3 766 175 bezeichnete Verbindung ist ein sehr wirksames Cephalosporin, das ein äußerst wünschenswertes AktivitätsSpektrum, insbesondere gegen bestimmte gram-negative Organismen, zeigt. Jedoch ■■ weist dieses Zwitterion eine ziemlich geringe Löslichkeit in Wasser und insbesondere im Blutstrom, d.h. bei ungefähr pH 7,2 oder ungefähr in diesem Bereich auf. Genauer ausgedrückt, ergaben Versuche, diese Löslichkeit zu messen, Ergebnisse im Bereich von ungefähr 1,0 bis 3,0 mg/ml sowohl in gepufferten wäßrigen Medien als auch in Hundeurin bei Raumtemperatur. Der pH von frischen Beaglehundurin beträgt 7,6. Hierdurch erhebt sich die Frage nach einem möglicherweise toxischen Effekt beim Menschen bei der Verabreichung des Zwitterions, und zwar aufgrund der Tatsache, daß anzunehmen ist, daß es in kristalliner Form in den Nieren ausfällt, während es dort im Verlauf der Ausscheidung konzentriert wird. Dies wäre bei Menschen äußerst unerwünscht. Übliche Versuche, dieses zu erwartende Problem durch Verwendung gewöhnlicher, wasserlöslicher Formen und Derivate von 7-(o-Aminomethylphenylacetamido)-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure zu lösen, haben sich als nicht erfolgreich erwiesen, da im Körper das Salz oder das Derivat in das Zwitterion überführt wird,

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609829/0865

das dann seine natürliche geringe Löslichkeit in wäßrigen Medien und im Blut aufweist. Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, dieses Problem zu lösen, ohne daß die wertvolle biologische Aktivität der 7-(o-Aminomethylphenylacetamido)-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure verlorengeht. Nach verschiedenen Fehlschlägen ist das Problem nunmehr durch die erfindungsgemäße Schaffung von 7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, das die gewünschten Eigenschaften besitzt, gelöst. Genauer gesagt, zeigt eine Probe' der 7-(2-AminomethyIphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in einem Phosphatpuffer von pH 7,0 bei 25⁰C eine Löslichkeit in mg/ml größer als 15,3 und kleiner als 13,6; in diesem Falle ist die Kapazität des Puffers nicht ausreichend und der pH fällt auf 6,48. Somit ist die durch die vorliegende Erfindung geschaffene 7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure selbst in ihrer zwitterionischen Form im Blutstrom zu löslich, um in den Nieren zu kristallisieren und hierdurch die Gefahr toxischer Ergebnisse zumindest bei einigen der Patienten, hervorzurufen.

Wie oben ausgeführt, stellte die Kombination der mangelhaften Wasserlöslichkeit ein Problem dar, das durch die Herstellung des Trihydrats des Mononatriumsalzes von 7-(2-AminomethyIphenylacetamido)-3-(1-carboxyraethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure gemäß der vorliegenden Erfindung gelöst wird, die bei pHs, welche für eine' Injektion bei Menschen geeignet sind, wie beispielsweise pH 7, eine derartige Löslichkeit aufweist und im Blutstrom und in den Nierenflüssigkeiten noch immer eine zufriedenstellende Löslichkeit besitzt, selbst wenn sie im Körper

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M/16209 iff 253880a

in die zwitterionische Form überführt wird.

Gemäß dem zuvor Gesagten besteht der Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen in ihrer verbesserten Wasserlöslichkeit im Vergleich zu vielen der anderen bekannten Verbindungen und zusätzlich den allgemein überlegenen Blutspiegeln, die man bei parenteraler Verabreichung intramuskulär mit den Verbindungen erzielt.

B e i s ρ i el 16

7- (2-Aminome thylphenylace tamido) -7-me thoxy-3- (1 -carboxymethyl te trazol^-yl-thiomethy^^-cepheiiv-^-car bonsäure

Ersetzt man in der Arbeitsweise des Beispiels 1 die dort,, verwendete 7-Amino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure durch eine äquimolare Menge an 7-Amino-7-methoxy-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, so erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 17

Dikalium-7-(D-a-hydroxyphenylacetamido)-3-(1-carboxyäthyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-S-cephem-A-carboxylat '

Eine Lösung von 1,5 g (0,0039 Mol) D-(-)-rY-Formyloxyphenylacetylchlorid in 20 ml Aceton wird bei 5°C zu einer kalten Lösung von 1,6 g (0,008 Mol) 7-Amino-3-(1-carboxyäthyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und Z₉A g Natriumbicarbonat in 25- ml Wasser zugesetzt. Man rührt die Lösung 1 Std. und entfernt das Aceton unter vermindertem Druck und überschichtet mit 50 ml Äthylacetat. Die Mischung wird mit 1:1 Phosphorsäure auf pH 2 angesäuert. Man wäscht das Athylacetat mit Wasser, azeotropiert bei I5 mm Druck zur

60 98 29/0 865

m/16 209 ^m 25388O₄

Trockene und schlämmt den Rückstand mit Äther auf. Das Produkt wird gesammelt und im Vakuum über P₂°5 δ^{ΘΪΓΟθ1αιΘΪ}» wobei man 500 mg Produkt mit Schmelzpunt >140°C (Zersetzung) erhält.

Analyse ^C2i^H20^N6°8^S2 ' *^C2^H5*2°^!

CHN

ber.: 48,23 4,84 13,49 % gef.: 48,12 4,31 12,02 %

Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur. Wenn diese Verbindung intramuskulär durch Injektion bei einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht an Mäuse verabreicht wird, so erhält man bei 15 Min. einen Blutspiegel von 16,0 mg/ml.

Beispiel 18

Dikalium-7-(D-a-hydroxyphenylacetamido)-7-niethoxy-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat

Ersetzt man .in der Arbeitsweise des Beispiels 2 die dort verwendete 7-Amino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure durch eine äquimolare Menge an 7-Amino-3-(1 -carboxypentyltetrazol-5-yl-thiomethyl) -3-»· cephem-4-carbonsäure, so erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 19

7-(D-a-Aminophenylacetamido)-7-methoxy-3-(1-carboxy^ thyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Ersetzt man in der Arbeitsweise des Beispiels 3 die dort verwendete 7-Amino-3-(T-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure durch eine äquimolare Menge

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Μ/16 209

an 7-Amino-7-methoxy-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,3o erhält man die Titerverbindung.

Beispiel 20

7_( D- cr-Aminophenylace tamido) -3- (1 -carboxy [C₁ _g-alkyl ]tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäuren

Ersetzt man in der Arbeitsweise des Beispiels 3 die dort verwendete 7-Amino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure durch die entsprechende 7-Amino-3-(1-carboxy [C^ __q-alkyl]te trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, beispielsweise 7-Amino-3-(1-carboxypropyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3-(1-carboxybutyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und dergleichen, so erhält man die entsprechende Titelverbindung.

Beispiel 21

7-(2-Aminomethyl-1,4-cyclohexadienylacetamido)-3-(1-carboxyäthyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4--carbonsäure

Ersetzt man in der Arbeitsweise des Beispiels 4 die dort verwendete 7-Amino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure durch 7-Amino-3-(1-carboxyäthyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, so erhält man die Titelverbindung.

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B e i s pie I 22

7-(a-Amino-4-hydroxyphenylacetamido)-3-(1-carboxyäthylte trazol-5-yl-thiomethylj^-cephem-fr-carbonsäure

Ersetzt man in der Arbeitsweise des Beispiels 5 die dort verwendete 7-Amino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure durch 7-Amino-3-(1-carboxyäthyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, so erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 23

7-(3-Aminomethyl-2-thienylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

A) 7-(3-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl-2-thienylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Eine Mischung von 542 mg (2 mMol) 3-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl-2-thienylessigsäure, 368 mg (2 mMol) 2,4-Dinitrophenol und 412 mg (2 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid in Tetrahydrofuran (THF) wird bei Raumtemperatur 1,5 Std. gerührt. Der ausgefällte Harnstoff wird abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der ■" erhaltene aktive Ester (1,0 g) wird in 10 ml THF gelöst und zu einer Mischung von 656 mg (2 mMol) 7-Amino-3-(1-carboxymethyl- oder -tetrazol-S-yl-thiomethyl^-cephera^- carbonsäure und 816 mg (8 mMol) Triäthylamin in 5 ml Wasser bei O⁰C unter Rühren zugegeben. Man rührt noch 3,5 Std. bei Raumtemperatur und gibt die Reaktionsmischung zu 20 ml Wasser und wäscht mit viermal 20 ml Äther. Die wäßrige Lösung wird mit Äthylacetat überschichtet und mit konz. HCl bei 5°C auf pH 2 eingestellt. Man trennt die organische

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609829/0865

Schicht ab und extrahiert die wäßrige Schicht mit 2 χ 50 ml Äthylacetat. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über MgSO^ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das verbliebene Öl wird auf Silikagel chromatographiert (10 g). Man entwickelt die Säule nacheinander mit 150 ml Chloroform und 100 ml 3 % Methanol/Chloroform. Aus dem Chloroformeluat gewinnt man 50 mg 2,4-Dinitrophenol zurück und isoliert das Titelcephalosporin durch Eindampfen des Methanol/Chloroformeluats.
Ausbeutet 29 %; Schmelzpunkt 185 bis 188⁰C (Zersetzung).

Analyse C ,,,H₃₇N₇O₈S,:

° ' ' ^ C H N S

ber.: 42,91 4,54 15,23 14,94 % gef.: 43,02 4,17 15,07 15,04 %

B) 7-(S-Aminomethyl^-thienylacetamido)-3-(1-carboxymethyl te trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Man gibt 0,6 ml Trifluoressigsäure zu 610 mg (1,05 mMol) in Stufe A) erhaltenem blockiertem Cephalosporin und rührt die Mischung 15 Min. bei Raumtemperatur. Zur Reaktionsmischung gibt man 15 ml wasserfreien Äther, um einen Niederschlag abzuscheiden, der durch Filtrieren gesammelt, mit 2 χ 10 ml wasserfreiem Äther gewaschen und in 10 ml Acetonitril gelöst wird. Zur Lösung gibt man zwei Tropfen konz. Ammoriiumhydroxyd. Der abgetrennte Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt, mit 2 χ 10 ml Acetonitril gewaschen und 7 Std. bei 75°C/1 mm Hg getrocknet, wobei man das Titelprodukt erhält, das nach Behandlung mit einem Äquivalent Ammoniumhydroxyd als das Monoammoniumsalz gesammelt wird. Ausbeute: 83 %i Schmelzpunkt 174 bis 178°C (Zersetzung).

Analyse C₁₈H₂₁N₈O₅S₃-H₂O: ^ ^ ^ ^

ber.: 38,56 4,32 19,98 17,16 % gef.: 38,89 4,06 18,83 15,24 %

- 175 609 8 2 9/0865

M/16 209 _Aii «on/

W 25388(H

Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur.

Beispiel 24

7-(3-Aminomethyl-2-thienylacetamido)-3-(1-carboxyäthyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Ersetzt man in der Arbeitsweise des Beispiels 23 die dort verwendete 7-Amino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure durch eine äquimolare Menge an 7-Amino-3-(1-carboxyäthyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, so erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 25

7-(3-Aminomethyl-2-thienylacetamido)-7-methoxy-3-0-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)^-cephem^-carbonsäure

Ersetzt man in der Arbeitsweise des Beispiels 23 die dort verwendete 7-Amino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure durch eine äquimolare Menge an 7-Amino-7-methoxy-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, so erhält man die Eitel ve rb indung.

Bei s ρ ie I 26

7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(1-carboxyäthyltetrazol-2-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

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609829/0865

A) Kalium-O-O-carbomethoxy-propen^-yl-aminomethyl)-· phenylacetat (Enamin)

1. Man gibt 1000 g O-Aminomethylphenylessigsäure, 340 g Kaliumhydroxyd, 1412 g Acetessigsäuremethylester und 32 400 ml absolutes Methanol in einen Behälter*.

2. Man erhitzt die Mischung 4 Std. unter Rühren zum Rückfluß.

3. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck bei<50°C auf ungefähr 1/5 des Aus gang svo lumens** konzentriert.

4. Man gibt 10 000 ml MIBK zum Konzentrat und setzt das Konzentrieren bei vermindertem Druck fort, bis das Methanol entfernt ist.

5. Man gibt 10 000 ml MIBK oder irgendeine zur Herstellung einer bearbeitbaren Aufschlämmung des Konzentrats erforderliche Menge zu.

6. Man rührt und kühlt die Mischung 30 Min. auf 5 bis 1O°C.

7. Die Aufschlämmung wird filtriert und der Kuchen wiijd mit 5000 ml MIBK und anschließend 5000 ml Aceton*** gewaschen.

8. Man trocknet das Produkt in einem Luftzirkulationsofen bei ~40°C.

9. Die Ausbeute beträgt 1605 bis 1680 g oder 88 bis 92 % weißes kristallines Produkt. Schmelzpunkt =140 bis 142°C.

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B) 7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(1-carboäthyltetrazol-2-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

A) 4,09 g Enamin aus Stufe A) und 90 ml Tetrahydrofuran werden in einem Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem Trockenrohr versehen ist, gemischt und in einem

Trockeneis/Acetonbad gekühlt. Man gibt 8 Tropfen Ν,Ν-Dimethylbenzylamin zu und kühlt die Mischung auf -38°C. Es werden 1,95 g Isobutylchlorformiat zugegeben und man rührt 15 Minuten.

B) 3,5 g 7-Amino-3-(1-carboxyäthyltetrazol-2-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure werden in 50 ml Wasser und 2,29 g N-Methylmorpholin gelöst und auf 2⁰C gekühlt. Man gibt das Anhydrid aus Stufe A ) unter Rühren zur Lösung. Die Mischung wird 1,5 Std. bei 2°C gerührt. Man entfernt das Tetrahydrofuran im Vakuum, überschichtet den Rückstand mit Äthylacetat und stellt auf pH 3 ein. Nach dem Rühren in einem Eisbad wird das Produkt gesammelt; man erhält 250 mg mit Schmelzpunkt 14O⁰C (Zersetzung).

Das IR- und NMR-Spektrum stehen in Einklang mit dem Titelprodukt; sie zeigen jedoch ungefähr 20 % Verunreinigungen, hauptsächlich Ausgangsmaterial, an. Wenn diese Verbindung intramuskulär durch Injektion bei einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht an Mäuse verabreicht wird, wird bei 15 Min. ein Blutspiegel von 22,3 mg/ml erhalten.

Beispiel 27

Ersetzt man in der Arbeitsweise des Beispiels 2 das dort verwendete D-(-)-2-Formyloxy-2-phenylacetylchlorid durch

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eine äquimolare Menge eines D-Mandelsäurecarboxanhydrids, das aus den nachfolgenden D-Mand-elsäuren durch Behandeln der Mandelsäure mit Phosgen, wie oben beschrieben, erhalten wurde:

D-2-Chlormandelsäure, D-3-Chlormandelsäure, D-4-Chlormandelsäure, D-2-Brommandelsäure,
D-3-Brommandelsäure,
D-4-Brommandelsäure,
D-2-Fluormandelsäure, D-3-Fluormandelsäure, D-4-Fluonnandelsäure, D-2-Trifluormethylmandelsäure, D-3-Trifluormethy!mandelsäure, D-4-Trifluormethy!mandelsäure, D-2-Aminomandelsäure, D-3-Aminomandelsäure, D-4-Aminomandelsäure, D-2-Nitromandelsäure, D-3-NitromandeIs äure, D-4-Nitr©mandelsäure, D-2-Hydroxymandelsäure, D-3-Hydroxymandelsäure,

ί D-4-Hydroxymandelsäure,

D-2-Methylmandelsäure, D-3-Methy!mandelsäure, D-4-Methylmandelsäure, D-2-Methoxymandelsäure,

D-3-Methoxymandelsäure bzw. ■* '-

D-4-Methoxymandelsäure,

so erhält man:

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Dikalium-7-(D-mandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-2-chlormandelamido)-3-O-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-3-chlormandelajnido)-3-O-carboxymethylte trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-4-chlormandelamido)-3-0-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-2-brommandelamido)-3-O-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-3-brommandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-4-brommandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat_f

Dikalium-7-(D-2-fluormandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-3-fluormandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-4-fluormandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-2-trifluormethylmandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,■

Dikalium-7-(D-3-trifluormethylmandelamido)-3-(1-carboxyme thyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-4-trifluormethylmandelamido)-3-(1-carboxyme thyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-2-aminomande!amido)-3-(1-carboxymethylte trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-3-aminomahdelamido)-3-(1-carboxymethylte trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

- 180 6 0 9 8 2 9/0865

Dikalium-7-(D-4-aminomandelamido) -3-(1 -carboxy-methyl te trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-2-nitromandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl) ^-cephem^-carboxylat,

Dikalium-7-(D-3-nitromandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-4-nitromandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-2-hydroxymandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-3-hydroxymandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-4-hydroxymandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7- (D--Tt-formyloxyphenylacetamido) -3- (1 -carboxyme thyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-2-methylmandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-3-methylmandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-4-methylmandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, ;

Dikalium-7-(D-2-methoxymandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-3-methoxymandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat bzw.

Dikalium-7-(D-4-me thoxymandelamido)-3-(1-carboxyme thylte trazol-5-yl7thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat

- 181-

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25388Ü4

M/16 209

Beispiel 28

7ß-(o-N-tert. -Butoxycarbonylaminomethylphenylacetamido) ■

7a-methoxy-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-

3-cephem-4-carbonsäure

.CH NHBOC

OMe

H₂CON

CH₂CO₂H

Eine Mischung von 549 mg (1 mMol) 7ß-(o-N-tert.-Butoxycarbonylaminomethylphenylacetamido)-7ct-methoxycephalosporansäure, 84 mg (1 mMol) Natriumbicarbonat und 816 mg (4 mMol) i-Carboxymethyl-5-mercaptotetrazol-dinatriumsalz in 5 ml 0,1 m Phosphatpuffer von pH 7,0 wird 1 Std. auf 85°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit verdünnter HCl auf pH 1 angesäuert und mit 3 x 30 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man einen öligen Rückstand erhält, der auf einer Silikagelsäule (Wako-gel, C-200, 10g) chromatographiert wird. Man eluiert die Säule mit Chloroform/Methanol (50:1). Das erste Eluat (100 ml) enthält das Ausgangsmercaptan (0,30 g). Das zweite Eluat (50 ml) das das gewünschte Produkt enthält, wird mit einer kleinen Menge Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man die Titelverbindung in Form eines amorphen Pulvers (140 mg, 22 %) mit Schmelzpunkt

- 182 -

609829/0865

M/16 209

110 bis 120⁰C (Zersetzung) erhält.

IR-Spektrum: $ 55Γ, 3600-2^00, 1780, I690, 1520, I385, 1250,

1160 cm""¹.

UV-Spektrum: λ ^είχ^{Η 246 1}^^{1 (ε 6}3°O), 274 nm (£ 67ΟΟ).

^^ 1,35 (9H, s, t-Bu-H), 3,38 (3H, s, OCH ), 3,65 (2H, s, CH₂CO), 4,13 (IH, d, l4Hz, 3-H),- 4,16 (2H, d, 6Hz, Singulett mit DgO, CH₂N), 4,50 (IH, d, l4Hz, 3-H), 5,01 (IH, s, 6-H), 5,26 (2H, s, Tetrazol-CH^O), 7,20 (4H, s, Phenyl-H), 9,20 (IH, s« CONH, verschwindet bei Zusatz von D₂O).

Analyse

26

• 2H2O:	c	54	5	H	14	N	t
ber.:	45,	71	4	,14	13	,30	%
gef.:	45,	73	4	,51	13	,65
	45,		,42	,91

Beispiel 29

7ß-(o-Aminomethylphenylacetamido)-7a-methoxy-3-(1-carboxymethyl tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Eine kalte Mischung von 120 mg (0,18 mMol) des in Beispiel erhaltenen Produkts und 0,3 ml Trifluoressigsäure (TFA) wird

- 183 -609829/0865

bei Raumtemperatur 20 Min. gerührt, wobei man eine viskose Lösung erhält. Durch Zusatz von 20 ml Äther erhält man aus der Lösung das TFA-SaIz des Produkts, das durch Filtrieren gesammelt und in 20 ml Acetonitril/Wasser (50:1) gelöst wird. Man behandelt die Lösung mit einer kleinen Menge Aktivkohle. Eine Mischung von konz. NH, OH/Acetonitril (1:2) wird tropfenweise unter Rühren zum Filtrat gegeben, bis kein weiterer Niederschlag mehr auftritt. Der gummiartige Niederschlag wird gesammelt und in 20 ml Acetonitril verrieben, wobei man das Titelprodukt erhält, das durch Filtrieren gesammelt, mit 5 ml Acetonitril gewaschen und getrocknet wird. Die Ausbeute beträgt 62 mg (63 %)i Schmelzpunkt =185 bis 19O°C (Zersetzung).

IR-Spektrum: V J^ 36OO-26OO, 17OO, I605, I38O, I300,

1110, IO85 cm" .

UV-Spektrum: λ _ma^ ^NaHC03 238 nm (E 83ΟΟ), 270 ran (€ 9100).

Analyse ^c ₂i^H23^N7°7^S2 ' ^{1/2 H}2^0:

' C HN

ber.: 45,15 4,23 17,55 %

gef.: 45,26 4,81 18,51 %

- 184 -

609829/0865

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE

   .^C-CH₂-S-C ^ /N toH . (CH₂) _nCOOH

   1 ^

   worin R für Acyl oder Wasserstoff steht, R die Bedeutungen H oder Methoxy besitzt und η eine ganze Zahl von 1 bis 9 einschließlich darstellt, oder ein Ester oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

   2. Der Pivaloyloxymethyl-, Acetoxymethyl-, Methoxymethyl-, Acetonyl-, Phenacyl-, p-Nitrobenzyl-, ß,ß,ß-Trichloräthyl-, 3-Phthalidyl- oder 5-Indanyloxyester einer Verbindung gemäß Anspruch 1.

   3. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 und 2, worin R für Wasserstoff steht, R die Formeln:

   - 185 -

   609829/0865

   M/16 209

   25388Ü4

   η- S-CH₂CO- '

   CH₂M₂
   CH₂CH₂CO-

   CH₂CH₂CO-

   CH₂CH₂CO-

   -CH₂CO-

   CH CO-

   CH₂CO-

   CH₂NH₂

   oder

   bedeutet,

   und worin η eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt, oder das Benzaldehyd- oder Salicylaldehydderivat der oben definierten Gruppen R .

   4. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 der Formel:

   - 186 -

   609829/086 5

   M/16 209

   1*7

   ei-

   CH₀CO-NH-CH- CH d ι ι

   .C-N

   • M N

   ι * Π »ι

   ^C-CH₂-S-C __H„N

   COOH

   CH₂COOH

   5. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 und 2 mit der

   D-Konfiguration in der 7-Seitenkette, worin η für 1

   3 1

   steht, R Wasserstoff bedeutet und R den Formeln:

   -CO-

   HO-

   CH-CO-

   KH₂ ;

   Cl

   OCH

   HOCH.

   Ii , CH₃C-O

   anco- ,

   KH₂

   - 187 -

   609829/0865

   M/16 209

   CHCO

   CHgCHCO-

   CH₂CHCO

   CHCO-

   O-

   CHCO-ΝΗ_Λ

   ILJ

   -CHCO-

   entspricht, oder das Acetaldehydderivat oder das Acetonaddukt einer Verbindung der Formel I mit den

   1 oben definierten Gruppen R

   6. Verbindung gemäß Anspruch 5 mit der D-Konfiguration in der 7-Seitenkette der Formel:

   CH-CO-NH-CH-T CH

   I * Il

   CH₀

   t 2

   N N

   iooH

   CH₂COOH

   - 1

   609829/0

   M/16 209

   its

   7. Verbindung gemäß Anspruch 5 mit der D-Konfiguration in der 7-Seitenkette der Formel:

   CH-CO-NH-CH—CH

   NH₂ ^C-N_n ²O^ ^N

   Un ρ

   ioo:

   >H

   N ti

   -N

   CH₂COOH

   8. Verbindung gemäß Anspruch 5 mit der D-Konfiguration in der 7-Seitenkette der Formel:

   Il

   CH-CO-NH-CH— CH I «I

   CN

   CH

   Il

   iooH

   Il

   CH₂COOH

   9. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 und 2 mit der D-Konfiguration in der 7-Seitenkette, worin R für

   ■i Wasserstoff steht und R den Formeln:

   -CH-CO OH

   - 189 -

   9829/0865

   M/16 209

   490

   25388Ü4

   -co

   oder

   γ—If- ~f|—CH-CO-

   I ο

   HC=O

   entspricht, worin Y für Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl, Amino, Nitro, Hydroxy, niedriges Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder niedriges Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich darstellt.

   10. Verbindung gemäß Anspruch 9 mit der D-Konfiguration in der 7-3eitenkette, worin R die Struktur:

   -CH-CO-

   OH

   oder

   aufweist.

   11. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 und 2, worin R für Wasserstoff steht, R der Struktur:

   CH₂CQ-

   OCK₂CO-

   CH₂CO- ,·

   -CH₂CO-

   - 190 -

   6098 2 9/0865

   M/16 209

   rv«

   -CiI CO- CH^

   V=/ 'CN

   II—»

   O=C'

   oder h^ß -CH₂CO-

   entspricht und worin η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich darstellt.

   12. Verbindung gemäß Anspruch 11 der Formel:

   Oi₂CO O CH-
   I ^vc Il
   O -CH

   CH₂

   CH₂COOK

   - 191 -

   609829/0865

   M/16 209

   131

   13. Verbindung gemäß Anspruch 11 der Formel:

   0-CH₂OO-MH-CH-CH C-OH

   it

   CH₀COOH

   14. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 und 2, worin R für Wasserstoff steht, R der Struktur:

   Y X • ti !'·

   CiyjII-C-NH-C-Z

   CH₂M-C-NH-C-Z

   CO-

   Y X

   U Il

   CH NH-C-NH-C-Z

   S-CH₂CO-

   Y X CHgNH-C-NH-8-Z

   CH₂CH₂CO-

   Y , X

   Il Il

   ,CH₂NH-C-NH-C-Z

   CH₀CO-

   Y X

   Il W

   -CII₂CO-

   Y X

   H Ii

   CH₂NH-C-NH-C-Z

   :_o CH₀ co-

   Y X CH₂NH-S-NH-C-Z

   CH₂CH₂CO-

   - 192 -

   6098 29/0

   M/16 209

   oder

   Il

   CH₂-NH-C-NH-C-Z

   entspricht, v/orin X für Sauerstoff oder Amino steht, Y Sauerstoff oder Schwefel darstellt und Z die Bedeutungen Amino, (Niedrig)alkyl, Cycloalkyl mit 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, Monohalogen(niedrig)alkyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, (Niedrig)alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen

   R'

   Γ1

   - 193 -

   609829/0865

   H-, C

   - ■

   r

   besitzt, m eine ganze Zahl von Null bis 3 einschließlich

   3 4

   darstellt und worin jeder der Reste R und R Wasserstoff, Nitro, Di(niedrig)alkylamino, (Niedrig)alkanoylamino, (Niedrig)alkanoyloxy, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)-alkoxy, SuIfamyl, Chlor, Jod, Brom, Fluor oder Trifluormethyl bedeutet und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich darstellt.

   15. Verbindung gemäß Anspruch 14, worin Z für Phenyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl oder 5-Nitro-2-furyl steht.

   16. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 14 und 15, worin R der Struktur:

   p 0

   CH₂NH-C-NH-C-Z

   CH₂CO-

   entspricht.

   17. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 und 2,mit der D-Konfiguration in der 7-Seitenkette, worin R der

   S truktur:

   ^H0\\ /r?^l~^co~

   NH X I H

   Y Z C-NH-C-Z

   - 194 609829/0865

   M/16 209

   CH,

   13S

   Cl

   HO

   CH-CO-i

   HO

   NH X Y=C-NH-B-Z

   -CIl-CO

   KH

   I

   Y — C-KH-C-

   OCH,

   ο/ /ζ""?¹¹"*

   CO-

   O Il CH,C-0

   HE

   Yt=C-NH-C-Z

   Y —■=

   cn-σοι γ

   ψ- ΐ

   C-NH-C-Z

   CH-CO-NH X C-NH-C-Z

   = C

   -NH-C-Z

   CH₅O

   CH₀CH-CO-

   NH X ι Ii Y^C-NH-C-Z

   CH-CO-

   NH X

   j Il

   Y=^C-NH-C-Z-

   -CH-CO- oder

   NH X ,„ I Il

   Yr=C-NH-C-Z -CH-CO-NH X

   - 195 -

   609829/086

   M/16 209

   13$

   entspricht, worin X für Sauerstoff oder Imino steht, Y die Bedeutungen Sauerstoff oder Schwefel besitzt und Z für Amino, (Niedrig)alkyl, Cycloalkyl mit 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, Monohalogen(niedrig)alkyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, (Niedrig)alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,

   R-

   R-

   U-

   IL ⁰^"

   oder

   - 196 609829/0865.

   M/16 209

   253880

   steht, m eine ganze Zahl von Null bis 3 einschließlich darstellt und worin jeder der Reste R und R für Wasserstoff, Nitro, Di(niedrig)alkylamino, (Niedrig)-alkanoylamino, (Niedrig)alkanoyloxy, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, SuIfamyl, Chlor, Jod, Brom, Fluor oder Trifluormethyl stehen, und worin R für Wasserstoff steht und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich darstellt.

   18. Verbindung gemäß Anspruch 17, worin Z für Phenyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl oder 5-Nitro-2-furyl steht.

   19. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 17 und 18, worin

   R der Struktur:

   CH-CO-NH Q

   I Il

   O=C-JIH-C-Z

   entspricht,

   20. Verbindung gemäß einem der Ansprüche I7 und 18, worin R der Struktur:

   NH

   I Il

   O=IC-NH-C-Z

   entspricht.

   21. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 und 2, worin R^ für Wasserstoff steht, R der Formel

   - 197 609829/0865

   M/16 209

   HO₂C-CH-(CH₂),-C-

   NH
   ι

   C=O

   1 f\
   entspricht, worin R für (Niedrig)alkyl oder eine Aralkylgruppe der Formel

   steht, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet

   17 1R

   und R und R , die gleich oder verschieden sind, jeweils für H, Cl, Br, F, NO₂, (Niedrig)alkyl oder (Niedrig)alkoxy stehen und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich bedeutet.

   22. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 und 2, worin

   -z. 1

   R für Wasserstoff steht, R der Formel

   O HO₂C-CH-()

   NH

   C=O

   NH

   1 Q
   entspricht, worin R für (Niedrig)alkyl oder eine Gruppe der Formel

   R¹?

   - 198 609829/0865

   Μ/1 β 209

   steht, worin m eine ganze Zahl von Null bis 6 darstellt und R ' und R , die gleich oder verschieden sind, jev/eils für H, Cl, Br, F, NO₂, (Niedrig)alkyl oder (Niedrig)alkoxy stehen und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich bedeutet.

   ■ ■ 3

   23. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 und 2, worin R

   Ί für Wasserstoff steht, R der Formel

   0 HO₂C-CH-(CH₂)3"C-

   NH R²⁰

   20
   entspricht, worin R für nr-Halogen-oder α,α-Dihalogen-

   20 Cp-Ci-alkanoyl steht oder worin R N-Isobornyloxycarbo-

   ■ 20

   nyl darstellt oder worin R die Gruppe der Formel

   -C-N oder -C-O-R²³

   x ^Xr²² ο

   21 22

   " bedeutet, worin R und R 3^e-weil^s Wasserstoff, niedriges Alkyl, Phenyl, Halogenphenyl, ToIyI, niedriges Alkoxyphenyl oder Naphthyl bedeuten, X für Sauerstoff

   23
   oder Schwefel steht und R niedriges Alkyl bedeutet,

   20
   oder worin R für Wasserstoff steht und η eine ganze

   Zahl von 1 bis 4 einschließlich bedeutet.

   24. Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 und 2, worin R für Wasserstoff steht, R die D-Konfiguration am a-Kohlenstoffatom besitzt und den Formeln:

   - 199 609829/08 6 5

   M/16 209

   400

   -CO-HO

   -CH-CO-

   HH

   CHCO-

   Cl

   OCH

   . HOCH₂

   CK₀CHCO-2 ι

   NH

   CH₂CHCO-

   NH -CHCO-

   ^ ' NK.

   - 200 -

   609829/0865

   M/16 209

   ZOI

   -CHCO-

   NIi. ·

   .ι

   CIICO-

   oder

   XJk

   entspricht, worin A für

   steht, worin Z die Bedeutungen (Niedrig)alkyl, Cycloalkyl mit 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, Monohalogen(niedrig)alkyl, Di chlormethyl, Trichlormethyl, (Niedrig)alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,

   - 201

   609829/086 5

   M/16 209

   tot

   und

   besitzt,

   worin m eine ganze Zahl von Null bis 3 einschließ-

   3 4

   lieh bedeutet und jeder der Reste R und R für Viasserstoff, Nitro, Di(niedrig)alkylamin, (Niedrig)-alkanoylamino, (Niedrig)alkanoyloxy, (Niedrig)alkyl (einschließlich geradkettiger und verzweigter gesättigter aliphatischer Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen einschließlich), (Niedrig)alkoxy, Sulfamyl, Chlor, Jod, Brom, Fluor oder Trifluormethyl stehen und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich bedeutet.

   25. Verbindung gemäß Anspruch 24, worin Z für p-Hydroxyphenyl, Phenyl, 2-Furyl, 2-Thienyl oder 3-Thienyl steht.

   26. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 und 2 der Formel:

   R -NH-CH—CH

   ι ι
   ,C—N^

   N N

   Γ2 H Il C-CH^-S-C JJ

   COOH

   (CH₂J_n-CO₂H

   - 202 -

   609829/0865

   /Ol

   worin R für Wasserstoff steht, η eine ganze Zahl von bis 4 einschließlich darstellt und R die Bedeutungen Phenylacetyl, o-, m- und p-Fluorphenylacetyl, o-, m- und p-Nitrophenylacetyl, o-, m- und p-Guanidinophenylacetyl, o-, m- und p-Acetoxyphenylacetyl, ο-, m- und p-Methoxyphenylacetyl, o-, m- und p-Methylphenylacetyl, o-, m- und p-Hydroxyphenylacetyl, N,N'-Bis-(2-chloräthyl)-aminophenylpropionyl, Thien-2-acetyl, Thien-3-acetyl, 4-Isoxazolylacetyl, 1-Cyclohexenylacetyl, 1,4-Cyclohexadienylacetyl, Pyridylacetyl, Sydnonacetyl, 3-o-Chlorphenyl-5-inethylisoxazol-4-yl-acetyl, Cyanoacetyl, 3,5,7-Triaza-1-azonia-1-adamantyl-acetyl, m-Aminopyridiniumacetyl, o-, m- und p-(2'-Aminoäthoxy )-phenylacetyl, 4,5-Dimethoxycarbonyl-i,2,3-triazol-1-yl-acetyl, 4-Cyano-1,2,3-triazol-i-yl-acetyl, Imidazol-(1)-acetyl, m- und p-Aminomethylphenylacetyl, a-Amino-2,4,6-cycloheptatrienylacetyl, niedriges Alkoxycarbonylacetyl, Cyanoacetyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl, * Butylthioacetyl, Trifluormethylthioacetyl, Allylthioacetyl, Phenoxyacetyl, 2-Phenoxy-2~phenylacetyl, 2-Phenoxypropionyl, 2-Phenoxybutyryl, Benzyloxycarbonyl, 2-Methyl-2-phenoxypropionyl, p-Cresoxyacetyl, p-Methylthiophenoxyacetyl, S-Phenylthioacetyl, S-Chlorphenylthioacetyl, S-Fluorphenylthioacetyl, Pyridylthioacetyl, S-Benzylthioacetyl, p-Aminomethylphenylthioacetyl, Cyanomethylthioacetyl, 4-Pyridylthioacetyl, S-Benzylthiopropionyl, Benzoyl, Aminobenzoyl, 4-Isoxazolylcarbonyl, Cyclopentancarbonyl, Sydnoncarbonyl, Naphthoyl, 2-Äthoxynaphthoyl, Chinoxalinylcarbonyl, 3-Carboxy-2-chinoxalinylcarbonyl, 2,6~Dimethoxybenzoyl, 2-Biphenylcarbonyl, 2-Methylaminobenzoyl, 2-Carboxybenzoyl, 3-Phenyl-5-methylisoxazol-4-yl-carbonyl, 3-o-Chlorphenyl-5-methylisoxazol«-4-yl-carbonyl oder 3,2' ,G'-Dichlorphenyl-5-methylisoxazol-4-yl-carbonyl, besitzt.

   - 203 -

   60982 9/0865

   27. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 und 2, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich darstellt, R Wasserstoff bedeutet und R für

   O . Z-S-CH₂-C-

   steht, worin Z die Bedeutungen Amino(niedrig)alkyl, N-(Niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl oder N,N-Di(niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl besitzt oder worin R für

   It

   Z-S-CH₂-C-

   steht, worin Z die Bedeutungen Aminophenyl, Aminophenyl-(niedrig)alkyl, N-(Niedrig)alkylaminophenyl, N,N-Di-(niedrig)alkylaminophenyl, N-(Niedrig)alkylaminophenyl-(niedrig)alkyl, N,N-Di(niedrig)alkylaminophenyl(niedrig)-alkyl, Phenylamino(niedrig)alkyl, Phenyl(niedrig)alkylamino (niedrig) alkyl, substistuiertes Phenylamino(niedrig) alkyl oder substituiertes Phenyl(niedrig)alkylamino-(niedrig)alkyl besitzt, worin das substituierte Phenyl als eine. Gruppe der Formel

   X¹

   X?

   1 2

   definiert ist, worin X und X , die gleich oder verschieden sind, ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, Nitro,

   - 204 60 9 8 29/0865

   Amino, Trifluormethyl und Phenyl sind, oder worin R für

   ο <-» Μ s-au-c-

   steht, oder worin R für

   steht, "worin m die Bedeutungen 1 oder 2 besitzt, oder worin R für

   ti

   Ζ—ο ""Grip™" C""

   steht, worin Z ein Rest der Formeln:

   R-N7 >

   \=/ oder

   ist, worin R für (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl oder

   1 (Niedrig)alkinyl steht, oder worin R für

   R⁶ ·

   5 ^x

   R^P—N_x „ 4 C-S-CH-C-R N

   - 205 • 6098 2 9/0865

   steht, in welcher Formel R^, B? und R jeweils für (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkinyl, (Niedrig)alkenyl oder (Niedrig)cycloalkyl stehen und R auch Wasserstoff bedeuten kann, oder worin R für

   X.

   steht, worin X für Fluor oder Chlor steht, oder worin R¹ für

   X 0 ti Il B-C-S-CH₂ -C-

   steht, worin X die Bedeutungen Sauerstoff oder Schwefel besitzt, B für Di(niedrig)alkylamino, worin die Alkylgruppe gleich oder verschieden sein kann, Piperidino, Methylpiperidino, Dirnethylpiperidino, Pyrrolidino, Methylpyrrolidino, Dimethylpyrrolidino, Morpholino, Methylmorpholino, Dimethylmorpholino, N¹-(Niedrig)-alkylpiperazino, N¹-(Niedrig)alkylmethylpiperazino, N^f-(Niedrig)alkyldimethylpiperazino, Trimethylenimino, Hexamethylenimino oder einen Rest der Formel

   Ar-

   R⁷

   steht, worin χ für Null, 1, 2 oder 3 steht, R' die Bedeutung .(Niedrig)alkyl besitzt und Ar einen Rest der Formeln:

   - 206 609829/0865

   M/16 209

   R⁸

   oder

   R'

   8 Q
   darstellt, worin R und.R^ jeweils für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, (Niedrig)alkyl oder (Niedrig) alkoxy stehen.

   28. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 und 2, worin R^ für Wasserstoff steht, R der Formel:

   Ar

   It

   C-

   It

   GHp

   NH₂

   CH,

   entspricht, worin Ar für

   CH.

   - 207 .-609829/0865

   oder

   steht, worin R und R jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methoxy oder Methyl bedeuten und R und R jeweils Wasserstoff, Brom oder Chlor darstellen, und worin η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich bedeutet.

   29. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 und 2, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich darstellt,

   •a . λ

   R^ Wasserstoff bedeutet und R für

   steht, oder R für

   3 4
   steht, worin R und R jeweils ausgewählt sind unter

   Wasserstoff und (Niedrig)alkyl, oder worin R für

   HC C-CH₀C-

   It Π «=

   1
   steht, oder worin R für

   - 208 609829/0865

   M/16 209

   Il CH₂C-

   steht, worin X ausgewählt ist unter Wasserstoff und (Niedrig)alkyl, oder worin R für

   0 Il N C-CHp-C-

   I I in

   oder

   Il

   N C-CH₀-C-

   ii μ 2

   N /N

   oder

   15 H

   R -C N-CH₀-C-

   Ii ι 2

   oder

   N^ /N-CH₀-C- ^N ²

   - 209 -

   609829/086 5

   Μ/1 β 209

   1 2
   steht, worin R Wasserstoff oder (Niedrig)alkyl bedeu-

   13
   tet, R die Bedeutungen Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Fluor, Trifluormethyl, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, (Niedrig)alkylthio, Carboxymethoxy, (Niedrig)alkylsulfonyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy und Reste der Formel

   N-CH-m 2

   besitzt, worin R und R jeweils Wasserstoff, (Niedrig)· alkyl, Phenyl, Benzyl, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen einschließlich bedeuten und, wenn sie zusammen mit \n- genommen werden, einen heterocyclischen Ring darstellen, der ausgewählt ist unter Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, 1,2,5,6-Tetrahydropyridino, N-(Niedrig)alkyIpiperazino und Hexamethylenimino, und worin m eine ganze Zähl von Null bis 3 einschließlich

   1
   darstellt, oder v/orin R für

   ff"

   7 °

   R' H

   CH^C L

   7 8 Q
   steht, worin R , R und R jeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff, Nitro, Di(niedrig)alkylamino, (Niedrig) alk'anoylamino, (Niedrig) alkanoyloxy, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, SuIfamyl, Chlor, Jod, Brom, Fluor und Trifluormethyl, X und X¹, die gleich oder

   - 210 -

   609829/0865

   M/16 209

   verschieden sind, jeweils für Wasserstoff stehen, oder

   worin R für

   11
   ^R 0

   ίο , , Il

   10 11
   steht, worin R und R jeweils ausgewählt sind unter

   Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod und Methyl.

   30. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 und 2, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich darstellt, R⁵ für Wasserstoff steht und R¹ für

   kW

   R-C

   steht, worin X einen zweiwertigen Rest darstellt, der ausgewählt ist unter

   0 und S

   worin R- und R jeweils ausgewählt sind unter (Niedrig)· alkyl, Chlor, Brom und dem Rest der Formel:

   - 211 -

   609829/086 5

   M/16 209

   6 7 8
   worin R, R und R jeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Brom und Chlor und R^ ausgewählt ist unter Wasserstoff,(Niedrig)alkyl und dem Rest der Formel

   Q -] Q I]

   worin R , R und R jeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Brom und Chlor und, wenn sie zusammen als Benzolgruppe gebunden sind, R und R je-

   1 weils Vinyl darstellen, oder worin R für:

   N
   I

   12

   -R

   O=¹

   ₃12

   C-

   ¹ r-

   ■w

   J— ο-

   Ι 15

   -212 -

   609829/0865 '

   M/16 209

   ^ Ν—R

   .N-

   15

   R —ι

   O-

   "N R

   C-

   12 R

   R -C

   Il

   Il C-C-

   0 Il C-

   — R

   18

   ,17

   •N-

   ¹— R oder

   - 213 -

   609829/0865

   M/16 209

   12 13
   steht, worin R und R jeweils ausgewählt sind unter Nitro, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, (Niedrig)-alkanoylamino, Chlor, Brom, Jod, Fluor, Hydroxy, (Niedrig)alkylthio, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, (Niedrig)alkoxycarbonyl, Mercapto, (Niedrig)-alkylsulfonyl, (Niedrig)alkanoyl, (Niedrig)alkanoyloxy und den drei Resten der Formeln:

   20

   und

   worin m eine ganze Zahl von Null bis 3 einschließlich

   20 21 22
   bedeutet und R , R und R jeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Brom, Chlor, Jod, Trifluormethyl, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, Hydroxy,

   1 A·
   Nitro und Amino, R ausgewählt ist unter Wasserstoff, (Niedrig)alkyl und dem Rest der Formel

   - 214 -

   609829/0865

   M/16 209

   JfS

   20 21 22
   worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen

   15
   besitzen, R ausgewählt ist unter Wasserstoff und (Niedrig)alkyl, R ausgewählt ist unter Wasserstoff

   12 17 18

   und R mit der vorstehenden Definition, R ' und R jeweils ausgewählt sind unter (Niedrig)alkyl, (Niedrig)-alkoxy, Chlor, Brom, Jod, Fluor, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl und den beiden Resten der Formeln

   21

   •22

   - und

   „Γ

   worin m eine ganze Zahl von Null bis 3 einschließlich

   20 21 22
   bedeutet, und R , R und R dieselben Bedeutungen wie

   19

   19

   ausgewählt ist unter

   1 zuvor besitzen und v/orin R

   17

   ' mit der vorstehenden Definition,

   Wasserstoff und R oder worin R für

   23 2k
   steht, worin R ^J und R jeweils ausgewählt sind unter (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkylthio, Benzylthio, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Benzyl, Styryl, Phenyl-

   - 215 -

   609829/0865

   M/16 209

   äthyl, Phenylpropyl, Furyl, Thienyl, Naphthyl und einem Rest der Formel

   worin R ,R und R jeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluonnethyl, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, Nitro, Methylsulfonyl, Cyano, Di(niedrig)alkylamino und Methylmercapto, oder

   Ί
   •worin R für

   2Q ^O ^1
   steht, worin R , R und K für Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl, Fluor, Methylsulfonyl, Nitro, (Niedrig)alkyl oder (Niedrig)alkoxy stehen, und R für (Niedrig)alkyl steht, oder worin R für

   - 216 -

   609829/0865

   M/16 209

   steht, worin R und R jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy oder Trifluormethyl bedeuten und R ⁵ für (Niedrig)alkyl steht.

   31. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 und 2, worin

   •7. 1

   Br für Wasserstoff steht, R den Formeln:

   O R⁵O II- I Il Ar-CHC- , Ar-X-C-C-

   Il

   Ar-C-

   OR¹

   Il .C

   Ar

   Il
   Ar-NH-C-

   0 Il -C-OH

   -C-Ii 0

   Z¹O

   ₂ I Il

   z^-c-c-

   und

   11 "

   R^-NH-C-

   - 217 -

   609829/0865

   m/16 209 jig 253BB04

   4
   entspricht, worin R ausgewählt ist unter Wasserstoff, Amino, Carbobenzoxyamino, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Hydroxy, (Niedrig)alkanoyloxy urid (Niedrig)-alkoxy, X ausgewählt ist unter Wasserstoff und Schwefel, R und R jeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, Phenäthyl und (Niedrig)-alkyl, R' die Bedeutung (Niedrig)alkyl besitzt, R und R⁹ jeweils ausgewählt sind unter (Niedrig)alkyl, (Niedrig) alkyl thio , Benzylthio, Cyclohexyl, Cyclopentyl,

   Cycloheptyl, Benzyl, Phenäthyl, Phenylpropyl, Furyl,

   10
   Thienyl, Naphthyl und Ar-, R ausgewählt ist unter

   (Niedrig)alkylamino, Di(niedrig)alkylamino, Cycloalkylamino mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen einschließlich, Allylamino, Diallylamino, Phenyl(niedrig)alkylamino, Morpholino, (Niedrig)alkylamino, Pyrrolidino, (Niedrig)alkylpyrrolidino, Di(niedrig)alkylpyrrolidino, N,N-Hexamethylenimine, Piperidino, (Niedrig)alkylpiperidino, Di(niedrig)alkylpiperidino, 1,2,5,6-Tetrahydropyridino, N-(Niedrig)alkyIpiperazino,

   N-Phenylpiperazino, N-(Niedrig)-

   alkyl (niedrig) alkylpiperazino, N-(lIiedrig)alkyl-di-(niedrig)alkylpiperazino, Furfurylamino, Tetrahydrofurfurylamino, N-(Niedrig)alkyl-N-furfurylamino, N-

   1 2 Alkyl-N-anilino und (Niedrig)alkoxyanilino, Z , Z und

   Z jeweils ausgewählt sind unter (Niedrig)alkyl und

   11
   Ar-, R ausgewählt ist unter (Niedrig)alkyl, (Niedrig)-

   cycloalkyl, Naphthyl, Benzyl, Phenäthyl und

   I»

   Ar-C-

   und worin Ar einen einwertigen Rest einer der Formeln:

   - 218 -

   609829/0865

   /3

   R¹²

   12 13 14

   darstellt, worin R ,R und R ausgewählt sind unter Viasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl,
   Phenyl, (Niedrig)alkyl und (Niedrig)alkoxy, wobei jedoch nur eine der R-Gruppen für Phenyl stehen kann,
   und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich darstellt.

   32. Verbindung der Formel

   N N

   Jl Jl

   (CH₂) _nCO₂H

   worin η eine ganze Zahl von 1 bis 9 einschließlich darstellt oder ein nicht-toxisches Salz davon.

   33. Verbindung gemäß Anspruch 32, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich darstellt.

   34. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 32 und 33, worin η eine ganze Zahl von 1 oder 2 bedeutet, oder das
   Kalium- oder Natriumsalz davon.

   35. Verbindung der Formel:

   - 219 -

   60-9829/0865

   N ίϊ

   worin R für Wasserstoff oder Methoxy steht, η eine ganze Zahl von 1 bis 9 einschließlich darstellt oder ein Ester oder ein Salz davon.

   36. Verbindung gemäß Anspruch 35, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich darstellt.

   37. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 35 und 36, worin η für 1 steht, oder das Dikalium- oder Dinatriumsalz
   davon.

   38. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 35 bis 37, worin R für Methoxy steht.

   39. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

   η³'

   ai.KH-4—ca CH₂ »j—It

   / - CCH-S-CN ⁰

   toi! . (CH₂) „COOH

   Il

   1 ^

   worin R für Acyl steht, R^ die BedeutungaiH oder .

   Methoxy besitzt und η eine ganze Zahl von 1 bis 9 ein-

   - 220 -

   609829/0865

   schließlich darstellt, oder eines Esters oder eines nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   ff CH₂OCCH₃

   COOH

   1 "5

   worin R für H oder Acyl steht, R die vorstehenden Bedeutungen besitzt, oder ein Salz oder einen leichthydrolysierbaren Ester davon mit einer Verbindung der Formel

   N N

   HS-

   I
   (CH₂) COOH

   worin η für 1 bis 9 steht, umsetzt, und wenn R die Bedeutung H besitzt, die erhaltene Verbindung mit einem. Acylierungsraittel der Formel

   R¹ -X

   worin X für Halogen oder ein funktionelles Äquivalent davon steht und R Acyl darstellt, wobei, wenn die Acylgruppe freies Amino oder Hydroxyl enthält, diese Gruppen durch gebräuchliche Schutzgruppen blockiert und anschließend zur Lieferung einer Verbindung der Formel I entfernt werden, behandelt, und gewünschtenfalls eine erhaltene freie Säure, ein Salz oder einen leicht hydro-

   - 221 -

   60 9829/0865

   M/16 209

   lysierbaren Ester einer Verbindung der Formel I in den entsprechenden Ester oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz davon, und gewünschtenfalls ein Salz oder einen leicht hydrolysierbaren Ester einer Verbindung der Formel I in die entsprechende freie Säure der Formel I überführt.

   40. Verfahren gemäß Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß man eine erhaltene freie Säure der Formel I in einen Ester überführt, der ausgewählt ist unter Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Methoxymethyl, Acetonyl, Phenacyl, p-Nitrobenzyl, β,β,β-Trichloräthyl, 3-Phthalidyl oder 5-Indanyloxy.

   41. Verfahren gemäß den Ansprüchen 39 oder 40, dadurch ge-

   3 1

   kennzeichnet, daß R für Wasserstoff steht, R den

   Formeln:

   CH₂CO-

   CH CO-

   CH₂CO-

   S-CH₂CO- '

   CH₂CH₂CO-,

   - 222 -

   609829/0865

   M/16 209

   CH₂CH₂CO-

   oder

   K L_CH S>c/ CH

   entspricht, η für 1 bis 4 steht und gewüns chtenf alls die erhaltene Verbindung in die entsprechende Schiffsche Base mit Benzaldehyd oder Salicylaldehyd überführt.

   42. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 39 bis 41, dadurch gekennzeichnet, daß η für 1 steht, Ir Wasserstoff darstellt und R der Formel:

   entspricht.

   43. Verfahren gemäß den Ansprüchen 39 oder 40, dadurch gekennzeichnet, daß R die D-(-)-Konfiguration aufweist und den Formeln:

   CHCO-

   CH-CO-

   - 223 -

   60.98 29/0 86$

   M/16 209

   HOCH,

   CH-CO-NH₂

   Il
   CS₃C-O

   CHCO- , N

   CHCO-NH₂

   CH₂CHCO-

   CII3O

   CH₂CHCO- »

   CHCO-

   i *

   -CHCO-NH_rt

   entspricht, η für 1 steht und R Wasserstoff bedeutet, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung mit Acetaldehyd oder Aceton behandelt, wobei man die entsprechenden Derivate davon erhält.

   - 224 -

   60 9829/086 5

   M/16 209

   US

   44. Verfahren gemäß Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet,

   daß R für D-(-)-cc-Aminophenylacetyl, steht.

   45. Verfahren gemäß Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß R für D-(-)-a-Amino-p-hydroxyphenylacetyl steht.

   46. Verfahren gemäß Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß R für D-(-)-a-Amino-p-acetoxyphenylacetyl steht,

   47. Verfahren gemäß den Ansprüchen 39 oder 40, dadurch gekennzeichnet, daß R^ für Wasserstoff steht, R die D-(-)-Konfiguration aufweist und den Formeln:

   -CH-CO OH

   oder x—ir Hr^-CH-CO-

   I
   O

   HC=O

   entspricht, worin Y für Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl, Amino, Nitro, Hydroxy, niedriges Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder niedriges Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich bedeutet.

   48. Verfahren gemäß Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet,

   daß R für D-(-)-a-Hydroxyphenylacetyl oder D-(-)-a-Formyloxyphenylacetyl steht.

   - 225 -

   609829/0865

   M/16 209

   49. Verfahren gemäß den Ansprüchen 39 oder 40, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff steht, R der Struktur:

   CH₂CO-

   0-CII₂CO-

   .CII₂CO-

   CN

   /"Vco-

   oder

   O=C

   -CH₂CO-

   entspricht und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich darstellt.

   50. Verfahren gemäß Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, daß η für 1 steht und R die Bedeutung Phenylacetyl besitzt.

   51. Verfahren gemäß Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, daß

   - 226 -

   609829/0865

   M/16 209

   η für 1 steht und R die Bedeutung Phenoxyacetyl besitzt.

   52. Verfahren gemäß den Ansprüchen 39 oder 40, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff steht, R der Struktur:

   Y U

   CH₂MH-C-NH-C-Z HO

   Y X

   H Il

   CK^IH-C-NH-C-Z

   CHgCO-

   Y X

   W It CH NH-C-NH-C-Z

   S-CH₂CO-

   Y X

   CH₂NH-C-NH-E-Z

   CH₂CH₂CO-

   Y , X

   U Ii

   CIi₂M-C-NH-C-Z

   Y X

   Il Il

   CHgini-C-NH-C-Z

   CII₂CO-

   CHpNH

   Y X

   η Ii

   -C-NH-C-5

   CiUCH₀CO- d d >

   YX CH₂NH-C-NH-C-Z

   ( y—CH₂CH₂CO-

   oder

   Y X

   U Il

   CIU-NH-C-NH-C-Z

   - 227 -

   609829/0865

   M/16 209

   entspricht, worin X die Bedeutungen Sauerstoff oder Amino besitzt, Y für Sauerstoff oder Schwefel steht und Z Amino, (Niedrig)alkyl, Cycloalkyl mit 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, Monohalogen(niedrig)alkyl, Dichlormethyl, Trichiormethyl, (Niedrig)alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,

   R-

   CH-,

   6098 29/0 86 5

   bedeutet, m eine ganze Zahl von Null bis 3 einschließlich darstellt und jeder der Reste R* und R Wasserstoff, Nitro, Di(niedrig)alkylamino, (Niedrig)alkanoylamino, (Niedrig) alkanoyl oxy, (Niedrig) alkyl, (Niedrig)-alkoxy, Sulfamyl, Chlor, Jod, Brom, Fluor oder Trifluormethyl bedeuten und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich darstellt.

   53. Verfahren gemäß Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, daß Z für Phenyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl oder 5-Nitro-2-furyl steht.

   54. Verfahren gemäß den Ansprüchen 52 oder 53, dadurch gekennzeichnet, daß R der Struktur:

   0 0

   .CH₂NH-C-NH-C-Z

   entspricht.

   55t Verfahren gemäß den Ansprüchen 39 oder 40, dadurch ge-

   kennzeichnet, daß R die D-(-)-Konfiguration aufweist und-den Formeln:

   CH-CO- , Ho/\ /V CH-CO-

   KK- X ^-^ «Η ^X

   in I Il

   C-NH-fl-Z ^Y - C-NH-C-Z

   - 229 -

   609829/0865

   M/16 209

   ZZO

   HO-V V-CH-CO-

   NH X Y=C-NH-H-Z

   Cl

   HO

   V —"

   CH-CO-

   NH X Il -NH-C-Z

   OCH,

   -CH- σοι

   NH X

   ι Ii

   =C-NH-C-Z

   O Il

   CH-CO-

   ψ ji

   C-NH-C-Z

   CH-CO-

   KH X I

   =O-NH-C-Z

   CH₀CH-CO-¹ Y

   V ^ K

   Y = C-NH-C-2

   CH₃O

   CH₂CH-CO-

   NH X I II

   Y=C-NH-C-Z ο-

   V-CH-CO-

   NH X II

   -CH-CO- oder

   NH ^X. Y=C-NH-C-Z -CH-CO-

   X Y=O-KH-C-Z

   - 230 -

   609 8 29/0865

   M/16 209

   ill

   entspricht, worin X für Sauerstoff oder Imino steht, Y die Bedeutungen Sauerstoff oder Schwefel besitzt und Z für Amino, (Niedrig)alkyl, Cycloalkyl mit 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, Monohalogen(niedrig)alkyl, Bichlormethyl, Trichlormethyl, (Niedrig)alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,

   i I

   Ji Γ ⁰¹^T—Γ

   ν . ' KJ ...

   ⁴V.

   - 231 -

   609829/0865

   M/16 209

   Zi Z

   oder

   XJ

   steht, ta eine ganze Zahl von Null bis 3 einschließlich darstellt und jeder der Reste R und R für Wasserstoff, Nitro, Di(niedrig)alkylamino, (Niedrig)alkanoylamino, (Niedrig)alkanoyloxy, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, SuIfamyl, Chlor, Jod, Brom, Fluor oder Trifluormethyl stehen, R Wasserstoff bedeutet und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich darstellt.

   56. Verfahren gemäß Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, daß Z für Phenyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl oder 5-Nitro-2-furyl steht.

   57. Verfahren gemäß den Ansprüchen 55 oder 56, dadurch gekennzeichnet, daß R der Struktur:

   CH-CO-NH O

   _Ä I Il

   O=C-IJH-C-Z

   entspricht.

   58. Verfahren gemäß den Ansprüchen 55 und 56, dadurch gekennzeichnet, daß R der Struktur:

   - 232 -

   609829/0865

   entspricht.

   59. Verfahren gemäß den Ansprüchen 39 oder 40, dadurch gekennzeii
   Formel:

   kennzeichnet, daß Ir für Wasserstoff steht, R der

   O HO-C-CH-C

   NH

   C=O OR¹⁶

   16
   entspricht, worin R für (Niedrig)alkyl oder eine

   Aralkylgruppe der Formel:

   steht, worin m eine ganze Zahl von 1 bis β einschließ-

   Ί 7 1 R

   lieh darstellt und R ' und R , die gleich oder verschieden sind, jeweils die BedeutungenH, Cl, Br, F, NO₂, (Niedrig)alkyl- oder (Niedrig)alkoxy "besitzen und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich darstellt.

   60. Verfahren gemäß den Ansprüchen 39 oder 40, dadurch gekennz
   Formel:

   gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff steht, R die

   - 233 -

   6098 29/0 86 5

   Λ# 25388Ü4

   Μ/16 209

   HOoC-CH-Γ

   NH
   t

   C=O
   t

   NH

   19
   besitzt, worin R für (Niedrig)alkyl oder eine Gruppe der Formel

   steht, worin m eine ganze Zahl von Null bis 6 bedeutet 17 1 R

   und R und R , die gleich oder verschieden sind, jeweils für H, Cl, Br, F, NO₂, (Niedrig)alkyl oder (Niedrig) alkoxy stehen und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich darstellt.

   61. Verfahren gemäß den Ansprüchen 39 oder 40, dadurch ge-

   ■* -ι

   kennzeichnet, daß R^ für Wasserstoff steht, R der

   Formel:

   0 HO₂C-CH-(CH₂)₃-C-

   NH R²⁰

   20
   entspricht, worin R für α-Halogen-oder α,α-Dihalo-

   20 gen-Cp-C/-alkanoyl steht oder R die Bedeutung N-Iso-

   20

   bornyloxycarbonyl besitzt oder R die Gruppe der

   Formel

   - 234 -

   6 O 9-Jß 2 9/0865

   M/16 209

   -C-N

   Il

   oder

   ,22

   -C-O-R ti

   21 22

   darstellt, worin R und R jeweils Wasserstoff, niedriges Alkyl, Phenyl, Halogenphenyl, Tolyl, niedriges Alkoxyphenyl oder Naphthyl darstellen, X für Sauerstoff

   23
   oder Schwefel steht und R niedriges Alkyl bedeutet,

   2o

   oder worin R Wasserstoff darstellt und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich bedeutet.

   62. Verfahren gemäß den Ansprüchen 39 oder 40, dadurch ge-

   x 1

   kennzeichnet, daß R für Wasserstoff steht, R die D-Konfiguration am oc-Kohlenstoffatom aufweist und den Formeln:

   -CO-

   CH-CO-

   HOCH,

   - 235 -

   609829/086$

   .M/16 209

   OCH

   CHgCHCO-NH

   CHCO-

   -CHCO-NH. A

   oder

   KJf.

   CHCO-

   entspricht, worin A für

   Ti ^N

   steht, worin Z die Bedeutungen (Niedrig)alkyl, Cycloalkyl mit 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, Monohalogen(niedrig)alkyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, (Niedrig)alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,

   - 236 -

   609829/0865

   M/16 209

   253880/*

   CH,

   und

   worin

   besitzt,/m eine ganze Zahl von Null bis 3 einschließ-

   3 4

   lieh darstellt und jeder der Reste R und R für Wasserstoff, Nitro, Di(niedrig)alkylainino, (Niedrig)-alkanoylamino, (Niedrig)alkanoyloxy, (Niedrig)alkyl (einschließlich geradkettiger und verzweigter gesättigter aliphatischer Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen einschließlich), (Niedrig)alkoxy, Sulfamyl, Chlor, Jod, Brom, Fluor oder Trifluormethyl stehen und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich bedeutet.

   - 237 -

   609829/0865

   M/16 209 JtIt

   63. Verfahren gemäß Ansprüchen 39 oder 40,

   25388Ü4

   ₂ „ JJ

   3
   worin R für Y/asserstoff steht, η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich bedeutet und R für Phenylacetyl, o-, m- und p-Fluorphenylacetyl, o-, m- und p-Nitrophenylacetyl, o-, m- und p-Guanidinophenylacetyl, o-, m- und p-Acetoxyphenylacetyl,' o-, m- und p-Methoxyphenylacetyl, o-, m- und p-Methylphenylacetyl, o-, m- und p-Hydroxyphenylacetyl, N,N'-Bis-(2-chloräthyl)-aminophenylpropionyl, Thien-2-acetyl, Thien-3-acetyl, 4-Isoxazolylacetyl, 1-Cyclohexenylacetyl, 1,4-Cyclohexadienylacetyl, Pyridylacetyl, Sydnonacetyl, 3-o-Chlorphenyl-5-raethylisoxazol-4-yl~acetyl, Cyanoacetyl, 3,5,7-Triaza-1-azonia-1-adamantyI-acetyl, m-Aminopyridiniuraacetyl, ο-, m- und p-(2'-Aminoäthoxy)-phenylacetyl, 4,5-Dimethoxycarbonyl-1,2,3-triazol-1-yl-acetyl, 4-Cyano-1,2,3-triazol-i-yl-acetyl, Imidazol-(1)-acetyl, m- und p-Aminomethylphenylacetyl, cx-Amino-2,4,6-cycloheptatrienyl-acetyl, niedriges Alkoxycarbonylacetyl, Cyanoacetyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl, Butylthioacetyl, Trifluormethylthioacetyl, Allylthioacetyl, Phenoxyacetyl, 2-Phenoxy-2-phenylacetyl, 2-Phenoxypropionyl, 2-Phenoxybutyryl, Benzyloxycarbonyl, 2-Methyl-2-phenoxypropionyl, p-Cresoxyacetyl, p-MQthylthiophenoxyacetyl, S-Phenylthioacetyl, S-Chlorphenylthioacetyl, S-Fluorphenylthioacetyl, Pyridylthioacetyl, S-Benzylthioacetyl, p-Aminomethyl-

   - 238 -

   6 0 3 8 2 9/0865

   phenyl tMoacetyl, Cyanomethylthioacetyl, 4-Pyridylthioacetyl, S-Benzylthiopropionyl, Benzoyl, Aminobenzoyl, 4-Isoxazolylcarbonyl, Cyclopentancarbonyl, Sydnoncarbonyl, Naphthoyl, 2-Äthoxynaphthoyl, Chinoxalinylcarbonyl, 3-Carboxy-2-chinoxalinylcarbonyl, 2,6-Dimethoxybenzoyl, 2-Biphenylcarbonyl, 2-Methylaminobenzoyl, 2-Carboxybenzoyl, 3-Phenyl-5-methylisoxazol-4-yl-carbonyl, 3-o-Chlorphenyl-5-methyl-isoxazol-4-ylcarbonyl oder 3,2',6'-Dichlorphenyl-5-methylisoxazol-4-yl-carbonyl, steht.

   64* Verfahren gemäß Ansprüchen39 oder 40, dadurch gekennzeichnet, daß η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich darstellt, R Wasserstoff bedeutet und

   R¹ für

   0 Z-S-CH₂-S-

   steht, worin Z für Amino(niedrig)alkyl, N-(Niedrig)-alkylamino(niedrig)alkyl oder N,N-Di(niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl steht oder worin R für

   0 Z-S-CH₂-C-

   steht, worin Z die Bedeutungen Aminophenyl, Aminophenyl (niedrig) alkyl, N-(Niedrig)alkylaminophenyl, N,N-Di(niedrig)alkylaminophenyl, N-(Niedrig)alkylaminophenyl (niedrig) alkyl, N,N-Di(niedrig)alkylaminophenyl(niedrig)alkyl, Phenylamino(niedrig)alkyl, Phenyl(niedrig)'alkylamino(niedrig)alkyl, substituiertes Phenylamino(niedrig)alkyl oder substituiertes Phenyl(niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl besitzt, worin

   - 239 609829/0865

   substituiertes Phenyl als Gruppe der Formel

   1 '2

   definiert ist, worin X und X , die gleich oder verschieden sind, jeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)-alkoxy, Nitro, Amino, Trifluormethyl und Phenyl, oder worin R für

   steht, oder worin R für

   Il

   steht, worin m die Bedeutung 1 oder 2 besitzt, oder worin R für

   O Z-S-CH₂-C-

   steht, worin Z einen Rest der Formeln

   - 240 -

   609829/0865

   darstellt, worin R die Bedeutungen (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl oder (Niedrig)alkinyl besitzt, oder v/orin R für

   R⁶

   _k ^C-S
   R N

   steht, worin R^, R⁵ und R⁶ jeweils für (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkinyl, (Niedrig)alkenyl oder (Niedrig)-cycloalkyl stehen und R·^ auch Wässerstoff darstellen kann, oder worin R für

   S-CH₂- C-

   steht, worin X für Fluor oder Chlor steht, oder worin R¹ für

   X O

   ti ' Il

   B-C-S-CH₂-C-

   steht, worin X für Sauerstoff oder Schwefel steht, B die Bedeutung Di(niedrig)alkylamino, worin die Alkylgruppe gleich oder verschieden sein kann, Piperidino, Methylpiperidino, Dimethylpiperidino, Pyrrolidino,

   - 241 -

   609829/0865

   Methy!pyrrolidino, Dimethylpyrrolidino, Morpholino, Methylmorpholino, Dime thylraorp ho lino,. N' - (Niedrig) alkylpiperazino, N¹-(Niedrig)alkylmethylpiperazino, N'-(Niedrig)alkyldimethylpiperazino, Trimethylenimino, Hexamethylenimine besitzt oder einen Rest der Formel

   Ar-

   darstellt, worin χ für Null, 1, 2 oder 3 steht, R' (Niedrig)alkyl darstellt und Ar einen Rest der Formeln:

   R A 8 ρ

   I R . R R

   R^? ι '-iL- R

   oder

   R⁹

   darstellt, worin R und R jeweils Viasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, (Niedrig)alkyl oder (Niedrig)alkoxy darstellen.

   65. Verfahren gemäß den Ansprüchen 39 oder 40, dadurch ge-

   ■z. 1

   kennzeichnet, daß R für Wasserstoff steht, R der

   Formel

   %/¹

   CH₂
   NH₂

   - 242 609829/0865

   M/16 209

   JtHi

   entspricht, "worin Ar für:

   CH.

   oder

   steht, worin R^ Und R jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methoxy oder Methyl bedeuten und R und R jeweils Wasserstoff, Chlor oder Brom darstellen und worin η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich darstellt.

   Wasserstoff bedeutet

   66. Verfahren gemäß den Ansprüchen 39 oder 40, dadurch gekennzeichnet, daß η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich darstellt, R"
   und R für

   CH,-C ?

   steht, oder R für

   - 243 -

   609829/0865

   M/16 209

   O 5 Ii

   3 4
   steht, worin R und R jeweils ausgewählt sind unter

   ¥asserstoff und (Niedrig)alkyl, oder worin R für

   Il

   HC C

   Ii I»

   ¹S^

   steht, oder worin R für

   X .

   steht,' worin X ausgewählt ist unter Wasserstoff und (Niedrig)alkyl, oder worin R für

   Il

   N = O-CHp-C-¹¹ 12

   oder

   N- C-CH₀-C-

   Il ' Il C

   R^{12
   R}

   - 244 60382970865

   M/16 209

   15

   oder

   N-CH₂-C-

   steht, -worin R Wasserstoff oder (Niedrig)alkyl bedeutet, R ^J Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Fluor, Trifluormethyl, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, (Niedrig)-alkylthio, Carboxymethoxy, (Niedrig)alkylsulfonyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy und Reste der Formel:

   R⁵

   N-CH₉ ^m

   darstellt, worin R^ und R jeweils Wasserstoff, (Niedrig) alkyl, Phenyl, Benzyl, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen einschließlich bedeuten und wenn sie zusammen mit dem J>N- genommen werden, einen heterocyclischen Ring bilden, der ausgewählt ist unter Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, 1,2,5,6-Tetrahydropyridino, N-(Niedrig)alkylpiperazino und Hexamethylenimino, und worin m eine ganze Zahl von 0 bis 3

   1 einschließlich bedeutet, oder worin R für

   - 245 -

   609829/0865

   M/16 209

   oder

   ■Κ Λ

   -R⁷ Il — CH-C-

   NX« =r N

   7 8 Q

   steht, worin R , R und R^ jeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff, Nitro, Di(niedrig)alkylaraino, (Niedrig)· alkanoylamino, (Niedrig)alkanoyloxy, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, SuIfamyl, Chlor, Jod, Brom, Fluor und Trifluormethyl, X und X^f, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff darstellen, oder worin R¹ für

   11

   N.

   Il

   10 11 steht, worin R und R. jeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod und Methyl.

   67. Verfahren gemäß den Ansprüchen 39 oder 40, dadurch gekennzeichnet, daß η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich darstellt, R Wasserstoff bedeutet und R¹ für

   R⁵-C· R-C.

   C-B-C-R⁵

   steht, worin X einen zweiwertigen Rest darstellt, der ausgewählt ist unter

   - 246 -

   609829/0865

   Μ/1β 209

   und

   ■worin R und R jeweils ausgewählt sind unter (Niedrig) alkyl, Chlor, Brom und dem Rest der Formel:

   worin R , R' und R jeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Brom und Chlor und R^ ausgewählt ist unter Wasserstoff, (Niedrig)alkyl und dem Rest der Formel:

   worin R , R und R jeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Brom und Chlor, und wenn sie zusammen als Benzolgruppe gebunden sind, R und R jeweils Vinyl bedeuten, oder worin R für

   A«

   3.2

   R G-

   12

   - 247 6098 2 9/086B

   M/16 209

   12

   Il

   f—

   ,13

   12

   *C-

   O Il C-

   12 R

   114
   R

   R--C-

   Il

   Il C-C-

   S-H¹² - 248 -

   0
   Il
   C-

   ¹— R

   18 17

   609829/0865

   M/16 209 oder

   12 13
   steht, worin R und R jeweils ausgewählt sind unter Nitro, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, (Niedrig)-alkanoylamino, Chlor, Brom, Jod, Fluor, Hydroxy, (Niedrig)alkylthio, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, (Niedrig)alkoxycarbonyl, Mercapto, (Niedrig)-alkylsulfonyl, (Niedrig)alkanoyl, (Niedrig)alkanoyloxy und den drei Resten der Formeln:

   20 ..

   (CHp) -

   (CH₂)_a-0-

   und

   worin m eine ganze Zahl von Null bis 3 einschließlich

   20 21 22
   bedeutet und R , R und R jeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Brom, Chlor, Jod, Trifluormethyl, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, Hydroxy, Nitro und Amino, R ausgewählt ist unter Wasserstoff, (Nied-

   - 249 -

   609829/0865

   M/16 209

   rig)alkyl und dem Rest der Formel

   20 21 22
   worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen

   1 5
   besitzen, R ausgewählt ist unter Viasserstoff und (Niedrig)alkyl, R ausgewählt ist unter Wasserstoff

   12 17

   und R mit der vorstehenden Definition, R und R Jeweils ausgewählt sind unter (Niedrig)alkyl, (Niedrig)-alkoxy, Chlor, Brom, Jod, Fluor, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl und den beiden Resten der Formeln:

   20

   20

   (CH₂) _m- und

   worin m eine ganze Zahl von Null bis 3 einschließlich ,20 „21 ...., „22

   bedeutet und R , R und R die vorstehenden Bedeu-

   19

   tungen besitzen, und R ^ ausgewählt ist unter Wasserstoff und R mit der vorstehenden Definition, oder worin R für

   0 .

   N.

   -C-R²"

   - 250 -

   609829/0865

   M/16 209

   ZSi

   2"=5 24
   steht, worin R und R jeweils ausgewählt sind unter (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkylthio, Benzylthio, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Benzyl, Styryl, Phenyläthyl, Phenylpropyl, Furyl, Thienyl, Naphthyl und einem Rest der Formel:

   26

   worin R ,

   27
   R und R

   jeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, Nitro, Methylsulfonyl, Cyano, Di(niedrig)alkylamino und Methylmercapto, oder v/orin R für

   LJ-*

   pq

   steht, worin R ^, R^v und R^ Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl, Fluor, Methylsulfonyl, Nitro, (Niedrig)alkyl oder (Niedrig)alkoxy bedeuten und R . für (Niedrig)alkyl steht, oder worin R für

   - 251 -

   609829/0865

   M/16 209

   /Sl

   oder

   Ή 34
   steht, worin Br^ und R jeweils für Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod,(Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy oder Trifluormethyl stehen und R (Niedrig)alkyl bedeutet.

   68. Verfahren gemäß den Ansprüchen 39 oder 40, dadurch ge-

   kennzeichnet, daß R^ für Wasserstoff steht, R den ' Formeln:

   II-Ar-CHC-

   R⁵O

   I Il

   Ar-X-C-C-

   Il

   Ar-C-

   OR¹

   Il
   -C

   C-

   _ 252 _

   609829/0865

   „/16 209

   Il

   Ar-NH-C- ,

   und R^1:L-NH-C-

   entspricht, worin R ausgewählt ist unter Wasserstoff, Amino, Carbobenzoxyamino, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Hydroxy, (Niedrig)alkanoyloxy und (Niedrig)-

   alkoxy, X ausgewählt ist unter Sauerstoff und Schweif 6

   fei, R^ und R jeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, Phenäthyl und (Niedrig)alkyl, R' die Bedeutung (Niedrig)alkyl besitzt, R und R^ jeweils ausgewählt sind unter (Niedrig)alkyl, (Niedrig) alkyl thio, Benzylthio, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Benzyl, Phenäthyl, Phenylpropyl, Furyl,

   10
   Thienyl, Naphthyl und Ar-, R ausgewählt ist unter (Niedrig)alkylamino, Di(niedrig)alkylamino, Cycloalkylamino mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomaieinschließlich, Allylamino, Diallylamino, Phenyl(niedrig)alkylamino, Morpholino, (Niedrig)alkylamino, Pyrrolidino, (Niedrig)alkylpyrrolidino, Di(niedrig)alkylpyrrolidino, Ν,Ν-Hexamethylenimino, Piperidino, (Niedrig)alkylpiperidino, Di(niedrig)alkylpiperidino, 1,2,5,6-Tetrahydropyridino, N-(Niedrig)alkyIpiperazino,

   N-PhenyIpiperazino,

   N-(Niedrig)alkyl(niedrig)alkyIpiperazino, N-(Niedrig)-alkyl-di(niedrig)alkylpiperazino, Furfurylamino, Tetrahydrofurfurylamino, N-(Niedrig)alkyl-N-furfurylamino, N-Alkyl-N-anilino und (Niedrig)alkoxyanilino,

   12 3
   Z , Z und- Z jeweils ausgewählt sind unter (Niedrig)-

   • - 253 609829/086 5

   M/16 209

   11
   alkyl und Ar-, R ausgewählt ist unter (Niedrig)alkyl, (Niedrig)cycloalkyl, Naphthyl, Benzyl, Phenäthyl und

   ιι

   Ar-C-

   und worin Ar einen einwertigen Rest einer der Formeln:

   12

   12

   und

   ^r15-F ih

   12 13 14 darstellt, worin R ,R und R ausgewählt sind unter Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl, Phenyl,(Niedrig)alkyl und (Niedrig)alkoxy, wobei jedoch nur eine R-Gruppe Phenyl darstellen kann, und worin η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich bedeutet.

   69. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   N N

   COOH

   (CH₂J_n-COOH

   worin η für 1 bis 9 steht und R^ die Bedeutungen H oder Methoxy besitzt, dadurch gekennzeichnet, daß man in aufeinanderfolgenden Stufen:

   - 254 609829/0865

   Μ/16 209

   a) einen Silylester einer Verbindung der Formel

   RJ--NH-'

   fr '"V_n^" 2

   (CH,) -COOH COOH ^z "

   worin η für 1 bis 9 steht und R den Formeln:

   0 0

   HO₂C-CH-(CH₂)₃-C-, HO₂C-CH-(CH₂)yl·-

   NH NH

   1 !

   C=O C=O

   Or¹⁶ nh

   R 0

   oder HO₂C-CH-(CH₂)^-C-

   NH
   R²⁰

   entspricht, worin R und R ^ jeweils (Niedrig)-alkyl oder eine Aralkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil darstellen und R Wasserstoff, α-Halogen-oder a,a-Dihalogen-C₂-C^-alkanoyl, N-Isobornyloxycarbonyl oder eine Gruppe der Formeln

   R²¹
   -C-N oder -C-O-R²^

   ²² 0 .

   - 255 -

   609829/0865

   M/16 209 **&

   ΡΊ PP

   darstellt, worin R und IC jeweils H, (Niedrig)-alkyl, Phenyl, Halogenphenyl, Tolyl, (Niedrig)-alkoxyphenyl oder Naphthyl bedeuten, X für Sauerstoff oder Schwefel steht und R ^y die Bedeutung (Niedrig) alkyl besitzt, mit PCI,- behandelt, wobei man das entsprechende IminoChlorid erhält,

   b) das Iminochlorid mit Methanol behandelt, und

   c) den erhaltenen Iminoäther zum gewünschten Produkt hydrolysiert.

   70. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

   · (CH_n) -COOK

   COOH *^un2'n

   worin η für 1 bis 9 steht, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Aminocephalosporansäure oder ein Salz oder einen leicht hydrolysierbaren Ester oder eine Schiffsche Base davon mit einer Verbindung der Formel:

   HS

   (CH₂J_n-COOH

   worin η für 1 bis 9 steht, umsetzt. 71. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

   -256 609829/0865

   HS

   CH₂COOH

   dadurch gekennzeichnet, daß man

   a) i-Methyl-5-mercaptotetrazol mit einer Organolithiumverbiridung behandelt, wobei das entsprechende Lithiumderivat gebildet wird, und

   b) das erhaltene Lithiumderivat mit Kohlendioxyd behandelt und anschließend hydrolysiert, wobei man das gewünschte Produkt erhält.

   72. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   (CH₂)_n-COOH

   worin η für 1 bis 9 steht, dadurch gekennzeichnet, daß man

   a) ein Isocyanat der Formel

   0
   R¹⁰⁰-0-C-(CH₂)_n-N=C=S

   worin η die vorstehende Bedeutung besitzt, R für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenylalkyl oder substituiertes Phenyl oder substituiertes Phenylalkyl steht, mit Natriumazid behandelt, wobei man den Thiolester der Formel

   - 257 -

   609829/086 5

   erhält, worin η und R die vorstehenden Bedeutungen besitzen, und

   b) den Thiolester hydrolysiert, v/obei man die gewünschte Thiolsäure erhält.

   73. Arzneimittel, bestehend aus mindestens einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 38 zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägern und/oder Hilfsmitteln.

   - 258 -

   609829/086 5