JPS6150956B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は構造:
[ただし式中R1は
(YはH、OHまたはCH2NHBであり、BはHま
たはアミノ保護基であり、ZはH、OHまたは
NH2である); 【式】および 【式】 から成る群からえらばれたアシルであり、nは1
ないし9の整数であり、R3はHまたはメトキシ
である]の新規な化合物、そのエステルまたは毒
性のない医薬として使用可能な塩の製法に関す
る。 式の化合物の該エステルは、式 (ただし式中、Wが水素を表わす時には、Zは
(低級)アルカノイル、ベンゾイル、ナフトイ
ル、フロイル、テノイル、ニトロベンゾイル、メ
チルベンゾイル、ハロベンゾイル、フエニルベン
ゾイル、N−フタルイミド、N−サクシニミド、
N−サツカリノ、N−(低級)アルキルカルバモ
イル、(低級)アルコキシ、(低級)アルキルチ
オ、フエノキシ、カルバルコキシ、カルボベンゾ
キシ、カルバモイル、ベンジロキシ、クロロベン
ジロキシ、カルボフエノキシ、カルボ−三級−ブ
トキシまたは(低級)アルキルスルホニルを表わ
し、Wがカルバルコキシを表わす時には、Zはカ
ルバルコキシを表わし、Wがフエニルを表わす時
には、Zはベンゾイルまたはシアノを表わし、あ
るいはWおよびZは合して4ないし8個の炭素原
子を含む2−オキソシクロアルキルを表わす)の
基を有するものを包含する。本発明の好適な実施
の態様においては4位カルボン酸またはそのエス
テルは−COOR2と表すことができ、R2は、水
素、ピバロイロキシメチル、アセトキシメチル、
メトキシメチル、アセトニル、フエナシル、P−
ニトロベンジル、β・β・β−トリクロロエチ
ル、3−フタリジルまたは5−インダニルであ
る。 後に更に詳細に述べるように、本発明はこれら
の酸の塩も提供する。この二環性の核の立体化学
は、セフアロスポリンCにおいて見出されるもの
である。 下記のアシル基は本発明の式の目的化合物中
のアシル基(R1)とは異なるが、同じ構造式中
に下記のアシル基を有する化合物は後に述べる如
く本発明の目的化合物を製造するための7−アミ
ノ中間体の出発原料として有用である。 () 〔ただしR16は(低級)アルキルまたは式 (ただしnは1ないし16の整数であり、R17および
R18は、同一または異なつていて、各々H、Cl、
Br、F、NO2、(低級)アルキルまたは(低級)
アルコキシである)のアールアルキル基であ
る〕; () 〔ただし式中R19は(低級)アルキルまたは式 (ただしnは0ないし6の整数であり、R17および
R18は、同一または異なつていて、各々H、Cl、
Br、F、NO2、(低級)アルキルまたは(低級)
アルコキシである)の基である〕; () 〔ただしR20はα−ハロまたはα・α−ジハロC2
〜C4アルカノイルであるかまたはR20は米国特許
3819619中開示されているようなN−イソボルニ
ロキシカルボニルであるかまたはR20は式 (ただし式中R21およびR22は各々水素、低級アル
キル、フエニル、ハロフエニル、トリル、低級ア
ルコキシフエニル、あるいはナフチルであり、X
は酸素または硫黄であり、R23は米国特許3819621
中開示されているような低級アルキルである)の
基であり、あるいはR20は水素である(セロフア
ロスポリンCにおけるように)〕。 本発明の好適な実施の態様は、R1が次の構造
を有する式の化合物よりなる。 【式】 【式】 【式】および 【式】 本発明の他の好適な実施態様は、R1が次の構
造を有する場合の7−側鎖においてD配置を有す
る式の化合物よりなる。 【式】 【式】 本発明の他の好適な実施態様は、R1が次の構
造を有する場合の7−側鎖においてD配置を有す
る式の化合物よりなる。 【式】(Yは前記定義のとおり である)。 本発明の他の好適な実施態様は、R′が次の構
造を有する場合の式の化合物よりなる。 【式】 本発明は、式 (ただし式中R1は前記定義のアシルであり、R3は
Hまたはメトキシであり、nは1から9までの整
数である)の化合物、あるいはそのエステルまた
は毒性のない医薬として使用可能な塩に関するも
のである。その方法は、式 (ただし式中R1はHまたは前記定義のアシルであ
り、R3は上に定義したとおりである)の化合
物、あるいはその塩または容易に加水分解可能な
エステルを式 (ただし式中nは1ないし9である)の化合物と
反応させ、かつ、R1がHである時には、得られ
た化合物を式 R1−X (ただし式中Xはハロゲン化物またはその官能均
等物であり、R1は前記定義のアシルであり、こ
れは、アシル基が遊離のアミノまたはヒドロキシ
ルを有する時には、該基は常用の保護基によつて
閉塞されており、次に除去されて式の化合物を
得る)のアシル化剤で処理し、所望の場合には、
得られた式の化合物の遊離の酸、塩または容易
に加水分解可能なエステルにおいて該得られた化
合物を対応するそのエステルまたは毒性のない医
薬として使用可能な塩に変換し、所望の場合に
は、得られた式の化合物の塩または容易に加水
分解可能なエステルにおいて該化合物を対応する
式の遊離の酸に変換することを特徴とする。 本発明はまた、構造 (ただしR3はHまたはメトキシであり、nは1な
いし9の整数であり、R1は前記定義のアシルで
ある)を有する抗菌剤の製法を提供し、その方法
は、式 (ただし式中R3およびnは上のとおりである)の
化合物、あるいはその塩または容易に加水分解可
能なエステルまたはベンズアルデヒドまたはサリ
シルアルデヒドとのようなシツフ塩素(米国特許
3284451および英国特許1229453のものおよび7−
アミノペニシラン酸について使用するために米国
特許3249622中記載され、英国特許1073530中使用
されているシリルエステル類のいずれか、特にピ
バロイロキシメチル、アセトキシメチル、メトキ
シメチル、アセトニル、フエナシル、p−ニトロ
ベンジル、β・β・β−トリクロロエチル、3−
フタリジルおよび5−インダニルエステルを包含
するが、それらに限定されない)を有機モノカル
ボン酸塩化物またはアシル化剤としてのその官能
均等物と反応させることを特徴とする。 上記の官能均等物は、混合無水物、特に炭酸の
低級脂肪族モノエステル、あるいはアルキルおよ
びアリールスルホン酸のような比較的強酸から製
造される混合無水物およびジフエニル酢酸のよう
な比較的立体障害のある酸の混合無水物を包含す
る対応する酸の無水物を含む。特に有用な無水物
は、N−カルボキシ−無水物(ロイヒ(Leuch)
の無水物ともいう;米国特許3080356および
3206455参照)(D−マンデル酸カルボキシ無水物
(米国特許3167549)または対応する置換マンデル
酸カルボキシ無水物を包含するが、それに限定さ
れない)である。その外、酸アジ化物または活性
エステルまたはチオエステル(例えば、p−ニト
ロフエニル、2・4−ジニトロフエノール、チオ
フエノール、チオ酢酸との)を使用することがで
き、または遊離の酸を最初塩化N・N′−ジメチ
ルクロロホルミミニウム〔英国特許1008170およ
びノヴアクおよびワイヘート、Experientia
XI、6、360(1965)参照〕と反応させて後また
は酵素またはN・N′−カルボニルジイミダゾー
ルまたはN・N′−カルボニルジトリアゾール
〔南アフリカ特許出願63/2684参照〕またはカル
ボジイミド試薬〔特にN・N′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、N・N′−ジイソプロピルカ
ルボジイミドまたはN−シクロヘキシル−N′−
(2−モルホリノエチル)カルボジイミド;シー
ハンおよびヘス、J.Am.Chem.Soc.、77、1967
(1955)参照〕、あるいはアルキリルアミン試薬
〔R.ブイーユおよびH.G.フイーエ、Angew.
Chem.国際版、3、582(1964)参照〕またはイ
ソキサゾリウム塩試薬〔R.B.ウツドワード、R.
A.オロフソンおよびH.メイヤー、J.Amer.Chem.
Soc.、83、1010(1961)参照〕、あるいはケテン
イミン試薬〔C.L.スチーブンスおよびM.E.ムン
ク、J.Amer.Chem.Soc.、80、4065(1958)参
照〕またはヘキサクロロシクロトリホスフアトリ
アジンまたはヘキサブロモシクロトリホスフアト
リアジン(米国特許3651050)またはアジ化ジフ
エニルホスホリル〔DPPA;J.Amer.Chem.Soc.
、94、6203〜6205(1972)〕またはシアン化ジエ
チルホスホリル〔DEPC;Tetrahedron Letters
18号、1595〜1598頁(1973)〕またはジフエニル
ホスフアイト〔Tetrahedron Letters 49号、
5047〜5050頁(1972)〕の使用により、該遊離の
酸自体を化合物とカツプルさせることができ
る。酸塩化物の他の均等物は、対応するアゾール
化物、即ちそのアミド窒素が少なくとも2個の窒
素原子含有する準芳香族五員環、即ち、イミダゾ
ール、ピラゾール、トリアゾール類、ベンズイミ
ダゾール、ベンズトリアゾールおよびそれらの置
換誘導体のメンバーであるところの対応する酸の
アミドである。アゾール化物の一般的製法の例と
して、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジメ
チルホルムアミドまたは類似の不活性溶媒中で室
温において等モルの割合でN・N′−カルボニル
ジイミダゾールをカルボン酸と反応させて実際上
定量的収量でカルボン酸イミダゾール化物を生成
させ、炭酸ガスおよび1モルのイミダゾールが遊
離される。ジカルボン酸はジイミダゾール化物を
生じる。副生物、イミダゾールは沈殿し、分離す
ることができ、イミダゾール化物を単離すること
ができるが、このことは必須ではない。セフアロ
スポリンを製造するためにこれらの反応を実施す
る方法およびこのようにして製造されたセフアロ
スポリンを単離するために使用される方法は、当
該技術において周知である。 遊離の酸を化合物とカツプルさせるための酵
素の使用を上に挙げた。種々の微生物により提供
される酵素、例えばT.タカハシら、J.Amer.
Chem.Soc.、94(11)、4035〜4037(1972)およびT.
ナラら、J.Antibiotics(Japan)24(5)、321〜323
(1971)および米国特許3682777に記載されている
ものを用いるその遊離の酸のエステル、例えばメ
チルエステルの使用は上記の方法の範囲内に含ま
れる。 有機カルボン酸〔置換または非置換D−マンデ
ル酸(α−カルボキシル上保護基つきまたはな
し)を包含するが、それに限定されない〕の上述
したような化合物(または塩または好適には、
ベンズアルデヒドとのような、そのシツフ塩基の
容易に加水分解可能なエステル)とのカツプリン
グのためには、カツプリング剤として塩化ホスホ
ニトリリツク三量体(J.Org.Chem.、33(7)、2979
〜81、(1968)またはJ.Amer.Chem.Soc.、90、
823〜824および1652〜1653(1968)および米国特
許3455929に記載されているようなN−エトキシ
−1・2−ジヒドロキノリン(EEDQ)を利用す
ることも便利であり能率がよい。この反応は好適
には、3種の試薬すべてほぼ等モル量を使用して
ベンゼン、エタノールまたはテトラヒドロフラン
中30〜35℃において実施され、次いで常用の単離
および常法による存在する閉塞基の除去を行な
う。 本発明のその外の方法は、式 (ただし式中nは1ないし9である)を有するチ
オールによる7−アシルアミノセフアロスポラン
酸(明細書中記載されその他報告されているアシ
ル化操作中3−チオール化−7−アミノセフアロ
スポラン酸の代りに7−アミノセフアロスポラン
酸を用いることにより製造)の3−アセトキシ基
の変位および次に、α−ヒドロキシまたはα−ア
ミノ等またはカルボキシル基上またはその両方上
のように、保護基が存在すればその除去による本
発明の化合物の製造よりなる。上記のチオールに
よる上記の3−アセトキシ基の変位は、水または
水性アセトン中のような溶液状態で少なくとも室
温、好適には約50゜ないし100゜の範囲内の温度
において重炭酸ナトリウムのような温和な塩基の
存在下に、例えば好適には約PH6のような中性近
くで実施することができる。好適には過剰のチオ
ールを用いる。反応混合物を注意して酸性にし、
次いで水混和性の有機溶媒で抽出することによつ
て反応生成物を単離する。例示の目的(限定ので
はなく)で若干の特定の例を提供するために、置
換または非置換D−マンデルアミド−セフアロス
ポラン酸を、J.Med.Chem.17(1)、34〜41(1974)
およびその中に引用されている文献中一般的また
は特定的に記載されている操作によつて製造され
る。上に記したように、多くの他の7−アシルア
ミドセフアロスポラン酸の製造が特許および科学
文献、例えば米国260−243℃類に記載されてい
る。 有機カルボン酸がアミノまたはヒドロキシルの
ような官能基を有する時には、最初アミノまたは
ヒドロキシ基を閉塞(または保護)し、次にカツ
プリング反応を実施し、最後に得られた化合物を
保護基の化学的除去にかける、即ち得られた化合
物を保護基の離脱反応にかけることがしばしば望
ましい。 詳細には本発明の範囲内に、前述したアシル化
法において有機モノカルボン酸またはその酸塩化
物または、例えば次の特許に記載されているよう
な、前に6−アミノペニシラン酸をアシル化する
のに使用された他の均等物の使用により製造され
る抗菌剤が含まれる。米国特許2941995;
2951839;2985648;2996501;3007920;
3025290;3028379;3035047;3040033;
3041332;3041333;3043831;3053831;
3071575;3071576;3079305;3079306;
3080356;3082204;3093547;3093633;
3116285;3117119;3118877;3120512;
3120513;3130514;3127394;3140282;
3040032;3142673;3147247;3174964;
3180863;3198804;3202653;3202654;
3202655;3210337;3157639;3134767;
3132136;英国特許明細書874414;874416;
876516;876662;877120;877323;877531;
878233;880042;880400;882335;888110;
888552;889066;889069;889070;889168;
889231;890201;891174;891279;891586;
891777;891938;893518;894247;894457;
894460;896072;899199;900666;902703;
903785;904576;905778;906383;908787;
914419;916097;916204;916205;916488;
918169;920176;920177;920300;921513;
922278;924037;925281;931567;932644;
938066;938321;939708;940488;943608;
944417;多数のベルギー特許、例えば593222;
595171;597857;602494;603703;609039;
616419;617187;南アフリカ特許出願、例えば
60/2882;60/3057;60/3748;61/1649;
R61/2751;62/54;62/4920および63/2423。 明細書中使用される場合用語「(低級)アルキ
ル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、アミル、
ヘキシル、2−エチルヘキシル、ヘプチル、デシ
ル等のような1個から10個までの炭素原子を有す
る直鎖および枝分れ鎖脂肪族炭化水素残基を意味
する。同様に、他の基の説明、例えば「(低級)
アルコキシ」の部分として用語「(低級)」が使用
される場合、それは上記の基のアルキル部分をい
い、それに従つて「(低級)アルキル」に関して
前述したとおりである。 かくして本発明はまた、構造 (ただしR3はHまたはメトキシであり、nは1な
いし9の整数であり、R1は前記定義のアシルで
ある)を有する抗菌剤の製法を提供し、その方法
は、式 (ただし式中R1は前記定義のアシルであり、R3は
Hまたはメトキシである)を有する化合物(セフ
アロスポリンC自体を包含する)を式 (ただし式中nは1ないし9である)を有する化
合物と反応させることを特徴とする。 7−側鎖に置換アミノ基を有する化合物の場合
には、最初非置換(遊離または一級)アミノ基を
有する化合物を製造し、次にこの生成物を適当な
試薬と反応させて上に例示した型の最終生成物を
製造することがしばしば望ましい。 本発明はまた、関連事項としての構造 (ただしnは1ないし9であり、R3はHまたはメ
トキシである)有する新規かつ価値ある中間体の
製法を提供し、その方法は、構造 (ただしnは1ないし9の整数であり、アシル基
(R1′)は、および項に上に定義した
ものの一である)を有する試薬を、好適にはシリ
ル化された形で、イミノ−塩化物に(PCl5を用
いてなど)、ついでイミノエーテルに(メタノー
ルを用いてなど)、ついで加水分解により所望の
生成物に(水を用いてなど)変換することによつ
て、該試薬から7−側鎖を除去することを特徴と
する。上記の反応の実施のための詳細は当該技術
に既知であり、例えば、米国特許3575950;
3573295および3573296に教示されている。 本発明はまた、関連事項として構造 (ただしnは1ないし9である)を有する新規か
つ価値ある中間体の製法を提供し、その方法は、
7−アミノセフアロスポラン酸またはその塩また
は容易に加水分解されるエステルまたはシツフ塩
基を式 (ただし式中nは1ないし9である)を有する化
合物(明細書中HSR2ともいう)と反応させるこ
とを特徴とする。 上記の塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウ
ムおよびアルミニウムのような毒性のない金属の
塩、アンモニウム塩および置換アンモニウム塩、
例えばトリエチルアミンを含むトリアルキルアミ
ン、プロカイン、ジベンジルアミン、N−ベンジ
ル−ベータ−フエネチルアミン、1−エフエナミ
ン、N・N−ジベンジルエチレンジアミン、デヒ
ドロアビエチルアミン、N・N′−ビス−デヒド
ロアビエチルエチレンジアミン、N−(低級)ア
ルキルピペラジン、例えばN−エチルピペラジ
ン、ならびにベンジルペニシリンとの塩を形成さ
せるために使用されている他のアミンのような毒
性のないアミンの塩を包含する、その毒性のない
カルボン酸の塩;ならびに塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、スルフアミン酸塩
および燐酸塩のような鉱酸付加塩およびマレイン
酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、シユウ酸塩、コハク
酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、リン
ゴ酸塩、マンデル酸塩、アスコルビン酸塩のよう
な有機酸付加塩を包含する、その毒性のない酸付
加塩(即ち、アミンの塩)を包含する。 2−ヨードエトキシカルボニル(英国特許
1349673)t−ブトキシカルボニル、カルボベン
ジロキシ、ホルミル、o−ニトロフエニルスルフ
エニル、β・β・β−トリクロロエトキシカルボ
ニル、4−オキソ−2−ペンテニル−2、1−カ
ルボメトキシ−1−プロペニル−2−等のような
置換分によつてアミノ基が「閉塞」されている化
合物(中間体としてか代謝プレカーサーとして使
用)も本発明に包含される。詳細には上記の閉塞
基に包含されるのは、例えば、米国特許3198804
および3347851に開示されているケトン(特にア
セトン)およびアルデヒド(特にホルムアルデヒ
ドおよびアセトアルデヒド)および、例えば、米
国特許3325479に開示されているβ−ケトエステ
ルおよびβ−ジケトンおよび日本特許71/24714
(Farmdoc 47321S)に開示されているβ−ケト
アミドである。 好適な本発明のセフアロスポリンのエステル
は、ピパロイロキシメチル、アセトキシメチル、
メトキシメチル、アセトニルおよびフエナシルエ
ステルである。すべては、遊離のカルボキシル基
を有するセフアロスポリンの製造において有用な
中間体であり、最初の3種はまた、経口投与する
と異なつた速度および量の吸収を示し、血液およ
び組織中異なつた濃度の活性抗菌剤を生じるので
興味がある。 上に示したように、7−アミノセフアロスポラ
ン酸のこれらの5種のエステルは、各々既知の方
法により製造される。一つのすぐれた操作は米国
特許3284451のものであり、そこではセフアロチ
ンナトリウムが、対応する活性のクロロまたはブ
ロモ化合物(例えば臭化フエナシル、クロロアセ
トン、クロロメチルエーテル、塩化ピバロイロキ
シメチル〔ピバル酸クロロメチルともいわれ
る〕、塩化アセトキシメチル)との反応によつて
エステル化され、次にチエニル酢酸側鎖が、同じ
特許におけるように酵素的にかまたは米国特許
3575970およびJournal of Antibiotics、
(11)、767〜773(1971)におけるように化学的に除
去される。他の一つのよい方法においては、英国
特許1229453におけるように、7−アミノセフア
ロスポラン酸のトリエチルアミン塩を活性ハロゲ
ン化合物と直接反応させる。 次にこれらの7−アミノセフアロスポラン酸の
エステルを、明細書中7−アミノセフアロスポラ
ン酸自体について例示されているのと同様にして
求核試薬HSR2と反応させる。前と同様、次に7
−アミノセフアロスポラン酸の3−チオール化エ
ステルを有機カルボン酸、例えばD−(−)−2−
フエニルグリシンとカツプルさせる。例えば7−
側鎖中のアミノまたはヒドロキシ基上の、閉塞基
の除去前または後に、このようにして得られたセ
フアロスポリンのエステルを、それ自体を使用し
ないならば、水性または酵素的加水分解(ヒトま
たは動物の血清によるなど)または酸性またはア
ルカリ性加水分解または、米国特許3284451中、
またペニシリン系列において、シーハンら、J.
Org.Chem.29(7)、2006〜2008(1964)により教
示されているようにチオフエノキシ化ナトリウム
による処理によるなどして、エステル化基の除去
によつてその遊離の酸(その双生イオンを含む)
(ならびに、所望の場合には、任意の塩)に変換
する。 他の別の合成においては、明細書中記載したよ
うにして3−チオール化7−アミノセフアロスポ
ラン酸を製造し、次に7−アミノ基においてアシ
ル化し、例えば、最終セフアロスポリンの塩化チ
オニルとの反応によつて製造される酸塩化物との
適当なアルコールとの反応または他の本質的に酸
性のエステル化操作によるなどして最終にエステ
ル化する。 本発明はまた、関連事項として構造 を有する新規かつ価値ある中間体の製法を提供
し、その方法は、無水溶媒中式 のチオールのリチオ誘導体を生成させ、該リチオ
誘導体を炭酸ガスと反応させて一生成物を生成さ
せ、これを次に加水分解して式 の化合物を得ることを特徴とする。 本発明はまた、関連事項として構造 (ただしnは1ないし9である)を有する新規か
つ価値ある中間体の製法を提供し、その方法は、 (A) 式 〔ただし式中nは1ないし9の整数であり、
R100は1ないし6個の炭素原子の(低級)アル
キルまたは式 (ただし式中R1はH、Br、I、Cl、F、1ない
し6個の炭素原子の(低級)アルキルまたはア
ルコキシ、NO2等であり、zは0ないし4であ
る)を有する残基である〕を有するイソシアネ
ートをアジ化ナトリウムで処理して式 (ただし式中nおよびR100は上に定義したとお
りである)を有するチオール−エステルを製造
し; (B) チオール−エステルを加水分解して式 (ただし式中nは上のとおりである)を有する
チオール酸を製造することを特徴とする。 ヒトにおける細菌感染の処置に際しては、本発
明の化合物は、約5から200mg/Kg/日まで、好
適には約5から20mg/Kg/日までの量が分服、例
えば1日3ないし4回経口的または非経口的に投
与される。それらは、適当な生理的に使用可能な
担体または賦形剤と共に、例えば、125、250また
は500mgの活性成分を含有する用量単位で投与さ
れる。用量単位は、溶液または懸濁液のような液
剤の形である。 出発物質 A 1−カルボキシメチル−5−メルカプトテト
ラゾール (a) 1−メチル−5−メルカプトテトラゾール
の再結晶 操作: 1 110gの1−メチル−5−メルカプトテ
トラゾールを350mlの沸騰水中スラリとす
る。溶液に近いものが得られる。 2 この熱溶液(50〜60゜)を、1/4ないし
1/3インチの詰めた過助剤(「スーパーコ
ル」)を含有するブヒナー斗(11cm
SS604号紙)を通して真空によりすみやか
に過する。フイルターパツドを50〜60℃
のクロロホルム50mlで洗浄し、これを液
に加える。 3 液を約0〜6℃に冷却し、2時間0〜
6℃に保つ。生成した結晶を、0〜6℃に
おいて過により集め、0〜6℃のクロロ
ホルム60mlで洗浄し、これを液に加え
る。結晶(カツトA)を37〜45℃において
18時間風乾する。 4 回転真空エバポレーター(浴60℃)上約
半分の容量まで液を濃縮する。このスラ
リを0〜6℃に冷却し、2時間0〜6℃に
保つ。結晶を0〜6℃において過により
集め、0〜6℃のクロロホルム40mlで洗浄
し、これを液に加える。結晶(カツト
B)を37〜45℃において18時間風乾する。
結晶カツトAおよびBを混成して約65重量
%の収量を得る。 5 工程4カツトBの液を工程4中記載し
たようにして2回再処理して更に15%の回
収を得ることができる。 (b) 1−カルボキシメチル−5−メルカプトテ
トラゾールのジ−ナトリウム塩の製造 操作: 1 撹拌機つき2リツトル3頚フラスコ中の
実質的に乾燥した純テトラヒドロフラン
100mlを塩−アセトン−氷浴中で約−10℃
まで冷却する。液面に乾燥窒素ガスを吹込
む。 2 このテトラヒドロフランに乾燥窒素気流
中撹拌下にヘキサン中15.06%(1.6N)の
ブチルリチウム(フート・ミネラル・カン
パニー)500mlを10分間に亘つて添加す
る。この溶液に近いものを−5ないし−10
℃に冷却する。 3 実質的に純粋な乾燥したテトラヒドロフ
ラン200mlに1−メチル−5−メルカプト
テトラゾール(上のようにして再結晶)
46.4gを溶解する。濁つている場合にはこ
の溶液を過し、5ないし10℃に冷却す
る。 4 ブチルリチウム溶液に撹拌下乾燥窒素気
流中工程3の冷却溶液を10分間に亘つて添
加する。温度は、−5℃ないし最高+10℃
に保たなければならない。沈殿が生成する
ことがある。 5 この混合物を窒素気流中0℃ないし+10
℃において0.5時間撹拌する。 6 無水炭酸ガスを、外温(0〜10℃)ない
し+20℃以下において15分間早い速度およ
び早い撹拌下に吹込む。 7 低湿度の場所で生成する白色沈殿を過
により適当に集める。沈殿をテトラヒドロ
フラン約75mlで洗浄する。 8 水250ml(PH8.5〜9.5)にこの沈殿を溶
解する。テトラヒドロフランの第二の層が
存在していてよい。このものは、真空回転
式エバポレーター(浴50℃)中除去するこ
とができる。 9 濃塩酸でこの水溶液をPH1.6〜2.0に調節
する。 10 この酸水溶液を酢酸エチル250mlづつで
2回抽出する。各250mlの酢酸エチルを水
100mlづつで逆抽出する。水抽出液を棄て
る。酢酸エチル抽出液(水層を含まない)
を過し、混成する。 11 酢酸エチル抽出液を合して真空回転式エ
バポレーター(浴60℃)上濃縮乾固する。 12 フラスコ中の結晶をクロロホルム300ml
と共に2分間沸騰させる。熱スラリを加熱
ブヒナー斗(11cm−SS−604紙)を通し
て真空過する。結晶を50℃のクロロホル
ム約75mlで洗浄する。室温において約3時
間結晶を風乾し、次に約100〜200メツシユ
とする。 13 正確に工程12中記載されるようにしてこ
の100〜200メツシユの結晶を処理する(熱
クロロホルムは未反応の1−メチル−5−
メルカプトテトラゾールの大部分を除去す
る)。収量:結晶性1−カルボキシメチル
−5−メルカプトテトラゾール約45ないし
50g。これらの結晶は、0.02ないし0.05モ
ルの1−メチル−5−メルカプトテトラゾ
ールを含有していてよい。 14 工程13の結晶を、室温において3〜5分
間エチルエーテル250mlでスラリとする。
この混合物を過する。不溶物(0.5〜5
%)は、次の仮の構造の夾雑対称メルカプ
トテトラゾールケトンであるかもしれな
い: 注意:この化合物は、約205〜210℃におい
て爆発する。 15 エーテ14のエーテル液を、真空回転式
エバポレーター(浴50℃)上蒸発乾固させ
る。約0.01〜0.05モルの1−メチル−5−
メルカプトテトラ含有する結晶性1−カル
ボキシメチル−5−メルカプトテトラゾー
ル約42ないし48gが回収される。 16 この結晶を無水エタノール420mlに溶解
する(約100mg/ml)。溶液を50〜60℃に加
温する。 17 工程16の熱溶液に、イソプロパノール中
41%の2−エチルヘキサン酸ナトリウム
(SEH)310mlをきわめて早い撹拌下10分
間に亘つて添加する。結晶性沈殿が生成す
る。この混合物を50〜60℃において20分間
スラリにする。 18 加熱ブヒナー斗(11cm−SS−604号
紙)を通してこの混合物を熱時過する。
結晶を50℃のエタノール75mlで洗浄する。 19 工程18のエタノール湿結晶をエタノール
200〜300ml中スラリにする。スラリを200
メツシユのふるいに通す。早い撹拌下この
スラリを50〜60℃に5分間加熱する(未反
応の1−メチル−5−メルカプトテトラゾ
ールナトリウムは熱エタノールにきわめて
可溶性である)。 20 加熱ブヒナー斗中11cm−SS−604号紙
上50〜60℃において結晶を集める。この結
晶を75〜100mlのエタノールで洗浄し、50
〜60℃において24〜48時間真空乾燥する。 収量:1−カルボキシメチル−5−メル
カプトテトラゾールジ−ナトリウム
(NMRにより観察して1−メチル−5−メ
ルカプトテトラゾールを含まない)40〜48
g。 B 7−アミノ−3−(カルボキシメチルテトラ
ゾール−5−イルチオメチル)−3−セフエム
−4−カルボン酸 1 撹拌機、温度調整機、温度計および窒素導
入管を備えた3頚フラスコ中に、7−アミノ
セフアロスポラン酸18g(0.066モル)およ
び0.1MPH6.4の緩衝液(燐酸ナトリウム、一
塩基性・1H2O20.7g+燐酸ナトリウム、二
塩基性、無水8.5g、全量2リツトルに)を
入れる。 2 工程1中記載した混合物の撹拌下、重炭酸
ナトリウム1.5gおよび1−カルボキシメチ
ル−5−メルカプトテトラゾールジナトリウ
ム16g(0.078モル)を添加する。 3 撹拌継続下、10分間この混合物に窒素を吹
込む。 4 撹拌および窒素流入を保ちながら、20分間
に亘つてスラリを56℃に加熱する。この間
に、重炭酸ナトリウム6.5gを少しづつ増や
して添加する。 5 連続撹拌および窒素流入下、この溶液の温
度を56℃に4時間保つ。PHは6.2〜6.6に留ま
らなければならない。 6 氷浴中反応混合物を5℃に冷却する。 7 この混合物に1:1燐酸/水の溶液50mlま
たは濃HClを添加して2.0〜3.0のPHにする。 8 過により生成物を集める。冷水20ml、次
いで冷メタノール200mlでフイルターケーキ
を洗浄する。 9 固体を風乾して定重量とする。(典型的な
操作は生成物14.5gを生じた。)この生成物
は色が黄色ないし暗褐色に変つてよい。 10 この生成物を200メツシユのステンレスス
チールふるいに通す。 11 早い撹拌下n−プロパノール200mlにこ200
メツシユの粉末10gを懸濁する。 12 濃塩酸2.0mlを添加し、室温において0.5時
間はげしく撹拌する。 13 スラリを過する。n−プロパノール20ml
で褐色固体を洗浄し、液に洗液を添加する
(追加の生成物の可能性のある回収のために
フイルターケーキとつておく)。 14 工程13のn−プロパノール液に炭(「ダ
ルコG−60」)1.5gを添加する。0.5時間ス
ラリにする。過により炭を除く。n−プロ
パノール20mlで炭を洗浄し、洗液を液に添
加する。 15 早い撹拌下、n−プロパノール液にトリ
エチルアミンを添加して見掛けのPH3.0とす
る。結晶が生成する。10分間スラリにする。 16 過により白色結晶を集め、n−プロパノ
ール30ml、メタノール50mlで洗浄し、40℃に
おいて24時間風乾する。収量:7−アミノ−
3−(1−カルボキシメチルテトラゾール−
5−イルチオメチル)−3−セフエム−4−
カルボン酸4ないし8g。 17 7−アミノ−3−(1−カルボキシメチル
テトラゾール−5−イルチオメチル)−3−
セフエム−4−カルボン酸の別の精製操作は
次のとおりである: (a) 1N塩酸75ml中室温において10〜15分間
200メツシユの生成物(工程10から)10g
をスラリにする。過して暗褐色固体を除
く。 (b) 炭(「ダルコG−60」)2.5gを添加し、
0.5時間スラリにする。 (c) 過により炭を除く。水15mlで炭を洗浄
し、洗液を液に添加する。 (d) 早い撹拌下、液に濃水酸化アンモニウ
ムを添加してPH2.5〜3.0とする。結晶が生
成する。 (e) 結晶塊を25分間スラリにする。過によ
り結晶を除く。水30ml、メタノール50mlで
結晶を洗浄し、室温において風乾する。収
量:白色に近い結晶4〜7g。 本発明の化合物を製造するために使用される
他の試薬は、当該技術(例えば、上記の特許お
よび刊行物など)中記載されているとおりにか
または厳密に類似の操作によつて合成される。
例えば、D−(−)−α−アミノ酸を使用する時
には、米国特許3198804;3342677または
3634418中、またはフリースら、Acta Chem.
Scand.17、2391〜2396(1966)により、また
はナイムスら、Biochemistry(Wash.)5、
203〜213(1966)により、または本題について
の他の刊行物中に述べられている操作に従つて
製造される。しかし、便宜上また例示の目的
で、三級−ブトキシカルボニルにより「閉塞」
されている遊離のアミノ基を有するカルボン酸
を製造するための上記の合成の若干の特定の例
を下に示す。 C 2−(三級−ブトキシカルボニルアミノメチ
ル)−1・4−シクロヘキサジエニル酢酸 液体アンモニア(Li50mgで処理して根跡の水
分を除去してある)1.5リツトル中o−アミノ
メチルフエニル酢酸16.5g(0.1モル)の溶液
を乾燥t−BuOH500mlでゆつくり希釈した。
この溶液に4時間に亘つてLi3.4g(0.5原子)
を少量づつ添加し、この混合物を室温において
16時間撹拌し(フード中液体アンモニアを除去
する)、最後に40℃以下で蒸発乾固した。残留
物を水500mlに溶解し、IR−120(H+、700ml)
樹脂のカラム上溶液をクロマトグラフ処理し、
1%NH4OH溶液で溶離した。溶離液のニンヒ
ドリン陽性フラクシヨンを合し、蒸発乾固し
た。残留物を熱アセトン50mlづつで4回洗浄
し、エタノール−水(1:1)500mlで再結晶
して無色の針状晶、o−(2−アミノメチル−
1・4−シクロヘキサジエニル)酢酸11.2g
(67%)を得た。Mp183℃。 IR:νnuj nax1630、1520、1380、1356cm-1。 NMR:δD2O+K2CO32.72(4H、s、
【式】)、3.01(2H、s、CH2CO)、3.20 (2H、s、CH 2−N)、5.78(2H、s、
【式】)。 分析 C9H13NO2として 計算値:C、64.65;H、7.84;N、8.38。 実験値:C、64.77;H、8.06;N、8.44。 o−(2−アミノメチル−1・4−シクロヘキ
サジエニル)−酢酸製造のための改良操作 D−2−アミノ−2−(1・4−シクロヘキ
サジエニル)酢酸をつくるために米国特許
3720665(例1)中ウエルチ、ドルフイニおよ
びジアルツンにより使用された方法を採用し
た。蒸留液体アンモニア830mlの溶液をアルゴ
ン気流中リチウム40mlで乾燥した。この溶液に
撹拌下2−アミノメチルフエニル酢酸11.0g
(0.07モル)および三級ブチルアルコール340ml
を添加した。2時間に亘つてこの溶液にはげし
い撹拌下全量で1.6g(0.225モル)のリチウム
を添加した。次にこの灰色の混合物をトリエチ
ルアミン(TEA)35g(0.215モル)で処理
し、一夜室温において18時間撹拌した。40゜
(15mm)において三級ブチルアルコールを除去
して白色残留物を得、これをP2O5上一夜真空
乾燥した。この固体を1:1メタノール−水30
mlに溶解し、撹拌下5゜において1:1クロロ
ホルム−アセトン3.5リツトルに添加した。こ
の混合物を20分間撹拌し、アミノ酸、α−(2
−アミノメチル−1・4−シクロヘキサジエニ
ル)酢酸を集め、P2O5上16時間真空乾燥して
白色結晶、mp190゜(分解)6.3g(58%)を
得た。IRおよびNMRスペクトルは構造と合致
していた。 水281ml中2−アミノメチル−1・4−シク
ロヘキサジエニル酢酸14.89g(0.09モル)お
よび水酸化ナトリウム7.20g(0.18モル)溶液
に撹拌下テトラヒドロフラン(THF)152ml中
アジ化三級ブトキシカルボニル19.31g(0.135
モル)溶液を添加した。この溶液25゜において
18時間撹拌し、次に珪藻土(スパー−セル)を
通して過した。40゜(15mm)においてTHF
を除去し、残留溶液をエーテル(175ml×2)
で洗浄し、6N塩酸(HCl)で酸性にした。こ
の混合物を氷浴中撹拌し、沈澱を集め、P2O5
上25゜において18時間真空乾燥して白色粉末と
して2−(三級ブトキシカルボニルアミノメチ
ル)−1・4−シクロヘキサジエニル酢酸17.3
g(72.6%)を得た。IRおよNMRスペクトル
は構造と合致していた。 D D−(−)p−ヒドロキシ−α−三級−ブト
キシカルボキサミドフエニル酢酸 乳鉢中酸化マグネシウム5.65g(0.14モル)
およびD−(−)−p−ヒドロキシフエニルグリ
シン11.7g(0.07モル)をつぶし、50%ジオキ
サン177mlに添加した。この混合物に早い撹拌
下アジ化三級ブトキシカルボニル20.0g(0.14
モル)をゆつくり添加し、45゜ないし50゜にお
いて20時間撹拌した。次にこの混合物を氷水
710mlおよび酢酸エチル177mlで希釈した。この
混合物を過し、液を2相に分離した。有機
層を50ml×3の3%重炭酸ナトリウム溶液およ
び50ml×3の水で洗浄した。すべての水相を合
し、濃塩酸でPH5.0に調節した。生成物を125ml
×3の酢酸エチル中に抽出した。酢酸エチルを
50ml×2の水で洗浄し、硫酸マグネシウム上乾
燥し、次に35゜15mmにおいて蒸発させて油を得
た。この油を石油エーテルでつぶして白色固体
としてD−(−)−p−ヒドロキシ−α−三級−
ブトキシカルボキサミドフエニル酢酸を得た。
この生成物を集め、P2O5上25゜において18時
間真空乾燥して灰白色の粉末13.5g(72.2%)
を得た。Mp102゜。IRおよびNMRスペクトル
は構造と合致していた。 E D−(−)−α−三級ブトキシカルボキサミド
フエニル酢酸 従つた操作は、上のD−(−)−p−ヒドロキ
シ−α−三級−ブトキシカルボキサミドフエニ
ル酢酸に対して使用したものであつた。2得分
の試料が得られ、5.2g(30%)Mp82゜を生じ
た。IRおよびNMRスペクトルは構造と合致し
ていた。 F 〔2−(N−t−ブトキシカルボニルアミ
ノ)メチル−1−シクロヘキセン−1−イル〕
酢酸とも命名される2−(三級−ブトキシカル
ボニルアミノメチル)−1・2−シクロヘキセ
ニル酢酸 (a) a−〔2−(t−ブトキシカルボニルアミノ
メチル)−1・4−シクロヘキサジエニル〕
酢酸(1) 水150ml中α−(2−アミノメチル−1・4
−シクロヘキサジエニル)酢酸8.0g(0.048
モル)およびNaOH3.8g(0.096モル)の溶
液に撹拌下THF80ml中アジ化t−ブトキシ
カルボニル10.3g(0.072モル)を添加し、
混合物を室温において18時間撹拌した。減圧
下テトラヒドロフラン(THF)を除去し、
残留溶液をエーテル(100ml×2)で洗浄
し、6NHClで酸性にし、エーテル(100ml×
3)で抽出した。抽出液を合して水(100ml
×2)および飽和NaCl溶液(100ml)で洗浄
し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固した。油状
残留物をn−ヘキサンでつぶしてmp113℃無
色粉末の1 10.5g(82%)を得た。 IR:νnuj nax3370、1715、1640、1530、1280、
1160cm-1。 NMR:δCDCl3 ppn1.45(9H、s、t−Bu−H
)、
2.73(4H、s、【式】)、3.16(2H、s、 CH 2CO)、3.76(2H、d、6Hz、CH 2N)、4.90
(1H、m、NH)、5.66(2H、s、【式】)、 10.6(1H、br−s、COOH)。 分析 C14H21NO4として 計算値:C、62.90;H、7.92;N、5.24。 実験値:C、63.13;H、8.21;N、5.26。 (b) 〔2−(N−t−ブトキシカルボニルアミ
ノ)メチル−1・4−シクロヘキサジエン−
1−イル〕酢酸(2) 3%水酸化アンモニウム(10ml)中〔2−
(N−t−ブキシカルボニルアミノ)メチル
−1・4−シクロヘキサジエン−1−イル〕
酢酸(1)(1.33g、5ミリモル)の溶液をパラ
ジウム炭(10%、0.2g)を用いて40psiにお
いて水素添加した。3時間で理論量の水素が
吸収された。触媒を除き、希HClで液をPH
2まで酸性にし、酢酸エチル(50ml×2)で
抽出した。抽出液を合して水(20ml)洗し、
Na2SO4で乾燥し、減圧下蒸発させて油
(1.34g)を得、このものは数日間放置する
と固化した。n−ヘキサン−酢酸エチルから
再結晶してmp118〜119゜の無色柱状晶とし
て21.2g(90%)を得た。 IR:νnujol nax3450、1730、1660、1510cm-1
。 NMR:δCDCl3 ppn1.58(9H、s、t−ブチル
−
H)、1.50〜1.90(4H、m、−CH2−)、1.90〜2.20
(4H、m、アリル系メチレン−H)、3.18(2H、
s、CH2−CO)、3.78(2H、d、6PH、CH2−
N)、5.00(1H、br−s、NH)、8.98(1H、br−
s、COOH)。 分析 C14H23NO4として 計算値:C、62.43;H、8.61;N、5.20。 実験値:C、62.12;H、8.77;N、5.37。 G 例えば、米国特許第3823141に従つて 2−t−ブトキシカルボニルアミノメチル−
4−ヒドロキシフエニル酢酸を製造する。 H 例えば米国特許3657232に従つて o−(t−ブトキシカルボニルアミノメチ
ル)フエニルチオ酢酸を製造する。また米国特
許3813390参照。 I 例えば、米国特許3813391に従つて β−〔o−(t−ブトキシカルボニルアミノメ
チル)フエニル〕−プロピオン酸を製造する。 J D−(−)−N−t−ブトキシカルボニル−2
−(3′−メチル−4′−ヒドロキシフエニル)グ
リシン 2−(3′−メチル−4′−ヒドロキシフエニル
グリシン室温において水400ml中2−メチルフ
エノール54.6(0.5モル)および濃水酸化アン
モニウム140mlの懸濁液に水100ml中75%グリオ
キシル酸59.02g(0.6モル)の溶液を添加し
た。混合物の温度は37゜に上昇した。この混合
物を室温において65時間撹拌した。初めPH10.1
の溶液を、6N塩酸でPH6.8に調節し、生成物
を結晶化させた。過により生成物を集めた。
水洗し、五酸化燐上真空乾燥して2−(3′−メ
チル−4′−ヒドロキシフエニル)グリシン31.5
g(34.8%)を得た;分解点196〜199゜。赤外
および核磁気共鳴スペクトルは所望の生成物と
合致していた。 文献:ビーチヤム・グループ・リミテツド、
1972に対するベルギー特許774029号
(Farmdoc27、122T)、これはmp205〜207℃
を報告している。 分析 C9H11NO3として 計算値:C、59.66;H、6.13;N、7.73。 実験値:C、57.68;H、6.23;N、7.47;
H2O 2.34 実験値、2.34%のH2Oに対して 補正;C、59.06;H、6.12;N、7.67。 D・L−N−クロロアセチル−2−(3′−メチ
ル−4′−ヒドロキシフエニル)グリシン 水175ml中D・L−2−(3′−メチル−4′−ヒ
ドロキシフエニル)グリシン20.2g(0.112モ
ル)の懸濁液を20%水酸化ナトリウムでPH10.3
に調節して溶液を生じさせた。この溶液を氷浴
中で冷却した。無水クロル酢酸(38.2g、
0.224モル)を全部一度に添加し、更にPH変化
が検出されなくなるまで反応混合物のPHを20%
水酸化ナトリウムの添加によつてPH10に維持し
た。冷時更に10分間反応混合物を撹拌した。次
に反応混合物をPH2.0まで6N塩酸で酸性にし
て生成物を結晶化させた。過により生成物を
集め、水洗し、風乾した。熱水200mlから再結
晶してD・L−N−クロロアセチル−2−
(3′−メチル−4′−ヒドロキシフエニル)グリ
シン13.7g(47.4%)を得た。赤外および核磁
気共鳴スペクトルは所望の生成物と合致してい
た。 分析 C11H12NO4Cl・H2Oとして 計算値:C、47.92;H、5.118; N、5.081。 実験値:C、48.11;H、5.16 ; N、5.15 。 D−(−)−N−クロロアセチル−2−(3′−メ
チル−4′−ヒドロキシフエニル)グリシン D・L−N−クロロアセチル−2−(3′−メ
チル−4′−ヒドロキシフエニル)グリシン
(5.0g、0.0194モル)および酢酸L−エフエナ
ミン(6.1g、0.0213モル)をイソプロピルア
ルコール50ml中蒸気浴上加熱することにより溶
解した。水(50ml)を添加し、冷却すると、L
エフエナミン塩が晶出した。過によりこの塩
を集め、風乾した。 この塩を水30mlおよび塩化メチレン50mlに懸
濁し、20%水酸化ナトリウムでこの混合物をPH
10.0に調節した。相を分離し、水相を更に塩化
メチレンで2回抽出した。 次に水溶液を6N塩酸でPH2.0に調節して生
成物を晶出させた。過によりこの生成物を集
め、五酸化燐上真空乾燥してD−(−)−N−ク
ロロアセチル−2−(3′−メチル−4′−ヒドロ
キシフエニルグリシン0.9g(36.1%)を得
た;mp170〜172゜、〔α〕24゜D=185.9゜(C1、
95%EtOH)。赤外および核磁気共鳴スペクト
ルは所望の生成物と合致していた。 分析 C11H12NO4Clとして 計算値:C、51.27;H、4.69;H、5.436。 実験値:C、51.21;H、4.77;N5.29 。 普通エフエナミンといわれている(Federal
Register、1951年6月7日)1・2−ジフエニ
ル−2−メチルアミノエタノールは構造 を有している。この化合物は、N−メチル−
1・2−ジフエニル−2−エチルアミンまたは
アルフア、ベータージフエニル−ベーターヒド
ロキシ−N−メチル−エチルアミンまたは1・
2−ジフエニル−2−メチルアミノ−1−エタ
ノールとも命名される。 本発明は、左旋性−エリスロ異性体のみを利
用する。その製法およびペニシリンGとの反応
は、米国特許2645638(V.V.ヤング)および
2768081(F.H.バツクウオルター)中記載され
た。後者は、W.B.ウイートレーら、J.Org.
Chem.、18(11)、1564〜1571(1935)と同様に初
期の文献を吟味している。それはシーハンら、
J.Am.Chem.Soc.、81、3089〜3094(1959)に
よりフエノキシメチルペニシリンを分割するの
に使用された。特に3091頁参照。 D−(−)−2−(3−メチル−4′−ヒドロキシ
フエニル)グリシン D−(−)−N−クロロアセチル−2−(3′−
メチル−4′−ヒドロキシフエニル)グリシン
(11.1g、0.431モル)を2N塩酸100mlと合
し、混合物を1.5時間還流した。この溶液を冷
却し、20%水酸化ナトリウムでPHを5.0に調節
して生成物を晶出させた。過によりこの生成
物を集め、水洗し、五酸化燐上真空してD−
(−)−2−(3′−メチル−4′−ヒドロキシフエ
ニル)グリシン7.4g(94.7%)を得た;分解
点205〜209゜、〔α〕24 D=−152.6゜(C1、1N
HCl)。赤外および核磁気共鳴スペクトルは所
望の生成物と合致していた。 分析 C9H11NO3として 計算値:C、59.66;H、6.13;N、7.73。 実験値:C、58.62;H、5.49;N、5.49
H2O、1.46。 実験値、1.46%のH2Oに対して 補正:C、59.48;H、5.41;N、7.84。 D−(−)−N−t−ブトキシカルボニル−2−
(3′−メチル−4′−ヒドロキシフエニル)グリ
シン D−(−)−2−(3′−メチル−4′−ヒドロキ
シフエニル)グリシン7.2g(0.0397モル)お
よび粉末酸化マグネシウム3.2g(0.08モル)
に、室温において撹拌下アジ化t−ブトキシカ
ルボニル9.7g(0.068モル)を滴加した。次に
窒素気流中19時間42〜45゜に混合物を加熱し
た。次にこの混合物を氷水100mlで希釈した。
この溶液を酢酸エチルと重層し、過して分離
した若干の不溶物を分離した。液の水相を分
離し、更に酢酸エチルで2回抽出した。次に42
%燐酸で水相をPH5.0に調節し、酢酸エチルで
5回抽出した。有機層を合して水で3回洗浄
し、硫酸ナトリウム上乾燥し、減圧下溶媒を除
去して油が残つた。この油を五酸化燐上真空乾
燥してD−(−)−N−t−ブトキシカルボニル
−2−(3′−メチル−4′−ヒドロキシフエニ
ル)グリシン10.6g(95%)を得た。赤外スペ
クトルは所望の構造と合致していた。 K D−(−)−N−t−ブトキシカルボニル−2
−(3′−メトキシ−4′−ヒドロキシフエニル)
グリシン 2−(3′−メトキシ−4′−ヒドロキシフエニ
ル)グリシン 水100ml中75%グリオキシル酸59.2g(0.6モ
ル)の溶液を室温において水400ml中2−メト
キシフエノール62.07g(0.5モル)および濃水
酸化アンモニウム140mlの懸濁液に添加した。
混合物の温度は35゜に上昇した。この混合物を
室温において65時間撹拌した。晶出した生成物
を過により集め、水、次にアセトンで洗浄
し、五酸化燐上真空乾燥して2−(3′−メトキ
シ−4′−ヒドロキシフエニル)グリシン57.4g
(58.2%)を得た;分解点218〜220゜(文献240
゜)。赤外および核磁気共鳴スペクトルは所望
の生成物と合致していた。 分析 C9H11NO4として 計算値:C、54.82;H、5.62;H、7.10。 実験値:C、53.77;H、5.91;N6.97;
H2O、1.13。 実験値、1.13%のH2Oに対して 補正:C、54.38;H、5.85;N、7.05。 文献:B.ブロツク、Z.Physiol.Chem.、98、226
(1917)。 2−(3′−メトキシ−4′−ヒドロキシフエニ
ル)グリシンの分割 A メチル2−(3′−メトキシ−4′−ヒドロキ
シフエニル)グリシネート 無水メタノール500ml中2−(3′−メトキシ
−4′−ヒドロキシフエニルグリシン94g
(0.476モル)の懸濁液に冷却下早い速度で20
分間HClガスを通した。最初透明な溶液が得
られ、次に結晶性生成物が大量に分離した。
20時間後メチルエステル塩酸塩を過し、メ
タノールでわずかに洗浄した;風乾後99.6
g。水800ml中この塩酸塩の溶液を冷却下PH
8に調節し(NaOH)エステル遊離塩基の結
晶性沈殿を得た;81.3g。IRおよびNMRス
ペクトルは合致していた。 分析 C10H13NO2として 計算値:C、56.86;H、6.20;N、6.63。 実験値:C、56.46;H、6.28;N、6.55;
H2O、0.59。 B D−(−)−2−(3′−メトキシ−4′−ヒド
ロキシフエニル)グリシン メチル2−(3′−メトキシ−4′−ヒドロキ
シフエニル)グリシネート50g(0.237モ
ル)、酢酸19ml(0.333モル)およびi−
PrOH(イソプロピルアルコール)1リツト
ルの混合物を加熱沸騰させて部分的に溶液と
した。よく撹拌しながらジベンゾイル−d−
酒石酸−水物(89.2g、0.237モル)を添加
し、次にこの混合物を還流した。直ちに塩が
析出し始めた。加熱を止め、フラスコを室温
までゆつくり放冷した。氷浴中冷却後過に
より沈殿を集めた。液をその初めの容量の
約3分の1まで濃縮して少量の塩の第二の得
分を得た;風乾後両得分の全収量54.1g(固
体A;下記参照。 液を濃縮して溶媒をなくした。粘稠な残
留物を1N HCl 300mlと合し、この混合物を
CHCl3400mlで抽出した。CHCl3相を1N HCl
100mlづつで2回抽出した。HCl抽出液を合
して短時間濃縮して残留CHCl3を除き、1時
間還流した。溶液を少量になるまで濃縮して
アミノ酸HCl塩を晶出させた。生成物を過
により集め、1N HCl 50mlから再結晶した。
水200ml中この生成物の溶液をPH4.5に調節し
た(NaOH)。この混合物を沸騰近くまで加
熱し、放冷して綿毛状針様結晶としてD−
(−)−2−(3′−メトキシ−4′−ヒドロキシ
フエニル)グリシンを沈殿させた。一夜冷却
後、この生成物を過により集め、水でわず
かに洗浄し、40゜において風乾した;8.7
g、〔α〕24゜D=−136.5゜(Cl、1N HCl)。
IRおよびNMRスペクトルは完全に合致して
いた。 分析 C9H11NO4・H2Oとして 計算値:C、50.23;H、6.09;N、6.51;
H2O、8.37。 実験値:C、50.43;H、6.23;N、6.51;
H2O、8.95。 C L−(+)−2−(3′−メトキシ−4′−ヒド
ロキシフエニル)グリシン 上の固体A(54.1g)をよく撹拌しながら
1N HCl 300mlおよびCHCl3500mlに懸濁し
た。この塩はこの系中容易には分解せず、従
つてCHCl3をできるだけ分離し、よく撹拌し
ながらMIBK300mlを添加した。MIBK相を更
に1N HCl 20mlづつで3回抽出した。HCl抽
出液を合し過し、短時間濃縮して残留溶媒
を除去し、1時間加熱還流してエステルを加
水分解した。この反応混合物を少容になるま
で濃縮した。氷浴中冷却後結晶性アミノ酸
HCl塩を過により集めた。この塩を1N
HCl 75mlから再結晶し、加温により水500ml
に溶解し、溶液をポリツシユ過し、PH4.5
に調節し(NaOH)双生イオンを晶出させ
た。この混合物を加熱沸騰させ、過し、冷
所に貯蔵して結晶性生成物、L−(+)−2−
(3′−メトキシ−4′−ヒドロキシフエニル)
グリシンを沈殿させた。この生成物を過に
より集め、水およびメタノールでわずかに洗
浄し、40゜において乾燥した;9.6g、〔α〕
24 D=+127.2゜(C1、1N HCl)。IRおよび
NMRスペクトルは合致していた。 分析 C9H11NO4・H2Oとして 計算値:C、50.23;H、6.09;N、6.51;
H2O 8.37。 実験値:C、50.53;H、6.06;N、6.62;
H2O、7.46。 D−(−)−N−(t−ブトキシカルボニル)−
2−(3′−メトキシ−4′−ヒドロキシフエニ
ル)グリシン D−(−)−2−(3′−メトキシ−4′−ヒド
ロキシフエニル)グリシン8.6g(0.04モ
ル)、酸化マグネシウム3.2g(0.08モル)、
アジ化t−ブトキシカルボニル9.7g(0.068
モル)および1:1ジオキサン−水240ml
を、窒素気流中45〜50゜において20時間撹拌
した。冷却した反応混合物を氷水240mlで希
釈し、過し、酢酸エチルで1回抽出した。
酸性(PHを2)にした水相を酢酸エチルで5
回抽出した。酢酸エチル抽出液を合し、乾燥
(Na2SO4)し、減圧下濃縮して溶媒をなくし
て粘稠な油として生成物を得た;6.3g。 L D−(−)−N−t−ブトキシカルボニル−2
−(4−アセトキシフエニル)グリシン この化合物は、上述した操作中D−(−)−2
−(3′−メチル−4′−ヒドロキシフエニル)グ
リシンの代りに等モル重量のD−(−)−2−
(4−アセトキシフエニル)グリシン(次のよ
うにして製造される)を用いることにより製造
される。 D−(−)−2−アミノ−2−(4−アセトキシ
フエニル)酢酸の製造 方法A(溶媒として酢酸中) D−(−)−p−ヒドロキシフエニルグリシン
塩化物203.5g(1モル)、酢酸800mlおよび塩
化アセチル314g(4モル)を室温において48
時間撹拌する。固体を集め、アセトンで3回
(250ml×3)、エタノールで2回(250ml×2)
洗浄し、40゜において乾燥する。収量210g
(85.4%)。この塩酸塩を水3リツトルに溶解す
る;溶液を+5ないし10℃に冷却し、20%
NH4OHでPHを4.5に調節する。この懸濁液を5
℃において1時間撹拌し、固体を集め、水で2
回、アセトンで2回洗浄し、40℃において乾燥
する。収量133g(D−(−)−p−ヒドロキシ
フエニルグリシンから64%)。αD(1%、HCl
N/10)=−104.5。 方法B(塩化メチレン中) D−(−)−p−ヒドロキシフエニルグリシン
塩酸塩4.07g(0.02モル)、塩化メチレン30ml
および塩化アセチル6.28g(0.08モル)を室温
において48時間撹拌する。固体を集め、アセト
ンで2回、エタノールで2回洗浄する。収量
4.17g(84.5%)。分析Cl=14.8%(計算値14.4
%)。 方法C(トリフロロ酢酸中) 室温においてトリフロロ酢酸10mlに、D−
(−)−p−ヒドロキシフエニルグリシン1.67g
(0.01モル)を撹拌下に添加する。溶解後、塩
化アセチル1.57g(0.02モル)を添加する。わ
ずかに発熱反応の後、固体が生じる。この懸濁
液を室温において1.5時間撹拌し、トリクロロ
酢酸を真空除去する。残りの固体を集め、塩化
メチレン、エタノールで洗浄する。このD−
(−)−2−アミノ−2−(4−アセトキシフエ
ニル)酢酸は、方法AまたはBにより製造した
ものと同一である。収量:1.9g(75%)。 M D−(−)−N−t−ブトキシカルボニル−2
−(1′−シクロヘキセニル)グリシン この化合物は、上述した操作中D−(−)−2
−(3′−メチル−4′−ヒドロキシフエニル)グ
リシンの代りに等モル重量のD−(−)−2−
(1′−シクロヘキセニル)グリシン〔ベルギー
特許773773(Farmdoc 25515T)または米国特
許3824237により製造)を用いることにより製
造される。 N D−(−)−N−t−ブトキシカルボニル−2
−(3′−クロロ−4′−ヒドロキシフエニル)グ
リシンは、例えば、米国特許3489751中開示さ
れているようにして製造される。 O D−(−)−N−t−ブトキシカルボニル−2
−(1′・4′−シクロヘキサジエニル)グリシン この化合物は、上述した操作中D−(−)−2
−(3′−メチル−4′−ヒドロキシフエニル)グ
リシンの代りに等モル重量のD−(−)−2−
(1′・4′−シクロヘキサジエニル)グリシン
(別名D−2−アミノ−2−(1・4−シクロヘ
キサジエニル)酢酸)(米国特許3485891に従つ
て製造)を用いることにより製造される。 P D−(−)−2−三級−ブトキシカルボキサミ
ド−3−(1′・4′−シクロヘキサジエニル)プ
ロピオン酸 この化合物は、上述した操作中D−(−)−2
−(3′−メチル−4′−ヒドロキシフエニル)グ
リシンの代りに等モル重量のD−2−アミノ−
3−(4′−メトキシ−1・4−シクロヘキサジ
エニル)プロピオン酸(米国特許3485819に従
つて製造)を用いることにより製造される。 R 2−t−ブトキシカルボニルアミノメチルフ
エニル−酢酸は、例えば、米国特許3766175に
従つて製造される。 S N−三級−ブトキシカルボニル−1−アミノ
シクロヘキサンカルボン酸 この化合物は、上述した操作中D−(−)−2
−(3′−メチル−4′−ヒドロキシフエニル)グ
リシンの代りに等モル重量の1−アミノ−シク
ロヘキサンカルボン酸を用いることにより製造
される。 T D−(−)−α−三級−ブトキシカルボキサミ
ド−3−チエニル酢酸は、例えば、米国特許
3634418、米国特許3198804およびその中に引用
されている適当な文献に従つて製造される。 U D−(−)−α−三級−ブトキシカルボキサミ
ド−2−チエニル酢酸は、例えば、米国特許
3634418、米国特許3198804およびその中に引用
されている適当な文献に従つて製造される。 V β−(2−三級−ブトキシカルボニルアミノ
メチル−1・4−シクロヘキサジエニル)−プ
ロピオン酸 (a) β−(2−アミノメチル−1・4−シクロ
ヘキサジエニル)−プロピオン酸 液体アンモニア(1000ml)(約50mgのリチ
ウムで前処理して根跡の水を除去)中β−
(o−アミノメチルフエニル)プロピオン酸
(10.74g、60ミリモル)の溶液を乾燥t−
BuOH(300ml)で注意して希釈した。この
溶液にリチウム(2.08g、0.3原子)を3時
間に亘つて少量づつ添加し、混合物を一夜撹
拌して液体アンモニアを除去し、蒸発乾固さ
せた。残留物を水(200ml)に溶解した。こ
の溶液をIR−120(H+形、500ml)のカラム
上クロマトグラフ処理し、水(2000ml)およ
び5%水酸化アンモニウム(約2000ml)で注
意して溶離した。ニンヒドリン陽性フラクシ
ヨンを合し、蒸発乾固し、残留物を90%エタ
ノールから晶出させて無色の針状晶を得た。
β−(2−アミノメチル−1・4−シクロヘ
キサジエニル)プロピオン酸の収量は9.68g
(89%)mp228〜229℃であつた。 IR:νnuj nax2130、1540、1300cm-1。 NMR:δD2O ppn2.68(4H、s、CH2CH2CO)、
2.74(4H、s、環メチレン)、3.68(2H、
s、CH2N)、5.79(2H、s、環ビニル−
H)。 分析 C10H15NO2として 計算値:C、66.27 ;H、8.34
;N、7.73。 実験値:C、66.25、66.31;H、8.35、
8.52 ;N、7.61、7.71。 (b) β−(2−t−ブトキシカルボニルアミノ
メチル−1・4−シクロヘキサジエニル)プ
ロピオン酸 50%THF(20ml)中β−(2−アミノメチ
ル−1・4−シクロヘキサジエニル)プロピ
オン酸(1.40g、7.7ミリモル)およびトリ
エチルアミン(2.02g、20ミリモル)の混合
物にTHF(5ml)中アジドギ酸t−ブチル
(1.43g、10ミリモル)の溶液を添加し、反
応混合物を室温において一夜撹拌した。この
混合物をエーテル(20ml×2)で洗浄し、水
層を希塩酸でPH2にで酸性にした。この混合
物をクロロホルム(30ml×3)で抽出し、抽
出液を合して水洗し、乾燥した。減圧下抽出
液を蒸発させて無色の油としてβ−(2−三
級−ブトキシカルボニルアミノメチル−1・
4−シクロヘキサジエニル)プロピオン酸を
得た。収量、2.10g(97%)。 IR:νliq nax1700、1510、1240、1160cm-1。 NMR:δCDCl3 ppn1.47(9H、s、t−Bu−
H)、2.45(4H、s、CH2CH2)、2.69
(4H、s、環メチレン)、3.80(2H、d、
5Hz、CH2N)、5.70(2H、s、環ビニル
−H)。 W β−(2−t−ブトキシカルボニルアミノメ
チル−1−シクロヘキセニル)プロピオン酸 β−(2−t−ブトキシカルボニルアミノメ
チル)−1・4−シクロヘキサジエニル)プロ
ピオン酸(0.92g、3.2ミリモル)を3%水性
水酸化アンモニウム(20ml)に溶解し、パン装
置中パラジウム炭(10%、0.1g)を用い30psi
において3時間水素添加した。このの混合物を
過し、液を希塩酸でPH2まで酸性にし、酢
酸エチル(30ml×3)で抽出した。抽出液を合
して少量の水で洗浄し、乾燥した。減圧下に溶
媒を除去してβ−(2−t−ブトキシカルボニ
ルアミノメチル−1−シクロヘキセニル)プロ
ピオン酸を油として得た;収量0.84g(91
%)。 IR:νliqcm−13350(NH)、3200〜2400
(COOH)、1750(CO)、1250、1165
(BOC)。 NMR:δCDCl3 ppn1.48(9H、s、t−Bu)、1
.5〜
1.8(4H、m、CH 2CH 2)、1.8〜2.2
(4H、m、アリル−CH2)、2.4(4H、CHH
2CH 2CO)、3.72(2H、s、N−CH2)。 X D−(−)−N−三級−ブトキシカルボニル−
2−(4′−ヒドロキシメチル)グリシン この化合物は、D−(−)−N−t−ブトキシ
カルボニル−p−ヒドキシメチル−フエニルグ
リシンとも命名され、南アフリカ特許74/4055
に従つて製造される;便宜上その中の適切な開
示を下に再生する。 乾燥テトラヒドロフラン(THF)200ml中
1・4−ベンゼンジカルボキシアルデヒド
(50.0g、0.373モル)の溶液に、氷浴中窒素気
流中乾燥テトラヒドロフラン500mlに溶解した
水素化リチウムトリ(t−ブトキシ)アルミニ
ウム(104.0g、0.410モル)を滴加した。氷浴
中0.5時間撹拌して後、反応混合物を氷冷2N
塩酸2リツトルに注いだ。こ水溶液をエーテル
800mlづつで4回抽出した。エーテル層を合し
て氷冷5%重炭酸ナトリウム溶液500ml、次に
飽和塩化ナトリウム溶液500mlで洗浄した。乾
燥後エーテルを減圧下に除去して粗p−ヒドロ
キシメチルベンズアルデヒド46gを得た。この
粗生成物を中性アルミナ1Kg上クロマトグラフ
処理し、エーテルで溶離されたフラクシヨンを
濃縮した。冷却するとp−ヒドロキシメチルベ
ンズアルデヒド(17.0g、35%の収量)、
mp44.5〜46℃が晶出した。 50℃に加熱した60%エタノール110ml中p−
ヒドロキシベンズアルデヒド(10.0g、0.0735
モル)と炭酸アンモニウム(17.1g、0.15モ
ル)との混合物に撹拌下水10mlに溶解したシア
ン化ナトリウム(4.0g、0.081モル)を滴加し
た。この混合物を撹拌し、55〜60℃に3時間加
熱し、次に1時間温度を85℃に上昇させた。氷
浴中冷却後、濃塩酸の添加によつて溶液のPHを
6とした。一夜冷却すると、固体が沈殿し、そ
れを過し、冷水で洗浄し、乾燥した。この5
−(p−ヒドロキシメチルフエニル)ヒダント
イン(11.0g、72%の収量)、mp189〜196゜
(分解)を使用して更に精製することなくアミ
ノ酸を製造した。 125mlの水中5−(p−ヒドロキシメチルフエ
ニル)ヒダントイン(10.9g、0.053モル)と
水酸化バリウム(25.5g、0.081モル)との混
合物を18時間撹拌還流した。氷浴中冷却後反応
混合物を水125mlで希釈した。この溶液を濃硫
酸でPH1まで酸性にし、炭酸鉛で6とした。硫
酸鉛を過して後、液を硫化水素で飽和し、
硫化鉛を過した。次に減圧下エタノールと共
沸させることによつてこの溶液を100mlまで濃
縮した。冷却後、p−ヒドロキシメチルフエニ
ルグリシン(5.2g、54%の収量)、mp228〜
229℃(分解)が沈殿した。エタノール−水か
ら再結晶後この化合物はmp230〜231゜(分
解)を有していた。 分析 C9H11NO3として 計算値:C、59.66;H、6.12;N、7.73。 実験値:C、59.46;H、6.24;N、7.93。 160mlの水中p−ヒドロキシフエニルグリシ
ン(8.0g、0.044モル)とトリエチルアミン
(8.8g、0.087モル)との溶液に120mlのテトラ
ヒドロフランに溶解したアジ化t−ブトキシカ
ルボニル(6.95g、0.049モル)を添加した。
室温において一夜撹拌後、反応混合物をエーテ
ル200mlづつで2回洗浄した。水層をエーテル
で覆い、氷浴中3N塩酸でPH3〜3.5まで酸性
にした。この酸性溶液をエーテル200mlづつで
3回抽出した。エーテル層を合して飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、乾燥し、エーテルを減
圧下に蒸発させた。得られた油クロロホルム−
ヘキサンでつぶし、固体を別してdl−N−t
−ブトキシカルボニル−p−ヒドロキシメチル
フエニルグリシン(7.74g、63%の収量)、
mp139〜141.5℃(分解)を得た。 分析 C14H19NO5として 計算値:C、59.78;H、6.81;N、4.98。 実験値:C、59.67;H、6.76;N、4.69。 dl−N−t−ブトキシカルボニル−p−ヒド
ロキシメチルフエニルグリシン(7.560g、
0.0269モル)とキニン(10.199g、0.0269モ
ル)とを混合し、沸騰エタノール110mlに溶解
した。この溶液を室温まで放冷し、一夜結晶化
させた。塩を別し、結晶化を3回くり返し
た。 この塩(17.76g、mp198〜201゜分解、
〔α〕25 D−149.8、C=1、CH3OH)は、3回再
結晶の後、分割された塩(4.6g、mp205〜6
゜分解、〔α〕25 D−163.4、C=1、CH3OH)を
得た。更に再結晶しても旋光は増大しなかつ
た。 この(−)−N−t−ブトキシカルボニル−
p−ヒドロキシメチルフエニルグリシンの
(−)キニン塩を氷浴中75mlの水と175mlのエー
テルとの中に懸濁し、3N塩酸を添加してPH
2.5とした。エーテル層を除き、水層をエーテ
ル100mlづつで2回抽出した。エーテル層を合
して飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥し、減
圧下にエーテルを除去した。残留物をクロロホ
ルム−ヘキサンでつぶし、過してD−(−)−
N−t−ブトキシカルボニル−p−ヒドロキシ
メチルフエニルグリシン(1.68g、98%の回
収)、mp111〜113.5゜分解、〔α〕25 D=−136.5
(C=1、CH3OH)。 明細書中のような核のアシル化の前遊離アミ
ン基を有する予期される7−側鎖について「エン
−アミン」閉塞基の使用は、米国特許3223141、
米国特許3813390、米国特許3813391、米国特許
3823141およびベルギー特許773773等から周知で
ある。 2−〔N−(1−カルベトキシプロペン−2−イ
ル)アミノメチル〕−1・4−シクロヘキサジエ
ニル酢酸ナトリウム(4) 無水EtOH100ml中金属ナトリウム460ml(0.02
モル)の溶液に撹拌下2−アミノメチル−1・4
−シクロヘキジエニル酢酸3.34g(0.02モル)お
よびアセト酢酸エチル3.1g(0.024モル)を添加
し、混合物を撹拌下4時間加熱還流した。熱反応
混合物を過し、液を一夜冷所に保つてmp264
℃の無色針状晶4 2.0gを得た。母液の濃縮に
よつて更に生成物(3.3g)を得た。全収量は5.3
g(88%)であつた。 IR:νnuj nax3300、1635、1600、1570、1300、
1275、1170、1090cm-1。 NMR:δD2O ppn1.23(3H、t、7Hz、CH 2CH
3)、1.96および2.25(3H、s、C=C−CH
3、シスおよびトランス)、2.70(4H、s、
【式】)、3.04(2H、s、CH 2CO)、3.66 および3.95(2H、s、CH 2−N、シスおよび
トランス)、4.07(2H、q、7Hz、CH 2CH3)、
4.45および4.56(1H、s、【式】シスおよ トランス)、5.76(2H、s、【式】)。 分析 C15H20NO4Naとして 計算値:C、59.79;H、6.69;N、4.64。 実験値:C、59.69;H、6.76;N、4.75。 D−N−(2−メトキシカルボニル−1−メチル
ビニル)−α−アミノ−α−(3′−メチル−4′−ヒ
ドロキシフエニル)酢酸ナトリウム メタノール320ml中NaOH3.02g(0.078モル)
の溶液に撹拌下D−(−)−2−(3′−メトキシ−
4′−ヒドロキシフエニル)グリシン0.08モルを添
加し、得られる溶液を加熱還流し、その間メタノ
ール80ml中アセト酢酸メチル9.6ml(0.088モル)
の溶液を30分間に亘つて添加する。更に30分の還
流後、トルエンを同じ速度で添加してほぼ同じ内
容を保ちながらメタノールを留去する。内温が
100℃に達した時この懸濁液を氷水中4時間冷却
する。過し、よくトルエルで洗浄し、風乾し、
一定の重量になるまでP2O5上真空乾燥して固体
のD−N−(2−メトキシ−カルボニル−1−メ
チルビニル)−α−アミノ−α−(3′−メチル−
4′−ヒドロキシフエニル)酢酸ナトリウムを得
る。 D−N−(2−メトキシカルボニル−1−メチル
ビニル)−α−アミノ−α−(3′−メトキシ−4′−
ヒドロキシフエニル酢酸ナトリウム メタノール320ml中NaOH3.02g(0.078モル)
の溶液に撹拌下D−(−)−2−(3′−メトキシ−
4′−ヒドロキシフエニル)グリシン0.08モルを添
加し、得られる混合物を加熱還流し、その間メタ
ノール80ml中アセト酢酸メチル9.6ml(0.088モ
ル)の溶液を30分間に亘つて添加する。更に30分
還流後、トルエンを同じ速度で添加してほぼぽ同
じ内容を保ちながらメタノールを留去する。内温
が100℃に達した時この懸濁液を氷水中4時間冷
却する。過し、よくトルエンで洗浄し、風乾
し、一定の重量になるまでP2O5上真空乾燥して
固体のD−N−(2−メトキシ−カルボニル−1
−メチルビニル)−α−アミノ−α−(3′−メトキ
シ−4′−ヒドロキシフエニル)酢酸ナトリウムを
得る。 酸塩化物塩酸塩のように、保護基としてプロト
ンを同様に使用することは周知であり、次のよう
に例示することができる: 次の操作によつて塩酸塩化D−(−)−2−
(3′−メトキシ−4′−ヒドロキシフエニル)グリ
シルが高い純度かつきわめて効率よく製造され
る: D−(−)−2−(3′−メトキシ−4′−ヒドロキ
シフエニル)グリシン約0.06をジオキサン100ml
中スラリ化する。このスラリを撹拌し、スラリ温
度を50〜58℃に保ちながらCOCl2(ホスゲン)を
導入する。全部で3.5時間ホスゲンを導入する。
黄色の溶液が得られる。この溶液を窒素でパージ
して過剰のCOCl2を追出す。HClガスを2.5時間溶
液に通じる。この溶液を撹拌し、少量を若干のエ
ーテルで希釈して若干の結晶を得、これを種とし
てこのバツチに添加する。この溶液を20〜25℃で
16時間撹拌する。得られた結晶性塩酸塩化D−
(−)−2−〔3′−メトキシフエニル)グリシルの
スラリを過して生成物を集める。フイルター−
ケーキをジオキサンと塩化メチレンとで洗浄し、
次に真空デシケーター中P2O5上乾燥して塩酸塩
化D−(−)−2−(3′−メトキシ−4′−ヒドロキ
シフエニル)−グリシル約7gを得る。 塩酸塩化D−(−)−2−アミノ−2−(4−アセ
トキシフエニル)アセチルの製造 D−(−)−2−アミノ−2−(4−アセトキシ
フエニル)酢酸83.6g(0.40モル)と無水塩化メ
チレン1.25リツトルとを撹拌下−5℃に冷却す
る。次にゆつくり五塩化燐152gを、次いでジメ
チルホルムアルデヒド4mlを添加する。この混合
物を0℃において4時間撹拌する。固体を進め、
無水塩化メチレンで洗浄し、室温において真空乾
燥する。収量:61g(57.5%)。分析 全塩素=
27.2%(理論値26.9%)。 D−マンデル酸カルボキシ無水物の製造 D−マンデル酸カルボキシ無水物 乾燥テトラヒドロフラン中D−(−)−マンデル
酸(1)2.0g(0.013モル)の溶液に30分間ホスゲン
を通じた。この溶液を一夜放置し、その後10分間
加熱還流した。減圧下に溶媒を蒸発させて油状残
留物を得、これはn−ヘキサン(20ml)でつぶす
ことにより固化した。過によりこの生成物を集
め、KOH上真空乾燥した。収量2.3gのD−マン
デル酸カルボキシ無水物。 IR:νnuj nax1895、1875、1780cm-1。 本発明の最も活性のある化合物の中には7−側
鎖中α−炭素原子においてD−配置を有するも
の、即ち、明細書中例示したようなD−2−フエ
ニルグリシンまたはD−マンデル酸あるいはモノ
置換D−2−フエニルグリシンまたはD−マンデ
ル酸からつくられるものがある。その外、β−ラ
クタム核中2個の光学活性不斉中心における配置
は、醗酵により製造されるセフアロスポリンC中
ならびにそれから誘導される7−アミンセフアロ
スポラン酸中に見出されるものである。 次の実施例は、本発明の例示(しかし限定では
ない)として示される。すべての温度は摂氏の度
である。7−アミノセフアロスポラン酸を7−
ACAと略す;−ACA−は構造 を有する部分を表わし、かくして7−ACAは 【式】として表わすことができ る。メチルイソブチルケトンをMIBKとして表わ
す。「スケリソルブB」は、主としてn−ヘキサ
ンよりなるbp60〜68℃の石油エーテルフラクシ
ヨンである。 LA−1樹脂は、各二級アミンが式 (ただし式中各R1、R2およびR3は1価の脂肪族炭
化水素残基であり、R1、R2およびR3は総計で11
個から14個までの炭素原子を有する)を有する二
級アミンの混合物である。二級アミンのこの特定
の混合物は、これらの実施例において時に「液体
アミン混合物号」といわれ、次の物理特性を有
する透明こはく色溶液である:25℃における粘度
70cpα、20℃における比重0.826;25℃における
屈折率1.4554;10mmにおける蒸留範囲170℃まで
−0.5%、170〜220℃−3%、220〜230℃−90
%、230゜を超える−6.5%。 IR−120はアンバーライトIR−120とも称さ
れ、スルホン酸残基を有する強陽イオン交換樹脂
である。アンバーライトIR−120は、市販のポリ
スチレンスルホン酸型の陽イオン交換樹脂であ
る;かくしてそれはクニン、Ion Exchange
Resins、2版(1958)、ジヨン、・ウイリー・ア
ンド・サイズ・インコーポレーテツドに示される
操作によつて得られるジビニルベンゼンで交さ結
合した核スルホン化ポリスチレン樹脂である。そ
の中例えば84および87頁参照。 好適な実施の態様の説明 1−カルボキシエチルテトラゾール−5−チオ
ールの製造 (A) 2−カルベトキシエチルイソシアネート 塩酸β−アラニンエチルエステル(93.6
g)、トリエチルアミン(123.5g)および塩化
メチレン(400ml)を混和し、−10℃に冷却し
た。温度を約−10℃に保ちながら上の溶液にク
ロロホルム150mlに溶解した二硫化炭素(46.5
g)を2時間の間に添加した。添加完了後、約
10分間温度10℃まで昇温させた。この溶液をふ
たたび−10℃に冷却し、撹拌下40分間でクロロ
ホルム60ml中クロロギ酸66.9gを添加した。30
分間温度を室温まで昇温させ、ふたたび0℃に
冷却した。0℃においてトリエチルアミン61.6
gを更に添加し、次に溶液を室温において3時
間撹拌した。 この混合物を水で処理し、有機相を集め、
2NHCl 250ml2回、NaHCO3250ml2回、次に
水250ml2回洗浄した。有機相をNa2SO4上乾燥
し、溶媒を真空下除去して油(所望の生成物で
あることが見出された)93.7gを得た。IRおよ
びNMRスペクトルは構造と合致していた。 (B) 1−カルボキシエチルテトラゾール−5−チ
オール アジ化ナトリウム(29.7g)を水400mlに溶
解し、窒素気流中60℃に加熱した。スケリソル
ブB(本質的にn−ヘキサン)50mlに溶解した
2−カルボエトキシエチルイソシアネート
(46.9g)を加熱したアジ化ナトリウム溶液に
添加した。この溶液を約70〜72℃において約
150分間撹拌し、次に氷浴中30℃に冷却した。
PHが12になるまで50%水酸化ナトリウム溶液を
添加した。この混合物を70℃において40分間加
熱し、氷浴中15℃に冷却した。濃HClを使用し
てPHを2に調節し、次に酢酸エチル(150ml×
4)で抽出した。酢酸エチル抽出液を水洗し、
硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を真空蒸発さ
せ、塩化メチレンからの結晶として生成物を集
めた。表題の生成物19.5gを得た。 1−カルボキシアルキルテトラゾール−5−チ
オールの製造 1−カルボキシエチルテトラゾール製造のため
の操作においてその中で使用されるβ−アラニン
エチルエステルの代りに等モル量の4ないし10個
の炭素原子の適当に置換されたアミノ酸エステル
を用いて対応する1−カルボキシ(C1−C9アル
キル)テトラゾール−5−チオール;例えば 1−カルボキシプロピルテトラゾール−5−チ
オール、 1−カルボキシブチルテトラゾール−5−チオ
ール、 1−カルボキシペンチルテトラゾール−5−チ
オール、 1−カルボキシヘキシルテトラゾール−5−チ
オール、 1−カルボキシヘプチルテトラゾール−5−チ
オール、 1−カルボキシオクチルテトラゾール−5−チ
オール、ならびに 1−カルボキシノニルテトラゾール−5−チオ
ールを得る。 7−アミノ−7−メトキシ−3−(1−カルボ
キシメチルテトラゾール−5−イルチオメチ
ル)−3−セフエム−4−カルボン酸の製造 一般に、米国特許3875146中7−メトキシ置換
7−アミノセフアロスポラン酸の製造のために記
載されている操作に従つて表題の化合物に対する
出発物質を製造する。 方法 1 撹拌機、温度調整機、温度計および窒素導入
管を備えた3た3フラスコ中に、7−アミノ−
7−メトキシセフアロスポラン酸18g(0.066
モル)、ならびに0.1MPH6.4燐酸緩衝液(燐酸
ナトリウム、一塩基性、1H2O20.7g+燐酸ナ
トリウム、二塩基性、無水8.5g全量で2リツ
トルに)300mlを入れる。 2 工程1記載の混合物の撹拌下、重亜硫酸1.5
gおよび1−カルボキシメチル−5−メルカプ
トテトラゾールジナトリウム16g(0.078モ
ル)を添加する。 3 撹拌継続下、混合物に10分間窒素を通じる。 4 撹拌および窒素導入を保ちながら、20分間ス
ラリを56℃に加熱する。この間重炭酸ナトリウ
ムを少しづつ増やして添加する。 5 撹拌および窒素導入の継続下、溶液の温度を
4時間56℃に保つ。PHは6.2〜6.6の間に留まら
なければならない。 6 氷浴中反応混合物を5℃に冷却する。 7 この混合物に1:1燐酸/水溶液50mlまたは
濃塩酸をPH2.0〜3.0まで添加する。 8 過により生成物を集める。フイルターケー
キを冷水20ml、次いで冷メタノール200mlで洗
浄する。 9 定重量になるまで固体を風乾する。この生成
物は色が黄色から暗褐色まで変動する。 10 この生成物を200メツシユのステンレススチ
ールのふるいに通す。 11 早い撹拌下200メツシユ粉末10gをn−プロ
パノール200mlに懸濁する。 12 濃塩酸2.0mlを添加し、室温において0.5時間
はげしく撹拌する。 13 スラリを過する。褐色の固体をn−プロパ
ノール20mlで洗浄し、液に洗液を添加する
(追加の生成物の可能性のある回収のためにフ
イルターケーキを取つておく)。 14 工程13のn−プロパノール液に炭(「ダル
コG−60」)1.5gを添加する。0.5時間スラリ
化する。過により炭を除く。炭をn−プロパ
ノール20mlで洗浄し、液に洗浄を添加する。 15 早い撹拌下、見掛けのPH3.0までn−プロパ
ノール液にトリエチルアミンを添加する。結
晶が生成する。10分間スラリ化する。 16 過により白色結晶を集め、n−プロパノー
ル30ml、メタノール50mlで洗浄し、40℃におい
て24時間真空乾燥する。 方法 (A) 触媒量のp−トルエン−スルホン酸の存在下
に7−アミノ−3−(1−カルボキシメチルテ
トラゾール−5−イルチオメチル)−3−セフ
エム−4−カルボン酸をジオキサンに溶解す
る。メタノールを添加し、溶液を数回真空下に
乾固させ、その後更にジオキサンを添加する。
ジフエニルジアゾメタンを、セフアロスポリン
モル当りジアゾメタン2モルの比で添加する。
溶媒類を真空下に除去して7−アミノ−3−
(1−カルボキシメチルテトラゾール−5−イ
ルチオメチル)−3−セフエム−4−カルボン
酸ジベンズヒドリルエステル()を得る。 (B) 上の工程Aにおいて得られたジベンズヒドリ
ルエステルを塩化メチレンに溶解し、p−ニト
ロベンズアルドヒドをアルデヒド対セフアロス
ポリン約1:1のモル比で添加する。少量の無
水硫酸マグネシウムを添加し、混合物を外温に
おいて0.5時間撹拌して7−(p−ニトロベンジ
リデンアミノ)−3−(1−カルボキシメチルテ
トラゾール−5−イル−チオメチル)−3−セ
フエム−4−カルボン酸ジベンズヒドリルエス
テル()を得る。 (C) 工程Bにおいて得られた化合物を乾燥テト
ラヒドロフランに溶解し、窒素気流中この溶液
−78℃に溶解する。セフアロスポリンの量に対
して等モル量のフエニルリチウムを−78℃にお
いて添加する。温度を−50℃まで上昇させ1:
1ジメチルスルホキシド(DMSO):ヘキサメ
チレンホスホルアミド中新たに調製したメト硫
酸o−メチル−ジメチルスルホキソニウム
〔(CH3)2SOCH3OSO2CH3〕を添加する。
このメトキシ化反応混合物を−50℃において10
分間撹拌し、次に室温まで昇温させて生成物、
7−メトキシ−7−(p−ニトロベンジリデン
アミノ)−3−(1−カルボキシメチルテトラゾ
ール−5−イル−チオメチル)−3−セフエム
−4−カルボン酸ジベンズヒドリルエステル
()を得る。 (D) 工程Cにおいて得られた化合物を、室温に
おいて1ないし24時間、メタノール中等モル量
の塩酸アニリンで処理することによつて加水分
解する。 7−アミノ−7−メトキシ−3−(1−カルボ
キシアルキルテトラゾール−5−イルチオメチ
ル)−3−セフエム−4−カルボン酸の製造 上の操作中適当なチオール、例えば 1−カルボキシプロピル−5−メルカプトテト
ラゾールジナトリウム、 1−カルボキシブチル−5−メルカプトテトラ
ゾールジナトリウム、 1−カルボキシペンチル−5−メルカプトテト
ラゾールジナトリウム、 1−カルボキシヘキシル−5−メルカプトテト
ラゾールジナトリウム、 1−カルボキシヘプチル−5−メルカプトテト
ラゾールジナトリウム、 1−カルボキシオクチル−5−メルカプトテト
ラゾールジナトリウムおよび 1−カルボキシノニル−5−メルカプトテトラ
ゾールジナトリウムを用いて対応する7−アミノ
−7−メトキシ−3−(1−カルボキシアルキル
テトラゾール−5−イルチオメチル)−3−セフ
エム−4−カルボン酸を得る。 3−アミノメチル−2−チオフエン酢酸の製造 (A) チオフエン−3−カルボクスアルデヒドジメ
チルアセタール(2a) メタノール(200ml)中チオフエン−3−カ
ルボクスアルデヒド(1)(322g、1.9モル)、ト
リメトキシメタン(636g、6モル)およびIR
−120樹脂(H+、6g)の混合物を4時間還流
した。樹脂を除き、液を減圧下に蒸発させて
無色の油を得、これ減圧蒸留した。収量423g
(94%)、bp90〜95℃13mmHg。 ir:νliq nax3150、1045、1025cm-1。 nmr:δneat ppn3.21(6H、s、OCH3)、5.43
(1H、s、【式】)、7.0〜7.4(3H、 m、チオフエン−H) (1) S.グロノヴイツ、Arkev、Kemi、.8、
411(1955) (B) 2−ホルミルチオフエン−3−カカルボクス
アルデヒドジメチルアセタール(3a) 無水エーテル(1リツトル)中2a(423g、
2.68モル)の溶液に乾燥N2気流中ゆるやかな還
流を保ちながら新たに調節したエーテル中n−
ブチルリチウム(27モル)の溶液を1時間で滴
加した。還流を0.5時間保ち、この混合物には
げしい撹拌下無水エーテル(0.8リツトル)中
DMF(ジメチルホルムアミド)(432g、6モ
ル)の溶液を0.75時間に亘つて滴加した。添加
完了後、混合物を一夜撹拌し、撹拌下砕氷(1
Kg)中に注ぎ、室温まで昇温させた。有機層を
分離し、水層をNaClで飽和し、エーテル(200
ml×2)で十分抽出した。エーテル抽出液を合
し、MgSO4上乾燥し、濃縮した。残留物を減
圧蒸留し、淡黄色の油を集めた(100〜123℃、
0.7mmHg)。収量277g(56%)。 ir:νliq nax3110、1660、1100cm-1。 nmr:δneat ppn3.40(6H、s、OCH3)、5.86
(1H、s、【式】)、7.27(1H、d、J =6Hz、チオフエン−H3)、7.81(1H、d−
d、J=6Hz、チオフエン−H2)、10.37(1H、
d、J=1、5Hz、−CHO)。 (C) 1−メチルスルフイニル−1−メチルチオ−
2−(3−カルボクスアルデヒドエチレン
(4b) K.オグラら(4)により報告されたのに類似の
操作に従つて4aの製造を実施した。THF(テ
トラヒドロフラン)(5ml)中トライトンB
(メタノール中40%、2ml)をメチルメチルチ
オメチルスルホキシド(2)(2.5g、20ミリモ
ル)および2−ホルミル−3−チオフエンカル
ボクスアルデヒドエチレンアセタール(3)
(3b)の溶液に添加した。この混合物を約1時
間還流し、減圧濃縮した。残留物をベンゼン
(150ml)に溶解し、水(20ml×3)で抽出し
た。有機層をMgSO4上乾燥し、減圧下蒸発乾
固した。残留物をシリカゲル(80g)上カラム
クロマトグラフ処理し、ベンゼン(500ml)お
よびクロロホルム(100ml)で順次溶離した。
クロロホルム溶離液から淡黄色の油として生成
物4b4.9g(85%)を単離した。 ir:νliq nax3110、1600cm-1。 nmr:δCDCl3 ppn2.42(3、x、S−CH3)、
2.78
(3H、s、SO−CH3)、4.15(4H、m、CH2CH2
−)、6.12(1H、s、【式】)、7.34 (1H、d、J=4.5Hz、チオフエン−Hβ)、7.40
(1H、d、J=4.5Hz、チオフエン−Hα)、8.28
(1H、s、−CH=)。 4のセミカルバゾンを常法により製造し、エ
ーテル−DMFから晶出させた。Mp213℃。 分析 C10H13N3O2S2として 計算値:C、39.58;H、4.32;N、13.85;
S、31.70。 実験値:C、39.46;H、4.24;N、14.05;
S、31.63。 (2) K.オグラら、Bull.Chem.Soc.(Japan)、
45、2203(′72) (3) D.W.マクドウエルら、J.Org.Chem.31、
3592(′66) (4) K.オグラら、Tetrahedron Letters、1383
(1972)。 (D) 1−メチルスルフイニル−1−メチルチオ−
2−(3−カルボクスアルデヒドジメチルアセ
タール−2−チエニル)エチレン(4a) 4bに対するのと類似の操作によつて化合物
4aを製造した。THF(300ml)中メチルメチル
チオメチルスルホキシド(72g、0.58モル)お
よび3a(108g、0.58モル)の溶液にトライト
ンB(メタノール中40%、50ml)を添加し、混
合物を4時間還流した。シリカゲル(400g)
を用いてカカラムクロマトグラフ処理し、クロ
ロホルム(5リツトル)で溶離して淡黄色の油
として4a130.5g(78%)を得た。 ir:νliq nax3100、1580、1100、1050cm-1。 nmr:δCCl4 ppn2.42(3H、s、S−CH3)、2.
70
(3H、s、SO−CH3)、3.34(6H、s、OCH3)、
5.56(1H、s、【式】)、7.20(1H、d、J =6Hz、チオフエン−Hβ)、7.40(1H、d、J
=6Hz、チオフエン−Hα)、8.12(1H、s、−
CH=)。 (E) 3−ホルミル−2−チエニル酢酸エチル(4)
(5) 乾燥塩化水素(33g)を無水エタノール
(500ml)に吸収させた。この溶液に4a(130
g、0.45モル)を添加し、この混合物を5分間
加熱環流した。反応混合物を水で希釈し、減圧
下に蒸発させた。残留物をベンゼン(100ml×
2)で抽出し、ベンゼン抽出液を合し、水(50
ml)で洗浄し、MgSO4上乾燥し、蒸発乾固し
た。油状残留物シリカゲル(400g)上カラム
クロマトグラフ処理し、クロロホルム(5リツ
トル)で溶離した。所望の生成物を含有するフ
ラクシヨンを合し、濃縮した。残留油(60g)
を減圧蒸留してbp120〜126℃/1mmHgの5、
23g(23%)を得た。 ir:νliq nax3110、1730、1670cm-1。 nmr:δCDCl3 ppn1.30(3H、t、J=6Hz、
−
CH2CH 3)、4.25(2H、q、J=6Hz、−CH
2CH3)、4.26(2H、s、−CH2CO)、7.25(1H、
d、J=5Hz、チオフエン−Hβ)、7.48(1H、
d、J=5Hz、チオフエン−Hα)、10.15
(1H、s、CHO)。 5の分析用試料を2・4−ジニトロフエニル
ヒドラゾンとし、それをクロロホルムから晶出
させた。Mp178〜179℃。 ir:νmujol nax1720、1610、1570cm-1。 分析 C15H14N4O6Sとして 計算値:C、47.62;H、3.73;N、14.81;
S、8.47。 実験値:C、47.33;H、3.47;N、14.77;
S、8.68。 類似の操作に従つてエチレンアセタール
4b2.2g(7.0ミリモル)を無水エタノール800
ml中乾燥塩化水素1.1gで処理して5を得、こ
のものをシリカゲル(30g)上カラムクロマト
グラフイーによつて精製した。クロロホルムで
溶離して淡黄色の油として5、663mg(44%)
を得た。 (F) 3−ホルミル−2−チエニル酢酸エチルオキ
シム(6) 5℃において50%水性エタノール(40ml)中
アルデヒド5(3.14g、16ミリモル)および塩
酸ヒドロキシルアミン(2.2g、32ミリモル)
の溶液に撹拌下炭酸ナトリウム(1.7g、16ミ
リモル)を添加した。反応混合物室温まで昇温
させた。2.5時間後、反応混合物を減圧濃縮し
た。残留物をベンゼン(50ml×3)で抽出し
た。ベンゼン抽出液を水(10ml)で洗浄し、
MgSO4上乾燥し、減圧下蒸発させた。シリカ
ゲル(60g)上カラムクロマトグラフイーによ
り分離して無色の油6、2.7g(80%)を得
た。 ir:νliq nax3400、1730、1620cm-1。 nmr:δアセトン−d6 ppn1.23(3H、t、J=7.5
Hz、−CH2CH 3)、4.01(2H、s、−CH2CO)、
4.14(2H、q、J=7.5Hz、−OH 2CH3)、7.31
(2H、s、チオフエン−H)、8.26(1H、s、−
CH−N)、10.15(1H、s、NOH、D2Oの添加に
より消失)。 (G) 3−アミノメチル−2−チエニル酢酸のδ−
ラクタム 方法A:接触還元 無水エタノール(68ml)中オキシム6(2.65
g、12.4ミリモル)、10%パラジウム炭、乾燥
塩化水素(1.4g、37.2ミリモル)の混合物を
室温において常圧下一夜水素添加した。触媒を
2回交換し、反応を3日間に亘つて実施した。
触媒を除き、液を減圧濃縮した。残留物に水
(10ml)を添加し、混合物を酢酸エチル(10ml
×2)で洗浄した。水層を炭酸ナトリウムでPH
9に調節し、塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エ
チル(20ml×3)で抽出した。酢酸エチル抽出
液をMgSO4上乾燥し、炭で処理し、減圧下に
蒸発させた。酢酸エチルから再結晶してmp194
〜195℃の無色針状晶として7、417mg(22%)
を得た。 ir:νKBr nax3200、1650、1480cm-1。 nmr:δDMSO−d6 ppn3.53(2H、t、J=3H
z、−
CH2CO−)、4.36(2H、d、t、J=3、1.5
Hz、D2Oの添加により二重項に変化、J=3Hz、
CH2N)、6.95(1H、d、J=4.5Hz、チオフエン
−Hβ)、7.45(1H、d、J=4.5Hz、チオフエン
−Hα)、8.0(1H、m、D2Oの添加により消失、
NH)。 分析 C7H7NOSとして 計算値:C、54.88;H、4.61;N、9.14;
20.93。 実験値:C、55.04;H、4.45;N、9.13;
20.50。 方法B:Zn−未還元 酢酸(200ml)中オキシム6(18.3、86ミリ
モル)の溶液に、はげしい撹拌下40〜50℃にお
いて亜鉛末(17g、258ミリモル)を1時間に
亘つて少量づつ添加した。反応混合物を室温に
おいて1夜撹拌し、60℃において4時間加熱し
た。内容物を過し、液を減圧濃縮した。残
留油に水(100ml)を添加し、混合物をエーテ
ル(50ml×2)で洗浄した。この水溶液に酢酸
エチル(100ml)を重層し、炭酸ナトリウムで
PH10に調節した。沈殿を去した。液を酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を水(10
ml)で洗浄し、MgSO4上乾燥し、減圧下に蒸
発させた。残留固体ベンゼンでつぶした。酢酸
エチルから晶出させてラクタム7、2.7g(21
%)を得、このものはIRおよびNMRスペクト
ルが方法Aと同一であつた。 (H) 3−アミノメチル−2−チエニル酢酸(8) ラクタム7(2.8g、18.8ミリモル)と6b塩
酸(50ml)との混合物を3時間加熱還流させ
た。反応混合物を減圧濃縮した。残留物に水
(20ml)を添加し、混合物を炭で処理し、減圧
下に蒸発させた。残留物をTHFでつぶしてア
ミノ酸8塩酸塩(3.72g:mp171〜172℃;ir
(KBr)cm-1:3450、3000、1700、1200;nmr
(D2O)ppm:4.80(2H、s、−CH2CO)、4.27
(2H、s、CH2−N)、7.26(1H、d、J=6
Hz、チオフエン−Hβ)、7.53(1H、d、J=
6Hz、チオフエン−Hα)を得た。この塩酸塩
(3.71g、17.9ミリモル)を水(10ml)に溶解
し、IR−120(H、30ml)のカラム上クロマト
グラフ処理し、水(100ml)および5N−
NH4OH(2リツトル)で順次展開した。アン
モニア溶離液を蒸発乾固させた。残留物を水性
アセトンから晶出させて8、mp223〜225℃3.0
g(98%)を得た。 ir:νHBr nax3000、1260、1520cm-1。 nmr:δD2O-Na2CO33.20(sH、s、−CH2OC)、
4.13(2H、s、CH2N)、7.04(1H、d、J=6
Hz、チオフエン−Hβ)、7.30(1H、d、J−6
Hz、チオフエン−Hα)。 分析 C7H9NO2Sとして 計算値:C、49.10;H、5.30;N、8.18;
s、18.73。 実験値:C、48.53:H、5.22;N、7.98;
s、18.97。 (I) 3−t−ブトキシカルボニルアミノメチル−
2−チエニル酢酸(9) 50%水性アセトン(80ml)中3−アミノメチ
ル−2−チエニル酢酸8(3.1g、18ミリモ
ル)およびトリエチルアミン(8g、80ミリモ
ル)の混合物をはげしく撹拌しながら0℃にお
いて20分間に亘つてアジ化t−ブトキシカルボ
ニル(5.7g、40ミリモル)を滴加した。反応
混合物を一夜撹拌し、減圧濃縮した。濃縮液を
エーテル(20ml×2)で洗浄し、濃HClでPH2
に調節し、酢酸エチル(50ml×2)で抽出し
た。酢酸エチル抽出液を飽和水性塩化ナトリウ
ムで洗浄し、MgSO4上乾燥し、炭で処理し、
減圧下に蒸発させた。残留物をn−ヘキサンで
つぶし、n−ヘキサンおよびベンゼンから晶出
させてmp62〜63℃の無色針状晶9、4.5g(92
%)を得た。 ir:νnujol nax3350、1700cm-1 nmr:δCDCl3 ppn1.43(9H、s、BOC−H)、
3.27
(2H、s、CH2CO)、4.16(2H、d、J=6Hz、
CH2−ND2Oを添加した時一重項、5.00(1H、
br、−NH−、D2O添加により消失)、6.30(1H、
ブロードs、−COOH、D2Oの添加により消失)、
6.86(1H、d、J=6Hz、チオフエン−Hβ)、
7.06(1H、d、J=6Hz、チオフエン−Hα)。 分析 C12H17NO4Sとして 計算値:C、52.89;H、6.29;N、5.14;
S、11.77。 実験値:C、53.30;H、6.39;N、5.13;
S、11.72。 (J) 1−カルボキシメチル−5−メルカプトテト
ラゾールの別合成 塩酸グリシンエチルエステル13.95g(0.10
モル)、水酸化ナトリウム8.0g(0.20モル)お
よび二硫化炭素8.37g(0.11モル)の混合物に
撹拌下水125ml中アジ化ナトリウム7.47g
(0.115モル)の溶液を添加した。この溶液を
6.5時間加熱還流し、25℃に16時間保存した。
暗褐色の混合物を過し、液を濃塩酸でPH
1.5まで酸性にした。この溶液を炭処理し、黄
色の液を酢酸エチル100ml×4で抽出した。
酢酸エチルを水洗し、硫酸マグネシウム上乾燥
し、40゜(15mm)において蒸発させて油を得
た。この油を塩化メチレンでつぶし、生成物を
集めた。試料を五塩化燐上25゜において16時間
真空乾燥した。irおよびnmrスペクトルは構造
と合致していた。 文献:ドイツ特許106645。 (K) 7β−(o−N−t−ブトキシカルボニルア
ミノメチルフエニルアセトアミド)−7α−メ
トキシセフアロスポラン酸の製造 (1) 7−(o−N−t−ブトキシカルボニルア
ミノメチルフエニルアセトアミド)セフアロ
スポラン酸ベンズヒドリル 乾燥エーテル(100ml)中ベンゾフエノン
ヒドラゾン(5.88g、30ミリモル)と無水硫
酸ナトリウム(8g)との混合物に酸化第二
水銀黄(16.12g、74ミリモル)を添加し
た。この混合物に撹拌下KOH−飽和エタノ
ール(1.5ml)を添加し、撹拌を室温におい
て1.5時間継続した。この混合物を過し、
液をテトラヒドロフラン(THF)(60ml)
中7−(o−N−tブトキシカルボニルアミ
ノメチルフエニルアセトアミド)セフアロス
ポラン酸(10.38g、20ミリモル)の溶液に
添加した。反応混合物を室温において3時間
撹拌し、減圧下に蒸発させた。残留物をn−
ヘキサン(200ml)でつぶし、過により集
めた。粗生成物を熱ベンゼン(100ml)に溶
解し、少量の炭で処理した。液をエーテル
(500ml)で希釈し、冷蔵庫中一夜放置して無
色の結晶性固体として表題の生成物を得た。
収量12.25g(89%);mp150〜153℃。 ir:νKBr nax3340、3300、1785、1740、1720
、
1680、1540、1230、1170cm-1。 uv:λEtOH nax263nm(ε8580)。 〔α〕26 D:+5゜(c=1.0、クロロホル
ム)。 nmr:δCDCl3 ppn1.45(9H、s、t−Bu−
H)、
2.02(3H、s、OAc)、3.39(2H、m、2−
H)、3.68(2H、s、CH2CO)、4.32(2H、d、
4Hz、CH2N、D2Oの添加により一重項)、4.72
(1H、d、14Hz、3−H)、4.93(1H、d、4
Hz、6−H)、5.05(1H、d、14Hz、3−H)、
5.35(1H、br、CH2NH、D2Oの添加により消
失)、5.86(1H、d、4および8Hz、7−H、
D2Oの添加によりJ=4Hzをもつ二重項項)、
6.95(1H、s、Ph2CH)、7.2〜7.5(14H、m、
フエニル−H)。 分析 C37H39N3O8Sとして 計算値:C、64.80、 ;H、5.73、
;N、6.13、 ;S、4.68、 。 実験値:C、46.70、64.65;H、5.95、
5.70 ;N、6.12、6.00;S、4.82、4.68。 (2) 7β(o−N−t−ブトキシカルボニルア
ミノメチルフエニルアセトアミド)−7α−
メトキシセフアロスポラン酸ベンズヒドリル 乾燥THF(20ml)中工程1からの化合物
(3050mg、4.45ミリモル)の溶液を冷却(−
65℃)下メタノール−THF(12ml:20ml)
中リチウム(108mg、15.6ミリモル)の溶液
(乾燥氷−アセトン浴中−65℃に冷却した)
中に一度に注いだ。1分後t−ブチルハイポ
クロライト(529mg、0.54ml、4.9ミリモル)
をこの混物に添加し、同じ温度において15分
間撹拌した。この混合物に酢酸(1ml)を添
加して反応を止めた。この混合物を水(200
ml)中に注ぎ、酢酸エチル(50ml×4)で抽
出した。抽出液を合して水洗し、減圧下に蒸
発させた。残留物を熱ベンゼン(20ml)に溶
解し、少量の炭で処理した。液をエーテル
(200ml)で希釈し、冷蔵庫中に保つて結晶性
生成物として表題の化合物を得た。収量2094
mg(66%);mp171〜173℃。ベンゼン−エ
ーテルから再結晶、mp174〜175℃。 ir:νKBr nax3350、3250、1785、1750、1735
、
1680、1525、1230、1170、1080cm-1。 uv:λEtOH nax247nm(ε6790)、267nm、
(ε
7070)。 〔α〕22 D:+98゜(c=0.5、クロロホル
ム)。 nmr:δCDCl3 ppn1.43(9H、s、t−Bu−
H)、
2.00(3H、s、OAc)、3.2〜3.4(2H、m、2−
H)、3.49(3H、s、OMe)、3.72(2H、s、
CH2DO)、4.34(2H、d、6Hz、D2Oの添加によ
り一重項、CH 2N)、4.74(1H、d、14Hz、3−
H)、5.04(1H、s、6−H)、5.10(1H、d、
14Hz、3−H)、6.93(1H、s、CH2Ph2)、7.2〜
7.5(14H、m、フエニル−H)。 分析 C38H41N3O9Sとして 計算値:C、63.76;H、5.77;N、5.87;
S、4.38。 実験値:C、63.62、63.67;
H、5.83、5.65;N、5.87、5.73; S、48.9、4.72。 (3) 7β−(o−アミノメチルフエニルアセト
アミド)−7α−メトキシセフアロスポラン
酸 工程2からの生成物(4.60g、6.43ミリモ
ル)とトリクロロ酢酸(TFA)(8ml)との
混合物を0ないし20℃において20分間撹拌し
て粘稠な溶液を得、これをエーテル(100
ml)で希釈して表題の化合物のTFA塩を沈
殿させ、これを過により集め、アセトンニ
トリル(200ml)に溶解した。この溶液を少
量の炭で処理した。沈殿がそれ以上生じるな
くなるまで液に濃NH4OH−アセトニトリ
ル(1:1)の混合物を滴加した。過によ
り表題の化合物を集め、アセトンニトリル
(50ml)で洗浄し、乾燥した。収量2.49g
(86%);mp161〜165℃(分解)。 ir:νKBr nax3600〜2400、1770、1740(sh)
、
1665、1600、1230、1135cm-1。 nmr:λ1%NaHCO3 nax2.10(3H、s、OAc
)、
3.15(1H、d、18Hz、2−H)、3.53(3H、s、
OCH3)、3.62(1H、d、18Hz、2−H)、3.90
(2H、s、CH2N)、5.12(1H、s、6−H)、
7.45(4H、s、フエニル−H)。 分析 C20H23N3O7S・2H2Oとして 計算値:C、49.48;H、5.61;N、8.65;
S、6.60。 実験値:C、49.64、49.38;H、4.93、
4.86; N、8.86、8.92;S、6.57。 (4) 7β−(o−N−t−ブトキシカルボニル
アミノメチルフエニルアセトアミド)−7α
−メトキシセフアロスポラン酸 50%水性THF(12ml)中工程3からの生
成物(800mg、1.8ミリモル)、3.6−ジメメチ
ルピリミジン−2−イチオカルボン酸t−ブ
チル(864mg、3.7ミリモル)およびトリエチ
ルアミン(273mg、0.38ml、2.7ミリモル)の
混合物を室温において4時間撹拌した。この
混合物酢酸エチル(100ml)で希釈し、水層
の黄色が消失するまで6N HCl 10mlづつで数
回洗浄した。有機層を水洗し、乾燥した。減
圧下に溶媒を蒸発させて表題の生成物を得、
これを過により集め、n−ヘキサンで洗浄
し、乾燥した。収量568mg(57%);mp102
〜106℃(分解)。 ir:νKBr nax3300、1780、1720、1700、1515
、
1230、1165cm-1。 uv:λEtoH nax244nm(ε6630)、266nm(
ε
7150)。 nmr:CDCl3 ppn1.48(9H、s、t−Bu−H
)、
2.08(3H、s、COCH 3)、3.3〜3.4(2H、m、
2−H)、3.48(3H、s、OCH 3)、3.78(2H、
s、CH 2CO2)、4.30(2H、d、6Hz、D2Oの添
加により一重項)、4.82(1H、d、15Hz、3−
H)、5.08(1H、s、6−H)、5.12(1H、d、
15Hz、3−H)、7.26(4H、s、フエニル−
H)、8.20(1H、br、D2Oの添加により消失、NH
またはCOOH)、8.85(1H、br−s、D2Oの添加
により消失)。 分析 C25H31N3O9Sとして 計算値:C、54.63;H、5.69;N、7.65;
S、5.84。 実験値:C、54.33、54.42;
H、5.73、5.59;N、7.44、7.39; S、6.01、5.97。 実施例 1 7−(2−アミノメチルフエニルアセトアミ
ド)−3−(1−カルボキシ−メチルテトラゾー
ル−5−イチオメチル)−3−セフエム−4−
カルボン酸 1 撹拌器、温度計付3ツ首フラスコに脱イオン
水100mlを入れ7−アミン−3−(1−カルボキ
シ−メチルテトラゾール−5−イチオメチル)
−3−セフエム−4−カルボン酸7.6g(0.021
モル)とN−メチルモルフオリン3.4g(0.034
モル)を加え0℃に冷却した。撹拌しながら氷
浴で0℃に保つた。 2 撹拌器付の別のフラスコに2−(1−カルボ
キシ−1−プロペン−2−イルアミノ−メチ
ル)−フエニル酢酸ナトリウム9.6g(0.03モ
ル)とテトラヒドロフラン184mlを加えた。撹
拌しながらドライアイスアセトン浴を用いて懸
濁液を−30℃に冷却した。撹拌冷却をつづけな
がらジメチルベンジルアミン20滴とイソブチル
クロロフオーメート4.4g(0.03モル)を加え
た。出来た混合液5分間撹拌した。 3 工程2からの混合液全部を工程1の撹拌溶液
に一度に加えた。出来た溶液を3℃で1時間撹
拌した。 4 反応混合液から真空(15mm)を用いて30℃で
テトラヒドロフランを蒸発した。 5 濃塩酸を用い残つた水溶液のPHを4.0に調整
した。 6 木炭(“ダルコG60”)2.5gを溶液に加え20
分間混合した。木炭を別した。 7 液を120mlの酢酸エチルで覆い撹拌しなが
ら濃塩酸でPHを3.8に下げた。出来た少量の淡
褐色固体を別した。(再作業および回収を除
いて) 8 氷浴を用いて液を5℃に冷却し撹拌しなが
ら濃塩酸でPHを2.5−2.8に下げた。5℃の温度
に保ち1時間撹拌をつづけた。 9 生成物を過捕集した。過ケーキを5mlの
冷脱イオン水と次いで5mlの冷メタノールで洗
つた。 10 固体7−(2−アミノメチルフエニルアセト
アミド)−3−(1−カルボキシメチルテトラゾ
ール−5−イチオメチル)−3−セフエム−4
−カルボン酸を恒量となる迄風乾した。(標準
的試験で生成物4.1gを得た。) 11 工程10で得た生成物を20メツシユステンレス
スチール鋼をとおした。 12 この200メツシユ生成物10gを100mlクロロフ
オルムにスラリ化した。トリエチルアミン5ml
を加えて混合物を激しく撹拌しながら50℃に加
熱した。混合物を50℃で5分間スラリ化した。 13 温い混合物を過した。(7−ACA、7−ア
ミノ−3−(1−カルボキシメチルテトラゾル
−5−イルチオメチル)−3−セフエム−4−
カルボン酸、顔料および他の不純物が温クロロ
フオルム−トリエチルアミン溶液中に溶解して
いた。)過ケーキを25mlのクロロフオルムで
洗い2時間風乾した。7−(2−アミノメチル
−フエニルアセトアミド)−3−(1−カルボキ
シメチル−テトラゾル−5−イルチオメチル)
−3−セフエム−4−カルボン酸の収量1−8
gであつた。 14 工程13で得た生成物を200メツシユ網をとお
した。 15 この200メツシユ生成物10gを75mlの0.1N塩
塩中に10−15分間でスラリとした。混合物を
過し過ケーキを25mlの水と50mlのメタノール
で洗い室温で2−3時間風乾した。収量10g迄
であつた。 16 工程15で得た7−(2−アミノメチルフエニ
ル−アセトアミド)−3−(1−カルボキシメチ
ルテトラゾル−5−イルチオメチル)−3−セ
フエム−4−カルボン酸10gを65mlのメタノー
ル中にスラリとした。 (a) 濃塩酸2mlを加えた。溶液又は溶液に似た
ものを得た。5分間撹拌した。 (b) 上の(a)の溶液をはげしく撹拌しながら水
130mlを加えた。すぐに沈殿(殆んど色があ
つた。)を得た。(PHは1.3−1.6を必要とす
る。) (c) 混合物を1時間スラリ化してすぐ過し
た。(くりかえし回収して固体を除く) (d) 液に種を入れゆつくりまぜた。約15−30
分で晶出開始した。 (e) 晶出開始後室温又は4℃で混合液を2時間
かきまぜた。 (f) 結晶を別し65%水、35%メタノール
(V/V)混合液25mlで洗いメタノール50ml
で洗い50℃で24時間真空乾燥した。純白7−
(2−アミノメチルフエニルアセトアミド)−
3−(1−カルボキシメチルテトラゾル−5
−イルチオメチル)−3−セフエム−4−カ
ルボン酸収量9g迄であつた。 17 次の方法は7−(2−アミノメチルフエニル
−アセトアミド)−3−(1−カルボキシメチル
テトラゾル−5−イルチオメチル)−3−セフ
エム−4−カルボン酸の結晶化の2別法であ
る。 A1 工程15で得た生成物10gを100mlのメタノー
ル中にスラリとする。 2 濃塩酸2mlを加えて溶液又は溶液又は溶液
に近いものとする。 3 混合物に木炭(“ダルコG−60”)1.5gを
加え0.5時間スラリとする。 4 木炭を別し20mlのメタノールで洗う。メ
タノール洗滌液を液に加える。 5 液に水120mlを加える。(少量の沈殿が生
じることあり、これは別しくりかえし回収
を差控える。) 6 工程5の溶液を激しく撹拌し10%水酸化ナ
トリウムでPH2.5−3.0に調整する。結晶が生
成する。 7 混合物を0.5時間スラリとする。結晶を
別し50%メタノール−水(V/V)液20mlお
よびメタノール30mlで洗い50℃で24時間真空
乾燥した。純7−(2−アミノメチル−フエ
ニルアセトアミド)−3−(1−カルボオキシ
メチル−テトラゾル−5−イルチオメチル)
−3−セフエム−4−カルボン酸収量9g迄
を得る。 B1 工程15で得た生成物10gを75mlの水中にス
ラリとする。 2 10%水酸化ナトリウムを加えてPHを6.8−
7.2に保つ。溶液又は溶液に近いものを得
る。 3 木炭(“ダルコG−60”)1.5gを加え混合
物をPH6.8−7.2に保ちながら(つづいて0.1−
1N水酸化ナトリウムを加える。)30分間ス
ラリ化する。 4 木炭を別する。木炭を20mlの水で洗い洗
滌液を液に加える。 5 工程4のPH6.8−7.2の溶液は上記Aの工程
6と7に記載のとおりPH2.5−3.0で(塩酸添
加により)晶出するか工程16のd、e、fに
記載のとおりPH1.2−1.5で晶出する。両方の
場合結晶性7−(2−アミノメチルフエニル
アセトアミド)−3−(1−カルボキシルメチ
ルテトラゾール−5−イルチオメチル)−3
−セフエム−4−カルボン酸9g迄を得る。
この生成物はしばしば結晶性1水和物として
えられる。この化合物をねずみの体重Kg当り
10mgの投薬量で筋肉内注射で投薬した場合15
分間で19.7mg/mlの血液濃度を得た。 E.コリA15119、K.ニユーモーニアA9977
およびE.クロウエイキA21020の致命的筋肉
内投薬量に対抗するねずみにおけるこの化合
物の50%動物における保護投薬量はそれぞれ
0.39−0.42、1.5−25および1−3.2mg/Kgであ
つた。 実施例 2 7−(D−α−ヒドロキシフエニルアセトアミ
ド)−3−(1−カルボキシメチルテトラゾル−
5−イルチオ−メチル)−3−セフエム−4−
カルボン酸2カリウム A 7−(D−α−フオルミルオキシフエニルア
セトアミド)−3−(1−カルボキシメチルテト
ラゾル−5−イルチオ−メチル)−3−セフエ
ム−4−カルボン酸 10mlの水に7−アミノ−3−(1−カルボキ
シ−メチルテトラゾル−5−イルチオメチル)
−3−セフエム−4−カルボン酸500mgの懸濁
液に0℃で激しく撹拌しながら重炭酸ナトリウ
ム200mgを加えた。溶液が出来た処でアセトン
10ml中D−(−)−2−フオルミルオキシ−2−
フエニル塩化アセチル340mg(0.0172モル)の
液を一度に加えた。沈殿が出来たら直ちに固体
重炭酸ナトリウムを加えてPH8で1時間撹拌し
た。アセトンを15mm30℃で蒸発し溶液上に20ml
の酢酸エチル層をつくり:1りん酸で酸性とし
た。酢酸エチルで抽出した後混合液を過し有
機層を分離した後蒸発して生成物を得た。これ
は実質的に純7−(D−α−フオルミルオキシ
フエニルアセトアミド)−3−(1−カルボキシ
−メチルテトラゾル−5−イルチオメチル)−
3−セフエム−4−カルボン酸と一致した。 B 7−(D−α−ヒドロキシフエニルアセトア
ミド)−3−(1−カルボキシメチルテトラゾル
−5−イルチオメチル)−3−セフエム−4−
カルボン酸2カリウム 工程Aで単離した固体を5mlのメタノールと
5滴の濃塩酸中にとかした。溶液を木炭で処理
し水蒸気浴上で3分間熱した。混合物を過し
15mlの水で稀釈した。ゴム状固体を冷水とすり
つぶし次に無水エーテルですりつぶした。固体
を5mlのアセトンに溶かし2−エチル−カプロ
ン酸カリウム50mgを加えた。7−(D−α−ヒ
ドロキシフエニルアセトアミド)−3−(1−カ
ルボキシメチルテトラゾル−5−イルチオメチ
ル)−3−セフエム−4−カルボン酸2カリウ
ムを白色固体として捕集した。収量90mg、融点
175℃徐々に分解。C19H16K2N6O7S2に対する分
析値: 計算値:C、39.19;H、2.77;N、14.42 測定値:C、39.89;H、3.50;N、12.58 この化合物をねずみ体重Kg当り10mgの投薬量
で筋肉内注射で投薬した場合15分間で21.4mg/
mlの血液濃度を得た。 E.コリA15119の致命的筋肉内投薬に対抗す
るねずみにおけるこの化合物の50%動物保護投
薬量は0.8mg/Kgであつた。 実施例 3 7−(D−α−アミノフエニルアセトアミド)−
3−(1−カルボキシメチルテトラゾル−5−
イルチオメチル)−3−セフエム−4−カルボ
ン酸 テトラヒドロフラン(THF)17ml中にD−
(−)−α−tert−ブトオキシカルボキスアミドフ
エニル酢酸0.55g(0.0022モル)とトリエチルア
ミン(TEA)0.22g(0.0022モル)を含む溶液を
0℃でイソブチルクロロフオーメート0.300g
(0.0022モル)と激しく撹拌した。混合液を0℃
で30分間撹拌し50%THF6.8ml中に7−アミノ−
3−(1−カルボキシメチルテトラゾル−5−イ
ルチオメチル)−3−セフエム−4−カルボン酸
0.0022モルとTEA0.445g(0.0044モル)を含む
溶液を加えた。出来た溶液を25℃で2時間撹拌し
た後40゜15mmでTHEを蒸発して油を得た。この
油を2×50mlのエーテルで洗い水で倍にうすめ稀
塩酸でPH3.0とした。混合物を氷浴中で1時間撹
拌し生成物を75mlの酢酸エチル中で抽出した。抽
出液を2×20mlの水と2×50mlの飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗つた。酢酸エチルを35゜15mmで蒸発
して油を得てスケリソルブ(Skellysolve)Bと
すりつぶして7−(D−α−tert−ブトオキシカ
ルボクスアミドフエニルアセトアミド)−3−(1
−カルボキシメチルテトラゾル−5−イルチオメ
チル)−3−セフエム−4−カルボン酸480mg
(35.3%)を得た。この試料をトリフルオロ酢酸
1mlに加え溶液を0゜で1時間撹拌した後エーテ
ル50mlで稀釈した。塩を捕集し10mlの水にとかし
稀水酸化アンモニウム(NH4OH)でPH4.0とし
た。生成物を捕集し水とアセトンで洗いP2O5上
で25゜18時間真空乾燥して7−(D−α−アミノ
フエニルアセトアミド)−3−(1−カルボキシメ
チルテトラゾル−5−イルチオメチル)−3−セ
フエム−4−カルボン酸150mg(23.96%)を得
た。融点>180゜徐々に分解。IRおよびNMRスペ
クトルは構造と一致した。C19H19N7O6S2・11/2
H2Oに対する分析: 計算値:C、42.84;H、4.16;N、18.41 測定値:C、43.17;H、4.12;N、16.74 実施例 4 7−(2−アミノメチル−1・4−シクロヘキ
サジエニルアセトアミド)−3−(1−カルボキ
シメチルテトラゾル−5−イルチオメチル)−
3−セフエム−4−カルボン酸 19.2mlのTHF中に2−t−ブトオキシカルボ
ニルアミノメチル−1・4−シクロヘキサジエニ
ル−酢酸0.80g(0.003モル)とトリエチルアミ
ン0.303g(0.003モル)を含む溶液を0゜で撹拌
しイソブチルクロロフオーメート0.41g(0.003
モル)を加えた。混合液を0゜で30分間撹拌しこ
れを50%THF9.2ml中に7−アミノ−3−(1−
カルボキシメチルテトラゾル−5−イルチオメチ
ル)−3−セフエム−4−カルボン酸0.003モルと
TEA0.61g(0.006モル)を含む溶液に加えた。
出来た溶液を25℃で1.5時間撹拌した。30゜15mm
でテトラフランを蒸発し2×30mlのエーテルで洗
い水で倍にうすめた。溶液を稀塩酸でPH3.5とし
生成物を集めP2O5上で25℃で18時間真空乾燥し
て白色粉末1.55g(54.0%)を得た。上記7−
(α−(2−t−ブトオキシカルボニルアミノメチ
ル−1・4−シクロヘキシルジエニルアセトアミ
ド)−3−(1−カルボキシメチルテトラゾル−5
−イルチオメチル)−3−セフエム−4−カルボ
ン酸にトリフルオロ酢酸全量3.4mlを加え0℃で
1時間撹拌した。溶液を150mlのエーテルで稀釈
し沈殿を過捕集した。トリフルオロ酢酸塩を
3.4mlの水に懸濁し稀水酸化アンモニウムでPH4.5
とした。ゴム状残渣を水とすりつぶし集め水で洗
いアセトンで洗つた。生成物を25℃でP2O5上で
18時間真空乾燥して7−(2−アミノメチル−
1・4−シクロヘキサジエニルアセトアミド)−
3−(1−カルボキシメチルテトラゾル−5−イ
ルチオメチル)−3−セフエム−4−カルボン酸
53mg(15.72%)を得た。融点>160゜徐々に分
解。 C20H28N7O6S2・1/2H2Oに対する分析: 計算値:C、45.18;H、4.55;N、18.44 測定値:C、45.46;H、4.68;N、17.19。 IRとNMRスペクトルは構造と一致した。 実施例 5 7−(α−アミノ−4−ヒドロキシフエニルア
セトアミド)−3−(1−カルボオキシメチルテ
トラゾル−5−イルチオメチル)−3−セフエ
ム−4−カルボン酸 テトラヒドロフラン92ml中にD−(−)−N−
tert−ブトオキシカルボニル−p−ヒドロキシフ
エニルグリシン2.7g(0.01モル)を含む溶液に
N−メチル−モルフオリン1.1g(0.01モル)を
加えた。溶液を0℃に冷却し一度にイソブチルク
ロロフオーメート1.4g(0.01モル)を加えた。
10分間撹拌した後この混合無水溶液を水50ml中7
−アミノ−3−(1−カルボキシメチルテトラゾ
ル−5−イルチオメチル)−3−セフエエム−4
−カルボン酸3.7g(0.01モル)とN−メチルモ
ルフオリン1.1g(0.01モル)を含む溶液に0℃
で加えた。溶液を1時間撹拌しテトラヒドロフラ
ンを15mm30℃で蒸発して全容量を45mlとした。溶
液を1:1りん酸を用いてPHを2とし酢酸エチル
で抽出して水で洗い溶媒を共沸して30℃(15mm)
でガラス状固体を得た。残渣をエーテルですりつ
ぶして用いた酸をすべて除去し過捕集した。こ
れはハイドロスコピツク(hydroscopic)であり
直ちに5mlのトリフルオロ酢酸に移し27℃で1時
間撹拌した。溶液を25mlのエーテルで稀め生成物
を過捕集して5mlの中に懸濁させた。混合物を
濃水酸化アンモニウムでPH3としイソプロパノー
ル10mlで稀釈した。淡黄褐色固体を過捕集し
P2O5上で24時間真空乾燥して7−(α−アミノ−
4−ヒドロオキシフエニルアセトアミド)−3−
(1−カルボキシメチルテトラゾル−5−イルチ
オメチル)−3−セフエム−4−カルボン酸300mg
を得た。 C19H19N7O7S2・3/4i−C3H7Oに対する分析: 計算値:C、42.78;H、4.44;N、17.32 測定値:C、42.86;H、4.55;N、15.39 IRとNMRスペクトルは構造と一致した。 NMRスペクトルは生成物中にイソプロピルア
ルコール0.75モルの存在を示した。 参考例 1 7−(D−α−〔3−(2−フロイル)ウレイ
ド〕−4−ヒドロオキシフエニルアセトアミ
ド)セフアロスポラン酸ナトリウム 乾燥ジメチルフオルムアミド175ml中に7−(D
−α−アミノ−4−ヒドロオキシフエニルアセト
アミド)−セフアロスポラン酸(ジメチルフオル
ムアミド−水溶媒化合物として)20.8g(0.0413
モル)の氷冷却懸濁液にトリエチルアミン(6.4
ml、0.0454モル)と2−フロイルソシアネート
12.7g(0.1039モル)を加えた。約1分後に氷浴
をとり去り混合物を1時間撹拌した。暗色液を
600mlの水で稀釈し酢酸エチル層でおい水相を42
%りん酸を用いてPH2.5酸性とした。両相を分離
しジメチルフオルムアミド水性相を酢酸エチルで
更に4回抽出した。併せた有機層抽出液を5回水
洗し木炭処理し過し減圧濃縮して残つた水を除
去した。新酢酸エチルを加えて溶液を撹拌しなが
ら1−ブタノール中2−エチルカプロン酸ナトリ
ウムの15.1ml(0.0408モル)で処理して生成物を
晶出させた。18.1g7.5.5%IRスペクトルは望む
製品と一致した。 7−{D−α〔3−(2−フロイル)ウレイド〕
−4−ヒドロオキシフエニルアセトアミド}−
3−(1−カルボキシメチルテトラゾル−5−
イルチオメチル)−セフエム−4−カルボン酸
2ナトリウム塩 7−{D−α−〔3−(2−フロイル)ウレイ
ド〕−4−ヒドロオキシフエニルアセトアミド}
セフアロスポラン酸ナトリウム4.0g(0.0069モ
ル)、5−メルカプト−1−テトラゾル酢酸2ナ
トリウム塩1.83g(0.00895モル)およびPH6.4の
0.1Mりん酸緩衝液200mlの混合液を窒素雰囲気の
もとで75℃に6時間加熱した。一夜冷凍機中に貯
えておいた反応混合物を過して少量の沈殿物を
除いた。液を6N HClでPH2とし酢酸エチルで
3回抽出した。最初の抽出時混合物を過して少
量の不溶物を除いた。酢酸エチル酢出液を併せて
(容量500ml)水洗し乾燥(硫酸ナトリウム)した
後、過し1−ブタノール中2−エチルカプロン
酸ナトリウム5.1ml(0.0138モル、2等量)で処
理して油を得てこれを分離した。溶媒を少し濃縮
して水を除き混合物を冷凍機に貯えた。溶媒をデ
カントしゴム状生成物をアセトンとすりつぶして
過出来る固体を2.0g得た。生成物をP2O5上真
空乾燥した。IRスペクトルは望む製品と一致し
た。 実施例1、2、3、4、5および参考例1の方
法で製造した化合物を水溶液とし栄養ブロツス
(Broth)で稀釈した試料は管稀釈法により37℃
で一夜培養して検査した場合示した微有機体に対
し次の最低抑制濃度(M.I.C)(mcg/ml)をあら
わすことがわかつた。 【表】 【表】 【表】 実施例 6 7−(2−アミノメチルフエニルアセトアミ
ド)−3−(1−カルボキシメチルテトラゾル−
5−イルチオメチル)−3−セフエム−4−カ
ルボキシル酸1ナトリウム塩3水和物 1 結晶性7−(2−アミノメチルフエニルアセ
トアミド)−3−(1−カルボキシメチルテトラ
ゾル−5−イルチオメチル)−3−セフエム−
4−カルボン酸(実施例1で製造したとおり)
10gを50mlの脱イオン水に懸濁させた。 2 激しく撹拌しながら10%水酸化ナトリウムを
加えてPHを7.4−7.7に保つた又は一定とした。
溶液又は溶液に近いものを得た。 3 活性炭(“ダルコG−60”)2gを加えて混合
物を30分間スラリとした。1N水酸化ナトリウ
ムでPHを7.4−7.7とした。 4 木炭を別し10mlの水で洗つた。洗滌液を
液に併せた。 5 工程4のPH7.4−7.7の液を適当な無菌過と
方法により無菌で発熱原ないものとした。 工程3、4および5を完了するに必要な時間
は室温において5時間を超えてはならない。 6 工程5の無菌液を激しく撹拌しながらこれに
無菌法を用いて無菌で発熱原のないアセトンの
ほぼ等量(65ml)を5分間で加えた。 7 概略の元の水量を基準として更に2倍量
(120ml)の無菌の発熱原のないアセトンを急速
撹拌しながら15−20分間で加えた。結晶が生成
した。 8 混合物を10分間スラリ化した。 9 更に3倍量(180ml)の無菌アセトンを15分
かかつて加えた。混合物を30分間スラリ化し
た。 10 結晶を過捕集し75mlの無菌アセトンで洗い
45−50℃で真空乾燥又は50−56℃で24時間風乾
した。収量約8.8g 7−(2−アミノメチルフエニルアセトアミ
ド)−3−(1−カルボキシメチルテトラゾル−5
−イルチオメチル)−3−セフエム−4−カルボ
ン酸1ナトリウム塩3水和物の特性は次のとお
り: 水%(KF) 9.2(理論値9.05%) ナトリウム%(フイルム光度計)
4.0(理論値3.86%) 水中溶解度 >500mg/ml 水中安定性は250mg/mlで室温で少くも24時間安
定であつた。 注射用製品の処法 7−(2−アミノメチルフエニルアセトアミ
ド)−3−(1−カルボキシメチルテトラゾル−
5−イルチオメチル)−3−セフエム−4−カ
ルボン酸1ナトリウム塩のその場での製造法: (A) 8.5mlの水中に7−(2−アミノメチルフエニ
ルアセトアミド)−3−(1−カルボキシメチル
テトラゾル−5−イルチオメチル)−3−セフ
エム−4−カルボン酸(両性イオン)2.5gを
激しく撹拌して懸濁させくえん酸ナトリウム又
はNa2HPO4又はNa3PO4又は他の適当する“塩
基”を加えて溶液を得た。(PHは7.8を超えては
ならない。)“塩基”の量は記録しておいた。 (B) 上記Aで決定した比率で7−(2−アミノメ
チルフエニルアセトアミド)−3−(1−カルボ
キシメチルテトラゾル−5−イルチオメチル)
−3−セフエム−4−カルボン酸2.5gと固体
“塩基”の物理的混合物をつくつた。種々の濃
度の7−(2−アミノメチルフエニルアセトア
ミド)−3−(1−カルボキシルメチルテトラゾ
ール−5−イルチオメチル)−3−セフエム−
4−カルボン酸を得る為後から水を加えてその
場でつくつた7−(2−アミノメチルフエニル
アセトアミド)−3−(1−カルボキシルメチル
−フエニルアセト−5−イルチオメチル)−3
−セフエム−4−カルボン酸1ナトリウム塩溶
液を得た。 7−(2−アミノメチルフエニルアセトアミ
ド)−3−(1−カルボキシメチルテトラゾル−5
−イルチオメチル)−3−セフエム−4−カルボ
ン酸1ナトリウム塩3水和物が遊離酸7−(2−
アミノメチルフエニルアセトアミド)−3−(1−
カルボキシメチルテトラゾル−5−イルチオメチ
ル)−3−セフエム−4−カルボン酸(両性イオ
ン)1水和物の様に高温で安定でない場合にこの
方法は望ましい。 7−(O−アミノメチルフエニルアセトアミ
ド)−3−(1−カルボキシメチルテトラゾル−5
−イルチオメチル)−3−セフエム−4−カルボ
ン酸溶液の安定性に関しては室温PH10.3(150mg/
ml溶解に対し可能な最低PH)で殆んど瞬間的に50
%の生物活性損失が認められた。次の30分間で更
に活性21%が失なわれた。 対照的に7−(2−アミノメチルフエニルアセ
トアミド)−3−(1−カルボキシメチルテトラゾ
ル−5−イルチオメチル)−3−セフエム−4−
カルボン酸1ナトリウム塩3水和物125.0mg/mlを
含む溶液はPH7.0において少くも24時間室温で目
立つた損失を示さなかつた。 実施例1および米国特許第3766175号のクレイ
ム2の7−(O−アミノメチルフエニルアセトア
ミド)−3−(1−カルボキシメチルテトラゾル−
5−イルチオメチル)−3−セフエム−4−カル
ボン酸と名づけた化合物はある種のグラム−陰性
有機体に対し特に非常に望ましい活性スペクトル
を示す非常に効力あるセフアロスポリンである。
あいにくこの両性イオンは水およびPH約7.2又は
その辺の血液に特に殆んど溶解しない。特にこの
溶解度測定試験で緩衝水性媒質および犬の尿様室
温で約1.0−3.0mg/mlの結果を与えた。新しい猟
犬尿のPHは7.6である。これは排泄中濃縮される
時腎臓内で結晶形で沈殿すると想像される事実か
らこの両性イオンを人に投薬した帰の毒性影響の
可能性について問題となる。これは人には非常に
好ましくない。7−(O−アミノメチルフエニル
アセトアミド)−3−(1−メチル−1・2・3・
4−テトラゾル−5−イルチオメチル)−3−セ
フエム−4−カルボン酸の普通の水溶性形および
誘導体の使用によるこの予期された問題解決の普
通の試みは塩又は誘導体内で両性イオン転化して
水溶液および血液中で低溶解度を示す為不成功と
わかつたのである。7−(O−アミノメチルフエ
ニルアセトアミド)−3−(1−メチル−1・2・
3・4−テトラゾル−5−イルチオメチル)−3
−セフエム−4−カルボン酸の価値ある生物学的
活性を損失することなくこの問題を解決すること
が本発明の目的であつた。種々失敗した後本発明
による好ましい性質をもつ7−(2−アミノメチ
ルフエニルアセトアミド)−3−(1−カルボキシ
メチルテトラゾル−5−イルチオメチル)−3−
セフエム−4−カルボン酸の提供によりこの問題
を解決した。特にPH7.0のりん酸緩衝液中の7−
(2−アミノメチルフエニル−アセトアミド)−3
−(1−カルボキシメチルテトラゾル−5−イル
チオメチル)−3−セフエム−4−カルボン酸の
試料は25℃で15.3mg/mlより大きくまた13.6mg/ml
より小さい溶解度を示した:この場合緩衝液の容
量が不充分でPHは6.48におちた。故に本発明によ
り提供される両性イオン型の7−(2−アミノメ
チルフエニルアセトアミド)−3−(1−カルボキ
シメチルテトラゾル−5−イルチオメチル)−3
−セフエム−4−カルボン酸でさえ血液流中に充
分の溶解度をもち腎臓内で晶出することなくそれ
によつて有毒結果の心配は殆んど僅かの患者とな
る。 また、上述したとおり水性溶解度の小さいとい
う性質は問題を提供したが、その問題はPH約7の
様な人間への注射用に適したPHにおけるこの様な
溶解度をあらわしなおたとい両性イオン型に転化
してさえ血液流および腎臓の液体中に充分な溶解
度を示す本発明の7−(2−アミノメチルフエニ
ルアセトアミド)−3−(1−カルボキシメチルテ
トラゾル−5−イルチオメチル)−3−セフエム
−4−カルボン酸1ナトリウム塩3水和物の製造
により解決された。 上記によれば本発明の化合物の利点は従来法で
知られている他の多数の化合物と比較して水溶性
の改良された点で更に筋肉内に経口投薬にてこの
化合物は一般に優秀な血液濃度を得る。 実施例 7 7−(D−α−ヒドロキシフエニルアセトアミ
ド)−3−(1−カルボキシメチルテトラゾル−
5−イルチオメチル)−3−セフエム−4−カ
ルボン酸2ナトリウム 25mlの水中7−アミノ−3−(1−カルボキシ
メチルテトラゾル−5−イルチオメチル)−3−
セフエム−4−カルボン酸1.6g(0.008モル)と
重炭酸ナトリウム2.1gを含む液を5℃に冷却し
それにアセトン20ml中にD−(−)−α−フオルミ
ルオキシフエニルアセチルクロライド1.5g
(0.0039モル)を含む液を加えた。溶液を1時間
撹拌しアセトンを減圧除去し酢酸エチル50mlで覆
つた。混合液を1:1りん酸でPH2とした。酢酸
エチルを水洗し15mm圧で共沸乾固して残渣をエー
テルでスラリとした。生成物を捕集しP2O5上で
真空乾燥して生成物500mgを得た。融点>140℃分
解を伴なう。 C21H20N6O8S2・(C2H5)2Oに対する分析値: 計算値:C、48.23;H、4.84;N、13.49 測定値:C、48.12;H、4.31;N、12.02 IRおよびNMRスペクトルは構造と一致した。
この化合物をねずみの体重Kg当り10mgの投薬量で
筋肉内注射で投薬した場合15分間で16.0mg/mlの
血液濃度を得た。 実施例 8 7−(3−アミノメチル−2−チエニルアセト
アミド)−3−(1−カルボキシメチルテトラゾ
ル−5−イルチオメチル)−3−セフエム−4
−カルボン酸 A 7−(3−t−ブトオキシカルボニルアミノ
メチル−2−チエニルアセトアミド)−3−(1
−カルボキシメチルテトラゾル−5−イルチオ
メチル)−3−セフエム−4−カルボン酸 テトラヒドロフラン(THF)中に3−t−
ブトオキシカルボニル−アミノメチル−2−チ
エニル酢酸(542mg、2ミリモル)、2・4−ジ
ニトロフエノール(368mg、2ミリモル)およ
びジシクロヘキシルカルボジイミド(412mg、
2ミリモル)を含む混合液を室温で1.5時間撹
拌した。沈殿した尿素を除去し液を液圧蒸発
した。得た活性エステル(1.0g)を10mlの
THF中に溶かし、水(5ml)中に7−アミノ
−3−(1−カルボキシメチルテトラゾル−5
−イルチオメチル)−3−セフエム−4−カル
ボン酸(656mg、2ミリモル)とトリエチルア
ミン(816mg、8ミリモル)の混合液中に0℃
で撹拌しながらそれを加えた。室温で撹拌を
3.5時間つづけた後反応混合物を水(20ml)に
加えエーテルで洗つた。(4×20ml)水溶液を
酢酸エチルで覆い濃エClで5℃でPHを2に調
整した。有機層を分離し水性層を酢酸エチルで
抽出した。(2×50ml)酢酸エチル抽出液を併
せて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗いHgSO4
上で乾燥し減圧蒸発した。残つた油をシリカゲ
ル(10g)上でクロマトグラフ法にかけた。カ
ラムをクロロフオルム(150ml)と3%メタノ
ール−クロロフオルム(100ml)で次々に展開
した。クロロフオルム溶離液から2・4−ジニ
トロフエノール(50mg)を回収しメタノールク
ロロフオルム溶離液の蒸発により首題セフアロ
スポリンを単離した。収率29%。融点1185−
188℃分解を伴なう。 C28H27N7O8S3に対する分析: 計算値:C、42.91;H、4.54;
N、15.23、S;14.94 測定値:C、43.02;H、4.17;
N、15.07;S、15.04 B 7−(3−アミノメチル−2−チエニルアセ
トアミド)−3−(1−カルボキシメチルテトラ
ゾル−5−イルチオメチル)−3−セフエム−
4−カルボン酸 工程Aで得たブロツクされたセフアロスポリ
ン(610mg、1.05ミリモル)に0℃でトリフル
オロ酢酸(0.6ml)を加え混合液を室温で15分
間撹拌した。反応混合液に無水エーテル(15
ml)を加えて沈殿を分離し過捕集し無水エー
テル(2×10ml)で洗いアセトニトリル(10
ml)にとかした。溶液に濃水酸化アンモニウム
2滴を加えた。分離した固体を過捕集しアセ
トニトリル(2×10ml)で洗い75℃/1mmHg
で7時間乾燥して首題生成物を得て1等量の水
酸化アンモニウムで処理して1アンモニウム塩
として捕集した。収率83%融点174−178℃、分
解を伴なう。 C18H21N8O6S3・H2Oに対する分析: 計算値:C、38.56;H、4.32;
N、19.98;S、17.16 測定値:C、38.89;H、4.06;
N、18.83;S、15.24 IRとNMRは構造と一致した。 実施例 9 7−(2−アミノメチルフエニルアセトアミ
ド)−3−(1−カルボキシエチルテトラゾル−
5−イルチオメチル)−3−セフエム−4−カ
ルボン酸 A O−(1−カルボメトオキシ−プロペン−2
−イルアミノメチル)−フエニル酢酸カリウム
(エナミン) 1 タンク1中にO−アミノメチルフエニル酢
酸1000g、水酸化カリウム340g、アセト酢
酸メチル1412gおよび無水メタノール32400
mlを入れた。 2 混合液を撹拌しながら4時間還流加熱し
た。 3 反応溶液を減圧50℃以上で濃縮して最初の
容量の約1/5とした。 4 濃縮液にMIBK10000mlを加えてメタノー
ルが除去される迄減圧濃縮をつづけた。 5 濃縮液がスラリとなるに必要なMIBKを
10000ml又は適当量を加えた。 6 混合物を5−10℃に冷却30分撹拌した。 7 スラリを過しケーキをMIBK5000mlと次
いでアセトン5000mlで洗つた。 8 生成物を40℃の空気循環オーブンで乾燥し
た。 9 白色結晶性生成物収量1605−1680g(88−
92%)融点140−142℃ B 7−(2−アミノメチルフエニルアセトアミ
ド)−3−(1−カルボエチルテトラゾール−2
−チオメチル)−3−セフエム−4−カルボン
酸 A′ 撹拌器、乾燥器付三ツ首フラスコ中に工程
Aからのエナミン(4.09g)とテトラヒドロフ
ラン90mlを混合しドライアイスアセトン浴中で
冷却した。N・N−ジメチルベンジルアミン8
滴を加え−38℃に冷却した。イソブチルクロロ
フオーメート(1.95g)を加え15分撹拌した B′ 水50mlとN−メチルモルフオリン2.29g中に
7−アミノ−3−(1−カルボキシエチルテト
ラゾル−2−イルチオメチル)−3−セフエム
−4−カルボン酸(3.5g)をとかし2℃に冷
却した。この溶液に工程A′からの無水物を撹
拌しながら加えた。混合液を2℃で1.5時間撹
拌した。テトラヒドロフランを真空除去した後
酢酸エチル層で覆いPH3とした。氷浴中で撹拌
した後生成物250mgを得た。融点140分解。
IRとNMRは構造と一致したが主として原料物
質の20%不純物を示した。この化合物をねずみ
体重Kg当り10mgの投薬量で筋肉内注射で投薬し
た場合15分間で血液濃度22.3mg/mlを得た。 実施例 10 7β−(O−N−t−ブトオキシカルボニルア
ミノメチル−フエニルアセトアミド)−7α−
メトオキシ−3−(1−カルボニルメチルテト
ラゾル−5−イルチオメチル)−3−セフエム
−4−カルボン酸 PH7.0の0.1Mりん酸緩衝液(5ml)中に7β−
(O−N−t−ブトオキシカルボニルアミノメチ
ル−フエニルアセトアミド)−7α−メトオキシ
セフアロスポラン酸(549mg.1ミリモル)、重炭
酸ナトリウム(84mg.1ミリモル)および1−カ
ルボキシメチル−メルカプトテトラゾル2ナトリ
ウム塩(816mg.4ミリモル)を含む混合液を85
℃に1時間加熱した。冷却後混合液を稀HClでPH
1とし酢酸エチルで抽出した。(3×30ml)抽出
液を併せ水洗乾燥し減圧蒸発して油を得てこれを
シリカゲルカラム(WaKo−ゲルC−200、10
g)上でクロマトグラフ法にかけた。カラムをク
ロロフオルム−ソタノール(50:1)で溶離し
た。第1溶離液は(100ml)原料のメルカプタン
(0.30g)を含んでいた。第2溶離液は(50ml)
望む生成物を含んでおりこれを少量の炭素と処理
し減圧蒸発して無定形粉末として首題製品を得
た。(140mg.22%)融点110−120℃(分解) IR:νKBr nax3600−2400、1780、1690、1520、
1385、1250、1160cm-1 UV:λEtoH nax246nm(ε6300)、274nm(ε67
00) NMR:δDMSO−d ppn1.35(9H、s、t−Bu−H
)、
3.38(3H、s、OCH3)、3.65(2H、s、
CH2CO)、4.13(1H、d、14Hz、3−H)、4.16
(2H、d、6Hz、D2Oでシングレツト、CH2N)、
4.50(1H、d、14Hz、3−H)、5.01(1H、s、
6−H)、5.26(2H、s、テトラゾール−
CH2CO)、7.20(4H、s、フエニル−H)、9.20
(1H、s、CONH、P2O添加で消滅) C26H31N7O9S2・2H2Oに対する分析値: 計算値:C、45.54;H、5.14;N、14.30 測定値:C、45.71;H、4.51;N、13.65 45.73 4.42 13.91 実施例 11 7β−(O−アミノメチルフエニルアセトアミ
ド)−7α−メトオキシ−3−(1−カルボキシ
メチルテトラゾル−5−イルチオメチル)−3
−セフエム−4−カルボン酸 実施例10において得た生成物(120mg、0.18ミ
リモル)およびトリフルオロ酢酸(TFA)(0.3
ml)の冷混合物を室温で20分間撹拌して粘液を得
た。これにエーテル(20ml)を加えて製品の
TFA塩を得てこれを過捕集しアセトニトリル
−水(50:1、20ml)にとかした。溶液を少量の
炭素で処理した。この液に濃NH4OH−アセト
ニトリル(1:2)の混合液を撹拌しながら滴加
して沈殿を完了させた。ゴム状沈殿を集めアセト
ニトリル(20ml)とすりつぶし首題製品を得これ
を過捕集しアセトニトリル(5ml)で洗い乾燥
した。収量62mg(63%)融点185−190℃(分解) IR:νKBr nax3600−2600、1700、1605、1380、
1300、1110、1085cm-1 UV:λ1%NaHCO3 nax238nm(ε8300)、270n
m(ε
9100) C21H23N7O7S2・1/2H2Oに対する分析値: 計算値:C、45.15;H、4.23;N、17.55 測定値:C、45.26;H、4.81;N、18.51。
たはアミノ保護基であり、ZはH、OHまたは
NH2である); 【式】および 【式】 から成る群からえらばれたアシルであり、nは1
ないし9の整数であり、R3はHまたはメトキシ
である]の新規な化合物、そのエステルまたは毒
性のない医薬として使用可能な塩の製法に関す
る。 式の化合物の該エステルは、式 (ただし式中、Wが水素を表わす時には、Zは
(低級)アルカノイル、ベンゾイル、ナフトイ
ル、フロイル、テノイル、ニトロベンゾイル、メ
チルベンゾイル、ハロベンゾイル、フエニルベン
ゾイル、N−フタルイミド、N−サクシニミド、
N−サツカリノ、N−(低級)アルキルカルバモ
イル、(低級)アルコキシ、(低級)アルキルチ
オ、フエノキシ、カルバルコキシ、カルボベンゾ
キシ、カルバモイル、ベンジロキシ、クロロベン
ジロキシ、カルボフエノキシ、カルボ−三級−ブ
トキシまたは(低級)アルキルスルホニルを表わ
し、Wがカルバルコキシを表わす時には、Zはカ
ルバルコキシを表わし、Wがフエニルを表わす時
には、Zはベンゾイルまたはシアノを表わし、あ
るいはWおよびZは合して4ないし8個の炭素原
子を含む2−オキソシクロアルキルを表わす)の
基を有するものを包含する。本発明の好適な実施
の態様においては4位カルボン酸またはそのエス
テルは−COOR2と表すことができ、R2は、水
素、ピバロイロキシメチル、アセトキシメチル、
メトキシメチル、アセトニル、フエナシル、P−
ニトロベンジル、β・β・β−トリクロロエチ
ル、3−フタリジルまたは5−インダニルであ
る。 後に更に詳細に述べるように、本発明はこれら
の酸の塩も提供する。この二環性の核の立体化学
は、セフアロスポリンCにおいて見出されるもの
である。 下記のアシル基は本発明の式の目的化合物中
のアシル基(R1)とは異なるが、同じ構造式中
に下記のアシル基を有する化合物は後に述べる如
く本発明の目的化合物を製造するための7−アミ
ノ中間体の出発原料として有用である。 () 〔ただしR16は(低級)アルキルまたは式 (ただしnは1ないし16の整数であり、R17および
R18は、同一または異なつていて、各々H、Cl、
Br、F、NO2、(低級)アルキルまたは(低級)
アルコキシである)のアールアルキル基であ
る〕; () 〔ただし式中R19は(低級)アルキルまたは式 (ただしnは0ないし6の整数であり、R17および
R18は、同一または異なつていて、各々H、Cl、
Br、F、NO2、(低級)アルキルまたは(低級)
アルコキシである)の基である〕; () 〔ただしR20はα−ハロまたはα・α−ジハロC2
〜C4アルカノイルであるかまたはR20は米国特許
3819619中開示されているようなN−イソボルニ
ロキシカルボニルであるかまたはR20は式 (ただし式中R21およびR22は各々水素、低級アル
キル、フエニル、ハロフエニル、トリル、低級ア
ルコキシフエニル、あるいはナフチルであり、X
は酸素または硫黄であり、R23は米国特許3819621
中開示されているような低級アルキルである)の
基であり、あるいはR20は水素である(セロフア
ロスポリンCにおけるように)〕。 本発明の好適な実施の態様は、R1が次の構造
を有する式の化合物よりなる。 【式】 【式】 【式】および 【式】 本発明の他の好適な実施態様は、R1が次の構
造を有する場合の7−側鎖においてD配置を有す
る式の化合物よりなる。 【式】 【式】 本発明の他の好適な実施態様は、R1が次の構
造を有する場合の7−側鎖においてD配置を有す
る式の化合物よりなる。 【式】(Yは前記定義のとおり である)。 本発明の他の好適な実施態様は、R′が次の構
造を有する場合の式の化合物よりなる。 【式】 本発明は、式 (ただし式中R1は前記定義のアシルであり、R3は
Hまたはメトキシであり、nは1から9までの整
数である)の化合物、あるいはそのエステルまた
は毒性のない医薬として使用可能な塩に関するも
のである。その方法は、式 (ただし式中R1はHまたは前記定義のアシルであ
り、R3は上に定義したとおりである)の化合
物、あるいはその塩または容易に加水分解可能な
エステルを式 (ただし式中nは1ないし9である)の化合物と
反応させ、かつ、R1がHである時には、得られ
た化合物を式 R1−X (ただし式中Xはハロゲン化物またはその官能均
等物であり、R1は前記定義のアシルであり、こ
れは、アシル基が遊離のアミノまたはヒドロキシ
ルを有する時には、該基は常用の保護基によつて
閉塞されており、次に除去されて式の化合物を
得る)のアシル化剤で処理し、所望の場合には、
得られた式の化合物の遊離の酸、塩または容易
に加水分解可能なエステルにおいて該得られた化
合物を対応するそのエステルまたは毒性のない医
薬として使用可能な塩に変換し、所望の場合に
は、得られた式の化合物の塩または容易に加水
分解可能なエステルにおいて該化合物を対応する
式の遊離の酸に変換することを特徴とする。 本発明はまた、構造 (ただしR3はHまたはメトキシであり、nは1な
いし9の整数であり、R1は前記定義のアシルで
ある)を有する抗菌剤の製法を提供し、その方法
は、式 (ただし式中R3およびnは上のとおりである)の
化合物、あるいはその塩または容易に加水分解可
能なエステルまたはベンズアルデヒドまたはサリ
シルアルデヒドとのようなシツフ塩素(米国特許
3284451および英国特許1229453のものおよび7−
アミノペニシラン酸について使用するために米国
特許3249622中記載され、英国特許1073530中使用
されているシリルエステル類のいずれか、特にピ
バロイロキシメチル、アセトキシメチル、メトキ
シメチル、アセトニル、フエナシル、p−ニトロ
ベンジル、β・β・β−トリクロロエチル、3−
フタリジルおよび5−インダニルエステルを包含
するが、それらに限定されない)を有機モノカル
ボン酸塩化物またはアシル化剤としてのその官能
均等物と反応させることを特徴とする。 上記の官能均等物は、混合無水物、特に炭酸の
低級脂肪族モノエステル、あるいはアルキルおよ
びアリールスルホン酸のような比較的強酸から製
造される混合無水物およびジフエニル酢酸のよう
な比較的立体障害のある酸の混合無水物を包含す
る対応する酸の無水物を含む。特に有用な無水物
は、N−カルボキシ−無水物(ロイヒ(Leuch)
の無水物ともいう;米国特許3080356および
3206455参照)(D−マンデル酸カルボキシ無水物
(米国特許3167549)または対応する置換マンデル
酸カルボキシ無水物を包含するが、それに限定さ
れない)である。その外、酸アジ化物または活性
エステルまたはチオエステル(例えば、p−ニト
ロフエニル、2・4−ジニトロフエノール、チオ
フエノール、チオ酢酸との)を使用することがで
き、または遊離の酸を最初塩化N・N′−ジメチ
ルクロロホルミミニウム〔英国特許1008170およ
びノヴアクおよびワイヘート、Experientia
XI、6、360(1965)参照〕と反応させて後また
は酵素またはN・N′−カルボニルジイミダゾー
ルまたはN・N′−カルボニルジトリアゾール
〔南アフリカ特許出願63/2684参照〕またはカル
ボジイミド試薬〔特にN・N′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、N・N′−ジイソプロピルカ
ルボジイミドまたはN−シクロヘキシル−N′−
(2−モルホリノエチル)カルボジイミド;シー
ハンおよびヘス、J.Am.Chem.Soc.、77、1967
(1955)参照〕、あるいはアルキリルアミン試薬
〔R.ブイーユおよびH.G.フイーエ、Angew.
Chem.国際版、3、582(1964)参照〕またはイ
ソキサゾリウム塩試薬〔R.B.ウツドワード、R.
A.オロフソンおよびH.メイヤー、J.Amer.Chem.
Soc.、83、1010(1961)参照〕、あるいはケテン
イミン試薬〔C.L.スチーブンスおよびM.E.ムン
ク、J.Amer.Chem.Soc.、80、4065(1958)参
照〕またはヘキサクロロシクロトリホスフアトリ
アジンまたはヘキサブロモシクロトリホスフアト
リアジン(米国特許3651050)またはアジ化ジフ
エニルホスホリル〔DPPA;J.Amer.Chem.Soc.
、94、6203〜6205(1972)〕またはシアン化ジエ
チルホスホリル〔DEPC;Tetrahedron Letters
18号、1595〜1598頁(1973)〕またはジフエニル
ホスフアイト〔Tetrahedron Letters 49号、
5047〜5050頁(1972)〕の使用により、該遊離の
酸自体を化合物とカツプルさせることができ
る。酸塩化物の他の均等物は、対応するアゾール
化物、即ちそのアミド窒素が少なくとも2個の窒
素原子含有する準芳香族五員環、即ち、イミダゾ
ール、ピラゾール、トリアゾール類、ベンズイミ
ダゾール、ベンズトリアゾールおよびそれらの置
換誘導体のメンバーであるところの対応する酸の
アミドである。アゾール化物の一般的製法の例と
して、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジメ
チルホルムアミドまたは類似の不活性溶媒中で室
温において等モルの割合でN・N′−カルボニル
ジイミダゾールをカルボン酸と反応させて実際上
定量的収量でカルボン酸イミダゾール化物を生成
させ、炭酸ガスおよび1モルのイミダゾールが遊
離される。ジカルボン酸はジイミダゾール化物を
生じる。副生物、イミダゾールは沈殿し、分離す
ることができ、イミダゾール化物を単離すること
ができるが、このことは必須ではない。セフアロ
スポリンを製造するためにこれらの反応を実施す
る方法およびこのようにして製造されたセフアロ
スポリンを単離するために使用される方法は、当
該技術において周知である。 遊離の酸を化合物とカツプルさせるための酵
素の使用を上に挙げた。種々の微生物により提供
される酵素、例えばT.タカハシら、J.Amer.
Chem.Soc.、94(11)、4035〜4037(1972)およびT.
ナラら、J.Antibiotics(Japan)24(5)、321〜323
(1971)および米国特許3682777に記載されている
ものを用いるその遊離の酸のエステル、例えばメ
チルエステルの使用は上記の方法の範囲内に含ま
れる。 有機カルボン酸〔置換または非置換D−マンデ
ル酸(α−カルボキシル上保護基つきまたはな
し)を包含するが、それに限定されない〕の上述
したような化合物(または塩または好適には、
ベンズアルデヒドとのような、そのシツフ塩基の
容易に加水分解可能なエステル)とのカツプリン
グのためには、カツプリング剤として塩化ホスホ
ニトリリツク三量体(J.Org.Chem.、33(7)、2979
〜81、(1968)またはJ.Amer.Chem.Soc.、90、
823〜824および1652〜1653(1968)および米国特
許3455929に記載されているようなN−エトキシ
−1・2−ジヒドロキノリン(EEDQ)を利用す
ることも便利であり能率がよい。この反応は好適
には、3種の試薬すべてほぼ等モル量を使用して
ベンゼン、エタノールまたはテトラヒドロフラン
中30〜35℃において実施され、次いで常用の単離
および常法による存在する閉塞基の除去を行な
う。 本発明のその外の方法は、式 (ただし式中nは1ないし9である)を有するチ
オールによる7−アシルアミノセフアロスポラン
酸(明細書中記載されその他報告されているアシ
ル化操作中3−チオール化−7−アミノセフアロ
スポラン酸の代りに7−アミノセフアロスポラン
酸を用いることにより製造)の3−アセトキシ基
の変位および次に、α−ヒドロキシまたはα−ア
ミノ等またはカルボキシル基上またはその両方上
のように、保護基が存在すればその除去による本
発明の化合物の製造よりなる。上記のチオールに
よる上記の3−アセトキシ基の変位は、水または
水性アセトン中のような溶液状態で少なくとも室
温、好適には約50゜ないし100゜の範囲内の温度
において重炭酸ナトリウムのような温和な塩基の
存在下に、例えば好適には約PH6のような中性近
くで実施することができる。好適には過剰のチオ
ールを用いる。反応混合物を注意して酸性にし、
次いで水混和性の有機溶媒で抽出することによつ
て反応生成物を単離する。例示の目的(限定ので
はなく)で若干の特定の例を提供するために、置
換または非置換D−マンデルアミド−セフアロス
ポラン酸を、J.Med.Chem.17(1)、34〜41(1974)
およびその中に引用されている文献中一般的また
は特定的に記載されている操作によつて製造され
る。上に記したように、多くの他の7−アシルア
ミドセフアロスポラン酸の製造が特許および科学
文献、例えば米国260−243℃類に記載されてい
る。 有機カルボン酸がアミノまたはヒドロキシルの
ような官能基を有する時には、最初アミノまたは
ヒドロキシ基を閉塞(または保護)し、次にカツ
プリング反応を実施し、最後に得られた化合物を
保護基の化学的除去にかける、即ち得られた化合
物を保護基の離脱反応にかけることがしばしば望
ましい。 詳細には本発明の範囲内に、前述したアシル化
法において有機モノカルボン酸またはその酸塩化
物または、例えば次の特許に記載されているよう
な、前に6−アミノペニシラン酸をアシル化する
のに使用された他の均等物の使用により製造され
る抗菌剤が含まれる。米国特許2941995;
2951839;2985648;2996501;3007920;
3025290;3028379;3035047;3040033;
3041332;3041333;3043831;3053831;
3071575;3071576;3079305;3079306;
3080356;3082204;3093547;3093633;
3116285;3117119;3118877;3120512;
3120513;3130514;3127394;3140282;
3040032;3142673;3147247;3174964;
3180863;3198804;3202653;3202654;
3202655;3210337;3157639;3134767;
3132136;英国特許明細書874414;874416;
876516;876662;877120;877323;877531;
878233;880042;880400;882335;888110;
888552;889066;889069;889070;889168;
889231;890201;891174;891279;891586;
891777;891938;893518;894247;894457;
894460;896072;899199;900666;902703;
903785;904576;905778;906383;908787;
914419;916097;916204;916205;916488;
918169;920176;920177;920300;921513;
922278;924037;925281;931567;932644;
938066;938321;939708;940488;943608;
944417;多数のベルギー特許、例えば593222;
595171;597857;602494;603703;609039;
616419;617187;南アフリカ特許出願、例えば
60/2882;60/3057;60/3748;61/1649;
R61/2751;62/54;62/4920および63/2423。 明細書中使用される場合用語「(低級)アルキ
ル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、アミル、
ヘキシル、2−エチルヘキシル、ヘプチル、デシ
ル等のような1個から10個までの炭素原子を有す
る直鎖および枝分れ鎖脂肪族炭化水素残基を意味
する。同様に、他の基の説明、例えば「(低級)
アルコキシ」の部分として用語「(低級)」が使用
される場合、それは上記の基のアルキル部分をい
い、それに従つて「(低級)アルキル」に関して
前述したとおりである。 かくして本発明はまた、構造 (ただしR3はHまたはメトキシであり、nは1な
いし9の整数であり、R1は前記定義のアシルで
ある)を有する抗菌剤の製法を提供し、その方法
は、式 (ただし式中R1は前記定義のアシルであり、R3は
Hまたはメトキシである)を有する化合物(セフ
アロスポリンC自体を包含する)を式 (ただし式中nは1ないし9である)を有する化
合物と反応させることを特徴とする。 7−側鎖に置換アミノ基を有する化合物の場合
には、最初非置換(遊離または一級)アミノ基を
有する化合物を製造し、次にこの生成物を適当な
試薬と反応させて上に例示した型の最終生成物を
製造することがしばしば望ましい。 本発明はまた、関連事項としての構造 (ただしnは1ないし9であり、R3はHまたはメ
トキシである)有する新規かつ価値ある中間体の
製法を提供し、その方法は、構造 (ただしnは1ないし9の整数であり、アシル基
(R1′)は、および項に上に定義した
ものの一である)を有する試薬を、好適にはシリ
ル化された形で、イミノ−塩化物に(PCl5を用
いてなど)、ついでイミノエーテルに(メタノー
ルを用いてなど)、ついで加水分解により所望の
生成物に(水を用いてなど)変換することによつ
て、該試薬から7−側鎖を除去することを特徴と
する。上記の反応の実施のための詳細は当該技術
に既知であり、例えば、米国特許3575950;
3573295および3573296に教示されている。 本発明はまた、関連事項として構造 (ただしnは1ないし9である)を有する新規か
つ価値ある中間体の製法を提供し、その方法は、
7−アミノセフアロスポラン酸またはその塩また
は容易に加水分解されるエステルまたはシツフ塩
基を式 (ただし式中nは1ないし9である)を有する化
合物(明細書中HSR2ともいう)と反応させるこ
とを特徴とする。 上記の塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウ
ムおよびアルミニウムのような毒性のない金属の
塩、アンモニウム塩および置換アンモニウム塩、
例えばトリエチルアミンを含むトリアルキルアミ
ン、プロカイン、ジベンジルアミン、N−ベンジ
ル−ベータ−フエネチルアミン、1−エフエナミ
ン、N・N−ジベンジルエチレンジアミン、デヒ
ドロアビエチルアミン、N・N′−ビス−デヒド
ロアビエチルエチレンジアミン、N−(低級)ア
ルキルピペラジン、例えばN−エチルピペラジ
ン、ならびにベンジルペニシリンとの塩を形成さ
せるために使用されている他のアミンのような毒
性のないアミンの塩を包含する、その毒性のない
カルボン酸の塩;ならびに塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、スルフアミン酸塩
および燐酸塩のような鉱酸付加塩およびマレイン
酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、シユウ酸塩、コハク
酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、リン
ゴ酸塩、マンデル酸塩、アスコルビン酸塩のよう
な有機酸付加塩を包含する、その毒性のない酸付
加塩(即ち、アミンの塩)を包含する。 2−ヨードエトキシカルボニル(英国特許
1349673)t−ブトキシカルボニル、カルボベン
ジロキシ、ホルミル、o−ニトロフエニルスルフ
エニル、β・β・β−トリクロロエトキシカルボ
ニル、4−オキソ−2−ペンテニル−2、1−カ
ルボメトキシ−1−プロペニル−2−等のような
置換分によつてアミノ基が「閉塞」されている化
合物(中間体としてか代謝プレカーサーとして使
用)も本発明に包含される。詳細には上記の閉塞
基に包含されるのは、例えば、米国特許3198804
および3347851に開示されているケトン(特にア
セトン)およびアルデヒド(特にホルムアルデヒ
ドおよびアセトアルデヒド)および、例えば、米
国特許3325479に開示されているβ−ケトエステ
ルおよびβ−ジケトンおよび日本特許71/24714
(Farmdoc 47321S)に開示されているβ−ケト
アミドである。 好適な本発明のセフアロスポリンのエステル
は、ピパロイロキシメチル、アセトキシメチル、
メトキシメチル、アセトニルおよびフエナシルエ
ステルである。すべては、遊離のカルボキシル基
を有するセフアロスポリンの製造において有用な
中間体であり、最初の3種はまた、経口投与する
と異なつた速度および量の吸収を示し、血液およ
び組織中異なつた濃度の活性抗菌剤を生じるので
興味がある。 上に示したように、7−アミノセフアロスポラ
ン酸のこれらの5種のエステルは、各々既知の方
法により製造される。一つのすぐれた操作は米国
特許3284451のものであり、そこではセフアロチ
ンナトリウムが、対応する活性のクロロまたはブ
ロモ化合物(例えば臭化フエナシル、クロロアセ
トン、クロロメチルエーテル、塩化ピバロイロキ
シメチル〔ピバル酸クロロメチルともいわれ
る〕、塩化アセトキシメチル)との反応によつて
エステル化され、次にチエニル酢酸側鎖が、同じ
特許におけるように酵素的にかまたは米国特許
3575970およびJournal of Antibiotics、
(11)、767〜773(1971)におけるように化学的に除
去される。他の一つのよい方法においては、英国
特許1229453におけるように、7−アミノセフア
ロスポラン酸のトリエチルアミン塩を活性ハロゲ
ン化合物と直接反応させる。 次にこれらの7−アミノセフアロスポラン酸の
エステルを、明細書中7−アミノセフアロスポラ
ン酸自体について例示されているのと同様にして
求核試薬HSR2と反応させる。前と同様、次に7
−アミノセフアロスポラン酸の3−チオール化エ
ステルを有機カルボン酸、例えばD−(−)−2−
フエニルグリシンとカツプルさせる。例えば7−
側鎖中のアミノまたはヒドロキシ基上の、閉塞基
の除去前または後に、このようにして得られたセ
フアロスポリンのエステルを、それ自体を使用し
ないならば、水性または酵素的加水分解(ヒトま
たは動物の血清によるなど)または酸性またはア
ルカリ性加水分解または、米国特許3284451中、
またペニシリン系列において、シーハンら、J.
Org.Chem.29(7)、2006〜2008(1964)により教
示されているようにチオフエノキシ化ナトリウム
による処理によるなどして、エステル化基の除去
によつてその遊離の酸(その双生イオンを含む)
(ならびに、所望の場合には、任意の塩)に変換
する。 他の別の合成においては、明細書中記載したよ
うにして3−チオール化7−アミノセフアロスポ
ラン酸を製造し、次に7−アミノ基においてアシ
ル化し、例えば、最終セフアロスポリンの塩化チ
オニルとの反応によつて製造される酸塩化物との
適当なアルコールとの反応または他の本質的に酸
性のエステル化操作によるなどして最終にエステ
ル化する。 本発明はまた、関連事項として構造 を有する新規かつ価値ある中間体の製法を提供
し、その方法は、無水溶媒中式 のチオールのリチオ誘導体を生成させ、該リチオ
誘導体を炭酸ガスと反応させて一生成物を生成さ
せ、これを次に加水分解して式 の化合物を得ることを特徴とする。 本発明はまた、関連事項として構造 (ただしnは1ないし9である)を有する新規か
つ価値ある中間体の製法を提供し、その方法は、 (A) 式 〔ただし式中nは1ないし9の整数であり、
R100は1ないし6個の炭素原子の(低級)アル
キルまたは式 (ただし式中R1はH、Br、I、Cl、F、1ない
し6個の炭素原子の(低級)アルキルまたはア
ルコキシ、NO2等であり、zは0ないし4であ
る)を有する残基である〕を有するイソシアネ
ートをアジ化ナトリウムで処理して式 (ただし式中nおよびR100は上に定義したとお
りである)を有するチオール−エステルを製造
し; (B) チオール−エステルを加水分解して式 (ただし式中nは上のとおりである)を有する
チオール酸を製造することを特徴とする。 ヒトにおける細菌感染の処置に際しては、本発
明の化合物は、約5から200mg/Kg/日まで、好
適には約5から20mg/Kg/日までの量が分服、例
えば1日3ないし4回経口的または非経口的に投
与される。それらは、適当な生理的に使用可能な
担体または賦形剤と共に、例えば、125、250また
は500mgの活性成分を含有する用量単位で投与さ
れる。用量単位は、溶液または懸濁液のような液
剤の形である。 出発物質 A 1−カルボキシメチル−5−メルカプトテト
ラゾール (a) 1−メチル−5−メルカプトテトラゾール
の再結晶 操作: 1 110gの1−メチル−5−メルカプトテ
トラゾールを350mlの沸騰水中スラリとす
る。溶液に近いものが得られる。 2 この熱溶液(50〜60゜)を、1/4ないし
1/3インチの詰めた過助剤(「スーパーコ
ル」)を含有するブヒナー斗(11cm
SS604号紙)を通して真空によりすみやか
に過する。フイルターパツドを50〜60℃
のクロロホルム50mlで洗浄し、これを液
に加える。 3 液を約0〜6℃に冷却し、2時間0〜
6℃に保つ。生成した結晶を、0〜6℃に
おいて過により集め、0〜6℃のクロロ
ホルム60mlで洗浄し、これを液に加え
る。結晶(カツトA)を37〜45℃において
18時間風乾する。 4 回転真空エバポレーター(浴60℃)上約
半分の容量まで液を濃縮する。このスラ
リを0〜6℃に冷却し、2時間0〜6℃に
保つ。結晶を0〜6℃において過により
集め、0〜6℃のクロロホルム40mlで洗浄
し、これを液に加える。結晶(カツト
B)を37〜45℃において18時間風乾する。
結晶カツトAおよびBを混成して約65重量
%の収量を得る。 5 工程4カツトBの液を工程4中記載し
たようにして2回再処理して更に15%の回
収を得ることができる。 (b) 1−カルボキシメチル−5−メルカプトテ
トラゾールのジ−ナトリウム塩の製造 操作: 1 撹拌機つき2リツトル3頚フラスコ中の
実質的に乾燥した純テトラヒドロフラン
100mlを塩−アセトン−氷浴中で約−10℃
まで冷却する。液面に乾燥窒素ガスを吹込
む。 2 このテトラヒドロフランに乾燥窒素気流
中撹拌下にヘキサン中15.06%(1.6N)の
ブチルリチウム(フート・ミネラル・カン
パニー)500mlを10分間に亘つて添加す
る。この溶液に近いものを−5ないし−10
℃に冷却する。 3 実質的に純粋な乾燥したテトラヒドロフ
ラン200mlに1−メチル−5−メルカプト
テトラゾール(上のようにして再結晶)
46.4gを溶解する。濁つている場合にはこ
の溶液を過し、5ないし10℃に冷却す
る。 4 ブチルリチウム溶液に撹拌下乾燥窒素気
流中工程3の冷却溶液を10分間に亘つて添
加する。温度は、−5℃ないし最高+10℃
に保たなければならない。沈殿が生成する
ことがある。 5 この混合物を窒素気流中0℃ないし+10
℃において0.5時間撹拌する。 6 無水炭酸ガスを、外温(0〜10℃)ない
し+20℃以下において15分間早い速度およ
び早い撹拌下に吹込む。 7 低湿度の場所で生成する白色沈殿を過
により適当に集める。沈殿をテトラヒドロ
フラン約75mlで洗浄する。 8 水250ml(PH8.5〜9.5)にこの沈殿を溶
解する。テトラヒドロフランの第二の層が
存在していてよい。このものは、真空回転
式エバポレーター(浴50℃)中除去するこ
とができる。 9 濃塩酸でこの水溶液をPH1.6〜2.0に調節
する。 10 この酸水溶液を酢酸エチル250mlづつで
2回抽出する。各250mlの酢酸エチルを水
100mlづつで逆抽出する。水抽出液を棄て
る。酢酸エチル抽出液(水層を含まない)
を過し、混成する。 11 酢酸エチル抽出液を合して真空回転式エ
バポレーター(浴60℃)上濃縮乾固する。 12 フラスコ中の結晶をクロロホルム300ml
と共に2分間沸騰させる。熱スラリを加熱
ブヒナー斗(11cm−SS−604紙)を通し
て真空過する。結晶を50℃のクロロホル
ム約75mlで洗浄する。室温において約3時
間結晶を風乾し、次に約100〜200メツシユ
とする。 13 正確に工程12中記載されるようにしてこ
の100〜200メツシユの結晶を処理する(熱
クロロホルムは未反応の1−メチル−5−
メルカプトテトラゾールの大部分を除去す
る)。収量:結晶性1−カルボキシメチル
−5−メルカプトテトラゾール約45ないし
50g。これらの結晶は、0.02ないし0.05モ
ルの1−メチル−5−メルカプトテトラゾ
ールを含有していてよい。 14 工程13の結晶を、室温において3〜5分
間エチルエーテル250mlでスラリとする。
この混合物を過する。不溶物(0.5〜5
%)は、次の仮の構造の夾雑対称メルカプ
トテトラゾールケトンであるかもしれな
い: 注意:この化合物は、約205〜210℃におい
て爆発する。 15 エーテ14のエーテル液を、真空回転式
エバポレーター(浴50℃)上蒸発乾固させ
る。約0.01〜0.05モルの1−メチル−5−
メルカプトテトラ含有する結晶性1−カル
ボキシメチル−5−メルカプトテトラゾー
ル約42ないし48gが回収される。 16 この結晶を無水エタノール420mlに溶解
する(約100mg/ml)。溶液を50〜60℃に加
温する。 17 工程16の熱溶液に、イソプロパノール中
41%の2−エチルヘキサン酸ナトリウム
(SEH)310mlをきわめて早い撹拌下10分
間に亘つて添加する。結晶性沈殿が生成す
る。この混合物を50〜60℃において20分間
スラリにする。 18 加熱ブヒナー斗(11cm−SS−604号
紙)を通してこの混合物を熱時過する。
結晶を50℃のエタノール75mlで洗浄する。 19 工程18のエタノール湿結晶をエタノール
200〜300ml中スラリにする。スラリを200
メツシユのふるいに通す。早い撹拌下この
スラリを50〜60℃に5分間加熱する(未反
応の1−メチル−5−メルカプトテトラゾ
ールナトリウムは熱エタノールにきわめて
可溶性である)。 20 加熱ブヒナー斗中11cm−SS−604号紙
上50〜60℃において結晶を集める。この結
晶を75〜100mlのエタノールで洗浄し、50
〜60℃において24〜48時間真空乾燥する。 収量:1−カルボキシメチル−5−メル
カプトテトラゾールジ−ナトリウム
(NMRにより観察して1−メチル−5−メ
ルカプトテトラゾールを含まない)40〜48
g。 B 7−アミノ−3−(カルボキシメチルテトラ
ゾール−5−イルチオメチル)−3−セフエム
−4−カルボン酸 1 撹拌機、温度調整機、温度計および窒素導
入管を備えた3頚フラスコ中に、7−アミノ
セフアロスポラン酸18g(0.066モル)およ
び0.1MPH6.4の緩衝液(燐酸ナトリウム、一
塩基性・1H2O20.7g+燐酸ナトリウム、二
塩基性、無水8.5g、全量2リツトルに)を
入れる。 2 工程1中記載した混合物の撹拌下、重炭酸
ナトリウム1.5gおよび1−カルボキシメチ
ル−5−メルカプトテトラゾールジナトリウ
ム16g(0.078モル)を添加する。 3 撹拌継続下、10分間この混合物に窒素を吹
込む。 4 撹拌および窒素流入を保ちながら、20分間
に亘つてスラリを56℃に加熱する。この間
に、重炭酸ナトリウム6.5gを少しづつ増や
して添加する。 5 連続撹拌および窒素流入下、この溶液の温
度を56℃に4時間保つ。PHは6.2〜6.6に留ま
らなければならない。 6 氷浴中反応混合物を5℃に冷却する。 7 この混合物に1:1燐酸/水の溶液50mlま
たは濃HClを添加して2.0〜3.0のPHにする。 8 過により生成物を集める。冷水20ml、次
いで冷メタノール200mlでフイルターケーキ
を洗浄する。 9 固体を風乾して定重量とする。(典型的な
操作は生成物14.5gを生じた。)この生成物
は色が黄色ないし暗褐色に変つてよい。 10 この生成物を200メツシユのステンレスス
チールふるいに通す。 11 早い撹拌下n−プロパノール200mlにこ200
メツシユの粉末10gを懸濁する。 12 濃塩酸2.0mlを添加し、室温において0.5時
間はげしく撹拌する。 13 スラリを過する。n−プロパノール20ml
で褐色固体を洗浄し、液に洗液を添加する
(追加の生成物の可能性のある回収のために
フイルターケーキとつておく)。 14 工程13のn−プロパノール液に炭(「ダ
ルコG−60」)1.5gを添加する。0.5時間ス
ラリにする。過により炭を除く。n−プロ
パノール20mlで炭を洗浄し、洗液を液に添
加する。 15 早い撹拌下、n−プロパノール液にトリ
エチルアミンを添加して見掛けのPH3.0とす
る。結晶が生成する。10分間スラリにする。 16 過により白色結晶を集め、n−プロパノ
ール30ml、メタノール50mlで洗浄し、40℃に
おいて24時間風乾する。収量:7−アミノ−
3−(1−カルボキシメチルテトラゾール−
5−イルチオメチル)−3−セフエム−4−
カルボン酸4ないし8g。 17 7−アミノ−3−(1−カルボキシメチル
テトラゾール−5−イルチオメチル)−3−
セフエム−4−カルボン酸の別の精製操作は
次のとおりである: (a) 1N塩酸75ml中室温において10〜15分間
200メツシユの生成物(工程10から)10g
をスラリにする。過して暗褐色固体を除
く。 (b) 炭(「ダルコG−60」)2.5gを添加し、
0.5時間スラリにする。 (c) 過により炭を除く。水15mlで炭を洗浄
し、洗液を液に添加する。 (d) 早い撹拌下、液に濃水酸化アンモニウ
ムを添加してPH2.5〜3.0とする。結晶が生
成する。 (e) 結晶塊を25分間スラリにする。過によ
り結晶を除く。水30ml、メタノール50mlで
結晶を洗浄し、室温において風乾する。収
量:白色に近い結晶4〜7g。 本発明の化合物を製造するために使用される
他の試薬は、当該技術(例えば、上記の特許お
よび刊行物など)中記載されているとおりにか
または厳密に類似の操作によつて合成される。
例えば、D−(−)−α−アミノ酸を使用する時
には、米国特許3198804;3342677または
3634418中、またはフリースら、Acta Chem.
Scand.17、2391〜2396(1966)により、また
はナイムスら、Biochemistry(Wash.)5、
203〜213(1966)により、または本題について
の他の刊行物中に述べられている操作に従つて
製造される。しかし、便宜上また例示の目的
で、三級−ブトキシカルボニルにより「閉塞」
されている遊離のアミノ基を有するカルボン酸
を製造するための上記の合成の若干の特定の例
を下に示す。 C 2−(三級−ブトキシカルボニルアミノメチ
ル)−1・4−シクロヘキサジエニル酢酸 液体アンモニア(Li50mgで処理して根跡の水
分を除去してある)1.5リツトル中o−アミノ
メチルフエニル酢酸16.5g(0.1モル)の溶液
を乾燥t−BuOH500mlでゆつくり希釈した。
この溶液に4時間に亘つてLi3.4g(0.5原子)
を少量づつ添加し、この混合物を室温において
16時間撹拌し(フード中液体アンモニアを除去
する)、最後に40℃以下で蒸発乾固した。残留
物を水500mlに溶解し、IR−120(H+、700ml)
樹脂のカラム上溶液をクロマトグラフ処理し、
1%NH4OH溶液で溶離した。溶離液のニンヒ
ドリン陽性フラクシヨンを合し、蒸発乾固し
た。残留物を熱アセトン50mlづつで4回洗浄
し、エタノール−水(1:1)500mlで再結晶
して無色の針状晶、o−(2−アミノメチル−
1・4−シクロヘキサジエニル)酢酸11.2g
(67%)を得た。Mp183℃。 IR:νnuj nax1630、1520、1380、1356cm-1。 NMR:δD2O+K2CO32.72(4H、s、
【式】)、3.01(2H、s、CH2CO)、3.20 (2H、s、CH 2−N)、5.78(2H、s、
【式】)。 分析 C9H13NO2として 計算値:C、64.65;H、7.84;N、8.38。 実験値:C、64.77;H、8.06;N、8.44。 o−(2−アミノメチル−1・4−シクロヘキ
サジエニル)−酢酸製造のための改良操作 D−2−アミノ−2−(1・4−シクロヘキ
サジエニル)酢酸をつくるために米国特許
3720665(例1)中ウエルチ、ドルフイニおよ
びジアルツンにより使用された方法を採用し
た。蒸留液体アンモニア830mlの溶液をアルゴ
ン気流中リチウム40mlで乾燥した。この溶液に
撹拌下2−アミノメチルフエニル酢酸11.0g
(0.07モル)および三級ブチルアルコール340ml
を添加した。2時間に亘つてこの溶液にはげし
い撹拌下全量で1.6g(0.225モル)のリチウム
を添加した。次にこの灰色の混合物をトリエチ
ルアミン(TEA)35g(0.215モル)で処理
し、一夜室温において18時間撹拌した。40゜
(15mm)において三級ブチルアルコールを除去
して白色残留物を得、これをP2O5上一夜真空
乾燥した。この固体を1:1メタノール−水30
mlに溶解し、撹拌下5゜において1:1クロロ
ホルム−アセトン3.5リツトルに添加した。こ
の混合物を20分間撹拌し、アミノ酸、α−(2
−アミノメチル−1・4−シクロヘキサジエニ
ル)酢酸を集め、P2O5上16時間真空乾燥して
白色結晶、mp190゜(分解)6.3g(58%)を
得た。IRおよびNMRスペクトルは構造と合致
していた。 水281ml中2−アミノメチル−1・4−シク
ロヘキサジエニル酢酸14.89g(0.09モル)お
よび水酸化ナトリウム7.20g(0.18モル)溶液
に撹拌下テトラヒドロフラン(THF)152ml中
アジ化三級ブトキシカルボニル19.31g(0.135
モル)溶液を添加した。この溶液25゜において
18時間撹拌し、次に珪藻土(スパー−セル)を
通して過した。40゜(15mm)においてTHF
を除去し、残留溶液をエーテル(175ml×2)
で洗浄し、6N塩酸(HCl)で酸性にした。こ
の混合物を氷浴中撹拌し、沈澱を集め、P2O5
上25゜において18時間真空乾燥して白色粉末と
して2−(三級ブトキシカルボニルアミノメチ
ル)−1・4−シクロヘキサジエニル酢酸17.3
g(72.6%)を得た。IRおよNMRスペクトル
は構造と合致していた。 D D−(−)p−ヒドロキシ−α−三級−ブト
キシカルボキサミドフエニル酢酸 乳鉢中酸化マグネシウム5.65g(0.14モル)
およびD−(−)−p−ヒドロキシフエニルグリ
シン11.7g(0.07モル)をつぶし、50%ジオキ
サン177mlに添加した。この混合物に早い撹拌
下アジ化三級ブトキシカルボニル20.0g(0.14
モル)をゆつくり添加し、45゜ないし50゜にお
いて20時間撹拌した。次にこの混合物を氷水
710mlおよび酢酸エチル177mlで希釈した。この
混合物を過し、液を2相に分離した。有機
層を50ml×3の3%重炭酸ナトリウム溶液およ
び50ml×3の水で洗浄した。すべての水相を合
し、濃塩酸でPH5.0に調節した。生成物を125ml
×3の酢酸エチル中に抽出した。酢酸エチルを
50ml×2の水で洗浄し、硫酸マグネシウム上乾
燥し、次に35゜15mmにおいて蒸発させて油を得
た。この油を石油エーテルでつぶして白色固体
としてD−(−)−p−ヒドロキシ−α−三級−
ブトキシカルボキサミドフエニル酢酸を得た。
この生成物を集め、P2O5上25゜において18時
間真空乾燥して灰白色の粉末13.5g(72.2%)
を得た。Mp102゜。IRおよびNMRスペクトル
は構造と合致していた。 E D−(−)−α−三級ブトキシカルボキサミド
フエニル酢酸 従つた操作は、上のD−(−)−p−ヒドロキ
シ−α−三級−ブトキシカルボキサミドフエニ
ル酢酸に対して使用したものであつた。2得分
の試料が得られ、5.2g(30%)Mp82゜を生じ
た。IRおよびNMRスペクトルは構造と合致し
ていた。 F 〔2−(N−t−ブトキシカルボニルアミ
ノ)メチル−1−シクロヘキセン−1−イル〕
酢酸とも命名される2−(三級−ブトキシカル
ボニルアミノメチル)−1・2−シクロヘキセ
ニル酢酸 (a) a−〔2−(t−ブトキシカルボニルアミノ
メチル)−1・4−シクロヘキサジエニル〕
酢酸(1) 水150ml中α−(2−アミノメチル−1・4
−シクロヘキサジエニル)酢酸8.0g(0.048
モル)およびNaOH3.8g(0.096モル)の溶
液に撹拌下THF80ml中アジ化t−ブトキシ
カルボニル10.3g(0.072モル)を添加し、
混合物を室温において18時間撹拌した。減圧
下テトラヒドロフラン(THF)を除去し、
残留溶液をエーテル(100ml×2)で洗浄
し、6NHClで酸性にし、エーテル(100ml×
3)で抽出した。抽出液を合して水(100ml
×2)および飽和NaCl溶液(100ml)で洗浄
し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固した。油状
残留物をn−ヘキサンでつぶしてmp113℃無
色粉末の1 10.5g(82%)を得た。 IR:νnuj nax3370、1715、1640、1530、1280、
1160cm-1。 NMR:δCDCl3 ppn1.45(9H、s、t−Bu−H
)、
2.73(4H、s、【式】)、3.16(2H、s、 CH 2CO)、3.76(2H、d、6Hz、CH 2N)、4.90
(1H、m、NH)、5.66(2H、s、【式】)、 10.6(1H、br−s、COOH)。 分析 C14H21NO4として 計算値:C、62.90;H、7.92;N、5.24。 実験値:C、63.13;H、8.21;N、5.26。 (b) 〔2−(N−t−ブトキシカルボニルアミ
ノ)メチル−1・4−シクロヘキサジエン−
1−イル〕酢酸(2) 3%水酸化アンモニウム(10ml)中〔2−
(N−t−ブキシカルボニルアミノ)メチル
−1・4−シクロヘキサジエン−1−イル〕
酢酸(1)(1.33g、5ミリモル)の溶液をパラ
ジウム炭(10%、0.2g)を用いて40psiにお
いて水素添加した。3時間で理論量の水素が
吸収された。触媒を除き、希HClで液をPH
2まで酸性にし、酢酸エチル(50ml×2)で
抽出した。抽出液を合して水(20ml)洗し、
Na2SO4で乾燥し、減圧下蒸発させて油
(1.34g)を得、このものは数日間放置する
と固化した。n−ヘキサン−酢酸エチルから
再結晶してmp118〜119゜の無色柱状晶とし
て21.2g(90%)を得た。 IR:νnujol nax3450、1730、1660、1510cm-1
。 NMR:δCDCl3 ppn1.58(9H、s、t−ブチル
−
H)、1.50〜1.90(4H、m、−CH2−)、1.90〜2.20
(4H、m、アリル系メチレン−H)、3.18(2H、
s、CH2−CO)、3.78(2H、d、6PH、CH2−
N)、5.00(1H、br−s、NH)、8.98(1H、br−
s、COOH)。 分析 C14H23NO4として 計算値:C、62.43;H、8.61;N、5.20。 実験値:C、62.12;H、8.77;N、5.37。 G 例えば、米国特許第3823141に従つて 2−t−ブトキシカルボニルアミノメチル−
4−ヒドロキシフエニル酢酸を製造する。 H 例えば米国特許3657232に従つて o−(t−ブトキシカルボニルアミノメチ
ル)フエニルチオ酢酸を製造する。また米国特
許3813390参照。 I 例えば、米国特許3813391に従つて β−〔o−(t−ブトキシカルボニルアミノメ
チル)フエニル〕−プロピオン酸を製造する。 J D−(−)−N−t−ブトキシカルボニル−2
−(3′−メチル−4′−ヒドロキシフエニル)グ
リシン 2−(3′−メチル−4′−ヒドロキシフエニル
グリシン室温において水400ml中2−メチルフ
エノール54.6(0.5モル)および濃水酸化アン
モニウム140mlの懸濁液に水100ml中75%グリオ
キシル酸59.02g(0.6モル)の溶液を添加し
た。混合物の温度は37゜に上昇した。この混合
物を室温において65時間撹拌した。初めPH10.1
の溶液を、6N塩酸でPH6.8に調節し、生成物
を結晶化させた。過により生成物を集めた。
水洗し、五酸化燐上真空乾燥して2−(3′−メ
チル−4′−ヒドロキシフエニル)グリシン31.5
g(34.8%)を得た;分解点196〜199゜。赤外
および核磁気共鳴スペクトルは所望の生成物と
合致していた。 文献:ビーチヤム・グループ・リミテツド、
1972に対するベルギー特許774029号
(Farmdoc27、122T)、これはmp205〜207℃
を報告している。 分析 C9H11NO3として 計算値:C、59.66;H、6.13;N、7.73。 実験値:C、57.68;H、6.23;N、7.47;
H2O 2.34 実験値、2.34%のH2Oに対して 補正;C、59.06;H、6.12;N、7.67。 D・L−N−クロロアセチル−2−(3′−メチ
ル−4′−ヒドロキシフエニル)グリシン 水175ml中D・L−2−(3′−メチル−4′−ヒ
ドロキシフエニル)グリシン20.2g(0.112モ
ル)の懸濁液を20%水酸化ナトリウムでPH10.3
に調節して溶液を生じさせた。この溶液を氷浴
中で冷却した。無水クロル酢酸(38.2g、
0.224モル)を全部一度に添加し、更にPH変化
が検出されなくなるまで反応混合物のPHを20%
水酸化ナトリウムの添加によつてPH10に維持し
た。冷時更に10分間反応混合物を撹拌した。次
に反応混合物をPH2.0まで6N塩酸で酸性にし
て生成物を結晶化させた。過により生成物を
集め、水洗し、風乾した。熱水200mlから再結
晶してD・L−N−クロロアセチル−2−
(3′−メチル−4′−ヒドロキシフエニル)グリ
シン13.7g(47.4%)を得た。赤外および核磁
気共鳴スペクトルは所望の生成物と合致してい
た。 分析 C11H12NO4Cl・H2Oとして 計算値:C、47.92;H、5.118; N、5.081。 実験値:C、48.11;H、5.16 ; N、5.15 。 D−(−)−N−クロロアセチル−2−(3′−メ
チル−4′−ヒドロキシフエニル)グリシン D・L−N−クロロアセチル−2−(3′−メ
チル−4′−ヒドロキシフエニル)グリシン
(5.0g、0.0194モル)および酢酸L−エフエナ
ミン(6.1g、0.0213モル)をイソプロピルア
ルコール50ml中蒸気浴上加熱することにより溶
解した。水(50ml)を添加し、冷却すると、L
エフエナミン塩が晶出した。過によりこの塩
を集め、風乾した。 この塩を水30mlおよび塩化メチレン50mlに懸
濁し、20%水酸化ナトリウムでこの混合物をPH
10.0に調節した。相を分離し、水相を更に塩化
メチレンで2回抽出した。 次に水溶液を6N塩酸でPH2.0に調節して生
成物を晶出させた。過によりこの生成物を集
め、五酸化燐上真空乾燥してD−(−)−N−ク
ロロアセチル−2−(3′−メチル−4′−ヒドロ
キシフエニルグリシン0.9g(36.1%)を得
た;mp170〜172゜、〔α〕24゜D=185.9゜(C1、
95%EtOH)。赤外および核磁気共鳴スペクト
ルは所望の生成物と合致していた。 分析 C11H12NO4Clとして 計算値:C、51.27;H、4.69;H、5.436。 実験値:C、51.21;H、4.77;N5.29 。 普通エフエナミンといわれている(Federal
Register、1951年6月7日)1・2−ジフエニ
ル−2−メチルアミノエタノールは構造 を有している。この化合物は、N−メチル−
1・2−ジフエニル−2−エチルアミンまたは
アルフア、ベータージフエニル−ベーターヒド
ロキシ−N−メチル−エチルアミンまたは1・
2−ジフエニル−2−メチルアミノ−1−エタ
ノールとも命名される。 本発明は、左旋性−エリスロ異性体のみを利
用する。その製法およびペニシリンGとの反応
は、米国特許2645638(V.V.ヤング)および
2768081(F.H.バツクウオルター)中記載され
た。後者は、W.B.ウイートレーら、J.Org.
Chem.、18(11)、1564〜1571(1935)と同様に初
期の文献を吟味している。それはシーハンら、
J.Am.Chem.Soc.、81、3089〜3094(1959)に
よりフエノキシメチルペニシリンを分割するの
に使用された。特に3091頁参照。 D−(−)−2−(3−メチル−4′−ヒドロキシ
フエニル)グリシン D−(−)−N−クロロアセチル−2−(3′−
メチル−4′−ヒドロキシフエニル)グリシン
(11.1g、0.431モル)を2N塩酸100mlと合
し、混合物を1.5時間還流した。この溶液を冷
却し、20%水酸化ナトリウムでPHを5.0に調節
して生成物を晶出させた。過によりこの生成
物を集め、水洗し、五酸化燐上真空してD−
(−)−2−(3′−メチル−4′−ヒドロキシフエ
ニル)グリシン7.4g(94.7%)を得た;分解
点205〜209゜、〔α〕24 D=−152.6゜(C1、1N
HCl)。赤外および核磁気共鳴スペクトルは所
望の生成物と合致していた。 分析 C9H11NO3として 計算値:C、59.66;H、6.13;N、7.73。 実験値:C、58.62;H、5.49;N、5.49
H2O、1.46。 実験値、1.46%のH2Oに対して 補正:C、59.48;H、5.41;N、7.84。 D−(−)−N−t−ブトキシカルボニル−2−
(3′−メチル−4′−ヒドロキシフエニル)グリ
シン D−(−)−2−(3′−メチル−4′−ヒドロキ
シフエニル)グリシン7.2g(0.0397モル)お
よび粉末酸化マグネシウム3.2g(0.08モル)
に、室温において撹拌下アジ化t−ブトキシカ
ルボニル9.7g(0.068モル)を滴加した。次に
窒素気流中19時間42〜45゜に混合物を加熱し
た。次にこの混合物を氷水100mlで希釈した。
この溶液を酢酸エチルと重層し、過して分離
した若干の不溶物を分離した。液の水相を分
離し、更に酢酸エチルで2回抽出した。次に42
%燐酸で水相をPH5.0に調節し、酢酸エチルで
5回抽出した。有機層を合して水で3回洗浄
し、硫酸ナトリウム上乾燥し、減圧下溶媒を除
去して油が残つた。この油を五酸化燐上真空乾
燥してD−(−)−N−t−ブトキシカルボニル
−2−(3′−メチル−4′−ヒドロキシフエニ
ル)グリシン10.6g(95%)を得た。赤外スペ
クトルは所望の構造と合致していた。 K D−(−)−N−t−ブトキシカルボニル−2
−(3′−メトキシ−4′−ヒドロキシフエニル)
グリシン 2−(3′−メトキシ−4′−ヒドロキシフエニ
ル)グリシン 水100ml中75%グリオキシル酸59.2g(0.6モ
ル)の溶液を室温において水400ml中2−メト
キシフエノール62.07g(0.5モル)および濃水
酸化アンモニウム140mlの懸濁液に添加した。
混合物の温度は35゜に上昇した。この混合物を
室温において65時間撹拌した。晶出した生成物
を過により集め、水、次にアセトンで洗浄
し、五酸化燐上真空乾燥して2−(3′−メトキ
シ−4′−ヒドロキシフエニル)グリシン57.4g
(58.2%)を得た;分解点218〜220゜(文献240
゜)。赤外および核磁気共鳴スペクトルは所望
の生成物と合致していた。 分析 C9H11NO4として 計算値:C、54.82;H、5.62;H、7.10。 実験値:C、53.77;H、5.91;N6.97;
H2O、1.13。 実験値、1.13%のH2Oに対して 補正:C、54.38;H、5.85;N、7.05。 文献:B.ブロツク、Z.Physiol.Chem.、98、226
(1917)。 2−(3′−メトキシ−4′−ヒドロキシフエニ
ル)グリシンの分割 A メチル2−(3′−メトキシ−4′−ヒドロキ
シフエニル)グリシネート 無水メタノール500ml中2−(3′−メトキシ
−4′−ヒドロキシフエニルグリシン94g
(0.476モル)の懸濁液に冷却下早い速度で20
分間HClガスを通した。最初透明な溶液が得
られ、次に結晶性生成物が大量に分離した。
20時間後メチルエステル塩酸塩を過し、メ
タノールでわずかに洗浄した;風乾後99.6
g。水800ml中この塩酸塩の溶液を冷却下PH
8に調節し(NaOH)エステル遊離塩基の結
晶性沈殿を得た;81.3g。IRおよびNMRス
ペクトルは合致していた。 分析 C10H13NO2として 計算値:C、56.86;H、6.20;N、6.63。 実験値:C、56.46;H、6.28;N、6.55;
H2O、0.59。 B D−(−)−2−(3′−メトキシ−4′−ヒド
ロキシフエニル)グリシン メチル2−(3′−メトキシ−4′−ヒドロキ
シフエニル)グリシネート50g(0.237モ
ル)、酢酸19ml(0.333モル)およびi−
PrOH(イソプロピルアルコール)1リツト
ルの混合物を加熱沸騰させて部分的に溶液と
した。よく撹拌しながらジベンゾイル−d−
酒石酸−水物(89.2g、0.237モル)を添加
し、次にこの混合物を還流した。直ちに塩が
析出し始めた。加熱を止め、フラスコを室温
までゆつくり放冷した。氷浴中冷却後過に
より沈殿を集めた。液をその初めの容量の
約3分の1まで濃縮して少量の塩の第二の得
分を得た;風乾後両得分の全収量54.1g(固
体A;下記参照。 液を濃縮して溶媒をなくした。粘稠な残
留物を1N HCl 300mlと合し、この混合物を
CHCl3400mlで抽出した。CHCl3相を1N HCl
100mlづつで2回抽出した。HCl抽出液を合
して短時間濃縮して残留CHCl3を除き、1時
間還流した。溶液を少量になるまで濃縮して
アミノ酸HCl塩を晶出させた。生成物を過
により集め、1N HCl 50mlから再結晶した。
水200ml中この生成物の溶液をPH4.5に調節し
た(NaOH)。この混合物を沸騰近くまで加
熱し、放冷して綿毛状針様結晶としてD−
(−)−2−(3′−メトキシ−4′−ヒドロキシ
フエニル)グリシンを沈殿させた。一夜冷却
後、この生成物を過により集め、水でわず
かに洗浄し、40゜において風乾した;8.7
g、〔α〕24゜D=−136.5゜(Cl、1N HCl)。
IRおよびNMRスペクトルは完全に合致して
いた。 分析 C9H11NO4・H2Oとして 計算値:C、50.23;H、6.09;N、6.51;
H2O、8.37。 実験値:C、50.43;H、6.23;N、6.51;
H2O、8.95。 C L−(+)−2−(3′−メトキシ−4′−ヒド
ロキシフエニル)グリシン 上の固体A(54.1g)をよく撹拌しながら
1N HCl 300mlおよびCHCl3500mlに懸濁し
た。この塩はこの系中容易には分解せず、従
つてCHCl3をできるだけ分離し、よく撹拌し
ながらMIBK300mlを添加した。MIBK相を更
に1N HCl 20mlづつで3回抽出した。HCl抽
出液を合し過し、短時間濃縮して残留溶媒
を除去し、1時間加熱還流してエステルを加
水分解した。この反応混合物を少容になるま
で濃縮した。氷浴中冷却後結晶性アミノ酸
HCl塩を過により集めた。この塩を1N
HCl 75mlから再結晶し、加温により水500ml
に溶解し、溶液をポリツシユ過し、PH4.5
に調節し(NaOH)双生イオンを晶出させ
た。この混合物を加熱沸騰させ、過し、冷
所に貯蔵して結晶性生成物、L−(+)−2−
(3′−メトキシ−4′−ヒドロキシフエニル)
グリシンを沈殿させた。この生成物を過に
より集め、水およびメタノールでわずかに洗
浄し、40゜において乾燥した;9.6g、〔α〕
24 D=+127.2゜(C1、1N HCl)。IRおよび
NMRスペクトルは合致していた。 分析 C9H11NO4・H2Oとして 計算値:C、50.23;H、6.09;N、6.51;
H2O 8.37。 実験値:C、50.53;H、6.06;N、6.62;
H2O、7.46。 D−(−)−N−(t−ブトキシカルボニル)−
2−(3′−メトキシ−4′−ヒドロキシフエニ
ル)グリシン D−(−)−2−(3′−メトキシ−4′−ヒド
ロキシフエニル)グリシン8.6g(0.04モ
ル)、酸化マグネシウム3.2g(0.08モル)、
アジ化t−ブトキシカルボニル9.7g(0.068
モル)および1:1ジオキサン−水240ml
を、窒素気流中45〜50゜において20時間撹拌
した。冷却した反応混合物を氷水240mlで希
釈し、過し、酢酸エチルで1回抽出した。
酸性(PHを2)にした水相を酢酸エチルで5
回抽出した。酢酸エチル抽出液を合し、乾燥
(Na2SO4)し、減圧下濃縮して溶媒をなくし
て粘稠な油として生成物を得た;6.3g。 L D−(−)−N−t−ブトキシカルボニル−2
−(4−アセトキシフエニル)グリシン この化合物は、上述した操作中D−(−)−2
−(3′−メチル−4′−ヒドロキシフエニル)グ
リシンの代りに等モル重量のD−(−)−2−
(4−アセトキシフエニル)グリシン(次のよ
うにして製造される)を用いることにより製造
される。 D−(−)−2−アミノ−2−(4−アセトキシ
フエニル)酢酸の製造 方法A(溶媒として酢酸中) D−(−)−p−ヒドロキシフエニルグリシン
塩化物203.5g(1モル)、酢酸800mlおよび塩
化アセチル314g(4モル)を室温において48
時間撹拌する。固体を集め、アセトンで3回
(250ml×3)、エタノールで2回(250ml×2)
洗浄し、40゜において乾燥する。収量210g
(85.4%)。この塩酸塩を水3リツトルに溶解す
る;溶液を+5ないし10℃に冷却し、20%
NH4OHでPHを4.5に調節する。この懸濁液を5
℃において1時間撹拌し、固体を集め、水で2
回、アセトンで2回洗浄し、40℃において乾燥
する。収量133g(D−(−)−p−ヒドロキシ
フエニルグリシンから64%)。αD(1%、HCl
N/10)=−104.5。 方法B(塩化メチレン中) D−(−)−p−ヒドロキシフエニルグリシン
塩酸塩4.07g(0.02モル)、塩化メチレン30ml
および塩化アセチル6.28g(0.08モル)を室温
において48時間撹拌する。固体を集め、アセト
ンで2回、エタノールで2回洗浄する。収量
4.17g(84.5%)。分析Cl=14.8%(計算値14.4
%)。 方法C(トリフロロ酢酸中) 室温においてトリフロロ酢酸10mlに、D−
(−)−p−ヒドロキシフエニルグリシン1.67g
(0.01モル)を撹拌下に添加する。溶解後、塩
化アセチル1.57g(0.02モル)を添加する。わ
ずかに発熱反応の後、固体が生じる。この懸濁
液を室温において1.5時間撹拌し、トリクロロ
酢酸を真空除去する。残りの固体を集め、塩化
メチレン、エタノールで洗浄する。このD−
(−)−2−アミノ−2−(4−アセトキシフエ
ニル)酢酸は、方法AまたはBにより製造した
ものと同一である。収量:1.9g(75%)。 M D−(−)−N−t−ブトキシカルボニル−2
−(1′−シクロヘキセニル)グリシン この化合物は、上述した操作中D−(−)−2
−(3′−メチル−4′−ヒドロキシフエニル)グ
リシンの代りに等モル重量のD−(−)−2−
(1′−シクロヘキセニル)グリシン〔ベルギー
特許773773(Farmdoc 25515T)または米国特
許3824237により製造)を用いることにより製
造される。 N D−(−)−N−t−ブトキシカルボニル−2
−(3′−クロロ−4′−ヒドロキシフエニル)グ
リシンは、例えば、米国特許3489751中開示さ
れているようにして製造される。 O D−(−)−N−t−ブトキシカルボニル−2
−(1′・4′−シクロヘキサジエニル)グリシン この化合物は、上述した操作中D−(−)−2
−(3′−メチル−4′−ヒドロキシフエニル)グ
リシンの代りに等モル重量のD−(−)−2−
(1′・4′−シクロヘキサジエニル)グリシン
(別名D−2−アミノ−2−(1・4−シクロヘ
キサジエニル)酢酸)(米国特許3485891に従つ
て製造)を用いることにより製造される。 P D−(−)−2−三級−ブトキシカルボキサミ
ド−3−(1′・4′−シクロヘキサジエニル)プ
ロピオン酸 この化合物は、上述した操作中D−(−)−2
−(3′−メチル−4′−ヒドロキシフエニル)グ
リシンの代りに等モル重量のD−2−アミノ−
3−(4′−メトキシ−1・4−シクロヘキサジ
エニル)プロピオン酸(米国特許3485819に従
つて製造)を用いることにより製造される。 R 2−t−ブトキシカルボニルアミノメチルフ
エニル−酢酸は、例えば、米国特許3766175に
従つて製造される。 S N−三級−ブトキシカルボニル−1−アミノ
シクロヘキサンカルボン酸 この化合物は、上述した操作中D−(−)−2
−(3′−メチル−4′−ヒドロキシフエニル)グ
リシンの代りに等モル重量の1−アミノ−シク
ロヘキサンカルボン酸を用いることにより製造
される。 T D−(−)−α−三級−ブトキシカルボキサミ
ド−3−チエニル酢酸は、例えば、米国特許
3634418、米国特許3198804およびその中に引用
されている適当な文献に従つて製造される。 U D−(−)−α−三級−ブトキシカルボキサミ
ド−2−チエニル酢酸は、例えば、米国特許
3634418、米国特許3198804およびその中に引用
されている適当な文献に従つて製造される。 V β−(2−三級−ブトキシカルボニルアミノ
メチル−1・4−シクロヘキサジエニル)−プ
ロピオン酸 (a) β−(2−アミノメチル−1・4−シクロ
ヘキサジエニル)−プロピオン酸 液体アンモニア(1000ml)(約50mgのリチ
ウムで前処理して根跡の水を除去)中β−
(o−アミノメチルフエニル)プロピオン酸
(10.74g、60ミリモル)の溶液を乾燥t−
BuOH(300ml)で注意して希釈した。この
溶液にリチウム(2.08g、0.3原子)を3時
間に亘つて少量づつ添加し、混合物を一夜撹
拌して液体アンモニアを除去し、蒸発乾固さ
せた。残留物を水(200ml)に溶解した。こ
の溶液をIR−120(H+形、500ml)のカラム
上クロマトグラフ処理し、水(2000ml)およ
び5%水酸化アンモニウム(約2000ml)で注
意して溶離した。ニンヒドリン陽性フラクシ
ヨンを合し、蒸発乾固し、残留物を90%エタ
ノールから晶出させて無色の針状晶を得た。
β−(2−アミノメチル−1・4−シクロヘ
キサジエニル)プロピオン酸の収量は9.68g
(89%)mp228〜229℃であつた。 IR:νnuj nax2130、1540、1300cm-1。 NMR:δD2O ppn2.68(4H、s、CH2CH2CO)、
2.74(4H、s、環メチレン)、3.68(2H、
s、CH2N)、5.79(2H、s、環ビニル−
H)。 分析 C10H15NO2として 計算値:C、66.27 ;H、8.34
;N、7.73。 実験値:C、66.25、66.31;H、8.35、
8.52 ;N、7.61、7.71。 (b) β−(2−t−ブトキシカルボニルアミノ
メチル−1・4−シクロヘキサジエニル)プ
ロピオン酸 50%THF(20ml)中β−(2−アミノメチ
ル−1・4−シクロヘキサジエニル)プロピ
オン酸(1.40g、7.7ミリモル)およびトリ
エチルアミン(2.02g、20ミリモル)の混合
物にTHF(5ml)中アジドギ酸t−ブチル
(1.43g、10ミリモル)の溶液を添加し、反
応混合物を室温において一夜撹拌した。この
混合物をエーテル(20ml×2)で洗浄し、水
層を希塩酸でPH2にで酸性にした。この混合
物をクロロホルム(30ml×3)で抽出し、抽
出液を合して水洗し、乾燥した。減圧下抽出
液を蒸発させて無色の油としてβ−(2−三
級−ブトキシカルボニルアミノメチル−1・
4−シクロヘキサジエニル)プロピオン酸を
得た。収量、2.10g(97%)。 IR:νliq nax1700、1510、1240、1160cm-1。 NMR:δCDCl3 ppn1.47(9H、s、t−Bu−
H)、2.45(4H、s、CH2CH2)、2.69
(4H、s、環メチレン)、3.80(2H、d、
5Hz、CH2N)、5.70(2H、s、環ビニル
−H)。 W β−(2−t−ブトキシカルボニルアミノメ
チル−1−シクロヘキセニル)プロピオン酸 β−(2−t−ブトキシカルボニルアミノメ
チル)−1・4−シクロヘキサジエニル)プロ
ピオン酸(0.92g、3.2ミリモル)を3%水性
水酸化アンモニウム(20ml)に溶解し、パン装
置中パラジウム炭(10%、0.1g)を用い30psi
において3時間水素添加した。このの混合物を
過し、液を希塩酸でPH2まで酸性にし、酢
酸エチル(30ml×3)で抽出した。抽出液を合
して少量の水で洗浄し、乾燥した。減圧下に溶
媒を除去してβ−(2−t−ブトキシカルボニ
ルアミノメチル−1−シクロヘキセニル)プロ
ピオン酸を油として得た;収量0.84g(91
%)。 IR:νliqcm−13350(NH)、3200〜2400
(COOH)、1750(CO)、1250、1165
(BOC)。 NMR:δCDCl3 ppn1.48(9H、s、t−Bu)、1
.5〜
1.8(4H、m、CH 2CH 2)、1.8〜2.2
(4H、m、アリル−CH2)、2.4(4H、CHH
2CH 2CO)、3.72(2H、s、N−CH2)。 X D−(−)−N−三級−ブトキシカルボニル−
2−(4′−ヒドロキシメチル)グリシン この化合物は、D−(−)−N−t−ブトキシ
カルボニル−p−ヒドキシメチル−フエニルグ
リシンとも命名され、南アフリカ特許74/4055
に従つて製造される;便宜上その中の適切な開
示を下に再生する。 乾燥テトラヒドロフラン(THF)200ml中
1・4−ベンゼンジカルボキシアルデヒド
(50.0g、0.373モル)の溶液に、氷浴中窒素気
流中乾燥テトラヒドロフラン500mlに溶解した
水素化リチウムトリ(t−ブトキシ)アルミニ
ウム(104.0g、0.410モル)を滴加した。氷浴
中0.5時間撹拌して後、反応混合物を氷冷2N
塩酸2リツトルに注いだ。こ水溶液をエーテル
800mlづつで4回抽出した。エーテル層を合し
て氷冷5%重炭酸ナトリウム溶液500ml、次に
飽和塩化ナトリウム溶液500mlで洗浄した。乾
燥後エーテルを減圧下に除去して粗p−ヒドロ
キシメチルベンズアルデヒド46gを得た。この
粗生成物を中性アルミナ1Kg上クロマトグラフ
処理し、エーテルで溶離されたフラクシヨンを
濃縮した。冷却するとp−ヒドロキシメチルベ
ンズアルデヒド(17.0g、35%の収量)、
mp44.5〜46℃が晶出した。 50℃に加熱した60%エタノール110ml中p−
ヒドロキシベンズアルデヒド(10.0g、0.0735
モル)と炭酸アンモニウム(17.1g、0.15モ
ル)との混合物に撹拌下水10mlに溶解したシア
ン化ナトリウム(4.0g、0.081モル)を滴加し
た。この混合物を撹拌し、55〜60℃に3時間加
熱し、次に1時間温度を85℃に上昇させた。氷
浴中冷却後、濃塩酸の添加によつて溶液のPHを
6とした。一夜冷却すると、固体が沈殿し、そ
れを過し、冷水で洗浄し、乾燥した。この5
−(p−ヒドロキシメチルフエニル)ヒダント
イン(11.0g、72%の収量)、mp189〜196゜
(分解)を使用して更に精製することなくアミ
ノ酸を製造した。 125mlの水中5−(p−ヒドロキシメチルフエ
ニル)ヒダントイン(10.9g、0.053モル)と
水酸化バリウム(25.5g、0.081モル)との混
合物を18時間撹拌還流した。氷浴中冷却後反応
混合物を水125mlで希釈した。この溶液を濃硫
酸でPH1まで酸性にし、炭酸鉛で6とした。硫
酸鉛を過して後、液を硫化水素で飽和し、
硫化鉛を過した。次に減圧下エタノールと共
沸させることによつてこの溶液を100mlまで濃
縮した。冷却後、p−ヒドロキシメチルフエニ
ルグリシン(5.2g、54%の収量)、mp228〜
229℃(分解)が沈殿した。エタノール−水か
ら再結晶後この化合物はmp230〜231゜(分
解)を有していた。 分析 C9H11NO3として 計算値:C、59.66;H、6.12;N、7.73。 実験値:C、59.46;H、6.24;N、7.93。 160mlの水中p−ヒドロキシフエニルグリシ
ン(8.0g、0.044モル)とトリエチルアミン
(8.8g、0.087モル)との溶液に120mlのテトラ
ヒドロフランに溶解したアジ化t−ブトキシカ
ルボニル(6.95g、0.049モル)を添加した。
室温において一夜撹拌後、反応混合物をエーテ
ル200mlづつで2回洗浄した。水層をエーテル
で覆い、氷浴中3N塩酸でPH3〜3.5まで酸性
にした。この酸性溶液をエーテル200mlづつで
3回抽出した。エーテル層を合して飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、乾燥し、エーテルを減
圧下に蒸発させた。得られた油クロロホルム−
ヘキサンでつぶし、固体を別してdl−N−t
−ブトキシカルボニル−p−ヒドロキシメチル
フエニルグリシン(7.74g、63%の収量)、
mp139〜141.5℃(分解)を得た。 分析 C14H19NO5として 計算値:C、59.78;H、6.81;N、4.98。 実験値:C、59.67;H、6.76;N、4.69。 dl−N−t−ブトキシカルボニル−p−ヒド
ロキシメチルフエニルグリシン(7.560g、
0.0269モル)とキニン(10.199g、0.0269モ
ル)とを混合し、沸騰エタノール110mlに溶解
した。この溶液を室温まで放冷し、一夜結晶化
させた。塩を別し、結晶化を3回くり返し
た。 この塩(17.76g、mp198〜201゜分解、
〔α〕25 D−149.8、C=1、CH3OH)は、3回再
結晶の後、分割された塩(4.6g、mp205〜6
゜分解、〔α〕25 D−163.4、C=1、CH3OH)を
得た。更に再結晶しても旋光は増大しなかつ
た。 この(−)−N−t−ブトキシカルボニル−
p−ヒドロキシメチルフエニルグリシンの
(−)キニン塩を氷浴中75mlの水と175mlのエー
テルとの中に懸濁し、3N塩酸を添加してPH
2.5とした。エーテル層を除き、水層をエーテ
ル100mlづつで2回抽出した。エーテル層を合
して飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥し、減
圧下にエーテルを除去した。残留物をクロロホ
ルム−ヘキサンでつぶし、過してD−(−)−
N−t−ブトキシカルボニル−p−ヒドロキシ
メチルフエニルグリシン(1.68g、98%の回
収)、mp111〜113.5゜分解、〔α〕25 D=−136.5
(C=1、CH3OH)。 明細書中のような核のアシル化の前遊離アミ
ン基を有する予期される7−側鎖について「エン
−アミン」閉塞基の使用は、米国特許3223141、
米国特許3813390、米国特許3813391、米国特許
3823141およびベルギー特許773773等から周知で
ある。 2−〔N−(1−カルベトキシプロペン−2−イ
ル)アミノメチル〕−1・4−シクロヘキサジエ
ニル酢酸ナトリウム(4) 無水EtOH100ml中金属ナトリウム460ml(0.02
モル)の溶液に撹拌下2−アミノメチル−1・4
−シクロヘキジエニル酢酸3.34g(0.02モル)お
よびアセト酢酸エチル3.1g(0.024モル)を添加
し、混合物を撹拌下4時間加熱還流した。熱反応
混合物を過し、液を一夜冷所に保つてmp264
℃の無色針状晶4 2.0gを得た。母液の濃縮に
よつて更に生成物(3.3g)を得た。全収量は5.3
g(88%)であつた。 IR:νnuj nax3300、1635、1600、1570、1300、
1275、1170、1090cm-1。 NMR:δD2O ppn1.23(3H、t、7Hz、CH 2CH
3)、1.96および2.25(3H、s、C=C−CH
3、シスおよびトランス)、2.70(4H、s、
【式】)、3.04(2H、s、CH 2CO)、3.66 および3.95(2H、s、CH 2−N、シスおよび
トランス)、4.07(2H、q、7Hz、CH 2CH3)、
4.45および4.56(1H、s、【式】シスおよ トランス)、5.76(2H、s、【式】)。 分析 C15H20NO4Naとして 計算値:C、59.79;H、6.69;N、4.64。 実験値:C、59.69;H、6.76;N、4.75。 D−N−(2−メトキシカルボニル−1−メチル
ビニル)−α−アミノ−α−(3′−メチル−4′−ヒ
ドロキシフエニル)酢酸ナトリウム メタノール320ml中NaOH3.02g(0.078モル)
の溶液に撹拌下D−(−)−2−(3′−メトキシ−
4′−ヒドロキシフエニル)グリシン0.08モルを添
加し、得られる溶液を加熱還流し、その間メタノ
ール80ml中アセト酢酸メチル9.6ml(0.088モル)
の溶液を30分間に亘つて添加する。更に30分の還
流後、トルエンを同じ速度で添加してほぼ同じ内
容を保ちながらメタノールを留去する。内温が
100℃に達した時この懸濁液を氷水中4時間冷却
する。過し、よくトルエルで洗浄し、風乾し、
一定の重量になるまでP2O5上真空乾燥して固体
のD−N−(2−メトキシ−カルボニル−1−メ
チルビニル)−α−アミノ−α−(3′−メチル−
4′−ヒドロキシフエニル)酢酸ナトリウムを得
る。 D−N−(2−メトキシカルボニル−1−メチル
ビニル)−α−アミノ−α−(3′−メトキシ−4′−
ヒドロキシフエニル酢酸ナトリウム メタノール320ml中NaOH3.02g(0.078モル)
の溶液に撹拌下D−(−)−2−(3′−メトキシ−
4′−ヒドロキシフエニル)グリシン0.08モルを添
加し、得られる混合物を加熱還流し、その間メタ
ノール80ml中アセト酢酸メチル9.6ml(0.088モ
ル)の溶液を30分間に亘つて添加する。更に30分
還流後、トルエンを同じ速度で添加してほぼぽ同
じ内容を保ちながらメタノールを留去する。内温
が100℃に達した時この懸濁液を氷水中4時間冷
却する。過し、よくトルエンで洗浄し、風乾
し、一定の重量になるまでP2O5上真空乾燥して
固体のD−N−(2−メトキシ−カルボニル−1
−メチルビニル)−α−アミノ−α−(3′−メトキ
シ−4′−ヒドロキシフエニル)酢酸ナトリウムを
得る。 酸塩化物塩酸塩のように、保護基としてプロト
ンを同様に使用することは周知であり、次のよう
に例示することができる: 次の操作によつて塩酸塩化D−(−)−2−
(3′−メトキシ−4′−ヒドロキシフエニル)グリ
シルが高い純度かつきわめて効率よく製造され
る: D−(−)−2−(3′−メトキシ−4′−ヒドロキ
シフエニル)グリシン約0.06をジオキサン100ml
中スラリ化する。このスラリを撹拌し、スラリ温
度を50〜58℃に保ちながらCOCl2(ホスゲン)を
導入する。全部で3.5時間ホスゲンを導入する。
黄色の溶液が得られる。この溶液を窒素でパージ
して過剰のCOCl2を追出す。HClガスを2.5時間溶
液に通じる。この溶液を撹拌し、少量を若干のエ
ーテルで希釈して若干の結晶を得、これを種とし
てこのバツチに添加する。この溶液を20〜25℃で
16時間撹拌する。得られた結晶性塩酸塩化D−
(−)−2−〔3′−メトキシフエニル)グリシルの
スラリを過して生成物を集める。フイルター−
ケーキをジオキサンと塩化メチレンとで洗浄し、
次に真空デシケーター中P2O5上乾燥して塩酸塩
化D−(−)−2−(3′−メトキシ−4′−ヒドロキ
シフエニル)−グリシル約7gを得る。 塩酸塩化D−(−)−2−アミノ−2−(4−アセ
トキシフエニル)アセチルの製造 D−(−)−2−アミノ−2−(4−アセトキシ
フエニル)酢酸83.6g(0.40モル)と無水塩化メ
チレン1.25リツトルとを撹拌下−5℃に冷却す
る。次にゆつくり五塩化燐152gを、次いでジメ
チルホルムアルデヒド4mlを添加する。この混合
物を0℃において4時間撹拌する。固体を進め、
無水塩化メチレンで洗浄し、室温において真空乾
燥する。収量:61g(57.5%)。分析 全塩素=
27.2%(理論値26.9%)。 D−マンデル酸カルボキシ無水物の製造 D−マンデル酸カルボキシ無水物 乾燥テトラヒドロフラン中D−(−)−マンデル
酸(1)2.0g(0.013モル)の溶液に30分間ホスゲン
を通じた。この溶液を一夜放置し、その後10分間
加熱還流した。減圧下に溶媒を蒸発させて油状残
留物を得、これはn−ヘキサン(20ml)でつぶす
ことにより固化した。過によりこの生成物を集
め、KOH上真空乾燥した。収量2.3gのD−マン
デル酸カルボキシ無水物。 IR:νnuj nax1895、1875、1780cm-1。 本発明の最も活性のある化合物の中には7−側
鎖中α−炭素原子においてD−配置を有するも
の、即ち、明細書中例示したようなD−2−フエ
ニルグリシンまたはD−マンデル酸あるいはモノ
置換D−2−フエニルグリシンまたはD−マンデ
ル酸からつくられるものがある。その外、β−ラ
クタム核中2個の光学活性不斉中心における配置
は、醗酵により製造されるセフアロスポリンC中
ならびにそれから誘導される7−アミンセフアロ
スポラン酸中に見出されるものである。 次の実施例は、本発明の例示(しかし限定では
ない)として示される。すべての温度は摂氏の度
である。7−アミノセフアロスポラン酸を7−
ACAと略す;−ACA−は構造 を有する部分を表わし、かくして7−ACAは 【式】として表わすことができ る。メチルイソブチルケトンをMIBKとして表わ
す。「スケリソルブB」は、主としてn−ヘキサ
ンよりなるbp60〜68℃の石油エーテルフラクシ
ヨンである。 LA−1樹脂は、各二級アミンが式 (ただし式中各R1、R2およびR3は1価の脂肪族炭
化水素残基であり、R1、R2およびR3は総計で11
個から14個までの炭素原子を有する)を有する二
級アミンの混合物である。二級アミンのこの特定
の混合物は、これらの実施例において時に「液体
アミン混合物号」といわれ、次の物理特性を有
する透明こはく色溶液である:25℃における粘度
70cpα、20℃における比重0.826;25℃における
屈折率1.4554;10mmにおける蒸留範囲170℃まで
−0.5%、170〜220℃−3%、220〜230℃−90
%、230゜を超える−6.5%。 IR−120はアンバーライトIR−120とも称さ
れ、スルホン酸残基を有する強陽イオン交換樹脂
である。アンバーライトIR−120は、市販のポリ
スチレンスルホン酸型の陽イオン交換樹脂であ
る;かくしてそれはクニン、Ion Exchange
Resins、2版(1958)、ジヨン、・ウイリー・ア
ンド・サイズ・インコーポレーテツドに示される
操作によつて得られるジビニルベンゼンで交さ結
合した核スルホン化ポリスチレン樹脂である。そ
の中例えば84および87頁参照。 好適な実施の態様の説明 1−カルボキシエチルテトラゾール−5−チオ
ールの製造 (A) 2−カルベトキシエチルイソシアネート 塩酸β−アラニンエチルエステル(93.6
g)、トリエチルアミン(123.5g)および塩化
メチレン(400ml)を混和し、−10℃に冷却し
た。温度を約−10℃に保ちながら上の溶液にク
ロロホルム150mlに溶解した二硫化炭素(46.5
g)を2時間の間に添加した。添加完了後、約
10分間温度10℃まで昇温させた。この溶液をふ
たたび−10℃に冷却し、撹拌下40分間でクロロ
ホルム60ml中クロロギ酸66.9gを添加した。30
分間温度を室温まで昇温させ、ふたたび0℃に
冷却した。0℃においてトリエチルアミン61.6
gを更に添加し、次に溶液を室温において3時
間撹拌した。 この混合物を水で処理し、有機相を集め、
2NHCl 250ml2回、NaHCO3250ml2回、次に
水250ml2回洗浄した。有機相をNa2SO4上乾燥
し、溶媒を真空下除去して油(所望の生成物で
あることが見出された)93.7gを得た。IRおよ
びNMRスペクトルは構造と合致していた。 (B) 1−カルボキシエチルテトラゾール−5−チ
オール アジ化ナトリウム(29.7g)を水400mlに溶
解し、窒素気流中60℃に加熱した。スケリソル
ブB(本質的にn−ヘキサン)50mlに溶解した
2−カルボエトキシエチルイソシアネート
(46.9g)を加熱したアジ化ナトリウム溶液に
添加した。この溶液を約70〜72℃において約
150分間撹拌し、次に氷浴中30℃に冷却した。
PHが12になるまで50%水酸化ナトリウム溶液を
添加した。この混合物を70℃において40分間加
熱し、氷浴中15℃に冷却した。濃HClを使用し
てPHを2に調節し、次に酢酸エチル(150ml×
4)で抽出した。酢酸エチル抽出液を水洗し、
硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を真空蒸発さ
せ、塩化メチレンからの結晶として生成物を集
めた。表題の生成物19.5gを得た。 1−カルボキシアルキルテトラゾール−5−チ
オールの製造 1−カルボキシエチルテトラゾール製造のため
の操作においてその中で使用されるβ−アラニン
エチルエステルの代りに等モル量の4ないし10個
の炭素原子の適当に置換されたアミノ酸エステル
を用いて対応する1−カルボキシ(C1−C9アル
キル)テトラゾール−5−チオール;例えば 1−カルボキシプロピルテトラゾール−5−チ
オール、 1−カルボキシブチルテトラゾール−5−チオ
ール、 1−カルボキシペンチルテトラゾール−5−チ
オール、 1−カルボキシヘキシルテトラゾール−5−チ
オール、 1−カルボキシヘプチルテトラゾール−5−チ
オール、 1−カルボキシオクチルテトラゾール−5−チ
オール、ならびに 1−カルボキシノニルテトラゾール−5−チオ
ールを得る。 7−アミノ−7−メトキシ−3−(1−カルボ
キシメチルテトラゾール−5−イルチオメチ
ル)−3−セフエム−4−カルボン酸の製造 一般に、米国特許3875146中7−メトキシ置換
7−アミノセフアロスポラン酸の製造のために記
載されている操作に従つて表題の化合物に対する
出発物質を製造する。 方法 1 撹拌機、温度調整機、温度計および窒素導入
管を備えた3た3フラスコ中に、7−アミノ−
7−メトキシセフアロスポラン酸18g(0.066
モル)、ならびに0.1MPH6.4燐酸緩衝液(燐酸
ナトリウム、一塩基性、1H2O20.7g+燐酸ナ
トリウム、二塩基性、無水8.5g全量で2リツ
トルに)300mlを入れる。 2 工程1記載の混合物の撹拌下、重亜硫酸1.5
gおよび1−カルボキシメチル−5−メルカプ
トテトラゾールジナトリウム16g(0.078モ
ル)を添加する。 3 撹拌継続下、混合物に10分間窒素を通じる。 4 撹拌および窒素導入を保ちながら、20分間ス
ラリを56℃に加熱する。この間重炭酸ナトリウ
ムを少しづつ増やして添加する。 5 撹拌および窒素導入の継続下、溶液の温度を
4時間56℃に保つ。PHは6.2〜6.6の間に留まら
なければならない。 6 氷浴中反応混合物を5℃に冷却する。 7 この混合物に1:1燐酸/水溶液50mlまたは
濃塩酸をPH2.0〜3.0まで添加する。 8 過により生成物を集める。フイルターケー
キを冷水20ml、次いで冷メタノール200mlで洗
浄する。 9 定重量になるまで固体を風乾する。この生成
物は色が黄色から暗褐色まで変動する。 10 この生成物を200メツシユのステンレススチ
ールのふるいに通す。 11 早い撹拌下200メツシユ粉末10gをn−プロ
パノール200mlに懸濁する。 12 濃塩酸2.0mlを添加し、室温において0.5時間
はげしく撹拌する。 13 スラリを過する。褐色の固体をn−プロパ
ノール20mlで洗浄し、液に洗液を添加する
(追加の生成物の可能性のある回収のためにフ
イルターケーキを取つておく)。 14 工程13のn−プロパノール液に炭(「ダル
コG−60」)1.5gを添加する。0.5時間スラリ
化する。過により炭を除く。炭をn−プロパ
ノール20mlで洗浄し、液に洗浄を添加する。 15 早い撹拌下、見掛けのPH3.0までn−プロパ
ノール液にトリエチルアミンを添加する。結
晶が生成する。10分間スラリ化する。 16 過により白色結晶を集め、n−プロパノー
ル30ml、メタノール50mlで洗浄し、40℃におい
て24時間真空乾燥する。 方法 (A) 触媒量のp−トルエン−スルホン酸の存在下
に7−アミノ−3−(1−カルボキシメチルテ
トラゾール−5−イルチオメチル)−3−セフ
エム−4−カルボン酸をジオキサンに溶解す
る。メタノールを添加し、溶液を数回真空下に
乾固させ、その後更にジオキサンを添加する。
ジフエニルジアゾメタンを、セフアロスポリン
モル当りジアゾメタン2モルの比で添加する。
溶媒類を真空下に除去して7−アミノ−3−
(1−カルボキシメチルテトラゾール−5−イ
ルチオメチル)−3−セフエム−4−カルボン
酸ジベンズヒドリルエステル()を得る。 (B) 上の工程Aにおいて得られたジベンズヒドリ
ルエステルを塩化メチレンに溶解し、p−ニト
ロベンズアルドヒドをアルデヒド対セフアロス
ポリン約1:1のモル比で添加する。少量の無
水硫酸マグネシウムを添加し、混合物を外温に
おいて0.5時間撹拌して7−(p−ニトロベンジ
リデンアミノ)−3−(1−カルボキシメチルテ
トラゾール−5−イル−チオメチル)−3−セ
フエム−4−カルボン酸ジベンズヒドリルエス
テル()を得る。 (C) 工程Bにおいて得られた化合物を乾燥テト
ラヒドロフランに溶解し、窒素気流中この溶液
−78℃に溶解する。セフアロスポリンの量に対
して等モル量のフエニルリチウムを−78℃にお
いて添加する。温度を−50℃まで上昇させ1:
1ジメチルスルホキシド(DMSO):ヘキサメ
チレンホスホルアミド中新たに調製したメト硫
酸o−メチル−ジメチルスルホキソニウム
〔(CH3)2SOCH3OSO2CH3〕を添加する。
このメトキシ化反応混合物を−50℃において10
分間撹拌し、次に室温まで昇温させて生成物、
7−メトキシ−7−(p−ニトロベンジリデン
アミノ)−3−(1−カルボキシメチルテトラゾ
ール−5−イル−チオメチル)−3−セフエム
−4−カルボン酸ジベンズヒドリルエステル
()を得る。 (D) 工程Cにおいて得られた化合物を、室温に
おいて1ないし24時間、メタノール中等モル量
の塩酸アニリンで処理することによつて加水分
解する。 7−アミノ−7−メトキシ−3−(1−カルボ
キシアルキルテトラゾール−5−イルチオメチ
ル)−3−セフエム−4−カルボン酸の製造 上の操作中適当なチオール、例えば 1−カルボキシプロピル−5−メルカプトテト
ラゾールジナトリウム、 1−カルボキシブチル−5−メルカプトテトラ
ゾールジナトリウム、 1−カルボキシペンチル−5−メルカプトテト
ラゾールジナトリウム、 1−カルボキシヘキシル−5−メルカプトテト
ラゾールジナトリウム、 1−カルボキシヘプチル−5−メルカプトテト
ラゾールジナトリウム、 1−カルボキシオクチル−5−メルカプトテト
ラゾールジナトリウムおよび 1−カルボキシノニル−5−メルカプトテトラ
ゾールジナトリウムを用いて対応する7−アミノ
−7−メトキシ−3−(1−カルボキシアルキル
テトラゾール−5−イルチオメチル)−3−セフ
エム−4−カルボン酸を得る。 3−アミノメチル−2−チオフエン酢酸の製造 (A) チオフエン−3−カルボクスアルデヒドジメ
チルアセタール(2a) メタノール(200ml)中チオフエン−3−カ
ルボクスアルデヒド(1)(322g、1.9モル)、ト
リメトキシメタン(636g、6モル)およびIR
−120樹脂(H+、6g)の混合物を4時間還流
した。樹脂を除き、液を減圧下に蒸発させて
無色の油を得、これ減圧蒸留した。収量423g
(94%)、bp90〜95℃13mmHg。 ir:νliq nax3150、1045、1025cm-1。 nmr:δneat ppn3.21(6H、s、OCH3)、5.43
(1H、s、【式】)、7.0〜7.4(3H、 m、チオフエン−H) (1) S.グロノヴイツ、Arkev、Kemi、.8、
411(1955) (B) 2−ホルミルチオフエン−3−カカルボクス
アルデヒドジメチルアセタール(3a) 無水エーテル(1リツトル)中2a(423g、
2.68モル)の溶液に乾燥N2気流中ゆるやかな還
流を保ちながら新たに調節したエーテル中n−
ブチルリチウム(27モル)の溶液を1時間で滴
加した。還流を0.5時間保ち、この混合物には
げしい撹拌下無水エーテル(0.8リツトル)中
DMF(ジメチルホルムアミド)(432g、6モ
ル)の溶液を0.75時間に亘つて滴加した。添加
完了後、混合物を一夜撹拌し、撹拌下砕氷(1
Kg)中に注ぎ、室温まで昇温させた。有機層を
分離し、水層をNaClで飽和し、エーテル(200
ml×2)で十分抽出した。エーテル抽出液を合
し、MgSO4上乾燥し、濃縮した。残留物を減
圧蒸留し、淡黄色の油を集めた(100〜123℃、
0.7mmHg)。収量277g(56%)。 ir:νliq nax3110、1660、1100cm-1。 nmr:δneat ppn3.40(6H、s、OCH3)、5.86
(1H、s、【式】)、7.27(1H、d、J =6Hz、チオフエン−H3)、7.81(1H、d−
d、J=6Hz、チオフエン−H2)、10.37(1H、
d、J=1、5Hz、−CHO)。 (C) 1−メチルスルフイニル−1−メチルチオ−
2−(3−カルボクスアルデヒドエチレン
(4b) K.オグラら(4)により報告されたのに類似の
操作に従つて4aの製造を実施した。THF(テ
トラヒドロフラン)(5ml)中トライトンB
(メタノール中40%、2ml)をメチルメチルチ
オメチルスルホキシド(2)(2.5g、20ミリモ
ル)および2−ホルミル−3−チオフエンカル
ボクスアルデヒドエチレンアセタール(3)
(3b)の溶液に添加した。この混合物を約1時
間還流し、減圧濃縮した。残留物をベンゼン
(150ml)に溶解し、水(20ml×3)で抽出し
た。有機層をMgSO4上乾燥し、減圧下蒸発乾
固した。残留物をシリカゲル(80g)上カラム
クロマトグラフ処理し、ベンゼン(500ml)お
よびクロロホルム(100ml)で順次溶離した。
クロロホルム溶離液から淡黄色の油として生成
物4b4.9g(85%)を単離した。 ir:νliq nax3110、1600cm-1。 nmr:δCDCl3 ppn2.42(3、x、S−CH3)、
2.78
(3H、s、SO−CH3)、4.15(4H、m、CH2CH2
−)、6.12(1H、s、【式】)、7.34 (1H、d、J=4.5Hz、チオフエン−Hβ)、7.40
(1H、d、J=4.5Hz、チオフエン−Hα)、8.28
(1H、s、−CH=)。 4のセミカルバゾンを常法により製造し、エ
ーテル−DMFから晶出させた。Mp213℃。 分析 C10H13N3O2S2として 計算値:C、39.58;H、4.32;N、13.85;
S、31.70。 実験値:C、39.46;H、4.24;N、14.05;
S、31.63。 (2) K.オグラら、Bull.Chem.Soc.(Japan)、
45、2203(′72) (3) D.W.マクドウエルら、J.Org.Chem.31、
3592(′66) (4) K.オグラら、Tetrahedron Letters、1383
(1972)。 (D) 1−メチルスルフイニル−1−メチルチオ−
2−(3−カルボクスアルデヒドジメチルアセ
タール−2−チエニル)エチレン(4a) 4bに対するのと類似の操作によつて化合物
4aを製造した。THF(300ml)中メチルメチル
チオメチルスルホキシド(72g、0.58モル)お
よび3a(108g、0.58モル)の溶液にトライト
ンB(メタノール中40%、50ml)を添加し、混
合物を4時間還流した。シリカゲル(400g)
を用いてカカラムクロマトグラフ処理し、クロ
ロホルム(5リツトル)で溶離して淡黄色の油
として4a130.5g(78%)を得た。 ir:νliq nax3100、1580、1100、1050cm-1。 nmr:δCCl4 ppn2.42(3H、s、S−CH3)、2.
70
(3H、s、SO−CH3)、3.34(6H、s、OCH3)、
5.56(1H、s、【式】)、7.20(1H、d、J =6Hz、チオフエン−Hβ)、7.40(1H、d、J
=6Hz、チオフエン−Hα)、8.12(1H、s、−
CH=)。 (E) 3−ホルミル−2−チエニル酢酸エチル(4)
(5) 乾燥塩化水素(33g)を無水エタノール
(500ml)に吸収させた。この溶液に4a(130
g、0.45モル)を添加し、この混合物を5分間
加熱環流した。反応混合物を水で希釈し、減圧
下に蒸発させた。残留物をベンゼン(100ml×
2)で抽出し、ベンゼン抽出液を合し、水(50
ml)で洗浄し、MgSO4上乾燥し、蒸発乾固し
た。油状残留物シリカゲル(400g)上カラム
クロマトグラフ処理し、クロロホルム(5リツ
トル)で溶離した。所望の生成物を含有するフ
ラクシヨンを合し、濃縮した。残留油(60g)
を減圧蒸留してbp120〜126℃/1mmHgの5、
23g(23%)を得た。 ir:νliq nax3110、1730、1670cm-1。 nmr:δCDCl3 ppn1.30(3H、t、J=6Hz、
−
CH2CH 3)、4.25(2H、q、J=6Hz、−CH
2CH3)、4.26(2H、s、−CH2CO)、7.25(1H、
d、J=5Hz、チオフエン−Hβ)、7.48(1H、
d、J=5Hz、チオフエン−Hα)、10.15
(1H、s、CHO)。 5の分析用試料を2・4−ジニトロフエニル
ヒドラゾンとし、それをクロロホルムから晶出
させた。Mp178〜179℃。 ir:νmujol nax1720、1610、1570cm-1。 分析 C15H14N4O6Sとして 計算値:C、47.62;H、3.73;N、14.81;
S、8.47。 実験値:C、47.33;H、3.47;N、14.77;
S、8.68。 類似の操作に従つてエチレンアセタール
4b2.2g(7.0ミリモル)を無水エタノール800
ml中乾燥塩化水素1.1gで処理して5を得、こ
のものをシリカゲル(30g)上カラムクロマト
グラフイーによつて精製した。クロロホルムで
溶離して淡黄色の油として5、663mg(44%)
を得た。 (F) 3−ホルミル−2−チエニル酢酸エチルオキ
シム(6) 5℃において50%水性エタノール(40ml)中
アルデヒド5(3.14g、16ミリモル)および塩
酸ヒドロキシルアミン(2.2g、32ミリモル)
の溶液に撹拌下炭酸ナトリウム(1.7g、16ミ
リモル)を添加した。反応混合物室温まで昇温
させた。2.5時間後、反応混合物を減圧濃縮し
た。残留物をベンゼン(50ml×3)で抽出し
た。ベンゼン抽出液を水(10ml)で洗浄し、
MgSO4上乾燥し、減圧下蒸発させた。シリカ
ゲル(60g)上カラムクロマトグラフイーによ
り分離して無色の油6、2.7g(80%)を得
た。 ir:νliq nax3400、1730、1620cm-1。 nmr:δアセトン−d6 ppn1.23(3H、t、J=7.5
Hz、−CH2CH 3)、4.01(2H、s、−CH2CO)、
4.14(2H、q、J=7.5Hz、−OH 2CH3)、7.31
(2H、s、チオフエン−H)、8.26(1H、s、−
CH−N)、10.15(1H、s、NOH、D2Oの添加に
より消失)。 (G) 3−アミノメチル−2−チエニル酢酸のδ−
ラクタム 方法A:接触還元 無水エタノール(68ml)中オキシム6(2.65
g、12.4ミリモル)、10%パラジウム炭、乾燥
塩化水素(1.4g、37.2ミリモル)の混合物を
室温において常圧下一夜水素添加した。触媒を
2回交換し、反応を3日間に亘つて実施した。
触媒を除き、液を減圧濃縮した。残留物に水
(10ml)を添加し、混合物を酢酸エチル(10ml
×2)で洗浄した。水層を炭酸ナトリウムでPH
9に調節し、塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エ
チル(20ml×3)で抽出した。酢酸エチル抽出
液をMgSO4上乾燥し、炭で処理し、減圧下に
蒸発させた。酢酸エチルから再結晶してmp194
〜195℃の無色針状晶として7、417mg(22%)
を得た。 ir:νKBr nax3200、1650、1480cm-1。 nmr:δDMSO−d6 ppn3.53(2H、t、J=3H
z、−
CH2CO−)、4.36(2H、d、t、J=3、1.5
Hz、D2Oの添加により二重項に変化、J=3Hz、
CH2N)、6.95(1H、d、J=4.5Hz、チオフエン
−Hβ)、7.45(1H、d、J=4.5Hz、チオフエン
−Hα)、8.0(1H、m、D2Oの添加により消失、
NH)。 分析 C7H7NOSとして 計算値:C、54.88;H、4.61;N、9.14;
20.93。 実験値:C、55.04;H、4.45;N、9.13;
20.50。 方法B:Zn−未還元 酢酸(200ml)中オキシム6(18.3、86ミリ
モル)の溶液に、はげしい撹拌下40〜50℃にお
いて亜鉛末(17g、258ミリモル)を1時間に
亘つて少量づつ添加した。反応混合物を室温に
おいて1夜撹拌し、60℃において4時間加熱し
た。内容物を過し、液を減圧濃縮した。残
留油に水(100ml)を添加し、混合物をエーテ
ル(50ml×2)で洗浄した。この水溶液に酢酸
エチル(100ml)を重層し、炭酸ナトリウムで
PH10に調節した。沈殿を去した。液を酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を水(10
ml)で洗浄し、MgSO4上乾燥し、減圧下に蒸
発させた。残留固体ベンゼンでつぶした。酢酸
エチルから晶出させてラクタム7、2.7g(21
%)を得、このものはIRおよびNMRスペクト
ルが方法Aと同一であつた。 (H) 3−アミノメチル−2−チエニル酢酸(8) ラクタム7(2.8g、18.8ミリモル)と6b塩
酸(50ml)との混合物を3時間加熱還流させ
た。反応混合物を減圧濃縮した。残留物に水
(20ml)を添加し、混合物を炭で処理し、減圧
下に蒸発させた。残留物をTHFでつぶしてア
ミノ酸8塩酸塩(3.72g:mp171〜172℃;ir
(KBr)cm-1:3450、3000、1700、1200;nmr
(D2O)ppm:4.80(2H、s、−CH2CO)、4.27
(2H、s、CH2−N)、7.26(1H、d、J=6
Hz、チオフエン−Hβ)、7.53(1H、d、J=
6Hz、チオフエン−Hα)を得た。この塩酸塩
(3.71g、17.9ミリモル)を水(10ml)に溶解
し、IR−120(H、30ml)のカラム上クロマト
グラフ処理し、水(100ml)および5N−
NH4OH(2リツトル)で順次展開した。アン
モニア溶離液を蒸発乾固させた。残留物を水性
アセトンから晶出させて8、mp223〜225℃3.0
g(98%)を得た。 ir:νHBr nax3000、1260、1520cm-1。 nmr:δD2O-Na2CO33.20(sH、s、−CH2OC)、
4.13(2H、s、CH2N)、7.04(1H、d、J=6
Hz、チオフエン−Hβ)、7.30(1H、d、J−6
Hz、チオフエン−Hα)。 分析 C7H9NO2Sとして 計算値:C、49.10;H、5.30;N、8.18;
s、18.73。 実験値:C、48.53:H、5.22;N、7.98;
s、18.97。 (I) 3−t−ブトキシカルボニルアミノメチル−
2−チエニル酢酸(9) 50%水性アセトン(80ml)中3−アミノメチ
ル−2−チエニル酢酸8(3.1g、18ミリモ
ル)およびトリエチルアミン(8g、80ミリモ
ル)の混合物をはげしく撹拌しながら0℃にお
いて20分間に亘つてアジ化t−ブトキシカルボ
ニル(5.7g、40ミリモル)を滴加した。反応
混合物を一夜撹拌し、減圧濃縮した。濃縮液を
エーテル(20ml×2)で洗浄し、濃HClでPH2
に調節し、酢酸エチル(50ml×2)で抽出し
た。酢酸エチル抽出液を飽和水性塩化ナトリウ
ムで洗浄し、MgSO4上乾燥し、炭で処理し、
減圧下に蒸発させた。残留物をn−ヘキサンで
つぶし、n−ヘキサンおよびベンゼンから晶出
させてmp62〜63℃の無色針状晶9、4.5g(92
%)を得た。 ir:νnujol nax3350、1700cm-1 nmr:δCDCl3 ppn1.43(9H、s、BOC−H)、
3.27
(2H、s、CH2CO)、4.16(2H、d、J=6Hz、
CH2−ND2Oを添加した時一重項、5.00(1H、
br、−NH−、D2O添加により消失)、6.30(1H、
ブロードs、−COOH、D2Oの添加により消失)、
6.86(1H、d、J=6Hz、チオフエン−Hβ)、
7.06(1H、d、J=6Hz、チオフエン−Hα)。 分析 C12H17NO4Sとして 計算値:C、52.89;H、6.29;N、5.14;
S、11.77。 実験値:C、53.30;H、6.39;N、5.13;
S、11.72。 (J) 1−カルボキシメチル−5−メルカプトテト
ラゾールの別合成 塩酸グリシンエチルエステル13.95g(0.10
モル)、水酸化ナトリウム8.0g(0.20モル)お
よび二硫化炭素8.37g(0.11モル)の混合物に
撹拌下水125ml中アジ化ナトリウム7.47g
(0.115モル)の溶液を添加した。この溶液を
6.5時間加熱還流し、25℃に16時間保存した。
暗褐色の混合物を過し、液を濃塩酸でPH
1.5まで酸性にした。この溶液を炭処理し、黄
色の液を酢酸エチル100ml×4で抽出した。
酢酸エチルを水洗し、硫酸マグネシウム上乾燥
し、40゜(15mm)において蒸発させて油を得
た。この油を塩化メチレンでつぶし、生成物を
集めた。試料を五塩化燐上25゜において16時間
真空乾燥した。irおよびnmrスペクトルは構造
と合致していた。 文献:ドイツ特許106645。 (K) 7β−(o−N−t−ブトキシカルボニルア
ミノメチルフエニルアセトアミド)−7α−メ
トキシセフアロスポラン酸の製造 (1) 7−(o−N−t−ブトキシカルボニルア
ミノメチルフエニルアセトアミド)セフアロ
スポラン酸ベンズヒドリル 乾燥エーテル(100ml)中ベンゾフエノン
ヒドラゾン(5.88g、30ミリモル)と無水硫
酸ナトリウム(8g)との混合物に酸化第二
水銀黄(16.12g、74ミリモル)を添加し
た。この混合物に撹拌下KOH−飽和エタノ
ール(1.5ml)を添加し、撹拌を室温におい
て1.5時間継続した。この混合物を過し、
液をテトラヒドロフラン(THF)(60ml)
中7−(o−N−tブトキシカルボニルアミ
ノメチルフエニルアセトアミド)セフアロス
ポラン酸(10.38g、20ミリモル)の溶液に
添加した。反応混合物を室温において3時間
撹拌し、減圧下に蒸発させた。残留物をn−
ヘキサン(200ml)でつぶし、過により集
めた。粗生成物を熱ベンゼン(100ml)に溶
解し、少量の炭で処理した。液をエーテル
(500ml)で希釈し、冷蔵庫中一夜放置して無
色の結晶性固体として表題の生成物を得た。
収量12.25g(89%);mp150〜153℃。 ir:νKBr nax3340、3300、1785、1740、1720
、
1680、1540、1230、1170cm-1。 uv:λEtOH nax263nm(ε8580)。 〔α〕26 D:+5゜(c=1.0、クロロホル
ム)。 nmr:δCDCl3 ppn1.45(9H、s、t−Bu−
H)、
2.02(3H、s、OAc)、3.39(2H、m、2−
H)、3.68(2H、s、CH2CO)、4.32(2H、d、
4Hz、CH2N、D2Oの添加により一重項)、4.72
(1H、d、14Hz、3−H)、4.93(1H、d、4
Hz、6−H)、5.05(1H、d、14Hz、3−H)、
5.35(1H、br、CH2NH、D2Oの添加により消
失)、5.86(1H、d、4および8Hz、7−H、
D2Oの添加によりJ=4Hzをもつ二重項項)、
6.95(1H、s、Ph2CH)、7.2〜7.5(14H、m、
フエニル−H)。 分析 C37H39N3O8Sとして 計算値:C、64.80、 ;H、5.73、
;N、6.13、 ;S、4.68、 。 実験値:C、46.70、64.65;H、5.95、
5.70 ;N、6.12、6.00;S、4.82、4.68。 (2) 7β(o−N−t−ブトキシカルボニルア
ミノメチルフエニルアセトアミド)−7α−
メトキシセフアロスポラン酸ベンズヒドリル 乾燥THF(20ml)中工程1からの化合物
(3050mg、4.45ミリモル)の溶液を冷却(−
65℃)下メタノール−THF(12ml:20ml)
中リチウム(108mg、15.6ミリモル)の溶液
(乾燥氷−アセトン浴中−65℃に冷却した)
中に一度に注いだ。1分後t−ブチルハイポ
クロライト(529mg、0.54ml、4.9ミリモル)
をこの混物に添加し、同じ温度において15分
間撹拌した。この混合物に酢酸(1ml)を添
加して反応を止めた。この混合物を水(200
ml)中に注ぎ、酢酸エチル(50ml×4)で抽
出した。抽出液を合して水洗し、減圧下に蒸
発させた。残留物を熱ベンゼン(20ml)に溶
解し、少量の炭で処理した。液をエーテル
(200ml)で希釈し、冷蔵庫中に保つて結晶性
生成物として表題の化合物を得た。収量2094
mg(66%);mp171〜173℃。ベンゼン−エ
ーテルから再結晶、mp174〜175℃。 ir:νKBr nax3350、3250、1785、1750、1735
、
1680、1525、1230、1170、1080cm-1。 uv:λEtOH nax247nm(ε6790)、267nm、
(ε
7070)。 〔α〕22 D:+98゜(c=0.5、クロロホル
ム)。 nmr:δCDCl3 ppn1.43(9H、s、t−Bu−
H)、
2.00(3H、s、OAc)、3.2〜3.4(2H、m、2−
H)、3.49(3H、s、OMe)、3.72(2H、s、
CH2DO)、4.34(2H、d、6Hz、D2Oの添加によ
り一重項、CH 2N)、4.74(1H、d、14Hz、3−
H)、5.04(1H、s、6−H)、5.10(1H、d、
14Hz、3−H)、6.93(1H、s、CH2Ph2)、7.2〜
7.5(14H、m、フエニル−H)。 分析 C38H41N3O9Sとして 計算値:C、63.76;H、5.77;N、5.87;
S、4.38。 実験値:C、63.62、63.67;
H、5.83、5.65;N、5.87、5.73; S、48.9、4.72。 (3) 7β−(o−アミノメチルフエニルアセト
アミド)−7α−メトキシセフアロスポラン
酸 工程2からの生成物(4.60g、6.43ミリモ
ル)とトリクロロ酢酸(TFA)(8ml)との
混合物を0ないし20℃において20分間撹拌し
て粘稠な溶液を得、これをエーテル(100
ml)で希釈して表題の化合物のTFA塩を沈
殿させ、これを過により集め、アセトンニ
トリル(200ml)に溶解した。この溶液を少
量の炭で処理した。沈殿がそれ以上生じるな
くなるまで液に濃NH4OH−アセトニトリ
ル(1:1)の混合物を滴加した。過によ
り表題の化合物を集め、アセトンニトリル
(50ml)で洗浄し、乾燥した。収量2.49g
(86%);mp161〜165℃(分解)。 ir:νKBr nax3600〜2400、1770、1740(sh)
、
1665、1600、1230、1135cm-1。 nmr:λ1%NaHCO3 nax2.10(3H、s、OAc
)、
3.15(1H、d、18Hz、2−H)、3.53(3H、s、
OCH3)、3.62(1H、d、18Hz、2−H)、3.90
(2H、s、CH2N)、5.12(1H、s、6−H)、
7.45(4H、s、フエニル−H)。 分析 C20H23N3O7S・2H2Oとして 計算値:C、49.48;H、5.61;N、8.65;
S、6.60。 実験値:C、49.64、49.38;H、4.93、
4.86; N、8.86、8.92;S、6.57。 (4) 7β−(o−N−t−ブトキシカルボニル
アミノメチルフエニルアセトアミド)−7α
−メトキシセフアロスポラン酸 50%水性THF(12ml)中工程3からの生
成物(800mg、1.8ミリモル)、3.6−ジメメチ
ルピリミジン−2−イチオカルボン酸t−ブ
チル(864mg、3.7ミリモル)およびトリエチ
ルアミン(273mg、0.38ml、2.7ミリモル)の
混合物を室温において4時間撹拌した。この
混合物酢酸エチル(100ml)で希釈し、水層
の黄色が消失するまで6N HCl 10mlづつで数
回洗浄した。有機層を水洗し、乾燥した。減
圧下に溶媒を蒸発させて表題の生成物を得、
これを過により集め、n−ヘキサンで洗浄
し、乾燥した。収量568mg(57%);mp102
〜106℃(分解)。 ir:νKBr nax3300、1780、1720、1700、1515
、
1230、1165cm-1。 uv:λEtoH nax244nm(ε6630)、266nm(
ε
7150)。 nmr:CDCl3 ppn1.48(9H、s、t−Bu−H
)、
2.08(3H、s、COCH 3)、3.3〜3.4(2H、m、
2−H)、3.48(3H、s、OCH 3)、3.78(2H、
s、CH 2CO2)、4.30(2H、d、6Hz、D2Oの添
加により一重項)、4.82(1H、d、15Hz、3−
H)、5.08(1H、s、6−H)、5.12(1H、d、
15Hz、3−H)、7.26(4H、s、フエニル−
H)、8.20(1H、br、D2Oの添加により消失、NH
またはCOOH)、8.85(1H、br−s、D2Oの添加
により消失)。 分析 C25H31N3O9Sとして 計算値:C、54.63;H、5.69;N、7.65;
S、5.84。 実験値:C、54.33、54.42;
H、5.73、5.59;N、7.44、7.39; S、6.01、5.97。 実施例 1 7−(2−アミノメチルフエニルアセトアミ
ド)−3−(1−カルボキシ−メチルテトラゾー
ル−5−イチオメチル)−3−セフエム−4−
カルボン酸 1 撹拌器、温度計付3ツ首フラスコに脱イオン
水100mlを入れ7−アミン−3−(1−カルボキ
シ−メチルテトラゾール−5−イチオメチル)
−3−セフエム−4−カルボン酸7.6g(0.021
モル)とN−メチルモルフオリン3.4g(0.034
モル)を加え0℃に冷却した。撹拌しながら氷
浴で0℃に保つた。 2 撹拌器付の別のフラスコに2−(1−カルボ
キシ−1−プロペン−2−イルアミノ−メチ
ル)−フエニル酢酸ナトリウム9.6g(0.03モ
ル)とテトラヒドロフラン184mlを加えた。撹
拌しながらドライアイスアセトン浴を用いて懸
濁液を−30℃に冷却した。撹拌冷却をつづけな
がらジメチルベンジルアミン20滴とイソブチル
クロロフオーメート4.4g(0.03モル)を加え
た。出来た混合液5分間撹拌した。 3 工程2からの混合液全部を工程1の撹拌溶液
に一度に加えた。出来た溶液を3℃で1時間撹
拌した。 4 反応混合液から真空(15mm)を用いて30℃で
テトラヒドロフランを蒸発した。 5 濃塩酸を用い残つた水溶液のPHを4.0に調整
した。 6 木炭(“ダルコG60”)2.5gを溶液に加え20
分間混合した。木炭を別した。 7 液を120mlの酢酸エチルで覆い撹拌しなが
ら濃塩酸でPHを3.8に下げた。出来た少量の淡
褐色固体を別した。(再作業および回収を除
いて) 8 氷浴を用いて液を5℃に冷却し撹拌しなが
ら濃塩酸でPHを2.5−2.8に下げた。5℃の温度
に保ち1時間撹拌をつづけた。 9 生成物を過捕集した。過ケーキを5mlの
冷脱イオン水と次いで5mlの冷メタノールで洗
つた。 10 固体7−(2−アミノメチルフエニルアセト
アミド)−3−(1−カルボキシメチルテトラゾ
ール−5−イチオメチル)−3−セフエム−4
−カルボン酸を恒量となる迄風乾した。(標準
的試験で生成物4.1gを得た。) 11 工程10で得た生成物を20メツシユステンレス
スチール鋼をとおした。 12 この200メツシユ生成物10gを100mlクロロフ
オルムにスラリ化した。トリエチルアミン5ml
を加えて混合物を激しく撹拌しながら50℃に加
熱した。混合物を50℃で5分間スラリ化した。 13 温い混合物を過した。(7−ACA、7−ア
ミノ−3−(1−カルボキシメチルテトラゾル
−5−イルチオメチル)−3−セフエム−4−
カルボン酸、顔料および他の不純物が温クロロ
フオルム−トリエチルアミン溶液中に溶解して
いた。)過ケーキを25mlのクロロフオルムで
洗い2時間風乾した。7−(2−アミノメチル
−フエニルアセトアミド)−3−(1−カルボキ
シメチル−テトラゾル−5−イルチオメチル)
−3−セフエム−4−カルボン酸の収量1−8
gであつた。 14 工程13で得た生成物を200メツシユ網をとお
した。 15 この200メツシユ生成物10gを75mlの0.1N塩
塩中に10−15分間でスラリとした。混合物を
過し過ケーキを25mlの水と50mlのメタノール
で洗い室温で2−3時間風乾した。収量10g迄
であつた。 16 工程15で得た7−(2−アミノメチルフエニ
ル−アセトアミド)−3−(1−カルボキシメチ
ルテトラゾル−5−イルチオメチル)−3−セ
フエム−4−カルボン酸10gを65mlのメタノー
ル中にスラリとした。 (a) 濃塩酸2mlを加えた。溶液又は溶液に似た
ものを得た。5分間撹拌した。 (b) 上の(a)の溶液をはげしく撹拌しながら水
130mlを加えた。すぐに沈殿(殆んど色があ
つた。)を得た。(PHは1.3−1.6を必要とす
る。) (c) 混合物を1時間スラリ化してすぐ過し
た。(くりかえし回収して固体を除く) (d) 液に種を入れゆつくりまぜた。約15−30
分で晶出開始した。 (e) 晶出開始後室温又は4℃で混合液を2時間
かきまぜた。 (f) 結晶を別し65%水、35%メタノール
(V/V)混合液25mlで洗いメタノール50ml
で洗い50℃で24時間真空乾燥した。純白7−
(2−アミノメチルフエニルアセトアミド)−
3−(1−カルボキシメチルテトラゾル−5
−イルチオメチル)−3−セフエム−4−カ
ルボン酸収量9g迄であつた。 17 次の方法は7−(2−アミノメチルフエニル
−アセトアミド)−3−(1−カルボキシメチル
テトラゾル−5−イルチオメチル)−3−セフ
エム−4−カルボン酸の結晶化の2別法であ
る。 A1 工程15で得た生成物10gを100mlのメタノー
ル中にスラリとする。 2 濃塩酸2mlを加えて溶液又は溶液又は溶液
に近いものとする。 3 混合物に木炭(“ダルコG−60”)1.5gを
加え0.5時間スラリとする。 4 木炭を別し20mlのメタノールで洗う。メ
タノール洗滌液を液に加える。 5 液に水120mlを加える。(少量の沈殿が生
じることあり、これは別しくりかえし回収
を差控える。) 6 工程5の溶液を激しく撹拌し10%水酸化ナ
トリウムでPH2.5−3.0に調整する。結晶が生
成する。 7 混合物を0.5時間スラリとする。結晶を
別し50%メタノール−水(V/V)液20mlお
よびメタノール30mlで洗い50℃で24時間真空
乾燥した。純7−(2−アミノメチル−フエ
ニルアセトアミド)−3−(1−カルボオキシ
メチル−テトラゾル−5−イルチオメチル)
−3−セフエム−4−カルボン酸収量9g迄
を得る。 B1 工程15で得た生成物10gを75mlの水中にス
ラリとする。 2 10%水酸化ナトリウムを加えてPHを6.8−
7.2に保つ。溶液又は溶液に近いものを得
る。 3 木炭(“ダルコG−60”)1.5gを加え混合
物をPH6.8−7.2に保ちながら(つづいて0.1−
1N水酸化ナトリウムを加える。)30分間ス
ラリ化する。 4 木炭を別する。木炭を20mlの水で洗い洗
滌液を液に加える。 5 工程4のPH6.8−7.2の溶液は上記Aの工程
6と7に記載のとおりPH2.5−3.0で(塩酸添
加により)晶出するか工程16のd、e、fに
記載のとおりPH1.2−1.5で晶出する。両方の
場合結晶性7−(2−アミノメチルフエニル
アセトアミド)−3−(1−カルボキシルメチ
ルテトラゾール−5−イルチオメチル)−3
−セフエム−4−カルボン酸9g迄を得る。
この生成物はしばしば結晶性1水和物として
えられる。この化合物をねずみの体重Kg当り
10mgの投薬量で筋肉内注射で投薬した場合15
分間で19.7mg/mlの血液濃度を得た。 E.コリA15119、K.ニユーモーニアA9977
およびE.クロウエイキA21020の致命的筋肉
内投薬量に対抗するねずみにおけるこの化合
物の50%動物における保護投薬量はそれぞれ
0.39−0.42、1.5−25および1−3.2mg/Kgであ
つた。 実施例 2 7−(D−α−ヒドロキシフエニルアセトアミ
ド)−3−(1−カルボキシメチルテトラゾル−
5−イルチオ−メチル)−3−セフエム−4−
カルボン酸2カリウム A 7−(D−α−フオルミルオキシフエニルア
セトアミド)−3−(1−カルボキシメチルテト
ラゾル−5−イルチオ−メチル)−3−セフエ
ム−4−カルボン酸 10mlの水に7−アミノ−3−(1−カルボキ
シ−メチルテトラゾル−5−イルチオメチル)
−3−セフエム−4−カルボン酸500mgの懸濁
液に0℃で激しく撹拌しながら重炭酸ナトリウ
ム200mgを加えた。溶液が出来た処でアセトン
10ml中D−(−)−2−フオルミルオキシ−2−
フエニル塩化アセチル340mg(0.0172モル)の
液を一度に加えた。沈殿が出来たら直ちに固体
重炭酸ナトリウムを加えてPH8で1時間撹拌し
た。アセトンを15mm30℃で蒸発し溶液上に20ml
の酢酸エチル層をつくり:1りん酸で酸性とし
た。酢酸エチルで抽出した後混合液を過し有
機層を分離した後蒸発して生成物を得た。これ
は実質的に純7−(D−α−フオルミルオキシ
フエニルアセトアミド)−3−(1−カルボキシ
−メチルテトラゾル−5−イルチオメチル)−
3−セフエム−4−カルボン酸と一致した。 B 7−(D−α−ヒドロキシフエニルアセトア
ミド)−3−(1−カルボキシメチルテトラゾル
−5−イルチオメチル)−3−セフエム−4−
カルボン酸2カリウム 工程Aで単離した固体を5mlのメタノールと
5滴の濃塩酸中にとかした。溶液を木炭で処理
し水蒸気浴上で3分間熱した。混合物を過し
15mlの水で稀釈した。ゴム状固体を冷水とすり
つぶし次に無水エーテルですりつぶした。固体
を5mlのアセトンに溶かし2−エチル−カプロ
ン酸カリウム50mgを加えた。7−(D−α−ヒ
ドロキシフエニルアセトアミド)−3−(1−カ
ルボキシメチルテトラゾル−5−イルチオメチ
ル)−3−セフエム−4−カルボン酸2カリウ
ムを白色固体として捕集した。収量90mg、融点
175℃徐々に分解。C19H16K2N6O7S2に対する分
析値: 計算値:C、39.19;H、2.77;N、14.42 測定値:C、39.89;H、3.50;N、12.58 この化合物をねずみ体重Kg当り10mgの投薬量
で筋肉内注射で投薬した場合15分間で21.4mg/
mlの血液濃度を得た。 E.コリA15119の致命的筋肉内投薬に対抗す
るねずみにおけるこの化合物の50%動物保護投
薬量は0.8mg/Kgであつた。 実施例 3 7−(D−α−アミノフエニルアセトアミド)−
3−(1−カルボキシメチルテトラゾル−5−
イルチオメチル)−3−セフエム−4−カルボ
ン酸 テトラヒドロフラン(THF)17ml中にD−
(−)−α−tert−ブトオキシカルボキスアミドフ
エニル酢酸0.55g(0.0022モル)とトリエチルア
ミン(TEA)0.22g(0.0022モル)を含む溶液を
0℃でイソブチルクロロフオーメート0.300g
(0.0022モル)と激しく撹拌した。混合液を0℃
で30分間撹拌し50%THF6.8ml中に7−アミノ−
3−(1−カルボキシメチルテトラゾル−5−イ
ルチオメチル)−3−セフエム−4−カルボン酸
0.0022モルとTEA0.445g(0.0044モル)を含む
溶液を加えた。出来た溶液を25℃で2時間撹拌し
た後40゜15mmでTHEを蒸発して油を得た。この
油を2×50mlのエーテルで洗い水で倍にうすめ稀
塩酸でPH3.0とした。混合物を氷浴中で1時間撹
拌し生成物を75mlの酢酸エチル中で抽出した。抽
出液を2×20mlの水と2×50mlの飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗つた。酢酸エチルを35゜15mmで蒸発
して油を得てスケリソルブ(Skellysolve)Bと
すりつぶして7−(D−α−tert−ブトオキシカ
ルボクスアミドフエニルアセトアミド)−3−(1
−カルボキシメチルテトラゾル−5−イルチオメ
チル)−3−セフエム−4−カルボン酸480mg
(35.3%)を得た。この試料をトリフルオロ酢酸
1mlに加え溶液を0゜で1時間撹拌した後エーテ
ル50mlで稀釈した。塩を捕集し10mlの水にとかし
稀水酸化アンモニウム(NH4OH)でPH4.0とし
た。生成物を捕集し水とアセトンで洗いP2O5上
で25゜18時間真空乾燥して7−(D−α−アミノ
フエニルアセトアミド)−3−(1−カルボキシメ
チルテトラゾル−5−イルチオメチル)−3−セ
フエム−4−カルボン酸150mg(23.96%)を得
た。融点>180゜徐々に分解。IRおよびNMRスペ
クトルは構造と一致した。C19H19N7O6S2・11/2
H2Oに対する分析: 計算値:C、42.84;H、4.16;N、18.41 測定値:C、43.17;H、4.12;N、16.74 実施例 4 7−(2−アミノメチル−1・4−シクロヘキ
サジエニルアセトアミド)−3−(1−カルボキ
シメチルテトラゾル−5−イルチオメチル)−
3−セフエム−4−カルボン酸 19.2mlのTHF中に2−t−ブトオキシカルボ
ニルアミノメチル−1・4−シクロヘキサジエニ
ル−酢酸0.80g(0.003モル)とトリエチルアミ
ン0.303g(0.003モル)を含む溶液を0゜で撹拌
しイソブチルクロロフオーメート0.41g(0.003
モル)を加えた。混合液を0゜で30分間撹拌しこ
れを50%THF9.2ml中に7−アミノ−3−(1−
カルボキシメチルテトラゾル−5−イルチオメチ
ル)−3−セフエム−4−カルボン酸0.003モルと
TEA0.61g(0.006モル)を含む溶液に加えた。
出来た溶液を25℃で1.5時間撹拌した。30゜15mm
でテトラフランを蒸発し2×30mlのエーテルで洗
い水で倍にうすめた。溶液を稀塩酸でPH3.5とし
生成物を集めP2O5上で25℃で18時間真空乾燥し
て白色粉末1.55g(54.0%)を得た。上記7−
(α−(2−t−ブトオキシカルボニルアミノメチ
ル−1・4−シクロヘキシルジエニルアセトアミ
ド)−3−(1−カルボキシメチルテトラゾル−5
−イルチオメチル)−3−セフエム−4−カルボ
ン酸にトリフルオロ酢酸全量3.4mlを加え0℃で
1時間撹拌した。溶液を150mlのエーテルで稀釈
し沈殿を過捕集した。トリフルオロ酢酸塩を
3.4mlの水に懸濁し稀水酸化アンモニウムでPH4.5
とした。ゴム状残渣を水とすりつぶし集め水で洗
いアセトンで洗つた。生成物を25℃でP2O5上で
18時間真空乾燥して7−(2−アミノメチル−
1・4−シクロヘキサジエニルアセトアミド)−
3−(1−カルボキシメチルテトラゾル−5−イ
ルチオメチル)−3−セフエム−4−カルボン酸
53mg(15.72%)を得た。融点>160゜徐々に分
解。 C20H28N7O6S2・1/2H2Oに対する分析: 計算値:C、45.18;H、4.55;N、18.44 測定値:C、45.46;H、4.68;N、17.19。 IRとNMRスペクトルは構造と一致した。 実施例 5 7−(α−アミノ−4−ヒドロキシフエニルア
セトアミド)−3−(1−カルボオキシメチルテ
トラゾル−5−イルチオメチル)−3−セフエ
ム−4−カルボン酸 テトラヒドロフラン92ml中にD−(−)−N−
tert−ブトオキシカルボニル−p−ヒドロキシフ
エニルグリシン2.7g(0.01モル)を含む溶液に
N−メチル−モルフオリン1.1g(0.01モル)を
加えた。溶液を0℃に冷却し一度にイソブチルク
ロロフオーメート1.4g(0.01モル)を加えた。
10分間撹拌した後この混合無水溶液を水50ml中7
−アミノ−3−(1−カルボキシメチルテトラゾ
ル−5−イルチオメチル)−3−セフエエム−4
−カルボン酸3.7g(0.01モル)とN−メチルモ
ルフオリン1.1g(0.01モル)を含む溶液に0℃
で加えた。溶液を1時間撹拌しテトラヒドロフラ
ンを15mm30℃で蒸発して全容量を45mlとした。溶
液を1:1りん酸を用いてPHを2とし酢酸エチル
で抽出して水で洗い溶媒を共沸して30℃(15mm)
でガラス状固体を得た。残渣をエーテルですりつ
ぶして用いた酸をすべて除去し過捕集した。こ
れはハイドロスコピツク(hydroscopic)であり
直ちに5mlのトリフルオロ酢酸に移し27℃で1時
間撹拌した。溶液を25mlのエーテルで稀め生成物
を過捕集して5mlの中に懸濁させた。混合物を
濃水酸化アンモニウムでPH3としイソプロパノー
ル10mlで稀釈した。淡黄褐色固体を過捕集し
P2O5上で24時間真空乾燥して7−(α−アミノ−
4−ヒドロオキシフエニルアセトアミド)−3−
(1−カルボキシメチルテトラゾル−5−イルチ
オメチル)−3−セフエム−4−カルボン酸300mg
を得た。 C19H19N7O7S2・3/4i−C3H7Oに対する分析: 計算値:C、42.78;H、4.44;N、17.32 測定値:C、42.86;H、4.55;N、15.39 IRとNMRスペクトルは構造と一致した。 NMRスペクトルは生成物中にイソプロピルア
ルコール0.75モルの存在を示した。 参考例 1 7−(D−α−〔3−(2−フロイル)ウレイ
ド〕−4−ヒドロオキシフエニルアセトアミ
ド)セフアロスポラン酸ナトリウム 乾燥ジメチルフオルムアミド175ml中に7−(D
−α−アミノ−4−ヒドロオキシフエニルアセト
アミド)−セフアロスポラン酸(ジメチルフオル
ムアミド−水溶媒化合物として)20.8g(0.0413
モル)の氷冷却懸濁液にトリエチルアミン(6.4
ml、0.0454モル)と2−フロイルソシアネート
12.7g(0.1039モル)を加えた。約1分後に氷浴
をとり去り混合物を1時間撹拌した。暗色液を
600mlの水で稀釈し酢酸エチル層でおい水相を42
%りん酸を用いてPH2.5酸性とした。両相を分離
しジメチルフオルムアミド水性相を酢酸エチルで
更に4回抽出した。併せた有機層抽出液を5回水
洗し木炭処理し過し減圧濃縮して残つた水を除
去した。新酢酸エチルを加えて溶液を撹拌しなが
ら1−ブタノール中2−エチルカプロン酸ナトリ
ウムの15.1ml(0.0408モル)で処理して生成物を
晶出させた。18.1g7.5.5%IRスペクトルは望む
製品と一致した。 7−{D−α〔3−(2−フロイル)ウレイド〕
−4−ヒドロオキシフエニルアセトアミド}−
3−(1−カルボキシメチルテトラゾル−5−
イルチオメチル)−セフエム−4−カルボン酸
2ナトリウム塩 7−{D−α−〔3−(2−フロイル)ウレイ
ド〕−4−ヒドロオキシフエニルアセトアミド}
セフアロスポラン酸ナトリウム4.0g(0.0069モ
ル)、5−メルカプト−1−テトラゾル酢酸2ナ
トリウム塩1.83g(0.00895モル)およびPH6.4の
0.1Mりん酸緩衝液200mlの混合液を窒素雰囲気の
もとで75℃に6時間加熱した。一夜冷凍機中に貯
えておいた反応混合物を過して少量の沈殿物を
除いた。液を6N HClでPH2とし酢酸エチルで
3回抽出した。最初の抽出時混合物を過して少
量の不溶物を除いた。酢酸エチル酢出液を併せて
(容量500ml)水洗し乾燥(硫酸ナトリウム)した
後、過し1−ブタノール中2−エチルカプロン
酸ナトリウム5.1ml(0.0138モル、2等量)で処
理して油を得てこれを分離した。溶媒を少し濃縮
して水を除き混合物を冷凍機に貯えた。溶媒をデ
カントしゴム状生成物をアセトンとすりつぶして
過出来る固体を2.0g得た。生成物をP2O5上真
空乾燥した。IRスペクトルは望む製品と一致し
た。 実施例1、2、3、4、5および参考例1の方
法で製造した化合物を水溶液とし栄養ブロツス
(Broth)で稀釈した試料は管稀釈法により37℃
で一夜培養して検査した場合示した微有機体に対
し次の最低抑制濃度(M.I.C)(mcg/ml)をあら
わすことがわかつた。 【表】 【表】 【表】 実施例 6 7−(2−アミノメチルフエニルアセトアミ
ド)−3−(1−カルボキシメチルテトラゾル−
5−イルチオメチル)−3−セフエム−4−カ
ルボキシル酸1ナトリウム塩3水和物 1 結晶性7−(2−アミノメチルフエニルアセ
トアミド)−3−(1−カルボキシメチルテトラ
ゾル−5−イルチオメチル)−3−セフエム−
4−カルボン酸(実施例1で製造したとおり)
10gを50mlの脱イオン水に懸濁させた。 2 激しく撹拌しながら10%水酸化ナトリウムを
加えてPHを7.4−7.7に保つた又は一定とした。
溶液又は溶液に近いものを得た。 3 活性炭(“ダルコG−60”)2gを加えて混合
物を30分間スラリとした。1N水酸化ナトリウ
ムでPHを7.4−7.7とした。 4 木炭を別し10mlの水で洗つた。洗滌液を
液に併せた。 5 工程4のPH7.4−7.7の液を適当な無菌過と
方法により無菌で発熱原ないものとした。 工程3、4および5を完了するに必要な時間
は室温において5時間を超えてはならない。 6 工程5の無菌液を激しく撹拌しながらこれに
無菌法を用いて無菌で発熱原のないアセトンの
ほぼ等量(65ml)を5分間で加えた。 7 概略の元の水量を基準として更に2倍量
(120ml)の無菌の発熱原のないアセトンを急速
撹拌しながら15−20分間で加えた。結晶が生成
した。 8 混合物を10分間スラリ化した。 9 更に3倍量(180ml)の無菌アセトンを15分
かかつて加えた。混合物を30分間スラリ化し
た。 10 結晶を過捕集し75mlの無菌アセトンで洗い
45−50℃で真空乾燥又は50−56℃で24時間風乾
した。収量約8.8g 7−(2−アミノメチルフエニルアセトアミ
ド)−3−(1−カルボキシメチルテトラゾル−5
−イルチオメチル)−3−セフエム−4−カルボ
ン酸1ナトリウム塩3水和物の特性は次のとお
り: 水%(KF) 9.2(理論値9.05%) ナトリウム%(フイルム光度計)
4.0(理論値3.86%) 水中溶解度 >500mg/ml 水中安定性は250mg/mlで室温で少くも24時間安
定であつた。 注射用製品の処法 7−(2−アミノメチルフエニルアセトアミ
ド)−3−(1−カルボキシメチルテトラゾル−
5−イルチオメチル)−3−セフエム−4−カ
ルボン酸1ナトリウム塩のその場での製造法: (A) 8.5mlの水中に7−(2−アミノメチルフエニ
ルアセトアミド)−3−(1−カルボキシメチル
テトラゾル−5−イルチオメチル)−3−セフ
エム−4−カルボン酸(両性イオン)2.5gを
激しく撹拌して懸濁させくえん酸ナトリウム又
はNa2HPO4又はNa3PO4又は他の適当する“塩
基”を加えて溶液を得た。(PHは7.8を超えては
ならない。)“塩基”の量は記録しておいた。 (B) 上記Aで決定した比率で7−(2−アミノメ
チルフエニルアセトアミド)−3−(1−カルボ
キシメチルテトラゾル−5−イルチオメチル)
−3−セフエム−4−カルボン酸2.5gと固体
“塩基”の物理的混合物をつくつた。種々の濃
度の7−(2−アミノメチルフエニルアセトア
ミド)−3−(1−カルボキシルメチルテトラゾ
ール−5−イルチオメチル)−3−セフエム−
4−カルボン酸を得る為後から水を加えてその
場でつくつた7−(2−アミノメチルフエニル
アセトアミド)−3−(1−カルボキシルメチル
−フエニルアセト−5−イルチオメチル)−3
−セフエム−4−カルボン酸1ナトリウム塩溶
液を得た。 7−(2−アミノメチルフエニルアセトアミ
ド)−3−(1−カルボキシメチルテトラゾル−5
−イルチオメチル)−3−セフエム−4−カルボ
ン酸1ナトリウム塩3水和物が遊離酸7−(2−
アミノメチルフエニルアセトアミド)−3−(1−
カルボキシメチルテトラゾル−5−イルチオメチ
ル)−3−セフエム−4−カルボン酸(両性イオ
ン)1水和物の様に高温で安定でない場合にこの
方法は望ましい。 7−(O−アミノメチルフエニルアセトアミ
ド)−3−(1−カルボキシメチルテトラゾル−5
−イルチオメチル)−3−セフエム−4−カルボ
ン酸溶液の安定性に関しては室温PH10.3(150mg/
ml溶解に対し可能な最低PH)で殆んど瞬間的に50
%の生物活性損失が認められた。次の30分間で更
に活性21%が失なわれた。 対照的に7−(2−アミノメチルフエニルアセ
トアミド)−3−(1−カルボキシメチルテトラゾ
ル−5−イルチオメチル)−3−セフエム−4−
カルボン酸1ナトリウム塩3水和物125.0mg/mlを
含む溶液はPH7.0において少くも24時間室温で目
立つた損失を示さなかつた。 実施例1および米国特許第3766175号のクレイ
ム2の7−(O−アミノメチルフエニルアセトア
ミド)−3−(1−カルボキシメチルテトラゾル−
5−イルチオメチル)−3−セフエム−4−カル
ボン酸と名づけた化合物はある種のグラム−陰性
有機体に対し特に非常に望ましい活性スペクトル
を示す非常に効力あるセフアロスポリンである。
あいにくこの両性イオンは水およびPH約7.2又は
その辺の血液に特に殆んど溶解しない。特にこの
溶解度測定試験で緩衝水性媒質および犬の尿様室
温で約1.0−3.0mg/mlの結果を与えた。新しい猟
犬尿のPHは7.6である。これは排泄中濃縮される
時腎臓内で結晶形で沈殿すると想像される事実か
らこの両性イオンを人に投薬した帰の毒性影響の
可能性について問題となる。これは人には非常に
好ましくない。7−(O−アミノメチルフエニル
アセトアミド)−3−(1−メチル−1・2・3・
4−テトラゾル−5−イルチオメチル)−3−セ
フエム−4−カルボン酸の普通の水溶性形および
誘導体の使用によるこの予期された問題解決の普
通の試みは塩又は誘導体内で両性イオン転化して
水溶液および血液中で低溶解度を示す為不成功と
わかつたのである。7−(O−アミノメチルフエ
ニルアセトアミド)−3−(1−メチル−1・2・
3・4−テトラゾル−5−イルチオメチル)−3
−セフエム−4−カルボン酸の価値ある生物学的
活性を損失することなくこの問題を解決すること
が本発明の目的であつた。種々失敗した後本発明
による好ましい性質をもつ7−(2−アミノメチ
ルフエニルアセトアミド)−3−(1−カルボキシ
メチルテトラゾル−5−イルチオメチル)−3−
セフエム−4−カルボン酸の提供によりこの問題
を解決した。特にPH7.0のりん酸緩衝液中の7−
(2−アミノメチルフエニル−アセトアミド)−3
−(1−カルボキシメチルテトラゾル−5−イル
チオメチル)−3−セフエム−4−カルボン酸の
試料は25℃で15.3mg/mlより大きくまた13.6mg/ml
より小さい溶解度を示した:この場合緩衝液の容
量が不充分でPHは6.48におちた。故に本発明によ
り提供される両性イオン型の7−(2−アミノメ
チルフエニルアセトアミド)−3−(1−カルボキ
シメチルテトラゾル−5−イルチオメチル)−3
−セフエム−4−カルボン酸でさえ血液流中に充
分の溶解度をもち腎臓内で晶出することなくそれ
によつて有毒結果の心配は殆んど僅かの患者とな
る。 また、上述したとおり水性溶解度の小さいとい
う性質は問題を提供したが、その問題はPH約7の
様な人間への注射用に適したPHにおけるこの様な
溶解度をあらわしなおたとい両性イオン型に転化
してさえ血液流および腎臓の液体中に充分な溶解
度を示す本発明の7−(2−アミノメチルフエニ
ルアセトアミド)−3−(1−カルボキシメチルテ
トラゾル−5−イルチオメチル)−3−セフエム
−4−カルボン酸1ナトリウム塩3水和物の製造
により解決された。 上記によれば本発明の化合物の利点は従来法で
知られている他の多数の化合物と比較して水溶性
の改良された点で更に筋肉内に経口投薬にてこの
化合物は一般に優秀な血液濃度を得る。 実施例 7 7−(D−α−ヒドロキシフエニルアセトアミ
ド)−3−(1−カルボキシメチルテトラゾル−
5−イルチオメチル)−3−セフエム−4−カ
ルボン酸2ナトリウム 25mlの水中7−アミノ−3−(1−カルボキシ
メチルテトラゾル−5−イルチオメチル)−3−
セフエム−4−カルボン酸1.6g(0.008モル)と
重炭酸ナトリウム2.1gを含む液を5℃に冷却し
それにアセトン20ml中にD−(−)−α−フオルミ
ルオキシフエニルアセチルクロライド1.5g
(0.0039モル)を含む液を加えた。溶液を1時間
撹拌しアセトンを減圧除去し酢酸エチル50mlで覆
つた。混合液を1:1りん酸でPH2とした。酢酸
エチルを水洗し15mm圧で共沸乾固して残渣をエー
テルでスラリとした。生成物を捕集しP2O5上で
真空乾燥して生成物500mgを得た。融点>140℃分
解を伴なう。 C21H20N6O8S2・(C2H5)2Oに対する分析値: 計算値:C、48.23;H、4.84;N、13.49 測定値:C、48.12;H、4.31;N、12.02 IRおよびNMRスペクトルは構造と一致した。
この化合物をねずみの体重Kg当り10mgの投薬量で
筋肉内注射で投薬した場合15分間で16.0mg/mlの
血液濃度を得た。 実施例 8 7−(3−アミノメチル−2−チエニルアセト
アミド)−3−(1−カルボキシメチルテトラゾ
ル−5−イルチオメチル)−3−セフエム−4
−カルボン酸 A 7−(3−t−ブトオキシカルボニルアミノ
メチル−2−チエニルアセトアミド)−3−(1
−カルボキシメチルテトラゾル−5−イルチオ
メチル)−3−セフエム−4−カルボン酸 テトラヒドロフラン(THF)中に3−t−
ブトオキシカルボニル−アミノメチル−2−チ
エニル酢酸(542mg、2ミリモル)、2・4−ジ
ニトロフエノール(368mg、2ミリモル)およ
びジシクロヘキシルカルボジイミド(412mg、
2ミリモル)を含む混合液を室温で1.5時間撹
拌した。沈殿した尿素を除去し液を液圧蒸発
した。得た活性エステル(1.0g)を10mlの
THF中に溶かし、水(5ml)中に7−アミノ
−3−(1−カルボキシメチルテトラゾル−5
−イルチオメチル)−3−セフエム−4−カル
ボン酸(656mg、2ミリモル)とトリエチルア
ミン(816mg、8ミリモル)の混合液中に0℃
で撹拌しながらそれを加えた。室温で撹拌を
3.5時間つづけた後反応混合物を水(20ml)に
加えエーテルで洗つた。(4×20ml)水溶液を
酢酸エチルで覆い濃エClで5℃でPHを2に調
整した。有機層を分離し水性層を酢酸エチルで
抽出した。(2×50ml)酢酸エチル抽出液を併
せて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗いHgSO4
上で乾燥し減圧蒸発した。残つた油をシリカゲ
ル(10g)上でクロマトグラフ法にかけた。カ
ラムをクロロフオルム(150ml)と3%メタノ
ール−クロロフオルム(100ml)で次々に展開
した。クロロフオルム溶離液から2・4−ジニ
トロフエノール(50mg)を回収しメタノールク
ロロフオルム溶離液の蒸発により首題セフアロ
スポリンを単離した。収率29%。融点1185−
188℃分解を伴なう。 C28H27N7O8S3に対する分析: 計算値:C、42.91;H、4.54;
N、15.23、S;14.94 測定値:C、43.02;H、4.17;
N、15.07;S、15.04 B 7−(3−アミノメチル−2−チエニルアセ
トアミド)−3−(1−カルボキシメチルテトラ
ゾル−5−イルチオメチル)−3−セフエム−
4−カルボン酸 工程Aで得たブロツクされたセフアロスポリ
ン(610mg、1.05ミリモル)に0℃でトリフル
オロ酢酸(0.6ml)を加え混合液を室温で15分
間撹拌した。反応混合液に無水エーテル(15
ml)を加えて沈殿を分離し過捕集し無水エー
テル(2×10ml)で洗いアセトニトリル(10
ml)にとかした。溶液に濃水酸化アンモニウム
2滴を加えた。分離した固体を過捕集しアセ
トニトリル(2×10ml)で洗い75℃/1mmHg
で7時間乾燥して首題生成物を得て1等量の水
酸化アンモニウムで処理して1アンモニウム塩
として捕集した。収率83%融点174−178℃、分
解を伴なう。 C18H21N8O6S3・H2Oに対する分析: 計算値:C、38.56;H、4.32;
N、19.98;S、17.16 測定値:C、38.89;H、4.06;
N、18.83;S、15.24 IRとNMRは構造と一致した。 実施例 9 7−(2−アミノメチルフエニルアセトアミ
ド)−3−(1−カルボキシエチルテトラゾル−
5−イルチオメチル)−3−セフエム−4−カ
ルボン酸 A O−(1−カルボメトオキシ−プロペン−2
−イルアミノメチル)−フエニル酢酸カリウム
(エナミン) 1 タンク1中にO−アミノメチルフエニル酢
酸1000g、水酸化カリウム340g、アセト酢
酸メチル1412gおよび無水メタノール32400
mlを入れた。 2 混合液を撹拌しながら4時間還流加熱し
た。 3 反応溶液を減圧50℃以上で濃縮して最初の
容量の約1/5とした。 4 濃縮液にMIBK10000mlを加えてメタノー
ルが除去される迄減圧濃縮をつづけた。 5 濃縮液がスラリとなるに必要なMIBKを
10000ml又は適当量を加えた。 6 混合物を5−10℃に冷却30分撹拌した。 7 スラリを過しケーキをMIBK5000mlと次
いでアセトン5000mlで洗つた。 8 生成物を40℃の空気循環オーブンで乾燥し
た。 9 白色結晶性生成物収量1605−1680g(88−
92%)融点140−142℃ B 7−(2−アミノメチルフエニルアセトアミ
ド)−3−(1−カルボエチルテトラゾール−2
−チオメチル)−3−セフエム−4−カルボン
酸 A′ 撹拌器、乾燥器付三ツ首フラスコ中に工程
Aからのエナミン(4.09g)とテトラヒドロフ
ラン90mlを混合しドライアイスアセトン浴中で
冷却した。N・N−ジメチルベンジルアミン8
滴を加え−38℃に冷却した。イソブチルクロロ
フオーメート(1.95g)を加え15分撹拌した B′ 水50mlとN−メチルモルフオリン2.29g中に
7−アミノ−3−(1−カルボキシエチルテト
ラゾル−2−イルチオメチル)−3−セフエム
−4−カルボン酸(3.5g)をとかし2℃に冷
却した。この溶液に工程A′からの無水物を撹
拌しながら加えた。混合液を2℃で1.5時間撹
拌した。テトラヒドロフランを真空除去した後
酢酸エチル層で覆いPH3とした。氷浴中で撹拌
した後生成物250mgを得た。融点140分解。
IRとNMRは構造と一致したが主として原料物
質の20%不純物を示した。この化合物をねずみ
体重Kg当り10mgの投薬量で筋肉内注射で投薬し
た場合15分間で血液濃度22.3mg/mlを得た。 実施例 10 7β−(O−N−t−ブトオキシカルボニルア
ミノメチル−フエニルアセトアミド)−7α−
メトオキシ−3−(1−カルボニルメチルテト
ラゾル−5−イルチオメチル)−3−セフエム
−4−カルボン酸 PH7.0の0.1Mりん酸緩衝液(5ml)中に7β−
(O−N−t−ブトオキシカルボニルアミノメチ
ル−フエニルアセトアミド)−7α−メトオキシ
セフアロスポラン酸(549mg.1ミリモル)、重炭
酸ナトリウム(84mg.1ミリモル)および1−カ
ルボキシメチル−メルカプトテトラゾル2ナトリ
ウム塩(816mg.4ミリモル)を含む混合液を85
℃に1時間加熱した。冷却後混合液を稀HClでPH
1とし酢酸エチルで抽出した。(3×30ml)抽出
液を併せ水洗乾燥し減圧蒸発して油を得てこれを
シリカゲルカラム(WaKo−ゲルC−200、10
g)上でクロマトグラフ法にかけた。カラムをク
ロロフオルム−ソタノール(50:1)で溶離し
た。第1溶離液は(100ml)原料のメルカプタン
(0.30g)を含んでいた。第2溶離液は(50ml)
望む生成物を含んでおりこれを少量の炭素と処理
し減圧蒸発して無定形粉末として首題製品を得
た。(140mg.22%)融点110−120℃(分解) IR:νKBr nax3600−2400、1780、1690、1520、
1385、1250、1160cm-1 UV:λEtoH nax246nm(ε6300)、274nm(ε67
00) NMR:δDMSO−d ppn1.35(9H、s、t−Bu−H
)、
3.38(3H、s、OCH3)、3.65(2H、s、
CH2CO)、4.13(1H、d、14Hz、3−H)、4.16
(2H、d、6Hz、D2Oでシングレツト、CH2N)、
4.50(1H、d、14Hz、3−H)、5.01(1H、s、
6−H)、5.26(2H、s、テトラゾール−
CH2CO)、7.20(4H、s、フエニル−H)、9.20
(1H、s、CONH、P2O添加で消滅) C26H31N7O9S2・2H2Oに対する分析値: 計算値:C、45.54;H、5.14;N、14.30 測定値:C、45.71;H、4.51;N、13.65 45.73 4.42 13.91 実施例 11 7β−(O−アミノメチルフエニルアセトアミ
ド)−7α−メトオキシ−3−(1−カルボキシ
メチルテトラゾル−5−イルチオメチル)−3
−セフエム−4−カルボン酸 実施例10において得た生成物(120mg、0.18ミ
リモル)およびトリフルオロ酢酸(TFA)(0.3
ml)の冷混合物を室温で20分間撹拌して粘液を得
た。これにエーテル(20ml)を加えて製品の
TFA塩を得てこれを過捕集しアセトニトリル
−水(50:1、20ml)にとかした。溶液を少量の
炭素で処理した。この液に濃NH4OH−アセト
ニトリル(1:2)の混合液を撹拌しながら滴加
して沈殿を完了させた。ゴム状沈殿を集めアセト
ニトリル(20ml)とすりつぶし首題製品を得これ
を過捕集しアセトニトリル(5ml)で洗い乾燥
した。収量62mg(63%)融点185−190℃(分解) IR:νKBr nax3600−2600、1700、1605、1380、
1300、1110、1085cm-1 UV:λ1%NaHCO3 nax238nm(ε8300)、270n
m(ε
9100) C21H23N7O7S2・1/2H2Oに対する分析値: 計算値:C、45.15;H、4.23;N、17.55 測定値:C、45.26;H、4.81;N、18.51。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式 [ただし式中R1は (YはH、OHまたはCH2NHBであり、BはHま
たはアミノ保護基であり、ZはH、OHまたは
NH2である); 【式】および 【式】 から成る群から選ばれたアシルであり、R3はH
またはメトキシであり、nは1から9までの整数
である]の化合物、あるいはそのエステルまたは
毒性のない医薬として使用可能な塩の製法におい
て、式、 (ただし式中R1は上記定義のアシルであり、R3は
上に定義したとおりである)の化合物、あるいは
その塩または容易に加水分解可能なエステルを式 (ただし式中nは1ないし9である)の化合物と
反応させることを特徴とする方法。 2 式 (ただし式中R1は (YはH、OHまたはCH2NHBであり、BはHま
たはアミノ保護基であり、ZはH、OHまたは
NH2である); 【式】および 【式】 から成る群からえらばれたアシルであり、R3は
Hまたはメトキシであり、nは1から9までの整
数である)の化合物、あるいはそのエステルまた
は毒性のない医薬として使用可能な塩の製法にお
いて、式、 (ただし式中R3は上に定義したとおりである)の
化合物、あるいはその塩または容易に加水分解可
能なエステルを式 (ただし式中nは1ないし9である)の化合物と
反応させ、得られた化合物を式、R1−X (ただし式中Xはハロゲン化物またはその官能均
等物であり、R1は上記定義のアシルであり、そ
れは、アシル基が遊離のアミノまたはヒドロキシ
ルを含む時には、該基は常用の保護基によつて閉
塞されており、次に除去されて式の化合物を得
る)のアシル化剤で処理することを特徴とする方
法。
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