DE2538804A1 - Neue cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende mittel - Google Patents
Neue cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende mittelInfo
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Description
ο CT O O Q Π /
Z 0 O O O U H
D-SOOO MÜNCHEN «Ο. BAUERBTRASSE 22 · FKRNRUF (Οββ) 37 ββ S3 · TELEX B21S2OS ISAR D
POSTANSCHRIFT! D-βΟΟΟ MÜNCHEN 43. POSTFACH 7BO
München, den M/16 209
1. September 1975
BRISTOL-MYERS COMPANY
345 Park Avenue
New York, N .Y . 10022/USA
Neue Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Mittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen mit der Struktur:
R1 - NHt
COOR2
1 -
609829/0865
Μ/16 209
worin R für Acyl oder Wasserstoff steht und η eine ganze
Zahl von 1 bis 9 einschließlich darstellt, und worin R für H oder Methoxy steht, einen Ester oder ein nicht-toxisches
pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Zu den Estern der Verbindungen der Formel I gehören diejenigen mit der Gruppe der Formel
-CH
worin, wenn W für Wasserstoff steht, Z die Bedeutungen .· (Niedrig)alkanoyl, Benzoyl, Naphthoyl, Furoyl, Thenoyl,
Nitrobenzoyl, Methylbenzoyl, Halogenbenzoyl, Phenylbenzoyl,
N-Phthalimido, N-Succinimido, N-Saccharino, N-(Niedrig)-alkylcarbamoyl,
(Niedrig)alkoxy, (Niedrig)alkylthio, Phenoxy, Carbalkoxy, Carbobenzoxy, Carbamoyl, Benzyloxy,
Chlorbenzyloxy, Carbophenoxy, Carbo-tert.-butoxy oder
(Niedrig)alkylsulfonyl besitzt und wenn W für Carbalkoxy steht, Z für Carbalkoxy steht und, wenn W für Phenyl steht,
Z für Benzoyl oder Cyano steht, oder worin W und Z zusammengenommen einen 2-Oxocycloalkylrest darstellen, der 4·'bis
8 Kohlenstoffatome einschließlich enthält. In der bevorzugten
Ausführungsform der Erfindung steht R für Wasserstoff, Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Methoxymethyl,
Acetonyl, Phenacyl, p-Nitrobenzyl, ß,ß,ß-Trichloräthyl,
3-Phthalidyl oder 5-Indanyl.
Wie weiter unten detaillierter ausgeführt, schafft die vorliegende
Erfindung auch Salze dieser Säuren. Die Stereochemie des bicyclischen Kerns ist die, die man in Cephalosporin
C vorfindet.
609 8 29/0 86 5
Zu Acyl (R ) gehören, ohne hierauf beschränkt zu sein, die Gruppen mit den Strukturen:
(ΙΪ RUC H2nCO-, worin Ru für Aryl (carbocyclisch oder heterocyclisch,
Cycloalkyl, substituiertes Aryl, substituiertes Cycloalkyl oder eine nicht-aromatische
oder mesoionische heterocyclische Gruppe steht und worin η eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt. Zu Beispielen
für diese Gruppe gehören Phenylacetyl, substituiertes Phenylacetyl, beispielsweise Fluorphenylacetyl,
Nitrophenylacetyl, Aminophenylacetyl, ß-(o-Aminome
thylphenyl)-propionyl, o-Aminomethylphenylthioacetyl,
o-, m- und p-Guanidinophenylacetyl, o-, m-
und p-Aminomethylphenylacetyl, Acetoxyphenylacetyl,
Methoxyphenylacetyl, Methylphenylacetyl oder Hydroxyphenylacetyl,
N,N-Bis-(2-chloräthyl)-aminophenylpropionyl, Thien-2- und -3-acetyl, 4-Isoxazolyl- und
substituiertes 4-Isoxazolylacetyl, 1-Cyclohexenylacetyl,
2-Aminomethyl-1-cyclohexenylacetyl, 1,4-Cyclohexadienylacetyl,
2-Aminomethy1-1,4-cyclohexadienylacetyl,
Pyridylacetyl, Tetrazolylacetyl (andere heterocyclische
Acetylgruppen dieses Typs sind in den DS-PSen 3 819 623 und 3 516 997 offenbart) oder eine
Sydnonacetylgruppe, wie in den US-PSen 3 681 328, ;
3 530 123 und 3 563 983 offenbart. Die substituierte 4-Isoxazolylgruppe kann eine 3-Aryl-5-methylisoxazol-4-yl-gruppe
sein, wobei die Arylgruppe beispielsweise Phenyl oder Halogenphenyl, beispielsweise Chlor- oder
Bromphenyl, darstellt. Eine Acylgruppe dieses Typs ist
3-o-Chlorphenyl-5-methylisoxazol-4-yl-acetyl und eine weitere ist die, in der Isoxazol durch Isothiazol ersetzt
ist, wie dies in der US-PS 3 551 440 offenbart ist. Zu anderen Acylgruppen dieses Typs gehören Cyanacetyl (und ähnliche Verbindungen, die in der US-PS
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3 719 673 offenbart sind), 3,5,7-Triaza-1-azonia-1-adamantyl-acetyl
(wie in der US-PS 3 720 669 offenbart) , m-Aminopyridiniumacetyl (wie in der US-PS
3 757 013 offenbart), o-, m- und p-(2f-Aminoäthoxy)-phenylacetyl
(wie in der US-PS 3 759 905 offenbart), 4,5-Dimethoxycarbonyl-1,2,3-triazol-i-yl-acetyl oder
4-Cyano-1,2,3-triazol-1-yl-acetyl (wie in der US-PS
3 821 206 offenbart), Imidazol-(1)-acetyl (wie in der US-PS 3 632 810 offenbart) p-Aminomethylphenylacetyl
(wie in der US-PS 3 382 241 offenbart), o-Aminomethylp-hydroxyphenylacetyl
(wie in der US-PS 3 823 141 offenbart), ß-(o-Aminomethylphenyl)-propionyl (wie in der
US-PS 3 813 391 offenbart^ a-Amino-2,4,6-cycloheptatrienylacetyl
(wie in der US-PS 3 539 562 offenbart), und niedriges Alkoxycarbonylacetyl (wie in der US-PS
3 557 104 offenbart);
(il) ^^n+i00"' worin n eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist.
Die Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und kann gewünschtenfalls durch ein Sauerstoff- oder
ein Schwefelatom unterbrochen oder beispielsweise durch eine Cyanogruppe substituiert sein. Zu Beispielen für
derartige Gruppen gehören Cyanoacetyl, Hexanoyl, Heptanoyl,
Octanoyl, Butylthioacetyl und Trifluormethylthioacetyl;
(ill) c n H2n-1C0"» worin n eine ganze Zahl von 2 bis 7 darstellt.
Die Alkenylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und gewünschtenfalls durch ein Sauerstoffoder Schwefelatom unterbrochen sein. Ein Beispiel hierfür ist Allylthioacetyl;
609829/086
(iv) R'
RUOC-CO-
RW
worin Ru die unter Punkt (I) definierte Bedeutung besitzt
und zusätzlich auch Benzyl bedeuten kann, und worin Rv und Rw, die gleich oder verschieden sein
können, jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, Phenäthyl oder niedriges Alkyl stehen. Zu Beispielen
für derartige Gruppen gehören Phenoxyacetyl, 2-Phenoxy-2-phenylacetyl, 2-Phenoxypropionyl,
2-Phenoxybutyryl, Benzyloxycarbonyl, 2-Methyl-2-phenoxypropionyl,
p-Cresoxyacetyl und p-Methylthiophenoxyacetyli
R1^S-C-CO-
RW
worin Ru die unter Punkt (I) gegebene Definition besitzt
und zusätzlich für Benzyl stehen kann, und worin R und R die unter Punkt (IV) angegebenen Bedeutungen
besitzen. Zu Beispielen für derartige Gruppen gehören S-Phenylthioacetyl, S-Chlorphenylthioacetyl, S-Fluorphenylthioacetyl,
Pyridylthioacetyl und S-Benzylthioacetyl
und o-Aminomethylphenylthioacetyl, p-Aminomethylphenylthioacetyl
(wie in der US-PS 3 663 540 offenbart), Cyanomethylthioacetyl (wie in der FR-PS
2 194 417 offenbart), 4-Pyridylthioacetyl (wie in der
US-PS 3 503 967 offenbart) und Heterocyclylmercapto- acetyl (wie in der US-PS 3 627 760 offenbart);
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M/16 209 6
(VI) R11Z(CH2)JnCO-, worin Ru die unter Punkt (i) angegebenen
Bedeutungen besitzt und zusätzlich auch für Benzyl stehen kann, Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom
darstellt und m eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet. Ein Beispiel für eine derartige Gruppe ist
S-Benzylthiopropionyl;
(VII) RUCO-, worin Ru die unter Punkt (I) angegebenen Bedeutungen
besitzt. Zu Beispielen für derartige Gruppen gehören Benzoyl, substituiertes Benzoyl (beispielsweise
Aminobenzoyl), 4-Isoxazolyl- und substituiertes
4-IsoxazoIyIcarbonyl, Cyclopentancarbonyl,
Sydnoncarbonyl, Naphthoyl und substituiertes Naphthoyl (beispielsweise 2-Äthoxynaphthoyl),
Chinoxalinylcarbonyl und substituiertes Chinoxalinylcarbonyl (beispielsweise 3-Carboxy-2-chinoxalinylcarbonyl).
Zu anderen möglichen Substituenten für Benzoyl gehören Alkyl, Alkoxy, Phenyl oder Phenyl,
das durch Carboxy, Alkylamido, Cycloalkylamido, Allylamido, Phenyl(niedrig)alkylamido, Morpholinocarbonyl,
Pyrrolidinocarbonyl, Piperidinocarbonyl,
Tetrahydropyridine, Furfurylamido oder N-Alkyl-N-anilino
substituiert ist oder Derivate davon, und derartige Substituenten können in den 2- oder 2- und
6-Positionen sein. Zu Beispielen für derartige substituierte Benzoylgruppen gehören 2,6-Dimethoxybenzoyl,
2-Biphenylcarbonyl, 2-Methylaminobenzoyl
und 2-Carboxybenzoyl. Wenn die Gruppe Ru eine substituierte
4-Isoxazolylgruppe darstellt, können die
Substituenten wie unter Punkt (I) angegeben sein. Zu Beispielen für derartige 4-Isoxazolgruppen gehören
3-Phenyl-5-methylisoxazol-4-ylcarbonyl, 3-o-Chlorphenyl-5-methylisoxazol-4-ylcarbonyl
und 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl-carbonyli
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M/16 209
(VIII) R^-CH-CO- oder
worin Ru die unter j?unkt (J) angegebenen Bedeutungaa
besitzt und X für Hydrazine f üuanidino 9 üreiclo,
Thioureido und substituiertes Thioureido, wie in
der US-PS 3 741 962 offenbart, Ällophanamido (wie in der US-PS 3 483 188 offenbart), 3-Guanyl-1-ureido
(vgl. US-PS 3 579 501), Cyanamino (vgl. US-PS 3 796 709), Amino, substituiertes Amino (beispielsweise Acylamido oder eine Gruppe, die durch
Reaktion der Aminogruppe und/oder Gruppe(n) der 7-Seitenkette mit einem Aldehyd oder Keton, beispielsweise
Formaldehyd, Acetaldehyd, Butyraldehyd, Acetylaceton, Methylacetoacetamid, Benzaldehyd,
Salicylaldehyd, Aceton, Methyläthylketon oder Äcetessigsäureäthylester,
erhalten wurde), Hydroxy, Carboxy (wie in den US-PSen 3 282 926 und 3 819 601 offenbart) , verestertes Carboxy (wie beispielsweise in
der US-PS 3 635 961 offenbart), Triazolyl, Tetrazolyl,
Cyano, Halogen , Acyloxy (beispielsweise Formyloxy oder niedriges Alkanoyloxy) oder eine verätherte
Hydroxygruppe, steht . Zu Beispielen derartiger Acylgruppen gehören a-Aminophenylacetyl, α-Carboxyphenylacetyl,
2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1-imidazolidinyl,
a-Amino-p-hydroxyphenylacetyl, a-Amino-pacetoxyphenylacetyl,
a-Hydroxyphenylacetyl und a-Formyloxyphenylacetyl, oder andere Acylgruppen
dieses Typs, wie sie beispielsweise in den US-PSen 3 812 116 und 3 821 017 offenbart sind, und a-Amino-2-
oder -3-thienylacetyl (vgl. US-PS 3 342 677) und a-Amino-3- oder -4- oder -5-isothiazolacetyl (vgl.
US'-PS 3 579 506) und andere a-Amino- und a-H.ydroxyheterocyclische Acetylgruppen, wie beispielsweise in
der US-PS 3 821 207 offenbart;
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M/16 209 O
(IX) RX
Ry-C-CO-i
RZ
worin Rx, Ry und Rz, die gleich oder verschieden sein
können, Jeweils niedriges Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl darstellen können. Ein Beispiel für
eine derartige Acylgruppe ist Triphenylcarbonyl;
(X) R -NH-C- 1 worin Ru die unter Punkt (I) angegebenen Bedeutungen
besitzt und zusätzlich auch Wasserstoff, niedriges Alkyl oder durch Halogen substituiertes
niedriges Alkyl bedeuten kann und worin Y für Sauer-
. stoff oder Schwefel steht. Ein Beispiel für eine derartige Gruppe ist Cl(CHg)2NHCO;
(XI)
C-CO-
worin X die unter dem obigen Punkt (VIII) angegebenen Bedeutungen besitzt und η eine ganze Zahl von 1 bis 4
darstellt. Ein Beispiel für eine derartige Acylgruppe ist 1-Aminocyclohexancarbonyl;
(XII) Aminoacyl, beispielsweise RWCH(NH2)-(CHg)nCO-, worin η
eine ganze Zahl von 1 bis 10 darstellt, oder H2N-CnH2nAr(CH2)J11Co, worin m Null oder eine ganze Zahl
von 1 bis 10 bedeutet und η für Null, 1 oder 2 steht, Rw ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aralkyl- oder
Carboxygruppe oder eine wie für die Gruppe Ru definierte
Gruppe bedeutet und worin Ar eine Arylengruppe, beispielsweise p-Phenylen oder 1,4-Naphthylen, darstellt.
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M/16 209
Beispiele für derartige Gruppen sind in der GB-PS 1 054 806 offenbart. Eine Gruppe dieses Typs ist
die p-Aminophenylacetylgruppe. Zu anderen Acylgruppen
dieses Typs gehören diejenigen, beispielsweise 6-Aminoadipoyl, die sich von natürlich vorkommenden
Aminosäuren und Derivaten davon ableiten, beispielsweise N-Benzoyl- cf-aminoadipoyl;
(XIII) Substituierte Glyoxylgruppen der Formel Ry.CO.CO-,
worin r7 eine aliphatische, araliphatische oder
aromatische Gruppe darstellt, beispielsweise eine Thienylgruppe, eine Phenylgruppe, oder eine mono-,
di- oder trisubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten beispielsweise ein oder mehr Halogenatome
(F, Cl, Br oder J) sind, Methoxygruppen,
Methylgruppen oder Aminogruppen, oder ein verschmolzener Benzolring, wie beispielsweise in den
US-PSen 3 546 219 und 3 573 294 offenbart;
HO2C-CH-
NH ι
C=O
OR16
16
worin R ° für (Niedrig)alkyl oder eine Aralkylgruppe
der Formel
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40
steht, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 6 darstellt
17 18
und R ' und R , die gleich oder verschieden sind, jeweils für H, Cl, Br, F, NO2, (Niedrig)alkyl oder (Niedrig)alkoxy stehen;
und R ' und R , die gleich oder verschieden sind, jeweils für H, Cl, Br, F, NO2, (Niedrig)alkyl oder (Niedrig)alkoxy stehen;
(XV) O
NH
NH
1Q
worin R * für (Niedrig)alkyl oder eine Gruppe der
worin R * für (Niedrig)alkyl oder eine Gruppe der
Formel
,17
steht, worin η eine ganze Zahl von 0 bis 6 darstellt
17 18
und R und R , die gleich oder verschieden sind, jeweils für H, Cl, Br, F, NO2, (Niedrig)alkyl oder (Niedrig)alkoxy stehen;
und R und R , die gleich oder verschieden sind, jeweils für H, Cl, Br, F, NO2, (Niedrig)alkyl oder (Niedrig)alkoxy stehen;
HO2C-CH-NH
worin R für α-Halogen-oder «,a
, 20
alkanoyl steht oder worin R die Bedeutung N-Isobornyloxycarbonyl
besitzt, wie in der US-PS 3 819 offenbart, oder worin R die Gruppe der Formeln
- 10 -
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M/16 209
-C-N
,21
,22
oder
,21
-C-O-R
η
η
,22
darstellt, worin R^1 und R"" jeweils für Wasserstoff,
niedriges Alkyl, Phenyl, Halogenphenyl, Tolyl, niedriges
Alkoxyphenyl oder Naphthyl stehen, X für Sauerstoff oder Schwefel steht und R 3 niedriges Alkyl bedeutet,
wie in der US-PS 3 819 621 offenbart ist, oder worin R Wasserstoff darstellt (wie in Cephalosporin C)J
(XVII) R'
,u
-CH-CO-
NH
Y=C
H-N-C-Z
H-N-C-Z
Il
worin Ru die unter Punkt (I) angegebenen Bedeutungen
besitzt, X Sauerstoff oder Imino darstellt, Y für
Sauerstoff oder Schwefel steht und Z die Bedeutungen (Niedrig)alkyl, Cycloalkyl mit 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, Monohalogen(niedrig)alkyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, (Niedrig)alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
Sauerstoff oder Schwefel steht und Z die Bedeutungen (Niedrig)alkyl, Cycloalkyl mit 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, Monohalogen(niedrig)alkyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, (Niedrig)alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
(CH
2'η
O2N
Π-
. CF.
- 11 -
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M/16 209
NN. U JJ , Ν*
H3C
T
N
CH,
(XVIII)
besitzt, η eine ganze Zahl von O bis 3 einschließlieh
darstellt und jeder der Reste Fr und R für Wasserstoff, Nitro, Di(niedrig)alkylamin, (Niedrig)-alkanoylamino,
(Niedrig)alkanoyloxy, (Niedrig)-alkyl (einschließlich geradkettiger und verzweigter
gesättigter aliphatischer Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen einschließlich), (Niedrig)alkoxy,
SuIfamyl, Chlor, Jod, Brom, Fluor oder Trifluormethyl,
stehen. In bevorzugten Ausführungsformen bedeutet Ru Phenyl, p-Hydroxyphenyl oder 2- oder
3-Thienyl und Z steht für 2-Furyl oder Phenyl. ;
Beispiele sind in den US-PSen 3 687 949 und 3 646 024 offenbart;
-CH-CO-
NH
oder
- 12 -
609829/086 5
M/16 209
CHo-CO-
I *
N oder
|I I ti
N J=O NH
worin Ru die unter Punkt (I) angegebenen Bedeutungen
besitzt und Z die unter Punkt (XVII) angegebenen Bedeutungen aufweist. Beispiele sind in den
US-PSen 3 626 024 und 3 692 779 offenbart;
(XEC) RU-CH-CO-S-C-R24
It
worin Ru die unter Punkt (I) angegebenen Bedeutun-
24
gen besitzt und R für niedriges Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder bestimmte heterocyclische Gruppen steht. Beispiele sind in der US-PS 3 778 436 offenbart.
gen besitzt und R für niedriges Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder bestimmte heterocyclische Gruppen steht. Beispiele sind in der US-PS 3 778 436 offenbart.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung
besteht aus den Verbindungen der Formel I, worin R die nachfolgenden Strukturen besitzt:
CH2NH2
CH2CO-
CH2CO-
- 13 -
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M/16 209
^\ //-S-CH2CO- '
.CH2NH2
I2CH2CO-
.CH2NH2
CH2CH2CO-
und
-CH2-CO-
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung
besteht aus den Verbindungen der Formel I mit der D-Konfiguration in der 7-Seitenkette, worin R die nachfolgenden
Strukturen besitzt:
-CO-NH2
HO -ά λ-CH-CO-
\ / JLr
9
CHCO-NH2
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M/16 209
IS
HOCH,
OCH,
CHCO-
CH-CO
CHCO- , HH2
CHCO-
CH0CHCO-
CH2CHCO-
V—CHCQ- \ /ι *
jLc
Ν
Ν
oder
-CHCO-
Eine weitere bevorzugte Ausfuhrungsform der vorliegenden
Erfindung, besteht aus den Verbindungen der Formel I mit der D-Konfiguration in der 7-Seitenkette, worin R die nachfolgenden Strukturen besitzt:
- 15 -
609829/086S
M/16 209
4-9
S i
H-CO-
HC=O
oder
CH-CO-
OH
und worin Y für Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl, Amino, Nitro, Hydroxy, niedriges Alkyl mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen oder niedriges Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
steht.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung besteht aus den Verbindungen der Formel I, worin R die nachfolgenden Strukturen besitzt:
Erfindung besteht aus den Verbindungen der Formel I, worin R die nachfolgenden Strukturen besitzt:
CH2NHCH5
- 16 809829/0865
M/16 209
CH2NHQH \ ^)-CH2CHs00"
\N
CH2-NH-CH3
CU*-
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung besteht aus den Verbindungen der Formel I, worin R die nachfolgenden Strukturen besitzt:
CH2CO-
0-CH2CO-,
.CH2CO-
S-CH2CO- , CH2CO-
CN
N-1/
N-CH2CO-
Or-
oder 0
- 17 -
609829/0865
Μ/16 209
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung
besteht aus den Verbindungen der Formel I, worin R die nachfolgenden Strukturen besitzt:
O O
CH2NH-C-NH-C-Z
CH2CO-
ό ο
CH2NH-c!-NH-C-Z
CH2CO-
0 p
II ι,
CH NH-C-NH-C-Z
-CH2 CO-
O O
CH2NH-C-NH-C-Z -CH0CO-
O O
.CH2NH-C-NH-C-Z
-CH0CO-
O O
H Il
CH2NH-C-NH-C-Z
-CH2 CH2CO-
O O H Il CHgNH-C-NH-C-Z
-CH2CH2CO-
Il
CH2NH-C-NH-C-Z
CO-
oder
O I
Il
k>
-CH2-NH-C-NH-C-Z
worin Z für (Niedrig)alkyl, Cycloalkyl mit 4, 5, 6 oder 7
Kohlenstoffatomen, Monohalogen(niedrig)alkyl, Dichlormethyl,
Tricnlormethyl, (Niedrig)alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoff-
- 18 -
609823/0865
16 209 253880a
atomen.
Γ -j ü5 «
^NC
IT
oder
h°-T,
steht,
19 -
M/16 209
η eine ganze Zahl von Null bis 3 einschließlich darstellt und jeder der Reste Ir und R für Wasserstoff, Nitro, Di-(niedrig)alkylamino,
(Niedrig)alkanoylamino, (Niedrig)-alkanoyloxy, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, Sulfamyl,
Chlor, Jod, Brom, Fluor oder Trifluormethyl stehen. In den bevorzugtesten Ausführungsformen steht Z für Phenyl,
2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl oder 5-Nitro-2-furyl.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung besteht aus den Verbindungen der Formel I, mit der D-Konfiguration in der 7-Seitenkette, worin R die
nachfolgenden Strukturen besitzt:
CH-CO- NH 0
I Il
OsC-NH-C-Z
CH-CO-
NH O · I I·
O-C-NH-C-Z
HO
-// V-CH-CO-
NH
Il
O=C-NH-C-Z
—CH-CO-
NH 0
I Il
OrC-NH-C-Z
CH-CO-
Ψ ί?
O«C-NH-C-Z
0
Il
, CH5C-O
//-CH-CO-// 1
NH 0
I M
O=C-NH-C-Z
- 20 -
609829/0865
M/16 209
JM
2538
CH-CO-
f s
0-C-NH-C-Z
-CH2CH-CO-
NH 0
I U O=C-NH-C-Z
CH2CH-CO-O=C-NH-C-Z
vv-CH-CO-NH 0
NH
NH
O=C-NH-C-Z
O=C-NH-C-Z
—CH-CO-O=C-NH-C-Z
oder
-CH-CO-
F~]| h ο
O=C-NH-C-Z
worin Z für (Niedrig)alkyl, Cycloalkyl mit 4, 5, 6 oder 7
Kohlenstoffatomen, Monohalogen(niedrig)alkyl, Dichlormethyl,
Trichlormethyl, (Niedrig)alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoff^
atomen,
- 21 -
609823/0865
M/16 209
I I
I I
."5TJ .
Cr.
oder
steht, η eine ganze Zahl von 0 bis 3 einschließlich darstellt
und jeder der Reste R und R für Wasserstoff, .'
Nitro, Di(niedrig)alkylamino, (Niedrig)alkanoylamino,
(Niedrig)alkanoyloxy, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy,
SuIfamyl, Chlor, Jod, Brom, Fluor oder Trifluormethyl,
stehen. In den bevorzugtesten Ausf Uhrungs formen steht Z für Phenyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl oder 5-Nitro-2-furyl.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht aus den Verbindungen der Formel I, worin R für H steht, Br die Bedeutungen H oder Methoxy be-
- 22 -
8098 2 9/0865
m/16 209 Ä 25388O4
sitzt, η eine ganze Zahl von 1 bis 9 darstellt, R der
Formel
HO9C-CH-I" ^ ι
NH t
C=O OR16
16
entspricht, worin R für (Niedrig)alkyl oder eine Aralkyl-
entspricht, worin R für (Niedrig)alkyl oder eine Aralkyl-
gruppe der Formel
steht, worin m eine ganze Zahl von 0 bis 6 darstellt und worin R und R , die gleich oder verschieden sind,
jeweils für H, Cl, Br, F, NO2, (Niedrig)alkyl oder (Niedrig)·
alkoxy stehen. :
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht aus den Verbindungen der Formel I, worin
R für H steht, R* die Bedeutungen H oder Methoxy besitzt
und η eine ganze Zahl von 1 bis 9 darstellt, R der Formel
- 23 609829/086
M/16 209
253880a
HO2C-CH-
Il
NH
C=O
NH R19
1Q
entspricht, worin R für (Niedrig)alkyl steht oder eine
entspricht, worin R für (Niedrig)alkyl steht oder eine
Gruppe der Formel
darstellt, worin m eine ganze Zahl von 0 bis 6 bedeutet und R ' und R , die gleich oder verschieden sind, Je
weils für H, Cl, Br, F,
alkoxy stehen.
alkoxy stehen.
(Niedrig)alkyl oder (Niedrig)-
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung besteht aus den Verbindungen der Formel I, worin R für Methoxy steht, η eine ganze Zahl von 1 bis 9
ρ
einschließlich darstellt, R Wasserstoff, Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Methoxymethyl, Acetonyl, PhenacyL*, p-Nitrobenzyl oder ß,ß,ß-Trichloräthyl darstellt und worin R die nachfolgenden Strukturen besitzt:
einschließlich darstellt, R Wasserstoff, Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Methoxymethyl, Acetonyl, PhenacyL*, p-Nitrobenzyl oder ß,ß,ß-Trichloräthyl darstellt und worin R die nachfolgenden Strukturen besitzt:
Il
It
CH2NH-C-NH-C-Z CH2CO-
Y X CH2NH-C-NH-C-Z
CH2CO-
- 24 -
609829/0865
M/16 209
Y X
H II
CHJHH-C-NH-C-Z
CH2CO-
Y X
It It
CHNH-C-NH-C-Z
S-CH2CO-
Y X CH2NH-C-NH-B-Z
CH2CH2CO-
Y X
« 1
-C-MH-C-3
CH2CO-
f X
Y X -C-NH-C-Z
CH0CO-
CH2NH
J \
-C-NH-C-Z
,CH2CO-
oder
Il
CH2-NH-C-NH-C-Z
CH2-CO-
worin X die Bedeutungen Wasserstoff oder Imino besitzt. .
Y für Wasserstoff oder Schwefel steht und Z Amino, (Niedrig)alkyl, Cycloalkyl mit 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen,
Monohalogen(niedrig)alkyl, Dichlormethyl,
Trichlonnethyl, (Niedrig)alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
- 25 -
609829/0865
M/16 209
1V3
Ii ΪΓ
O ■
CS:
ir
ader
darstellt, η eine ganze Zahl von Null bis 3 einschließlich bedeutet und jeder der Reste R5 und R für Wasserstoff,
Nitro, Di(niedrig)alkylamino, (Niedrig)alkanoylamino,
(Niedrig)alkanoyloxy, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy,
Sulfamyl, Chlor, Jod, Brom, Fluor oder Trifluormethyl .. stehen·
Eine weitere bevorzugte Aus führ ungs form der vorliegenden
Erfindung besteht aus den Verbindungen der Formel I, worin
Rr für H oder Methoxy steht, η eine ganze Zahl von 1 bis 9
- 26 -
609829/0865
Μ/"16 209
einschließlich darstellt, R Wasserstoff, Pivaloyloxymethyl,
Acetoxymethyl, Methoxymethyl, Acetonyl, Phenacyl,
p-Nitrobenzyl oder ß,ß,ß-Trichloräthyl darstellt und die
in der 7-Seitenkette die D-Konfiguration aufweisen, wobei
R die nachfolgenden Strukturen besitzt:
Y=*
C-KH-fi-Z
CH-CO- HH X Y-C-NH-C-Z
CH-CO- HH χ * Y=C-HH-H-Z
CH-CO- HH X C-HH-C-Z
ι—CH-CO-HH X
Y=C-KH-C-Z
CH-CO-
Ψ ϊ
C-HH-C-Z
CH-CO- ψ. X
C-HH-C-Z
-CH2CH-CO-Y=C-HH-C-Z
- 27 -
609829/0865
M/16 209
CH2CH
-CO-
NH X
Γ Il
Y=C-NH-C-Z
- CH-CO-NH X Y=^C-NH-C-Z
CH-CO-
Y=C-NH-C-Z
oder
-CH-CO-NK
ΓΙ NK X
^s^ ι »ι
Y=C-NH-C-Z
worin X für Sauerstoff oder Imino steht, Y Sauerstoff oder Schwefel darstellt und Z die Bedeutungen Amino, (Niedrig)-alkyl,
Cycloalkyl mit 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, Monohalogen(niedrig)alkyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl,
(Niedrig)alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
(CB2Jn-
O-
- 28 -
6098 29/086
M/16 209
O1.-
H,C
besitzt, η eine ganze Zahl von Null bis 3 einschließlich dar
stellt und jeder der Reste R^ und R für Wasserstoff, Nitro,
Di(niedrig)alkylamino, (Niedrig)alkanoylamino, (Niedrig)-alkanoyloxy,
(Niedrig)alkyl, (Niedrig)-alkoxy, SuIfamyl,
Chlor, Jod, Brom, Fluor oder Trifluormethyl stehen.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Er-
2 findung besteht aus den Verbindungen der Formel I, worin R
für H steht, R·^ die Bedeutungen H oder Methoxy besitzt, η
eine ganze Zahl von 1 bis 9 einschließlich darstellt, R am Alphakohlenstoffatom die D-Konfiguration aufweist und den
Formeln:
- 29 -
609829/086 5
M/16
HO-
CHCO-
I »
NH
Cl
HO-
(/ ^V-0K-00"
NH
HOCH2-
OCH
HO-
O
CH3S-O-
CHCO-NH
CHC Οι
NH ι
CH2CHCO-NH
CHLO
!H,
CH2CHCO-NH
CHCO- , CHCO-
NH
oder
U JJ NH
\ς^ ι
CHCO-
entspricht, - 30 -
609829/0865
M/16 209 worin A für
steht, worin Z (Niedrig)alkyl, Cycloalkyl mit 4, 5, 6 oder 7
Kohlenstoffatomen, Monohalogen(niedrig)alkyl, Dichlormethyl,
Trichlormethyl, (Niedrig) alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
„4
,N-JiTJL, FjL >
N. H , H Jn ,
3 (I IT N N
und H,C
Il N
-CH3
- 31 -
6 0 9 8 2 9/0865
bedeutet, η eine ganze Zahl von Null bis 3 einschließlich
"*i 4 darstellt und jeder der Reste Br und R für Wasserstoff,
Nitro, Di(niedrig)alkylamin, (Niedrig)alkanoylamino, (Niedrig)
al kanoyloxy, (Niedrig)alkyl (einschließlich geradkettiger und verzweigter gesättigter aliphatischer Gruppen mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen einschließlich), (Niedrig)alkoxy,
Sulfamyl, Chlor, Jod, Brom, Fluor oder Trifluormethyl,
stehen.
Eine weitere bevorzugte Ausfuhrungsform der vorliegenden
Erfindung besteht aus den Verbindungen der Formel I, worin
R^ für H oder Methoxy steht, η eine ganze Zahl von 1 bis
2
einschließlich darstellt, R Wasserstoff, Pivaloyloxy-
einschließlich darstellt, R Wasserstoff, Pivaloyloxy-
methyl, Acetoxymethyl, Methoxymethyl, Acetonyl, Phenacyl,
p-Nitrobenzyl oder ß,ß,ß-Trichloräthyl darstellt und worin
R für Phenylacetyl, o-, m- und p-Fluorphenylacetyl, o-,
m- und p-Nitrophenylacetyl, o-, m- und p-Guanidinophenylacetyl,
o-, m- und p-Acetoxyphenylacetyl, o-, m- und p-Methoxyphenylacetyl,
o-, m- und p-Methylphenylacetyl, o-,
m- und p-Hydroxyphenylacetyl, NfN'-Bis-(2-chloräthyl)-aminophenylpropionyl,
Thien-2-acetyl, Thien-3-acetyl, 4-Isoxazolylacetyl,
1-Cyclohexenylacetyl, 1,4-Cyclohexadienylacetyl,
Pyridylacetyl, Sydnonacetyl, 3-o-Chlorphenyl-5-methylisoxazol-4-yl-acetyl,
Cyanoacetyl, 3,5,7-Triaza-1-azonia-1-adamanty1-acetyl,
m-Aminopyridiniumacetyl, ο-, m- und p-(2·-
Aminoäthoxy)-phenylacetyl, 4,5-Dimethoxycarbonyl-1,2,3-triazol-1-yl-acetyl,
4-Cyano-1,2,3-triazol-i-yl-acetyl,
Imidazol-(1)-acetyl, m- und p-Aminomethylphenylacetyl,
α-Amino-2,4,6-cycloheptatrienylacetyl, niedriges Alkoxycarbonylacetyl,
Cyanoacetyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl, Butylthioacetyl, Trifluormethylthioacetyl, Allylthioacetyl,
Phenoxyacetyl, 2-Phenoxy-2-phenylacetyl, 2-Phenoxypropionyl,
2-Phenoxybutyryl, Benzyloxycarbonyl, 2-Methyl-2-phenoxypropionyl,
p-Cresoxyacetyl, p-Methylthiophenoxyacetyl,
- 32 -
609829/0865
M/16 209
S-Phenylthioacetyl, S-Chlorphenylthioacetyl, S-Fluorphenylthioacetyl,
Pyridylthioacetyl, S-Benzylthioacetyl, p-Aminomethylphenylthioacetyl,
Cyanomethylthioacetyl, 4-Pyridylthioacetyl,
S-Benzylthiopropionyl, Benzoyl, Aminobenzoyl,
4-IsoxazoIyIcarbonyl, Cyclopentancarbonyl, Sydnoncarbonyl,
Naphthoyl, 2-Äthoxynaphthoyl, Chinoxalinylcarbonyl, 3-Carboxy-2-chinoxalinylcarbonyl,
2,6-Dimethoxybenzoyl, 2-Biphenylcarbonyl,
2-Methylaminobenzoyl, 2-Carboxybenzoyl,
3-Phenyl-5-methylisoxazol-4-yl-carbonyl, 3-o-Chlorphenyl-5-methylisoxazol-4-yl-carbonyl
oder 3,2',6'-Dichlorphenyl-5-methylisoxazol-4-yl-carbonyl,
steht.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung besteht aus den Verbindungen der Formel I, worin für H steht, R^ die Bedeutungen H oder Methoxy besitzt,
η eine ganze Zahl von 1 bis 9 einschließlich darstellt,
R1 für
Z-S-CH2-C-
steht, worin Z Amino(niedrig)alkyl, N-(Niedrig)alkylamino-(niedrig)alkyl
oder N,N-Di(niedrig)alkylamino(niedrig)-alkyl darstellt, oder worin R für
0
Z-S-CH2-C-
Z-S-CH2-C-
steht, worin Z Aminophenyl, Aminophenyl(niedrig)alkyl, N-(Niedrig)alkylaminophenyl,
N,N-Di(niedrig)alkylaminophenyl, N-(Niedrig)alkylaminophenyl(niedrig)alkyl, N,N-Di(niedrig)-alkylaminophenyl(niedrig)alkyl,
Phenylamino(niedrig)alkyl, Phenyl(niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl, substituiertes
Phenylamino(niedrig)alkyl oder substituiertes Phenyl-(niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl
darstellt, worin das substituierte Phenyl als eine Gruppe der Formel
- 33 -
609829/0 865
M/16 209
1 2 definiert ist, worin X und X gleich oder verschieden sind land ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,
(Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, Nitro, Amino, Trifluormethyl
und Phenyl, oder worin R für
ο <-n/
Il
steht, oder worin R für
Il -C-
\ N
steht, worin η die Bedeutungen 1 oder 2 besitzt, oder worin R1 für
Il
Z-S-CH2-C-
steht, worin Z einen Rest der Formeln
oder
609829/0865
Μ/16 209
bedeutet, worin Fr für (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl oder
(Niedrig)alkinyl steht, oder worin R1 für
R6
R N
steht, worin die Reste R , R und R jeweils (Niedrig)alkyl,
(Niedrig)alkinyl, (Niedrig)alkenyl oder (Niedrig)cycloalkyl
darstellen und worin R auch Wasserstoff bedeuten kann, oder
worin R1 für
steht, worin X die Bedeutungen Fluor oder Chlor besitzt, oder worin R1 für
XO
11 Il
B-C-S-CH2-C-
steht, worin X die Bedeutungen Sauerstoff oder Schwefel besitzt, B für Di(niedrig)alkylamino, worin die Alkylgruppe
gleich oder verschieden sein kann, Piperidino, Methylpiperidino, Dimethylpiperidino, Pyrrolidino, Methylpyrrolidino,
Dimethylpyrrolidino, Morpholino, Methylmorpholino, Dime
thylmorpholino, N * - ( Niedrig) alkylpiperazino, N' - (Niedrig)
alkylmethylpiperazino, N'-(Niedrig)alkyldime thylpiperazino,
- 35 -
6 0.9 829/0865
M/16 209
Trimethylenimino, Hexamethylenimino oder einen Rest der
Formel
steht, worin η die Bedeutungen Null, 1, 2 oder 3 besitzt, R (Niedrig)alkyl darstellt und Ar einen Rest der Formeln
öder
.8
darstellt, worin R und R^ Jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor,
Brom, (Niedrig)alkyl oder (Niedrig)alkoxy bedeuten.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung· besteht aus den Verbindungen der Formel I, worin R2 für H steht, R^ die Bedeutungen H oder Methoxy besitzt,
η eine ganze Zahl von 1 bis 9 einschließlich darstellt, R den Formeln
- 36 -
609829/0865
M/16 209
HC=O
entspricht, worin R und R jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom,
Fluor, Jod, Nitro, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, (Niedrig)·
alkylthio, Di(niedrig)alkylamino, (Niedrig)alkanoylamino,
(Niedrig)alkanoyl oder (Niedrig)alkylsulfonyl darstellen.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung
besteht aus den Verbindungen der Formel I, worin R0
für H steht, R^ die Bedeutungen H oder Methoxy besitzt, η
eine ganze Zahl von 1 bis 9 einschließlich darstellt, R der Formel
Ar
Il
C-
CH2
NH2
CH,
entspricht, worin Ar für
- 57 -
609829/086 5
M/16 209
0-. σ-
oder
5 6
steht, worin R und R jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methoxy oder Methyl darstellen und R und R jeweils Wasserstoff, Brom oder Chlor bedeuten.
steht, worin R und R jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methoxy oder Methyl darstellen und R und R jeweils Wasserstoff, Brom oder Chlor bedeuten.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung besteht aus den Verbindungen der Formel I, worin R2 für H steht, R5 die Bedeutungen H oder Methoxy besitzt,
η eine ganze Zahl von 1 bis 9 einschließlich darstellt, R1 für
' O
CH,-C C-CH0-C-
5 Ii ι« 2
N^ J&
N^ J&
steht, oder worin R für
R 0-π ~n—CH-C-
steht, worin R5 und R jeweils ausgewählt sind unter Was·
serstoff und (Niedrig)alkyl, oder worin R für
HC PrCH2C"
Nw JR
- 38 -
60 9 829/0865
-J
steht, oder worin R für
Il CH2C-
ι
X
steht, worin X ausgewählt ist unter Wasserstoff und (Niedrig)· alkyl, oder worin R für
0 Il
N=C-CH2-C-
oder
0 il
N C-CH0-C
Ii H 2
N XN
oder
33
Il
33
R-C N-CH0-C-
1.2
oder
- 39 -
609829/0865
12
steht, worin R Wasserstoff oder (Niedrig)alkyl darstellt,
steht, worin R Wasserstoff oder (Niedrig)alkyl darstellt,
R ^ Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Fluor, Trifluormethyl,
(Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, (Niedrig)alkylthio,
Carboxymethoxy, (Niedrig)alkylsulfonyl, Phenyl, Benzyl,
Phenoxy, Benzyloxy und Reste der Formel
R5
N-C
bedeutet, worin R^ und R jeweils Wasserstoff, (Niedrig)-alkyl,
Phenyl, Benzyl, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen einschließlich darstellen und wenn sie zusammen mit
dem ^>N- genommen werden, einen heterocyclischen Ring bilden,
der ausgewählt ist unter Pyrrolidino, Piperidino, Morpholine, 1,2,5,6-Tetrahydropyridino, N-(Niedrig)alkylpiperazino
und Hexamethylenimine, und worin η eine ganze Zahl von Null bis 3 einschließlich darstellt, oder worin
R1 für
R9
Re
oder XN
N' NX1 ι ι
N=: N
'78 Q
steht, worin R', R und R^ jeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff, Nitro, Di(niedrig)alkylamino, (Niedrig)alkanoylamino, (Niedrig)alkanoyloxy, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)-alkoxy, SuIfamyl, Chlor, Jod, Brom, Fluor und Trifluor-
steht, worin R', R und R^ jeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff, Nitro, Di(niedrig)alkylamino, (Niedrig)alkanoylamino, (Niedrig)alkanoyloxy, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)-alkoxy, SuIfamyl, Chlor, Jod, Brom, Fluor und Trifluor-
- 40 609829/0865
M/16 209
methyl, X und X1, die gleich oder verschieden sind, jeweils
für Wasserstoff stehen, oder worin R für
10 11
steht, worin R und R Jeweils ausgewählt sind unter
steht, worin R und R Jeweils ausgewählt sind unter
Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod und Methyl.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung
besteht aus den Verbindungen der Formel I, worin R0
für H steht, R die Bedeutungen H oder Methoxy besitzt, η
eine ganze Zahl von 1 bis 9 einschließlich darstellt, R für
R5-C
R-C
^*X
steht, worin X einen zweiwertigen Rest darstellt, der ausgewählt ist unter ;
^ und ^S^
worin R*^ und R jeweils ausgewählt sind unter (Niedrig)-alkyl,
Chlor, Brom und dem Rest der Formel
R6
- 41 -
609829/0865
M/16 209
worin R
R und R
jeweils ausgewählt sind unter Wasseren
stoff, Fluor, Brom und Chlor, und Rr ausgewählt ist unter
Wasserstoff, (Niedrig) alkyl und dem Rest der Formel
worin R
10 11 R und R
jeweils ausgewählt sind unter Wasser-
• U 5 stoff, Fluor, Brom und Chlor, und wenn die Reste R und R^
zusammen zu einer Benzogruppe verbunden sind, jeweils Vinyl darstellen, oder worin R für
,12
12
.12
L^
609829/0865
M/16 209
NT
114
Ü C-
12 R
23
R -C
Il
C,
II C-C
O I!
ο-Ι
17
oder
609829/0865
M/16 209
12 13
steht, worin R und R ^ Jeweils ausgewählt sind unter Nitro, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, (Niedrig)älkanoylamino, Chlor, Brom, Jod, Fluor, Hydroxy, (Niedrig)alkylthio, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, (Niedrig)alkoxycarbonyl, Mercapto, (Niedrig)alkylsulfonyl, (Niedrig)-alkanoyl, (Niedrig)-alkanoyloxy und den drei Resten der Formeln
steht, worin R und R ^ Jeweils ausgewählt sind unter Nitro, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, (Niedrig)älkanoylamino, Chlor, Brom, Jod, Fluor, Hydroxy, (Niedrig)alkylthio, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, (Niedrig)alkoxycarbonyl, Mercapto, (Niedrig)alkylsulfonyl, (Niedrig)-alkanoyl, (Niedrig)-alkanoyloxy und den drei Resten der Formeln
(CBg)n-O-
und
worin η für eine ganze Zahl von Null bis 3 einschließlich
20 21 22
steht und R , R und R jeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Brom, Chlor, Jod, Trifluorinethyl, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, Hydroxy, Nitro und Amino, R ausgewählt ist unter Wasserstoff, (Niedrig)alkyl und dem Rest der Formel
steht und R , R und R jeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Brom, Chlor, Jod, Trifluorinethyl, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, Hydroxy, Nitro und Amino, R ausgewählt ist unter Wasserstoff, (Niedrig)alkyl und dem Rest der Formel
- 44 -
609829/0865
M/16 209
20
worin R ,
21 22
R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. R * ausgewählt ist unter Wasserstoff und (Niedrig)-
R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. R * ausgewählt ist unter Wasserstoff und (Niedrig)-
16 12
alkyl, R ausgewählt ist unter Wasserstoff und R mit der
17 1Ω
obigen Definition, R und R jeweils ausgewählt sind unter (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, Chlor, Brom, Jod,
Fluor, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl und den zwei Resten der Formeln
und
worin η eine ganze Zahl von Null bis 3 einschließlich dar-
20 21 22
stellt und worin R , R und R die oben angegebenen
stellt und worin R , R und R die oben angegebenen
1Q Definitionen besitzen, und worin R ^ ausgewählt ist unter
17
Wasserstoff und R ' mit der obigen Definition, oder worin
Wasserstoff und R ' mit der obigen Definition, oder worin
R1 für
/AftftS
M/16 209
253880a
2"5 24
steht, worin R und R jeweils ausgewählt sind unter (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkylthio, Benzylthio, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Benzyl, Styryl, Phenyläthyl, Phenylpropyl, Furyl, Thienyl, Naphthyl und einem Rest der Formel
steht, worin R und R jeweils ausgewählt sind unter (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkylthio, Benzylthio, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Benzyl, Styryl, Phenyläthyl, Phenylpropyl, Furyl, Thienyl, Naphthyl und einem Rest der Formel
26
R
R
27 28
worin TC^9 R und R ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl, (Niedrig)alkyl,-(Niedrig)alkoxy, Nitro, Methylsulfonyl, Cyano, Di(niedrig)· alkylamino und Methy!mercapto, oder worin R für
worin TC^9 R und R ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl, (Niedrig)alkyl,-(Niedrig)alkoxy, Nitro, Methylsulfonyl, Cyano, Di(niedrig)· alkylamino und Methy!mercapto, oder worin R für
2Q "5SO 31
steht, worin R , R und R für Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl, Fluor, Methylsulfonyl, Nitro, (Niedrig)« alkyl oder (Niedrig)alkoxy stehen und worin R (Niedrig)-alkyl darstellt, oder worin R für
steht, worin R , R und R für Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl, Fluor, Methylsulfonyl, Nitro, (Niedrig)« alkyl oder (Niedrig)alkoxy stehen und worin R (Niedrig)-alkyl darstellt, oder worin R für
- 46 -
6098 2 9/0865
Μ/16 209
oder
■γ*. *ι>
steht, worin R und Fr jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom,
steht, worin R und Fr jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom,
Jod, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy oder Trifluormethyl
bedeuten und R^55 (Niedrig)alkyl darstellt.
bedeuten und R^55 (Niedrig)alkyl darstellt.
Eine weitere bevorzugte AusfUhrungsform der vorliegenden
Erfindung besteht aus den Verbindungen der Formel I, worin R für H oder Methoxy steht, η eine ganze Zahl von 1 bis 9 einschließlich darstellt, R Wasserstoff, Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Methoxymethyl, Acetonyl, Phenacyl, p-Nitro- benzyl oder ß,ß,ß-Trichloräthyl darstellt und worin R die nachfolgenden Strukturen besitzt:
Erfindung besteht aus den Verbindungen der Formel I, worin R für H oder Methoxy steht, η eine ganze Zahl von 1 bis 9 einschließlich darstellt, R Wasserstoff, Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Methoxymethyl, Acetonyl, Phenacyl, p-Nitro- benzyl oder ß,ß,ß-Trichloräthyl darstellt und worin R die nachfolgenden Strukturen besitzt:
- 47 -
609829/0865
M/16 209
CHgN=CH
CHgCO-
.A
CHgN=CH
CHgCO-
CHgN=CH
S-CHg CO-
,CHgN=CH
CHgN=CH
CHgCHgCO-
-CH2CH2CO
-N=CH
- 48 -
609829/0865
M/16 209
worin A für -H oder -OH steht.
Eine weitere bevorzugte Ausf uhrungsform der vorliegenden Erfindung
besteht aus den Verbindungen der Formel
R-^CH-
C=O
H5C
CH
C CH
ι ι C —N^ ι· ^c
, 2 Il
C-CHo-S-C
CH
C-0RS
-N
Il
(CH2JnCOOH
worin R für H oder Methoxy steht, η eine ganze Zahl von 1
bis 9 einschließlich darstellt, R die Bedeutungen Wasserstoff, Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Methoxymethyl,
Acetonyl, Phenacyl, p-Nitrobenzyl oder ß,ß,ß-Trichloräthyl
besitzt und die in der 7-Seitenkette die D-Konfiguration aufweisen,
worin R die nachfolgenden Strukturen besitzt:
HO-
Cl
HO-
OCB
HOCH2-
HO-
0
CH3C-O-
CH3C-O-
-CH2-, CH3O-
-CH2-
\S
I I
- 49 -
609829/0865
M/16 209
Si
oder
Eine weitere bevorzugte AusfUhrungsform der vorliegenden
Erfindung besteht aus den Verbindungen der Formel I, worin R für H oder Methoxy steht, η eine ganze Zahl von 1
bis 9 einschließlich darstellt, R die Bedeutungen Wasserstoff, Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Methoxymethyl,
Acetonyl, Phenacyl, p-Nitrobenzyl oder ß,ß,ß-Trichloräthyl
besitzt und die in der 7-Seitenkette die D-Konfiguration aufweisen, worin R die nachfolgenden Strukturen
besitzt:
-CO-
Cl
HO
■V V-CH-CO-
N ti
CH5-CH
- 50 -
609829/0865
M/16 209
HOCH.
S1
CH-CH5-CO-
CH-.0
2
CH-CH2-CO-K CH5-CH
CH-CO-i
CH^-CH
U-jr-co-
CH,-CH
öder
-CH-CO-
" Il CH5-CH
609829/0885
M/16 209
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung
besteht aus den Verbindungen der Formel
.200
(CH-) COOH
worin R für H oder Methoxy steht, η eine ganze Zahl von
1 bis 9 einschließlich darstellt, R Wasserstoff, Pivaloyloxymethyl,
Acetoxymethyl, Methoxymethyl, Acetonyl,
Phenacyl, p-Nitrobenzyl oder ß,ß,ß-Trichloräthyl bedeutet und die in der 7-Seitenkette die D-Konfiguration
aufweisen,worin R die Strukturen:
609829/0865
M/16
H0-<
-CH-C-N-
HN
Λ/11 W— *ί"
H /
CH5 CH,
Cl
HO-
• -CH-C-N-
ΗΝ
CH, CH,
HOCH2-
0 CH-C-N
CH5 CH5
OCH,
HO-
O -CH-C-N
ΗΝ
CH5 CH5
It
CH5-C-(
CH, CH,
0 -CH-C-N-
m /
CH5 CH5
oder
besitzt.
O -CH-C-N-
CH5 CH5 - 53 -
M/16 209
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung besteht aus den Verbindungen der Formel I, worin R2 für H steht, Br die Bedeutungen H oder Methoxy besitzt,
η eine ganze Zahl von 1 bis 9 einschließlich darstellt und R den nachfolgenden Formeln entspricht:
O | R5O |
Il | I Il |
Ar-CHC- | , Ar-X-C-C- |
U | R6 |
Il
Ar-C-
Il _C-
C-
Il
Ar-NH-C-
Z1O
2 ι I!
z-c-c-
und
11 B
R-NH-C-
60 98 29/0865
„/16 209
worin R ausgewählt ist unter Wasserstoff, Amino, Carbobenzoxyamino,
Phenyl, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Hydroxy, (Niedrig)alkanoyloxy und (Niedrig)alkoxy, X ausgewählt ist
unter Sauerstoff und Schwefel, Rr und R jeweils ausgewählt
sind unter Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, Phenäthyl und (Niedrig)alkyl, R7 für (Niedrig)alkyl steht, R8 und R9
jeweils ausgewählt sind unter (Niedrig)alkyl, (Niedrig)-alkylthio,
Benzylthio, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Benzyl, Phenäthyl, Phenylpropyl, Furyl, Thienyl,
10
Naphthyl und Ar-, R ausgewählt ist unter (Niedrig)alkylamino,
Di(niedrig)alkylamino, Cycloalkylamino mit 3 bis Kohlenstoffatomen einschließlich, Allylamino, Diallylamino,
Phenyl(niedrig)alkylamino, Morpholino, (Niedrig)alkylamino,
Pyrrolidino, (Niedrig)alky!pyrrolidino, Di(niedrig)alky1-pyrrolidino,
Ν,Ν-Hexamethylenimino, Piperidino, (Niedrig)-alkylpiperidino,
Di(niedrig)alkylpiperidino, 1,2,5,6-Tetrahydropyridino,
N-(Niedrig)alkylpiperazino,
N-Phenylpiperazino, N-(Niedrig)alkyl-
(niedrig)alkylpiperazino, N-(Niedrig)alkyl-di(niedrig)-alkylpiperazino,
Furfurylamino, Tetrahydrofurfurylamino,
N-(Niedrig)alkyl-N-furfurylamino, N-Alkyl-N-anilino und
(Niedrig) alkoxyanilino, Z , Z und 7? jeweils ausgewählt sind unter (Niedrig) alkyl und Ar, R ausgewählt ist unter
(Niedrig)alkyl, (Niedrig)cycloalkyl, Naphthyl, Benzyl,
Phenäthyl und
It
Ar-C-
und worin Ar einen einwertigen Rest der nachfolgenden Formeln darstellt:
- 55 -
6-0 9829/0865
Μ/16 209 Η
12 13 14
worin R ,R und R jeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff,
Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl, Phenyl, (Niedrig)alkyl
und (Niedrig)alkoxy, wobei jedoch nur eine Gruppe R für Phenyl stehen kann.
Die vorliegende Erfindung schafft auch das Verfahren zur Herstellung
einer Verbindung der Formel I
R3
R1--NH-O CH CH0 N N
R1--NH-O CH CH0 N N
Il I 2 (I · H
C-OH .(CH2) COOH
Il
1 *5
worin R für Acyl steht, R^ die Bedeutungen H oder Methoxy
besitzt und η eine ganze Zahl von 1 bis 9 einschließlich darstellt, oder eines Esters oder eines nicht-toxischen,
pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
- 56 -
609829/0865
M/16 209
SI
COOH
1 3
worin R für H oder Acyl steht, R die obigen Bedeutungen
besitzt, oder ein Salz oder einen leicht hydrolysierbaren
Ester davon, mit einer Verbindung der Formel
—Ν
Il
kN
I
(CH2JnCOOH
I
(CH2JnCOOH
worin η für 1 bis 9 steht, umsetzt, und, wenn R für H steht, die erhaltene Verbindung mit einem Acylierungsmittel
der Formel
R1 -X
behandelt, worin X für Halogen oder ein funktioneile s Äquivalent davon steht und R die Bedeutung Acyl besitzt,
wobei in dem Fall, in dem die Acylgruppe eine freie Amino- oder Hydroxylgruppe enthält, die Gruppen durch gebräuchliche
Schutzgruppen blockiert und anschließend entfernt werden, um eine Verbindung der Formel I zu liefern,
und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I
in Form einer freien Säure, eines Salzes oder eines leicht hydrolysierbaren Esters zu einem entsprechenden Ester oder
einem nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salz davon überführt und gewünschtenfalls die Verbindung der Formel
I in Form eines Salzes oder eines leicht hydrolysierbaren Esters in die entsprechende freie Säure der Formel I überführt.
- 57 -
609829/0865
M/16 209 *
Die vorliegende Erfindung schafft auch das Verfahren zur Herstellung der antibakteriellen Mittel mit der Struktur:
R3 R1--NH-C- ι C - |
-CH -N |
> | CH2 C-CH2 |
N Il -s-c> |
N Il |
O | (CH2JnCOOH | ||||
^C ^ COOH |
worin R für H oder Methoxy steht, η eine ganze Zahl von
1
bis 9 einschließlich darstellt, R Acyl bedeutet, dadurch
bis 9 einschließlich darstellt, R Acyl bedeutet, dadurch
gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
CH CH2 „ }f
C-CH2-S-Cn^ ^N II
worin R und η die obigen Bedeutungen besitzen, oder ein Salz oder einen leicht hydrolysierten Ester oder eine
Schiffsche Base, beispielsweise/benzaldehyd oder Salicylaldehyd
(einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf die in der US-PS 3 284 451 und der GB-PS 1 229 453 und irgendeiner
der in der US-PS 3 249 622 zur Verwendung bei 7-Aminopenicillansäure beschriebenen und in der GB-PS 1 073 530
verwendeten Silylester und insbesondere der Pivaloyloxy-
- 58 -
609829/0865 .
methyl-, Acetoxymethyl-, Methoxymethyl-, Acetony1-, Phenacylp-Nitrobenzyl-,
β,β,β-Trichloräthyl-, 3-Phthalidyl- und
5-Indanylester) mit einem organischen Monocarbonsäurechlorid
oder einem funktionellen Äquivalent davon als Acylierungsmittel umsetzt.
Zu derartigen funktionellen Äquivalenten gehören die entsprechenden
Säureanhydride, einschließlich gemischter Anhydride und insbesondere der gemischten Anhydride, die aus
stärkeren Säuren, wie den niedrigen aliphatischen Monoestern der Kohlensäure, oder Alkyl- und Arylsulfonsäuren
und sterisch gehinderteren Säuren, wie Diphenylessigsäure,
hergestellt sind. Ein besonders brauchbares Anhydrid ist ein N-Carboxyanhydrid (auch als Leuch'sches Anhydrid bezeichnet;
vgl. US-PSen 3 080 356 und 3 206 455) einschließlich,
jedoch nicht beschränkt auf D-Mandelsäurecarboxanhydrid
(US-PS 3 167 549) oder das entsprechende substituierte
D-Mandelsäurecarboxanhydrid. Zusätzlich können auch ein Säureazid oder ein aktiver Ester oder Thioester (beispielsweise
mit p-Nitrophenyl, 2,4-Dinitrophenol, Thiophenol, Thioessigsäure) verwendet werden, oder die freie Säure selbst
kann mit Verbindung II gekuppelt werden, nachdem man zuerst die freie Säure mit NjN'-Dimethylchlorformiminiumchlorid
[vgl. GB-PS 1 008 170 und Novak und Weichet, Experientia XXI, 6, 360 (1965)] oder unter Verwendung von Enzymen oder
eines N,N'-Carbonyldiimidazols oder eines N,Nf-Carbonylditriazols
[vgl. Südafrikanische Patentschrift 63/2684] oder eines Carbodiimidreagenses (insbesondere Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid,
N,Nf-Diisopropylcarbodiimid oder N-Cyclohexyl-N'-(2-morpholinoäthyl)-Garbodiimid;
vgl. Sheehan und Hess, J. Amer.Chem. Soc, 77, 1967 (1955)) oder eines Alkylylaminreagenses
[vgl. R. Buijle und H.G. Viehe, Angew.Chem.
International Edition 3, 582, (1964)] oder eines Isoxazoliumsalzreagenses [vgl. R.B. Woodward, R.A.Olofson und H. Meyer,
J. Amer. Chem. Soc, 83, 1010 (I96I)] oder eines Ketenimin-
- 59 -
6 0 9 8 2 9/0865
„/16 209 '* 253880/,
reagenses [vgl. CL, Stevens und H.E. Munk, J. Amer.Chem,
Soc, 80, 4065 (1958)] oder von Hexachlorcyclotriphosphatriazin oder Hexabromcyclotriphosphatriazln (US-PS
3 651 050) oder von Diphenylphosphorylazid [DPPA;
J. Amer.Chem.Soc, 94, 6203-6205 (1972)] oder von Diäthylphosphorylcyanid
[DEPC; Tetrahedron Letters No J\ 8, Seiten 1595-1598 (1973)] oder von Diphenylphosphit
[Tetrahedron Letters No.49, Seiten 5047-5050 (1972)] umgesetzt wurde. Ein weiteres Äquivalent des Säurechlorids
ist ein entsprechendes Azolid, d.h. ein Amid der entsprechenden Säure, deren Amidstickstoff Glied eines quasiaromatischen
fünfgliedrigen Rings ist, der mindestens zwei Stickstoffatome enthält, d.h. Imidazol, Pyrazol, die Triazole,
Benzimidazol, Benzotriazol und deren substituierte Derivate. Als Beispiel zur allgemeinen Methode zur Herstellung
eines Azolids wird NjN'-Carbonyldiimidazol mit
einer Carbonsäure in äquimolaren Anteilen bei Raumtemperatur in Tetrahydrofuran, Chloroform, Dimethylformamid oder
einem ähnlichen inerten Lösungsmittel zur Bildung des Carbonsäureimidazolids in praktisch quantitativer Ausbeute
unter Freisetzung von Kohlendioxyd und einem Mol Imidazol umgesetzt. Dicarbonsäuren liefern Diimidazolide.
Das Nebenprodukt Imidazol fällt aus und kann abgetrennt werden und das Imidazolid kann isoliert werden, jedoch
ist dies nicht wesentlich. Die Methoden zur Durchführung dieser Reaktionen zur Herstellung eines Cephalosporins
und die Methoden zur Isolierung des so hergestellten Cephalosporins sind im Stand der Technik wohl bekannt.
Zuvor wurde die Verwendung von Enzymen zur Kupplung der freien Säure mit Verbindung II erwähnt. Zu derartigen Verfahren
gehören die Verwendung eines Esters, beispielsweise des Methylesters, dieser freien Säure mit Enzymen, die von
verschiedenen Mikroorganismen geliefert werden, beispielsweise den von T. Takahashi et al., J.Amer.Chem.Soc., 94(11),
4035-4037 (1972) und von T. Nara et al., J. Antibiotics
- 60 -
609 8 2 9/0865
M/16 209
(Japan) 24(5), 321-323 (1971) und in der US-PS 3 682 777 beschriebenen Mikroorganismen.
Zur Kupplung der organischen Carbonsäure, einschließlich jedoch nicht beschränkt auf eine substituierte oder unsübstituierte
D-Mandelsäure (mit oder ohne eine Schutzgruppe an der a-Hydroxygruppe), wie dies oben bei Verbindung II
(oder einem Salz oder vorzugsweise einem leicht hydrolysierten Ester einer Schiff'sehen Base, beispielsweise mit Benzaldehyd
) beschrieben ist, ist es auch günstig und wirksam, als Kupplungsmittel trimäres Phosphonitrilchlorid
(j.Org.Chem., 33(7), 2979-81, 1968) oder N-Äthoxy-1,2-dihydrochinolin
(EEDQ), wie in J. Amer. Chem. Soc, 90, 823-824 und 1652-1653 (1968) und der US-PS 3 455 929 beschrieben,
zu verwenden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei 30 bis 35°C in Benzol, Äthanol oder Tetrahydrofuran
unter Verwendung von ungefähr äquimolaren Mengen aller drei Reaktionspartner, gefolgt von üblicher Isolierung und Entfernen
irgendwelcher vorhandener Blockierungsgruppen nach gebräuchlichen Methoden, durchgeführt.
Ein weiteres erfindungsgemäßen Verfahren umfaßt die Herstellung
der erfindungsgemäßen Verbindungen durch die Verdrängung der 3-Acetoxygruppe einer 7-Acylaminocephalosporansäure
(hergestellt durch Ersatz der in 3-Stellung thiolierten 7-Aminocephalosporansäuren durch 7-Aminocephalosporansäure
bei den hier beschriebenen und auch anderswo berichteten Acylierungsarbeitsweisen) durch ein Thiol der Formel
N N
HS -Λ Ν
i
(CH2)J1COOH
worin η die Bedeutungen 1 bis 9 besitzt und anschließendes
- 61 -
609829/086 5
m/16 209 2538 8Ü4
Entfernen der gegebenenfalls beispielsweise an einer a-Hydroxy- oder a-Aminogruppe oder dergleichen oder an der
Carboxylgruppe, oder beiden vorhandenen Schutzgruppe. Die Verdrängung einer derartigen 3-Acetoxygruppe durch ein derartiges
Thiol kann in Lösung, beispielsweise in Wasser, oder wäßrigem Aceton bei einer Temperatur von mindestens
Raumtemperatur und vorzugsweise innerhalb des Bereichs von
ungefähr 50 bis 100°C in Gegenwart einer milden Base, wie Natriumbicarbonat, beispielsweise in der Nähe der Neutralität,
etwa bei einem pH von ungefähr 6, durchgeführt werden. Man verwendet vorzugsweise einen Überschuß des Thiols. Das
Reaktionsprodukt wird durch vorsichtiges Ansäuern der Reaktionsmischung, gefolgt von Extraktion mit einem mit
Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel isoliert. Um einige spezielle Beispiele zur Erläuterung zu bringen, die Jedoch
nicht limitierend sein sollen, werden substituierte oder unsubstituierte D-Mandelamidocephalosporansäuren
durch die allgemein oder spezifisch in J. Med. Chem., 17(1)t
34-41 (1974) und den dort zitierten Literaturstellen, beschriebenen
Arbeitsweisen hergestellt. Wie zuvor bemerkt, wird die Herstellung vieler anderer 7-Acylamidocephalosporansäuren
in der Patent- und wissenschaftlichen Literatur, beispielsweise in der US-Patentklasse 260-243C beschrieben.
Wenn die organische Carbonsäure eine funktioneile Gruppe, wie Amino oder Hydroxyl enthält, ist es oft wünschenswert,
zuerst die Amino- oder Hydroxylgruppe zu blockieren (oder zu schützen), dann die Kupplungsreaktion durchzuführen
und schließlich die erhaltene Verbindung einer chemischen Entfernung der Schutzgruppe zu unterwerfen,
d.h. die erhaltene Verbindung einer Eliminierungsreaktion der Schutzgruppe zu unterwerfen.
Eingeschlossen in den Rahmen der vorliegenden Erfindung sind
- 62 -
609829/Q865
insbesondere die antibakteriellen Mittel, die nach dem oben
beschriebenen Acylierungsverfahren hergestellt werden, und zwar unter Verwendung der organischen Monocarbonsäuren oder
deren Säurechloride oder anderer Äquivalente, die bisher zur Acylierung von 6-Aminopenicillansäure verwendet wurden,
•wie dies beispielsweise in den US-PSen Nr. 2 9^1 995,
2 951 839, 2 985 648, 2 996 501, 3 007 920, 3 025 290,
3 028 379, 3 035 047, 3 040 033, 3 04l 332, 3 04l 333, 3 043 831, 3 053 83I, 3 071 575, 3 071 576, 3 079 305,
3 079 306, 3 080 356, 3 082 204, 3 093 547, 3 093 633, 3 116 285, 3 117 119, 3 118 877, 3 120 512, 3 120 513,
3 130 514, 3 127 394, 3 I1IO 282, 3 040 032, 3 1^2 673,
3 147 247, 3 174 964, 3 I80 863, 3 198 804, 3 202 653,
3 202 654, 3 202 655, 3 210 337, 3 157 639, 3 134 767,
3 132 136; in den GB-PSen 874 4l4, 874 4l6, 876 516, 876 662,
877 120, 877 323, 877 531, 878 233, 880 042, 880 400, 882 335, 888 110, 888 552, 889 066, 889 O69, 889 070, 889 168, 889 231,
890 201, 891 174, 891 279, 891 586, 891 777, 891 938, 893 518,
894 247, 894 457, 894 460, 896 072, 899 199, 900 666, 902 703, 903 785, 904 576, 905 778, 906 383, 908 787, 911I 419, 916 097,
916 204, 916 205, 916 488, 918 169, 920 176, 920 177, 920 300,
921 513, 922 278, 924 037, 925 281, 931 567, 932 644, 938 066, 938 321, 939 708, 940 488, 943 608, 944 417; in zahlreichen
BE-PSen, beispielsweise 593 222, 595 171, 597 857, 602 494,
603 703, 609 039, 616 419, 617 I87 und in den südafrikanischen Patentanmeldungen, beispielsweise 60/2882, 60/3057,
60/3748, 61/1649, R61/2751, 62/54, 62/4920, 63/I6I2 und
63/2423 beschrieben ist.
Der hier verwendete Begriff "(Niedrig)alkyl" bedeutet geradkettige
und verzweigtkettige aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl,
Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Amyl, Hexyl,
- 63 -
609829/0865
2-Äthylhexyl, Heptyl, Decyl, und dergleichen. Wenn der Begriff
"(Niedrig)" als Teil der Beschreibung einer anderen Gruppe, beispielsweise "(Niedrig)alkoxy" verwendet wird,
so bezieht er sich auf den Alkylteil einer derartigen Gruppe, der daher wie zuvor in Verbindung mit "(Niedrig)alkyl" beschrieben ist.
so bezieht er sich auf den Alkylteil einer derartigen Gruppe, der daher wie zuvor in Verbindung mit "(Niedrig)alkyl" beschrieben ist.
Die vorliegende Erfindung schafft somit auch das Verfahren zur Herstellung der antibakteriellen Mittel der Struktur:
R3
C-CH CH2 ff"ff
.C—N ^C-CH2-S-C. /N
O C N
worin R für H oder Methoxy steht, η eine ganze Zahl von
1 bis 9 einschließlich darstellt und R für Acyl steht,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
1 bis 9 einschließlich darstellt und R für Acyl steht,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
R3
C H Cp
Il I^ H
.C-CH2OCCH5
COOH
- 64 -
609829/0865
M/16 209
1 3
worin R die Bedeutung Acyl besitzt und R für H oder
Methoxy steht (einschl. des Cephalosporins, C als solchem) mit einer Verbindung der Formel
(CH^COOH
worin η für 1 bis 9 steht, umsetzt.
Im Falle der Verbindungen mit einer substituierten Aminogruppe in der 7-Seitenkette ist es oft Wünschenwert, daß zuerst
die Verbindung mit einer unsubstituierten (freien oder primären) Aminogruppe hergestellt wird und dann dieses
Produkt mit dem entsprechenden Reagens zur Herstellung der Endprodukte des oben bei den Definitionen der Acylgruppen
unter den entsprechenden Punkten VIII, XVII und XVIII erläuterten Typs herzustellen.
Die.vorliegende Erfindung schafft auch das Verfahren zur
Herstellung der neuen und wertvollen Zwischenprodukte der Struktur:
J -t ^C-CH2-S-C ^xN
- 65 -
enQfi99/Q865
46
M/16 209
worin η die Bedeutungen 1 bis 9 besitzt und R für H oder
Methoxy steht, dadurch gekennzeichnet, daß man die in 7-Stellung befindliche Seitenkette von einem Reagens der
Struktur
f .s
R1-HH-C—CH ^CH2 M
J ccvs~
? (CH0) COOH
COOH * n
entfernt, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 9 darstellt,
und worin die Acylgruppe (R ) eine der unter den obigen Punkten XIV, XV und XVI definierten Acylgruppen ist, und
zwar durch überführen des Reagenses, vorzugsweise in silylierter Form, in ein Iminochlorid (beispielsweise mit
PCIc) und anschließend in einen Iminoäther (beispielsweise mit Methanol) und dann durch Hydrolyse (beispielsweise
mit Wasser) in das gewünschte Produkt. Einzelheiten über die Durchführung derartiger Reaktionen sind aus dem
Stand der Technik bekannt und beispielsweise in den US-PSen 3 575 970, 3 573 295 und 3 573 296 beschrieben.
Die vorliegende Erfindung schafft auch das Verfahren zur Herstellung der neuen und wertvollen Zwischenprodukte
der Struktur:
N N
CH2 „ ,j
- 66 -
609829/0865
h/16 209 *' 25388O4
worin η die Bedeutungen 1 bis 9 besitzt, dadurch gekennzeichnet,
daß man 7-Aminocephalosporansäure oder ein Salz oder einen leicht hydrolysierten Ester oder eine Schiffsche
Base davon mit einer Verbindung der Formel
(CHg)nCOOH
worin η die Bedeutungen 1 bis 9 besitzt, und die in der vor
liegenden Anmeldung auch als HSR bezeichnet wird, umsetzt.
Zu derartigen Salzen gehören die nicht-toxischen Carbonsäuresalze davon, einschließlich nicht-toxischer Metallsalze,
wie dem Natrium-, Kalium-, Kalzium- und Aluminiumsalz, dem Ammoniumsalz und substituierten Ammoniumsalzen,
beispielsweise Salze mit nicht-toxischen Aminen, wie Trialkylaminen,
einschließlich Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-beta-phenäthylamin, 1-Ephenamin,
Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, N,N'-Bisdehydroabietyläthylendiamin,
N-(Niedrig)alkylpiperidine, beispielsweise N-Äthylpiperidin und andere Amine, die zur
Herstellung von Salzen mit Benzylpenicillin verwendet wurden und die nicht-toxischen Säureadditionssalze davon
(d.h. die Aminsalze) einschließlich der Mineralsäureadditionssalze,
wie dem Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Sulfamat und Phosphat und der organischen
Säureadditionssalze, wie dem Maleat, Acetat, Citrat, Oxalat, Süccinat, Benzoat, Tartrat, Fumarat, Malat,
Mandelat, Ascorbat und dergleichen.
- 67 -
609829/08
M/16 209 25388O4
Eingeschlossen in die vorliegende Erfindung sind auch die Verbindungen (die entweder als Zwischenprodukte oder als
metabolische Precursoren verwendet werden)', in denen die Aminogruppe "blockiert" ist,und zwar durch Substituenten,
wie 2-Jodäthoxycarbonyl (GB-PS 1 349 673), tert.-Butoxycarbonyl,
Carbobenzyloxy, Formyl, o-Nitrophenylsulfenyl,
β,β,β-Trichloräthoxycarbonyl, 4-0xo-2-pentenyl-2, 1-Carbomethoxy-1-propenyl-2
und dergleichen. Zu derartigen Blockierungsgruppen gehören insbesondere die Ketone (insbesondere
Aceton) und Aldehyde (insbesondere Formaldehyd und Acetaldehyd), die beispielsweise in den US-PSen
3 198 804 und 3 347 851 offenbart sind, und die ß-Ketoester
undß-Diketone, die beispielsweise in der US-PS 3 325 479 offenbart sind und die in der japanischen Patentschrift
71/24714 (Farmdoc 47,321S) offenbarten ß-Ketoamide.
Die bevorzugten Ester der erfindungsgemäßen Cephalosporine sind die Pivaloyloxymethyl-, Acetoxymethyl-, Methoxymethyl-,
Acetonyl- und Phenacylester. Sie sind alle brauchbare Zwischenprodukte zur Herstellung des Cephalosporins
mit einer freien Carboxylgruppe und die ersten drei Verbindungen sind auch deshalb von Interesse, da sie bei
oraler Verabreichung verschiedene Absorptionsraten und -mengen und unterschiedliche Konzentrationen des aktiven
antibakteriellen Mittels im Blut und in den Geweben schaffen.
Wie zuvor angezeigt, werden diese fünf Ester der 7-Aminocephalosporansäure
jeweils nach bekannten Methoden hergestellt. Eine ausgezeichnete Arbeitsweise ist die der
US-PS 3 284 451, bei der Natriumcephalothin durch Reaktion
mit der entsprechenden aktiven Chlor- oder Bromverbindung (beispielsweise Phenacylbromid, Chloraceton, Chlormethyläther,
Pivaloyloxymethylchlorid [auch als Chlormethyl-
- 68 -
609829/0865
pivalat bezeichnet], Acetoxymethylchlorid) verestert wird
und bei der dann die Thienylessigsäuresei1;enkette enzymatisch,
wie in derselben Patentschrift beschrieben, oder chemisch, wie in der US-PS 3 575 970 und in Journal of
Antibiotics, XXIV (11), 767-773 (1971), entfernt wird. Bei einer weiteren guten Methode wird das Triäthylaminsalz
der 7-Aminocephalosporansäure direkt mit der aktiven Halogenverbindung umgesetzt; vgl. hierzu GB-PS 1 229 453.
Diese Ester der 7-Aminocephalosporansäure werden dann mit
ρ
dem Nukleophil HSR auf dieselbe Weise wie hier für die 7-Aminocephalosporansäure als solche erläutert, umgesetzt. Der in 3-Steilung thiolierte Ester der 7-Aminocephalosporansäure wird dann mit der organischen Carbonsäure, beispielsweise D-(-)-2-Phenylglycin, wie zuvor, gekuppelt. Vor oder nach dem Entfernen irgendeiner Blockierungsgruppe, die sich beispielsweise an einer Amino- oder Hydroxygruppe in der 7-Seitenkette befindet, wird der so erhaltene Ester des Cephalosporins, falls er nicht per se verwendet wird, in seine freie Säure, einschließlich seines Zwitterions (und gewünschtenfalls in irgendein Salz) durch Entfernen der veresternden Gruppe, beispielsweise durch wäßrige oder enzymatische Hydrolyse (beispielsweise mit menschlichem oder tierischem Serum) oder saure oder alkalische Hydrolyse oder durch Behandeln mit Natriumthiophenoxyd, wie dies in der US-PS 3 28^ und bei den Penicillinserien von Sheehan et al., J.Org.Chem. 29(7), 2006-2008, (1964), gelehrt wird, überführt.
dem Nukleophil HSR auf dieselbe Weise wie hier für die 7-Aminocephalosporansäure als solche erläutert, umgesetzt. Der in 3-Steilung thiolierte Ester der 7-Aminocephalosporansäure wird dann mit der organischen Carbonsäure, beispielsweise D-(-)-2-Phenylglycin, wie zuvor, gekuppelt. Vor oder nach dem Entfernen irgendeiner Blockierungsgruppe, die sich beispielsweise an einer Amino- oder Hydroxygruppe in der 7-Seitenkette befindet, wird der so erhaltene Ester des Cephalosporins, falls er nicht per se verwendet wird, in seine freie Säure, einschließlich seines Zwitterions (und gewünschtenfalls in irgendein Salz) durch Entfernen der veresternden Gruppe, beispielsweise durch wäßrige oder enzymatische Hydrolyse (beispielsweise mit menschlichem oder tierischem Serum) oder saure oder alkalische Hydrolyse oder durch Behandeln mit Natriumthiophenoxyd, wie dies in der US-PS 3 28^ und bei den Penicillinserien von Sheehan et al., J.Org.Chem. 29(7), 2006-2008, (1964), gelehrt wird, überführt.
Bei einer weiteren alternativen Synthese wird die in 3-Stellung thiolierte 7-Aminocephalosporansäure, wie hier
beschrieben, hergestellt und anschließend an der 7-Aminogruppe acyliert und schließlich beispielsweise durch Reaktion
des entsprechenden Alkohols mit dem beispielsweise
- 69 -
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ίο
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durch Reaktion des fertigen Cephalosporins mit Thionylchlorid hergestellten Säurechlorids oder durch irgendwelche andere
im wesentlichen saure Veresterungsarbeitsweisen, verestert.
Die vorliegende Erfindung schafft auch das Verfahren zur Herstellung der neuen und wertvollen Zwischenprodukte der
Struktur:
N N
Il Ii
HS-C^ ^N
CH2COOH
dadurch gekennzeichnet, daß man in einem wasserfreien Lösungsmittel
das Lithiumderivat eines Thiols der Formel
N N
Il Il HS-C. Λί
N
herstellt und dieses Lithiumderivat mit Kohlendioxyd umsetzt, wobei sich ein Produkt bildet, das dann hydrolysiert
wird, wobei man die Verbindung der Formel
N N
ii ii
HS-C^ ^,N
CH2COOH
erhält.
- 70 -
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M/16 209
Die vorliegende Erfindung schafft auch das Verfahren zur Herstellung der neuen und wertvollen Zwischenprodukte der
Struktur:
(CH2JnCOOH
worin η die Bedeutungen 1 bis 9 besitzt, dadurch gekennzeichnet,
daß man
a) ein Isocyanat der Formel
0
R100-0-C-(CH2)n-N=C»S
R100-0-C-(CH2)n-N=C»S
worin η eine ganze Zahl von 1 bis 9 einschließlich bedeutet und R100 für (Niedrig)alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
oder einen Rest der Formel
steht, worin R1 für H, Br, J, Cl, F, (Niedrig)alkyl oder
Alkoxy mit 1 bia 6 Kohlenstoffatomen, NO2 oder dergleichen
steht und ζ die Bedeutungen Null bis 4 besitzt, mit Natriumazid behandelt, wobei der Thiolester der Formel
N N
Il Il
HS-C,
-CO-R100
Ti, *■
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gebildet wird, worin η und R die vorstehenden Definitionen besitzen, und
b) den Thiolester hydrolysiert, wobei die Thiolsäure der Formel
N——N
(CH5) -CO-H Zn 2
entsteht, worin η die vorstehenden Bedeutungen besitzt.
Bei der Behandlung bakterieller Infektionen bei Menschen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen parenteral oder
oral in einer Menge von etwa 5 bis 200 mg/kg/Tag und vorzugsweise von ungefähr 5 bis 20 mg/kg/Tag in aufgeteilter
Dosis, beispielsweise drei- oder viermal täglich, verabreicht. Sie werden in Dosiseinheiten verabreicht, die beispielsweise
125, 250 oder 500mg aktiven Bestandteil zusammen mit geeigneten physiologisch verträglichen Trägern
oder Exdpienten, enthalten. Die Dosiseinheiten liegen
in Form von flüssigen Präparationen, wie Lösungen oder Suspensionen, vor.
- 72 -
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AUSGANGSMATERIALIEN
A. 1 -Carboxymethyl-S-mercaptotetrazol
CH2COOH
a) Umkristallisation von i-Methyl-5-mercaptotetrazol
Arbeitsweise;
1. 110g i-Methyl-5-mercaptotetrazol werden in 350 ml kochendem
Chloroform aufgeschlämmt. Man erhält eine beinahe
Auflösung.
2. Die heiße Lösung (50 bis 600C) wird schnell durch Vakuum
über einen erhitzten Buchner-Trichter (11 cm, SS Nr.
Papier, das 0,645 cm (1/4 inch) bis 0,847 cm (1/3 inch) gepackte Filterhilfe (»Supercel») enthält). Das Filterbett
wird mit 50 ml Chloroform von 50 bis 600C gewaschen, das zum Filtrat zugesetzt wird.
3. Das Filtrat wird auf angenähert 0 bis 60C gekühlt und
2 Std. bei 0 bis 60C gehalten. Die Kristalle, die sich
gebildet haben, werden durch Filtrieren bei 0 bis 6°C gesammelt und mit 60 ml Chloroform von 0 bis 6°C gewaschen,
das dem Filtrat zugesetzt wird. Die Kristalle (Fraktion A) werden an der Luft bei 37 bis 450C 18 Std.
lang getrocknet.
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M/16 209 ΛΛ/
4. Das Filtrat wird auf dem Vakkum-Rotationsverdampfer
(Bad 600C) auf angenähert das halbe Volumen konzentriert.
Diese Aufschlämmung wird auf 0 bis 6°C gekühlt und 2 Std. bei O bis 60C gehalten. Die Kristalle
werden durch Filtrieren bei 0 bis 6°C gesammelt, mit 40 ml Chloroform von 0 bis 60C gewaschen, das zum
Filtrat zugegeben wird. Die Kristalle (Fraktion B) werden an der Luft 18 Std. bei 37 bis 45°C getrocknet.
Die Kristallfraktionen A und B werden vereinigt, wobei man eine Ausbeute von angenähert 65 Gew.-?6 erhält.
5. Das Filtrat der Fraktion B in Stufe 4) kann zweimal wie in Stufe 4) beschrieben aufgearbeitet werden, wobei
man eine zusätzliche, 15 #-ige Ausbeute erhält.
b) Herstellung des Dinatriumsalzes von 1-Carboxymethyl-5-mercaptotetrazol
Arbeitsweise:
1. 500 ml im wesentlichen trockenes und reines Tetrahydrofuran
in einem 2-Ltr. Dreihalskolben mit Rührer werden
in einem Salz-Aceton-Eis-Bad auf angenähert -1O°C gekühlt.
Man bläst trockenes Stickstoffgas auf die Flüssigkeitsoberfläche .
2. 500 ml 15,06 #iges (1,6n) Butyllithium in Hexan (Foote
Mineral Co.) werden im Verlauf von 10 Min. unter trockenem Stickstoff und unter Rühren dem Tetrahydrofuran
zugesetzt. Die beinahe gelöste Masse wird auf
-5 bis -100C gekühlt.
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3. Sechsundvierzig vier Zehntel Gramm (46,4 g) 1-Methyl-5-mercaptotetrazol
(umkristallisiert wie oben beschrieben) werden in 200 ml im wesentlichen reinem und trockenem
Tetrahydrofuran gelöst. Falls die Lösung trüb ist, wird sie filtriert und anschließend auf 5 bis 100C gekühlt.
4. Die gekühlte Lösung der Stufe 3) wird im Verlauf von 10 Min. unter Rühren und unter trockenem Stickstoff zu
der Lösung des Butyllithiums zugegeben. Die Temperatur sollte bei -5°C bis maximal +100C gehalten werden. Es
können sich Niederschläge bilden.
5. Die Mischung wird unter trockenem Stickstoff bei O0C
bis +100C 1/2 Std. gerührt.
6. Man perlt schnell wasserfreies Kohlendioxydgas unter heftigem
Rühren 15 bis 30 Min. bei angenähert Umgebungstemperatur
(0 bis 10°C), die nicht höher als +200C ist, durch.
7. Der weiße Niederschlag, der sich bildet, wird auf geeig-"
nete Weise durch Filtrieren in einem Bereich mit geringer Feuchtigkeit gesammelt. Der Niederschlag wird
mit ungefähr 75 ml Tetrahydrofuran gewaschen.
8. Der Niederschlag wird in 250 ml Wasser (pH 8,5 bis 9,5) gelöst. Es kann eine zweite Schicht Tetrahydrofuran vorliegen.
Diese kann im Vakuum-Rotationsverdampfer (Bad 50°C) entfernt werden;
9. Die wäßrige Lösung wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,6 bis 2,0 eingestellt.
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10. Die saure wäßrige Lösung wird zweimal mit 250 ml Portionen Äthylacetat extrahiert. Jeder der 250 ml Äthylacetatextrakte
wird wiederum mit 100 ml Portionen Wasser extrahiert. Die Wasserextrakte werden verworfen. Die
Äthylacetatextrakte (die von jeglicher Wasserschicht
frei sind) werden filtriert und vereinigt.
11. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden am Vakuum-Rotationsverdampfer
(Bad 60°C) zur Trockene konzentriert.
12. Die Kristalle im Kolben werden mit 300 ml Chloroform ungefähr 2 Min. gekocht. Die heiße Aufschlämmung
(50 bis 60°C) wird durch einen erhitzten Buchner-Trichter
(11 cm, SS Nr. 604 Papier) im Vakuum filtriert. Die Kristalle werden'mit ungefähr 75 ml Chloroform von 50°C
gewaschen. Die Kristalle werden bei Raumtemperatur während ungefähr 3 Std. getrocknet und anschließend
auf eine Größe von 0,148 mm bis 0,074 mm (100 bis 200 mesh) gebracht.
13. Die Kristalle mit einer Größe von 0,148 bis 0,074 mm werden mit kochendem Chloroform auf genau dieselbe
Weise wie in Stufe 12) beschrieben "behandelt (das heiße
Chloroform entfernt die Hauptmenge des unumgesetzten i-Methyl-5-mercaptotetrazols). Ausbeute angenähert 45
bis 50 g kristallines i-Carboxymethyl-5-mercaptotetrazol.
Diese Kristalle können 0,02 bis 0,05 Mol 1-Methyl-5-mercaptoteträzol
enthalten.
14. Die Kristalle von Stufe 13) werden mit 250 ml Äthyläther bei Raumtemperatur 3 bis 5 Min. aufgeschlämmt.
Die Mischung wird filtriert. Die unlöslichen Bestandteile
(0,5 bis 5 %) können ein kontaminierendes, symmetrisches Mercaptotetrazolketon der nachfolgenden angenommenen
Struktur sein:
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N^=-N O Ν-=·Ν
I I . · M ι ·
H^H - CH2 - C - CH2 - N^N
I I
SH SH
VORSICHT; Diese Verbindung explodiert bei angenähert
205 bis 21O0C.
15. Das Ätherfiltrat von Stufe 14) wird am Vakuum-Rotationsverdampfer
(Bad 500C) zur Trockene eingedampft. Angenähert 42 bis 48 g kristallines i-Carboxymethyl-5-mercaptotetrazol,
das angenähert 0,01 bis 0,05 Mol 1-Methyl-5-mercaptotetrazol
enthält, werden gewonnen.
16. Man löst die Kristalle in 420 ml absolutem Äthanol (angenähert
100 mg/ml). Die Lösung wird auf 50 bis 600C erwärmt.
17. Zur heißen Lösung von Stufe 16) werden 310 ml einer 41 %igen Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat (SEH) in
Isopropanol unter sehr heftigem Rühren im Verlauf von 10 Min. zugesetzt. Es bildet sich ein kristalliner Niederschlag.
Man schlämmt die Mischung 20 Min. bei 50
• bis 600C auf.
18. Die Mischung wird heiß (50 bis 60°C) durch einen beheizten Buchner-Trichter (11 cm, SS Nr. 6θ4 Papier) filtriert.
Die Kristalle werden mit 75 ml Äthanol von 50°C gewaschen.
19. Die äthanolfeuchten Kristalle der Stufe 18) werden in 200 bis 300 ml Äthanol aufgeschlämmt. Man gibt die
Aufschlämmung durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,074 mm (200 mesh). Die Aufschlämmung wird 5 Min. auf
50 bis 6O0C unter heftigem Rühren erhitzt (unumgesetztes
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λ r\ fi Γ"
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Natrium-i-methyl-S-mercaptotetrazol ist in heißem Äthanol
sehr löslich).
20. Die Kristalle werden in einem beheizten Buchner-Trichter auf einem 11 cm SS-Nr.604-Papier bei 50 bis 600C
gesammelt. Man wäscht die Kristalle mit 75 bis 100 ml
Äthanol und trocknet 24 bis 48 Std. bei 50 bis 60°C im Vakuum. Ausbeute: 40 bis 48 g Dinatrium-1-carboxymethyl-5-mercaptotetrazol
(gemäß NMR-Spektrum frei von i-Methyl-5-mercaptotetrazol).
B. 7-Amino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
NaS
-N -CH2CO2Na
CO2H
CH2-S-" N -CH2CO2H
1. In einen Dreihalskolben, der mit einem Rührer, einer
Temperaturregulierungsvorrichtung, einem Thermometer und einem Stickstoffeinleitungsrohr versehen ist, gibt
man 18 g (0,066 Mol) 7-Aminocephalosporansäure und
- 78 - .
300 ml eines 0,1 m Phosphatpuff ere von pH 6,4 (20,7 g
Natriumphosphat, einbasisch · 1H2O + 8,5 g Natriumphosphat,
zweibasisch, wasserfrei, Wasser, soviel wie erforderlich auf 2 Ltr.)·
2. Unter Rühren der in Stufe 1) beschriebenen Mischung
werden 1,5 g Natrlumbisulfit und 16 g (0,078 Mol) Dinatrium-1-carboxymethyl-5-mercaptotetrazol zugegeben.
3. Man setzt das Rühren fort und perlt 10 Min. lang Stickstoff durch die Mischung.
4. Unter weiterem Rühren und Aufrechterhalten des Stickstoffstroms
wird die Mischung 20 Min. lang auf 560C erhitzt. Während dieser Zeitspanne werden 6,5 g Natriumbicarbonat
in kleinen Anteilen zugesetzt.
5. Unter fortgesetztem Rühren und Einleiten von Stickstoff
wird die Temperatur der Lösung 4 Std. bei 56°C gehalten. Der pH sollte bei zwischen 6,2 und 6,6 bleiben.
6. Die Reaktionsmischung wird in einem Eisbad auf 50C
gekühlt.
7. Man gibt 50 ml einer 1:1 Lösung von Phosphorsäure /Wasser zur Mischung, oder konzentrierte HCl auf einen pH von
2,0 bis 3,0.
8. Das Produkt wird durch Filtrieren gesammelt. Man wäscht den Filterkuchen mit 20 ml kaltem Wasser, gefolgt von
200 ml kaltem Methanol.
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9. Der Feststoff wird an der Luft auf ein konstantes Ge-•
wicht getrocknet. (Ein typischer Ansatz liefert 14,5 g
Produkt). Dieses Produkt kann in der Farbe von gelb bis dunkelbraun variieren.
10. Das Produkt wird durch ein Sieb aus rostfreiem Stahl mit einer Maschenweite von 0,074 mm (200 mesh) durchgegeben.
11. 10 g des Pulvers von 0,074 mm werden in 200 ml n-Propanol
unter schnellem Rühren suspendiert.
12. Man gibt 2,0 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zu
und rührt heftig 0,5 Std. bei Raumtemperatur.
13. Die Aufschlämmung wird filtriert. Die braunen Feststoffe werden mit 20 ml n-Propanol gewaschen und die Waschflüssigkeit
wird zum FiItrat zugegeben (der Filterkuchen wird für eine mögliche Gewinnung von zusätzlichem
Produkt aufgehoben).
14. Man gibt 1,5 g Aktivkohle ("Darco G-60") zum n-Propanolfiltrat
der Stufe 13) zu. Man schlämmt 0,5 Std. auf. Die Kohle wird durch Filtrieren entfernt. Man wäscht
die Kohle mit 20 ml n-Propanol und gibt die Waschflüssigkeit zum FiItrat.
15. Unter heftigem Rühren gibt man Triäthylamin zum n-Propanolfiltrat
bis zu einem scheinbaren (apparent) pH von 3,0.
Es bilden sich Kristalle. Man schlämmt 10 Min. auf.
16. Die weißen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und
mit 30 ml n-Propanol und 50 ml Methanol gewaschen und 24 Std. bei 40°C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 4 bis
8 g 7-Amino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-
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3-cephem-4-carbonsäure.
17. Eine alternative Arbeitsweise zur Reinigung der 7-Amino-3-(1-carboxylmethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
ist wie folgt:
a) man schlämmt 10 g des Produkts mit 0,074 mm (200 mesh) (aus Stufe 10) in 75 ml 1n Chlorwassers
to ff säure 10 bis 15 Min. bei Raumtemperatur auf. Man filtriert, um dunkelbraune Feststoffe
zu entfernen;
b) man gibt 2,5 g Aktivkohle ("Darco G-60") zu und
schlämmt 0,5 Std. auf;
c) man entfernt die Kohle durch Filtrieren. Die Kohle wird mit 15 ml Wasser gewaschen und die Waschflüssigkeit
wird zum Filtrat zugegeben;
d) unter heftigem Rühren gibt man konzentriertes Ammoniumhydroxyd zum Filtrat bis auf einen pH von
2,5 bis 3,0. Es bilden sich Kristalle;
e) die Kristallmasse wird 25 Min. aufgeschlämmt.
Man entfernt die Kristalle durch Filtrieren. Die Kristalle werden mit 30 ml Wasser und 50 ml
Methanol gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 4 bis 7 g beinahe
weiße Kristalle.
Die anderen Reagentien, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, werden entweder wie
nach dem Stand der Technik beschrieben (beispielsweise in den zuvor erwähnten Patenten und Veröffentlichungen) oder
nach strikt analogen Arbeitsweisen synthetisiert. Wenn man beispielsweise eine D-(-)-α-Aminosäure verwendet, so wird
sie gemäß den Arbeitsweisen der US-PSen 3 198 804, 3 342
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oder 3 634 418 oder gemäß Friis et al., Acta Chem. Scand. 17. 2391-2396 (1966) oder gemäß Neims et al., Biochemistry
(Wash.) 5, 203 bis 213 (1966) oder in anderen Publikationen
zu diesem Thema hergestellt. Der Einfachheit halber und zur Erläuterung werden jedoch nachfolgend einige spezifische
Beispiele für derartige Synthesen zur Herstellung von Carbonsäuren, die eine freie Aminogruppe enthalten, welche
mit tert.-Butoxycarbonyl "blockiert" ist, beschrieben.
C. 2-(tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)-1,4-cyclohexadienylessigsäure
Eine Lösung von 16,5 g (0,1 Mol) o-Aminomethylphenylessigsäure
in 1,5 Ltr. flüssigem Ammoniak (der mit 50 mg Li behandelt wurde, um eine Spur Feuchtigkeit zu entfernen),
wird langsam mit 500 ml trockenem tert.-BuOH verdünnt. Zur Lösung gibt man in kleinen Anteilen 3,4 g (0,5 Tom)
Li im Verlauf von 4 Std. zu und rührt die Mischung 16 Std. bei Raumtemperatur, wobei der flüssige Ammoniak in einem
Abzug entfernt wird und dampft schließlich unterhalb 40°C zur Trockene ein. Der Rückstand wird in 500 ml Wasser
gelöst und die Lösung wird auf einer Säule mit IR-120
(H-, 700 ml) Harz chromatographiert und mit 1 %±ger
NH. OH-Lösung eluiert. Die Ninhydrin-positiven Fraktionen des Eluats werden vereinigt und zur Trockene eingedampft.
Den Rückstand wäscht man mit vier 50 ml Portionen heißem Aceton und kristallisiert aus 500 ml Äthanol/Wasser (1:1)
um, wobei man 11,2 g (67 %) farblose Nadeln von o-(2-Aminomethy
1-1,4-cyclohexadienyl)-essigsäure mit Schmelzpunkt 1830C erhält.
IR-Spektrum: ^ ™«J 1630, 1520, 138O, 1356 cm"1,
NMR-Spektrum:cfD2° + hP°3 2,72 (4H, 2, H2C^ ), 3,01 (2H,
s, CH2CO), 3,20 (2H, s, CH2-N), 5,78 (2H, s, H^ ).
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Analyse c.
Analyse c.
ber.: gef.:
64,65 64,77
7,84
8.06
8.06
8,38 8,44
Verbesserte Arbeitsweise zur Herstellung von o-(2-Aminome thyl-1,4-cyclohexadienyl) -e ss igs äure
CH2NH2
.CH2CO2H Li, tert. BuOH
- TEA-HCl
LiCl
Man wendet die von Welch, DoIf ini und Giarrusso in der US-PS
3 720 665 (Beispiel 1) verwendete Methode zur Herstellung
von D-2-Amino-2-(1,4-cyclohexadienyl)-essigsäure an. Eine lösung von 830 ml destilliertem flüssigem Ammoniak wird mit
40 mg Lithium unter einer Argonatmosphäre getrocknet. Zu
dieser gerührten Lösung gibt man 11,0 g (0,07 Mol) 2-Aminomethy!phenylessigsäure
und 340 ml tert.-Butylalkohol. Insgesamt
1,6 g (0,225 Mol) Lithium werden im Verlauf von 2 Std. zur heftig gerührten Lösung zugegeben. Die graue
Mischung wird dann mit 35 g (0,215 Mol) Triäthylamin (TEA) Hydrochlorid behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur
18 Std. gerührt. Der tert.-Butylalkohol wird bei 4O°C (15 mm)
entfernt, wobei man einen weißen Rückstand erhält, der über
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Nacht über Ρ2°5 im Vakuum getrocknet wird. Der Feststoff
wird in 30 ml 1:1 Methanol/Wasser gelöst ,und unter Rühren
mit 3,5 Ltr. 1:1 Chloroform/Aceton bei 50C versetzt. Die
Mischung wird 20 Min. gerührt und die Aminosäure, a-(2-Aminomethyl-1,4-cyclohexadienyl)-essigsäure,
wird gesammelt und 16 Std. im Vakuum über P2°5 getrocknet, wobei man
6,3 g (58 %) weiße Kristalle mit Schmelzpunkt 1900C (Zersetzung)
erhält. Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur.
Eine Lösung von 19,31 g (0,135 Mol) tert.-Butoxycarbonylazid
in 152 ml Tetrahydrofuran (THF) wird zu einer gerühren Lösung von 14,89 g (0,09 Mol) 2-Aminomethyl-1,4-cyclohexadienylessigsäure
und 7,20 g (0,18 Mol) Natriumhydroxyd in 281 ml Wasser zugegeben. Man rührt die Lösung
18 Std. bei 250C und filtriert dann durch Diatomeenerde
(Super-cel). Das THF wird bei 40°C (15 mm) entfernt und
die zurückgebliebene Lösung wird mit zweimal 175 ml Äther
gewaschen und mit 6n Chlorwasserstoffsäure (HCl) angesäuert. Dann rührt man die Mischung in einem Eisbad,
sammelt den Niederschlag und trocknet ihn 18 Std. im Vakuum über P2O5 bei 250C, wobei man 17,3 g (72,6 %)
2-*(tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)-1,4-cyclohexadienylessigsäure
in Form eines weißen Pulvers erhält. Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur.
D. D-(-)-p-Hydroxy-a-tert.-butoxycarboxamidophenylessigsäure
In einem Mörser werden 5,65 g (0,14 Mol) Magnesiumoxyd und 11,7 g (0,07 Mol) D-(-)-p-Hydroxyphenylglycin verrieben und
zu 177 ml 50 %igem Dioxan zugegeben. Man gibt zu der
heftig gerührten Mischung langsam 20,0 g (0,14 Mol) tert,-Butoxycarbonylazid
zu und rührt 20 Std. bei 45 bis 50°C.
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Dann wird die Mischung mit 710 ml Eiswasser und 177 ml Äthylacetat verdünnt. Man filtriert die Mischung und
trennt das Filtrat in zwei Phasen. Die organische Phase wird mit dreimal 50 ml 3 %iger Natriumbicarbonatlösung
und dreimal 50 ml Wasser gewaschen. Alle Wasserphasen werden vereinigt, gekühlt und mit konz. Chlorwasserstoffsäure
auf pH 5,0 eingestellt. Das Produkt wird mit 3 x 125 ml Äthylacetat extrahiert. Das Äthylacetat wird
mit 2 χ 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann bei 35°C/15 mm zu einem Öl eingedampft.
Das öl verreibt man mit Petroläther, wobei man D-(-)-p-Hydroxy-rt-tert.-butoxycarboxamidophenylessigsäure
in Form eines weißen Feststoffs erhält. Dieses Produkt wird gesammelt und 18 Std. im Vakuum über P2°5 bei 25°C getrocknet,
wobei man 13,5 g (72,2 %) weißliches Pulver mit Schmelzpunkt 1O2°C erhält. Die IR- und NMR-Spektren
stehen im Einklang mit der Struktur.
E. D-(-)-a-tert.-Butoxycarboxamidophenylessigsäure
Bei der angewendeten Arbeitsweise handelt es sich um die zuvor für die D-(-)-p-Hydroxy-a-tert.-butoxycarboxamidophenyle
ssigsäure gebrauchte Methode. Man erhält zwei Probefraktionen
zu 5,2 g (30 %) mit Schmelzpunkt 82°C. Die IR- und RMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.
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F. 2-(tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)-1,2-cyclohexenylessigsäure,
auch bezeichnet als [2-(N-tert.-Butoxycarbonylamino)-methyl-1-cyclohexen-1-yl]-essigsäure
a) α-[2-(tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)-1,4-cyclohexadienyl]-essigsäure (1)
Zu einer gerührten Lösung von 8,0 g (0,048 Mol) a-(2-Aminomethyl-1,4-cyclohexadienyl)-essigsäure
und 3,8 g (0,096 Mol) NaOH in 150 ml Wasser gibt man eine Lösung von 10,3 g (0,072 Mol) tert.-Butoxycarbonylazid in
80 ml THF und rührt die Mischung 18 Std. bei Raumtemperatur. Das Tetrahydrofuran (THF) wird unter vermindertem Druck entfernt und die verbliebene Lösung
wird mit 2 χ 100 ml Äther gewaschen, mit 6n HCl angesäuert und mit 3 χ 100 ml Äther extrahiert. Die vereinig ten Extrakte werden mit Wasser (2 χ 100 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (100 ml) gewaschen, mit
Na2SO^ getrocknet und zur Trockene eingedampft. Den
öligen Rückstand verreibt man mit n-Hexan, wobei man
10,5 g (82 %) farbloses Pulver von Verbindung (1) mit Schmelzpunkt bei 1130C erhält.
80 ml THF und rührt die Mischung 18 Std. bei Raumtemperatur. Das Tetrahydrofuran (THF) wird unter vermindertem Druck entfernt und die verbliebene Lösung
wird mit 2 χ 100 ml Äther gewaschen, mit 6n HCl angesäuert und mit 3 χ 100 ml Äther extrahiert. Die vereinig ten Extrakte werden mit Wasser (2 χ 100 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (100 ml) gewaschen, mit
Na2SO^ getrocknet und zur Trockene eingedampft. Den
öligen Rückstand verreibt man mit n-Hexan, wobei man
10,5 g (82 %) farbloses Pulver von Verbindung (1) mit Schmelzpunkt bei 1130C erhält.
IR-Spektrum: >i JJJ^ 3370, 1715, 1640, 1530, 1280, II60 cm"1.
NMR-SpektrumtcT^^ 1,15 (9H, s, t-Bu-H), 2,73 (4H, s,
c=c
H2 C- ). 3,16 (2H, s, CH2CO), 3,76 (2H, d, 6Hz, CH2N),
4,90 (IH, m, NH), 5,66 (2H, s, -/C=), 10,6 (IH, br-s, COOH)
Analyse C^H^NO^:
C H N
ber.: 62,90 7,92 5,24 %
gef.: 63,13 8,21 5,26 %
- 86 -
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b) [2- (N-tert. -But oxy carbonyl amino) -methyl-1 -cyclohexen-1-yl]-essigsäure
(2)
Eine Lösung von 1,33 g (5 mMol) Verbindung (1) [2-(N-tert.
-Butoxycarbonylamino) -methyl-1,4-cyclohexadien-1 yl]-essigsäure
in 10 ml 3 %igem Ammoniumhydroxyd wird mit Palladium-auf-Aktivkohle (10 %, 0,2 g) bei 2,81
kg/cm (40 psi) hydriert. In 3 Std. ist die theoretische
Menge an Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysator wird entfernt und das FiItrat wird mit verdünnter HCl
auf pH 2 angesäuert und mit 2 χ 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 20 ml
Wasser gewaschen, mit Na2SO. getrocknet und unter vermindertem
Druck eingedampft, wobei man 1,34 g eines Öls erhält, das' sich bei mehrtägigem Stehen verfestigt.
Umkristallisation aus n-Hexan/Äthylacetat ergibt 1,2g
(90 %) Verbindung (2) in Form farbloser Prismen, die bei 118 bis 119°C schmelzen.
NMR-Spektrum:cTpp^13 1,58 (9H, s, t-Butyl-H), 1,50-1,90
(4H, m, -CH2-), 1,90-2,20 (4H, m, allylisches Methylen-H),
3,18 (2H, s, CH2-CO), 3,78 (2H, d, 6 Hz, CH2-N),
5,00 (IH, br-s, NH), 8,98 (IH, br-s, COOH).
Analyse C11JH25NO11:
C H N
IR-Spektrum:^ ™jo1 3^50, 1730, 1660, 1510 cm
ber.: | 62 | .13 | 8 | ,61 | 5, | 20 | % |
gef.: | 62 | ,12 | 8 | ,77 | 5, | 37 | % |
- 87 -
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G. 2-tert.-Butoxycar lx)nylaminomethyl-4-hydroxyphenylessigsäure
wird beispielsweise gemäß- der US-PS 3 823 141 hergestellt.
H. o-(tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)-phenylthioessigsäure
wird beispielsweise gemäß der US-PS 3 657 232 hergestellt; vgl. auch US-PS 3 813 390.
I. ß-[o-(tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)-phenylj-propionsäure
wird beispielsweise gemäß der US-PS 3 813 391 hergestellt.
J. D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(3f-me thyl-4'-hydroxyphenyl)-glycin.
2-(3'-Methyl-4'-hydroxyphenyl)-glycin
Eine Lösung von 59,02 g (0,6 Mol) 75 %iger Glyoxylsäure
in 100 ml Wasser wird zu einer Suspension von 54,6 g (0,5 Mol) 2-Methylphenol und 140 ml konz. Ammoniumhydroxyd
in 400 ml Wasser bei Raumtemperatur zugegeben. Die Temperatur der Mischung steigt auf 37°C Man rührt die Mischung
bei Raumtemperatur 65 Std. lang. Die Lösung, die einen anfänglichen pH von 10,1 aufweist, wird mit 6n Chlorwasserstoffsäure
auf pH 6,8 eingestellt, wodurch die Kristallisation des Produkts bewirkt wird. Das Produkt wird durch
Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet, wobei man 31,5 g (34,8 %)
2-(3'-Methyl-41-hydroxyphenyl)-glycin mit Schmelzpunkt
196 bis 199°C (Zersetzung) erhält. Die Infrarot- und kernmagnetischen Resonanzspektren stehen in Einklang mit dem
gewünschten Produkt.
- 88 -
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Literatur: BE-PS 774 029 (Beecham Group Limited), 1972 (Farmdoc 27,122T); dort wird ein Schmelzpunkt von 205
bis 2070C berichtet.
Analyse
korrigiert be- | 59 | C | 6 | H | 7 | N | H2O | |
ber.: | ,34 % H2O: | 57 | ,66 | 6 | ,13 | 7 | ,73 | |
gef.: | ,68 | ,23 | ,47 | 2,34 | ||||
gefunden, | 59 | 6 | 7 | |||||
züglich 2 | ,06 | ,12 | ,67 | |||||
Eine Suspension von 20,2 g (0,112 Mol) D,L-2-(3'-Methyl-4'-hydroxyphenyl)-glycin
in 175 ml Wasser wird mit 20 tigern Natriumhydroxyd auf pH 10,3 eingestellt, wodurch eine
Lösung bewirkt wird. Die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt. Man gibt auf einmal 38,2 g (0,224 Mol) Chloressigsäureanhydrid
zu und hält den pH der Reaktionsmischung durch Zugabe von 20 %igem Natriumhydroxyd bis keine weitere
Änderung des pH festgestellt wird bei pH 10. Man rührt die Reaktionsmischung weitere 10 Min. in der Kälte.
Dann wird die Reaktionsmischung mit 6n Chlorwasserstoffsäure
auf pH 2,0 angesäuert, wodurch das Produkt zur Kristallisation gebracht wird. Man sammelt das Produkt
durch Filtrieren, wäscht mit Wasser und trocknet an der Luft. Umkristallisation aus 200 ml heißem Wasser ergibt
13,7 g (47,4 %) D,L-N-Chloracetyl-2-(3'-methyl-4'-hydroxyphenyl)
-glycin. Die Infrarot- und kernmagnetischen Resonanzspektren stehen in Einklang mit dem gewünschten Produkt.
Analyse C11H1PNO. Cl·HoO:
H ^ CHN
ber.: 47,92 5,118 5,081 % gef.: 48,11 5,16 5,15 %
- 89 609829/086 5
5,0 g (0,0194 Mol) D,L-N-Chloracetyl-2-(3'-methyl-4lhydroxyphenyl)-glycin
und 6,1 g (0,0213 Mol) L-Ephenaminacetat werden in 50 ml Isopropylalkohol durch Erhitzen
auf einem Dampfbad gelöst. Man gibt 50 ml Wasser zu und beim Abkühlen kristallisiert das L-Ephenaminsalz
aus. Das Salz wird durch Filtrieren gesammelt und an der Luft getrocknet.
Das Salz wird in 30 ml Wasser und 50 ml Methylenchlorid suspendiert und die Mischung wird mit 20 %igem Natriumhydroxyd
auf pH 10,0 eingestellt. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase wird noch zweimal mit
Methylenchlorid extrahiert.
Dann wird die wäßrige Lösung mit 6n Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 eingestellt, wodurch das Produkt zur Kristallisation
gebracht wird. Man sammelt das Produkt durch Filtrieren und trocknet im Vakuum über Phosphorpentoxyd,
wobei man 0,9 g (36,1 %) D-(-)-N-Chloracetyl-2-(3fmethyl-41-hydroxyphenyl)-glycin
mit Schmelzpunkt I70 bis 172OC, [ajß4° - 185,9° (C 1; 95 % ÄtOH), erhält. Die Infrarot-
und kernmagnetischen Resonanzspektren stehen in Einklang mit dem gewünschten Produkt.
Analyse C11H12NO21Cl:
CHN
ber.: 51,27 4,696 5,436 %
gef.: 51,21 4,77 5,29 %
1 ^-Diphenyl^-methylaminoäthanol, das allgemein als Ephenamin
bezeichnet wird (vgl. Federal Register, 7. Juni 1951) besitzt die Struktur:
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Die Verbindung wird auch als N-Methyl-1,2-diphenyl-2-hydroxyäthylamin
oder α,β-Diphenyl-ß-hydroxy-N-methyläthylamin
oder 1,2-Diphenyl-2-methylamino-1--äthanol bezeichnet.
Die vorliegende Erfindung verwendet nur das lävo-erythro-Isomere.
Verfahren zu seiner Herstellung und die Reaktion mit Penicillin G sind in den US-PSen 2 645 638 und
2 768 081 beschrieben. Die letztere Patentschrift gibt einen Überblick über die frühere Literatur, wie dies
auch W.B. Wheatley et al., J. Org. Chem., 18(11), 1564-1571 (1953) tut. Sie wurde von Sheehan et al.,
J. Am.Chem.Soc, 81_, 3089-3094 (1959), vgl. insbesondere
Seite 3091, zur Auftrennung von racemischem Phenoxy-
methylpenicillin verwendet.
Man vereinigt 11,1 g (0,0431 Mol) D-(-)-N-Chloracetyl-2-(3fmethyl-41-hydroxyphenyl)-glycin
mit 100 ml 2n Chlorwasserstoff säure und hält die Mischung 1,5 Std. am Rückfluß. Die
Lösung wird gekühlt und der pH wird mit 20 tigern Natriumhydroxyd
auf 5,0 eingestellt, wodurch das Produkt zur Kristallisation gebracht wird. Man sammelt das Produkt
durch Filtrieren, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum über Phosphorpentoxyd, wobei man 7,4 g (94,7 96)
D-(-)-2-(3'-Methyl-41-hydroxyphenyl)-glycin mit Schmelz-
- 91 -
60 a8 29/086 6"
punkt 205 bis 2090C (Zersetzung), O]^4 - -152,6° (C 1;
1 η HCl) erhält. Die Infrarot- und kernmagnetischen Resonanzspektren stehen im Einklang mit dem gewünschten
Produkt.
Analyse C9H11NO : C H NHO
ber.: 59,66 6,13 7,73 %
gef.: 58,62 5,49 7,78 1,46 %
gefunden, korrigiert bezüglich 1,46 % H2O: 59,48 5,41 7,84 %
D- (-)-N-tert.-Butoxycarbony1-2-(3'-methyl-4'-hydroxyphenyl)-glyc
in
Zu einer Aufschlämmung von 7,2 g (0,0397 Mol) D-(-)-2-(3'-Methyl-4'-hydroxyphenyl)-glycin
und 3,2 g (0,08 Mol) gepulvertes Magnesiumoxyd, die in 100 ml 50 %igem Dioxan
bei Raumtemperatur gerührt werden, gibt man 9,7 g (0,068 Mol) tert.-Butoxycarbonylazid tropfenweise zu. Die Reaktionsmischung
wird dann unter einer Stickstoffatmosphäre 19 Std. auf 42 bis 45°C erhitzt. Dann verdünnt man die
Mischung mit 100 ml Eiswasser. Die Lösung wird mit Äthylacetat überschichtet und filtriert, um etwas unlösliches
Material, das sich abgetrennt hat, zu entfernen. Die wäßrige Phase des Filtrats wird abgetrennt und noch zweimal
mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Lösung wird dann mit 42 %iger Phosphorsäure auf pH 5,0 eingestellt
und fünfmal mit Äthylacetat extrahiert. Man wäscht die vereinigten organischen Extrakte dreimal mit Wasser,
trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wobei ein Öl zurückbleibt.
Das Öl wird im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet, wobei man 10,6 g (95 %) D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(3'-methyl-4'-hydroxyphenyl)-glycin
erhält. Das Infrarot-
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25388O4
spektrum steht in Einklang mit der gewünschten Struktur.
K. D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(3'-me thoxy-4'-hydroxyphenyl
)-glyc in
2-(3'-Methoxy-4'-hydroxyphenyl)-glycin
Eine Lösung von 59,2 g (0,6 Mol) 75 §6ige Glyoxylsäure in
100 ml Wasser wird zu einer Suspension von 62,07 g (0,5 Mol) 2-Methoxyphenol und 140 ml konz. Ammoniumhydroxyd
in 400 ml Wasser bei Raumtemperatur zugegeben. Die Temperatur
der Mischung steigt auf 35 C. Man rührt die Mischung bei Raumtemperatur 65 Std. lang. Das Produkt, das
kristallisiert hat, wird durch Filtrieren gesammelt, mit V/asser, anschließend mit Aceton gewaschen und im Vakuum
über Phosphorpentoxyd getrocknet, wobei man 57,4 g (58,2 %) 2-(3'-Methoxy-41-hydroxyphenyl)-glycin mit
Schmelzpunkt 218 bis 2200C (Zersetzung) (Literatur: 24O0C)
erhält. Die Infrarot- und kernmagnetischen Resonanzspektren stehen im Einklang mit dem gewünschten Produkt.
Analyse CqH11NO1.:
* CHN H2O
ber.: 5^,82 5,62 7,10 %
gef.: 53,77 5,91 6,97 1,13 %
gefunden, korrigiert
bezüglich 1,13 % H3O: 54,38 5,85 7,05 %
Literatur: B. Block, Z. Physiol.Chem., 98, 226 (1917).
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M/16 209
A. Methyl-2-(3'-methoxy-4'-hydroxyphenyl)-glycinat
Eine gekühlte Suspension von 94 g (0,476 Mol) 2-(3'-Methoxy-41-hydroxyphenyl)-glycin
in 500 ml absolutem Methanol wird 20 Min. mit großer Geschwindigkeit mit HCl begast. Zuerst erhält man eine klare Lösung und
dann trennt sich quantitativ kristallines Produkt ab. Nach 20 Std. wird das Methylesterhydrochlorid
filtriert und mäßig mit Methanol gewaschen; man erhält 99,6 g Produkt nach der Trocknung an der Luft.
Eine gekühlte Lösung des Hydrochlorids in 800 ml Wasser wird auf pH 8 eingestellt (NaOH), wobei man
einen kristallinen Niederschlag der freien Esterbase erhält; man erhält 81,3 g Produkt. Die IR- und
NMR-Spektren stehen miteinander in Einklang.
Analyse C^H^NO^:
CHN H2O
ber.: 56,86 6,20 6,63 % gef.: 56,16 6,28 6,55 0,59 %
B. D-(-)-2-(3f-Methoxy-4'-hydroxyphenyl)-glycin
Eine Mischung von 50 g (0,237 Mol) Methyl-2-(3'-methoxy-4'-hydroxyphenyl)-glycinat,
19 ml (0,333 Mol) Essigsäure und 1 Ltr. Iso-PrOH (isopropylalkohol)
werden zum Kochen erhitzt, wobei man eine teilweise Lösung erhält. Man gibt 89,2 g (0,237 Mol) Dibenzoyld-weinsäuremonohydrat
unter gutem Rühren zu und hält die Mischung dann am Rückfluß. Das Salz beginnt bald
zu kristallisieren. Man dreht die Hitze ab und läßt den Kolben langsam auf Raumtemperatur abkühlen. Nach
dem Kühlen in einem Eisbad wird der Niederschlag durch Filtrieren gesammelt. Man konzentriert das Filtrat auf
- 94 60982 9/0865
ungefähr ein Drittel seines Anfangsvolumens, wobei
man.eine kleine zweite Ausbeute an Salz erhält? Gesamtausbeute
beider Fraktionen 54,1 %g nach der Trocknung an der Luft (Feststoff A; vgl. unten).
Das Filtrat wird konzentriert, bis es von Lösungsmittel
frei ist. Der viskose Rückstand wird mit 300 ml 1n HCl vereinigt und die Mischung wird mit 400 ml
CHCl, extrahiert. Man extrahiert die CHC1,-Phase
zweimal mit 1Ö0 ml Portionen 1n HCl. Die vereinigten
HCl-Extrakte werden kurz konzentriert, um verbliebenes CHCl, zu entfernen, und sie werden 1 Std. am
Rückfluß gehalten. Die Lösung wird auf ein kleines Volumen konzentriert, wodurch das Aminosäure-HCl-salz
zur Kristallisation gebracht wird. Man sammelt das Produkt durch Filtrieren und kristallisiert aus 50 ml
1n HCl um. Eine Lösung des Produkts in 200 ml Wasser
wird auf pH 4,5 eingestellt (NaOH). Die Mischung wird beinahe bis zum Kochen erhitzt und abkühlen gelassen,
um das D-(-)-2-(3'-Methoxy-41-hydroxyphenyl)-glycin
als flaumige, nadelartige Kristalle auszufällen. Nach dem Kühlen über Nacht wird das Produkt durch Filtrieren
gesammelt, mäßig mit Wasser und Methanol gewaschen und bei 40°C getrocknet; man erhält 8,7 g,
^4°
^ = -136,5° (C 1; 1n HCl). Die IR- und NMR-Spektren
stehen miteinander im Einklang.
Analyse C9H11NO4-H2O:
C HN H2O
ber.: 50,23 6,09 6,51 8,37 % gef.: 50,43 6,23 6,51 8,95 %
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M/16209 9€
25388C.4
54,1 g des obigen Feststoffs A werden in 300 ml 1n HCl und 500 ml CHCl, unter gutem Rühren suspendiert. In diesem
System löst sich das Salz nicht sofort und daher wird das CHCl, so gut wie möglich abgetrennt und es
werden 300 ml MIBK (Methylisobutylketon) unter gutem
Rühren zugesetzt. Die MIBK-Phase wird mit weiteren 200 ml 1n HCl in drei Portionen extrahiert. Die vereinigten
und filtrierten HCl-Extrakte werden kurz konzentriert, um verbliebene Lösungsmittel zu entfernen
und 1 Std. zum Rückfluß erhitzt, um den Ester zu hydrolysieren, Die Reaktionsmischung wird auf ein
kleines Volumen konzentriert. Nach dem Kühlen in einem Eisbad wird das kristalline Aminosäure-HCl-Salz durch
Filtrieren gesammelt. Das Salz wird aus 75 ml 1n HCl
umkristallisiert, in 500 ml Wasser durch Erwärmen gelöst, die Lösung wird einer Klarfiltration unterworfen
und auf pH 4,5 (NaOH) eingestellt, wodurch die Kristallisation des Zwitterions bewirkt wird. Man erhitzt
die Mischung zum Kochen, filtriert und lagert in der Kälte, um das kristalline Produkt, L-(+)-2-(3'-Methoxy-41-hydroxyphenyl)-glycin,
auszufällen. Das Produkt wird durch Filtrieren gesammelt, mäßig mit Wasser und Methanol gewaschen und bei 40°C getrocknet;
man erhält 9,6 g Produkt;
[a]2^0= +127,2° (C 1; 1n HCl).
Die IR- und NMR-Spektren stehen miteinander im Einklang.
[a]2^0= +127,2° (C 1; 1n HCl).
Die IR- und NMR-Spektren stehen miteinander im Einklang.
Analyse C ^11N01| · H3O:
C H N H2O
ber.: | 50 | ,23 | 6 | ,09 | 6 | ,51 | 8 | ,37 | * |
gef.: | 50 | ,53 | 6 | ,06 | 6 | ,62 | 7 | .46 | % |
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M/16 209
(-)-N-(tert.-Butoxycarbonyl)-2-(3'-methoxy-4·-hydroxyphenyl
)-glycin
Eine Mischung von 8,6 g (0,04 Mol) D-(-)-2-(3'-Methoxy-41-hydroxyphenyl)-glycin,
3,2 g (0,08 Mol) Magnesiumoxyd, 9,7 g (0,068 Mol) tert.-Butoxycarbonylazid und 240 ml
1:1 Dioxan/Wasser wird gerührt und 20 Std. unter einer
Stickstoffatmosphäre auf 45 "bis 50°C erhitzt. Die gekühlte Reaktionsmischung wird mit 240 ml Eiswasser verdünnt,
filtriert und einmal mit Äthylacetat extrahiert. Die angesäuerte (pH 2) wäßrige Phase wird fünfmal mit
Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten und getrockneten (NapSO. ) Äthylacetatextrakte konzentriert man zur Befreiung
von Lösungsmittel bei vermindertem Druck, wobei man das Produkt in Form eines viskosen Öls erhält; Ausbeute
6,3 g.
L. D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(4-acetoxyphenyl)-glycin
Diese Verbindung wird hergestellt, indem man das bei der obigen Arbeitsweise verwendete D-(-)-2-(3'-Methyl-4I-hydroxyphenyl)
-glycin durch eine äquimolare Gewichtsmenge an D-(-)-2-(4-Acetoxyphenyl)-glycin,
das auf die nachfolgende Weise hergestellt wird, ersetzt.
Herstellung von D-(-)-2-Amino-2-(4-acetoxyphenyl)-essigsäure
Methode A (in Essigsäure als Lösungsmittel) 203,5 g (1 Mol) D-(-)-p-Hydroxyphenylglycinchlorid, 800 ml
Essigsäure und 314 g (4 Mol) Acetylchlorid werden 48 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Man sammelt den Feststoff,
wäscht dreimal mit Aceton (3 x 250 ml) und zweimal mit Äthanol (2 χ 250 ml) und trocknet bei 400C. Die Ausbeute
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J*
beträgt 210 g (85,4 %). Dieses Hydrochlorid löst man in
3,0 Ltr. Wasser, kühlt die Lösung auf +5 bis 1O°C und stellt den pH mit 20 %igem NH. OH auf 4,5 ein. Die Suspension
wird 1 Std. bei 50C gerührt, der Feststoff wird gesammelt,
zweimal mit Wasser und zweimal mit Aceton gewaschen und bei 40°C getrocknet. Die Ausbeute beträgt 133g
(64 %, ausgehend von D-(-)-p-Hydroxyphenylglycin).
aD (1 % HCl NZ10) .» -104,5.
Methode B (in Methylenchlorid)
4,07 g (0,02 Mol) D-(-)-p-Hydroxyphenylglycin-hydrochlorid, 30 ml Methylenchlorid und 6,28 g (0,08 Mol) Acetylchlorid
werden 48 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wird gesammelt, zweimal mit Aceton und zweimal mit Äthanol
gewaschen. Die Ausbeute beträgt 4,17 g (84,5 %).
Analyse: el = 14,8 % (berechnet 14,4 %).
Methode C (in Trifluoressigsäure)
1,67 g (0,01 Mol) D-(-)-p-Hydroxyphenylglycin werden unter
Rühren zu 10 ml Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur zugegeben. Nach dem Auflösen gibt man 1,57 g (0,02 Mol)
Acetylchlorid zu. Nach einer leicht exothermen Reaktion tritt ein Feststoff auf. Man rührt die Suspension 11/2 Std,
bei Raumtemperatur und entfernt dann die Trifluoressigsäure im Vakuum. Der verbliebene Feststoff wird gesammelt,
mit Methylenchlorid und mit Äthanol gewaschen. Die D-(-)-2-Amino-2-(4-acetoxyphenyl)-essigsäure
ist mit der nach den Methoden A oder B hergestellten Verbindung identisch. Ausbeute: 1,9 g (75 Ji).
M. D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(1'-cyclohexenyl)-glycin
Diese Verbindung wird hergestellt, indem man bei der obigen Arbeitsweise das D-(-)-2-(3'-Methyl-41-hydroxyphenyl)-
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glycin durch eine äquimolare Gewichtsmenge an D-(-)-2-(1·-
Cyclohexenyl)-glycin, hergestellt gemäß der BE-PS 773 773 (Farmdoc 25, 515T) oder gemäß der US-PS 3' 824 237 ersetzt.
N. D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(3'-chlor-4*-hydroxyphenyl) -glycin
wird "beispielsweise wie in der US-PS 3 489 751 offenbart, hergestellt.
O. D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(1»,4'-cyclohexadie nyl) - glyc in
Diese Verbindung wird hergestellt, indem man in der obigen Arbeitsweise das D-(-)-2-(3l-Methyl-4l-hydroxyphenyl)-glycin
durch eine äquimolare Gewichtsmenge an D-(-)-2-(1 · ,4··
Cyclonexadienyl)-glycin (auch als D-2-Amino-2-(1,4-cyclohexadienyl)-essigsäure
bezeichnet), hergestellt gemäß der US-PS 3 485 819, ersetzt.
P. D-(-)-2-tert.-Butoxycarboxamido-3-(1' ,4f>-cyclohexadienyl)
-prop ions äure
Diese Verbindung wird hergestellt, indem man in der obigen Arbeitsweise das D-(-)-2-(3'-Methy1-4'-hydroxyphenyl)-glycin
durch eine äquimolare Gewichtsmenge ah D-2-Amino-3-(1,4-cyclohexadienyl)-propionsäure,
hergestellt gemäß der US-PS 3 485 819, ersetzt.
Q. D-(-)-2-tert.-Butoxycarboxamido-3-(4'-methoxy-1»,4'-cyclohexadienyl) -propionsäure
Diese Verbindung wird hergestellt, indem man in der obigen Arbeitsweise das D-(-)-2-(3l-Methyl-4l-hydroxyphenyl)-glycin
durch eine äquimolare Gewichtsmenge an D-2-Amino-3-(
4 · -methoKy-1,4-cyclohexadienyl) -propionsäure, hergestellt
gemäß der US-PS 3 485 819, ersetzt.
■ - 99 609829/086 5
M/16 209 25
R. Z-tert.-Butoxycarbonylaminomethylphenylessigsäure wird
beispielsweise gemäß der US-PS 3 766 175 hergestellt.
S. N-tert.-Butoxycarbonyl-1-aminocyclohexancarbonsäure
Diese Verbindung wird hergestellt, indem man in der obigen Arbeitsweise das D-(-)-2-(3'-Methyl-4'-hydroxyphenyl)-glycin
durch eine äquimolare Gewichtsmenge an 1-Aminocyclohexancarbonsäure
ersetzt.
T. D-(-)-q-tert.-Butoxycarboxamido-3-thienylessigsäure
wird beispielsweise gemäß den US-PSen 3 634 418 und 3 198 804 und gemäß den dort genannten entsprechenden
Literaturstellen hergestellt.
U. D-C-j-a-tert.-Butoxycarboxamido-Z-thienylessigsäure
wird beispielsweise gemäß den US-PSen 3 634 418 und 3 198 804 und den dort genannten entsprechenden Literaturstellen
hergestellt.
V. ß-(2-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl-1,4-cyclohexadienyl)-propionsäure
a) ß-(2-Aminomethyl-1,4-cyclohexadienyl)-propionsäure
Eine Lösung von 10,74 g (60 mMol) ß-(o-Aminomethylphenyl)-propionsäure
in 1000 ml flüssigem Ammoniak (zuvor mit ungefähr 50 mg Lithium behandelt, um eine
Spur Wasser zu entfernen), wird vorsichtig mit 300 ml trockenem tert.-BuOH verdünnt. Zur Lösung gibt man
portionsweise 2,08 g (0,3 Tom) Lithium im Verlauf von 3 Std. und rührt die Mischung über Nacht, um den flüs-
- 100 -
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M/16 209
sigen Ammoniak zu entfernen und dampft zur Trockene ein.
Der Rückstand wird in 200 ml Wasser gelöst. Man chromatographiert die Lösung auf einer Säule mit IR-120 (H+-
Form, 500 ml) und eluiert kontinuierlich mit 2000 ml Wasser und ca. 2000 ml 5 %igem Ammoniumhydroxyd. Die
Ninhydrin-positiven Fraktionen werden vereinigt, zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird aus 90 %igem
Äthanol kristallisiert, wobei man farblose Nadeln erhält. Die Ausbeute an ß-(2-Aminomethyl-1,4-cyclohexadienyl)-propionsäure
beträgt 9,68 g (89 %)i Schmelzpunkt = 228 bis 229 C.
IR-Spektrum: V S^ 213°» 15i|0» 13°°
NMR-Spektrum:cTD20 2,68 (HH, s, CH CH9CO), 2,74 (4a, s,
ppm ά ά
Ringmethylen), 3,68 (2H, s, CH3N), 5,79 (2H, s, Ringvinyl-H).
Analyse C1nH11-NO9:
1U 15 ^ C H N
ber.: 66,27 8,34 7,73 %
gef.: 66,25 8,35 7,61 % 66,31 8,52 7,71 %
b) ß-(2-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl-1,4-cyclohexa-,
dienyl) -propionsäure . :
Zu einer Mischung von 1,40 g (7,7 mMol) ß-(~2-Amino methyl-1,4-cyclohexadienyl)-propionsäure
und 2,02 g (20 mMol) Triäthylamin in 20 ml 50 tigern wäßrigem THF gibt man eine Lösung von 1,43 g (10 mMol) tert.-Butylazidoformiat
in 5 ml THF und rührt die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur. Die Mischung
wird mit 2 χ 20 ml Äther gewaschen und die wäßrige Schicht wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure
auf pH 2 angesäuert. Man extrahiert die Mischung mit 4 x 30 ml Chloroform und wäscht die vereinigten Extrak-
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te mit Wasser und trocknet. Eindampfen der Extrakte unter vermindertem Druck liefert ß-(2-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl-1,4-cyclonexadienyl)-propionsäure
in Form eines farblosen Öls; Ausbeute 2,10 g (97 90.
IR-Spektrum:^ liq 1700, 1510, 1240, 1160
cm max
NMR-Spektrum: cT ™X3 1,47 (9H, s, t-Bu-H), 2,45 (4H,
s, CH2CH2), 2,69 (4H, s, Ringmethylen), 3,80 (2H, d,
5 Hz, CH2N), 5,70 (2H, s, Ringvinyl-H).
W. ß-(2-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl-1-cyclohexenyl)-propionsäure
0,92 g (3,2 mMol) ß-(2-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl-1,4-cyclohexadienyl)-propionsäure
werden in 20 ml 3 ?6igem wäßrigem Ammoniumhydroxyd gelöst und mit 0,1 g 10 %
Palladium-auf-Aktivkohle bei 2,11 kg/cm2 (30 psi) in
einer Parr-Vorrichtung 3 Std. lang hydriert. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat wird mit verdünnter
Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 angesäuert und mit 3 x 30 ml Äthylacetat extrahiert. Man wäscht die vereinigten
Extrakte mit einer kleinen Menge Wasser und trocknet. Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem
Druck liefert die ß-(2-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl-1-cyclohexenyl)-propionsäure
in Form eines Öls; Ausbeute 0,84 g (91 %).
IR-Spektrum:^ 11S1 3350 (NH), 3200-2400 (COOH), 175Q. (CO),
Cm 1250, 1165 (BOC).
NMR-SpektrumrcT^^ 1,2*8 (9H, s, t-Bu), 1,5-1,8 (4H, m,
(CH2CH2), 1,8-2,2 (4H, m, AlIyI-CH3), 2,4 (4H, CH2CH
3,72 (2H, s, N-CH2).
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X. D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(4'-hydroxymethylphenyl)-glycin
m
Diese Verbindung, die auch als D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonylp-hydroxymethylphenylglycin
bezeichnet wird, wird gemäß der südafrikanischen Patentschrift 73/4055 hergestellt;
aus Gründen der Einfachheit wird die relevante Offenbarung nachfolgend wiedergegeben.
Zu einer Lösung von 50,0 g (0,373 Mol) 1,4-Benzoldicarboxaldehyd
in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) gibt man unter Stickstoff in einem Eisbad tropfenweise
104,0 g (0,410 Mol) Lithium-tri-(tert.-butoxy)-aluminiumhydrid,
gelöst in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran zu. Nach 1/2-stündigem Rühren in einem Eisbad wird die
Reaktionsmischung in 2 Ltr. eiskalte 2n Chlorwasserstoffsäure
gegossen. Die wäßrige Lösung wird mit vier 800 ml Portionen Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherschichten
werden mit 500 ml eiskalter 5 ^iger^ Natriumbicarbonatlösung
und anschließend mit 500 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen entfernt
man den Äther unter vermindertem Druck, wobei man 46 g rohen p-Hydroxymethy!benzaldehyd erhält. Das rohe
Produkt wird über 1 kg neutrales Aluminiumoxyd chromatographiert und die Fraktionen werden mit Äther eluiert und
konzentriert. Beim Kühlen kristallisieren 17»0 g (Ausbiu
te 35 %) p-Hydroxymethylbenzaldehyd mit Schmelzpunkt
44,5 bis 460C aus.
Zu einer gerührten Mischung von 10,0 g (0,0735 Mol) p-Hydroxymethylbenzaldehyd und 17,1 g (0,15 Mol) Ammoniunr
carbonat in 110 ml 60 %igem Äthanol, das auf 50°C erhitzt ist, gibt man tropfenweise 4,0 g (0,081 Mol) Natriumcyanid,
gelöst in 10 ml Wasser, zu. Die Mischung wird gerührt und 3 Std. auf 55 bis 600C erhitzt und dann wird die Temperatur 1 Std. auf 850C erhöht. Nach dem Abkühlen in einem Eis·
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non
bad wird der pH der Lösung durch Zugabe von konz. Chlorwasserstoffsäure
auf 6 gebracht. Nach dem Kühlen über Nacht wird der ausgefällte Feststoff filtriert, mit kaltem Wasser
gewaschen und getrocknet. Das 5-(p-Hydroxymethylphenyl)·
hydantoin (11,0 g, Ausbeute 72 %) mit Schmelzpunkt 189 bis 196°C (Zersetzung) wird ohne weitere Reinigung zur Herstellung
der Aminosäure verwendet.
Eine Mischung von 10,9 g (0,053 Mol) 5-(p-Hydroxymethylphenyl)
-hydantoin und 25,5 g (0,081 Mol) Bariumhydroxyd (•8 H2O) in 125 ml Wasser wird gerührt und 18 Std. am
Rückfluß gehalten. Nach dem Kühlen in einem Eisbad wird die Reaktionsmischung mit 125 ml Wasser verdünnt. Die
Lösung wird mit konz. Schwefelsäure auf pH 1 angesäuert, das Bariumsulfat wird filtriert und der pH des Filtrats.
wird mit Bleicarbonat auf 6 eingestellt. Nach dem Filtrieren des Bleisulfats wird das Filtrat mit Schwefelwasserstoff
gesättigt und das Bleisulfid wird abfiltriert. Dann wird die wäßrige Lösung durch Azeotropieren mit Äthanol
unter vermindertem Druck auf 100 ml konzentriert. Nach dem Abkühlen sind 5,2 g (Ausbeute 54 %) p-Hydroxymethylphenylglycin
mit Schmelzpunkt 228 bis 2290C (Zersetzung) ausgefällt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser
besitzt die Verbindung einen Schmelzpunkt von 230 bis 231°C (Zersetzung).
Analyse 11
CHN ber.: 59,66 6,12 7,73 % gef.: 59,46 6,24 7,..93 %
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Zu einer Lösung von 8,0 g (0,044 Mol) p-Hydroxymethylphenylglycin
und 8,8 g (0,087 Mol) Triäthylamin in 160 ml Wasser gibt man 6,95 g (0,049 Mol) tert.-Butoxycarbonylazid, gelöst
in 120 ml Tetrahydrofuran. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung zweimal mit
200 ml Portionen Äther gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit Äther bedeckt und in einem Eisbad mit 3n Chlorwasserstoff
säure auf pH 3 - 3,5 angesäuert. Die saure Lösung wird dreimal, mit 200 ml Portionen Äther extrahiert. Die
vereinigten Ätherschichten werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und der Äther wird
unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Öl wird mit Chloroform/Hexan verrieben und der Feststoff wird abfiltriert,
wobei man 7,74 g (Ausbeute 63 96) dl-N-tert.-Butoxycarbonyl-p-hydroxymethylphenylglycin
mit Schmelzpunkt 139 bis 141,50C (Zersetzung) erhält.
4,98 % 4,69 %
7,560 g (0,0269 Mol) dl-N-tert.-Butoxycarbonyl-p-hydroxymethylphenylglycin
und 10,199 g (0,0269 Mol) Chinin werden
gemischt und in 110 ml kochendem Äthanol gelöst. Man läßt die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen und kristallisiert
über Nacht. Das Salz wird abfiltriert und die Kristallisation wird dreimal wiederholt.
Das Salz (17,76 g; Schmelzpunkt 198 bis 2O1°C (Zersetzung),
[cx]^5 -149,8,(C = 1; CH3OH)) ergibt nach drei Umkristallisationen
das aufgetrennte Salz (4,6 g, Schmelzpunkt 205
bis 2060C (Zersetzung), [cc]^5 -163,4, (C = 1; CH3OH)).
Eine weitere Umkristallisation erhöht nicht die optische Drehung.
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Analyse | C14H19NO5: | ber.: | 59 | C | 6 | H |
gef.: | 59 | ,78 | 6 | ,81 | ||
,67 | ,76 | |||||
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Das (-)-Chininsalz von (-J-N-tert.-Butoxycarbonyl-p-hydroxymethylphenylglycin
wird in 75 ml Wasser und 175 ml Äther in einem Eisbad suspendiert und man gibt 3n Chlorwasserstoff
säure auf pH 2,5 zu. Die Ätherschicht wird entfernt und die wäßrige Schicht wird zweimal mit 100 ml Portionen
Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherschichten werden mit 100 ml gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet
und der Äther wird unter vermindertem Druck entfernt. Man verreibt den Rückstand mit Chloroform/Hexan
und filtriert, wobei man 1,68 g (98 % Wiedergewinnung) D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-p-hydroxymethylphenylglycin
mit Schmelzpunkt 111 bis 113,50C (Zersetzung), erhält.
O]q5 = -136,5 (C = 1; CH3OH).
Die Verwendung einer "En-amin"-Blockierungsgruppe mit
einer zukünftigen 7-Seitenkette, die eine freie Amingruppe enthält, vor der Acylierung eines Kerns, wie dem
der Formel II, ist aus den US-PSen 3 223 141, 3 813 390, 3 813 391, 3 823 141 und der BE-PS 773 773 wohl bekannt.
Der Einfachheithalber folgen einige spezifische Beispiele.
Natrium-2-[N-(1-carbäthoxypropen-2-yl)-aminomethyl]-1,4-cyclohexadienylacetat (4)
.
Zu einer gerührten Lösung von 460 mg (0,02 Mol) metallischem Natrium in 100 ml absolutem ÄtOH, gibt man 3,34 g
(0,02 Mol) 2-Aminomethyl-1,4-cyclohexadienylessigsäure
und 3,1 g (0,024 Mol) Acetessigsäureäthylester und erhitzt
die Mischung unter Rühren 4 Std. zum Rückfluß. Die heiße Reaktionsmischung wird filtriert und das Filtrat
wird über Nacht in der Kälte stehengelassen, wobei man 2,0 g farblose Nadeln von Verbindung (4) erhält, die bei
264°C schmelzen. 3,3 g weiteres Produkt werden durch Kon zentrieren der Mutterlauge erhalten. Die Gesamtausbeute
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101
beträgt 5,3 g (88 %).
IR-SpektrumH JJJ^ 3300, 1635, 1600, 1570, 1300, 1275,
1170, 1090 cm"1.
NMR-Spektrum:crD2° 1,23 (3H, t, 7Hz, CH2CH ), 1,96 und
r ppm ■* S=.
2,25 (3H, s, C=C-CH,, eis und trans), 2,70 (^H, s, H2CO
3,04 (2H, s, CH2CO), 3,66 und 3,95 (2H, s, CH3-N, eis und
trans), 4,07 (2H, q, 7Hz, CH2CH3), 4,45 und 4,56 (IH, s,
=< , eis und trans), 5,76 (2H, s, - J Il ).
Analyse C15H20NO4Na:
CHN
ber.: | 59 | ,79 | 6 | ,69 | 4 | ,64 | % |
gef.: | 59 | ,69 | 6 | ,76 | 4 | ,75 | % |
Natrium-D-N-(2-methoxycarbonyl-i -me thy I vinyl) -α- amino- α-(3'-methyl-4'-hydroxyphenyl)-ace tat
Zu einer gerührten Lösung von 3,02 g (0,078 Mol) NaOH in 320 ml Methanol gibt man 0,08 Mol D-(-)-2-(3'-Methyl-4»-
hydroxyphenyl)-glycin und erhitzt die erhaltene Mischung zum Rückfluß, während man eine Lösung von 9,6 ml (0,088 Mol)
Acetessigsäuremethylester in 80 ml Methanol im Verlauf.von
30 Min. zugibt. Nach weiteren 30 Min. Rückflußkochen wird das Methanol abdestilliert, während man mit derselben Geschwindigkeit
Methanol zugibt, um das Innenvolumen angenähert gleichzuhalten. Wenn die Innentemperatur 1OO°C erreicht,
wird die Suspension 4 Std. in Eiswasser gekühlt, filtriert, mit Toluol gut gewaschen, an der Luft getrocknet
und tjber P2 0S im Vakuum auf ein konstantes Gewicht getrocknet,
wobei man festes Natrium-D-N-(2-methoxycarbonyl-1 -methylvinyl)-a-amino-α-(3'-methyl-4'-hydroxyphenyl)-acetat
erhält.
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Natrium-D-N-(2-methoxycarbonyl-1-me thylvinyl) -rz-amino-a-(3'-methoxy-4'-hydroxyphenyl)-acetat
Zu einer gerührten Lösung von 3,02 g (0,078 Mol) NaOH in
320 ml Methanol gibt man 0,08 Mol D-(-)-2-(3'-Methoxy-4'-hydroxyphenyl)-glycin
und erhitzt die erhaltene Mischung zum Rückfluß, während man eine Lösung von 9,6 ml (0,088
Mol) Acetessigsauremethylester in 80 ml Methanol im Verlauf von 30 Min. zusetzt. Nach weiteren 30 Min. Rückflußkochen
wird das Methanol abdestilliert, während man Toluol mit derselben Geschwindigkeit zugibt, um das
Innenvolumen angenähert gleichzuhalten. Wenn die Innentemperatur 1OO°C erreicht, wird die Suspension 4 Std. in
Eiswasser gekühlt, filtriert, gut mit Toluol gewaschen, an der Luft getrocknet und im Vakuum über P2O5 au·^ ein
konstantes Gewicht getrocknet, wobei man festes Natrium-D-N- (2-methoxycarbonyl-1-methylvinyl)-α-amino-α-(3' methoxy-41-hydroxyphenyl)-acetat
erhält.
Die gleiche Verwendung eines Protons als Schutzgruppe, wie beispielsweise in einem Säurechlorid-hydrochlorid
ist ebenfalls wohlbekannt und kann wie folgt erläutert werden.
D-(-)-2-(3'-Methoxy-4'-hydroxyphenyl)-glycylchlorid- } hydrochlorid wird mit hoher Reinheit und sehr wirksam nach der folgenden Arbeitsweise hergestellt;
Ungefähr 0,06 Mol D-(-)-2-(3'-Methoxy-41-hydroxyphenyl)-glycin
werden in 100 ml Dioxan auf geschlämmt. Die Aufschlämmung wird gerührt und man leitet COCl2 (Phosgen)
ein, während die Temperatur der Aufschlämmung bei 50 bis 58°C gehalten wird. Man leitet das COCl2 während einer Gesamtzeit von 3,5 Std. ein. Man erhält eine gelbe Lösung.
Die Lösung wird mit Stickstoff gespült, um über-
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schüssiges COCl2 auszutreiben. Man perlt HCl-Gas 2,5 Std.
lang durch die Lösung. Die Lösung wird gerührt und eine kleine Menge wird mit etwas Äther verdünnt, um einige
Kristalle zu erhalten, die dem Ansatz als Impfkristalle zugesetzt werden. Die Lösung wird 16 Std. bei 20 bis 250C
gerührt. Die erhaltene Aufschlämmung von kristallinem D-(-)-2-(3f-Methoxy-4·-hydroxyphenyl)-glycylchlorid-hydrochlorid
wird filtriert, um das Produkt zu sammeln. Man wäscht den Filterkuchen mit Dioxan und Methylenchlorid
und trocknet dann in einem Vakuumexsiccator über ?2°5» wo~
bei man ungefähr 7 g D-(-)-2-(3'-Methoxy-41-hydroxyphenyl)-glycylchlorid-hydrochlorid
erhält.
Herstellung von D-(~)-2-Amino-2-(4-acetoxyphenyl)-acetyl·-
chlorid-hydrochlorid
83,6 g (O,40 Mol) D-(-)-2-Amino-2-(4-acetoxyphenyl)-essigsäure
und 1,25 Ltr. wasserfreies Methylenchlorid werden unter Rühren auf -50C gekühlt. Dann gibt man langsam 152g
Phosphorpentachlorid zu, gefolgt von 4 ml Dimethylformamid. Die Mischung wird 4 Std. bei O0C gerührt. Man sammelt den
Feststoff, wäscht mit wasserfreiem Methylenchlorid und trocknet im Vakuum bei Raumtemperatur. Die Ausbeute beträgt
61 g (57,5 %).
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Herstellung von D-Mandelsäurecarboxyanhydrid
COCl9
C6H5-CH-COOH =->
C6H5-
OH
D-Mandelsäurecarboxyanhydrid (2)
Man perlt Phosgen 30 Min. durch eine Lösung von 2,0 g (0,013 Mol) D-(-)-Mandelsäure (1) in trockenem Tetrahydrofuran.
Man läßt die Lösung über Nacht stehen und erhitzi; sie dann nach dieser Zeit 10 Min. zum Rückfluß. Eindampfen
des Lösungsmittels unter vermindertem Druck liefert einen öligen Rückstand, der durch Verreiben mit 20 ml
η-Hexan verfestigt wird. Das Produkt wird durch Filtrieren gesammelt und im Vakuum über KOH getrocknet. Die Ausbeute
beträgt 2,3 g D-Mandelsäurecarboxyanhydrid. IR-Spektrumrv™^ 1895, 1875, 1780 cm"1.
Unter den aktivsten erfindungsgemäßen Verbindungen sind;diejenigen
mit der D-Konfiguration am α-Kohlenstoffatom in der
7-Seitenkette, d.h. die aus D-2-Phenylglycin oder D-Mandelsäure
oder einem monosubstituierten D-2-Phenylglycin oder D-Mandelsäure hergestellten Verbindungen, wie dies hier erläutert
wird. Darüber hinaus entspricht die Konfiguration an den beiden optisch aktiven assymetrischen Zentren im
ß-Lactamkern der des durch Fermentation hergestellten Cephalosporin C und der der hiervon abgeleiteten 7-Aminocephalosporansäure.
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Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden
Erfindung, ohne sie zu "beschränken. Alle Temperaturen sind in 0C angegeben. 7-Aminocephalosporansäure ist
als 7-ACA abgekürzt;-ACA- bedeutet die Einheit der Struktur:
NH-CH-CH CH9
Il I c
C N C-CHo
0 N^ x^
COOH
0
und somit kann 7-ACA als H-ACA-O-C-CH, dargestellt werden. Methylisobutylketon wird als MIBK bezeichnet. "Skellysoive B" ist eine Petrolätherfraktion mit Siedepunkt 60 bis 68°C, die im wesentlichen aus η-Hexan besteht.
und somit kann 7-ACA als H-ACA-O-C-CH, dargestellt werden. Methylisobutylketon wird als MIBK bezeichnet. "Skellysoive B" ist eine Petrolätherfraktion mit Siedepunkt 60 bis 68°C, die im wesentlichen aus η-Hexan besteht.
LA-1-Harz ist eine Mischung sekundärer Amine, worin jedes
sekundäre Amin der Formel
R1
3 ( CH2 ) 1QCH2NHC - R2
R3
entspricht, worin jeder der Reste R , R und R-^ ein einwertiger
aliphatischer Kohlenwasser stoff rest ist und w.orin
R , R und R^ insgesamt .11 bis 14 Kohlenstoff atome enthalten.
Diesß besondere Mischung sekundärer Amine, die bisweilen in den Beispielen als "flüssige Aminmischung Nr.II"
bezeichnet wird, ist eine klare, bernsteinfarbene Flüssigen
-
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keit mit den nachfolgenden physikalischen Charakteristiken!
Viskosität bei 250C: 70 cpd; spezifisches Gewicht bei 200C: 0,826;
Brechungsindex bei 25°C = 1,4554; Destillationsbereich bei 10 mm: bis zu 1700C 0,5 %i
170 bis 2200C 3 %; 220 bis 230°C 90 %; und oberhalb
2300C 6,5 96.
IR-120 wird auch als Amberlite IR-120 bezeichnet und ist
ein starkes Kationenaustauscherharz, das Sulfonsäurereste
enthält. Amberlite IR-120 ist ein im Handel erhältliches Kationenaustauscherharz des Polystyrol-Sulfonsäure-Typs;
es ist somit ein kernsulfoniertes Polystyrolharz, das mit Divinylbenzol vernetzt ist und nach der Arbeitsweise
von Kunin, Ion Exchange Resins, 2.Ausgabe (1958), John
Wiley and Sons, Inc. erhalten wird. Vergl. dort beispielsweise S. 84 und 87.
Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Herstellung von i-Carboxyäthyltetrazol-5-thiol
(CH2)2-C02H
A) 2-Carboäthoxyäthylisocyanat
93,6 g ß-Alaninäthylester-hydrochlorid, 123,5 g Triäthylamin
und 400 ml Methylenchlorid werden zusammengemischt und auf -100C gekühlt. Zur obigen Lösung gibt man im Verlauf
von 2 Std., während man die Temperatur bei ungefähr -100C hält, 46,5 g Schwefelkohlenstoff, gelöst in 150 ml
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Chloroform. Nach beendeter Zugabe läßt man die Temperatur ungefähr 10 Min. auf 100C ansteigen. Dann wird die
Lösung wieder auf -100C gekühlt und man gibt 66,8 g Äthylchlorformiat in 60 ml Chloroform tropfenweise im
Verlauf von 40 Min. unter Rühren zu. Man läßt die Temperatur 30 Min. auf Raumtemperatur ansteigen, kühlt
dann wiederum auf O0C und gibt weitere 61,6 g Triäthylamin
bei 00C zu und rührt die Lösung dann 3 Std. bei
Raumtempe ratur.
Die Mischung wird mit Wasser behandelt und die organische Phase wird gesammelt, mit zweimal 250 ml 2n HCl,
anschließend mit zweimal 250 ml NaHCO, und dann mit zweimal 250 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase
wird über Na2SO^ getrocknet und das Lösungsmittel wird
im Vakuum entfernt, wobei man 93,7 g eines Öls erhält, bei dem man feststellt, daß es sich um das gewünschte
Produkt handelt. Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur.
B) 1-Carboxyäthyltetrazol-5-thiol
Man löst 29,7 g Natriumazid in 400 ml Wasser und erhitzt unter einer Stickstoffatmosphäre auf 600C.
46,9 g 2-Carboäthoxyäthylisocyanat, gelöst in 50 ml .
Skellysolve B (im wesentlichen η-Hexan) werden zu der erhitzten Natriumazidlösung zugegeben. Die Lösung wird
bei ungefähr 70 bis 72°C ungefähr 150 Min. gerührt und anschließend in einem Eisbad auf 300C abgekühlt. Man
gibt 50 %ige Natriumhydroxydlösung zu, bis der pH 12
beträgt. Die Mischung wird 40 Min. auf 700C erhitzt und
in einem Eisbad auf 15°C abgekühlt. Unter Verwendung von konz. HCl stellt man den pH auf 2 ein und extrahiert
dann mit 4 χ 150 ml Äthylacetat. Die Äthylacetatextrakte werden mit Wasser gewaschen und anschließend über Natrium-
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sulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft
und das Produkt wird in Form von Kristallen aus Methylenchlorid gesammelt; Ausbeute 19f5 g des Titelprodukts
.
Ersetzt man in der Arbeitsweise zur Herstellung von 1-Carboxyäthyltetrazol-5-thiol
den dort verwendeten ß-Alaninäthylester durch eine äquimolare Menge eines entsprechend
substituierten Aminosäureesters mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, so erhält man das entsprechende 1-Carboxy(C1-Cgalkyl)tetrazol-5-thiol,
beispielsweise: 1-Carboxypropyltetrazol-5-thiol,
1-Carboxybutyltetrazol-5-thiol,
1-Carboxypentyltetrazol-5-thiol,
1-Carboxyhexyltetrazol-5-thiol,
1-Carboxyheptyltetrazol-5-thiol,
i-Carboxyoctyltetrazol-5-thiol und
1-Carboxynonyltetrazol-5-thiol.
1-Carboxybutyltetrazol-5-thiol,
1-Carboxypentyltetrazol-5-thiol,
1-Carboxyhexyltetrazol-5-thiol,
1-Carboxyheptyltetrazol-5-thiol,
i-Carboxyoctyltetrazol-5-thiol und
1-Carboxynonyltetrazol-5-thiol.
Herstellung von 7-Amino-7-methoxy-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Man befolgt im allgemeinen die in der US-PS 3 875 146 beschriebene Arbeitsweise zur Herstellung von 7-Methoxysubstituierten-7-aminocephalosporansäuren,
um die Ausgangsmaterialien für die Titelverbindung herzustellen.
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M/16 209
415
253
88O4
METHODE I
fl
H2-O-C-CH3
H2-O-C-CH3
CO2H
1.In einen Dreihalskolben, der mit einem Rührer, einer Temperaturregelungsvorrichtung, einem Thermometer und
einem Stickstoffeinleitungsrohr versehen ist, gibt man 18 g (0,066 Mol) 7-Amino-7-methoxycephalosporansäure und
300 ml 0,1 m pH 6,4 Phosphatpuffer (20,7 g Natriumphosphat, einbasisch · 1H2O + 8,5 g Natriumphosphat,
zweibasisch, wasserfrei, Wasser soviel wie erforderlich für 2 Ltr.).
2. Unter Rühren der in Stufe 1) beschriebenen Mischung werden 1,5 g Natriumbisulfit und 16 g (0,078 Mol)
Dinatrium-1-carboxymethyl-5-mercaptotetrazol zugegeben.
3. Unter fortgesetztem Rühren perlt man 10 Min. lang Stickstoff durch die Mischung.
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m/16 209 m 25388Oi
4. Man rührt weiter und leitet weiterhin Stickstoff ein und erhitzt die Aufs chi ämmung 20 Minuten lang auf 56 0C.
Während dieses Zeitraums werden 6,5 g Natriumbicarbonat in kleinen Anteilen zugegeben.
5. Unter fortgesetztem Rühren und Stickstoffeinleitung
wird die Temperatur der Lösung 4 Std. bei 560C gehalten.
Der pH sollte zwischen 6,2 und 6,6 bleiben.
6. Die Reaktionsmischung wird in einem Eisbad auf 5°C gekühlt.
7. Man gibt 50 ml 1:1 Phosphorsäure/Wasser-Lösung zur Mischung
oder konz. HCl auf einen pH von 2,0 bis 3,0.
8. Man sammelt das Produkt durch Filtrieren. Der Filterkuchen wird mit 20 ml kaltem Wasser, gefolgt von 200 ml
kaltem Methanol gewaschen.
9. Der Feststoff wird an der Luft auf ein konstantes Gewicht getrocknet. Dieses Produkt kann in seiner Farbe
von gelb bis dunkelbraun variieren.
10. Das Produkt wird durch ein Sieb aus rostfreiem Stahl mit einer Maschenweite von 0,074 mm (200 mesh) durchgegeften.
11. 10 g des Pulvers zu 0,074 mm (200 mesh) werden unter heftigem Rühren in 200 ml n-Propanol suspendiert.
12. Man gibt 2,0 ml konz. Chlorwasserstoffsäure zu und rührt
heftig 0,5 Std. bei Raumtemperatur.
13. Die Aufschlämmung wird filtriert. Die braunen Feststoffe werden mit 20 ml n-Propanol gewaschen und die Waschflüssigkeit
wird zum FiItrat gegeben (der Filterkuchen wird
- 116 -
609829/0 8 65
M/16209 11J 25388O4
für eine mögliche Gewinnung zusätzlichen Produkts aufgehoben) .
14. Man gibt 1,5 g Aktivkohle ("Darco G-60") zum n-Propanolfiltrat
der Stufe 13). Man schlämmt 0,5 Std. auf. Die Aktivkohle wird durch Filtrieren entfernt. Die Aktivkohle
wird mit 20 ml n-Propanol gewaschen und die Waschflüssigkeit wird zum Filtrat zugegeben.
15· Unter heftigem Rühren gibt man Triäthylamin zum n-Propanolfiltrat
bis zu einem augenscheinlichen pH von 3,0. Es bilden sich Kristalle. Man schlämmt 10 Min.
auf.
16. Die weißen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und mit 30 ml n-Propanol und 50 ml Methanol gewaschen
und bei 400C 24 Std. im Vakuum getrocknet.
- 117 -
609829/0 86 5
M/16 METHODE II
H2CO2Z
NO
C=N-
CO2Z
II
NO
OCH, H J
C=N
O^
^j
NH
pCH3
7=·
CO2Z
H2-S-* J
III
J CH
co2z
,CO2Z
IV
- 118 -
G09829/0865
worin Z für den Benzhydrylester steht.
A) Man löst 7-Amino-3-("1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
in Dioxan in Gegenwart einer katalytischen Menge von p-Toluolsulfonsäure. Man
gibt Methanol zu und bringt die Lösungen mehrmals im Vakuum zur Trockne , worauf zusätzliches wasserfreies
Dioxan zugesetzt wird. Man gibt Diphenyldiazomethan in
einem Verhältnis von 2 Mol Diphenyldiazomethan pro Mol Cephalosporin zu. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt,
wobei man den 7-Amino-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-dibenzhydrylester
(I) erhält.
B) Der in der obigen Stufe A) erhaltene Dibenzhydrylester.
wird in Methylenchlorid gelöst und man gibt p-Nitrobenzaldehyd in einem ungefähr 1:1 molaren Verhältnis von
Aldehyd zu Cephalosporin zu. Eine kleine Menge wasserfreies Magnesiumsulfat wird zugesetzt und die Mischung
wird 0,5 Std. bei Umgebungstemperatur gerührt, wobei der 7-(p-Nitrobenzylidenamino)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-dibenzhydrylester
(II) gebildet wird.
C) Die in Stufe B) erhaltene Verbindung II wird in trockenem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wird unter einer
N2-Atmosphäre auf -78°C gekühlt. Eine Menge an Phenyllithium,
die der Menge an Cephalosporin äquimolar ist, wird bei -78°C zugesetzt. Man läßt die Temperatur auf
-500C ansteigen und gibt eine Menge frisch hergestelltes
o-Methyldimethylsulfoxonium-methylsulfat
[(CH3)2S Θ OCH3O Θ SO2CH3] in 1:1 Dimethylsulfoxyd (DMSO):
Hexamethylphosphoramid zu. Die Methoxylierungsreaktionsmischung wird 10 Min. bei -500C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, wobei das Produkt, der
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609829/086S
M/16 209
7-Me thoxy-7- (p-nitrobenzylidenamino) -3- (1 -carboxyme thyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsätire-dibenzhydrylester
(III) erhalten wird.
D) Die in Stufe C) erhaltene Verbindtang III wird hydrolysiert, indem man die Verbindung mit einer äquimolaren
Menge an Anilinhydrochlorid in Methanol bei Raumtemperatur 1 bis 24 Std. lang behandelt.
Herstellung von 7-Amino-7-methoxy-3-(1-carboxyalkyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Ersetzt man in der obigen Arbeitsweise das entsprechende
Thiol, beispielsweise:
Dinatrium-1-carboxypropyl-5-mercaptotetrazol,
Dinatrium-1-carboxybutyl-5-mercaptotetrazol,
Dinatrium-1-carboxypentyl-5-mercaptotetrazol,
Dinatrium-1-carboxyhexyl-S-mercaptotetrazol,
Dinatrium-1-carboxyheptyl-5-mercaptotetrazol,
Dinatrium-1-carboxyoctyl-5-mercaptotetrazol und
Dinatrium-1-carboxynonyl-5-mercaptotetrazol,
so erhält man die entsprechende 7-Amino-7-methoxy-3-(1-
carboxyalkyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbon-
säure.
Herstellung von 3-Aminomethyl-2-thiophenessigsäure
H2-NH2
H2-CO2H
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M/16 209
A)
Thiophen-3-carboxaldehyddimethylacetal (2a)
Eine Mischung von 322 g (1,9 Mol) Thiophen-3-carboxaldehyd*,
636 g (6 Mol) Trimethoxymethan und 6 g IR-120-Harz (H+) in
200 ml Methanol wird 4 Std. am Rückfluß gehalten. Das Harz wird entfernt und das Filtrat wird unter vermindertem Druck
eingedampft, wobei man ein farbloses Öl erhält, das unter vermindertem Druck destilliert wird. Die Ausbeute beträgt
423 g (94 %)i Siedepunkt = 90 bis 95°C/13 mm Hg
IR-Spektrum: ^ ^J 3150, 1045, 1025 cm"1.
NMR-Spektrum:2> gut- 3f21 (6H, s, OCH3), 5,43 (1H,· s, CH^I )»
7,0-7,4 (3H, m, Thiophen-H).
* S. Gronowitz, Arkev. kemi., 8, 411 (1955).
B) 2-Formylthiophen-3-carboxaldehyd-dimethylacetal (3a)
Zu einer gerührten Lösung von 423 g (2,68 Mol) Verbindung 2a in einem Liter wasserfreiem Äther gibt man tropfenweise im
Verlauf von 1 Std. eine frisch hergestellte Lösung von 27 Mol n-Butyllithium in Äther zu, wobei man unter trockenem
N2 am leichten Rückfluß hält. Man halt noch 0,5 Std. am
Rückfluß und gibt eine Lösung von 432 g (6 Mol) DMF (Dimethylformamid) in 0,8 Ltr. wasserfreiem Äther tropfenweise
im Verlauf von 0,75 Std. unter heftigem Rühren zur Mischung zu. Nach vollständiger Zugabe wird die Mischung über Nacht
gerührt, unter Rühren auf 1 kg zerstoßenes Eis gegossen und auf Raumtemperatur gebracht. Die organische Schicht wird abgetrennt
und die wäßrige Schicht wird mit NaCl gesättigt und gründlich mit Äther (2 χ 200 ml) extrahiert. Die Ätherextrakte
werden vereinigt, über MgSO^ getrocknet und konzentriert. Man destilliert den Rückstand unter vermindertem
Druck und sammelt das blaßgelbe Öl bei 100 bis 125°C/0,7 mm Hg.
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609829/0866
4U
M/16209 2538304
Die Ausbeute beträgt 277 g (56 %).
IR-Spektrum:^ J^ 3110, 1660, 1100 cm"1.
NMR-Spektrum: cT ^m 3,40 (6H, s, OCH3), 5,86 (1H, s, q
7,27 (1H, d, J=6Hz, Thiophen-H3), 7,81 (1H, d-d, J=6Hz, Thiophen-H2),
10,34 (1H, d, J=1, 5Hz, -CHO).
C) 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-(3-carboxaldehyd)-äthylen
(4b)
Die Herstellung von Verbindung 4b wird gemäß der Arbeitsweise
durchgeführt, die der von K. Ogura et al berichteten Arbeitsweise gleich ist. Man gibt 2 ml 40 %iges Triton B in Methanol
in 5 ml THF (Tetrahydrofuran) zu einer Lösung von 2,5 g (20 mMol) Methylmethylthiomethylsulfoxyd** und 2-Formyl-3-?.
thiophen-carboxaldehydäthylenacetal*** (3b). Die Mischung wird ungefähr 1 Std. am Rückfluß gehalten und unter vermindertem
Druck konzentriert. Man löst den Rückstand in 150 ml Benzol und extrahiert mit 3 x 20 ml Wasser. Die organische
Schicht wird über MgSO^ getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Den Rückstand löst man in
150 ml Benzol und extrahiert mit 3 x 20 ml Wasser. Die organisehe
Schicht wird über MgSO. getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird einer
Säulenchromatographie auf 80 g Silikagel unter Eluieren mit
500 ml Benzol und anschließend 100 ml Chloroform unterworfen. Aus dem Chloroformeluat isoliert man 4,9 g (85 %) Produkt 4b in Form eines blaßgelben Öls.
IR-Spektrum: \>
jj^J 3110, 1600 cm"1.
NMR-Spektrum:«/^^ 2,12 (3H, x, S-CH3), 2,78 (3H, s, SO-CH3),
4,15 (IH, m,% CH2CH2-), 6,12 (IH, s, ^KqZ ), 7,31I (IH, d, J=H.
Thiophen-Hß), 7,40 (IH, d, J=H.5Hz, Thiophen-Ha), 8,28 (IH, s,
-CH=).
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609829/0865
Das Semicarbazon von Verbindung 4 wird auf übliche Weise hergestellt
und aus Äthanol/DMF kristallisiert. Schmelzpunkt = 212 bis 213°C
Analyse cioHi3N3°2S2:
C HNS
ber.: 39,58 H,32 13,85 31,70 %
gef.: 39,46 4,24 14,05 31,63 %
** K. Ogura, et al., Bull.Chem.Soc. (Japan), 45, 2203 C72J. —
*** D.W. McDowell et al., J.Org.Chem. 3J., 3592 (f66).
**** K. Ogura, et al., Tetrahedron Letters, 1383 (1972).
D) 1 -Methylsulfinyl-1-methylthio-2-(3-carboxaldehyddimethylacetal-2-thienyl)-äthylen (4a) _,
Die Verbindung 4a wird nach der Arbeitsweise hergestellt, die der für Verbindung 4b gleich ist. 50 ml 40 %iges Triton B in
Methanol wird zu einer Lösung von 72 g (0,58 Mol) Methylmethylthiomethylsulfoxyd
und 108 g (0,58 Mol) Verbindung 3a in 300 ml THF zugegeben und die Mischung wird 4 Std. am Rückfluß
gehalten. Abtrennen durch Säulenchromatographie mit 400 g Silikagel unter Eluieren mit 5 Ltr. Chloroform ergibt
130,5 g (78 %) Verbindung 4a in Form eines blaßgelben
Öls.
IR-Spektrum: ^) ^J 3100, 1580, 1100, 1050"1.
lUcLΛ
NMR-Spektrum:cfppm4 2,42 (3H, s, S-CH ), 2,70 (3H, s, SO-CH ),
3,34 (6H, s, OCH3), 5,56 (IH, s, CH(°), 7,20 (IH, d, J=6Hz,
Thiophen-Hß), 7,40 (IH, d, J=6Hz, Thiophen-Ha), 8,12 (IH, β,
-CH=).
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609829/0865
E) Äthyl-3-formyl-2-thienylacetat* (5)
33 g trockener Chlorwasserstoff werden in 500 ml wasserfreiem Äthanol absorbiert. Zu dieser Lösung gibt man 130 g (0,45 Mol)
Verbindung 4a und erhitzt die Mischung 5 Min. zum Rückfluß. Man verdünnt die Reaktionsmischung mit Wasser und dampft unter
vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird mit 2 χ 100 ml Benzol extrahiert und die Benzolextrakte werden vereinigt,
mit 50 ml Wasser gewaschen, über MgSO^ getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wird einer Säulenchromatographie
auf 400 g Silikagel unter Eluieren mit 5 Ltr. Chloroform unterworfen. Die das gewünschte Produkt
enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und konzentriert. Das verbliebene Öl (60 g) wird unter vermindertem Druck
destilliert, wobei man 23 g (23 %) Verbindung 5, die bei 120 bis 126°C/1 mm Hg siedet, erhält.
"1
IR-Spektrum: V j[£5 3110, 1730, 1670 cm
NMR-SpektrumicT^1 3 1,30 (3H, t, J=6Hz, -CH2CH3), 4,25 (2H,
q, J=6Hz, -CH2CH3), 4,26 (2H, s, -CH2CO), 7,25 (IH, d, J=5Hz,
Thiophen-Hß), 7,48 (IH, d, J = 5Hz, Thiophen-Hct), 10,15 (IH, s,
CHO).
Die analytische Probe von Verbindung 5 liegt in Form des 2,4-Dinitrophenylhydrazons vor, das aus Chloroform kristallisiert
wird. Schmelzpunkt =178 bis 1790C.
IR-Spektrum: ^ n^01 1720, 1610 1570 cm"1
Analyse C15H111N14O6S:
C HN
ber.: | 47 | ,62 | 3 | ,73 | 14 | ,81 | 8, | 47 | % |
gef.: | 47 | ,33 | 3 | ,*7 | 14 | ,77 | 8, | 68 | % |
- 124 -
609829/0 865
Nach dem gleichen Verfahren werden 2,2 g (7,6 mMol) des Äthylenacetals 4b mit 1,1 g trockenem Chlorwasserstoff in
800 ml wasserfreiem Äthanol behandelt, wobei man Verbindung 5 erhält, die durch Säulenchromatographie auf 30 g
Silikagel gereinigt wird. Eluieren mit Chloroform ergibt 663 mg (44 %) Verbindung 5 in Form eines blaßgelben
Öls.
F) Äthyl-3-fprmyl-2-thienylacetatoxim (6)
1»7 δ (16 mMol) Natriumcarbonat werden zu einer Lösung von
3,14 g (16 mMol) des Aldehyds 5 und 2,2 g (32 mMol) Hydroxylamin-hydrochlorid
in 40 ml 50 %igem wäßrigem Äthanol bei 50C
unter Rühren zugegeben. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 2,5 Std. konzentriert man die
Reaktionsmischung unter vermindertem Druck. Der Rückstand,, wird mit 3 x 50 ml Benzol extrahiert. Man wäscht die Benzolextrakte
mit 10 ml Wasser, trocknet über MgSO^ und dampft unter vermindertem Druck ein. Abtrennen durch Säulenchromatographie
auf 60 g Silikagel ergibt 2,7 g (80 %) farbloses Öl (6).
IR-Spektrum: ν ^ax 3400, 1730, 1620 cm"1
NMR-Spektrum:cfA°m ton"d6 1,23 (3H, t, J=7,5Hz, -CH2CH3),
4,01 (2H, s, -CH2CO), 4,14 (2H, q, J=7,5Hz, -CH2CH3), 7,31.(2H,
s, Thiophen-H), 8,26 (IH, s, -CH-N), 10,15 (IH, s, NOH, verschwindet
durch Zusatz von D_0).
G) <f-Lactam der 3-Aminomethyl-2-thienylessigsäure (7)
METHODE A: Katalytische Reduktion.
Eine Mischung von 2,65 g (12,4 mMol) des Oxims 6, 10 % Palla
dium- auf- Aktivkohle , 1,4 g (37,2 mMol) trockener Chlorwasser
stoff in 68 ml wasserfreiem Äthanol werden über Nacht unter
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609829/0865
Atmosphärendruck bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird zweimal ausgetauscht und die Reaktion wird während eines
Zeitraums von 3 Tagen durchgeführt. Man entfernt den Katalysator und konzentriert das Filtrat unter vermindertem Druck.
Zum Rückstand gibt man 10 ml V/asser und wäscht die Mischung mit 2 χ 10 ml Äthylacetat. Die wäßrige Schicht wird mit
Natriumcarbonat auf pH 9 eingestellt, mit Natriumchlorid gesättigt und mit 3 x 20 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte
werden über MgSO. getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck eingedampft. Umkristallisieren
aus Äthylacetat ergibt 417 mg (22 %) farblose Nadeln 7, die bei 194 bis 1950C schmelzen.
IR-Spektrum: ν JJ?^ 3200, 1650, 1480 cm"1.
NMR-Spektrum:cT^0"d6 3,53 (2H, t, J=3Hz, -CH2CO-), 4,36 (2H,
d-t, J=3, 1,5Hz, ändert sich zu einem Triplett bei Zugabe von D2O, J=3Hz, CH2N), 6,95 (IH, d, J=4,5Hz, Thiophen-Hß), 7,45
(IH, d, J=4,5Hz, Thiophen-Ha), 8,0 (IH, m, verschwindet bei
Zugabe von DpO, NH).
Analyse C7H7NOS:
C HNS
ber.: 54,88 4,61 9,14 20,93 %
gef.: 55,04 4,45 9,13 20,50 %
METHODE B: Zn-Staubreduktion.
Zu einer Lösung von 18,3 g (86 mMol) des Oxims 6 in 200 ml
Essigsäure gibt man 17 g (258 mMol) Zinkstaub portionsweise im Verlauf von 1 Std. bei 40 bis 500C unter heftigem Rühren
zu. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und, 4 Std. auf 6O0C erhitzt. Die Bestandteile werden
filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert. Zum zurückgebliebenen öl gibt man 100 ml Wasser und
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609829/0865
Μ/16 209 HF
wäscht die Mischung mit 2 χ 50 ml Äther. Die wäßrige Lösung
wird mit 100 ml Äthylacetat überschichtet und mit Natriumcarbonat auf pH 10 eingestellt. Der Niederschlag wird abfiltriert.
Man extrahiert das Filtrat mit Äthylacetat. Die Äthylacetatextrakte werden mit 10 ml Wasser gewaschen, über
MgSO^ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der verbliebene Feststoff wird mit Benzol verrieben. Kristallisieren
aus Äthylacetat ergibt 2,7 g (21 %)des Lactams 7, das nach IR- und NMR-Spektren mit dem Produkt gemäß Methode A
identisch ist.
H. 3-Aminomethyl-2-thienylessigsäure (8)
Eine Mischung von 2,88 g (18,8 mMol) des Lactams 7 und 6b
und 50 ml Chlorwasserstoffsäure wird 3 Std. zum Rückfluß er-
hitzt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck konzentriert. Zum Rückstand gibt man 20 ml Wasser und behandelt
die Mischung mit Aktivkohle und dampft unter vermindertem Druck ein. Das Verreiben des Rückstands mit THF ergibt
3,72 g (95 96) des Hydrochloride der Aminosäure 8, Schmelzpunkt 171 bis 1720C.
IR-Spektrum: (KBr): 3450, 3000, 1700, 1200 cm"1.
NMR-Spektrum: (D2O) ppm: 4,80 (2H, s, -CH2CO), 4,27 (2H, s,
CH2-N), 7,26 (IH, d, J=6Hz, Thiophen-Hß), 7,53 (IH, d, J=6Hz,
Thiophen-Hoc).
3,71 g (17,9 mMol) des Hydrochloride, gelöst in 10 ml Wasser,
wird auf einer Säule mit IR-120 (H+, 30 ml) chromatographiert
und nacheinander mit 100 ml Wasser und 2 Ltr. 5n NH^OH entwickelt.
Das Ammoniakeluat wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus wäßrigem Aceton kristallisiert, wobei man
3,0 g (98 %) Verbindung 8 mit Schmelzpunkt 223 bis 225°C erhält.
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609829/0865
M/16 209
IR-Spektrum: ^ ^ 3000, 1620, 1520 cm
NMR-Spektrum:cTD20-Na2C03 3,20 (sH, s, -CH2OC), 4,13 (2H, s,
CH2N), 7,04 (1H, d, J«6Hz, Thiophen-Hß), 7,30 (1H, d, J-6Hz,
Thiophen-Hct).
Analyse C7H9NO2S:
49 | C | 5 | H | 8, | N | S | 73 | |
ber.: | 48 | ,10 | 5 | ,30 | 7, | 18 | 18, | 97 |
gef.: | ,53 | ,22 | 98 | 18, | ||||
I. 3-tert. -Butoxycarbonylaminomethyl-2-thienyless.igsäure
(9)
Eine Mischung von 3,1 g (18 mMol) 3-Aminomethyl-2-thienylessigsäure
8 und 8 g (80 mMol) Triäthylamin in 80 ml 50 tigern wäßrigem Aceton wird tropfenweise zu 5,7 g
(40 mMol) tert.-Butoxycarbonylazid im Verlauf von 20 Min. bei O0C unter heftigem Rühren zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und
unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wird mit 2 χ 20 ml Äther gewaschen, mit konz. HCl auf pH 2 eingestellt
und mit 2 χ 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte
werden mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über MgSO^ getrocknet, mit Aktivkohle
behandelt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der . Rückstand wird mit n-Hexan verrieben und aus n-Hexan und"
Benzol kristallisiert, wobei man 4,5 g (92 %) farblose Nadeln
9, die bei 62 bis 63°C schmelzen, erhält.
-1
IR-Spektrum: 3 ^ol 3350, 1700 cm
NMR-Spektrum:d~ ^Χ3 1,43 (9H, s, BOC-H), 3,27 (2H, s,'
CH2CO), 4,16 (2H, d, J-6Hz, CH2-N, Singulett, wenn D2O zuge
geben wird, 5,00 (1H, br, -NH-, verschwindet bei Zugabe von
D2O), 6,30 (1H, breit s; -COOH, verschwindet bei Zugabe von
D2O), 6,86 (1H, d, J-6Hz, Thiophen-Hß), 7,06 (1H, d, J-6Hz,
- 128 609829/086 5
Thiophen-Ηα).
Analyse: C^ 2ILj yNO^S:
CHNS
ber.: 52,89 6,29 5,14 11,77 % gef.: 53,30 6,39 5,13 11,72 %
J. Alternative Synthese von i-Carboxymethyl-5-mercaptotetrazol
CH2CO2C2H5 + CS2 + NaN3
NH2 wäßriges NaOH
N - Nv
N = O^
SH
Zu einer gerührten Mischung von 13,95 g (0,10 Mol) Glycinäthylester-hydrochloric!,
8,0 g (0,20 Mol) Natriumhydroxyd und 8,37 g (0,11 Mol) Schwefelkohlenstoff gibt man eine Lösung
von 7,47 g (0,115 Mol) Natriumazid in 125 ml Wasser. Die Lösung wird 6 1/2 Std. zum Rückfluß erhitzt und 16 SH:d.
bei 25°C gelagert. Man filtriert die dunkelbraune Mischung und säuert das Filtrat mit konz. Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,5
an. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und das gelbe Filtrat wird mit 4 χ 100 ml Äthylacetat extrahiert. Das
Äthylacetat wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei 4O°C/15 mm zu einem Öl eingedampft. Man
verreibt das Öl mit Methylenchlorid und sammelt das Produkt. Die Probe wird im Vakuum über Phosphorpentoxyd 16 Std. bei
250C getrocknet. Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang
mit der Struktur.
Literatur: DT-PS I06 645.
- 129 -
609829/0865
K. Herstellung von yß-Co-N-tert.-Butoxycarbonylaminomethylphenylacetamido)-7«-methoxycephalosporansäure
1) Benzhydryl-y-Co-N-tert.-butoxycarbonylaminomethylphenylacetamid) -cephalosporanat
_^^^
16,12 g (74 mMol) gelbes Quecksilber-II-oxyd wird zu
einer Mischung von 5,88 g (30 mMol) Benzophenonhydrazon und 8 g wasserfreiem Natriumsulfat in 100 ml trockenen
Äther gegeben. Zur gerührten Mischung gibt man 1,5 ml mit KOH gesättigtes Äthanol und rührt noch 1,5 Std. bei
Raumtemperatur. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat wird zu einer Lösung von 10,38 g (20 mMol)
y-io-N-tert.-Butoxycarbonylaminomethylphenylacetamido)-cephalosporansäure
in 60 ml Tetrahydrofuran (THF) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 3 Std. bei Raumtempera
tur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 200 ml η-Hexan verrieben und
durch Filtrieren gesammelt. Man löst das rohe Produkt in 100 ml heißem Benzol und behandelt mit einer kleinen
Menge Aktivkohle. Das Filtrat wird mit 500 ml Äther verdünnt und in einem Kühlschrank über Nacht stehen gelassen,
wobei man das Titelprodukt in Form eines farblosen, kristallinen Feststoffs erhält. Die Ausbeute beträgt
12,25 g (89 %)', Schmelzpunkt » 150 bis 153°C.
IR-Spektrum: ν ™£ 331JO, 3300, 1785, 171IO, 1720, I68O,
, 1230, 1170 cm"1.
UV-Spektrum: Λ max 263 nm (€8580).
[a]D° : +5°, (c = 1,0; Chloroform).
' r PTVH
NMR-SpektrumicT^^ 1,45 (9H, s, t-Bu-H), 2,02 (3H, s,
OAc), 3,39 (2H, m, 2-H), 3,68 (2H, s, CH2CO), 4,32 (2H, d,
- 130 609829/086 5
M/16 209
4Hz, CH2N, Singulett bei Zugabe von D3O), 4,72 (IH, d, l4Hz,
3-H), 4,93 (IH, d, 4Hz, 6-H), 5,05 (IH, d, l4Hz, 3-H), 5,35
(IH, br, CH2NH, verschwindet bei Zugabe von D3O), 5,86 (IH,
d-d, 4 und 8Hz, 7-H, Dublett mit J=4Hz bei Zugabe von D3O),
6,95 (IH, s, Ph2CH), 7,2 - 7,6 (14H, m, Phenyl-H).
Analyse C,7H,QNxOftS:
37 39 38 c H N s
ber.: 64,80 5,73 6,13 4,68 Jt
gef.: 64,70 5,95 6,12 4,82 Jt
64,65 5,70 6,00 4,68 %
2) Benzhydryl-7ß-(o-N-tert.-butoxycarbonylaminomethylphenylacetamido)-7a-methoxycephalosporanat
Eine auf -650C gekühlte Lösung von 3050 mg (4,45 mMol)
Verbindung aus Stufe 1) in 20 ml trockenem THF wird in einer Portion in eine Lösung von 108 mg (15,6 mMol)
Lithium in Methanol-THF (12 ml:20 ml), die in einem Trockeneis-Acetonbad auf -65°C gekühlt ist, zugegeben.
Nach 1 Min. gibt man 529 mg (0,58 ml; 4,9 mMol) tert.-Butylhypochlorit
zur Mischung und rührt 15 Min. bei derselben Temperatur. 1 ml Essigsäure wird zur Mischung zugegeben,
um die Reaktion zu bremsen. Die Mischung wird in 200 ml Wasser gegossen und mit 4 χ 50 ml Äthylacetat
extrahiert. Man wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand
wird in 20 ml heißem Benzol gelöst und mit einer kleinen Menge Aktivkohle behandelt. Das Piltrat wird mit
200 ml Äther verdünnt und in einem Kühlschrank gehalten, wobei man die Titelverbindung als kristallines Produkt
erhält. Die Ausbeute beträgt 2094 mg (66 %); Schmelzpunkt «171 bis 1730C. Umkristallisiert aus Benzol/Äthers
Schmelzpunkt 174 bis 175°C.
- 131 -
609 8 2 9/0865
IR-Spektrum:>? J^ 3350, 3250, 1785, 1750, 1735, I68O,
1525, 1230, 1170, 1080 cm"1.
UV-Spektrum: λ^*?1 2^ nm (ε 6790), 267 nm (ε 7070).
no
[a]D : +98° (c = 0,5; Chloroform).
C | 76 | 5 | H | |
ber.: | 63, | 62 | 5 | ,77 |
gef.: | 63, | 67 | 5 | ,83 |
63, | ,65 | |||
NMR-Spektrum: cf ^ 3 1,43 (9H, s, t-Bu-H), 2,00 (3H, s,
OAc), 3,2 - 3,4 (2H, m, 2-H), 3,49 (3H, s, OMe), 3,72 (2H, s, CH2DO), 4,34 (2H, d, 6Hz, Singulett bei Zugabe von D3O,
CH2N), 4,74 (IH, d, 14Hz, 3~H), 5,04 (IH, s, 6-H), 5,10
(IH, d, 14Hz, 3-H), 6,93 (IH, s, CHPh3), 7,2 -7,5 (14H, m,
Phenyl-H).
Analyse C,QH^1N-OqS:
N S 5,87 4,38 %
5,87 4,89 % 5,73 4,72 %
3) Tß-io-AminomethylphenylacetamidoJ-yof-methoxycephalosp or ansäure
Eine Mischung von 4,60 g (6,43 mMol) Produkt aus Stufe 2)
und 8 ml Trifluoressigsäure (TFA) wird 20 Min. bei 0 bis 200C gerührt, wobei man eine viskose Lösung erhält, die
mit 100 ml Äther verdünnt wird, um das TFA-SaIz des titelprodukts
auszufällen, das durch Filtrieren gesammelt und in 200 ml Acetonitril gelöst wird. Man behandelt die Lösung
mit einer kleinen Menge Aktivkohle. Eine Mischung von konz, NH^OH/Acetonitril (1:1) wird tropfenweise unter
Rühren in das Filtrat zugegeben, bis kein weiterer ..Niederschlag mehr auftritt. Das Titelprodukt wird durch
Filtrieren gesammelt, mit 50 ml Acetonitril gewaschen und getrocknet. Die, Ausbeute beträgt 2,49 g (86 %);
Schmelzpunkt »161 bis 165°C (Zers.).
- 132 -
609829/086 5
M/16 209
KBr
IR-Spektrum: >) JfJ 3600 - 2400, 1770, 174o(sh), 1665,
max Λ
l600, 1230, 1135 cm"1,
UV-Spektrum: λ ^ NaIiC03 237 nm (€ 63ΟΟ), 265 run (Z 7700).
NMR-Spektnjm:cTD2°+NaHC03 2,10 (3H, s, OAc), 3,15 (IH,
d, 18Hz, 2-H), 3,53 (3H, s, OCH3), 3,62 (IH, d, l8Hz, 2-H),
3,90 (2H, s, CH2N), 5,12 (IH, s, 6-H), 7,45 (4H, s,
Phenyl-H).
Analyse C20H23N5O7S * 2H3O:
CHNS ber.: 49,48 5,61 8,65 6,60 %
gef.: 49,64 4,93 8,86 6,57 % 49,38 4,86 8,92 %
4) 7ß-(o-N-tert.-Butoxycarbonylaminomethylphenylacetamido)-7a-methoxycephalosporans
äure
Eine Mischung von 800 mg (1,8 mMol) Produkt aus Stufe 3), 864 mg (3,7 mMol) tert.-Butyl^ö-dimethylpyrimidin-^-ylthiocarbonat
und 273 mg (0,38 ml; 2,7 mMol) Trläthylamin in 12 ml 50 %igem wäßrigem THF wird 4 Std. bei Raumtemperatur
gerührt. Man verdünnt die Mischung mit 100 ml Äthylacetat und wäscht mehrmals mit 10 ml-Portionen 6n
HCl, bis die gelbe Farbe der wäßrigen Schicht verschwunden ist. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergibt das Titelprodukt, das
durch Filtrieren gesammelt, mit η-Hexan gewaschen und getrocknet wird. Die Ausbeute beträgt 568 mg (57 %)i
Schmelzpunkt »102 bis 106°C (Zers.).
IR-Spektrum: 'O *?J 3300, 1780, 1720, 1700, 1515, 1230,
IQoUrC *
1165 cm" .
- 133 -
609829/0 8 65
1SH
UV-Spektrum: λ*™Η M nm <ε 663O), 266 nm (S 7150).
p^ 1,18 (9H, s, t-Bu-H), 2,08 (311, s,
3 3,3 - 3,1 (2H, m, 2-H), 3,18 (3H, s, OCH3), 3,78
(2H, s, CH2CO2), 4,30 (2H, d, 6Hz, Singulett bei Zugabe
von D2O), 1,82 (IH, d, 15Hz, 3-H), 5,08 (IH, s, 6-E)3
5,12 (IH, d, 15Hz, 3-H), 7,26 (IH, s, Phenyl-H), 8,20
(IH, br, verschwindet durch Zugabe von DpO, NH oder COOH), 8,85 (IH, br-s, verschwindet durch Zugabe von D-O).
von D2O), 1,82 (IH, d, 15Hz, 3-H), 5,08 (IH, s, 6-E)3
5,12 (IH, d, 15Hz, 3-H), 7,26 (IH, s, Phenyl-H), 8,20
(IH, br, verschwindet durch Zugabe von DpO, NH oder COOH), 8,85 (IH, br-s, verschwindet durch Zugabe von D-O).
Analyse c 25H3iN30os:
51 | C | 5 | H | 7 | N | 5 | S | |
ber.: | 51 | ,63 | 5 | ,69 | 7 | ,65 | 6 | ,81 |
gef.: | 51 | ,33 | 5 | ,73 | 7 | ,11 | 5 | ,01 |
,12 | ,59 | ,39 | ,97 | |||||
7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol"
5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure ^_
COOH CH2COOH
1. In einen Dreihalskolben, der 100 ml entionisiertes Wasser
enthält und mit einem Rührer und einem Thermometer versehen ist, gibt man 7,6 g (0,021 Mol) 7-Amino-3-(1-car-
- 131 -
609829/0865
boxymethyltetrazol-S-yl-thiomethylJ^-cephem^-carbonsäure
und 3,4 g (0,034 Mol) N-Methylmorpholin. Man kühlt auf
O0C. Unter Rühren wird die Lösung unter Verwendung eines
Eisbades bei O0C gehalten.
2. In einen getrennten Kolben, der mit einem Rührer versehen ist, gibt man 9,6 g (0,03 Mol) Natrium-2-(1-methoxycarbonyl-1-propen-2-yl-aminomethyl)-phenylacetat
und 184 ml Tetrahydrofuran. Unter Rühren wird die Suspension
auf -30°C unter Verwendung eines Trockeneis/Acetonbades
gekühlt. Während man noch rührt und die Temperatur bei -300C hält, gibt man 20 Tropfen Dimethylbenzylamin und
4·»4· g (0,03 Mol) Isobutylchlorformiat zu. Die erhaltene
Mischung wird 5 Min. gerührt.
3. Die gesamte Mischung von Stufe 2) wird zu der gerührten Lösung von Stufe 1) auf einmal zugegeben. Die erhaltene
Lösung wird unter Rühren 1 Std. bei 30C gehalten.
4. Das Tetrahydrofuran wird aus der Reaktionsmischung bei 300C unter Anwendung von Vakuum (15 mm) verdampft.
5. Der pH der verbliebenen wäßrigen Lösung wird unter Verwendung von konz. Chlorwasserstoffsäure auf 4,0 eingestellt.
.:
6. Man gibt 2,5 g Aktivkohle ("Darco G-60") zur Lösung und
mischt 20 Min. Die Aktivkohle wird durch Filtrieren entfernt.
7. Das Filtrat wird mit .120 ml Äthylacetat überschichtet und unter Rühren wird der pH mit konz. Chlorwasserstoffsäure
auf pH 3,8 abgesenkt. Es können sich einige hellocker-ge- färbte Feststoffe abscheiden, die durch Filtrieren entfernt werden. (Auf -heben für Aufarbeitung und Wiederge-
- 135 -609829/0885
wInnung).
8. Unter Verwendung eines Eisbades wird das Filtrat auf 50C
gekühlt und unter Rühren wird der pH mit konz. Chlorwasserstoff säure auf 2,5 bis 2,8 abgesenkt. Die Temperatur
wird bei 50C gehalten und man rührt noch 1 Std.
9. Das Produkt wird durch Filtrieren gesammelt. Der Filterkuchen wird mit 5 ml kaltem, entionisiertem Wasser, gefolgt
von 5 ml kaltem Methanol, gewaschen.
10. Die feste 7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
wird an der Luft auf ein konstantes Gewicht getrocknet. (Ein typischer Ansatz liefert 4,1 g Produkt).
11. Das Produkt, so wie es aus Stufe 10) erhalten wurde, wird durch ein Sieb aus rostfreiem Stahl mit einer Maschenweite
von 0,074 mm (200 mesh) durchgegeben.
12. 10g dieses Produkts mit 0,074 mm werden in 100 ml
Chloroform aufgeschlämmt. 5 ml Triäthylamin werden zugesetzt und die Mischung wird unter schnellem Rühren auf
50°C erhitzt. Man schlämmt die Mischung 5 Min. bei 50°C auf.
13. Die Mischung wird heiß filtriert (7-ACA, 7-Amino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
Pigmente und andere Verunreinigungen sind in der heißen Chloroform/Triäthylaminlösung löslich). Der,Filterkuchen
wird mit 25 ml Chloroform gewaschen und 2 Std. an der. Luft getrocknet. Ausbeute: 1 bis 8 g 7-(2-Aminome thylphenylace tamido)-3-(1-carboxyme thyltetrazol-5-yl-thiomethyl) -3-'cephem-4-carbonsäure.
- 136 -
609829/0 865
„/16 209 Wf 25388O4
14. Das Produkt, so wie es aus Stufe 13) erhalten -wurde,
wird durch ein Sieb mit 0,074 mm Maschenweite (200 mesh) durchgegeben.
15. 10 g dieses Produkts mit 0,074 mm (200 mesh) werden in 75 ml 0,1η Chlorwasserstoffsäure 10 bis 15 Min. aufgeschlämmt.
Die Mischung wird filtriert und der Filterkuchen wird mit 25 ml Wasser, 50 ml Methanol gewaschen
und bei Raumtemperatur 2 bis 3 Std. an der Luft getrocknet. Ausbeute: man erhält bis zu 10 g Produkt.
16. 10 g 7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(1~carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
wie sie aus Stufe 15) erhalten wurde, wird in 65 ml Methanol aufgeschlämmt.
a) 2 ml konz. Chlorwasserstoffsäure wird zugesetzt.
Man erhält eine Lösung oder, eine beinahe Auflösung. Es wird 5 Min. gerührt.
b) 100 und 30 ml Wasser werden schnell unter heftigem Rühren zur obigen Lösung a) zugesetzt. Man erhält
einen sofortigen Niederschlag (der die Hauptmenge der Farbe enthält). (Ein pH von 1,3 bis 1,6 ist erforderlich)
.
c) Die Mischung wird 1 Min. aufgeschlämmt und schnell filtriert (man hebt die Feststoffe für Aufarbeiten
und Wiedergewinnen auf).
d) Das Filtrat wird angeimpft und mäßig gerührt. Die Kristallisation beginnt in ungefähr 15 bis 30 Min.
e) Die Mischung wird bei Umgebungstemperatur oder bei 4°C· zwei Stunden nach dem Einsetzen der Kristallisation
gerührt.
- 137 -
609823/0 8 65
M/16 209 13 8
f) Die Kristalle werden durch Filtrieren entfernt, mit einer Mischung (Vol./Vol.) von 25 ml 65 % Wasser und
35 % Methanol und mit 50 ml Methanol gewaschen und bei 500C 24 Std. im Vakuum getrocknet. Ausbeute: man
erhält bis zu 9 g gereinigte, weiße 7-(2-Aminomethylphenylacetamido) -3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
17. Nachfolgend werden zwei alternative Arbeitsweisen zur Kristallisation von 7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(1-carboxyme
thyl te trazol-5-yl-thiome thyl) ^-
carbonsäure beschrieben:
A) 1. 10 g Produkt, wie sie aus Stufe 15) erhalten werden, werden in 100 ml Methanol aufgeschlämmt.
2. Man gibt 2 ml konz. Chlorwasserstoffsäure zu und erhält
eine Lösung oder eine beinahe Auflösung.
3. 1,5 g Aktivkohle ("Darco G-60") werden zugesetzt und
die Mischung wird 0,5 Std. aufgeschlämmt.
4. Man entfernt die Aktivkohle durch Filtrieren und wäscht mit 20 ml Methanol. Die Methanolwaschflüssigkeit wird
zum Filtrat zugesetzt.
5. 120 ml Wasser werden zum Filtrat zugesetzt. (Es kann eine kleine Menge Niederschlag auftreten; dieser wird
durch Filtrieren entfernt und für Aufarbeitung/Wiedergewinnung aufgehoben).
6. Die Lösung von Stufe 5) wird schnell gerührt und mit 10 % Natriumhydroxyd auf pH 2,5 bis 3,0 eingestellt.
Es bilden sich Kristalle.
- 138 -
fi η q fi ? 9 / Q 8 6 5
7. Die Mischung wird 0,5 Std. aufgeschlämmt. Man entfernt
die Kristalle durch Filtrieren, wäscht mit 20 ml 50 % Methanol/Wasser (Vol./Vol.) und 30 ml Methanol
und trocknet 24 Std. bei 500C im Vakuum. Ausbeute:
man erhält bis zu 9 g gereinigte 7-(2-Aminomethylphenylacetamido) -3-(1-carboxymethyltetrazol-S-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
B) 1. Man schlämmt 10 g Produkt, so wie es aus Stufe 15) erhalten
wurde, in 75 ml Wasser auf.
2. 10 % Natriumhydroxyd werden zugesetzt, während man
einen pH von 6,8 bis 7,2 hält. Man erhält eine Lösung oder eine teilweise Auflösung.
3. 1,5 g Aktivkohle ("Darco G-60") werden zugesetzt und die
Mischung wird 0,5 Std. auf ge schlämmt, während man einen pH von 6,8 bis 7,2 (kontinuierliche Zugabe von 0,1 - 1n
Natriumhydroxyd) aufrechterhält.
4. Die Aktivkohle wird durch Filtrieren entfernt. Man wäscht die Aktivkohle mit 20 ml Wasser, das zum FiItrat
zugesetzt wird.
5. Die Lösung von Stufe 4) mit einem pH von 6,8 bis 7,2
kann wie in den Stufen 6) und 7) unter Punkt A, oben, beschrieben, bei pH 2,5 bis 3,0, oder bei einem pH von
1,2 bis 1,5 (durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure) wie unter den Punkten d, e und f der Stufe 16) beschrieben,
kristallisiert werden. In beiden Fällen erhält man bis zu 9 g kristalline 7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(1->carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Dieses Produkt wird häufig als kristallines Monohydrat erhalten. Wenn diese Verbindung intramuskulär
- 139 -809829/0865
durch Injizieren in einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht bei Mäusen verabreicht wird, erhält man bei
15 Min. einen Blutspiegel von 19,7 mg/ml.
Die schützende Dosis an Titelverbindung bei Mäusen bei 50 % der mit einer lethalen intramuskulären Dosis an
E. CoIi AI5II9, K. Pneumoniae A9977 und E. cloacae
A21020 behandelten Tiere beträgt 0,39 bis 0,42, 1,5 bis 25 bzw. 1 bis 3,2 mg/kg.
Dikalium-7-(D-a-hydroxyphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyl·
tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat
CHCONHt r"
oh
D-
CH2C-OK
A) 7-(D-rt-Formyloxyphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Zu einer Suspension von 500 mg (0,0134 Mol) 7-Amino-3-(1-carboxyme
thyl te trazol-5-yl-thiome thyl) ^-cephem^-carbonsäure
in 10 ml Wasser bei O0C gibt man unter Rühren 200 mg
Natriumbicarbonat. Sobald die Lösung vollständig ist, gibt man 340 mg (0,0172 Mol) D-(-)-2-Formyloxy-2-phenylacetylchlorid
auf einmal in 10 ml Aceton zu. Sobald ein Nieder schlag gebildet ist, gibt man festes Natriumbicarbonat zu
und rührt die Mischung 1 Std. bei pH 8. Das Aceton wird bei
- 140 -609829/0865
15 mm/3O°C eingedampft und die Lösung wird mit 20 ml Äthylacetat
überschichtet und mit 1:1 Phosphorsäure angesäuert. Nach dem Extrahieren mit Äthylacetat wird die Mischung
filtriert und die organische Schicht wird abgetrennt und eingedampft, wobei man ein Produkt erhält, das als im wesentlichen
reine 7-(D-a-Formyloxyphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyl
tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure identifiziert wird.
B) Dikalium-7-(D-a-hydroxyphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyl te trazol^-yl-thiomethy^^-cephem^-carboxylat
Der in Stufe A) isolierte Feststoff wird in 5 ml Methanol und 5 Tropfen konz. Chlorwasserstoffsäure gelöst. Man behandelt
die Lösung mit Aktivkohle und erhitzt 3 Min. auf dem Dampfbad. Die Mischung wird filtriert und mit 15 ml .Wasser
verdünnt. Der gummiartige Feststoff wird mit kaltem Wasser und schließlich mit wasserfreiem Äther verrieben.
Der Feststoff wird in 5 ml Aceton gelöst und mit 50 mg Kalium-2-äthylhexanoat behandelt. Man sammelt Dikalium-7r
(D-a-hydroxyphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat
in Form eines weißen Feststoffs, der 90 mg wiegt und einen Schmelzpunkt von
175°C (langsame Zersetzung) besitzt.
Analyse ci9 H 16K2N6°7S2:
- CHN
ber.: 39,19 2,77 1*»,42 *
gef.: 39,87 3,50 12,58 %
Wenn diese Verbindung intramuskulär durch Injektion bei einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht an Mäuse verab-'
reicht wird, erhält man bei 15 Min. einen Blutspiegel von 21,4 mg/ml.
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1ΊΖ
Die Schutzdosis an Ti te !.verbindung bei Mäusen bei 50 % der
mit einer lethalen intramuskulären Dosis E.CoIi A15119 behandelten
Tiere beträgt 0,8 mg/kg.
7-(D-a-Aminophenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl·
thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
CH-CONH-r-Tf
D- COOH CH2COOH
Eine Lösung von 0,55 g (0,0022 Mol) D-(-)-a-tert.-Butoxycarboxamidophenylessigsäure
und 0,22 g (0,0022 Mol) Tr iäthylamin (TEA) in 17 ml Tetrahydrofuran (THF) bei 00C wird
heftig mit 0,300 g (0,0022 Mol) Isobutylchlorformiat gerührt.
Die Mischung wird 30 Min. bei O0C gerührt und man
gibt eine Lösung von 0,0022 Mol 7-Amino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
und 0,445 g (0,0044 Mol) TEA in 6,8 ml 50 tigern THF zu. Die erhaltene
Lösung wird 2 Std. bei 250C gerührt und dann wird das THF
bei 4O°C/15 mm zu einem Öl eingedampft. Das Öl wird mit
2 χ 50 ml Äther gewaschen, zur Hälfte mit V/asser verdünnt und mit verdünnter Chlorwasserstoffs äure auf pH 3,0 angesäuert.
Man rührt die Mischung 1 Std. in einem Eisbad.· und extrahiert das Produkt in 75 ml Äthylacetat. Der Extrakt
wird mit 3 χ 20 ml Wasser und 2 χ 50 ml einer gesättigten
Natriumchloridlösung gewaschen. Das Äthylacetat wird bei 35°C/15 mm zu einem öl eingedampft und mit Skellysolve B ver-
- 142 -
609829/0865
rieben, wobei man 480 mg (35,3 %) 7-(D-a-tert.-Butoxycarboxamidophenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
erhält. Diese Probe wird zu 1 ml Trifluoressigsäure gegeben und die Lösung wird 1 Std.
bei O0C gerührt und dann mit 50 ml Äther verdünnt. Das Salz
wird gesammelt, in 10 ml H2O gelöst und mit verdünntem
Ammoniumhydroxyd (NH^OH) auf pH 4,0 eingestellt. Man sammelt das Produkt, wäscht mit Wasser und Aceton und trocknet im
Vakuum über P2O5 18 Std. bei 250C, wobei man 150 mg (23,96 %)
7-(D-a-Aminophenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
mit Schmelzpunkt >180°C (langsame Zersetzung) erhält. Die IR- und NMR-Spektren stehen
im Einklang mit der Struktur.
CHN
ber.: | 42, | 84 | 4, | 16 | 18 | ,41 |
gef.: | 43 | 17 | 4 | 12 | 16 | 74 |
7- (2-Aminome thyl-1,4-cyclohexadienylacetamido) -3- (1 -carboxymethyl
tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Eine Lösung von 0,80 g (0,003 Mol) 2-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl-1,4-cyclohexadienylessigsäure und 0,303 g (0,003 Mol)
- 143 -
609829/0865
Triäthylamin in 19,2 ml THF wird bei O0C gerührt und man
gibt 0,41 g (0,003 Mol) Isobutylchlorformiat zu. Man rührt die Mischung 30 Min. bei 00C und gibt sie zu einer Lösung
von 0,003 Mol 7-Amino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
und 0,61 g (0,006 Mol) TEA in 9,2 ml 50 %igem THF. Die erhaltene Lösung wird
11/2 Std. bei 250C gerührt. Man dampft das Tetrahydrofuran
bei 3O°C/15 mm ein und wäscht den Rückstand mit
2 χ 30 ml Äther und verdünnt dann mit Wasser auf die Hälfte. Die Lösung wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf
pH 3,5 angesäuert, das Produkt wird gesammelt und 18 Std. im Vakuum über P2Oc bei 250C getrocknet, wobei man 1,55 g
(54,0 %) eines weißen Pulvers erhält. Man gibt insgesamt 3,4 ml Trifluoressigsäure zur obigen 7-(a-(2-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl-1,4-cyclohexadienylacetamido)-3-(1-w.
carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und rührt 1 Std. bei 0°C. Die Lösung wird mit 150 ml
Äther verdünnt und der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt. Das Trifluoracetatsalz wird in 3,4 ml Wasser
suspendiert und mit verdünntem Ammoniumhydroxyd auf pH 4,5 eingestellt. Den gummiartigen Rückstand verreibt man mit
Wasser, sammelt und wäscht mit Wasser und Aceton. Das Produkt wird 18 Std. im Vakuum über P2 0C bei 250C getrocknet,
wobei man 53 mg (15,72 %) 7-(2-Aminomethyl-1,4-cyclohexadienylace
tamido) -3- (1 -carboxymethyltetrazol-5-.ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
mit Schmelzpunkt >160°C (langsame Zersetzung) erhält.
Analyse C 2O H23N7°6S2 ' 1/2 H20:
C H N
ber.: 45,18 4,55 18,44 %
gef.: 45,46 4,68 17,09 %
Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur.
- 144 -
609829/0865
Beispiel 5
7-(a-Amino-4-hydroxyphenylace tamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäxore
1COOH CH2COOH
Zu einer Lösung von 2,7 g (0,01 Mol) D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-p-hydroxyphenylglycin
in 92 ml Tetrahydrofuran gibt man 1,1 g (0,01 Mol) N-Methylmorpholin. Die Lösung
wird auf O0C gekühlt und man gibt 1,4 g (0,01 Mol) Isobutylchlorformiat
auf einmal zu. Man rührt noch 10 Min. und gibt die Lösung des gemischten Anhydrids zu einer bei
00C gehaltenen Lösung von 3,7 g (0,01 Mol) 7-Amino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
und 1,1 g (0,01 Mol) N-Methylmorpholin in 50 ml Yfasser
zu. Die Lösung wird 1 Std. gerührt und das Tetrahydrofuran wird bei 3O°C/15 mm auf ein Gesamtvolumen von 45 ml
eingedampft. Der pH der Lösung wird mit 1:1 Phosphorsäure auf 2 abgesenkt und mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser
gewaschen, und das Lösungsmittel wird bei 3O°C/15 mm zu
einem glasartigen Feststoff azeotropiert. Der Rückstand wird mit Äther verrieben, um irgendwelches Ausgangsmaterial zu
entfernen und durch Filtrieren gesammelt. Dieses Produkt ist hygroskopisch und wird sofort in 5 ml Trifluoressigsäure gegeben
und 1 Std. bei 27°C gerührt. Die Lösung wird mit 25 ml Äther verdünnt und das Produkt wird durch Filtrieren gesammelt und in 5 ml Wasser suspendiert. Man stellt die Mischung
- 145 -
60982 3/0 8 65
mit konz. Ammoniumhydroxyd auf pH 3 ein und verdünnt mit 10 ml Isopropanol. Der hellockerfarbene Feststoff wird durch
Filtrieren gesammelt und im Vakuum über P2°5 2^ Std. getrocknet,
wobei man 300 mg 7-(a-Amino-4-hydroxyphenylacetamido)
-3- (1 -carboxyme thyl te trazol-5-yl- thiome thyl)-3-cephem-4-carbonsäure
mit Schmelzpunkt 1750C (langsame Zersetzung) erhält.
Analyse C19H19N7O7S3 · 3/4 !-C3H7O:
CHN
ber.: 42,78 4,44 . 17,32 %
gef.: 42,86 4,55 15,39 %
Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur.
Das NMR-Spektrum zeigt die Gegenwart von 0,75 Mol
Isopropylalkohol im Produkt an.
Ersetzt man in der Arbeitsweise des Beispiels 2 das dort verwendete D-(-)-2-Formyloxy-2-phenylacetylchlorid durch
eine äquimolare Menge des aus den nachfolgenden, mono-
substituierten D-Mandelsäureη hergestellten D-(-)-2-Formyl·
oxy-2-phenylacetylchlorids:
D-2-Chlormandelsäure,
D-3-Chlormandelsäure,
D-4-Chlormandelsäure, D-2-Brommandelsäure,
D-3-Brommandelsäure,
D-4-Brommandelsäure, j
D-2-Fluormandelsäure,
D-3-Fluormandelsäure, D-4-Fluormandelsäure,
- 146 -
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M/16 209
D-2-Trifluormethylmantelsäure,
D-3-Trifluormethy!mandelsäure,
D-4-Trifluormethylmandelsäure,
D-2-Aminomandelsäure,
D-3-Aminomandelsäure,
D-4-Aminomandelsäure,
D-2-Nitromandelsäure,
D-3-Nitromandelsäure,
D-4-Nitromandelsäure,
D-2-Hydroxymandelsäure ,
D-3-Hydroxymandels äure,
D-4-Hydroxymandelsäure,
D-2-Me thylmande 1 s äixre,
D-3-Methylmandels äure,
D-4-Methylmandelsäure,
D-2-Me thoxymandels äxxre,
D-3-Methoxymandelsäure bzw.
D-4-Me thoxymandeIs äure,
so erhält man die mono substituierte 7-(D-cc-Formyloxyphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-
cephem-4-carbonsäureverbindung in Stufe A), die anschließend
in:
Dikalium-7-(D-2-chlormandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
.'
Dikalium-7-(D-3-chlormandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
Dikalium-7-(D-4-chlormandelamido) -3-( 1 - carboxyme thylte tr azol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
Dikaliüm-7-(D-2-brommandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
Dikalium-7- (D-3-brommande lamido) -3- (1 -carboxyme thyl te trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
- 147 -609829/0865
Dikalium-7-(D-4-brommandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
Dikalium-7-(D-2-fluormandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylatf
Dikalium-7-(D-3-fluormandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
Dikalium-7-(D-4-fluormandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
Dikalium-7-(D-2-trifluormethylmandelamido)-3-(1-carboxymethyl
te trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
Dikalium-7-(D-3-trifluormethylmandelamido)-3-(1-carboxymethyl
tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
Dikalium-7-(D-4-trifluormethylmandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
Dikalium-7-(D-2-aminomandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
Dikalium-7-(D-3-aminomandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
Dikalium-7-(D-4-aminomandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiome
thy 1) ^-cephem^-carboxylat,
Dikalium-7-(D-2-nitromandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
Dikalium-7-(D-3-nitromandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
Dikalium-7-(D-4-nitromandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
Dikalium-7-(Df-2-hydroxymandelamido) -3-(1-carboxyme thyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
Dikalium-7-(D-3-hydroxymandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylatf
- 148 -
6098 2 9/0865
Dikalium-7-(D-4-hydroxymandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
Dikaliiam-7-(D-α-f orrayloxyphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyl
te trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
Dikalium-7-(D-2-methylmandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
Dikalium-7-(D-3-methylmandelamido)-3-(1 -carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
Dikalium-7-(D-4-methylmandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,·
Dikalium-7-(D-2-methoxymandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
Dikalium-7-(D-3-methoxymandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat
bzw.
Dikalium-7-(D-4-me thoxymandelamido)-3-(1-carboxyme thyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat
überführt wird.
Beispiel 7
Beispiel 7
Ersetzt man in der Arbeitsweise des Beispiels 27 die dort verwendeten D-Mandelsäurecarboxanhydride durch eine äquimolare
Gewichtsmenge des auf gleiche Weise aus D-2-Thiophenglycolsäure bzw. D-3-Thiophenglycolsäure hergestellten
Carboxanhydrids, so erhält man das Dikalium-7-(D-a-hydroxy-2-thienylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat
bzw. das Dikalium-7-(D-gchydroxy-3-thienylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiome*thyl)-3-cephem-4-carboxylat.
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M/16 209 ISO
Beispiel 8
Ersetzt man in der Arbeitsweise des Beispiels 3 das N-tert.·
Butoxycarbonylderivat der D-a-Aminophenylessigsäure (auch
als D-a-tert.-Butoxycarboxamidophenylessigsäure bezeichnet) durch eine äquimolare Gewichtemenge des N-tert.-Butoxycarbonylderivats von:
als D-a-tert.-Butoxycarboxamidophenylessigsäure bezeichnet) durch eine äquimolare Gewichtemenge des N-tert.-Butoxycarbonylderivats von:
D-oc-Amino-2-thienylessigsäure,
D-oc-Amino-3-thienylessigsäure,
D-a-Amino-m-nitrophenylessigsäure, D-a-Amino-p-methylphenylessigsäure,
D-a-Amino-m-methylphenylessigsäure,
D-a-Amino-p-chlorphenylessigsäure,
D-a-Amino-m-chlorphenylessigsäure,
D-a-Amino-p-fluorphenylessigsäure,
D-a-Amino-m-fluorphenylessigsäure,
D-a-Amino-p-aminophenylessigsäure,
D-a-Amino-p-dimethylaminophenylessigsäure,
D-a-Amino-mjp-dimethoxyphenylessigsäure,
D-a-Amino-m-jodphenylessigsäure,
D-a-Amino-m-chlor-p-hydroxyphenylessigsäure,
D- cc-Amino-p-me thoxyphenyle s s igs äur e,
D-a-Amino-m-methoxyphenylessigsäure,
D-a-Amino-m-hydroxyphenylessigsäure,
D-ft-Amino-p-acetamidophenylessigsäure, _'
D-a-Amino-m-aminophenylessigsäure bzw.
D-a-Amino-m-acetamidophenylessigsäure,
so erhält man:
7-(D-a-2-Thienylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(D-a-3-Thienylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(D-a-m-Nitrophenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5·
yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
- 150 -
609829/0865
7-(D-a-p-Methylphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)^-cephem^-carbonsäure,
7- (D-oc-m-Methylphenylacetamido) -3- (1 -carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(D-a-p-Chlorphenylace tamido)-3-0-carboxyme thyl te trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(D-rt-m-Chlorphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)
-3-cephem-4-carbonsä\ire,
7-(D-a-p-Fluorphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(D-a-m-Fluorphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsä\ire,
7- (D-a-p-Aminophenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazql-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(D-a-p-Dimethylaminophenylacetamido)-3-(1-carboxymethylte
trazol-5-yl-thiome thyl) -3-cephem-4-carbonsäure ,
7-(D-a-m-p-Dimethoxyphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)
^-cephem^-carbonsäiire,
7-(D-a-m-Jodphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(D-a-m-Chlor-p-hydroxyphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(D-a-p-Methoxyphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(D-a-m-Methoxyphenylace tamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7- (D-a-m-Hydroxyphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7- (D-a-p-Ace tamidophenylace tamido) -3- (1 -carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure,
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M/16 209 '*β
7-(D-a-m-Aminophenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
bzw.
7-(D-a-m-Acetamidophenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiome
thyl)-3-<
7-Phenoxyacetamido-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
durch Thiolieren von 7-Phenoxyacetamidocephalosporansäure
Man suspendiert 0,27 Mol Natrium-7-phenoxyacetamidocephalosporanat
in 1000 ml 0,1 m Phosphatpuffer von pH 6,4, wozu man 0,31 Mol Dinatrium-1-carboxymethyl-5-mercaptotetrazol zugibt.
Die Lösung wird unter einer Stickstoffatmosphäre 5" Std. auf 550C erhitzt. Nach 1 Std. wird der pH durch Zugabe einer
kleinen Menge 40 %iger Η,ΡΟ^ auf 6,4 eingestellt. Am Ende
der 5-stUndigen Erhitzungsperiode wird die Lösung auf 230C
gekühlt und der pH wird durch Zugabe von 3n HCl unter einer Schicht von Äthylacetat auf 2 eingestellt. Man extrahiert
das Produkt in Äthylacetat und rührt 15 Min. bei 230C mit
2 g entfärbender Aktivkohle ("Darco KB"). Dann filtriert man
durch ein Bett aus Diatomeenerde ("Celite") und entfernt das Äthylacetat unter Vakuum, wobei ein Öl zurückbleibt,,
das mit Diäthyläther zu einem Feststoff verrieben, durch Filtrieren gesammelt und über P£°5 unter Vakuum getrocknet
wird, wobei man feste 7-Phenoxyacetamido-3-(1-carboxymethyl tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure erhält.
- 152 -
609829/0865
Beispiel 10
Ersetzt man in der Arbeitsweise des Beispiels 9 das Natrium-7-phenoxyacetamidocephalospDranat
durch eine gleiche Gewi chtsmenge an:
Natrium-7-phenylacetamidocephalosporanat,
Natrium-7-(2-thienylacetamido)-cephalosporanat,
Natrium-7-(3-thienylacetamido)-cephalosporanat,
Natrium-7-(4-P.yridylthioace tamido)-cephalosporanat, Natrium-7-cyanoacetamidocephalosporanat,
Natrium-7-(1-tetrazolylacetamido)-cephalosporanat>
Natrium^-trifluormethylthioacetamidocephalosporanat,
Natrium-7-(a-azidophenylace tamido)-cephalosporanat,
Natrium-7-sydnon-3-acetaInidocephalosporanatf
Natrium-7-chloracetamidocephalosporanat bzw.
Natrium-7-bromacetamidocephalosporanat,
so erhält man:
7-Phenylacetamido-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl) ■
3-cephem-4-carbonsäure,
7-(2-Thienylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(3-Thienylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiome
thyl)-3-cephem-4-carbonsäiare,
7-(4-Pyridylthioacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Cyanoacetamido-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(1-Tetrazolylacetamido)-3-(1carboxymethyltetrazol-5-yI-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Trifluormethylthioacetamido-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
- 153 -
60982 97 0865
7-(α-Azidophenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Sydnon-3-acetamido-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiome
thyl) -^-cephem-^-carbons äure,
7-Chloracetamido-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiome thyl)·
3-cephem-4-carbonsäure bzw.
7-Bromacetamido-3- (1 -carboxymethylte trazol-5-yl-thiome thyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Beispiel 11
7-[D-a-Amino-a-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(1-carboxymethyl
te trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure durch
Thiolieren von 7-LD-a-tert.-Butoxycarbonylamino-«-(phydroxyphenyl)-acetamido]-cephalosporansäure,
gefolgt von Entblockieren.
A. 7-["-(4-Hydroxyphenyl)-a-D-(tert.-butoxycarbonylamino)-acetamido]-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Man suspendiert 0,27 Mol Natrium-7-[«-(4-hydroxyphenyl)-oc-D-(tert.-butoxycarbonylamino)-acetamido]-cephalosporanat
in 1000 ml 0,1 m Phosphatpuffer von pH 6,4, wozu man 0,31 Mol Dinatrium-i-carboxymethyl-S-mercaptotetrazol gibt. Die Lösung
wird unter einer Stickstoffatmosphäre 5 Std. auf 55°C erhitzt. Nach 1 Std. wird der pH durch Zugabe einer kleinen
Menge 40 %iger H^PO^ auf 6,4 eingestellt. Am Ende der
5-stündigen Erhitzungsperiode wird die Lösung auf 230C gekühlt
und der pH wird durch Zugabe von 3n HCl unter einer Schicht von Äthylacetat auf 2 eingestellt. Man extrahiert
das Produkt in Äthylacetat und rührt 15 Min. bei 23°C mit 2 g entfärbender Aktivkohle ("Darco KB"). Dann filtriert
man durch ein Bett aus Diatomeenerde ("Celite") und entfernt das Äthylacetat unter Vakuum, wobei ein Öl zurück-
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bleibt, das mit Diethylether zu einem Feststoff verrieben,
durch Filtrieren gesammelt und über P2^k ^m Vakuum getrocknet
wird, wobei man feste 7-[a-(4-Hydroxyphenyl)-oc-D-(tert.-butoxycarbonylamino)-acetamido]-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
erhält.
B. 7- [D-ex-Amino-«-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(1-carboxymethyl te trazol-S-yl-thiomethy^^-cephem^-carbonsäure
0,1 Mol 7- [rc-(4-Hydroxyphenyl)-α-D-(tert.-butoxycarbonylamino)-acetamido]-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
werden in 30 ml Trifluoressigsäure bei 50C gelöst. Man läßt auf 230C kommen und
rührt weitere 30 Min. Diese Lösung wird langsam unter heftigem Rühren in 1000 ml wasserfreien Äthyläther gegossen. Der
Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit 100 ml" Äthyläther gewaschen und 1 Std. im Vakuum über P2O,- 6e~
trocknet. Dann löst man ihn in 75 ml H2O und filtriert nach
30-minütigem Rühren bei 23°C die Feststoffe ab. Man gibt 2 g entfärbende Aktivkohle ("Darco KB") zum Filtrat und
filtriert nach 10-minütigem Rühren bei 230C die Aufschlämmung
durch ein "Celite"-Bett. Der pH des Filtrats wird durch Zugabe von Triäthylamin auf 4 eingestellt und die
Feststoffe werden abfiltriert. Das Filtrat wird unter Hochvakuum zu einem Öl eingedampft und mit Acetonitril verrieben.
Das Produkt, 7-[D-a-Amino-a-(p-hydroxyphenyl)-acetamido ]-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
wird durch Filtrieren gesammelt und an der Luft getrocknet.
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609829/0865
M/16 209 4S6
Beispiel 12
Ersetzt man in der Arbeitsweise des Beispiels 11 das Natrium-7_[a-(4-hydroxyphenyl)-α-D-(tert.-butoxycarbonylamino)-acetamido
]-cephalosporanat durch eine äquimolare Gewichtsmenge an Cephalosporansäure, die beispielsweise durch Acylieren
von 7-ACA mit den nachfolgenden Verbindungen auf übliche Wei se erhalten wurde:
2-(tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)-1,4-cyclohexadienylessigsäure,
D-C-J-a-tert.-Butoxycarboxamidophenylessigsäure, .
2-(tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)-1,2-cyclohexenylessigsäure,
2-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl^-hydroxyphenylessigsäure,
o-(tert.-Butoxycarbony1aminoäthyl)-phenylthioessigsäure,
β-[ο-(tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)-phenylJ-propionsäure,
D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(3'-methyl-4'-hydroxyphenyl)-glycin,
D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(3'-methoxy-4'-hydroxyphenyl)
-glycin,
D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(4-acetoxyphenyl)-glycin,
D- (-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(1·-cyclohexenyl)-glycin,
D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(3'-chlor-4'-hydroxyphenyl)-glycin,
D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(1»,4'-cyclohexadienyl)-glycin,
D-(-)-2-tert.-Butoxycarboxamido-3-(1',4'-cyclohexadienyl)-propionsäure,
- 156 -
609829/08 65
D-(-.)-2-tert.-Butoxycarboxamido-3-(z+'-methoxy-1 · ,4'-cyclohexadienyl)-propionsäure,
2-tert.-Butoxycarbonylaminomethy!phenylessigsäure,
N-tert.-Butoxycarbonyl-1-aminocyclohexancarbonsäure, D-(-) -oc-tert. -Butoxycarboxamido-3-thienylessigsäure, D-(-)-a-tert.-Butoxycarboxamido-2-thienylessigsäure,
N-tert.-Butoxycarbonyl-1-aminocyclohexancarbonsäure, D-(-) -oc-tert. -Butoxycarboxamido-3-thienylessigsäure, D-(-)-a-tert.-Butoxycarboxamido-2-thienylessigsäure,
ß-(2-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl-1,4-cyclohexadienyl)-propionsäure,
ß-(2-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl-1-cyclonexenyl)-propionsäure
bzw.
D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(4'-hydroxymethylphenyl)-glycin,
so erhält man
7-(2-Aminomethyl-1,4-cyclohexadienylacetamido)-3-(1-carboxymethyl
tetrazol-5-yl-thioraethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(D-a-Aminophenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(2-Aminomethyl-1,2-cyclohexenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(2-Aminomethyl-4-hydroxyacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol--5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
f
7-(o-Aminomethylphenylthioacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(ß-o-Aminomethylphenylpropionamido)-3-(1-carboxymethylt>ätrazol-5-yl-thiomethyl)
-3-cephem-4-carbonsäure, 7-[D-α-Amino-a-(3'-methyl-4·-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
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7- [D-a-Amino-α- (3' -me thoxy-4' -hydroxyphenyl) -acetamido ]-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[D-a-Amino-a-(3-acetoxyphenyl)-acetamido]-3-(1-carboxymethyl
tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[D-a-Amino-a-(1'-cyclohexenyl)-acetamidoJ-3-(1-carboxymethyl
tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[D-a-Amino-a-(3'-chlor-4'-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[D-a-Amino-a-(1·,4'-cyclohexadienyl)-acetamido]-3-(1 carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbons
äure,
7-[D- (1',4'-Cyclohexadienyl)-propionamido]-3-(1-carboxy-"
methyltetrazol-5-yl-thioäthyl )-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[D-(4'-Methoxy-1',4l-cyclohexadienyl)-propionamido]-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)^-cephenl··^-
carbonsäiore,
7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsä\ire,
7-(1 -Aminocyclohexancarboxamido)-3-(1 -carboxyme thyl te trazol-5-yl-thiomethyl)
^-cephem^-carbonsäure,
7-(D- -3-Thienylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(D- -2-Thienylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(2-Aminomethyl-1,4-cyclohexadienyl-propionamido)-3-(1-carboxyme
thyl te trazol-5-yl-thiome thyl) ^-cephem^-carbonsäure,
7-[ß-(Aminomethyl-1-cyclohexenyl)-propionamido]-3-(1-carboxymethyl tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure bzw.
- 158 -
609829/0865
7- [D-α-Amino-α- (4' -hydroxymethylphenyl)-acetamido ]-3- (1 -carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Beispiel 13
Ersetzt man in der Arbeitsweise des Beispiels 5 das D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-p-hydroxyphenylglycin
durch eine äquimolare Gewichtsmenge an:
2- (tert. -Butoxycarbonylaminome thyl) -1,4-cyclohexadienylessigsäure,
D-(-)-α-tert.-Butoxycarboxamidophenylessigsäure,
2- (tert. -Butoxycarbonylaminome thyl) -1,2-cyclohexenylessigsäure,
2-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl-4-hydroxyphenyIessigsäure,
o- (tert. -Butoxycarbonylaminoäthyl) -phenyl thioessigsäure,
ß- [o- (tert. -Butoxycarbonylaminomethyl) -phenyl !-propionsäure,
D- (-) -N-tert. -Butoxycarbonyl-2- (3' -me thy 1-4' -hydroxyphenyl) ·
glycin,
D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(3'-methoxy-4'-hydroxyphenyl)-glycin,
·
D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(4-acetoxyphenyl)-glycin,
D- (-) -N-tert. -Butoxycarbonyl-2- (1 ■ -cyclohexenyl) -glycin,
D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(3'-chlor-4·-hydroxyphenyl)-glycin,
D-(-)-N-tert·-Butoxycarbonyl-2-(1·,4'-cyclohexadienyl)-glycin,
D- ( - ) -2- tert. -Butoxy carboxamido-3- (1Λ, 4 f -cyclohexadienyl) -propionsäure,
- 159 -609829/0865
D-(-)-2-tert.-Butoxycarboxamido-3-(4t-methoxy-1',4'-cyclohexadienyl)-propionsäure,
2-tert.-Butoxycarbonylaminomethy!phenylessigsäure,
N-tert.-Butoxycarbonyl-1-aminocyclohexancarbonsäure, D-(_)-n;-tert.-Butoxycarboxamido-3-thienylessigsäure, D-(-)-nr-tert.-Butoxycarboxamido-2-thienylessigsäure,
N-tert.-Butoxycarbonyl-1-aminocyclohexancarbonsäure, D-(_)-n;-tert.-Butoxycarboxamido-3-thienylessigsäure, D-(-)-nr-tert.-Butoxycarboxamido-2-thienylessigsäure,
ß-(2-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl-1,4-cyclohexadienyl)-propionsäure,
ß-(2-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl-1-cyclohexenyl)-propionsäure
bzw.
D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(4·-hydroxymethylphenyl)-glycin,
so erhält man:
7-(2-Aminomethyl-1,4-cyclohexadienylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(D-a-Aminophenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(2-Aminomethyl-1,2-cyclohexenylacetamido)-3-(1-carboxymethyl
tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(2-Aminomethyl-4-hydroxyacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
.'
7-(o-Aminomethylphenylthioacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(ß-o-Aminomethylphenylpropionamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[D-a-Amino-a-(3'-methyl-41-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-
(1 -carboxyme thyl te trazol-5-yl-thiomethyl) ^-
bonsäure,
- 160 -
609829/0865
7_ [D-.a-Amino-a~(3f -methoxy-4' -hydroxyphenyl) -acetamido ]-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)^-cephem^-carbonsäure,
7_ [D-a-Amino-rc- (3-ace toxyphenyl) -acetamido ]-3- (1 -carboxymethyl
te trazol-5-yl-thiomethyl) -3-cephem-4-carbons äure,
7-[D-cc-Amino-α-(1 '-cyclohexenyl)-acetamido ]-3-(1-car boxymethyl
te trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbons äure,
7-[d-α-Amino-α-(3'-chlor-4·-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-car-
bonsäure,
7-[D-fx-Amino-a-(1 ' ,4'-cyclohexadienyl)-acetamido ]-3-(1 carboxyme
thylte trazol-5-yl-thiomethyl) ^-cephem^-carbonsäure,
7-[D-(1',4'-Cyclohexadienyl)-propionamido]-3-(1-carboxyme
thyltetrazol-5-yl-thioäthyl )-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[D-(4'-Methoxy-1',4·-cyclohexadienyl)-propionamido]-3-
(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-
carbonsäure,
7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)
-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(1-Aminocyclohexancarboxamido-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl
)-3-cephem-4-carbons äure, ;
7-(D- -3-Thienylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(D- -2-Thienylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(2-Aminomethyl-1,4-cyclohexadienylpropionamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[ß-(Aminomethyl-1-cyclohexenyl)-propionamido]-3-(1-carboxymethyl tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure bzw.
- 161 -
609829/0865
7- [D-a-Amino-α-(4'-hydroxymethylphenyl)-acetamido]-3-(1-carboxymethyltetrazol-S-yl-thiomethy^^-cephem^-carbon-
säure.
Beispiel 14
Natrium-7-£D-oc-[3-(2-furoyl)-ureido]-4-hydroxyphenylacetamido}-cephalosporanat
6,4 ml (0,0454 Mol Triäthylamin und 12,7 g (0,1039 Mol)
2-Furoylisocyanat wrden zu einer eisgekühlten Suspension
von 20,8 g (0,0413 Mol) 7-(D-a-Amino-4-hydroxyphenylacetamido)-cephalosporansäure
(als Dimethylformamid-Wassersolvat) in 175 ml trockenem Dimethylformamid zugegeben.
Nach ungefähr 1 Min. wird das Eisbad entfernt und die Mir
schung wird 1 Std. gerührt. Die dunkle Lösung verdünnt man mit 600 ml Wasser, überschichtet mit Äthylacetat und
säuert die wäßrige Phase mit 42 %iger Phosphorsäure auf pH 2,5 an. Man trennt die Phasen und extrahiert die
wäßrige Dimethylformamidphase noch viermal mit Äthylacetat, Die vereinigten organischen Extrakte werden fünfmal mit
Wasser gewaschen, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um verbliebenes
Wasser zu entfernen. Man gibt frisches Äthylacetat zu und behandelt die gerührte Lösung langsam mit 15,1 ml (0,04Q8
Mol) Natrium-2-äthylhexanoat in 1-Butanol, wodurch das
Produkt zur Kristallisation gebracht wird. Man erhält 18,1 g Produkt (75,5 %). Das IR-Spektrum steht in Einklang mit dem gewünschten Produkt.
- 162 -
609829/0865
M/16 209
7-fD-re-[3-(2-Furoyl)-ureido]-4-hydroxyphenylacetamido}-3-(1-carboxymethyltetrazol-S-yl-thiomethyl)-^-cephem^-carbonsäure-dinatriumsalz
Eine Mischling von 4,0 g (0,0069 Mol) Natrium-7-CD-a-[3-(2-f
uroyl)-ureido]-4-hydroxyphenylacetamidol-cephalosporanat,
1,83 g (0,00895 Mol) 5-Mercapto-i-tetrazolessigsäure-dinatriumsalz
und 200 ml 0,1 m Phosphatpuffer von pH 6,4 werden 6 Std. unter einer Stickstoff atmosphäre auf 750C
erhitzt. Die Reaktionsmischung, die über Nacht in einen Kühlschrank gestellt wurde, wird filtriert, um eine kleine
Menge Niederschlag zu entfernen. Das Filtrat wird, mit 6n HCl auf pH 2 eingestellt und die Mischung wird dreimal mit
Äthylacetat extrahiert. Man filtriert die Mischung während der ersten Extraktion, um eine kleine Menge unlösliches
Material zu entfernen. Die vereinigten Äthylacetatextrakte (Volumen = 500 ml) werden zweimal mit Wasser gewaschen,
getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und mit 5,1 ml (0,0138 Mol; 2 Äquivalente) Natrium-2-äthylhexanoat in
1-Butanol behandelt, wodurch die Abtrennung eines Öls bewirkt
wird. Das Lösungsmittel wird etwas konzentriert, um Wasser zu entfernen und die Mischung wird in den Eisschrank
gegeben. Man dekantiert das Lösungsmittel und verreibt das gummiartige Produkt mit Aceton, wobei man einen filtrierbaren
Feststoff erhält. Die Ausbeute beträgt 2,0 g. Das Produkt wird im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Das
IR-Spektrum steht in Einklang mit dem gewünschten Produkt.
Man stellt fest, daß Proben der in den Beispielen 1, 2, 3, 4, 5 und 14 hergestellten Verbindungen nach dem Auflösen
in Wasser und Verdünnen mit Nährbrühe die nachfolgender^ minimalen
Hemmkonzentrationen (M.I.C.) in γ/ml gegen die angegebenen Mikroorganismen, bestimmt durch Übernacht-Inkubation
bei 370C durch RöhrenverdUnnung, aufweisen.
- 163 -
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In Vitro antibakterielle Aktivität
M.I.C. (/Ug/ml)
CD IS> CO
Organismen
Str. pneumoniae * (IO" A9585
Str. pyogenes* (10~O A96O4
S. aüreus Smith (10 )
A9537
-4 S. aureus-50£ Serum (10 )
' A9537
ολ S. aureus BX1633 (IO""3)
*" A96O6
S. aureus BX1633 (10~2) A96O6
S. aureus Meth-Res A15O97
s-4
Sal. enteritidis (10 M) A9531
E. coli Juhl (IO"1*)
A15119
E. coli (IO"11) A9675
K.pneumoniae (10~ ) A9977
K.pneumoniae (IO"*4) A1513Q
Pr.mirabilis (ΙΟ*1*) Α99ΟΟ
(löslich zu
250 mg/ml
als Na+-SaIz)
250 mg/ml
als Na+-SaIz)
0,13
0,13
0,06
0,5
0,13
2
0,13
2
0,13
ro O vo
Beispiel Beispiel Beispiel Beispiel 2 3 4
Beispiel 5
0,6
0,6
0,6
1,3
16
16
2,5
4
8
0,08
4
8
0,08
32
1
1
.
0,5
0,5
0,6
0,6
0,6
2,5
32
32
16
16
16
0,3
16
1
8
1
1
8
1
0,06 0,13 0,5 >0,5 1,3 2,5
0,16
1,3
0,3 2
0,3
0,13 0,13 > 1
>63 2 8
63 0,5
16
16 1
125 0,5
0,25 1
>1 16
8 32
0,5
32 1 8 1
N) cn co
CD CO OO K) CD ^.
CD 00
Fortsetzung: Organismen
Pr. morganii (10 ) A15153
Ps. aeruginosa (ΙΟ"4) A9843A
Ser. marcescens (10~ ) A2OO19
Ent. cloacae (io""2*) A9656
Ent. cloacae (IO"1*) A9657
Ent. cloacae (IO"1*) A9659
32
>125
125
>125
0,25 32
R=
COO(H) CH2COO(H^KjNa)
(Na)
Beispiel 2
>125 >125 >125 2 >125
0-CH-OH
Bei- Beispiel k Beispiel 14 Beispiel 5
spiel
0-CH-
>125
>125
>125
>125
>125
0,3
32
32
>125
63
125
125
CH2NH2
-CH NH CO NH
125
>125
>125
>125
125
* JJ5 % antibiotische Untersuchungsbrühe
+ 50 % Nährbrühe + 5 % Serum
** Verdünnung der übernacht-Brühenkultur
ro cn co
M/162O9
Beispiel 15
Trihydrat des Mononatriumsalzes der 7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
1. 10 g kristalline 7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
(v/ie in Beispiel 1 beschrieben und hergestellt) werden in 50 ml entionisiertem V/asser suspendiert.
2. 10 % Natriumhydroxyd werden langsam unter heftigem
Rühren zu einem aufrechterhaltenen oder konstanten pH von 7,4 bis 7,7 zugegeben. Man erhält eine Lösung
oder eine beinahe Auflösung.
3. 2g Aktivkohle ("Darco G-60") werden zugesetzt und
die Mischung wird 0,5 Std. aufgeschlämmt. Man hält
den pH mit 1n Natriumhydroxyd bei 7,4 bis 7,7.
4. Die Aktivkohle wird durch Filtrieren entfernt und mit 10 ml Wasser gewaschen. Die Waschflüssigkeit wird zum
Filtrat zugegeben.
5. Die Lösung von Stufe 4) mit einem pH von 7,4 bis 7,7 wird durch geeignete aseptische Filtration und
aseptische Techniken steril und pyrogenfrei gemacht.
Die zur Beendigung der Stufen 3), 4) und 5) erforderliche Gesamtzeit sollte bei Umgebungstemperatur nicht
mehr als 5 Std. betragen.
6. Unter Anwendung steriler Te.chnik wird ein angenähert gleiches Volumen (65 ml) steriles, pyrogenfreies Aceton
zu der schnell gerührten, sterilen Lösung der Stufe 5)
- 166 -
609829/0865
Hf
m/16 209 25388Ü4
im Verlauf von 5 Min. zugegeben.
7. Bezogen auf das angenähert ursprüngliche -wäßrige Volumen
werden weitere 2 Volumina (120 ml) steriles, pyrogenfreies Aceton unter heftigem Rühren im Verlauf von
bis 20 Min. zugegeben. Es bilden sich Kristalle.
8. Man schlämmt die Mischung 10 Min. auf.
9. Man gibt im Verlauf von 15 Min. weitere 3 Volumina
(180 ml) steriles Aceton zu. Dann wird die Mischung 0,5 Std. aufgeschlämmt.
10. Die Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit 75 ml sterilem Aceton gewaschen und bei 45 bis 500C im
Vakuum oder bei 50 bis 560C an der Luft 24 Std. getrocknet.
Ausbeute: angenähert 8,8 g.
Eigenschaften des Trihydrats des Mononatriumsalzes von 7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure:
% Wasser (KF) = 9,2 (Theorie = 9,05 %).
% Natrium (Flammenphotometer) =» 4,0 (Theorie = 3,86 %).
Löslichkeit in Wasser = >500 mg/ml.
Stabilität in Wasser = mindestens 24 Std. bei Raumtemperatur
zu 250 mg/ml stabil.
Formulierung injizierbarer Produkte
In situ Herstellung des Mononatriumsalzes von 7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure:
- 167 -
609829/0865
A) 2,5 g 7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
(Zwitterion) v/erden in 8,5 ml Wasser unter heftigem Rühren suspendiert, Natriumeitrat oder Na2HP0· oder Na^P0# oder andere
geeignete "Basen" werden zugegeben, bis man eine Lösung erhält (der pH sollte nicht über 7»8 liegen). Die
Menge an zugesetzter "Base" wird vermerkt.
B) Eine physikalische Mischung von 2,5 g 7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
und der festen "Base" in den unter dem obigen Punkt A) bestimmten Anteilen wird
hergestellt. Der spätere Zusatz von Wasser, um verschiedene Konzentrationen von 7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(1rcarboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
zu erhalten, ergibt eine Lösung von in situ hergestelltem Mononatriumsalz von 7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Diese Arbeitsweise kann wünschenswert sein, da das Trihydrat des Mononatriumsalzes von 7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
bei erhöhten Temperaturen nicht so stabil ist wjLe die freie Säure 7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(1- '
carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-(Zwitterion)-Monohydrat.
Bezüglich der Stabilität von Lösungen der 7-(o-Aminomethylphenylace
tamido)-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl-thiömethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
bei Raumtemperatur und einem pH von 10,3 (dem niedrigsten pH, bei dem 150 mg/ml gelöst
werden können) wird ein beinahe sofortiger 50 %iger Ver lust der Bioaktivität festgestellt. Weitere 21 % der Aktivi-
- 168 -
60982 9/086 5
tat werden in den nächsten 30 Min. verloren.
Im Gegensatz hierzu zeigt eine Lösung, die 125,0 mg/ml des
Trihydrats des Mononatriumsalzes von 7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)·
3-cephem-4-car"bonsäure bei pH 7,0 enthält, keinen signifikanten Verlust bei Raumtemperatur während mindestens 24 Std.
Die als 7-(o-Aminomethylphenylacetamido)-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
.des Beispiels 1 und des Anspruchs 2 der US-PS 3 766 175 bezeichnete
Verbindung ist ein sehr wirksames Cephalosporin, das ein äußerst wünschenswertes AktivitätsSpektrum, insbesondere
gegen bestimmte gram-negative Organismen, zeigt. Jedoch ■■ weist dieses Zwitterion eine ziemlich geringe Löslichkeit
in Wasser und insbesondere im Blutstrom, d.h. bei ungefähr pH 7,2 oder ungefähr in diesem Bereich auf. Genauer ausgedrückt,
ergaben Versuche, diese Löslichkeit zu messen, Ergebnisse im Bereich von ungefähr 1,0 bis 3,0 mg/ml sowohl
in gepufferten wäßrigen Medien als auch in Hundeurin bei Raumtemperatur. Der pH von frischen Beaglehundurin beträgt
7,6. Hierdurch erhebt sich die Frage nach einem möglicherweise toxischen Effekt beim Menschen bei der Verabreichung
des Zwitterions, und zwar aufgrund der Tatsache, daß anzunehmen ist, daß es in kristalliner Form in den Nieren ausfällt,
während es dort im Verlauf der Ausscheidung konzentriert wird. Dies wäre bei Menschen äußerst unerwünscht.
Übliche Versuche, dieses zu erwartende Problem durch Verwendung gewöhnlicher, wasserlöslicher Formen und Derivate
von 7-(o-Aminomethylphenylacetamido)-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
zu lösen, haben sich als nicht erfolgreich erwiesen, da im Körper das Salz oder das Derivat in das Zwitterion überführt wird,
- 169 -
609829/0865
das dann seine natürliche geringe Löslichkeit in wäßrigen Medien und im Blut aufweist. Es ist daher eine Aufgabe der
vorliegenden Erfindung, dieses Problem zu lösen, ohne daß die wertvolle biologische Aktivität der 7-(o-Aminomethylphenylacetamido)-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
verlorengeht. Nach verschiedenen Fehlschlägen ist das Problem nunmehr durch die erfindungsgemäße
Schaffung von 7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
das die gewünschten Eigenschaften besitzt, gelöst. Genauer gesagt, zeigt eine Probe' der
7-(2-AminomethyIphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
in einem Phosphatpuffer von pH 7,0 bei 250C eine Löslichkeit in mg/ml
größer als 15,3 und kleiner als 13,6; in diesem Falle ist
die Kapazität des Puffers nicht ausreichend und der pH fällt auf 6,48. Somit ist die durch die vorliegende Erfindung
geschaffene 7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
selbst in ihrer zwitterionischen Form im Blutstrom zu löslich, um in den Nieren zu kristallisieren und hierdurch
die Gefahr toxischer Ergebnisse zumindest bei einigen der Patienten, hervorzurufen.
Wie oben ausgeführt, stellte die Kombination der mangelhaften Wasserlöslichkeit ein Problem dar, das durch die
Herstellung des Trihydrats des Mononatriumsalzes von 7-(2-AminomethyIphenylacetamido)-3-(1-carboxyraethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
gemäß der vorliegenden Erfindung gelöst wird, die bei pHs, welche für eine'
Injektion bei Menschen geeignet sind, wie beispielsweise pH 7, eine derartige Löslichkeit aufweist und im Blutstrom
und in den Nierenflüssigkeiten noch immer eine zufriedenstellende Löslichkeit besitzt, selbst wenn sie im Körper
- 170 -
609829/08 65
M/16209 iff 253880a
in die zwitterionische Form überführt wird.
Gemäß dem zuvor Gesagten besteht der Vorteil der erfindungsgemäßen
Verbindungen in ihrer verbesserten Wasserlöslichkeit im Vergleich zu vielen der anderen bekannten Verbindungen
und zusätzlich den allgemein überlegenen Blutspiegeln, die man bei parenteraler Verabreichung intramuskulär mit den
Verbindungen erzielt.
B e i s ρ i el 16
7- (2-Aminome thylphenylace tamido) -7-me thoxy-3- (1 -carboxymethyl te trazol^-yl-thiomethy^^-cepheiiv-^-car bonsäure
Ersetzt man in der Arbeitsweise des Beispiels 1 die dort,,
verwendete 7-Amino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
durch eine äquimolare Menge an 7-Amino-7-methoxy-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
so erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 17
Dikalium-7-(D-a-hydroxyphenylacetamido)-3-(1-carboxyäthyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-S-cephem-A-carboxylat
'
Eine Lösung von 1,5 g (0,0039 Mol) D-(-)-rY-Formyloxyphenylacetylchlorid
in 20 ml Aceton wird bei 5°C zu einer kalten Lösung von 1,6 g (0,008 Mol) 7-Amino-3-(1-carboxyäthyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
und Z9A g Natriumbicarbonat in 25- ml Wasser zugesetzt. Man rührt die
Lösung 1 Std. und entfernt das Aceton unter vermindertem Druck und überschichtet mit 50 ml Äthylacetat. Die Mischung
wird mit 1:1 Phosphorsäure auf pH 2 angesäuert. Man wäscht
das Athylacetat mit Wasser, azeotropiert bei I5 mm Druck zur
60 98 29/0 865
m/16 209 m 25388O4
Trockene und schlämmt den Rückstand mit Äther auf. Das Produkt wird gesammelt und im Vakuum über P2°5 δΘΪΓΟθ1αιΘΪ» wobei man 500 mg Produkt mit Schmelzpunt
>140°C (Zersetzung) erhält.
Analyse C2iH20N6°8S2 ' *C2H5*2°!
CHN
ber.: 48,23 4,84 13,49 %
gef.: 48,12 4,31 12,02 %
Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur.
Wenn diese Verbindung intramuskulär durch Injektion bei einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht an Mäuse verabreicht
wird, so erhält man bei 15 Min. einen Blutspiegel von 16,0 mg/ml.
Beispiel 18
Dikalium-7-(D-a-hydroxyphenylacetamido)-7-niethoxy-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat
Ersetzt man .in der Arbeitsweise des Beispiels 2 die dort
verwendete 7-Amino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
durch eine äquimolare Menge an 7-Amino-3-(1 -carboxypentyltetrazol-5-yl-thiomethyl) -3-»·
cephem-4-carbonsäure, so erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 19
7-(D-a-Aminophenylacetamido)-7-methoxy-3-(1-carboxy^ thyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Ersetzt man in der Arbeitsweise des Beispiels 3 die dort
verwendete 7-Amino-3-(T-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure durch eine äquimolare Menge
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Μ/16 209
an 7-Amino-7-methoxy-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,3o
erhält man die Titerverbindung.
Beispiel 20
7_( D- cr-Aminophenylace tamido) -3- (1 -carboxy [C1 _g-alkyl ]tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäuren
Ersetzt man in der Arbeitsweise des Beispiels 3 die dort verwendete 7-Amino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
durch die entsprechende 7-Amino-3-(1-carboxy [C^ __q-alkyl]te trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
beispielsweise 7-Amino-3-(1-carboxypropyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Amino-3-(1-carboxybutyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
und dergleichen, so erhält man die entsprechende Titelverbindung.
Beispiel 21
7-(2-Aminomethyl-1,4-cyclohexadienylacetamido)-3-(1-carboxyäthyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4--carbonsäure
Ersetzt man in der Arbeitsweise des Beispiels 4 die dort
verwendete 7-Amino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
durch 7-Amino-3-(1-carboxyäthyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
so erhält man die Titelverbindung.
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B e i s pie I 22
7-(a-Amino-4-hydroxyphenylacetamido)-3-(1-carboxyäthylte trazol-5-yl-thiomethylj^-cephem-fr-carbonsäure
Ersetzt man in der Arbeitsweise des Beispiels 5 die dort verwendete 7-Amino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
durch 7-Amino-3-(1-carboxyäthyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
so erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 23
7-(3-Aminomethyl-2-thienylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
A) 7-(3-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl-2-thienylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Eine Mischung von 542 mg (2 mMol) 3-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl-2-thienylessigsäure,
368 mg (2 mMol) 2,4-Dinitrophenol und 412 mg (2 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid in
Tetrahydrofuran (THF) wird bei Raumtemperatur 1,5 Std. gerührt. Der ausgefällte Harnstoff wird abfiltriert und das
Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der ■"
erhaltene aktive Ester (1,0 g) wird in 10 ml THF gelöst und zu einer Mischung von 656 mg (2 mMol) 7-Amino-3-(1-carboxymethyl-
oder -tetrazol-S-yl-thiomethyl^-cephera^-
carbonsäure und 816 mg (8 mMol) Triäthylamin in 5 ml Wasser bei O0C unter Rühren zugegeben. Man rührt noch 3,5 Std.
bei Raumtemperatur und gibt die Reaktionsmischung zu 20 ml Wasser und wäscht mit viermal 20 ml Äther. Die wäßrige
Lösung wird mit Äthylacetat überschichtet und mit konz. HCl bei 5°C auf pH 2 eingestellt. Man trennt die organische
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Schicht ab und extrahiert die wäßrige Schicht mit 2 χ 50 ml Äthylacetat. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, mit
gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über MgSO^ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das
verbliebene Öl wird auf Silikagel chromatographiert (10 g). Man entwickelt die Säule nacheinander mit 150 ml
Chloroform und 100 ml 3 % Methanol/Chloroform. Aus dem Chloroformeluat gewinnt man 50 mg 2,4-Dinitrophenol zurück
und isoliert das Titelcephalosporin durch Eindampfen des Methanol/Chloroformeluats.
Ausbeutet 29 %; Schmelzpunkt 185 bis 1880C (Zersetzung).
Ausbeutet 29 %; Schmelzpunkt 185 bis 1880C (Zersetzung).
Analyse C ,,,H37N7O8S,:
° ' ' ^ C H N S
ber.: 42,91 4,54 15,23 14,94 % gef.: 43,02 4,17 15,07 15,04 %
B) 7-(S-Aminomethyl^-thienylacetamido)-3-(1-carboxymethyl
te trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Man gibt 0,6 ml Trifluoressigsäure zu 610 mg (1,05 mMol)
in Stufe A) erhaltenem blockiertem Cephalosporin und rührt die Mischung 15 Min. bei Raumtemperatur. Zur Reaktionsmischung
gibt man 15 ml wasserfreien Äther, um einen Niederschlag abzuscheiden, der durch Filtrieren gesammelt, mit
2 χ 10 ml wasserfreiem Äther gewaschen und in 10 ml Acetonitril gelöst wird. Zur Lösung gibt man zwei Tropfen konz. Ammoriiumhydroxyd.
Der abgetrennte Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt, mit 2 χ 10 ml Acetonitril gewaschen und 7 Std.
bei 75°C/1 mm Hg getrocknet, wobei man das Titelprodukt erhält, das nach Behandlung mit einem Äquivalent Ammoniumhydroxyd
als das Monoammoniumsalz gesammelt wird. Ausbeute: 83 %i Schmelzpunkt 174 bis 178°C (Zersetzung).
Analyse C18H21N8O5S3-H2O: ^ ^ ^ ^
ber.: 38,56 4,32 19,98 17,16 % gef.: 38,89 4,06 18,83 15,24 %
- 175 609 8 2 9/0865
M/16 209 Aii «on/
W 25388(H
Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur.
Beispiel 24
7-(3-Aminomethyl-2-thienylacetamido)-3-(1-carboxyäthyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Ersetzt man in der Arbeitsweise des Beispiels 23 die dort verwendete 7-Amino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
durch eine äquimolare Menge an 7-Amino-3-(1-carboxyäthyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
so erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 25
7-(3-Aminomethyl-2-thienylacetamido)-7-methoxy-3-0-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)^-cephem^-carbonsäure
Ersetzt man in der Arbeitsweise des Beispiels 23 die dort
verwendete 7-Amino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)
-3-cephem-4-carbonsäure durch eine äquimolare Menge an 7-Amino-7-methoxy-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
so erhält man die Eitel ve rb indung.
Bei s ρ ie I 26
7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(1-carboxyäthyltetrazol-2-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
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A) Kalium-O-O-carbomethoxy-propen^-yl-aminomethyl)-·
phenylacetat (Enamin)
1. Man gibt 1000 g O-Aminomethylphenylessigsäure, 340 g
Kaliumhydroxyd, 1412 g Acetessigsäuremethylester und 32 400 ml absolutes Methanol in einen Behälter*.
2. Man erhitzt die Mischung 4 Std. unter Rühren zum
Rückfluß.
3. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck bei<50°C auf ungefähr 1/5 des Aus gang svo lumens**
konzentriert.
4. Man gibt 10 000 ml MIBK zum Konzentrat und setzt das Konzentrieren bei vermindertem Druck fort, bis das
Methanol entfernt ist.
5. Man gibt 10 000 ml MIBK oder irgendeine zur Herstellung einer bearbeitbaren Aufschlämmung des Konzentrats
erforderliche Menge zu.
6. Man rührt und kühlt die Mischung 30 Min. auf 5 bis 1O°C.
7. Die Aufschlämmung wird filtriert und der Kuchen wiijd
mit 5000 ml MIBK und anschließend 5000 ml Aceton*** gewaschen.
8. Man trocknet das Produkt in einem Luftzirkulationsofen bei ~40°C.
9. Die Ausbeute beträgt 1605 bis 1680 g oder 88 bis 92 % weißes kristallines Produkt. Schmelzpunkt =140 bis
142°C.
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B) 7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(1-carboäthyltetrazol-2-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
A) 4,09 g Enamin aus Stufe A) und 90 ml Tetrahydrofuran
werden in einem Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem Trockenrohr versehen ist, gemischt und in einem
Trockeneis/Acetonbad gekühlt. Man gibt 8 Tropfen Ν,Ν-Dimethylbenzylamin zu und kühlt
die Mischung auf -38°C. Es werden 1,95 g Isobutylchlorformiat zugegeben und man rührt 15 Minuten.
B) 3,5 g 7-Amino-3-(1-carboxyäthyltetrazol-2-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
werden in 50 ml Wasser und 2,29 g N-Methylmorpholin gelöst und auf 20C gekühlt.
Man gibt das Anhydrid aus Stufe A ) unter Rühren zur Lösung. Die Mischung wird 1,5 Std. bei
2°C gerührt. Man entfernt das Tetrahydrofuran im Vakuum, überschichtet den Rückstand mit Äthylacetat
und stellt auf pH 3 ein. Nach dem Rühren in einem Eisbad wird das Produkt gesammelt; man erhält 250 mg mit
Schmelzpunkt 14O0C (Zersetzung).
Das IR- und NMR-Spektrum stehen in Einklang mit dem Titelprodukt;
sie zeigen jedoch ungefähr 20 % Verunreinigungen, hauptsächlich Ausgangsmaterial, an. Wenn diese Verbindung
intramuskulär durch Injektion bei einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht an Mäuse verabreicht wird, wird bei 15 Min.
ein Blutspiegel von 22,3 mg/ml erhalten.
Beispiel 27
Ersetzt man in der Arbeitsweise des Beispiels 2 das dort verwendete D-(-)-2-Formyloxy-2-phenylacetylchlorid durch
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eine äquimolare Menge eines D-Mandelsäurecarboxanhydrids,
das aus den nachfolgenden D-Mand-elsäuren durch Behandeln
der Mandelsäure mit Phosgen, wie oben beschrieben, erhalten wurde:
D-2-Chlormandelsäure,
D-3-Chlormandelsäure, D-4-Chlormandelsäure,
D-2-Brommandelsäure,
D-3-Brommandelsäure,
D-4-Brommandelsäure,
D-2-Fluormandelsäure, D-3-Fluormandelsäure, D-4-Fluonnandelsäure, D-2-Trifluormethylmandelsäure, D-3-Trifluormethy!mandelsäure, D-4-Trifluormethy!mandelsäure, D-2-Aminomandelsäure, D-3-Aminomandelsäure, D-4-Aminomandelsäure, D-2-Nitromandelsäure, D-3-NitromandeIs äure, D-4-Nitr©mandelsäure, D-2-Hydroxymandelsäure, D-3-Hydroxymandelsäure,
D-3-Brommandelsäure,
D-4-Brommandelsäure,
D-2-Fluormandelsäure, D-3-Fluormandelsäure, D-4-Fluonnandelsäure, D-2-Trifluormethylmandelsäure, D-3-Trifluormethy!mandelsäure, D-4-Trifluormethy!mandelsäure, D-2-Aminomandelsäure, D-3-Aminomandelsäure, D-4-Aminomandelsäure, D-2-Nitromandelsäure, D-3-NitromandeIs äure, D-4-Nitr©mandelsäure, D-2-Hydroxymandelsäure, D-3-Hydroxymandelsäure,
ί D-4-Hydroxymandelsäure,
D-2-Methylmandelsäure, D-3-Methy!mandelsäure,
D-4-Methylmandelsäure, D-2-Methoxymandelsäure,
D-3-Methoxymandelsäure bzw. ■* '-
D-4-Methoxymandelsäure,
so erhält man:
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Dikalium-7-(D-mandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
Dikalium-7-(D-2-chlormandelamido)-3-O-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
Dikalium-7-(D-3-chlormandelajnido)-3-O-carboxymethylte trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
Dikalium-7-(D-4-chlormandelamido)-3-0-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
Dikalium-7-(D-2-brommandelamido)-3-O-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
Dikalium-7-(D-3-brommandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
Dikalium-7-(D-4-brommandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylatf
Dikalium-7-(D-2-fluormandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
Dikalium-7-(D-3-fluormandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
Dikalium-7-(D-4-fluormandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
Dikalium-7-(D-2-trifluormethylmandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,■
Dikalium-7-(D-3-trifluormethylmandelamido)-3-(1-carboxyme
thyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
Dikalium-7-(D-4-trifluormethylmandelamido)-3-(1-carboxyme
thyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
Dikalium-7-(D-2-aminomande!amido)-3-(1-carboxymethylte
trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
Dikalium-7-(D-3-aminomahdelamido)-3-(1-carboxymethylte trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
- 180 6 0 9 8 2 9/0865
Dikalium-7-(D-4-aminomandelamido) -3-(1 -carboxy-methyl te trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
Dikalium-7-(D-2-nitromandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)
^-cephem^-carboxylat,
Dikalium-7-(D-3-nitromandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
Dikalium-7-(D-4-nitromandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
Dikalium-7-(D-2-hydroxymandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
Dikalium-7-(D-3-hydroxymandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
Dikalium-7-(D-4-hydroxymandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
Dikalium-7- (D--Tt-formyloxyphenylacetamido) -3- (1 -carboxyme
thyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
Dikalium-7-(D-2-methylmandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
Dikalium-7-(D-3-methylmandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
Dikalium-7-(D-4-methylmandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
;
Dikalium-7-(D-2-methoxymandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
Dikalium-7-(D-3-methoxymandelamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat
bzw.
Dikalium-7-(D-4-me thoxymandelamido)-3-(1-carboxyme thylte trazol-5-yl7thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat
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25388Ü4
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7ß-(o-N-tert. -Butoxycarbonylaminomethylphenylacetamido) ■
7a-methoxy-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-
3-cephem-4-carbonsäure
.CH NHBOC
OMe
H2CON
CH2CO2H
Eine Mischung von 549 mg (1 mMol) 7ß-(o-N-tert.-Butoxycarbonylaminomethylphenylacetamido)-7ct-methoxycephalosporansäure,
84 mg (1 mMol) Natriumbicarbonat und 816 mg
(4 mMol) i-Carboxymethyl-5-mercaptotetrazol-dinatriumsalz
in 5 ml 0,1 m Phosphatpuffer von pH 7,0 wird 1 Std. auf 85°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung
mit verdünnter HCl auf pH 1 angesäuert und mit 3 x 30 ml
Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem
Druck eingedampft, wobei man einen öligen Rückstand erhält, der auf einer Silikagelsäule (Wako-gel, C-200, 10g)
chromatographiert wird. Man eluiert die Säule mit Chloroform/Methanol
(50:1). Das erste Eluat (100 ml) enthält das Ausgangsmercaptan (0,30 g). Das zweite Eluat (50 ml)
das das gewünschte Produkt enthält, wird mit einer kleinen Menge Aktivkohle behandelt und unter vermindertem
Druck eingedampft, wobei man die Titelverbindung in Form eines amorphen Pulvers (140 mg, 22 %) mit Schmelzpunkt
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M/16 209
110 bis 1200C (Zersetzung) erhält.
IR-Spektrum: $ 55Γ, 3600-2^00, 1780, I690, 1520, I385, 1250,
1160 cm""1.
UV-Spektrum: λ ^είχΗ 246 1^1 (ε 63°O), 274 nm (£ 67ΟΟ).
^^ 1,35 (9H, s, t-Bu-H), 3,38 (3H, s, OCH ), 3,65 (2H, s, CH2CO), 4,13 (IH, d, l4Hz, 3-H),- 4,16
(2H, d, 6Hz, Singulett mit DgO, CH2N), 4,50 (IH, d, l4Hz,
3-H), 5,01 (IH, s, 6-H), 5,26 (2H, s, Tetrazol-CH^O), 7,20
(4H, s, Phenyl-H), 9,20 (IH, s« CONH, verschwindet bei Zusatz
von D2O).
Analyse
26
• 2H2O: | c | 54 | 5 | H | 14 | N | t |
ber.: | 45, | 71 | 4 | ,14 | 13 | ,30 | % |
gef.: | 45, | 73 | 4 | ,51 | 13 | ,65 | |
45, | ,42 | ,91 | |||||
Beispiel 29
7ß-(o-Aminomethylphenylacetamido)-7a-methoxy-3-(1-carboxymethyl
tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Eine kalte Mischung von 120 mg (0,18 mMol) des in Beispiel
erhaltenen Produkts und 0,3 ml Trifluoressigsäure (TFA) wird
- 183 -609829/0865
bei Raumtemperatur 20 Min. gerührt, wobei man eine viskose Lösung erhält. Durch Zusatz von 20 ml Äther erhält man aus
der Lösung das TFA-SaIz des Produkts, das durch Filtrieren gesammelt und in 20 ml Acetonitril/Wasser (50:1) gelöst
wird. Man behandelt die Lösung mit einer kleinen Menge Aktivkohle. Eine Mischung von konz. NH, OH/Acetonitril (1:2)
wird tropfenweise unter Rühren zum Filtrat gegeben, bis kein weiterer Niederschlag mehr auftritt. Der gummiartige
Niederschlag wird gesammelt und in 20 ml Acetonitril verrieben, wobei man das Titelprodukt erhält, das durch
Filtrieren gesammelt, mit 5 ml Acetonitril gewaschen und getrocknet wird. Die Ausbeute beträgt 62 mg (63 %)i
Schmelzpunkt =185 bis 19O°C (Zersetzung).
IR-Spektrum: V J^ 36OO-26OO, 17OO, I605, I38O, I300,
1110, IO85 cm" .
UV-Spektrum: λ ma^ NaHC03 238 nm (E 83ΟΟ), 270 ran (€ 9100).
Analyse c 2iH23N7°7S2 ' 1/2 H20:
' C HN
ber.: 45,15 4,23 17,55 %
gef.: 45,26 4,81 18,51 %
- 184 -
609829/0865
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE.^C-CH2-S-C ^ /N toH . (CH2) nCOOH1 ^worin R für Acyl oder Wasserstoff steht, R die Bedeutungen H oder Methoxy besitzt und η eine ganze Zahl von 1 bis 9 einschließlich darstellt, oder ein Ester oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz davon.2. Der Pivaloyloxymethyl-, Acetoxymethyl-, Methoxymethyl-, Acetonyl-, Phenacyl-, p-Nitrobenzyl-, ß,ß,ß-Trichloräthyl-, 3-Phthalidyl- oder 5-Indanyloxyester einer Verbindung gemäß Anspruch 1.3. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 und 2, worin R für Wasserstoff steht, R die Formeln:- 185 -609829/0865M/16 20925388Ü4η- S-CH2CO- 'CH2M2
CH2CH2CO-CH2CH2CO-CH2CH2CO--CH2CO-CH CO-CH2CO-CH2NH2oderbedeutet,und worin η eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt, oder das Benzaldehyd- oder Salicylaldehydderivat der oben definierten Gruppen R .4. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 der Formel:- 186 -609829/086 5M/16 2091*7ei-CH0CO-NH-CH- CH d ι ι.C-N• M Nι * Π »ι^C-CH2-S-C _H„NCOOHCH2COOH5. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 und 2 mit derD-Konfiguration in der 7-Seitenkette, worin η für 13 1steht, R Wasserstoff bedeutet und R den Formeln:-CO-HO-CH-CO-KH2 ;ClOCHHOCH.Ii , CH3C-Oanco- ,KH2- 187 -609829/0865M/16 209CHCOCHgCHCO-CH2CHCOCHCO-O-CHCO-ΝΗΛILJ-CHCO-entspricht, oder das Acetaldehydderivat oder das Acetonaddukt einer Verbindung der Formel I mit den1 oben definierten Gruppen R6. Verbindung gemäß Anspruch 5 mit der D-Konfiguration in der 7-Seitenkette der Formel:CH-CO-NH-CH-T CHI * IlCH0t 2N NiooHCH2COOH- 1609829/0M/16 209its7. Verbindung gemäß Anspruch 5 mit der D-Konfiguration in der 7-Seitenkette der Formel:CH-CO-NH-CH—CHNH2 ^C-Nn 2O^ NUn ρioo:>HN ti-NCH2COOH8. Verbindung gemäß Anspruch 5 mit der D-Konfiguration in der 7-Seitenkette der Formel:IlCH-CO-NH-CH— CH I «ICNCHIliooHIlCH2COOH9. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 und 2 mit der D-Konfiguration in der 7-Seitenkette, worin R für■i Wasserstoff steht und R den Formeln:-CH-CO OH- 189 -9829/0865M/16 20949025388Ü4-cooderγ—If- ~f|—CH-CO-I οHC=Oentspricht, worin Y für Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl, Amino, Nitro, Hydroxy, niedriges Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder niedriges Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich darstellt.10. Verbindung gemäß Anspruch 9 mit der D-Konfiguration in der 7-3eitenkette, worin R die Struktur:-CH-CO-OHoderaufweist.11. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 und 2, worin R für Wasserstoff steht, R der Struktur:CH2CQ-OCK2CO-CH2CO- ,·-CH2CO-- 190 -6098 2 9/0865M/16 209rv«-CiI CO- CH^V=/ 'CNII—»O=C'oder h^ß -CH2CO-entspricht und worin η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich darstellt.12. Verbindung gemäß Anspruch 11 der Formel:Oi2CO O CH-
Ivc Il
O-CH CH2CH2COOK- 191 -609829/0865M/16 20913113. Verbindung gemäß Anspruch 11 der Formel:0-CH2OO-MH-CH-CH C-OHitCH0COOH14. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 und 2, worin R für Wasserstoff steht, R der Struktur:Y X • ti !'·CiyjII-C-NH-C-ZCH2M-C-NH-C-ZCO-Y XU IlCH NH-C-NH-C-ZS-CH2CO-Y X CHgNH-C-NH-8-ZCH2CH2CO-Y , XIl Il,CH2NH-C-NH-C-ZCH0CO-Y XIl W-CII2CO-Y XH IiCH2NH-C-NH-C-Z:o CH0 co-Y X CH2NH-S-NH-C-ZCH2CH2CO-- 192 -6098 29/0M/16 209oderIlCH2-NH-C-NH-C-Zentspricht, v/orin X für Sauerstoff oder Amino steht, Y Sauerstoff oder Schwefel darstellt und Z die Bedeutungen Amino, (Niedrig)alkyl, Cycloalkyl mit 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, Monohalogen(niedrig)alkyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, (Niedrig)alkenyl mit 2 bis 6 KohlenstoffatomenR'Γ1- 193 -609829/0865H-, C- ■rbesitzt, m eine ganze Zahl von Null bis 3 einschließlich3 4darstellt und worin jeder der Reste R und R Wasserstoff, Nitro, Di(niedrig)alkylamino, (Niedrig)alkanoylamino, (Niedrig)alkanoyloxy, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)-alkoxy, SuIfamyl, Chlor, Jod, Brom, Fluor oder Trifluormethyl bedeutet und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich darstellt.15. Verbindung gemäß Anspruch 14, worin Z für Phenyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl oder 5-Nitro-2-furyl steht.16. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 14 und 15, worin R der Struktur:p 0CH2NH-C-NH-C-ZCH2CO-entspricht.17. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 und 2,mit der D-Konfiguration in der 7-Seitenkette, worin R derS truktur:H0\\ /r?l~co~NH X I HY Z C-NH-C-Z- 194 609829/0865M/16 209CH,13SClHOCH-CO-iHONH X Y=C-NH-B-Z-CIl-COKHIY — C-KH-C-OCH,ο/ /ζ""?11"*CO-O Il CH,C-0HEYt=C-NH-C-ZY —■=cn-σοι γψ- ΐC-NH-C-ZCH-CO-NH X C-NH-C-Z= C-NH-C-ZCH5OCH0CH-CO-NH X ι Ii Y^C-NH-C-ZCH-CO-NH Xj IlY=^C-NH-C-Z--CH-CO- oderNH X ,„ I IlYr=C-NH-C-Z -CH-CO-NH X- 195 -609829/086M/16 20913$entspricht, worin X für Sauerstoff oder Imino steht, Y die Bedeutungen Sauerstoff oder Schwefel besitzt und Z für Amino, (Niedrig)alkyl, Cycloalkyl mit 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, Monohalogen(niedrig)alkyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, (Niedrig)alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,R-R-U-IL 0^"oder- 196 609829/0865.M/16 209253880steht, m eine ganze Zahl von Null bis 3 einschließlich darstellt und worin jeder der Reste R und R für Wasserstoff, Nitro, Di(niedrig)alkylamino, (Niedrig)-alkanoylamino, (Niedrig)alkanoyloxy, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, SuIfamyl, Chlor, Jod, Brom, Fluor oder Trifluormethyl stehen, und worin R für Wasserstoff steht und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich darstellt.18. Verbindung gemäß Anspruch 17, worin Z für Phenyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl oder 5-Nitro-2-furyl steht.19. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 17 und 18, worinR der Struktur:CH-CO-NH QI IlO=C-JIH-C-Zentspricht,20. Verbindung gemäß einem der Ansprüche I7 und 18, worin R der Struktur:NHI IlO=IC-NH-C-Zentspricht.21. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 und 2, worin R^ für Wasserstoff steht, R der Formel- 197 609829/0865M/16 209HO2C-CH-(CH2),-C-NH
ιC=O1 f\
entspricht, worin R für (Niedrig)alkyl oder eine Aralkylgruppe der Formelsteht, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet17 1Rund R und R , die gleich oder verschieden sind, jeweils für H, Cl, Br, F, NO2, (Niedrig)alkyl oder (Niedrig)alkoxy stehen und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich bedeutet.22. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 und 2, worin-z. 1R für Wasserstoff steht, R der FormelO HO2C-CH-()NHC=ONH1 Q
entspricht, worin R für (Niedrig)alkyl oder eine Gruppe der FormelR1?- 198 609829/0865Μ/1 β 209steht, worin m eine ganze Zahl von Null bis 6 darstellt und R ' und R , die gleich oder verschieden sind, jev/eils für H, Cl, Br, F, NO2, (Niedrig)alkyl oder (Niedrig)alkoxy stehen und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich bedeutet.■ ■ 323. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 und 2, worin RΊ für Wasserstoff steht, R der Formel0 HO2C-CH-(CH2)3"C-NH R2020
entspricht, worin R für nr-Halogen-oder α,α-Dihalogen-20 Cp-Ci-alkanoyl steht oder worin R N-Isobornyloxycarbo-■ 20nyl darstellt oder worin R die Gruppe der Formel-C-N oder -C-O-R23x Xr22 ο21 22" bedeutet, worin R und R 3e-weils Wasserstoff, niedriges Alkyl, Phenyl, Halogenphenyl, ToIyI, niedriges Alkoxyphenyl oder Naphthyl bedeuten, X für Sauerstoff23
oder Schwefel steht und R niedriges Alkyl bedeutet,20
oder worin R für Wasserstoff steht und η eine ganzeZahl von 1 bis 4 einschließlich bedeutet.24. Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 und 2, worin R für Wasserstoff steht, R die D-Konfiguration am a-Kohlenstoffatom besitzt und den Formeln:- 199 609829/08 6 5M/16 209400-CO-HO-CH-CO-HHCHCO-ClOCH. HOCH2CK0CHCO-2 ιNHCH2CHCO-NH -CHCO-^ ' NK.- 200 -609829/0865M/16 209ZOI-CHCO-NIi. ·.ιCIICO-oderXJkentspricht, worin A fürsteht, worin Z die Bedeutungen (Niedrig)alkyl, Cycloalkyl mit 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, Monohalogen(niedrig)alkyl, Di chlormethyl, Trichlormethyl, (Niedrig)alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,- 201609829/086 5M/16 209totundbesitzt,worin m eine ganze Zahl von Null bis 3 einschließ-3 4lieh bedeutet und jeder der Reste R und R für Viasserstoff, Nitro, Di(niedrig)alkylamin, (Niedrig)-alkanoylamino, (Niedrig)alkanoyloxy, (Niedrig)alkyl (einschließlich geradkettiger und verzweigter gesättigter aliphatischer Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen einschließlich), (Niedrig)alkoxy, Sulfamyl, Chlor, Jod, Brom, Fluor oder Trifluormethyl stehen und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich bedeutet.25. Verbindung gemäß Anspruch 24, worin Z für p-Hydroxyphenyl, Phenyl, 2-Furyl, 2-Thienyl oder 3-Thienyl steht.26. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 und 2 der Formel:R -NH-CH—CHι ι
,C—N^N NΓ2 H Il C-CH^-S-C JJCOOH(CH2Jn-CO2H- 202 -609829/0865/Olworin R für Wasserstoff steht, η eine ganze Zahl von bis 4 einschließlich darstellt und R die Bedeutungen Phenylacetyl, o-, m- und p-Fluorphenylacetyl, o-, m- und p-Nitrophenylacetyl, o-, m- und p-Guanidinophenylacetyl, o-, m- und p-Acetoxyphenylacetyl, ο-, m- und p-Methoxyphenylacetyl, o-, m- und p-Methylphenylacetyl, o-, m- und p-Hydroxyphenylacetyl, N,N'-Bis-(2-chloräthyl)-aminophenylpropionyl, Thien-2-acetyl, Thien-3-acetyl, 4-Isoxazolylacetyl, 1-Cyclohexenylacetyl, 1,4-Cyclohexadienylacetyl, Pyridylacetyl, Sydnonacetyl, 3-o-Chlorphenyl-5-inethylisoxazol-4-yl-acetyl, Cyanoacetyl, 3,5,7-Triaza-1-azonia-1-adamantyl-acetyl, m-Aminopyridiniumacetyl, o-, m- und p-(2'-Aminoäthoxy )-phenylacetyl, 4,5-Dimethoxycarbonyl-i,2,3-triazol-1-yl-acetyl, 4-Cyano-1,2,3-triazol-i-yl-acetyl, Imidazol-(1)-acetyl, m- und p-Aminomethylphenylacetyl, a-Amino-2,4,6-cycloheptatrienylacetyl, niedriges Alkoxycarbonylacetyl, Cyanoacetyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl, * Butylthioacetyl, Trifluormethylthioacetyl, Allylthioacetyl, Phenoxyacetyl, 2-Phenoxy-2~phenylacetyl, 2-Phenoxypropionyl, 2-Phenoxybutyryl, Benzyloxycarbonyl, 2-Methyl-2-phenoxypropionyl, p-Cresoxyacetyl, p-Methylthiophenoxyacetyl, S-Phenylthioacetyl, S-Chlorphenylthioacetyl, S-Fluorphenylthioacetyl, Pyridylthioacetyl, S-Benzylthioacetyl, p-Aminomethylphenylthioacetyl, Cyanomethylthioacetyl, 4-Pyridylthioacetyl, S-Benzylthiopropionyl, Benzoyl, Aminobenzoyl, 4-Isoxazolylcarbonyl, Cyclopentancarbonyl, Sydnoncarbonyl, Naphthoyl, 2-Äthoxynaphthoyl, Chinoxalinylcarbonyl, 3-Carboxy-2-chinoxalinylcarbonyl, 2,6~Dimethoxybenzoyl, 2-Biphenylcarbonyl, 2-Methylaminobenzoyl, 2-Carboxybenzoyl, 3-Phenyl-5-methylisoxazol-4-yl-carbonyl, 3-o-Chlorphenyl-5-methylisoxazol«-4-yl-carbonyl oder 3,2' ,G'-Dichlorphenyl-5-methylisoxazol-4-yl-carbonyl, besitzt.- 203 -60982 9/086527. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 und 2, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich darstellt, R Wasserstoff bedeutet und R fürO . Z-S-CH2-C-steht, worin Z die Bedeutungen Amino(niedrig)alkyl, N-(Niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl oder N,N-Di(niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl besitzt oder worin R fürItZ-S-CH2-C-steht, worin Z die Bedeutungen Aminophenyl, Aminophenyl-(niedrig)alkyl, N-(Niedrig)alkylaminophenyl, N,N-Di-(niedrig)alkylaminophenyl, N-(Niedrig)alkylaminophenyl-(niedrig)alkyl, N,N-Di(niedrig)alkylaminophenyl(niedrig)-alkyl, Phenylamino(niedrig)alkyl, Phenyl(niedrig)alkylamino (niedrig) alkyl, substistuiertes Phenylamino(niedrig) alkyl oder substituiertes Phenyl(niedrig)alkylamino-(niedrig)alkyl besitzt, worin das substituierte Phenyl als eine. Gruppe der FormelX1X?1 2definiert ist, worin X und X , die gleich oder verschieden sind, ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, Nitro,- 204 60 9 8 29/0865Amino, Trifluormethyl und Phenyl sind, oder worin R fürο <-» Μ s-au-c-steht, oder worin R fürsteht, "worin m die Bedeutungen 1 oder 2 besitzt, oder worin R fürtiΖ—ο ""Grip™" C""steht, worin Z ein Rest der Formeln:R-N7 >\=/ oderist, worin R für (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl oder1 (Niedrig)alkinyl steht, oder worin R fürR6 ·5 xRP—Nx „ 4 C-S-CH-C-R N- 205 • 6098 2 9/0865steht, in welcher Formel R^, B? und R jeweils für (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkinyl, (Niedrig)alkenyl oder (Niedrig)cycloalkyl stehen und R auch Wasserstoff bedeuten kann, oder worin R fürX.steht, worin X für Fluor oder Chlor steht, oder worin R1 fürX 0 ti Il B-C-S-CH2 -C- steht, worin X die Bedeutungen Sauerstoff oder Schwefel besitzt, B für Di(niedrig)alkylamino, worin die Alkylgruppe gleich oder verschieden sein kann, Piperidino, Methylpiperidino, Dirnethylpiperidino, Pyrrolidino, Methylpyrrolidino, Dimethylpyrrolidino, Morpholino, Methylmorpholino, Dimethylmorpholino, N1-(Niedrig)-alkylpiperazino, N1-(Niedrig)alkylmethylpiperazino, Nf-(Niedrig)alkyldimethylpiperazino, Trimethylenimino, Hexamethylenimino oder einen Rest der FormelAr-R7steht, worin χ für Null, 1, 2 oder 3 steht, R' die Bedeutung .(Niedrig)alkyl besitzt und Ar einen Rest der Formeln:- 206 609829/0865M/16 209R8oderR'8 Q
darstellt, worin R und.R^ jeweils für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, (Niedrig)alkyl oder (Niedrig) alkoxy stehen.28. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 und 2, worin R^ für Wasserstoff steht, R der Formel:ArItC-ItGHpNH2CH,entspricht, worin Ar fürCH.- 207 .-609829/0865odersteht, worin R und R jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methoxy oder Methyl bedeuten und R und R jeweils Wasserstoff, Brom oder Chlor darstellen, und worin η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich bedeutet.29. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 und 2, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich darstellt,•a . λR^ Wasserstoff bedeutet und R fürsteht, oder R für3 4
steht, worin R und R jeweils ausgewählt sind unterWasserstoff und (Niedrig)alkyl, oder worin R fürHC C-CH0C-It Π «=1
steht, oder worin R für- 208 609829/0865M/16 209Il CH2C-steht, worin X ausgewählt ist unter Wasserstoff und (Niedrig)alkyl, oder worin R für0 Il N C-CHp-C-I I inoderIlN C-CH0-C-ii μ 2N /Noder15 HR -C N-CH0-C-Ii ι 2oderN^ /N-CH0-C- ^N 2- 209 -609829/086 5Μ/1 β 2091 2
steht, worin R Wasserstoff oder (Niedrig)alkyl bedeu-13
tet, R die Bedeutungen Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Fluor, Trifluormethyl, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, (Niedrig)alkylthio, Carboxymethoxy, (Niedrig)alkylsulfonyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy und Reste der FormelN-CH-m 2besitzt, worin R und R jeweils Wasserstoff, (Niedrig)· alkyl, Phenyl, Benzyl, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen einschließlich bedeuten und, wenn sie zusammen mit \n- genommen werden, einen heterocyclischen Ring darstellen, der ausgewählt ist unter Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, 1,2,5,6-Tetrahydropyridino, N-(Niedrig)alkyIpiperazino und Hexamethylenimino, und worin m eine ganze Zähl von Null bis 3 einschließlich1
darstellt, oder v/orin R fürff"7 °R' HCH^C L7 8 Q
steht, worin R , R und R jeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff, Nitro, Di(niedrig)alkylamino, (Niedrig) alk'anoylamino, (Niedrig) alkanoyloxy, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, SuIfamyl, Chlor, Jod, Brom, Fluor und Trifluormethyl, X und X1, die gleich oder- 210 -609829/0865M/16 209verschieden sind, jeweils für Wasserstoff stehen, oderworin R für11
R 0ίο , , Il10 11
steht, worin R und R jeweils ausgewählt sind unterWasserstoff, Chlor, Brom, Jod und Methyl.30. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 und 2, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich darstellt, R5 für Wasserstoff steht und R1 fürkWR-Csteht, worin X einen zweiwertigen Rest darstellt, der ausgewählt ist unter0 und Sworin R- und R jeweils ausgewählt sind unter (Niedrig)· alkyl, Chlor, Brom und dem Rest der Formel:- 211 -609829/086 5M/16 2096 7 8
worin R, R und R jeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Brom und Chlor und R^ ausgewählt ist unter Wasserstoff,(Niedrig)alkyl und dem Rest der FormelQ -] Q I]worin R , R und R jeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Brom und Chlor und, wenn sie zusammen als Benzolgruppe gebunden sind, R und R je-1 weils Vinyl darstellen, oder worin R für:N
I12-RO=1312C-1 r-■wJ— ο-Ι 15-212 -609829/0865 'M/16 209^ Ν—R.N-15R —ιO-"N RC-12 RR -CIlIl C-C-0 Il C-— R18,17•N-1— R oder- 213 -609829/0865M/16 20912 13
steht, worin R und R jeweils ausgewählt sind unter Nitro, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, (Niedrig)-alkanoylamino, Chlor, Brom, Jod, Fluor, Hydroxy, (Niedrig)alkylthio, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, (Niedrig)alkoxycarbonyl, Mercapto, (Niedrig)-alkylsulfonyl, (Niedrig)alkanoyl, (Niedrig)alkanoyloxy und den drei Resten der Formeln:20undworin m eine ganze Zahl von Null bis 3 einschließlich20 21 22
bedeutet und R , R und R jeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Brom, Chlor, Jod, Trifluormethyl, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, Hydroxy,1 A·
Nitro und Amino, R ausgewählt ist unter Wasserstoff, (Niedrig)alkyl und dem Rest der Formel- 214 -609829/0865M/16 209JfS20 21 22
worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen15
besitzen, R ausgewählt ist unter Wasserstoff und (Niedrig)alkyl, R ausgewählt ist unter Wasserstoff12 17 18und R mit der vorstehenden Definition, R ' und R jeweils ausgewählt sind unter (Niedrig)alkyl, (Niedrig)-alkoxy, Chlor, Brom, Jod, Fluor, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl und den beiden Resten der Formeln21•22- und„Γworin m eine ganze Zahl von Null bis 3 einschließlich20 21 22
bedeutet, und R , R und R dieselben Bedeutungen wie1919ausgewählt ist unter1 zuvor besitzen und v/orin R17' mit der vorstehenden Definition,Wasserstoff und R oder worin R für23 2k
steht, worin R J und R jeweils ausgewählt sind unter (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkylthio, Benzylthio, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Benzyl, Styryl, Phenyl-- 215 -609829/0865M/16 209äthyl, Phenylpropyl, Furyl, Thienyl, Naphthyl und einem Rest der Formelworin R ,R und R jeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluonnethyl, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, Nitro, Methylsulfonyl, Cyano, Di(niedrig)alkylamino und Methylmercapto, oderΊ
•worin R für2Q ^O ^1
steht, worin R , R und K für Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl, Fluor, Methylsulfonyl, Nitro, (Niedrig)alkyl oder (Niedrig)alkoxy stehen, und R für (Niedrig)alkyl steht, oder worin R für- 216 -609829/0865M/16 209steht, worin R und R jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy oder Trifluormethyl bedeuten und R 5 für (Niedrig)alkyl steht.31. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 und 2, worin•7. 1Br für Wasserstoff steht, R den Formeln:O R5O II- I Il Ar-CHC- , Ar-X-C-C- IlAr-C-OR1Il .CArIl
Ar-NH-C-0 Il -C-OH-C-Ii 0Z1O2 I Ilz^-c-c-und11 "R^-NH-C-- 217 -609829/0865m/16 209 jig 253BB044
entspricht, worin R ausgewählt ist unter Wasserstoff, Amino, Carbobenzoxyamino, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Hydroxy, (Niedrig)alkanoyloxy urid (Niedrig)-alkoxy, X ausgewählt ist unter Wasserstoff und Schwefel, R und R jeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, Phenäthyl und (Niedrig)-alkyl, R' die Bedeutung (Niedrig)alkyl besitzt, R und R9 jeweils ausgewählt sind unter (Niedrig)alkyl, (Niedrig) alkyl thio , Benzylthio, Cyclohexyl, Cyclopentyl,Cycloheptyl, Benzyl, Phenäthyl, Phenylpropyl, Furyl,10
Thienyl, Naphthyl und Ar-, R ausgewählt ist unter(Niedrig)alkylamino, Di(niedrig)alkylamino, Cycloalkylamino mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen einschließlich, Allylamino, Diallylamino, Phenyl(niedrig)alkylamino, Morpholino, (Niedrig)alkylamino, Pyrrolidino, (Niedrig)alkylpyrrolidino, Di(niedrig)alkylpyrrolidino, N,N-Hexamethylenimine, Piperidino, (Niedrig)alkylpiperidino, Di(niedrig)alkylpiperidino, 1,2,5,6-Tetrahydropyridino, N-(Niedrig)alkyIpiperazino,N-Phenylpiperazino, N-(Niedrig)-alkyl (niedrig) alkylpiperazino, N-(lIiedrig)alkyl-di-(niedrig)alkylpiperazino, Furfurylamino, Tetrahydrofurfurylamino, N-(Niedrig)alkyl-N-furfurylamino, N-1 2 Alkyl-N-anilino und (Niedrig)alkoxyanilino, Z , Z undZ jeweils ausgewählt sind unter (Niedrig)alkyl und11
Ar-, R ausgewählt ist unter (Niedrig)alkyl, (Niedrig)-cycloalkyl, Naphthyl, Benzyl, Phenäthyl undI»Ar-C-und worin Ar einen einwertigen Rest einer der Formeln:- 218 -609829/0865/3R1212 13 14darstellt, worin R ,R und R ausgewählt sind unter Viasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl,
Phenyl, (Niedrig)alkyl und (Niedrig)alkoxy, wobei jedoch nur eine der R-Gruppen für Phenyl stehen kann,
und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich darstellt.32. Verbindung der FormelN NJl Jl(CH2) nCO2Hworin η eine ganze Zahl von 1 bis 9 einschließlich darstellt oder ein nicht-toxisches Salz davon.33. Verbindung gemäß Anspruch 32, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich darstellt.34. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 32 und 33, worin η eine ganze Zahl von 1 oder 2 bedeutet, oder das
Kalium- oder Natriumsalz davon.35. Verbindung der Formel:- 219 -60-9829/0865N ίϊworin R für Wasserstoff oder Methoxy steht, η eine ganze Zahl von 1 bis 9 einschließlich darstellt oder ein Ester oder ein Salz davon.36. Verbindung gemäß Anspruch 35, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich darstellt.37. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 35 und 36, worin η für 1 steht, oder das Dikalium- oder Dinatriumsalz
davon.38. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 35 bis 37, worin R für Methoxy steht.39. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:η3'ai.KH-4—ca CH2 »j—It/ - CCH-S-CN 0toi! . (CH2) „COOHIl1 ^worin R für Acyl steht, R^ die BedeutungaiH oder .Methoxy besitzt und η eine ganze Zahl von 1 bis 9 ein-- 220 -609829/0865schließlich darstellt, oder eines Esters oder eines nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formelff CH2OCCH3COOH1 "5worin R für H oder Acyl steht, R die vorstehenden Bedeutungen besitzt, oder ein Salz oder einen leichthydrolysierbaren Ester davon mit einer Verbindung der FormelN NHS-I
(CH2) COOHworin η für 1 bis 9 steht, umsetzt, und wenn R die Bedeutung H besitzt, die erhaltene Verbindung mit einem. Acylierungsraittel der FormelR1 -Xworin X für Halogen oder ein funktionelles Äquivalent davon steht und R Acyl darstellt, wobei, wenn die Acylgruppe freies Amino oder Hydroxyl enthält, diese Gruppen durch gebräuchliche Schutzgruppen blockiert und anschließend zur Lieferung einer Verbindung der Formel I entfernt werden, behandelt, und gewünschtenfalls eine erhaltene freie Säure, ein Salz oder einen leicht hydro-- 221 -60 9829/0865M/16 209lysierbaren Ester einer Verbindung der Formel I in den entsprechenden Ester oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz davon, und gewünschtenfalls ein Salz oder einen leicht hydrolysierbaren Ester einer Verbindung der Formel I in die entsprechende freie Säure der Formel I überführt.40. Verfahren gemäß Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß man eine erhaltene freie Säure der Formel I in einen Ester überführt, der ausgewählt ist unter Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Methoxymethyl, Acetonyl, Phenacyl, p-Nitrobenzyl, β,β,β-Trichloräthyl, 3-Phthalidyl oder 5-Indanyloxy.41. Verfahren gemäß den Ansprüchen 39 oder 40, dadurch ge-3 1kennzeichnet, daß R für Wasserstoff steht, R denFormeln:CH2CO-CH CO-CH2CO-S-CH2CO- 'CH2CH2CO-,- 222 -609829/0865M/16 209CH2CH2CO-oderK LCH S>c/ CHentspricht, η für 1 bis 4 steht und gewüns chtenf alls die erhaltene Verbindung in die entsprechende Schiffsche Base mit Benzaldehyd oder Salicylaldehyd überführt.42. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 39 bis 41, dadurch gekennzeichnet, daß η für 1 steht, Ir Wasserstoff darstellt und R der Formel:entspricht.43. Verfahren gemäß den Ansprüchen 39 oder 40, dadurch gekennzeichnet, daß R die D-(-)-Konfiguration aufweist und den Formeln:CHCO-CH-CO-- 223 -60.98 29/0 86$M/16 209HOCH,CH-CO-NH2Il
CS3C-OCHCO- , NCHCO-NH2CH2CHCO-CII3OCH2CHCO- »CHCO-i *-CHCO-NHrtentspricht, η für 1 steht und R Wasserstoff bedeutet, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung mit Acetaldehyd oder Aceton behandelt, wobei man die entsprechenden Derivate davon erhält.- 224 -60 9829/086 5M/16 209US44. Verfahren gemäß Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet,daß R für D-(-)-cc-Aminophenylacetyl, steht.45. Verfahren gemäß Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß R für D-(-)-a-Amino-p-hydroxyphenylacetyl steht.46. Verfahren gemäß Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß R für D-(-)-a-Amino-p-acetoxyphenylacetyl steht,47. Verfahren gemäß den Ansprüchen 39 oder 40, dadurch gekennzeichnet, daß R^ für Wasserstoff steht, R die D-(-)-Konfiguration aufweist und den Formeln:-CH-CO OHoder x—ir Hr-CH-CO-I
OHC=Oentspricht, worin Y für Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl, Amino, Nitro, Hydroxy, niedriges Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder niedriges Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich bedeutet.48. Verfahren gemäß Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet,daß R für D-(-)-a-Hydroxyphenylacetyl oder D-(-)-a-Formyloxyphenylacetyl steht.- 225 -609829/0865M/16 20949. Verfahren gemäß den Ansprüchen 39 oder 40, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff steht, R der Struktur:CH2CO-0-CII2CO-.CII2CO-CN/"Vco-oderO=C-CH2CO-entspricht und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich darstellt.50. Verfahren gemäß Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, daß η für 1 steht und R die Bedeutung Phenylacetyl besitzt.51. Verfahren gemäß Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, daß- 226 -609829/0865M/16 209η für 1 steht und R die Bedeutung Phenoxyacetyl besitzt.52. Verfahren gemäß den Ansprüchen 39 oder 40, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff steht, R der Struktur:Y UCH2MH-C-NH-C-Z HOY XH IlCK^IH-C-NH-C-ZCHgCO-Y XW It CH NH-C-NH-C-ZS-CH2CO-Y XCH2NH-C-NH-E-ZCH2CH2CO-Y , XU IiCIi2M-C-NH-C-ZY XIl IlCHgini-C-NH-C-ZCII2CO-CHpNHY Xη Ii-C-NH-C-5CiUCH0CO- d d >YX CH2NH-C-NH-C-Z( y—CH2CH2CO-oderY XU IlCIU-NH-C-NH-C-Z- 227 -609829/0865M/16 209entspricht, worin X die Bedeutungen Sauerstoff oder Amino besitzt, Y für Sauerstoff oder Schwefel steht und Z Amino, (Niedrig)alkyl, Cycloalkyl mit 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, Monohalogen(niedrig)alkyl, Dichlormethyl, Trichiormethyl, (Niedrig)alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,R-CH-,6098 29/0 86 5bedeutet, m eine ganze Zahl von Null bis 3 einschließlich darstellt und jeder der Reste R* und R Wasserstoff, Nitro, Di(niedrig)alkylamino, (Niedrig)alkanoylamino, (Niedrig) alkanoyl oxy, (Niedrig) alkyl, (Niedrig)-alkoxy, Sulfamyl, Chlor, Jod, Brom, Fluor oder Trifluormethyl bedeuten und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich darstellt.53. Verfahren gemäß Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, daß Z für Phenyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl oder 5-Nitro-2-furyl steht.54. Verfahren gemäß den Ansprüchen 52 oder 53, dadurch gekennzeichnet, daß R der Struktur:0 0.CH2NH-C-NH-C-Zentspricht.55t Verfahren gemäß den Ansprüchen 39 oder 40, dadurch ge-kennzeichnet, daß R die D-(-)-Konfiguration aufweist und-den Formeln:CH-CO- , Ho/\ /V CH-CO-KK- X ^-^ «Η Xin I IlC-NH-fl-Z Y - C-NH-C-Z- 229 -609829/0865M/16 209ZZOHO-V V-CH-CO-NH X Y=C-NH-H-ZClHOV —"CH-CO-NH X Il -NH-C-ZOCH,-CH- σοιNH Xι Ii=C-NH-C-ZO IlCH-CO-ψ jiC-NH-C-ZCH-CO-KH X I=O-NH-C-ZCH0CH-CO-1 YV ^ KY = C-NH-C-2CH3OCH2CH-CO-NH X I IIY=C-NH-C-Z ο-V-CH-CO-NH X II-CH-CO- oderNH X. Y=C-NH-C-Z -CH-CO-X Y=O-KH-C-Z- 230 -609 8 29/0865M/16 209illentspricht, worin X für Sauerstoff oder Imino steht, Y die Bedeutungen Sauerstoff oder Schwefel besitzt und Z für Amino, (Niedrig)alkyl, Cycloalkyl mit 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, Monohalogen(niedrig)alkyl, Bichlormethyl, Trichlormethyl, (Niedrig)alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,i IJi Γ 01^T—Γν . ' KJ ...4V.- 231 -609829/0865M/16 209Zi ZoderXJsteht, ta eine ganze Zahl von Null bis 3 einschließlich darstellt und jeder der Reste R und R für Wasserstoff, Nitro, Di(niedrig)alkylamino, (Niedrig)alkanoylamino, (Niedrig)alkanoyloxy, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, SuIfamyl, Chlor, Jod, Brom, Fluor oder Trifluormethyl stehen, R Wasserstoff bedeutet und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich darstellt.56. Verfahren gemäß Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, daß Z für Phenyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl oder 5-Nitro-2-furyl steht.57. Verfahren gemäß den Ansprüchen 55 oder 56, dadurch gekennzeichnet, daß R der Struktur:CH-CO-NH OÄ I IlO=C-IJH-C-Zentspricht.58. Verfahren gemäß den Ansprüchen 55 und 56, dadurch gekennzeichnet, daß R der Struktur:- 232 -609829/0865entspricht.59. Verfahren gemäß den Ansprüchen 39 oder 40, dadurch gekennzeii
Formel:kennzeichnet, daß Ir für Wasserstoff steht, R derO HO-C-CH-CNHC=O OR1616
entspricht, worin R für (Niedrig)alkyl oder eineAralkylgruppe der Formel:steht, worin m eine ganze Zahl von 1 bis β einschließ-Ί 7 1 Rlieh darstellt und R ' und R , die gleich oder verschieden sind, jeweils die BedeutungenH, Cl, Br, F, NO2, (Niedrig)alkyl- oder (Niedrig)alkoxy "besitzen und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich darstellt.60. Verfahren gemäß den Ansprüchen 39 oder 40, dadurch gekennz
Formel:gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff steht, R die- 233 -6098 29/0 86 5Λ# 25388Ü4Μ/16 209HOoC-CH-ΓNH
tC=O
tNH19
besitzt, worin R für (Niedrig)alkyl oder eine Gruppe der Formelsteht, worin m eine ganze Zahl von Null bis 6 bedeutet 17 1 Rund R und R , die gleich oder verschieden sind, jeweils für H, Cl, Br, F, NO2, (Niedrig)alkyl oder (Niedrig) alkoxy stehen und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich darstellt.61. Verfahren gemäß den Ansprüchen 39 oder 40, dadurch ge-■* -ιkennzeichnet, daß R^ für Wasserstoff steht, R derFormel:0 HO2C-CH-(CH2)3-C-NH R2020
entspricht, worin R für α-Halogen-oder α,α-Dihalo-20 gen-Cp-C/-alkanoyl steht oder R die Bedeutung N-Iso-20bornyloxycarbonyl besitzt oder R die Gruppe derFormel- 234 -6 O 9-Jß 2 9/0865M/16 209-C-NIloder,22-C-O-R ti21 22darstellt, worin R und R jeweils Wasserstoff, niedriges Alkyl, Phenyl, Halogenphenyl, Tolyl, niedriges Alkoxyphenyl oder Naphthyl darstellen, X für Sauerstoff23
oder Schwefel steht und R niedriges Alkyl bedeutet,2ooder worin R Wasserstoff darstellt und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich bedeutet.62. Verfahren gemäß den Ansprüchen 39 oder 40, dadurch ge-x 1kennzeichnet, daß R für Wasserstoff steht, R die D-Konfiguration am oc-Kohlenstoffatom aufweist und den Formeln:-CO-CH-CO-HOCH,- 235 -609829/086$.M/16 209OCHCHgCHCO-NHCHCO--CHCO-NH. AoderKJf.CHCO-entspricht, worin A fürTi Nsteht, worin Z die Bedeutungen (Niedrig)alkyl, Cycloalkyl mit 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, Monohalogen(niedrig)alkyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, (Niedrig)alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,- 236 -609829/0865M/16 209253880/*CH,undworinbesitzt,/m eine ganze Zahl von Null bis 3 einschließ-3 4lieh darstellt und jeder der Reste R und R für Wasserstoff, Nitro, Di(niedrig)alkylainino, (Niedrig)-alkanoylamino, (Niedrig)alkanoyloxy, (Niedrig)alkyl (einschließlich geradkettiger und verzweigter gesättigter aliphatischer Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen einschließlich), (Niedrig)alkoxy, Sulfamyl, Chlor, Jod, Brom, Fluor oder Trifluormethyl stehen und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich bedeutet.- 237 -609829/0865M/16 209 JtIt63. Verfahren gemäß Ansprüchen 39 oder 40,25388Ü42 „ JJ3
worin R für Y/asserstoff steht, η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich bedeutet und R für Phenylacetyl, o-, m- und p-Fluorphenylacetyl, o-, m- und p-Nitrophenylacetyl, o-, m- und p-Guanidinophenylacetyl, o-, m- und p-Acetoxyphenylacetyl,' o-, m- und p-Methoxyphenylacetyl, o-, m- und p-Methylphenylacetyl, o-, m- und p-Hydroxyphenylacetyl, N,N'-Bis-(2-chloräthyl)-aminophenylpropionyl, Thien-2-acetyl, Thien-3-acetyl, 4-Isoxazolylacetyl, 1-Cyclohexenylacetyl, 1,4-Cyclohexadienylacetyl, Pyridylacetyl, Sydnonacetyl, 3-o-Chlorphenyl-5-raethylisoxazol-4-yl~acetyl, Cyanoacetyl, 3,5,7-Triaza-1-azonia-1-adamantyI-acetyl, m-Aminopyridiniuraacetyl, ο-, m- und p-(2'-Aminoäthoxy)-phenylacetyl, 4,5-Dimethoxycarbonyl-1,2,3-triazol-1-yl-acetyl, 4-Cyano-1,2,3-triazol-i-yl-acetyl, Imidazol-(1)-acetyl, m- und p-Aminomethylphenylacetyl, cx-Amino-2,4,6-cycloheptatrienyl-acetyl, niedriges Alkoxycarbonylacetyl, Cyanoacetyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl, Butylthioacetyl, Trifluormethylthioacetyl, Allylthioacetyl, Phenoxyacetyl, 2-Phenoxy-2-phenylacetyl, 2-Phenoxypropionyl, 2-Phenoxybutyryl, Benzyloxycarbonyl, 2-Methyl-2-phenoxypropionyl, p-Cresoxyacetyl, p-MQthylthiophenoxyacetyl, S-Phenylthioacetyl, S-Chlorphenylthioacetyl, S-Fluorphenylthioacetyl, Pyridylthioacetyl, S-Benzylthioacetyl, p-Aminomethyl-- 238 -6 0 3 8 2 9/0865phenyl tMoacetyl, Cyanomethylthioacetyl, 4-Pyridylthioacetyl, S-Benzylthiopropionyl, Benzoyl, Aminobenzoyl, 4-Isoxazolylcarbonyl, Cyclopentancarbonyl, Sydnoncarbonyl, Naphthoyl, 2-Äthoxynaphthoyl, Chinoxalinylcarbonyl, 3-Carboxy-2-chinoxalinylcarbonyl, 2,6-Dimethoxybenzoyl, 2-Biphenylcarbonyl, 2-Methylaminobenzoyl, 2-Carboxybenzoyl, 3-Phenyl-5-methylisoxazol-4-yl-carbonyl, 3-o-Chlorphenyl-5-methyl-isoxazol-4-ylcarbonyl oder 3,2',6'-Dichlorphenyl-5-methylisoxazol-4-yl-carbonyl, steht.64* Verfahren gemäß Ansprüchen39 oder 40, dadurch gekennzeichnet, daß η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich darstellt, R Wasserstoff bedeutet undR1 für0 Z-S-CH2-S-steht, worin Z für Amino(niedrig)alkyl, N-(Niedrig)-alkylamino(niedrig)alkyl oder N,N-Di(niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl steht oder worin R für0 Z-S-CH2-C-steht, worin Z die Bedeutungen Aminophenyl, Aminophenyl (niedrig) alkyl, N-(Niedrig)alkylaminophenyl, N,N-Di(niedrig)alkylaminophenyl, N-(Niedrig)alkylaminophenyl (niedrig) alkyl, N,N-Di(niedrig)alkylaminophenyl(niedrig)alkyl, Phenylamino(niedrig)alkyl, Phenyl(niedrig)'alkylamino(niedrig)alkyl, substituiertes Phenylamino(niedrig)alkyl oder substituiertes Phenyl(niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl besitzt, worin- 239 609829/0865substituiertes Phenyl als Gruppe der Formel1 '2definiert ist, worin X und X , die gleich oder verschieden sind, jeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)-alkoxy, Nitro, Amino, Trifluormethyl und Phenyl, oder worin R fürsteht, oder worin R fürIlsteht, worin m die Bedeutung 1 oder 2 besitzt, oder worin R fürO Z-S-CH2-C-steht, worin Z einen Rest der Formeln- 240 -609829/0865darstellt, worin R die Bedeutungen (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl oder (Niedrig)alkinyl besitzt, oder v/orin R fürR6k ^C-S
R Nsteht, worin R^, R5 und R6 jeweils für (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkinyl, (Niedrig)alkenyl oder (Niedrig)-cycloalkyl stehen und R·^ auch Wässerstoff darstellen kann, oder worin R fürS-CH2- C-steht, worin X für Fluor oder Chlor steht, oder worin R1 fürX Oti ' IlB-C-S-CH2-C-steht, worin X für Sauerstoff oder Schwefel steht, B die Bedeutung Di(niedrig)alkylamino, worin die Alkylgruppe gleich oder verschieden sein kann, Piperidino, Methylpiperidino, Dimethylpiperidino, Pyrrolidino,- 241 -609829/0865Methy!pyrrolidino, Dimethylpyrrolidino, Morpholino, Methylmorpholino, Dime thylraorp ho lino,. N' - (Niedrig) alkylpiperazino, N1-(Niedrig)alkylmethylpiperazino, N'-(Niedrig)alkyldimethylpiperazino, Trimethylenimino, Hexamethylenimine besitzt oder einen Rest der FormelAr-darstellt, worin χ für Null, 1, 2 oder 3 steht, R' (Niedrig)alkyl darstellt und Ar einen Rest der Formeln:R A 8 ρI R . R RR? ι '-iL- RoderR9darstellt, worin R und R jeweils Viasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, (Niedrig)alkyl oder (Niedrig)alkoxy darstellen.65. Verfahren gemäß den Ansprüchen 39 oder 40, dadurch ge-■z. 1kennzeichnet, daß R für Wasserstoff steht, R derFormel%/1CH2
NH2- 242 609829/0865M/16 209JtHientspricht, "worin Ar für:CH.odersteht, worin R^ Und R jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methoxy oder Methyl bedeuten und R und R jeweils Wasserstoff, Chlor oder Brom darstellen und worin η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich darstellt.Wasserstoff bedeutet66. Verfahren gemäß den Ansprüchen 39 oder 40, dadurch gekennzeichnet, daß η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich darstellt, R"
und R fürCH,-C ?steht, oder R für- 243 -609829/0865M/16 209O 5 Ii3 4
steht, worin R und R jeweils ausgewählt sind unter¥asserstoff und (Niedrig)alkyl, oder worin R fürIlHC CIi I»1S^steht, oder worin R fürX .steht,' worin X ausgewählt ist unter Wasserstoff und (Niedrig)alkyl, oder worin R fürIlN = O-CHp-C-11 12oderN- C-CH0-C-Il ' Il CR12
R- 244 60382970865M/16 20915oderN-CH2-C-steht, -worin R Wasserstoff oder (Niedrig)alkyl bedeutet, R J Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Fluor, Trifluormethyl, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, (Niedrig)-alkylthio, Carboxymethoxy, (Niedrig)alkylsulfonyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy und Reste der Formel:R5N-CH9 mdarstellt, worin R^ und R jeweils Wasserstoff, (Niedrig) alkyl, Phenyl, Benzyl, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen einschließlich bedeuten und wenn sie zusammen mit dem J>N- genommen werden, einen heterocyclischen Ring bilden, der ausgewählt ist unter Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, 1,2,5,6-Tetrahydropyridino, N-(Niedrig)alkylpiperazino und Hexamethylenimino, und worin m eine ganze Zahl von 0 bis 31 einschließlich bedeutet, oder worin R für- 245 -609829/0865M/16 209oder■Κ Λ-R7 Il — CH-C-NX« =r N7 8 Qsteht, worin R , R und R^ jeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff, Nitro, Di(niedrig)alkylaraino, (Niedrig)· alkanoylamino, (Niedrig)alkanoyloxy, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, SuIfamyl, Chlor, Jod, Brom, Fluor und Trifluormethyl, X und Xf, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff darstellen, oder worin R1 für11N.Il10 11 steht, worin R und R. jeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod und Methyl.67. Verfahren gemäß den Ansprüchen 39 oder 40, dadurch gekennzeichnet, daß η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich darstellt, R Wasserstoff bedeutet und R1 fürR5-C· R-C.C-B-C-R5steht, worin X einen zweiwertigen Rest darstellt, der ausgewählt ist unter- 246 -609829/0865Μ/1β 209und■worin R und R jeweils ausgewählt sind unter (Niedrig) alkyl, Chlor, Brom und dem Rest der Formel:worin R , R' und R jeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Brom und Chlor und R^ ausgewählt ist unter Wasserstoff, (Niedrig)alkyl und dem Rest der Formel:worin R , R und R jeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Brom und Chlor, und wenn sie zusammen als Benzolgruppe gebunden sind, R und R jeweils Vinyl bedeuten, oder worin R fürA«3.2R G-12- 247 6098 2 9/086BM/16 20912Ilf—,1312*C-O Il C-12 R114
RR--C-IlIl C-C-S-H12 - 248 -0
Il
C-1— R18 17609829/0865M/16 209 oder12 13
steht, worin R und R jeweils ausgewählt sind unter Nitro, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, (Niedrig)-alkanoylamino, Chlor, Brom, Jod, Fluor, Hydroxy, (Niedrig)alkylthio, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, (Niedrig)alkoxycarbonyl, Mercapto, (Niedrig)-alkylsulfonyl, (Niedrig)alkanoyl, (Niedrig)alkanoyloxy und den drei Resten der Formeln:20 ..(CHp) -(CH2)a-0-undworin m eine ganze Zahl von Null bis 3 einschließlich20 21 22
bedeutet und R , R und R jeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Brom, Chlor, Jod, Trifluormethyl, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, Hydroxy, Nitro und Amino, R ausgewählt ist unter Wasserstoff, (Nied-- 249 -609829/0865M/16 209rig)alkyl und dem Rest der Formel20 21 22
worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen1 5
besitzen, R ausgewählt ist unter Viasserstoff und (Niedrig)alkyl, R ausgewählt ist unter Wasserstoff12 17und R mit der vorstehenden Definition, R und R Jeweils ausgewählt sind unter (Niedrig)alkyl, (Niedrig)-alkoxy, Chlor, Brom, Jod, Fluor, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl und den beiden Resten der Formeln:2020(CH2) m- undworin m eine ganze Zahl von Null bis 3 einschließlich ,20 „21 ...., „22bedeutet und R , R und R die vorstehenden Bedeu-19tungen besitzen, und R ^ ausgewählt ist unter Wasserstoff und R mit der vorstehenden Definition, oder worin R für0 .N.-C-R2"- 250 -609829/0865M/16 209ZSi2"=5 24
steht, worin R und R jeweils ausgewählt sind unter (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkylthio, Benzylthio, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Benzyl, Styryl, Phenyläthyl, Phenylpropyl, Furyl, Thienyl, Naphthyl und einem Rest der Formel:26worin R ,27
R und Rjeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, Nitro, Methylsulfonyl, Cyano, Di(niedrig)alkylamino und Methylmercapto, oder v/orin R fürLJ-*pqsteht, worin R ^, Rv und R^ Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl, Fluor, Methylsulfonyl, Nitro, (Niedrig)alkyl oder (Niedrig)alkoxy bedeuten und R . für (Niedrig)alkyl steht, oder worin R für- 251 -609829/0865M/16 209/SloderΉ 34
steht, worin Br^ und R jeweils für Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod,(Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy oder Trifluormethyl stehen und R (Niedrig)alkyl bedeutet.68. Verfahren gemäß den Ansprüchen 39 oder 40, dadurch ge-kennzeichnet, daß R^ für Wasserstoff steht, R den ' Formeln:II-Ar-CHC-R5OI IlAr-X-C-C-IlAr-C-OR1Il
-CC-_ 252 _609829/0865„/16 209IlAr-NH-C- ,und R1:L-NH-C-entspricht, worin R ausgewählt ist unter Wasserstoff, Amino, Carbobenzoxyamino, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Hydroxy, (Niedrig)alkanoyloxy und (Niedrig)-alkoxy, X ausgewählt ist unter Sauerstoff und Schweif 6fei, R^ und R jeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, Phenäthyl und (Niedrig)alkyl, R' die Bedeutung (Niedrig)alkyl besitzt, R und R^ jeweils ausgewählt sind unter (Niedrig)alkyl, (Niedrig) alkyl thio, Benzylthio, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Benzyl, Phenäthyl, Phenylpropyl, Furyl,10
Thienyl, Naphthyl und Ar-, R ausgewählt ist unter (Niedrig)alkylamino, Di(niedrig)alkylamino, Cycloalkylamino mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomaieinschließlich, Allylamino, Diallylamino, Phenyl(niedrig)alkylamino, Morpholino, (Niedrig)alkylamino, Pyrrolidino, (Niedrig)alkylpyrrolidino, Di(niedrig)alkylpyrrolidino, Ν,Ν-Hexamethylenimino, Piperidino, (Niedrig)alkylpiperidino, Di(niedrig)alkylpiperidino, 1,2,5,6-Tetrahydropyridino, N-(Niedrig)alkyIpiperazino,N-PhenyIpiperazino,N-(Niedrig)alkyl(niedrig)alkyIpiperazino, N-(Niedrig)-alkyl-di(niedrig)alkylpiperazino, Furfurylamino, Tetrahydrofurfurylamino, N-(Niedrig)alkyl-N-furfurylamino, N-Alkyl-N-anilino und (Niedrig)alkoxyanilino,12 3
Z , Z und- Z jeweils ausgewählt sind unter (Niedrig)-• - 253 609829/086 5M/16 20911
alkyl und Ar-, R ausgewählt ist unter (Niedrig)alkyl, (Niedrig)cycloalkyl, Naphthyl, Benzyl, Phenäthyl undιιAr-C-und worin Ar einen einwertigen Rest einer der Formeln:1212undr15-F ih12 13 14 darstellt, worin R ,R und R ausgewählt sind unter Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl, Phenyl,(Niedrig)alkyl und (Niedrig)alkoxy, wobei jedoch nur eine R-Gruppe Phenyl darstellen kann, und worin η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich bedeutet.69. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der FormelN NCOOH(CH2Jn-COOHworin η für 1 bis 9 steht und R^ die Bedeutungen H oder Methoxy besitzt, dadurch gekennzeichnet, daß man in aufeinanderfolgenden Stufen:- 254 609829/0865Μ/16 209a) einen Silylester einer Verbindung der FormelRJ--NH-'fr '"Vn^" 2(CH,) -COOH COOH z "worin η für 1 bis 9 steht und R den Formeln:0 0HO2C-CH-(CH2)3-C-, HO2C-CH-(CH2)yl·-NH NH1 !C=O C=OOr16 nhR 0oder HO2C-CH-(CH2)^-C-NH
R20entspricht, worin R und R ^ jeweils (Niedrig)-alkyl oder eine Aralkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil darstellen und R Wasserstoff, α-Halogen-oder a,a-Dihalogen-C2-C^-alkanoyl, N-Isobornyloxycarbonyl oder eine Gruppe der FormelnR21
-C-N oder -C-O-R2^22 0 .- 255 -609829/0865M/16 209 **&ΡΊ PPdarstellt, worin R und IC jeweils H, (Niedrig)-alkyl, Phenyl, Halogenphenyl, Tolyl, (Niedrig)-alkoxyphenyl oder Naphthyl bedeuten, X für Sauerstoff oder Schwefel steht und R y die Bedeutung (Niedrig) alkyl besitzt, mit PCI,- behandelt, wobei man das entsprechende IminoChlorid erhält,b) das Iminochlorid mit Methanol behandelt, undc) den erhaltenen Iminoäther zum gewünschten Produkt hydrolysiert.70. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:· (CHn) -COOKCOOH *un2'nworin η für 1 bis 9 steht, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Aminocephalosporansäure oder ein Salz oder einen leicht hydrolysierbaren Ester oder eine Schiffsche Base davon mit einer Verbindung der Formel:HS(CH2Jn-COOHworin η für 1 bis 9 steht, umsetzt. 71. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:-256 609829/0865HSCH2COOHdadurch gekennzeichnet, daß mana) i-Methyl-5-mercaptotetrazol mit einer Organolithiumverbiridung behandelt, wobei das entsprechende Lithiumderivat gebildet wird, undb) das erhaltene Lithiumderivat mit Kohlendioxyd behandelt und anschließend hydrolysiert, wobei man das gewünschte Produkt erhält.72. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel(CH2)n-COOHworin η für 1 bis 9 steht, dadurch gekennzeichnet, daß mana) ein Isocyanat der Formel0
R100-0-C-(CH2)n-N=C=Sworin η die vorstehende Bedeutung besitzt, R für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenylalkyl oder substituiertes Phenyl oder substituiertes Phenylalkyl steht, mit Natriumazid behandelt, wobei man den Thiolester der Formel- 257 -609829/086 5erhält, worin η und R die vorstehenden Bedeutungen besitzen, undb) den Thiolester hydrolysiert, v/obei man die gewünschte Thiolsäure erhält.73. Arzneimittel, bestehend aus mindestens einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 38 zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägern und/oder Hilfsmitteln.- 258 -609829/086 5
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2724092A1 (de) * | 1977-05-27 | 1978-12-07 | Smithkline Corp | Cephalosporine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DK157298B (da) * | 1979-07-05 | 1989-12-04 | Bristol Myers Co | Fremgangsmaade til fremstilling af en alkalisk, vandig oploesning af 5-mercaptotetrazolyl-1-eddikesyre |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4286089A (en) * | 1974-12-27 | 1981-08-25 | Smithkline Corporation | 7-Acyl-3-(substituted tetrazolyl thiomethyl)cephalosporins |
US4101656A (en) * | 1976-07-12 | 1978-07-18 | Smithkline Corporation | 7β-Acylamino-3-(alkanesulfonamidoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl) cephalosporins, antibacterial compositions containing them and methods of treating bacterial infections with them |
US4278670A (en) * | 1976-07-12 | 1981-07-14 | Smithkline Corporation | 7-Alpha-oxyiminoacylcephalosporins |
FR2387235A1 (fr) * | 1978-01-23 | 1978-11-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Procede de preparation de composes d'acide 3,7-disubstitue-3-cephem-4-carboxylique et nouveaux produits ainsi obtenus, ayant une forte activite antibacterienne |
US4243803A (en) * | 1979-07-05 | 1981-01-06 | Bristol-Myers Company | Production of 7-(2-aminomethylphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid |
EP0029998B1 (de) * | 1979-11-30 | 1985-03-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephemverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
JPS56158791A (en) * | 1980-05-10 | 1981-12-07 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Cephalosporin compound |
GR75083B (de) * | 1980-09-17 | 1984-07-13 | Lilly Co Eli | |
JPS57188594A (en) * | 1981-05-15 | 1982-11-19 | Eisai Co Ltd | Preparation of 7-(2-amino-2-phenylacetamido)cephem derivative |
US4448958A (en) * | 1982-10-20 | 1984-05-15 | Bristol-Myers Company | Purification of ceforanide |
US4749522A (en) * | 1985-10-31 | 1988-06-07 | Angio-Medical Corporation | Supercritical fluid extraction of animal derived materials |
DE3641822A1 (de) * | 1986-12-06 | 1988-06-16 | Goedecke Ag | Verwendung von dihydrophenylaminosaeurederivaten und diese enthaltende arzneimittel zur immunmodulation und cytostase |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1953861A1 (de) * | 1969-10-25 | 1971-05-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Neue 3,7-disubstituierte Cephalosporin-Derivate |
US3814755A (en) * | 1972-08-30 | 1974-06-04 | Bristol Myers Co | 7-(omikron-aminomethylphenylacetamido)-3-(tetrazolo(4,5-b)pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3819623A (en) * | 1968-04-12 | 1974-06-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3,7-disubstituted cephalosporin compounds |
GB1478055A (en) * | 1973-07-27 | 1977-06-29 | Erba Carlo Spa | Cephalosporin compounds |
US4074929A (en) | 1973-08-29 | 1978-02-21 | Amp Incorporated | Cable card edge connector |
NL7414119A (nl) * | 1973-10-31 | 1975-05-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Werkwijze ter bereiding van 1h-tetrazool-5-thiol- derivaten en 1-gesubstitueerde 1h-tetrazool- -5-thiolen. |
US4205166A (en) * | 1974-02-20 | 1980-05-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-Substituted-3-aminoalkyl-, acylaminoalkyl-, or hydroxyalkyl-substituted heterocyclic thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives and preparation thereof |
US4107433A (en) * | 1974-02-21 | 1978-08-15 | Beecham Group Limited | Phthalidyl ester of 3-carbomoyloxy cephalosporin derivatives |
US4068074A (en) * | 1974-04-05 | 1978-01-10 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives having at the 3-position of the cephem ring a heterocyclic thiomethyl group with a carboxy or sulfo group and at the 7-position of the cephem ring an α-heterocylic acylaminophenyl-acetamide group |
US4160086A (en) * | 1974-04-27 | 1979-07-03 | Beecham Group Limited | 3-Heterocyclicthio-7-α-carboxy 2-aryl acetamido cephalosporanic acid |
JPS612674B2 (de) * | 1974-06-20 | 1986-01-27 | Meiji Seika Co | |
US4172196A (en) * | 1974-09-03 | 1979-10-23 | Bristol-Myers Company | Certain 7-α-substituted-α-hydroxyacetamido-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids |
US4182863A (en) * | 1974-09-03 | 1980-01-08 | Bristol-Myers Company | 7-Amino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid |
DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
US4286089A (en) * | 1974-12-27 | 1981-08-25 | Smithkline Corporation | 7-Acyl-3-(substituted tetrazolyl thiomethyl)cephalosporins |
US4183925A (en) * | 1975-03-27 | 1980-01-15 | Pfizer Inc. | 7-Aminophenylacetamido-Δ3 -cephem antibacterial agents and method of use |
JPS525787A (en) * | 1975-06-27 | 1977-01-17 | Bristol Myers Co | Antiibacterial agent |
US4013648A (en) * | 1975-07-23 | 1977-03-22 | Bristol-Myers Company | Δ2,3 -0-2-Isocephem-4-carboxylic acid and derivatives as antibacterial agents |
US4220644A (en) * | 1976-05-03 | 1980-09-02 | Smithkline Corporation | 7-Acylamino-3-(substituted tetrazolyl thiomethyl) cephalosporins |
US4118563A (en) * | 1977-11-25 | 1978-10-03 | Bristol-Myers Company | Production of 7-(2-aminomethylphenylacetamido-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid |
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1953861A1 (de) * | 1969-10-25 | 1971-05-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Neue 3,7-disubstituierte Cephalosporin-Derivate |
US3814755A (en) * | 1972-08-30 | 1974-06-04 | Bristol Myers Co | 7-(omikron-aminomethylphenylacetamido)-3-(tetrazolo(4,5-b)pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
C.A., 78, 1973, 58444z * |
J. Med. Chem., 17 (1974), 34 |
J.Med.Chem., 17, 1974, 34-41 * |
Morin - Gorman: Chemistry and Biology of ?-Lactam Antibiotics, 1982, Bd. 1, S. 414, Tab. IX |
Morin - Gorman: Chemistry and Biology of beta-Lactam Antibiotics, 1982, Bd. 1, S. 414, Tab. IX * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2724092A1 (de) * | 1977-05-27 | 1978-12-07 | Smithkline Corp | Cephalosporine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DK157298B (da) * | 1979-07-05 | 1989-12-04 | Bristol Myers Co | Fremgangsmaade til fremstilling af en alkalisk, vandig oploesning af 5-mercaptotetrazolyl-1-eddikesyre |
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