JPS6150957B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式： ［ただし式中R¹は （ＹはＨ、OHまたはCH₂NHBであり、ＢはＨま
たはアミノ保護基であり、ＺはＨ、OHまたは
NH₂である）； 【式】および 【式】 から成る群からえらばれたアシルであり、ｎは１
〜９の整数であり、R³はＨである］の新規な化
合物、そのエステルまたは毒性のない医薬として
使用可能な塩に関する。 本発明はまた式の化合物、そのエステルまた
は毒性のない医薬として使用可能な塩を活性成分
とする抗菌剤に関する。 式の化合物の該エステルは、式 （ただし式中、Ｗが水素を表わす時には、Ｚは
（低級）アルカノイル、ベンゾイル、ナフトイ
ル、フロイル、テノイル、ニトロベンゾイル、メ
チルベンゾイル、ハロベンゾイル、フエニルベン
ゾイル、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−サクシニミド、
Ｎ−サツカリノ、Ｎ−（低級）アルキルカルバモ
イル、（低級）アルコキシ、（低級）アルキルチ
オ、フエノキシ、カルバルコキシ、カルボベンゾ
キシ、カルバモイル、ベンジロキシ、クロロベン
ジロキシ、カルボフエノキシ、カルボ−三級−ブ
トキシまたは（低級）アルキルスルホニルを表わ
し、Ｗがカルバルコキシを表わす時には、Ｚはカ
ルバルコキシを表わし、Ｗがフエニルを表わす時
には、Ｚはベンゾイルまたはシアノを表わし、あ
るいはＷおよびＺは合して４ないし８個の炭素原
子を含む２−オキソシクロアルキルを表わす）の
基を有するものを包含する。本発明の好適な実施
の態様においては４位カルボン酸またはそのエス
テルは−COOR²で表わすことができ、R²は水
素、ピバロイロキシメチル、アセトキシメチル、
メトキシメチル、アセトニル、フエナシル、ｐ−
ニトロベンジル、β・β・β−トリクロロエチ
ル、３−フタリジルまたは５−イミダニルであ
る。 後に更に詳細に述べるように、本発明はこれら
の酸の塩も提供する。この二環性の核の立体化学
は、セフアロスポリンＣにおいて見出されるもの
である。 下記のアシル基は本発明の式の化合物中のア
シル基（R¹）とは異なるが、同じ構造式中に下
記のアシル基を有する化合物は後に述べる如く本
発明の化合物を製造するための７−アミノ中間体
の出発原料として有用である。 （） 〔ただしR¹⁶は（低級）アルキルまたは式 （ただしｎは１ないし16の整数であり、R¹⁷および
R¹⁸は、同一または異なつていて、各々Ｈ、Cl、
Br、Ｆ、NO₂、（低級）アルキルまたは（低級）
アルコキシである）のアールアルキル基であ
る〕； （） 〔ただし式中R¹⁹は（低級）アルキルまたは式 （ただしｎは０ないし６の整数であり、R¹⁷および
R¹⁸は、同一または異なつていて、各々Ｈ、Cl、
Br、Ｆ、NO₂、（低級）アルキルまたは（低級）
アルコキシである）の基である〕； （） 〔ただしR²⁰はα−ハロまたはα・α−ジハロC₂
〜C₄アルカノイルであるかまたはR²⁰は米国特許
3819619中開示されているようなＮ−イソボルニ
ロキシカルボニルであるかまたはR²⁰は式 （ただし式中R²¹およびR²²は各々水素、低級アル
キル、フエニル、ハロフエニル、トリル、低級ア
ルコキシフエニル、あるいはナフチルであり、Ｘ
は酸素または硫黄であり、R²³は米国特許3819621
中開示されているような低級アルキルである）の
基であり、あるいはR²⁰は水素である（セフアロ
スポリンＣにおけるように）〕。 本発明の好適な実施の態様は、R¹が次の構造
を有する式の化合物よりなる。 および 本発明の他の好適な実施態様は、R¹が次の構
造を有する場合の７−側鎖においてＤ配置を有す
る式の化合物よりなる。 本発明の他の好適な実施態様は、R¹が次の構
造を有する場合の７−側鎖においてＤ配置を有す
る式の化合物よりなる。 （Ｙは前記定義のとおりである）。 本発明の他の好適な実施態様は、R′が次の構
造を有する場合の式の化合物よりなる。 本発明はまた、式 （ただし式中R¹は前記定義のアシルであり、R³は
Ｈであり、ｎは１から９までの整数である）の化
合物、あるいはそのエステルまたは毒性のない医
薬として使用可能な塩の製法を提供し、その方法
は、式 （ただし式中R¹はＨまたは前記定義のアシルであ
り、R³は上に定義したとおりである）の化合
物、あるいはその塩または溶易に加水分解可能な
エステルを式 （ただし式中ｎは１ないし９である）の化合物と
反応させ、かつR¹がＨである時には、得られた
化合物を式 R¹−Ｘ （ただし式中Ｘはハロゲン化物またはその官能均
等物であり、R¹は前記定義のアシルであり、こ
れは、アシル基が遊離のアミノまたはヒドロキシ
ルを有する時には、該基は常用の保護基によつて
閉塞されており、次に除去されて式の化合物を
得る）のアシル化剤で処理し、所望の場合には、
得られた式の化合物の遊離の酸、塩または容易
に加水分解可能なエステルにおいて該得られた化
合物を対応するそのエステルまたは毒性のない医
薬として使用可能な塩に変換し、所望の場合に
は、得られた式の化合物の塩または容易に加水
分解可能なエステルにおいて該化合物を対応する
式の遊離の酸に変換することを特徴とする。 本発明はまた、構造 （ただしR³はＨであり、ｎは１ないし９の整数で
あり、R¹は前記定義のアシルである）を有する
抗菌剤の製法を提供し、その方法は、式 （ただし式中R³およびｎは上のとおりである）の
化合物、あるいはその塩または容易に加水分解可
能なエステルまたはベンズアルデヒドまたはサリ
シルアルデヒドのようなシツフ塩基（米国特許
3284451および英国特許1229453のものおよび７−
アミノペニシラン酸について使用するために米国
特許3249622中記載され、英国特許1073530中使用
されているシリルエステル類のいずれか、特にピ
バロイロキシメチル、アセトキシメチル、メトキ
シメチル、アセトニル、フエナシル、ｐ−ニトロ
ベンジル、β・β・β−トリクロロエチル、３−
フタリジルおよび５−インダニルエステルを包含
するが、それらに限定されない）を有機モノカル
ボン酸塩化物またはアシル化剤としてのその官能
均等物と反応させることを特徴とする。 上記の官能均等物は、混合無水物、特に炭酸の
低級脂肪族モノエステル、あるいはアルキルおよ
びアリールスルホン酸のような比較的強酸から製
造される混合無水物およびジフエニル酢酸のよう
な比較的立体障害のある酸の混合無水物を包含す
る対応する酸の無水物を含む。特に有用な無水物
は、Ｎ−カルボキシ−無水物（ロイヒ（Leuch）
の無水物ともいう；米国特許3080356および
3206455参照）（Ｄ−マンデル酸カルボキシ無水物
（米国特許3167549）または対応する置換マンデル
酸カルボキシ無水物を包含するが、それに限定さ
れない）である。その外、酸アジ化物または活性
エステルまたはチオエステル（例えば、ｐ−ニト
ロフエニル、２・４−ジニトロフエノール、チオ
フエノール、チオ酢酸との）を使用することがで
き、または遊離の酸を最初塩化Ｎ・N′−ジメチ
ルクロロホルミミニウム〔英国特許1008170およ
びノヴアクおよびワイヘート、Experientia
XI、６、360（1965）参照〕と反応させて後また
は酸素またはＮ・N′−カルボニルジイミダゾー
ルまたはＮ・N′−カルボニルジトリアゾール
〔南アフリカ特許出願63／2684参照〕またはカル
ボジイミド試薬〔特にＮ・N′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、Ｎ・N′−ジイソプロピルカ
ルボジイミドまたはＮ−シクロヘキシル−N′−
（２−モルホリノエチル）カルボジイミド；シ−
ハンおよびヘス、J.Am.Chem.Soc.、77、1967
（1955）参照〕、あるいはアルキリルアミン試薬
〔R.ブイーユおよびH.G.フイーエ、Angew.
Chem.国際版、３、582（1964）参照〕またはイ
ソキサゾリウム塩試薬〔R.B.ウツドワード、R.
A.オロフソンおよびH.メイヤー、J.Amer.Chem.
Soc.、83、1010（1961）参照〕、あるいはケテン
イミン試薬〔C.L.スチーブンスおよびM.E.ムン
ク、J.Amer.Chem.Soc.、80、4065（1958）参
照〕またはヘキサクロロシクロトリホスフアトリ
アジンまたはヘキサブロモシクロトリホスフアト
リアジン（米国特許3651050）またはアジ化ジフ
エニルホスホリル〔DPPA；J.Amer.Chem.Soc.
、94、6203〜6205（1972）〕またはシアン化ジエ
チルホスホリル〔DEPC；Tetrahedron Letters
18号、1595〜1598頁（1973）〕またはジフエニル
ホスフアイト〔Tetrahedron Letters 49号、
5047〜5050頁（1972）〕の使用により、該遊離の
酸自体を化合物とカツプルさせることができ
る。酸塩化物の他の均等物は、対応するアゾール
化物、即ちそのアミド窒素が少なくとも２個の窒
素原子を含有する準芳香族五員環、即ち、イミダ
ゾール、ピラゾール、トリアゾール類、ベンズイ
ミダゾール、ベンズトリアゾールおよびそれらの
置換誘導体のメンバーであるところの対応する酸
のアミドである。アゾール化物の一般的製法の例
として、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジ
メチルホルムアミドまたは類似の不活性溶媒中で
室温において等モルの割合でＮ・N′−カルボニ
ルジイミダゾールをカルボン酸と反応させて実際
上定量的収量でカルボン酸イミダゾール化物を生
成させ、炭酸ガスおよび１モルのイミダゾールが
遊離される。ジカルボン酸はジイミダゾール化物
を生じる。副生物、イミダゾールは沈殿し、分離
することができ、イミダゾール化物を単離するこ
とができるが、このことは必須ではない。セフア
ロスポリンを製造するためにこれらの反応を実施
する方法およびこのようにして製造されたセフア
ロスポリンを単離するために使用される方法は、
当該技術において周知である。 遊離の酸を化合物とカツプルさせるための酵
素の使用を上に挙げた。種々の微生物により提供
される酵素、例えばT.タカハシら、J.Amer.
Chem.Soc.、94(11)、4035〜4037（1972）およびT.
ナラら、J.Antibiotics（Japan）24(5)、321〜323
（1971）および米国特許3682777に記載されている
ものを用いるその遊離の酸のエステル、例えばメ
チルエステルの使用は上記の方法の範囲内に含ま
れる。 有機カルボン酸〔置換または非置換Ｄ−マンデ
ル酸（α−カルボキシル上保護基つきまたはな
し）を包含するが、それに限定されない〕の上述
したような化合物（または塩または好適には、
ベンズアルデヒドとのような、そのシツフ塩基の
容易に加水分解可能なエステル）とのカツプリン
グのためには、カツプリング剤として塩化ホスホ
ニトリリツク三量体（J.Org.Chem.、33(7)、2979
〜81、（1968）またはJ.Amer.Chem.Soc.、90、
823〜824および1652〜1653（1963）および米国特
許3455929に記載されているようなＮ−エトキシ
−１・２−ジヒドロキノリン（EEDQ）を利用す
ることも便利であり能率がよい。この反応は好適
には、３種の試薬すべてほぼ等モル量を使用して
ベンゼン、エタノールまたはテトラヒドロフラン
中30〜35℃において実施され、次いで常用の単離
および常法による存在する閉塞基の除去を行な
う。 本発明のその外の方法は、式 （ただし式中ｎは１ないし９である）を有するチ
オールによる７−アシルアミノセフアロスポラン
酸（明細書中記載されその他報告されているアシ
ル化操作中３−チオール化−７−アミノセフアロ
スポラン酸の代りに７−アミノセフアロスポラン
酸を用いることにより製造）の３−アセトキシ基
の変位および次に、α−ヒドロキシまたはα−ア
ミノ等またはカルボキシル基上またはその両方上
のように、保護基が存在すればその除去による本
発明の化合物の製造よりなる。上記のチオールに
よる上記の３−アセトキシ基の変位は、水または
水性アセトン中のような溶液状態で少なくとも室
温、好適には約50゜ないし100℃の範囲内の温度
において重炭酸ナトリウムのような温和な塩基の
存在下に、例えば好適には約PH６のような中性近
くで実施することができる。好適には過剰のチオ
ールを用いる。反応混合物を注意して酸性にし、
次いで水混和性の有機溶媒で抽出することによつ
て反応生成物を単離する。例示の目的（限定ので
はなく）で若干の特定の例を提供するために、置
換または非置換Ｄ−マンデルアミド−セフアロス
ポラン酸を、J.Med.Chem.17(1)、34〜41（1974）
およびその中に引用されている文献中一般的また
は特定的に記載されている操作によつて製造され
る。上に記したように、多くの他の７−アシルア
ミドセフアロスポラン酸の製造が特許および科学
文献、例えば米国260−243℃類に記載されてい
る。 有機カルボン酸がアミノまたはヒドロキシルの
ような官能基を有する時には、最初アミノまたは
ヒドロキシ基を閉塞（または保護）し、次にカツ
プリング反応を実施し、最後に得られた化合物を
保護基の化学的除去にかける、即ち得られた化合
物を保護基の離脱反応にかけることがしばしば望
ましい。 詳細には本発明の範囲内に、前述したアシル化
法において有機モノカルボン酸またはその酸塩化
物または、例えば次の特許に記載されているよう
な、前に−６アミノペニシラン酸をアシル化する
のに使用された他の均等物の使用により製造され
る抗菌剤が含まれる。米国特許2941995；
2951839；2985648；2996501；3007920；
3025290；3028379；3035047；3040033；
3041332；3041333；3043831；3053831；
3071575；3071576；3079305；3079306；
3080356；3082204；3093547；3093633；
3116285；3117119；3118877；3120512；
3120513；3130514；3127394；3140282；
3040032；3142673；3147247；3174964；
3180863；3198804；3202653；3202654；
3202655；3210337；3157639；3134767；
3132136；英国特許明細書874414；874416；
876515；876662；877120；877323；877531；
878233；881142；880400；882335；888110；
888552；889066；889069；889070；889168；
889231；890201；891174；891279；891586；
891777；891938；893518；894247；894457；
894460；896072；899199；900666；902703；
903785；904576；905778；906383；908787；
914419；916097；916204；916205；916488；
918169；920176；9220177；920300；921513；
922278；924037；925281；931567；932644；
938066；938321；939708；940488；943608；
944417；多数のベルギー特許、例えば593222；
595171；597857；602494；603703；609039；
616419；617187；南アフリカ特許出願、例えば
60／2882；60／3057；60／3748；61／1649；
R61／2751；62／54；62／4920および63／2423。 明細書中使用される場合用語「（低級）アルキ
ル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、アミル、
ヘキシル、２−エチルヘキシル、ヘプチル、デシ
ル等のような１個から10個までの炭素原子を有す
る直鎖および枝分れ鎖脂肪族炭化水素残基を意味
する。同様に、他の基の説明、例えば「（低級）
アルコキシ」の部分として用語「（低級）」が使用
される場合、それは上記の基のアルキル部分をい
い、それは従つて「（低級）アルキル」に関して
前述したとおりである。 かくして本発明はまた、構造 （ただしR³はＨであり、ｎは１ないし９の整数で
あり、R¹は前記定義のアシルである）を有する
抗菌剤の製法を提供し、その方法は、式 （だし式中R¹は前記定義のアシルであり、R³はＨ
である）を有する化合物（セフアロスポリンＣ自
体を包含する）を式 （ただし式中ｎは１ないし９である）を有する化
合物と反応させることを特徴とする。 ７−側鎖に置換アミノ基を有する化合物の場合
には、最初非置換（遊離または一級）アミノ基を
有する化合物を製造し、次にこの生成物を適当な
試薬と反応させて上に例示した型の最終生成物を
製造することがしばしば望ましい。 本発明はまた、関連事項として構造 （ただしｎは１ないし９であり、R³はＨである）
を有する新規かつ価値ある中間体の製法を提供
し、その方法は、構造 （ただしｎは１ないし９の整数であり、アシル基
（R¹′）は、および項に上に定義した
ものの一である）を有する試薬を、好適にはシリ
ル化された形で、イミノ−塩化物に（PCl₅を用
いてなど）、ついでイミノ−エーテルに（メタノ
ールを用いてなど）、ついで加水分解により所望
の生成物に（水を用いてなど）変換することによ
つて、該試薬から７−側鎖を除去することを特徴
とする。上記の反応の実施のための詳細は当該技
術に既知であり、例えば、米国特許3575950；
3573295および3573296に教示されている。 本発明はまた、関連事項として構造 （ただしｎは１ないし９である）を有する新規か
つ価値ある中間体の製法を提供し、その方法は、
７−アミノセフアロスポラン酸またはその塩また
は容易に加水分解されるエステルまたはシツフ塩
基を式 （ただし式中ｎは１ないし９である）を有する化
合物（明細書中HSR²ともいう）と反応させるこ
とを特徴とする。 上記の塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウ
ムおよびアルミニウムのような毒性のない金属の
塩、アンモニウム塩および置換アンモニウム塩、
例えばトリエチルアミンを含むトリアルキルアミ
ン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジ
ル−ベーターフエネチルアミン、１−エフエナミ
ン、Ｎ・Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、デヒ
ドロアビエチルアミン、Ｎ・N′−ビス−デヒド
ロアビエチルエチレンジアミン、Ｎ−（低級）ア
ルキルピペラジン、例えばＮ−エチルピペラジ
ン、ならびにベンジルペニシリンとの塩を形成さ
せるために使用されている他のアミンのような毒
性のないアミンの塩を包含する、その毒性のない
カルボン酸の塩；ならびに塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、スルフアミン酸塩
および燐酸塩のような鉱酸付加塩およびマレイン
酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、シユウ酸塩、コハク
酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、リン
ゴ酸塩、マンデル酸塩、アスコルビン酸塩のよう
な有機酸付加塩を包含する、その毒性のない酸付
加塩（即ち、アミンの塩）を包含する。 ２−ヨードエトキシカルボニル（英国特許
1349673）ｔ−ブトキシカルボニル、カルボベン
ジロキシ、ホルミル、ｏ−ニトロフエニルスルフ
エニル、β・β・β−トリクロロエトキシカルボ
ニル、４−オキソ−２−ペンテニル−２、１−カ
ルボメトキシ−１−プロペニル−２−等のような
置換分によつてアミノ基が「閉塞」されている化
合物（中間体としてか代謝プレカーサーとして使
用）も本発明に包含される。詳細には上記の閉塞
基に包含されるのは、例えば、米国特許3198804
および3347851に開示されているケトン（特にア
セトン）およびアルデヒド（特にホルムアルデヒ
ドおよびアセトアルデヒド）および、例えば、米
国特許3325479に開示されているβ−ケトエステ
ルおよびβ−ジケトンおよび日本特許71／24714
（Farmdoc47321S）に開示されているβ−ケトア
ミドである。 好適な本発明のセフアロスポリンのエステル
は、ピバロイロキシメチル、アセトキシメチル、
メトキシメチル、アセトニルおよびフエナシルエ
ステルである。すべては、遊離のカルボキシル基
を有するセフアロスポリンの製造において有用な
中間体であり、最初の３種はまた、経口投与する
と異なつた速度および量の吸収を示し、血液およ
び組織中異なつた濃度の活性抗菌剤を生じるので
興味がある。 上に示したように、７−アミノセフアロスポラ
ン酸のこれらの５種のエステルは、各々既知の方
法により製造される。一つのすぐれた操作は米国
特許3284451のものであり、そこではセフアロチ
ンナトリウムが、対応する活性のクロロまたはブ
ロモ化合物（例えば臭化フエナシル、クロロアセ
トン、クロロメチルエーテル、塩化ピバロイロキ
シメチル〔ピバル酸クロロメチルともいわれ
る〕、塩化アセトキシメチル）との反応によつて
エステル化され、次にチエニル酢酸側鎖が、同じ
特許におけるように酵素的にかまたは米国特許
3575970およびJournal of Antibiotics、
(11)、767〜773（1971）におけるように化学的に除
去される。他の一つのよい方法においては、英国
特許1229453におけるように、７−アミノセフア
ロスポラン酸のトリエチルアミン塩を活性ハロゲ
ン化合物と直接反応させる。 次にこれらの７−アミノセフアロスポラン酸の
エステルを、明細書中７−アミノセフアロスポラ
ン酸自体について例示されているのと同様にして
求核試薬HSR²と反応させる。前と同様、次に７
−アミノセフアロスポラン酸の３−チオール化エ
ステルを有機カルボン酸、例えばＤ−（−）−２−
フエニルグリシンとカツプルさせる。例えば７−
側鎖中のアミノまたはヒドロキシ基上の、閉塞基
の除去の前または後に、このようにして得られた
セフアロスポリンのエステルを、それ自体を使用
しないならば、水性または酵素的加水分解（ヒト
または動物の血清によるなど）または酸性または
アルカリ性加水分解または、米国特許3284451
中、またペニシリン系列において、シーハンら、
J.Org.Chem.29(7)、2006〜2008（1964）により教
示されているようにチオフエノキシ化ナトリウム
による処理によるなどして、エステル化基の除去
によつてその遊離の酸（その双生イオンを含む）
（ならびに、所望の場合には、任意の塩）に変換
する。 他の別の合成においては、明細書中記載したよ
うにして３−チオール化７−アミノセフアロスポ
ラン酸を製造し、次に７−アミノ基においてアシ
ル化し、例えば、最終セフアロスポリンの塩化チ
オニルとの反応によつて製造される酸塩化物との
適当なアルコールとの反応または他の本質的に酸
性のエステル化操作によるなどして最後にエステ
ル化する。 本発明はまた、関連事項として構造 を有する新規かつ価値ある中間体の製法を提供
し、その方法は、無水溶媒中式 のチオールのリチオ誘導体を生成させ、該リチオ
誘導体を炭酸ガスと反応させて一生成物を生成さ
せ、これを次に加水分解して式 の化合物を得ることを特徴とする。 本発明はまた、関連事項として構造 （ただしｎは１ないし９である）を有する新規か
つ価値ある中間体の製法を提供し、その方法は、 (A) 式 〔ただし式中ｎは１ないし９の整数であり、
R¹⁰⁰は１ないし６個の炭素原子の（低級）アルキ
ルまたは式 （ただし式中R¹はＨ、Br、Ｉ、Cl、Ｆ、１な
いし６個の炭素原子の（低級）アルキルまたはア
ルコキシ、NO₂等であり、ｚは０ないし４であ
る）を有する残基である〕を有するイソシアネー
トをアジ化ナトリウムで処理して式 （ただし式中ｎおよびR¹⁰⁰は上に定義したとお
りである）を有するチオール−エステルを製造
し； (B) チオール−エステルを加水分解して式 （ただし式中ｎは上のとおりである）を有する
チオール酸を製造することを特徴とする。 ヒトにおける細菌感染の処置に際しては、本発
明の化合物は、約５から200mg／Kg／日まで、好
適には約５から20mg／Kg／日までの量が分服、例
えば１日３ないし４回経口的または非経口的に投
与される。それらは、適当な生理的に使用可能な
担体または賦形剤と共に、例えば、125、250また
は500mgの活性成分を含有する用量単位で投与さ
れる。用量単位は、溶液または懸濁液のような液
剤の形である。 出発物質 Ａ １−カルボキシメチル−５−メルカプトテト
ラゾール (a) １−メチル−５−メルカプトテトラゾール
の再結晶操作： １ 110ｇの１−メチル−５−メルカプトテ
トラゾールを350mlの沸騰水中スラリとす
る。溶液に近いものが得られる。 ２ この熱溶液（50〜60゜）を、1/4ないし
1/3インチの詰めた過助剤（「スーパーコ
ル」）を含有するブヒナー斗（11cm
SS604号紙）を通して真空によりすみやか
に過する。フイルターパツドを50〜60℃
のクロロホルム50mlで洗浄し、これを過
に加える。 ３ 液を約０〜６℃に冷却し、２時間０〜
６℃に保つ。生成した結晶を、０〜６℃に
おいて過により集め、０〜６℃のクロロ
ホルム60mlで洗浄し、これを液に加え
る。結晶（カツトＡ）を37〜45℃において
18時間風乾する。 ４ 回転真空エバポレーター（浴60℃）上約
半分の容量まで液を濃縮する。このスラ
リを０〜６℃に冷却し、２時間０〜６℃に
保つ。結晶を０〜６℃において過により
集め、０〜６℃のクロロホルム40mlで洗浄
し、これを液に加える。結晶（カツト
Ｂ）を37〜45℃において18時間風乾する。
結晶カツトＡおよびＢを混成して約65重量
％の収量を得る。 ５ 工程４カツトＢの液を工程４中記載し
たようにして２回再処理して更に15％の回
収を得ることができる。 (b) １−カルボキシメチル−５−メルカプトテ
トラゾールのジ−ナトリウム塩の製造 操作： １ 撹拌機つき２リツトル３頚フラスコ中の
実質的に乾燥した純テトラヒドロフラン
100mlを塩−アセトン−氷浴中で約−10℃
まで冷却する。液面に乾燥窒素ガスを吹込
む。 ２ このテトラヒドロフランに乾燥窒素気流
中撹拌下にヘキサン中15.06％（1.6N）の
ブチルリチウム（フート・ミネラル・カン
パニー）500mlを10分間に亘つて添加す
る。この溶液に近いものを−５ないし−10
℃に冷却する。 ３ 実質的に純粋な乾燥したテトラヒドロフ
ラン200mlに１−メチル−５−メルカプト
テトラゾール（上のようにして再結晶）
46.4ｇを溶解する。濁つている場合にはこ
の溶液を過し、５ないし10℃に冷却す
る。 ４ ブチルリチウム溶液に撹拌下乾燥窒素気
流中工程３の冷却溶液を10分間に亘つて添
加する。温度は、−５℃ないし最高＋10℃
に保たなければならない。沈殿が生成する
ことがある。 ５ この混合物を窒素気流中０℃ないし＋10
℃において0.5時間撹拌する。 ６ 無水炭酸ガスを、外温（０〜10℃）ない
し＋20℃以下において15分間早い速度およ
び早い撹拌下に吹込む。 ７ 低湿度の場所で生成する白色沈殿を過
により適当に集める。沈殿をテトラヒドロ
フラン約75mlで洗浄する。 ８ 水250ml（PH8.5〜9.5）にこの沈殿を溶
解する。テトラヒドロフランの第二の層が
存在していてよい。このものは、真空回転
式エバポレーター（浴50℃）中除去するこ
とができる。 ９ 濃塩酸でこの水溶液をPH1.6〜2.0に調節
する。 10 この酸水溶液を酢酸エチル250mlづつで
２回抽出する。各250mlの酢酸エチルを水
100mlづつで逆抽出する。水抽出液を棄て
る。酢酸エチル抽出液（水層を含まない）
を過し、混成する。 11 酢酸エチル抽出液を合して真空回転式エ
バポレーター（浴60℃）上濃縮乾固する。 12 フラスコ中の結晶をクロロホルム300ml
と共に２分間沸騰させる。熱スラリを加熱
ブヒナー斗（11cm−SS−604紙）を通し
て真空過する。結晶を50℃のクロロホル
ム約75mlで洗浄する。室温において約３時
間結晶を風乾し、次に約100〜200メツシユ
とする。 13 正確に工程12中記載されるようにしてこ
の100〜200メツシユの結晶を処理する（熱
クロロホルムは未反応の１−メチル−５−
メルカプトテトラゾールの大部分を除去す
る）。収量：結晶性１−カルボキシメチル
−５−メルカプトテトラゾール約45ないし
50ｇ。これらの結晶は、0.02ないし0.05モ
ルの１−メチル−５−メルカプトテトラゾ
ールを含有していてよい。 14 工程13の結晶を、室温において３〜５分
間エチルエーテル250mlでスラリとする。
この混合物を過する。不溶物（0.5〜５
％）は、次の仮の構造の夾雑対称メルカプ
トテトラゾールケトンであるかもしれな
い： 注意：この化合物は、約205〜210℃におい
て爆発する。 15 エーテル14のエーテル液を、真空回転
式エバポレーター（浴50℃）上蒸発乾固さ
せる。約0.01〜0.05モルの１−メチル−５
−メルカプトテトラを含有する結晶性１−
カルボキシメチル−５−メルカプトテトラ
ゾール約42ないし48ｇが回収される。 16 この結晶を無水エタノール420mlに溶解
する（約100mg/ml）。溶液を50〜60℃に加
温する。 17 工程16の熱溶液に、イソプロパノール中
41％の２−エチルヘキサン酸ナトリウム
（SEH）310mlをきわめて早い撹拌下10分
間に亘つて添加する。結晶性沈殿が生成す
る。この混合物を50〜60℃において20分間
スラリにする。 18 加熱ブヒナー斗（11cm−SS−604号
紙）を通してこの混合物を熱時過する。
結晶を50℃のエタノール75mlで洗浄する。 19 工程18のエタノール湿結晶をエタノール
200〜300ml中スラリにする。スラリを200
メツシユのふるいに通す。早い撹拌下この
スラリを50〜60℃に５分間加熱する（未反
応の１−メチル−５−メルカプトテトラゾ
ールナトリウムは熱エタノールにきわめて
可溶性である）。 20 加熱ブヒナー斗中11cm−SS−604号紙
上50〜60℃において結晶を集める。この結
晶を75〜100mlのエタノールで洗浄し、50
〜60℃において24〜48時間真空乾燥する。 収量：１−カルボキシメチル−５−メルカ
プトテトラゾールジ−ナトリウム
（NMRにより観察して１−メチル−５−
メルカプトテトラゾールを含まない）40
〜48ｇ。 Ｂ ７−アミノ−３−（１−カルボキシメチルテ
トラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフ
エム−４−カルボン酸 １ 撹拌機、温度調整機、温度計および窒素導
入管を備えた３頚フラスコ中に、７−アミノ
セフアロスポラン酸18ｇ（0.066モル）およ
び0.1MPH6.4の緩衝液（燐酸ナトリウム、一
塩基性・1H₂O20.7ｇ＋燐酸ナトリウム、二
塩基性、無水8.5ｇ、全量２リツトルに）を
入れる。 ２ 工程１中記載した混合物の撹拌下、重炭酸
ナトリウム1.5ｇおよび１−カルボキシメチ
ル−５−メルカプトテトラゾールジナトリウ
ム16ｇ（0.078モル）を添加する。 ３ 撹拌継続下、10分間この混合物に窒素を吹
込む。 ４ 撹拌および窒素流入を保ちながら、20分間
に亘つてスラリを56℃に加熱する。この間
に、重炭酸ナトリウム6.5ｇを少しづつ増や
して添加する。 ５ 連続撹拌および窒素流入下、この溶液の温
度を56℃に４時間保つ。PHは6.2〜6.6に留ま
らなければならない。 ６ 氷浴中反応混合物を５℃に冷却する。 ７ この混合物に１：１燐酸／水の溶液50mlま
たは濃HClを添加して2.0〜3.0のPHにする。 ８ 過により生成物を集める。冷水20ml、次
いで冷メタノール200mlでフイルターケーキ
を洗浄する ９ 固体を風乾して定重量とする。（典型的な
操作は生成物14.5ｇを生じた。）この生成物
は色が黄色ないし暗褐色に変つてよい。 10 この生成物を200メツシユのステンレスス
チールふるいに通す。 11 早い撹拌下ｎ−プロパノール200mlにこの
200メツシユの粉末10ｇを懸濁する。 12 濃塩酸2.0mlを添加し、室温において0.5時
間はげしく撹拌する。 13 スラリを過する。ｎ−プロパノール20ml
で褐色固体を洗浄し、液に洗液を添加する
（追加の生成物の可能性のある回収のために
フイルターケーキとつておく）。 14 工程13のｎ−プロパノール液に炭（「ダ
ルコＧ−60」）1.5ｇを添加する。0.5時間ス
ラリにする。過により炭を除く。ｎ−プロ
パノール20mlで炭を洗浄し、洗液を液に添
加する。 15 早い撹拌下、ｎ−プロパノール液にトリ
エチルアミンを添加して見掛けのPH3.0とす
る。結晶が生成する。10分間スラリにする。 16 過により白色結晶を集め、ｎ−プロパノ
ール30ml、メタノール50mlで洗浄し、40℃に
おいて24時間風乾する。収量：７−アミノ−
３−（１−カルボキシメチルテトラゾール−
５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−
カルボン酸４ないし８ｇ。 17 ７−アミノ−３−（１−カルボキシメチル
テトラゾール−５−イルチオメチル）−３−
セフエム−４−カルボン酸の別の精製操作は
次のとおりである： (a) 1N塩酸75ml中室温において10〜15分間
200メツシユの生成物（工程10から）10ｇ
をスラリにする。過して暗褐色固体を除
く。 (b) 炭（「ダルコＧ−60」）2.5ｇを添加し、
0.5時間スラリにする。 (c) 過により炭を除く。水15mlで炭を洗浄
し、洗液を液に添加する。 (d) 早い撹拌下、液を濃水酸化アンモニウ
ムを添加してPH2.5〜3.0とする。結晶が生
成する。 (e) 結晶塊を25分間スラリにする。過によ
り結晶を除く。水30ml、メタノール50mlで
結晶を洗浄し、室温において風乾する。収
量：白色に近い結晶４〜７ｇ。 本発明の化合物を製造するために使用される他
の試薬は、当該技術（例えば、上記の特許および
刊行物など）中記載されているとおりにかまたは
厳密に類似の操作によつて合成される。例えば、
Ｄ−（−）−α−アミノ酸を使用する時には、米国
特許3198804；3342677または3634418中、または
フリースら、Ac ta Chem.Scand.17、2391〜
2396（1966）により、またはナイムスら、
Biochemistry（Wash.）５、203〜213（1966）に
より、または本題についての他の刊行物中に述べ
られている操作に従つて製造される。しかし、便
宜上また例示の目的で、三級−ブトキシカルボニ
ルにより「閉塞」されている遊離のアミノ基を有
するカルボン酸を製造するための上記の合成の若
干の特定の例を下に示す。 Ｃ ２−（三級−ブトキシカルボニルアミノメチ
ル）−１・４−シクロヘキサジエニル酢酸 液体アンモニア（Li50mgで処理して根跡の水分
を除去してある）1.5リツトル中ｏ−アミノメチ
ルフエニル酢酸16.5ｇ（0.1モル）の溶液を乾燥
ｔ−BuOH500mlでゆつくり希釈した。この溶液
に４時間に亘つてLi3.4ｇ（0.5原子）を少量づつ
添加し、この混合物を室温において1.6時間撹拌
し（フード中液体アンモニアを除去する）、最後
に40℃以下で蒸発乾固した。残留物を水500mlに
溶解し、IR−120（H⁺、700ml）樹脂のカラム上
溶液をクロマトグラフ処理し、１％NH₄OH溶液
で溶離した。溶離液のニンヒドリン陽性フラクシ
ヨンを合し、蒸発乾固した。残留物を熱アセトン
50mlづつで４回洗浄し、エタノール−水（１：
１）500mlで再結晶して無色の針状晶、ｏ−（２−
アミノメチル−１・４−シクロヘキサジエニル）
酢酸11.2ｇ（67％）を得た。Mp183℃。 IR：ν^ｎｕｊ _ｎａｘ1630、1520、1380、1356cm^-1。 NMR：δ^D2O+K2CO32.72（4H、ｓ、
【式】）、3.01（2H、ｓ、CH₂CO）、3.20 （2H、ｓ、ＣＨ _２−Ｎ）、5.78（2H、ｓ、
【式】）。 分析 C₉H₁₃NO₂として 計算値：Ｃ、64.65；Ｈ、7.84；Ｎ、8.38。 実験値：Ｃ、64.77；Ｈ、8.06；Ｎ、8.44。 ｏ−（２−アミノメチル−１・４−シクロヘキサ
ジエニル）−酢酸製造のための改良操作 Ｄ−２−アミノ−２−（１・４−シクロヘキサ
ジエニル）酢酸をつくるために米国特許3720665
（例１）中ウエルチ、ドルフイニおよびジアルツ
ソにより使用された方法を採用した。蒸留液体ア
ンモニア830mlの溶液をアルゴン気流中リチウム
40mgで乾燥した。この溶液に撹拌下２−アミノメ
チルフエニル酢酸11.0ｇ（0.07モル）および三級
ブチルアルコール340mlを添加した。２時間に亘
つてこの溶液にはげしい撹拌下全量で1.6ｇ
（0.225モル）のリチウムを添加した。次にこの灰
色の混合物をトリエチルアミン（TEA）35ｇ
（0.215モル）で処理し、一夜室温において18時間
撹拌した。40゜（15mm）において三級ブチルアル
コールを除去して白色酸留物を得、これをP₂O₅
上一夜真空乾燥した。この固体を１：１メタノー
ル−水30mlに溶解し、撹拌下５゜において１：１
クロロホルム−アセトン3.5リツトルに添加し
た。この混合物を20分間撹拌し、アミノ酸、α−
（２−アミノメチル−１・４−シクロヘキサジエ
ニル）酢酸を集め、P₂O₅上16時間真空乾燥して
白色結晶、mp190゜（分解）6.3ｇ（58％）を得
た。IRおよびNMRスペクトルは構造と合致して
いた。 水281ml中２−アミノメチル−１・４−シクロ
ヘキサジエニル酢酸14.89ｇ（0.09モル）および
水酸化ナトリウム7.20ｇ（0.18モル）の溶液に撹
拌下テトラヒドロフラン（THF）152ml中アジ化
三級ブトキシカルボニル19.31ｇ（0.135モル）の
溶液を添加した。この溶液を25゜において18時間
撹拌し、次に珪藻土（スーパー−セル）を通して
過した。40゜（15mm）においてTHFを除去
し、残留溶液をエーテル（175ml×２）で洗浄
し、6N塩酸（HCl）で酸性にした。この混合物を
氷浴中撹拌し、沈殿を集め、P₂O₅上25゜におい
て18時間真空乾燥して白色粉末として２−（三級
ブトキシカルボニルアミノメチル）−１・４−シ
クロヘキサジエニル酢酸17.3ｇ（72.6％）を得
た。IRおよびNMRスペクトルは構造と合致して
いた。 Ｄ Ｄ−（−）−ｐ−ヒドロキシ−α−三級−ブト
キシカルボキサミドフエニル酢酸 乳鉢中酸化マグネシウム5.65ｇ（0.14モル）お
よびＤ−（−）−ｐ−ヒドロキシフエニルグリシン
11.7ｇ（0.07モル）をつぶし、50％ジオキサン
177mlに添加した。この混合物に早い撹拌下アジ
化三級ブトキシカルボニル20.0ｇ（0.14モル）を
ゆつくり添加し、45゜ないし50゜において20時間
撹拌した。次にこの混合物を氷水710mlおよび酢
酸エチル177mlで希釈した。この混合物を過
し、液を２相に分離した。有機層を50ml×３の
３％重炭酸ナトリウム溶液および50ml×３の水で
洗浄した。すべての水相を合し、濃塩酸でPH5.0
に調節した。生成物を125ml×３の酢酸エチル中
に抽出した。酢酸エチルを50ml×２の水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上乾燥し、次に35゜15mmに
おいて蒸発させて油を得た。この油を石油エーテ
ルでつぶして白色固体としてＤ−（−）−ｐ−ヒド
ロキシ−α−三級−ブトキシカルボキサミドフエ
ニル酢酸を得た。この生成物を集め、P₂O₅上25
゜において18時間真空乾燥して灰白色の粉末13.5
ｇ（72.2％）を得た。Mp102゜。IRおよびNMR
スペクトルは構造と合致していた。 Ｅ Ｄ−（−）−α−三級ブトキシカルボキサミド
フエニル酢酸 従つて操作は、上のＤ−（−）−ｐ−ヒドロキシ
−α−三級−ブトキシカルボキサミドフエニル酢
酸に対して使用したものであつた。２得分の試料
が得られ、5.2ｇ（30％）Mp82゜を生じた。IRお
よびNMRスペクトルは構造と合致していた。 Ｆ 〔２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）メチル−１−シクロヘキセン−１−イル〕
酢酸とも命名される２−（三級−ブトキシカル
ボニルアミノメチル）−１・２−シクロヘキセ
ニル酢酸 (a) α−〔２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
メチル）−１・４−シクロヘキサジエニル〕
酢酸(1) 水150ml中α−（２−アミノメチル−１・４−シ
クロヘキサジエニル）酢酸8.0ｇ（0.048モル）お
よびNaOH3.8ｇ（0.096モル）の溶液に撹拌下
THF80ml中アジ化ｔ−ブトキシカルボニル10.3
ｇ（0.072モル）を添加し、混合物を室温におい
て18時間撹拌した。減圧下テトラヒドロフラン
（THF）を除去し、残留溶液をエーテル（100ml
×２）で洗浄し、６ＮHClで酸性にし、エーテル
（100ml×３）で抽出した。抽出液を合して水
（100ml×２）および飽和NaCl溶液（100ml）で洗
浄し、Na₂SO₄で乾燥し、蒸発乾固した。油状残
留物をｎ−ヘキサンでつぶしてmp113℃の無色粉
末の１ 10.5ｇ（82％）を得た。 IR：ν^ｎｕｊ _ｎａｘ3370、1715、1640、1530、1280
、
1160cm^-1。 NMR：δ^{ＣＤＣｌ３} _ｐｐｎ1.45（9H、ｓ、ｔ−Bu−
Ｈ）、2.73（4H、ｓ、【式】）、3.16 （2H、ｓ、ＣＨ ₂CO）、3.76（2H、ｄ、６Hz、Ｃ
Ｈ ₂N）、4.90（1H、ｍ、ＮＨ）、5.66（2H、ｓ、
【式】）、10.6（1H、br−ｓ、COOＨ）。 分析 C₁₄H₂₁NO₄として 計算値：Ｃ、62.90；Ｈ、7.92；Ｎ、5.24。 実験値：Ｃ、63.13；Ｈ、8.21；Ｎ、5.26。 (b) 〔２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）メチル−１・４−シクロヘキサジエン−
１−イル〕酢酸(2) ３％水酸化アンモニウム（10ml）中〔２−（Ｎ
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル−１・
４−シクロヘキサジエン−１−イル〕酢酸(1)
（1.33ｇ、５ミリモル）の溶液をパラジウム炭
（10％、0.2ｇ）を用いて40psiにおいて水素添加
した。３時間で理論量の水素が吸収された。触媒
を除き、希HClで液をPH２まで酸性にし、酢酸
エチル（50ml×２）で抽出した。抽出液を合して
水（20ml）洗し、Na₂SO₄で乾燥し、減圧下蒸発
させて油（1.34ｇ）を得、このものは数日間放置
すると固化した。ｎ−ヘキサン−酢酸エチルから
再結晶してmp118〜119゜の無色柱状晶として２
1.2ｇ（90％）を得た。 IR：ν^{ｎｕｊｏｌ} _ｎａｘ3450、1730、1660、1510cm
^-1。
NMR：δ^{ＣＤＣｌ３} _ｐｐｎ1.58（9H、ｓ、ｔ−ブチル
−
Ｈ）、1.50〜1.90（4H、ｍ、−CH₂−）、1.90〜2.20
（4H、ｍ、アリル系メチレン−Ｈ）、3.18（2H、
ｓ、CH₂−CO）、3.78（2H、ｄ、６Hz、CH₂−
Ｎ）、5.00（1H、br−ｓ、NH）、8.98（1H、br−
ｓ、COOH）。 分析 C₁₄H₂₃NO₄として 計算値：Ｃ、62.43；Ｈ、8.61；Ｎ、5.20。 実験値：Ｃ、62.12；Ｈ、8.77；Ｎ、5.37。 Ｇ 例えば、米国特許第3823141に従つて２−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノメチル−４−ヒド
ロキシフエニル酢酸を製造する。 Ｈ 例えば米国特許3657232に従つてｏ−（ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノメチル）フエニルチオ
酢酸を製造する。また米国特許3813390参照。 Ｉ 例えば、米国特許3813391に従つてβ−〔ｏ−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フエ
ニル〕−プロピオン酸を製造する。 Ｊ Ｄ−（−）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２
−（3′−メチル−4′−ヒドロキシフエニル）グ
リシン ２−（3′−メチル−4′−ヒドロキシフエニルグ
リシン 室温において水400ml中２−メチルフエノール
54.6（0.5モル）および濃水酸化アンモニウム140
mlの懸濁液に水100ml中75％グリオキシル酸59.02
ｇ（0.6モル）の溶液を添加した。混合物の温度
は37゜に上昇した。この混合物を室温において65
時間撹拌した。初めPH10.1の溶液を、６Ｎ塩酸で
PH6.8に調節し、生成物を結晶化させた。過に
より生成物を集めた。水洗し、五酸化燐上真空乾
燥して２−（3′−メチル−4′−ヒドロキシフエニ
ル）グリシン31.5ｇ（34.8％）を得た；分解点
196〜199゜。赤外および核磁気共鳴スペクトルは
所望の生成物と合致していた。 文献：ビーチヤム・グループ・リミテツド、1972
に対するベルギー特許774029号
（Farmdoc27、122T）、これはmp205〜207
℃を報告している。 分析 C₉H₁₁NO₃として 計算値：Ｃ、59.66；Ｈ、6.13；Ｎ、7.73。 実験値：Ｃ、57.68；Ｈ、6.23；Ｎ、7.47； H₂O2.34 実験値、2.34％のH₂Oに対して補正；Ｃ、
59.06；Ｈ、6.12；Ｎ、7.67。 Ｄ・Ｌ−Ｎ−クロロアセチル−２−（3′−メチル
−4′−ヒドロキシフエニル）グリシン 水175ml中Ｄ・Ｌ−２−（3′−メチル−4′−ヒド
ロキシフエニル）グリシン20.2ｇ（0.112モル）
の懸濁液を20％水酸化ナトリウムでPH10.3に調節
して溶液を生じさせた。この溶液を氷浴中で冷却
した。無水クロル酢酸（38.2ｇ、0.224モル）を
全部一度に添加し、更にPH変化が検出されなくな
るまで反応混合物のPHを20％水酸化ナトリウムの
添加によつてPH10に維持した。冷時更に10分間反
応混合物を撹拌した。次に反応混合物をPH2.0ま
で６Ｎ塩酸で酸性にして生成物を結晶化させた。
過により生成物を集め、水洗し、風乾した。熱
水200mlから再結晶してＤ・Ｌ−Ｎ−クロロアセ
チル−２−（3′−メチル−4′−ヒドロキシフエニ
ル）グリシン13.7ｇ（47.4％）を得た。赤外およ
び核磁気共鳴スペクトルは所望の生成物と合致し
ていた。 分析 C₁₁H₁₂NO₄Cl・H₂Oとして 計算値：Ｃ、47.92；Ｈ、5.118；Ｎ、5.081。 実験値：Ｃ、48.11；Ｈ、5.16 ；Ｎ、5.15。 Ｄ−（−）−Ｎ−クロロアセチル−２−（3′−メチ
ル−4′−ヒドロキシフエニル）グリシン Ｄ・Ｌ−Ｎ−クロルアセチル−２−（3′−メチ
ル−4′−ヒドロキシフエニル）グリシン（5.0
ｇ、0.0194モル）および酢酸Ｌ−エフエナミン
（6.1ｇ、0.0213モル）をイソプロピルアルコール
50ml中蒸気浴上加熱することにより溶解した。水
（50ml）を添加し、冷却すると、Ｌ−エフエナミ
ン塩が晶出した。過によりこの塩を集め、風乾
した。 この塩を水30mlおよび塩化メチレン50mlに懸濁
し、20％水酸化ナトリウムでこの混合物をPH10.0
に調節した。相を分離し、水相を更に塩化メチレ
ンで２回抽出した。 次に水溶液を６Ｎ塩酸でPH2.0に調節して生成
物を晶出させた。過によりこの生成物を集め、
五酸化燐上真空乾燥してＤ−（−）−Ｎ−クロロア
セチル−２−（3′−メチル−4′−ヒドロキシフエ
ニルグリシン0.9ｇ（36.1％）を得た；mp170〜
172゜、〔α〕^２４゜_Ｄ＝185.9゜（Cl、95％EtOH）。赤
外および核磁気共鳴スペクトルは所望の生成物と
合致していた。 分析 C₁₁H₁₂NO₄Clとして 計算値：Ｃ、51.27；Ｈ、4.69；Ｈ、5.436。 実験値：Ｃ、51.21；Ｈ、4.77；Ｎ、5.29。 普通エフエナミンといわれている（Federal
Register、1951年６月７日）１・２−ジフエニル
−２−メチルアミノエタノールは構造 を有している。この化合物は、Ｎ−メチル−１・
２−ジフエニル−２−エチルアミンまたはアルフ
ア、ベータージフエニル−ベーターヒドロキシ−
Ｎ−メチル−エチルアミンまたは１・２−ジフエ
ニル−２−メチルアミノ−１−エタノールとも命
名される。 本発明は、左旋性−エリスロ異性体のみを利用
する。その製法およびペニシリンＧとの反応は、
米国特許2645638（V.V.ヤング）および2768081
（F.H.バツクウオルター）中記載された。後者
は、W.B.ウイートレーら、J.Crg.Chem.、18
(11)、1564〜1571（1935）と同様に初期の文献を吟
味している。それはシーハンら、J.Am.Chem.
Soc.、81、3089〜3094（1959）によりフエノキシ
メチルペニシリンを分割するのに使用された。特
に3091頁参照。 Ｄ−（−）−２−（３−メチル−4′−ヒドロキシフ
エニル）グリシン Ｄ−（−）−Ｎ−クロロアセチル−２−（3′−メ
チル−4′−ヒドロキシフエニル）グリシン（11.1
ｇ、0.0431モル）を２Ｎ塩酸100mlと合し、混合
物を1.5時間還流した。この溶液を冷却し、20％
水酸化ナトリウムでPHを5.0に調節して生成物を
晶出させた。過によりこの生成物を集め、水洗
し、五酸化燐上真空乾燥してＤ−（−）−２−
（3′−メチル−4′−ヒドロキシフエニル）グリシ
ン7.4ｇ（94.7％）を得た；分解点205〜209゜、
〔α〕^２４ _Ｄ＝−152.6゜（C1、1N、HCl）。赤外および
核磁気共鳴スペクトルは所望の生成物と合致して
いた。 分析 C₉H₁₁NO₃として 計算値：Ｃ、59.66；Ｈ、6.13；Ｎ、7.73。 実験値：Ｃ、58.62；Ｈ、5.49；Ｎ、5.49； H₂O、1.46。 実験値、1.46％のH₂Oに対して補正：Ｃ、
59.48；Ｈ、5.41；Ｎ、7.84。 Ｄ−（−）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−
（3′−メチル−4′−ヒドロキシフエニル）グリシ
ン Ｄ−（−）−２−（3′−メチル−4′−ヒドロキシ
フエニル）グリシン7.2ｇ（0.0397モル）および
粉末酸化マグネシウム3.2ｇ（0.08モル）に、室
温において撹拌下アジ化ｔ−ブトキシカルボニル
9.7ｇ（0.068モル）を滴加した。次に窒素気流中
19時間42〜45゜に混合物を加熱した。次にこの混
合物を氷水100mlで希釈した。この溶液を酢酸エ
チルと重層し、過して分離した若干の不溶物を
分離した。液の水相を分離し、更に酢酸エチル
で２回抽出した。次に42％燐酸で水相をPH5.0に
調節し、酢酸エチルで５回抽出した。有機層を合
して水で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上乾燥し、
減圧下溶媒を除去して油が残つた。この油を五酸
化燐上真空乾燥してＤ−（−）−Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニル−２−（3′−メチル−4′−ヒドロキシ
フエニル）グリシン10.6ｇ（95％）を得た。赤外
スペクトルは所望の構造と合致していた。 Ｋ Ｄ−（−）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２
−（3′−メトキシ−4′−ヒドロキシフエニル）
グリシン ２−（3′−メトキシ−4′−ヒドロキシフエニル）
グリシン 水100ml中75％グリオキシル酸59.2ｇ（0.6モ
ル）の溶液を室温において水400ml中２−メトキ
シフエノール62.07ｇ（0.5モル）および濃水酸化
アンモニウム140mlの懸濁液に添加した。混合物
の温度は35゜に上昇した。この混合物を室温にお
いて65時間撹拌した。晶出した生成物を過によ
り集め、水、次にアセトンで洗浄し、五酸化燐上
真空乾燥して２−（3′−メトキシ−4′−ヒドロキ
シフエニル）グリシン57.4ｇ（58.2％）を得た；
分解点218〜220゜（文献240゜）。赤外および核磁
気共鳴スペクトルは所望の生成物と合致してい
た。 分析 C₉H₁₁NO₄として 計算値：Ｃ、54.82；Ｈ、5.62；Ｈ、7.10。 実験値：Ｃ、53.77；Ｈ、5.91；Ｎ、6.97； H₂O、1.13。 実験値、1.13％のH₂Oに対して補正：
Ｃ、54.38；Ｈ、5.85；Ｎ、7.05。 文献：B.ブロツク、Z.Physiol.Chem.、98、226
（1917）。 ２−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフエニル）
グリシンの分割 Ａ メチル２−（3′−メトキシ−4′−ヒドロキ
シフエニル）グリシネート 無水メタノール500ml中２−（3′−メトキシ−
4′−ヒドロキシフエニルグリシン94ｇ（0.476モ
ル）の懸濁液に冷却下早い速度で20分間HClガス
を通した。最初透明な溶液が得られ、次に結晶性
生成物が大量に分離した。20時間後メチルエステ
ル塩酸塩を過し、メタノールでわずかに洗浄し
た；風乾後99.6ｇ。水800ml中この塩酸塩の溶液
を冷却下PH８に調節し（NaOH）エステル遊離塩
基の結晶性沈殿を得た；81.3ｇ。IRおよびNMR
スペクトルは合致していた。 分析 C₁₀H₁₃NO₂として 計算値：Ｃ、56.86；Ｈ、6.20；Ｎ、6.63。 実験値：Ｃ、56.46；Ｈ、6.28；Ｎ、6.55； H₂O、0.59。 Ｂ Ｄ−（−）−２−（3′−メトキシ−4′−ヒド
ロキシフエニル）グリシン メチル２−（3′−メトキシ−4′−ヒドロキシフ
エニル）グリシネート50ｇ（0.237モル）、酢酸19
ml（0.333モル）およびｉ−PrOH（イソプロピル
アルコール）１リツトルの混合物を加熱沸騰させ
て部分的に溶液とした。よく撹拌しながらジベン
ゾイル−ｄ−酒石酸−水物（89.2ｇ、0.237モ
ル）を添加し、次にこの混合物を還流した。直ち
に塩が析出し始めた。加熱を止め、フラスコを室
温までゆつくり放冷した。氷浴中冷却後過によ
り沈殿を集めた。液をその初めの容量の約３分
の１まで濃縮して少量の塩の第二の得分を得た；
表風乾後両得分の全収量54.1ｇ（固体Ａ；下記参
照。） 液を濃縮して溶媒をなくした。粘稠な残留物
を1N HCl 300mlと合し、この混合物をCHCl₃400
mlで抽出した。CHCl₃相を1N HCl 100mlづつで
２回抽出した。HCl抽出液を合して短時間濃縮し
て残留CHCl₃を除き、１時間還流した。溶液を少
量になるまで濃縮してアミノ酸HCl塩を晶出させ
た。生成物を過により集め、1N HCl 50mlから
再結晶した。水200ml中この生成物の溶液をPH4.5
に調節した（NaOH）。この混合物を沸騰近くま
で加熱し、放冷して綿毛状針様結晶としてＤ−
（−）−２−（3′−メトキシ−4′−ヒドロキシフエ
ニル）グリシンを沈殿させた。一夜冷却後、この
生成物を過により集め、水でわずかに洗浄し、
40゜において風乾した；8.7ｇ、〔α〕^２４゜_Ｄ＝−
136.5゜（C1、1N HCl）。IRおよびNMRスペクト
ルは完全に合致していた。 分析 C₉H₁₁NO₄・H₂Oとして 計算値：Ｃ、50.23；Ｈ、6.09；Ｎ、6.51； H₂O、8.37。 実験値：Ｃ、50.43；Ｈ、6.23；Ｎ、6.51； H₂O、8.95。 Ｃ Ｌ−（＋）−２−（3′−メトキシ−4′−ヒド
ロキシフエニル）グリシン 上の固体Ａ（54.1ｇ）をよく撹拌しながら1N
HCl300mlおよびCHCl₃500mlに懸濁した。この塩
はこの系中容易には分解せず、従つてCHCl₃をで
きるだけ分離し、よく撹拌しながらMIBK300ml
を添加した。MIBK相を更に1N HCl 200mlづつ
で３回抽出した。HCl抽出液を合し過し、短時
間濃縮して残留溶媒を除去し、１時間加熱還流し
てエステルを加水分解した。この反応混合物を少
容になるまで濃縮した。氷浴中冷却後結晶性アミ
ノ酸HCl塩を過により集めた。この塩を1N
HCl 75mlから再結晶し、加温により水500mlに溶
解し、溶液をポリツシユ過し、PH4.5に調節し
（NaOH）双生イオンを晶出させた。この混合物
を加熱沸騰させ、過し、冷所に貯蔵して結晶性
成全物、Ｌ−（＋）−２−（3′−メトキシ−4′−ヒ
ドロキシフエニル）グリシンを沈殿させた。この
生成物を過により集め、水およびメタノールで
わずかに洗浄し、40゜において乾燥した；9.6
ｇ、〔α〕^２４゜_Ｄ＝＋127.2゜（C1、1N HCl）。IRお
よびNMRスペクトルは合致していた。 分析 C₉H₁₁NO₄・H₂Oとして 計算値：Ｃ、50.23；Ｈ、6.09；Ｎ、6.51； H₂O、8.37。 実験値：Ｃ、50.53；Ｈ、6.06；Ｎ、6.62； H₂O、7.46。 Ｄ−（−）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−
（3′−メトキシ−4′−ヒドロキシフエニル）グリ
シン Ｄ−（−）−２−（3′−メトキシ−4′−ヒドロキ
シフエニル）グリシン8.6ｇ（0.04モル）、酸化マ
グネシウム3.2ｇ（0.08モル）、アジ化ｔ−ブトキ
シカルボニル9.7ｇ（0.068モル）および１：１ジ
オキサン−水240mlを、窒素気流中45〜50゜にお
いて20時間撹拌した。冷却した反応混合物を氷水
240mlで希釈し、過し、酢酸エチルで１回抽出
した。酸性（PH２）にした水相を酢酸エチルで５
回抽出した。酢酸エチル抽出液を合し、乾燥
（Na₂SO₄）し、減圧下濃縮して溶媒をなくして粘
稠な油として生成物を得た；6.3ｇ。 Ｌ Ｄ−（−）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２
−（４−アセトキシフエニル）グリシン この化合物は、上述した操作中Ｄ−（−）−２−
（3′−メチル−4′−ヒドロキシフエニル）グリシ
ンの代りに等モル重量のＤ−（−）−２−（４−ア
セトキシフエニル）グリシン（次のようにして製
造される）を用いることにより製造される。 Ｄ−（−）−２−アミノ−２−（４−アセトキシフ
エニル）酢酸の製造 方法Ａ（溶媒として酢酸中） Ｄ−（−）−ｐ−ヒドロキシフエニルグリシン塩
化物203.5ｇ（１モル）、酢酸800mlおよび塩化ア
セチル314ｇ（４モル）を室温において48時間撹
拌する。固体を集め、アセトンで３回（250ml×
３）、エタノールで２回（250ml×２）洗浄し、40
゜において乾燥する。収量210ｇ（85.4％）。この
塩酸塩を水３リツトルに溶解する；溶液を＋５な
いし10℃に冷却し、20％H₄OHでPHを4.5に調節す
る。この懸濁液を５℃において１時間撹拌し、固
体を集め、水で２回、アセトンで２回洗浄し、40
℃において乾燥する。収量133ｇ（Ｄ−（−）−ｐ
−ヒドロキシフエニルグリシンから64％）。αＤ
（１％HCl Ｎ／10）＝−104.5。 方法Ｂ（塩化メチレン中） Ｄ−（−）−ｐ−ヒドロキシフエニルグリシン塩
酸塩4.07ｇ（0.02モル）、塩化メチレン30mlおよ
び塩化アセチル6.28ｇ（0.08モル）を室温におい
て48時間撹拌する。固体を集め、アセトンで２
回、エタノールで２回洗浄する。収量4.17ｇ
（84.5％）。分析 Cl＝14.8％（計算値14.4％）。 方法Ｃ（トリフロロ酢酸中） 室温においてトリフロロ酢酸10mlに、Ｄ−
（−）−ｐ−ヒドロキシフエニルグリシン1.67ｇ
（0.01モル）を撹拌下に添加する。溶解後、塩化
アセチル1.57ｇ（0.02モル）を添加する。わずか
に発熱反応の後、固体が生じる。この懸濁液を室
温において1.5時間撹拌し、トリクロロ酢酸を真
空除去する。残りの固体を集め、塩化メチレン、
エタノールで洗浄する。このＤ−（−）−２−アミ
ノ−２−（４−アセトキシフエニル）酢酸は、方
法ＡまたはＢにより製造したものと同一である。
収量：1.9ｇ（75％）。 Ｍ Ｄ−（−）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２
−（1′−シクロヘキセニル）グリシン この化合物は、上述した操作中Ｄ−（−）−２−
（3′−メチル−4′−ヒドロキシフエニル）グリシ
ンの代りに等モル重量のＤ−（−）−２−（1′−シ
クロヘキセニル）グリシン〔ベルギー特許773773
（Farmdoc25515T）または米国特許3824237によ
り製造）を用いることにより製造される。 Ｎ Ｄ−（−）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２
−（3′−クロロ−4′−ヒドロキシフエニル）グ
リシンは、例えば、米国特許3489751中開示さ
れているようにして製造される。 Ｏ Ｄ−（−）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２
−（1′・4′−シクロヘキサジエニル）グリシン この化合物は、上述した操作中Ｄ−（−）−２−
（3′−メチル−4′−ヒドロキシフエニル）グリシ
ンの代りに等モル重量のＤ−（−）−２−（1′・
4′−シクロヘキサジエニル）グリシン（別名Ｄ−
２−アミノ−２−（１・４−シクロヘキサジエニ
ル）酢酸）（米国特許3485891に従つて製造）を用
いることにより製造される。 Ｐ Ｄ−（−）−２−三級−ブトキシカルボキサミ
ド−３−（1′・4′−シクロヘキサジエニル）プ
ロピオン酸 この化合物は、上述した操作中Ｄ−（−）−２−
（3′−メチル−4′−ヒドロキシフエニル）グリシ
ンの代りに等モル重量のＤ−２−アミノ−３−
（4′−メトキシ−１・４−シクロヘキサジエニ
ル）プロピオン酸（米国特許3485819に従つて製
造）を用いることにより製造される。 Ｒ ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルフ
エニル−酢酸は、例えば、米国特許3766175に
従つて製造される。 Ｓ Ｎ−三級−ブトキシカルボニル−１−アミノ
シクロヘキサンカルボン酸 この化合物は、上述した操作中Ｄ−（−）−２
−（3′−メチル−4′−ヒドロキシフエニル）グ
リシンの代りに等モル重量の１−アミノ−シク
ロヘキサンカルボン酸を用いることにより製造
される。 Ｔ Ｄ−（−）−α−三級−ブトキシカルボキサミ
ド−３−チエニル酢酸は、例えば、米国特許
3634418、米国特許3198804およびその中に引用
されている適当な文献に従つて製造される。 Ｕ Ｄ−（−）−α−三級−ブトキシカルボキサミ
ド−２−チエニル酢酸は、例えば、米国特許
3634418、米国特許3198804およびその中に引用
されている適当な文献に従つて製造される。 Ｖ β−（２−三級−ブトキシカルボニルアミノ
メチル−１・４−シクロヘキサジエニル）−プ
ロピオン酸 (a) β−（２−アミノメチル−１・４−シクロ
ヘキサジエニル）−プロピオン酸 液体アンモニア（1000ml）（約50mgのリチウム
で前処理して根跡の水を除去）中β−（ｏ−アミ
ノメチルフエニル）プロピオン酸（10.74ｇ、60
ミリモル）の溶液を乾燥ｔ−BuOH（300ml）で
注意して希釈した。この溶液にリチウム（2.08
ｇ、0.3原子）を３時間に亘つて少量づつ添加
し、混合物を一夜撹拌して液体アンモニアを除去
し、蒸発乾固させた。残留物を水（200ml）に溶
解した。この溶液をIR−120（H⁺形、500ml）の
カラム上クロマトグラフ処理し、水（2000ml）お
よび５％水酸化アンモニウム（約2000ml）で注意
して溶離した。ニンヒドリン陽性フラクシヨンを
合し、蒸発乾固し、残留物を90％エタノールから
晶出させて無色の針状晶を得た。β−（２−アミ
ノメチル−１・４−シクロヘキサジエニル）プロ
ピオン酸の収量は9.68ｇ（89％）mp228〜229℃
であつた。 IR：ν^ｎｕｊ _ｎａｘ2130、1540、1300cm^-1。 NMR：δ^Ｄ２Ｏ _ｐｐｎ2.68（4H、ｓ、CH₂、CH₂、
CO）、2.74（4H、ｓ、環メチレンン）、3.68
（2H、ｓ、CH₂N）、5.79（2H、ｓ、環ビニル−
Ｈ）。 分析 C₁₀H₁₅NO₂として 計算値：Ｃ、66.27；Ｈ、8.34；Ｎ、7.73。 実験値：Ｃ、66.25、66.31；Ｈ、8.35、8.52； Ｎ、7.61、7.71。 (b) β−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
メチル−１・４−シクロヘキサジエニル）プ
ロピオン酸 50％THF（20ml）中β−（２−アミノメチル−
１・４−シクロヘキサジエニル）プロピオン酸
（1.40ｇ、7.7ミリモル）およびトリエチルアミン
（2.02ｇ、20ミリモル）の混合物にTHF（５ml）
中アジドギ酸ｔ−ブチル（1.43ｇ、10ミリモル）
の溶液を添加し、反応混合物を室温において一夜
撹拌した。この混合物をエーテル（20ml×２）で
洗浄し、水層を希塩酸でPH２で酸性にした。この
混合物をクロロホルム（30ml×３）で抽出し、抽
出液を合して水洗し、乾燥した。減圧下抽出液を
蒸発させて無色の油としてβ−（２−三級−ブト
キシカルボニルアミノメチル−１・４−シクロヘ
キサジエニル）プロピオン酸を得た。収量、2.10
ｇ（97％）。 IR：ν^ｌｉｑ _ｎａｘ1700、1510、1240、1160cm^-1。 NMR：δ^{ＣＤＣｌ３} _ｐｐｎ1.47（9H、ｓ、ｔ−Bu−
Ｈ）、2.45（4H、ｓ、CH₂CH₂）、2.69（4H、ｓ、
環メチレン）、3.80（2H、ｄ、５Hz、CH₂N）、
5.70（2H、ｓ、環ビニル−Ｈ）。 Ｗ β−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメ
チル−１−シクロヘキセニル）プロピオン酸 β−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチ
ル）−１・４−シクロヘキサジエニル）プロピオ
ン酸（0.92ｇ、3.2ミリモル）を３％水性水酸化
アンモニウム（20ml）に溶解し、パル装置中パラ
ジウム炭（10％、0.1ｇ）を用い30psiにおいて３
時間水素添加した。この混合物を過し、液を
希塩酸でPH２まで酸性にし、酢酸エチル（30ml×
３）で抽出した。抽出液を合して少量の水で洗浄
し、乾燥した。減圧下に溶媒を除去してβ−（２
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−１−シ
クロヘキセニル）プロピオン酸を油として得た；
収量0.84ｇ（91％）。 IR：ν^ｌｉｑcm^−１3350（NH）、3200〜2400
（COOH）、1750（CO）、1250、1165（BOC）。 NMR：δ^{ＣＤＣｌ３} _ｐｐｎ1.48（9H、ｓ、ｔ−Bu）、1
.5〜
1.8（4H、ｍ、ＣＨ ₂CＨ _２）、1.8〜2.2（4H、
ｍ、アリル−CH₂）、2.4（4H、ＣＨ ₂CＨ ₂CO）、
3.72（2H、ｓ、Ｎ−CH₂）。 Ｘ Ｄ−（−）−Ｎ−三級−ブトキシカルボニル−
２−（4′−ヒドロキシメチル）グリシン この化合物は、Ｄ−（−）−Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−ｐ−ヒドロキシメチル−フエニルグリ
シンとも命名され、南アフリカ特許74／4055に従
つて製造される；便宜上その中の適切な開示を下
に再生する。 乾燥テトラヒドロフラン（THF）200ml中１・
４−ベンゼンジカルボキシアルデヒド（50.0ｇ、
0.373モル）の溶液に、氷浴中窒素気流中乾燥テ
トラヒドロフラン500mlに溶解した水素化リチウ
ムトリ（ｔ−ブトキシ）アルミニウム（104.0
ｇ、0.410モル）を滴加した。氷浴中0.5時間撹拌
して後、反応混合物を氷冷２Ｎ塩酸２リツトルに
注いだ。この水溶液をエーテル800mlづつで４回
抽出した。エーテル層を合して氷冷５％重炭酸ナ
トリウム溶液500ml、次に飽和塩化ナトリウム溶
液500mlで洗浄した。乾燥後エーテルを減圧下に
除去して粗ｐ−ヒドロキシメチルベンズアルデヒ
ド46ｇを得た。この粗生成分を中性アルミナ１Kg
上クロマトグラフ処理し、エーテルで溶離された
フラクシヨンを濃縮した。冷却するとｐ−ヒドロ
キシメチルベンズアルデヒド（17.0ｇ、35％の収
量）、mp44.5〜46℃が晶出した。 50℃に加熱した60％エタノール110ml中ｐ−ヒ
ドロキシベンズアルデヒド（10.0ｇ、0.0735モ
ル）と炭酸アンモニウム（17.1ｇ、0.15モル）と
の混合物に撹拌下水10mlに溶解したシアン化ナト
リウム（4.0ｇ、0.081モル）を滴加した。この混
合物を撹拌し、55〜60℃に３時間加熱し、次に１
時間温度を85℃に上昇させた。氷浴中冷却後、濃
塩酸の添加によつて溶液のPHを６とした。一夜冷
却すると、固体が沈殿し、それを過し、冷水で
洗浄し、乾燥した。この５−（ｐ−ヒドロキシメ
チルフエニル）ヒダントイン（11.0ｇ、72％の収
量）、mp189〜196゜（分解）を使用して更に精製
することなくアミノ酸を製造した。 125mlの水中５−（ｐ−ヒドロキシメチルフエニ
ル）ヒダントイン（10.9ｇ、0.053モル）と水酸
化バリウム（25.5ｇ、0.081モル）との混合物を
18時間撹拌還流した。氷浴中冷却後反応混合物を
水125mlで希釈した。この溶液を濃硫酸でPH１ま
で酸性にし、炭酸鉛で６とした。硫酸鉛を過し
て後、液を硫化水素で飽和し、硫化鉛を過し
た。次に減圧下エタノールと共沸させることによ
つてこの溶液を100mlまで濃縮した。冷却後、ｐ
−ヒドロキシメチルフエニルグリシン（5.2ｇ、
54％の収量）、mp228〜229℃（分解）が沈殿し
た。エタノール−水から再結晶後この化合物は
mp230〜231゜（分解）を有していた。 分析 C₉H₁₁NO₃として 計算値：Ｃ、59.66；Ｈ、6.12；Ｎ、7.73。 実験値：Ｃ、59.46；Ｈ、6.24；Ｎ、7.93。 160mlの水中ｐ−ヒドロキシフエニルグリシン
（8.0ｇ、0.044モル）とトリエチルアミン（8.8
ｇ、0.087モル）との溶液に120mlのテトラヒドロ
フランに溶解したアジ化ｔ−ブトキシカルボニル
（6.95ｇ、0.049モル）を添加した。室温において
一夜撹拌後、反応混合物をエーテル200mlづつで
２回洗浄した。水層をエーテルで覆い、氷浴中３
Ｎ塩酸でPH３〜3.5まで酸性にした。この酸性溶
液をエーテル200mlづつで３回抽出した。エーテ
ル層を合して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
乾燥し、エーテルを減圧下に蒸発させた。得られ
た油をクロロホルム−ヘキサンでつぶし、固体を
別してdl−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−ｐ−
ヒドロキシメチルフエニルグリシン（7.74ｇ、63
％の収量）、mp139〜141.5℃（分解）を得た。 分析 C₁₄H₁₉NO₅として 計算値：Ｃ、59.78；Ｈ、6.81；Ｎ、4.98。 実験値：Ｃ、59.67；Ｈ、6.76；Ｎ、4.69。 dl−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−ｐ−ヒドロ
キシメチルフエニルグリシン（7.560ｇ、0.0269
モル）とキニン（10.199ｇ、0.0269モル）とを混
合し、沸騰エタノール110mlに溶解した。この溶
液を室温まで放冷し、一夜結晶化させた。塩を
別し、結晶化を３回くり返した。 この塩（17.76ｇ、mp198〜201゜分解、〔α〕^２５ _Ｄ
−149.8、Ｃ＝１、CH₃OH）は、３回再結晶の
後、分割された塩（4.6ｇ、mp205〜５゜分解、
〔α〕^２５ _Ｄ−163.4、Ｃ＝１、CH₃OH）を得た。更に
再結晶しても旋光度を増大しなかつた。 この（−）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−ｐ
−ヒドロキシメチルフエニルグリシンの（−）キ
ニン塩を氷浴中75mlの水と175mlのエーテルとの
中に懸濁し、３Ｎ塩酸を添加してPH2.5とした。
エーテル層を除き、水層をエーテル100mlづつで
２回抽出した。エーテル層を合して飽和塩化ナト
リウムで洗浄し、乾燥し、減圧下にエーテルを除
去した。残留物をクロロホルム−ヘキサンでつぶ
し、過してＤ−（−）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−ｐ−ヒドロキシメチルフエニルグリシン
（1.68ｇ、98％の回収）、mp111〜113.5゜分解、
〔α〕^２５ _Ｄ＝−136.5（Ｃ＝１、H₃OH）。 明細書中のような核のアシル化の前遊離アミ
ン基を有する予期される７−側鎖について「エン
−アミン」閉塞基の使用は、米国特許3223141、
米国特許3813390、米国特許3813391、米国特許
823141およびベルギー特許773773等から周知であ
る。 ２−〔Ｎ−（１−カルベトキシプロペン−２−イ
ル）アミノメチル〕−１・４−シクロヘキサジエ
ニル酢酸ナトリウム(4) 無水EtOH100ml中金属ナトリウム460mg（0.02
モル）の溶液に撹拌下２−アミノメチル−１・４
−シクロヘキサジエニル酢酸3.34ｇ（0.02モル）
およびアセト酢酸エチル3.1ｇ（0.024モル）を添
加し、混合物を撹拌下４時間加熱還流した。熱反
応混合物を過し、液を一夜冷所に保つて
mp264℃の無色針状晶４ 2.0ｇを得た。母液の
濃縮によつて更に生成物（3.3ｇ）を得た。全収
量は5.3ｇ（88％）であつた。 IR：ν^ｎｕｊ _ｎａｘ3300、1635、1600、1570、1300
、
1275、1170、1090cm^-1。 NMR：δ^Ｄ２Ｄ _ｐｐｎ1.23（3H、ｔ、７Hz、ＣＨ ₂C
Ｈ
_３）、1.96および2.25（3H、ｓ、Ｃ＝Ｃ−ＣＨ
_３、シスおよびトランス）、2.70（4H、ｓ、
【式】）、3.04（2H、ｓ、ＣＨ ₂CO）、3.66 および3.95（2H、ｓ、ＣＨ _２−Ｎ、シスおよび
トランス）、4.07（2H、ｑ、７Hz、ＣＨ ₂CH₃）、
4.45および4.55（1H、ｓ、【式】シスおよび トランス）、5.76（2H、ｓ、【式】）。 分析 C₁₅H₂₀NO₄Naとして 計算値：Ｃ、59.79；Ｈ、6.69；Ｎ、4.64。 実験値：Ｃ、59.69；Ｈ、6.76；Ｎ、4.75。 Ｄ−Ｎ−（２−メトキシカルボニル−１−メチル
ビニル）−α−アミノ−α−（3′−メチル−4′−ヒ
ドロキシフエニル）酢酸ナトリウム メタノール320ml中NaOH3.02ｇ（0.078モル）
の溶液に撹拌下Ｄ−（−）−２−（3′−メチル−
4′−ヒドロキシフエニル）グリシン0.08モルを添
加し、得られる溶液を加熱還流し、その間メタノ
ール80ml中アセト酢酸メチル9.6ml（0.088モル）
の溶液を30分間に亘つて添加する。更に30分の還
流後、トルエンを同じ速度で添加してほぼ同じ内
容を保ちながらメタノールを留去する。内温が
100℃に達した時この懸濁液を氷水中４時間冷却
する。過し、よくトルエンで洗浄し、風乾し、
一定の重量になるまでP₂O₅上真空乾燥して固体
のＤ−Ｎ−（２−メトキシ−カルボニル−１−メ
チルビニル）−α−アミノ−α−（3′−メチル−
4′−ヒドロキシフエニル）酢酸ナトリウムを得
る。 Ｄ−Ｎ−（２−メトキシカルボニル−１−メチル
ビニル）−α−アミノ−α−（3′−メトキシ−4′−
ヒドロキシフエニル酢酸ナトリウム メタノール320ml中NaOH3.02ｇ（0.078モル）
の溶液に撹拌下Ｄ−（−）−２−（3′−メトキシ−
4′−ヒドロキシフエニル）グリシン0.08モルを添
加し、得られる混合物を加熱還流し、その間メタ
ノール80ml中アセト酢酸メチル9.6ml（0.088モ
ル）の溶液を30分間に亘つて添加する。更に30分
還流後、トルエンを同じ速度で添加してほぼ同じ
内容を保ちながらメタノールを留去する。内温が
100℃に達した時この懸濁液を氷水中４時間冷却
する。過し、よくトルエンで洗浄し、風乾し、
一定の重量になるでP₂O₅上真空乾燥して固体の
Ｄ−Ｎ−（２−メトキシ−カルボニル−１−メチ
ルビニル）−α−アミノ−α−（3′−メトキシ−
4′−ヒドロキシフエニル）酢酸ナトリウムを得
る。 酸塩化物塩酸塩のように、保護基としてプロト
ンを同様に使用することは周知であり、このよう
に例示することができる： 次の操作によつて塩酸塩化Ｄ−（−）−２−
（3′−メトキシ−4′−ヒドロキシフエニル）グリ
シルが高い純度かつきわめて効率よく製造され
る： Ｄ−（−）−２−（3′−メトキシ−4′−ヒドロキ
シフエニル）グリシン約0.06モルをジオキサン
100ml中スラリ化する。このスラリを撹拌し、ス
ラリの温度を50〜58℃に保ちながらCOCl₂（ホス
ゲン）を導入する。全部で3.5時間ホスゲンを導
入する。黄色の溶液が得られる。この溶液を騒窒
素でパージして過剰のCOCl₂を追出す。HClガス
を25時間溶液に通じる。この溶液を撹拌し、少量
を若干のエーテルで希釈して若干の結晶を得、こ
れを種としてこのバツチに添加する。この溶液を
20〜25℃で16時間撹拌する。得られた結晶性塩酸
塩化Ｄ−（−）−２−〔3′−メトキシフエニル）グ
リシルのスラリを過して生成物を集める。フイ
ルター−ケーキをジオキサンと塩化メチレンとで
洗浄し、次に真空デシケーター中P₂O₅上乾燥し
て塩酸塩化Ｄ−（−）−２−（3′−メトキシ−4′−
ヒドロキシフエニル）−グリシル約７ｇを得る。 塩酸塩化Ｄ−（−）−２−アミノ−２−（４−アセ
トキシフエニル）アセチルの製造 Ｄ−（−）−２−アミノ−２−（４−アセトキシ
フエニル）酢酸83.6ｇ（0.40モル）と無水塩化メ
チレン1.25リツトルとを撹拌下−５℃に冷却す
る。次にゆつくり五塩化燐152ｇを、次いでジメ
チルホルムアルデヒド４mlを添加する。この混合
物を０℃において４時間撹拌する。固体を集め、
無水塩化メチレンで洗浄し、室温において真空乾
燥する。収量：61ｇ（57.5％）。分析 全塩素＝
27.2％（理論値26.9％）。 Ｄ−マンデル酸カルボキシ無水物の製造 Ｄ−マンデル酸カルボキシ無水物 乾燥テトラヒドロフラン中Ｄ−（−）−マンデル
酸(1)2.0ｇ（0.013モル）の溶液に30分間ホスゲン
を通じた。この溶液を一夜放置し、その後10分間
加熱還流した。減圧下に溶液を蒸発させて油状残
留物を得、これはｎ−ヘキサン（20ml）でつぶす
ことにより固化した。過によりこの生成物を集
め、KOH上真空乾燥した。収量2.3ｇのＤ−マン
デル酸カルボキシ無水物。 IR：ν^ｎｕｊ _ｎａｘ1895、1875、1780cm^-1。 本発明の最も活性のある化合物の中には７−側
鎖中α−炭素原子においてＤ−配置を有するも
の、即ち、明細書中例示したようなＤ−２−フエ
ニルグリシンまたはＤ−マンデル酸あるいはモノ
置換Ｄ−２−フエニルグリシンまたはＤ−マンデ
ル酸からつくられるものがある。その外、β−ラ
クタム核中２個の光学活性不斉中心における配置
は、醗酵により製造されるセフアロスポリンＣ中
ならびにそれから誘導される７−アミノセフアロ
スポラン酸中に見出されるものである。 次の実施例は、本発明の例示（しかし限定では
ない）として示される。すべての温度は摂氏の度
である。７−アミノセフアロスポラン酸を７−
ACAと略す；−ACA−は構造 を有する部分を表わし、かくして７−ACAは 【式】として表わすことができ る。メチルイソブチルケトンをMIBKとして表わ
す。「スケリソルブＢ」は、主としてｎ−ヘキサ
ンよりなるbp60〜68℃の石油エーテルフラクシ
ヨンである。 LA−１樹脂は、各二級アミンが式 （だし式中各R¹、R²およびR³は１価の脂肪族炭化
水素残基であり、R¹、R²およびR³は総計11個か
ら14個までの炭素原子を有する）を有する二級ア
ミンの混合物である。二級アミンのこの特定の混
合物は、これらの実施例において時に「液体アミ
ン混合物号」といわれ、次の物理特性を有する
透明こはく色溶液である：25℃における粘度
70cpa、20℃における比重0.826；25℃における屈
折率1.4554；10mmにおける蒸留範囲170℃まで−
0.5％、170〜220℃−３％、220〜230℃−90％、
230゜を超える−6.5％。 IR−120はアンバーライトIR−120とも称さ
れ、スルホン酸残基を有する強陽イオン交換樹脂
である。アンバーライトIR−120は、市販のポリ
スチレンスルホン酸型の陽イオン交換樹脂であ
る：かくしてそれはクニン、Ion Exchange
Resins、２版（1958）、ジヨン・ウイリー・アン
ド・サンズ・インコーポレーテツドに示される操
作によつて得られるジビニルベンゼンで交さ結合
した核スルホン化ポリスチレン樹脂である。その
中例えば84および87頁参照。 好適な実施の態様の説明 １−カルボキシエチルテトラゾール−５−チオー
ルの製造 (A) ２−カルベトキシエチルイソシアネート 塩酸β−アラニンエチルエステル（93.6ｇ）、
トリエチルアミン（123.5ｇ）および塩化メチレ
ン（400ml）を混和し、−10℃に冷却した。温度を
約−10℃に保ちながら上の溶液にクロロホルム
150mlに溶解した二硫化炭素（46.5ｇ）を２時間
の間に添加した。添加完了後、約10分間温度10℃
まで昇温させた。この溶液をふたたび−10℃に冷
却し、撹拌下40分間でクロロホルム60ml中クロロ
ギ酸66.9ｇを添加した。30分間温度を室温まで昇
温させ、ふたたび０℃に冷却した。０℃において
トリエチルアミン61.6ｇを更に添加し、次に溶液
を室温において３時間撹拌した。 この混合物を水で処理し、有機相を集め、2N
HCl 250ml２回、NaHCO₃250ml２回、次に水250
ml２回洗浄した。有機相をNa₂SO₄上乾燥し、溶
媒を真空下除去して油（所望の生成物であること
が見出された）93.7ｇを得た。IRおよびNMRス
ペクトルは構造と合致していた。 (B) １−カルボキシエチルテトラゾール−５−チ
オール アジ化ナトリウム（29.7ｇ）を水400mlに溶解
し、窒素気流中60℃に加熱した。スケリソルブＢ
（本質的にｎ−ヘキサン）50mlに溶解した２−カ
ルボエトキシエチルイソシアネート（46.9ｇ）を
加熱したアジ化ナトリウム溶液に添加した。この
溶液を約70〜72℃において約150分間撹拌し、次
に氷浴中30℃に冷却した。PHが12になるまで50％
水酸化ナトリウム溶液を添加した。この混合物を
70℃において40分間加熱し、氷浴中15℃に冷却し
た。濃HClを使用してPHを２に調節し、次に酢酸
エチル（150ml×４）で抽出した。酢酸エチル抽
出液を水洗し、硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒
を真空蒸発させ、塩化メチレンからの結晶として
生成物を集めた。表題の生成物19.5ｇを得た。 １−カルボキシアルキルテトラゾール−５−チオ
ールの製造 １−カルボキシエチルテトラゾール製造のため
の操作においてその中で使用されるβ−アラニン
エチルエステルの代りに等モル量の４ないし10個
の炭素原子の適当に置換されたアミノ酸エステル
を用いて対応する１−カルボキシ（C₁−C₉アル
キル）テトラゾール−５−チオール；例えば １−カルボキシプロピルテトラゾール−５−チ
オール、 １−カルボキシブチルテトラゾール−５−チオ
ール、 １−カルボキシペンチルテトラゾール−５−チ
オール、 １−カルボキシヘキシルテトラゾール−５−チ
オール、 １−カルボキシヘプチルテトラゾール−５−チ
オール、 １−カルボキシオクチルテトラゾール−５−チ
オール、 ならびに １−カルボキシノニルテトラゾール−５−チオ
ールを得る。 ３−アミノメチル−２−チオフエン酢酸の製造 (A) チオフエン−３−カルボクスアルデヒドジメ
チルアセタール（2a） メタノール（200ml）中チオフエン−３−カル
ボクスアルデヒド⁽¹⁾（322ｇ、1.9モル）、トリメ
トキシメタン（636ｇ、６モル）およびIR−120
樹脂（H⁺、６ｇ）の混合物を４時間還流した。
樹脂を除き、液を減圧下に蒸発させて無色の油
を得、これを減圧蒸留した。収量423ｇ（94％）、
bp90〜95℃ 13mmHg。 ir：ν^ｌｉｑ _ｎａｘ3150、1045、1025cm^-1。 nmr：δ^ｎｅａｔ _ｐｐｎ3.21（6H、ｓ、OCH₃）、5.43
（1H、ｓ、【式】）、7.0〜7.4（3H、 ｍ、チオフエン−Ｈ） (1) S.グロノヴイツ、Arkev、Kemi.、８、
411（1955） (B) ２−ホルミルチオフエン−３−カルボクスア
ルデヒドジメチルアセタール（3a） 無水エーテル（１リツトル）中2a（423ｇ、
2.68モル）の溶液に乾燥N₂気流中ゆるやかな還流
を保ちながら新たに調節したエーテル中ｎ−ブチ
ルリチウム（27モル）の溶液を１時間で滴加し
た。還流を0.5時間保ち、この混合物にはげしい
撹拌下無水エーテル（0.8リツトル）中DMF（ジ
メチルホルムアミド）（432ｇ、６モル）の溶液を
0.75時間に亘つて滴加した。添加完了後、混合物
を一夜撹拌し、撹拌下砕氷（１Kg）中に注ぎ、室
温まで昇温させた。有機層を分離し、水層を
NaClで飽和し、エーテル（200ml×２）で十分抽
出した。エーテル抽出液を合し、MgSO₄上乾燥
し、濃縮した。残留物を減圧蒸留し、淡黄色の油
を集めた（100〜123℃、0.7mmHg）。収量277ｇ
（56％）。 ir：ν^ｌｉｑ _ｎａｘ3110、1660、1100cm^-1。 nmr：δ^ｎｅａｔ _ｐｐｎ3.40（6H、ｓ、OCH₃）、5.86
（1H、ｓ、【式】）、7.27（1H、ｄ、ｊ ＝６Hz、チオフエン−Ｈ３）、7.81（1H、ｄ−
ｄ、Ｊ＝６Hz、チオフエン−H2）、10.37（1H、
ｄ、Ｊ＝１、５Hz、−CHO）。 (C) １−メチルスルフイニル−１−メチルチオ−
２−（３−カルボクスアルデヒドエチレン
（4b） K.オグラら⁽⁴⁾により報告されたのに類似の操
作に従つて4aの製造を実施した。THF（テトラ
ヒドロフラン）（５ml）中トライトンＢ（メタノ
ール中40％、２ml）をメチルメチルチオメチルス
ルホキシド⁽²⁾（2.5ｇ、20ミリモル）および２−
ホルミル−３−チオフエンカルボクスアルデヒド
エチレンアセタール⁽³⁾（3b）の溶液に添加し
た。この混合物を約１時間還流し、減圧濃縮し
た。残留物をベンゼン（150ml）に溶解し、水
（20ml×３）で抽出した。有機層をMgSO₄上乾燥
し、減圧下蒸発乾固した。残留物をシリカゲル
（80ｇ）上カラムクロマトグラフ処理し、ベンゼ
ン（500ml）およびクロロホルム（100ml）で順次
溶離した。クロロホルム溶離液から淡黄色の油と
して生成物4b 4.9ｇ（85％）を単離した。 ir：ν^ｌｉｑ _ｎａｘ3110、1600cm^-1。 nmr：δ^{ＣＤＣｌ３} _ｐｐｎ2.42（3H、ｘ、Ｓ−CH₃）、
2.78
（Ｈ、ｓ、SO−CH₃）、4.15（4H、ｍ、CH₂CH₂
−）、6.12（1H、ｓ、【式】）、7.34 （1H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz、チオフエン−Ｈβ）、7.40
（1H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz、チオフエン−Ｈα）、8.28
（1H、ｓ、−CH＝）。 ４のセミカルバゾンを常法により製造し、エー
テル−DMFから晶出させた。Mp213℃。 分析 C₁₀H₁₃N₃O₂S₂として 計算値：Ｃ、39.58；Ｈ、4.32；Ｎ、13.85； Ｓ、31.70 実験値：Ｃ、39.46；Ｈ、4.24；Ｎ、14.5； Ｓ、31.63。 (2) K.オグラら、Bull.Chem.Soc.（Japan）、
45、2203（′72） (3) D.W.マクドウエルら、J.Org.Chem.31、
3592（′66） (4) K.オグラら、Tetrahedron Letters、1383
（1972）。 (D) １−メチルスルフイニル−１−メチルチオ−
２−（３−カルボクスアルデヒドジメチルアセ
タール−２−チエニル）エチレン（4a） 4bに対するのと類似の操作によつて化合物4a
を製造した。THF（300ml）中メチルメチルチオ
メチルスルホキシド（72ｇ、0.58モル）および3a
（108ｇ、0.58モル）の溶液にトライトンＢ（メタ
ノール中40％、50ml）を添加し、混合物を４時間
還流した。シリカゲル（400ｇ）を用いてカラム
クロマトグラフ処理し、クロロホルム（５リツト
ル）で溶離して淡黄色の油として4a 130.5ｇ（78
％）を得た。 ir^ｌｉｑ _ｎａｘ：3100、1580、1100、1050cm^-1。 nmr：δ^ＣＣｌ４ _ｐｐｎ2.42（3H、ｓ、Ｓ−H₃）、2.7
0
（3H、ｓ、SO−CH₃）、3.34（6H、ｓ、OCH₃）、
5.56（1H、ｓ、【式】）、7.20（1H、ｄ、Ｊ ＝６Hz、チオフエン−Ｈβ）、7.40（1H、ｄ、Ｊ
＝６Hz、チオフエン−Ｈα）、8.12（1H、ｓ、−
CH＝）。 (E) ３−ホルミル−２−チエニル酢酸エチル⁽⁴⁾
(5) 乾燥塩化水素（33ｇ）を無水エタノール（500
ml）に吸収させた。この溶液に4a（130ｇ、0.45
モル）を添加し、この混合物を５分間加熱還流し
た。反応混合物を水で希釈し、減圧下に蒸発させ
た。残留物をベンゼン（100ml×２）で抽出し、
ベンゼン抽出液を合し、水（50ml）で洗浄し、
MgSO₄上乾燥し、蒸発乾固した。油状残留物を
シリカゲル（400ｇ）上カラムクロマトグラフ処
理し、クロロホルム（５リツトル）で溶離した。
所望の生成物を含有するフラクシヨンを合し、濃
縮した。残留油（60ｇ）を減圧蒸留してbp120〜
126℃／１mmHgの５、23ｇ（23％）を得た。 ir：ν^ｌｉｑ _ｎａｘ3110、1730、1670cm^-1。 nmr：δ^{ＣＤＣｌ３} _ｐｐｎ1.30（Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Hz、
−CH₂C
Ｈ _３）、4.25（2H、ｑ、Ｊ＝６Hz、−ＣＨ ₂CH₃）、
4.26（2H、ｓ、−CH₂CO）、7.25（1H、ｄ、Ｊ＝
５Hz、チオフエン−Ｈβ）、7.48（1H、ｄ、Ｊ＝
５Hz、チオフエン−Ｈα）、10.15（1H、ｓ、
CHO）。 ５の分析用試料を２・４−ジニトロフエニルヒ
ドラゾンとし、それをクロロホルムから晶出させ
た。Mp178〜179℃。 ir：ν^{ｎｕｊｏｌ} _ｎａｘ1720、1610、1570cm^-1。 分析C₁₅H₁₄N₄O₆Sとして 計算値：
Ｃ、47.62；Ｈ、3.73；Ｎ、14.81；Ｓ、8.47 実験値：
Ｃ、47.33；Ｈ、3.47；Ｎ、14.77；Ｓ、8.68 類似の操作に従つてエチレンアセタール4b 2.2
ｇ（7.6ミリモル）を無水エタノール800ml中乾燥
塩化水素1.1ｇを処理して５を得、このものをシ
リカゲル（30ｇ）上カラムクロマトグラフイーに
よつて精製した。クロロホルムで溶離して淡黄色
の油として５、663mg（44％）を得た。 (F) ３−ホルミム−２−チエニル酢酸エチルオキ
シム(6) ５℃において50％水性エタノール（40ml）中ア
ルデヒド５（3.14ｇ、16ミリモル）および塩酸ヒ
ドロキシルアミン（2.2ｇ、32ミリモル）の溶液
に撹拌下炭酸ナトリウム（1.7ｇ、16ミリモル）
を添加した。反応混合物を室温まで昇温させた。
2.5時間後、反応混合物を減圧濃縮した。残留物
をベンゼン（50ml×３）で抽出した。ベンゼン抽
出液を水（10ml）で洗浄し、MgSO₄上乾燥し、
減圧下蒸発させた。シリカゲル（60ｇ）上カラム
クロマトグラフイーにより分離して無色の油６、
2.7ｇ（80％）を得た。 ir：ν^ｌｉｑ _ｎａｘ3400、1730、1620cm^-1。 nmr：δアセトン^−ｄ６ _ｐｐｎ1.23（3H、ｔ、Ｊ＝7.5
Hz、−H₂CＨ _３）、4.01（2H、ｓ、−CH₂CO）、
4.14（2H、ｑ、Ｊ＝7.5Hz、−CH₂CH₃）、7.31
（2H、ｓ、チオフエン−Ｈ）、8.26（1H、ｓ、−
CH−Ｎ）、10.15（1H、ｓ、NOH、D₂Oの添加に
より消失）。 (G) ３−アミノメチル−２−チエニル酢酸のδ−
ラクタム 方法Ａ：接触還元 無水エタノール（68ml）中オキシム６（2.65
ｇ、12.4ミリモル）、10％パラジウム炭、乾燥塩
化水素（1.4ｇ、37.2ミリモル）の混合物を室温
において常圧下一夜水素添加した。触媒を２回交
換し、反応を３日間に亘つて実施した。触媒を除
き、液を減圧濃縮した。残留物に水（10ml）を
添加し、混合物を酢酸エチル（10ml×２）で洗浄
した。水層を炭酸ナトリウムでPH９に調節し、塩
化ナトリウムで飽和し、酢酸エチル（20ml×３）
で抽出した。酢酸エチル抽出液をMgSO₄上乾燥
し、炭で処理し、減圧下に蒸発させた。酢酸エチ
ルから再結晶してmp194〜195℃の無色針状晶と
して７、417mg（22％）を得た。 ir：ν^ＫＢｒ _ｎａｘ3200、1650、1480cm^-1。 nmr：δ^{ＤＭＳＯ−ｄ６} _ｐｐｎ3.53（2H、ｔ、Ｊ＝３H
z、−
CH₂CO−）、4.36（2H、ｄ−ｔ、Ｊ＝３、1.5
Hz、D₂Oの添加により二重項に変化、Ｊ＝３Hz、
CH₂N）、6.95（1H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz、チオフエン
−Ｈβ）、7.45（1H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz、チオフエン
−Ｈα）、8.0（1H、ｍ、D₂Oの添加より消失、
NH）。 分析 C₇H₇NOSとして 計算値：
Ｃ、54.88；Ｈ、4.61；Ｎ、9.14；Ｓ、20.93 実験値：
Ｃ、55.04；Ｈ、4.45；Ｎ、9.13；Ｓ、20.50。 方法Ｂ：Zn−未還元 酢酸（200ml）中オキシム６（18.3ｇ、86ミリ
モル）の溶液に、はげしい撹拌下40〜50℃におい
て亜鉛末（17ｇ、258ミリモル）を１時間に亘つ
て少量づつ添加した。反応混合物を室温において
一般撹拌し、60℃において４時間加熱した。内容
物を過し、液を減圧濃縮した。残留油に水
（100ml）を添加し、混合物をエーテル（50ml×
２）で洗浄した。この水溶液に酢酸エチル（100
ml）を重層し、炭酸ナトリウムでPH10に調節し
た。沈殿を去した。液を酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル抽出液を水（10ml）で洗浄し、
MgSO₄上乾燥し、減圧下に蒸発させた。残留固
体をベンゼンでつぶした。酢酸エチルから晶出さ
せてラクタム７、2.7ｇ（21％）を得、このもの
はIRおよびNMRスペクトルが方法Ａと同一であ
つた。 (H) ３−アミノメチル−２−チエニル酢酸(8) ラクタム７（2.88ｇ、18.8ミリモル）と6b塩酸
（50ml）との混合物を３時間加熱還流させた。反
応混合物を減圧濃縮した。残留物に水（20ml）を
添加し、混合物を炭で処理し、減圧下に蒸発させ
た。残留物をTHFでつぶしてアミノ酸８塩酸塩
（372ｇ；mp171〜172℃；ir（KBr）cm^-1：3450、
3000、1700、1200；nmr（D₂O）ppm：4.80
（2H、ｓ、−CH₂CO）、4.27（2H、ｓ、CH₂−
Ｎ）、7.26（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz、チオフエン−Ｈ
β）、7.53（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz、チオフエン−Ｈ
αを得た。この塩酸塩（3.71ｇ、17.9ミリモル）
を水（10ml）に溶解し、IR−120（Ｈ、30ml）の
カラム上クロマトグラフ処理し、水（100ml）お
よび５Ｎ−NH₄OH（２リツトル）で順次展開し
た。アンモニア溶離液を蒸発乾固させた。残留物
を水性アセトンから晶出させて８、mp223〜225
℃ 3.0ｇ（98％）を得た。 ir：ν^ＨＢｒ _ｎａｘ3000、1260、1520cm^-1。 nmr：δ^D2O-Na2CO33.20（sH、ｓ、−CH₂OC）、
4.13（2H、ｓ、CH₂N）、7.04（1H、ｄ、Ｊ＝６
Hz、チオフエン−Ｈβ）、7.30（1H、ｄ、Ｊ−６
Hz、チオフエン−Ｈα）。 分析 C₇H₉NO₂Sとして 計算値：
Ｃ、49.10；Ｈ、5.30；Ｎ、8.18；Ｓ、18.73 実験値：
Ｃ、48.53；Ｈ、5.22；Ｎ、7.98；Ｓ、18.97。 (I) ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−
２−チエニル酢酸(9) 50％水性アセトン（80ml）中３−アミノメチル
−２−チエニル酢酸８（3.1ｇ、18ミリモル）お
よびトリエチルアミン（８ｇ、80ミリモル）の混
合物をはげしく撹拌しながら０℃において20分間
に亘つてアジ化ｔ−ブトキシカルボニル（5.7
ｇ、40ミリモル）を滴加した。反応混合物を一夜
撹拌し、減圧濃縮した。濃縮液をエーテル（20ml
×２）で洗浄し、濃HClでPH２に調節し、酢酸エ
チル（50ml×２）で抽出した。酢酸エチル抽出液
を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、MgSO₄上
乾燥し、炭で処理し、減圧下に蒸発させた。残留
物をｎ−ヘキサンでつぶし、ｎ−ヘキサンおよび
ベンゼンから晶出させてmp62〜63℃の無色針状
晶９、4.5ｇ（92％）を得た。ir：ν^{ｎｕｊｏｌ} _ｎａｘ3
350、
1700cm^-1。 nmr：δ^{ＣＤＣｌ３} _ｐｐｎ1.43（9H、ｓ、BOC−Ｈ）、
3.27
（2H、ｓ、CH₂CO）、4.16（2H、ｄ、Ｊ＝６Hz、
CH₂−ND₂Oを添加した時一重項、5.00（1H、
br、の添加により消失）、6.0（1H、ブロード
ｓ、−COOH、D₂Oの添加により消失）、6.86
（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz、チオフエン−Ｈβ）、7.06
（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz、チオフエン−Ｈα）。 分析 C₁₂H₁₇NO₄Sとして 計算値：
Ｃ、52.89；Ｈ、6.29；Ｎ、5.14；Ｓ、11.77 実験値：
Ｃ、53.30；Ｈ、6.39；Ｎ、5.13；Ｓ、11.72 (J) １−カルボキシメチル５−メルカプトテト
ラゾールの別合成 塩酸グリシンエチルエステル13.95ｇ（0.10モ
ル）、水酸化ナトリウム8.0ｇ（0.20モル）および
二硫化炭素8.37ｇ（0.11モル）の混合物に撹拌下
水125ml中アジ化ナトリウム7.47ｇ（0.115モル）
の溶液を添加した。この溶液を65時間加熱還流
し、25℃に16時間保存した。暗褐色の混合物を
過し、液を濃塩酸でPH1.5まで酸性にした。こ
の溶液を炭処理し、黄色の液を酢酸エチル100
ml×４で抽出した。酢酸エチルを水洗し、硫酸マ
グネシウム上乾燥し、40゜（15mm）において蒸発
させて油を得た。この油を塩化メチレンでつぶ
し、生成物を集めた。試料を五塩化燐上25゜にお
いて16時間真空乾燥した。irおよびnmrスペクト
ルは構造と合致していた。 文献：ドイツ特許106645。 実施例 １ ７−（２−アミノメチルフエニルアセトアミ
ド）−３−（１−カルボキシ−メチルテトラゾー
ル−５−イルチオメチル）−３−セフエム−４
−カルボン酸 １ 撹拌器、温度計付３ツ首フラスコに脱イオン
水100mlを入れ７−アミノ−３−（１−カルボキ
シ−メチルテトラゾール−５−イルチオメチ
ル）−３−セフエム−４−カルボン酸7.6ｇ
（0.021モル）とＮ−メチルモルフオリン3.4ｇ
（0.034モル）を加え０℃に冷却した。撹拌しな
がら氷浴で０℃に保つた。 ２ 撹拌器付の別のフラスコに２−（１−メトオ
キシカルボニル−１−プロペン−２−イルアミ
ノ−メチル）−フエニル酢酸ナトリウム9.6ｇ
（0.03モル）とテトラヒドロフラン184mlを加え
た。撹拌しながらドライアイスアセトン浴を用
いて懸濁液を−30℃に冷却した。撹拌冷却をつ
づけながらジメチルベンジルアミン20滴とイソ
ブチルクロロフオーメート4.4ｇ（0.03モル）
を加えた。出来た混合液を５分間撹拌した。 ３ 工程２からの混合液全部を工程１の撹拌溶液
に一度に加えた。出来た溶液を３℃で１時間撹
拌した。 ４ 反応混合液から真空（15mm）を用いて30℃で
テトラヒドロフランを蒸発した。 ５ 濃塩酸を用い残つた水溶液のPHを4.0に調整
した。 ６ 木炭（“ダルコG60”）2.5ｇを溶液に加え20
分間混合した。木炭を別した。 ７ 液を120mlの酢酸エチルで覆い撹拌しなが
ら濃塩酸でPHを38に下げた。出来た少量の淡褐
色固体を別した。（再作業および回収を除い
て） ８ 氷浴を用いて液を５℃に冷却し撹拌しなが
ら濃塩酸でPHを2.5〜2.8に下げた。５℃の温度
に保ち１時間撹拌をつづけた。 ９ 生成物を過捕集した。過ケーキを５mlの
冷脱イオン水と次いで５mlの冷メタノールで洗
つた。 10 固体７−（２−アミノメチルフエニルアセト
アミド）−３−（１−カルボキシメチルテトラゾ
ール−５−イルチオ−メチル）−３−セフエム
−４−カルボン酸を恒量となる迄風乾した。
（標準的試験で生成物41ｇを得た。） 11 工程10で得た生成物を20メツシユステンレス
スチール鋼をとおした。 12 この200メツシユ生成物10ｇを100mlのクロロ
フオルムにスラリ化した。トリエチルアミン５
mlを加えて混合物を激しく撹拌しながら50℃に
加熱した。混合物を50℃で５分間スラリ化し
た。 13 温い混合物を過した。（７−ACA、７−ア
ミノ−３−（１−カルボキシメチルテトラゾー
ル−５−イルチオメチル）−３−セフエム−４
−カルボン酸、顔料および他の不純物が温クロ
ロフオルム−トリエチルアミン溶液中に溶解し
ていた。）過ケーキを25mlのクロロフオルム
で洗い２時間風乾した。７−（２−アミノメチ
ル−フエニルアセトアミド）−３−（１−カルボ
キシメチル−テトラゾール−５−イルチオメチ
ル）−３−セフエム−４−カルボン酸の収量１
〜８ｇであつた。 14 工程13で得た生成物を200メツシユ網をとお
した。 15 この200メツシユ生成物10ｇを75mlの0.1Ｎ塩
塩中に10〜15分間でスラリとした。混合物を
過し過ケーキを25mlの水と50mlのメタノール
で洗い室温で２〜３時間風乾した。収量10ｇ迄
であつた。 16 工程15で得た７−（２−アミノメチルフエニ
ル−アセトアミド）−３−（１−カルボキシメチ
ルテトラゾル−５−イルチオメチル）−３−セ
フエム−４−カルボン酸10ｇを65mlのメタノー
ル中にスラリとした。 (a) 濃塩酸２mlを加えた。溶液又は溶液に似た
ものを得た。５分間撹拌した。 (b) 上の(a)の溶液をはげしく撹拌しながら水
130mlを加えた。すぐに沈殿（殆んど色があ
つた。）を得た。（PHは1.3〜1.6を必要とす
る。） (c) 混合物を１分間スラリ化してすぐ過し
た。（くりかえし回収して固体を除く） (d) 液に種を入れゆつくりまぜた。約15〜30
分で晶出開始した。 (e) 晶出開始後室温又は４℃で混合液を２時間
かきまぜた。 (f) 結晶を別し65％水、35％メタノール
（Ｖ／Ｖ）混合液25mlで洗いメタノール50ml
で洗い50℃で24時間真空乾燥した。純白７−
（２−アミノメチルフエニルアセトアミド）−
３−（１−カルボキシメチルテトラゾル−５
−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カ
ルボン酸収量９ｇ迄であつた。 17 次の方法は７−（２−アミノメチルフエニル
−アセトアミド）−３−（１−カルボキシメチル
テトラゾル−５−イルチオメチル）−３−セフ
エム−４−カルボン酸の結晶化の２別法であ
る。 A1 工程15で得た生成物10ｇを100mlのメタノ
ール中にスラリとする。 ２ 濃塩酸２mlを加えて溶液又は溶液に近い
ものとする。 ３ 混合物に木炭（“ダルコＧ−60”）1.5ｇ
を加え0.5時間スラリとする。 ４ 木炭を別し20mlのメタノールで洗う。
メタノール洗滌液を液に加える。 ５ 液に水120mlを加える。（少量の沈殿が
生じることあり、これは別しくりかえし
回収を差控える。） ６ 工程５の溶解を激しく撹拌し10％水酸化
ナトリウムでPH25〜30に調整する。結晶が
生成する。 ７ 混合物を0.5時間スラリとする。結晶を
別し50％メタノール−水（Ｖ／Ｖ）液20
mlおよびメタノール30mlで洗い50℃で24時
間真空乾燥した。純７−（２−アミノメチ
ル−フエニルアセトアミド）−３−（１−カ
ルボキシメチル−テトラゾル−５−イルチ
オメチル）−３−セフエム−４−カルボン
酸収量９ｇ迄を得る。 B1 工程15で得た生成物10ｇを75mlの水中に
スラリとする。 ２ 10％水酸化ナトリウムを加えてPHを6.8
〜7.2に保つ。溶液又は溶液に近いものを
得る。 ３ 木炭（“ダルコＧ−60”）1.5ｇを加え混
合物をPH6.8〜7.2に保ちながら（つづいて
0.1−１Ｎ水酸化ナトリウムを加える。）30
分間スラリ化する。 ４ 木炭を別する。木炭を20mlの水で洗い
洗滌液を液に加える。 ５ 工程４のPH6.8〜7.2の溶液は上記Ａの工
程６と７に記載のとおりPH2.5〜3.0で（塩
酸添加により）晶出するか工程16のｄ、
ｅ、ｆに記載のとおりPH1.2〜1.5で晶出す
る。両方の場合結晶性７−（２−アミノメ
チルフエニルアセトアミド）−３−（１−カ
ルボキシルメチルテトラゾール−５−イル
チオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸９ｇ迄を得る。この生成物はしばしば
結晶性１水和物としてえられる。この化合
物をねずみの体重Kg当り10mgの投薬量で筋
肉内注射で投薬した場合15分間で19.7mg/
mlの血液濃度を得た。 E.コリA15119、K.ニユーモーニア
A9977およびE.クロウエイキA21020の致
命的筋肉内投薬量に対抗するねずみにおけ
るこの化合物の50％動物における保護投薬
量はそれぞれ0.39〜0.42、1.5〜25および１
〜3.2mg/Kgであつた。 実施例 ２ ７−（Ｄ−α−ヒドロキシフエニルアセトアミ
ド）−３−（１−カルボキシメチルテトラゾル−
５−イルチオ−メチル）−３−セフエム−４−
カルボン酸２カリウム Ａ ７−（Ｄ−α−フオルミルオキシフエニルア
セトアミド）−３−（１−カルボキシメチルテト
ラゾル−５−イルチオ−メチル）−３−セフエ
ム−４−カルボン酸 10mlの水に７−アミノ−３−（１−カルボキ
シ−メチルテトラゾル−５−イルチオメチル）
−３−セフエム−４−カルボン酸500mgの懸濁
液に０℃で激しく撹拌しながら重炭酸ナトリウ
ム200mgを加えた。溶液が出来た処でアセトン
10ml中Ｄ−（−）−２−フオルミルオキシ−２−
フエニル塩化アセチル340mg（0.0172モル）の
液を一度に加えた。沈殿が出来たら直ちに固体
重炭酸ナトリウムを加えてPH８で１時間撹拌し
た。アセトンを15mm30℃で蒸発し溶液上に20ml
の酢酸エチル層をつくり１：１りん酸で酸性と
した。酢酸エチルで抽出した後混合液を過し
有機層を分離した後蒸発して生成物を得た。こ
れは実質的に純７−（Ｄ−α−フオルミルオキ
シフエニルアセトアミド）−３−（１−カルボキ
シ−メチルテトラゾル−５−イルチオメチル）
−３−セフエム−４−カルボン酸と一致した。 Ｂ ７−（Ｄ−α−ヒドロキシフエニルアセトア
ミド）−３−（１−カルボキシメチルテトラゾル
−５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−
カルボン酸２カリウム 工程Ａで単離した固体を５mlのメタノールと
５滴の濃塩酸中にとかした。溶液を木炭で処理
し水蒸気浴上で３分間熱した。混合物を過し
15mlの水で稀釈した。ゴム状固体を冷水とすり
つぶし次に無水エーテルですりつぶした。固体
を５mlのアセトンに溶かし２−エチル−カプロ
ン酸カリウム50mgを加えた。７−（Ｄ−α−ヒ
ドロキシフエニルアセトアミド−３−（１−カ
ルボキシメチルテトラゾル−５−イルチオメチ
ル）−３−セフエム−４−カルボン酸２カリウ
ムを白色固体として捕集した。収量90mg、融点
175℃徐々に分解。C₁₉H₁₆K₂N₆O₇S₂に対する分
析値： 計算値：Ｃ、39.19；Ｈ、2.77；Ｎ、14.42 実験値：Ｃ、39.89；Ｈ、3.50；Ｎ、12.58 この化合物をねずみ体重Kg当り10mgの投薬量
で筋肉内注射で投薬した場合15分間で21.4mg/
mlの血液濃度を得た。 E.コリA15119の致命的筋肉内投薬に対抗す
るねずみにおけるこの化合物の50％動物保護投
薬量は0.8mg/Kgであつた。 実施例 ３ ７−（Ｄ−α−アミノフエニルアセトアミド）−
３−（１−カルボキシメチルテトラゾル−５−
イルチオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸 テトラヒドロフラン（THF）17ml中にＤ−
（−）−α−tert−ブトオキシカルボキスアミドフ
エニル酢酸0.55ｇ（0.0022モル）とトリエチルア
ミン（TEA）0.22ｇ（00022モル）を含む溶液を
０℃でイソブチルクロロフオーメート0.300ｇ
（0.0022モル）と激しく撹拌した。混合液を０℃
で30分間撹拌し50％THF6.8ml中に７−アミノ−
３−（１−カルボキシメチルテトラゾル−５−イ
ルチオメチル）−３−セフエム−４−カルボン酸
0.0022モルとTEA0.445ｇ（0.0044モル）を含む
溶液を加えた。出来た溶液を25℃で２時間撹拌し
た後40゜15mmでTHFを蒸発して油を得た。この
油を２×50mlのエーテルで洗い水で倍にうすめ稀
塩酸でPH3.0とした。混合物を氷浴中で１時間撹
拌し生成物を75mlの酢酸エチル中に抽出した。抽
出液を２×20mlの水と２×50mlの飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗つた。酢酸エチルを35゜15mmで蒸発
して油を得てスケリソルブ（Skellysolve）Ｂと
すりつぶして７−（Ｄ−α−tert−ブトオキシカ
ルボクスアミドフエニル−アセトアミド）−３−
（１−カルボキシメチルテトラゾル−５−イルチ
オメチル）−３−セフエム−４−カルボン酸480mg
（353％）を得た。この試料をトリフルオロ酢酸１
mlに加え溶液を０゜で１時間撹拌した後エーテル
50mlで稀釈した。塩を捕集し10mlの水にとかし稀
水酸化アンモニウム（NH₄OH）でPH4.0とした。
生成物を捕集し水とアセトンで洗いP₂O₅上で25
゜18時間真空乾燥して７−（Ｄ−α−アミノフエ
ニルアセトアミド）−３−（１−カルボキシメチル
テトラゾル−５−イルチオメチル）−３−セフエ
ム−４−カルボン酸150mg（23.96％）を得た。融
点＞180゜徐々に分解。IRおよびNMRスペクトル
は構造と一致した。 C₁₉H₁₉N₇O₆S₂・１1/2H₂Oに対する分析： 計算値：Ｃ、42.84；Ｈ、4.16；Ｎ、18.41 実験値：Ｃ、43.17；Ｈ、4.12；Ｎ、16.74 実施例 ４ ７−（２−アミノメチル−１・４−シクロヘキ
サジエニルアセトアミド）−３−（１−カルボキ
シメチルテトラゾル−５−イルチオメチル）−
３−セフエム−４−カルボン酸 19.2mlのTHF中に２−ｔ−ブトオキシカルボ
ニルアミノメチル−１・４−シクロヘキサジエニ
ル−酢酸0.80ｇ（0.003モル）とトリエチルアミ
ン0.303ｇ（0.003モル）を含む溶液を０゜で撹拌
しイソブチルクロロフオーメート0.41ｇ（0.003
モル）を加えた。混合液を０゜で30分間撹拌しこ
れを50％THF9.2ml中に７−アミノ−３−（１−
カルボキシメチルテトラゾル−５−イルチオメチ
ル）−３−セフエム−４−カルボン酸0.003モルと
TEA0.61ｇ（0.006モル）を含む溶液に加えた。
出来た溶液を25℃で15時間撹拌した。30゜15mmで
テトラフランを蒸発し２×30mlのエーテルで洗い
水で倍にうすめた。溶液を稀塩酸でPH3.5とし生
成物を集めP₂O₅上で25℃で18時間真空乾燥して
白色粉末1.55ｇ（54.0％）を得た。上記７−（α
−（２−ｔ−ブトオキシカルボニルアミノメチル
−１・４−シクロヘキシルジエニルアセトアミ
ド）−３−（１−カルボキシメチルテトラゾル−５
−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸にトリフルオロ酢酸全量3.4mlを加え０℃で
１時間撹拌した。溶液を150mlのエーテルで稀釈
し沈殿を過捕集した。トリフルオロ酢酸塩を
3.4mlの水に懸濁し稀水酸化アンモニウムでPH4.5
とした。ゴム状残渣を水とすりつぶし集め水で洗
いアセトンで洗つた。生成物を25℃でP₂O₅上で
18時間真空乾燥して７−（２−アミノメチル−
１・４−シクロヘキサジエニルアセトアミド）−
３−（１−カルボキシメチルテトラゾル−５−イ
ルチオメチル）−３−セフエム−４−カルボン酸
53mg（15.7％）を得た。融点＞160゜徐々に分
解。 C₂₀H₂₃N₇O₆S₂・1/2H₂Oに対する分析： 計算値：Ｃ、45.18；Ｈ、4.55；Ｎ、18.44 実験値：Ｃ、45.46；Ｈ、4.68；Ｎ、17.19。 IRとNMRスペクトルは構造と一致した。 実施例 ５ ７−（α−アミノ−４−ヒドロキシフエニルア
セトアミド）−３−（１−カルボオキシメチルテ
トラゾル−５−イルチオメチル）−３−セフエ
ム−４−カルボン酸 テトラヒドロフラン92ml中にＤ−（−）−Ｎ−
tert−ブトオキシカルボニル−ｐ−ヒドロキシフ
エニルグリシン2.7ｇ（0.01モル）を含む溶液に
Ｎ−メチル−モルフオリン1.1ｇ（0.01モル）を
加えた。溶液を０℃に冷却し一度にイソブチルク
ロロフオーメート1.4ｇ（0.01モル）を加えた。
10分間撹拌した後この混合無水溶液を水50ml中７
−アミノ−３−（１−カルボキシメチルテトラゾ
ル−５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−
カルボン酸3.7ｇ（0.01モル）とＮ−メチルモル
フオリン1.1ｇ（0.01モル）を含む溶液に０℃で
加えた。溶液を１時間撹拌しテトラヒドロフラン
を15mm30℃で蒸発して全容量を45mlとした。溶液
を１：１りん酸を用いてPH２とし酢酸エチルで抽
出して水で洗い溶媒を共沸して30℃（15mm）でガ
ラス状固体を得た。残渣をエーテルですりつぶし
て用いた酸をすべて除去し過捕集した。これは
ハイドロスコピツク（hydroscopic）であり直ち
に５mlのトリフルオロ酢酸に移し27℃で１時間撹
拌した。溶液を25mlのエーテルで稀め生成物を
過捕集して５mlの中に懸濁させた。混合物を濃水
酸化アンモニウムでPH３としイソプロパノール10
mlで稀釈した。淡黄褐色固体を過捕集しP₂O₅
上で24時間真空乾燥して７−（α−アミノ−４−
ヒドロオキシフエニルアセトアミド）−３−（１−
カルボキシメチルテトラゾル−５−イルチオメチ
ル）−３−セフエム−４−カルボン酸300mgを得
た。 C₁₉H₁₉N₇O₇S₂・3/4ｉ−C₃H₇Oに対する分析： 計算値：Ｃ、42.78；Ｈ、4.44；Ｎ、17.32 実験値：Ｃ、42.86；Ｈ、4.55；Ｎ、15.39 IRとNMRスペクトルは構造と一致した。 NMRスペクトルは生成物中にイソプロピルア
ルコール0.75モルの存在を示した。 参考例 １ ７−（Ｄ−α−〔３−（２−フロイル）ウレイ
ド〕−４−ヒドロオキシフエニルアセトアミ
ド）セフアロスポラン酸ナトリウム 乾燥ジメチルフオルムアミド175ml中に７−（Ｄ
−α−アミノ−４−ヒドロオキシフエニルアセト
アミド）−セフアロスポラン酸（ジメチルフオル
ムアミド−水溶媒化合物として）20.8ｇ（0.0413
モル）の氷冷却懸濁液にトリエチルアミン（6.4
ml、0.0454モル）と２−フロイルソシアネート
12.7ｇ（0.1039モル）を加えた。約１分後に氷浴
をとり去り混合物を１時間撹拌した。暗色液を
600mlの水で稀釈し酢酸エチル層でおおい水相を
42％りん酸を用いてPH2.5酸性とした。両相を分
離しジメチルフオルムアミド水性相を酢酸エチル
で更に４回抽出した。併せた有機層抽出液を５回
水洗し木炭処理し過し減圧濃縮して残つた水を
除去した。新酢酸エチルを加えて溶液を撹拌しな
がら１−ブタノール中２−エチルカプロン酸ナト
リウムの15.1ml（0.0408モル）で処理し生成物を
晶出させた。18.1ｇ755％ IRスペクトルは望む
製品と一致した。 ７−｛Ｄ−α−〔３−（２−フロイル）ウレイド〕−
４−ヒドロオキシフエニルアセトアミド｝−３−
（１−カルボキシメチルテトラゾル−５−イルチ
オメチル）−セフエム−４−カルボン酸２ナトリ
ウム塩 ７−｛Ｄ−α−〔３−（２−フロイル）ウレイ
ド〕−４−ヒドロオキシフエニルアセトアミド｝
セフアロスポラン酸ナトリウム4.0ｇ（0.0069モ
ル）、５−メルカプト−１−テトラゾル酢酸２−
ナトリウム塩1.83ｇ（0.00895モル）およびPH6.4
の0.1Mりん酸緩衝液200mlの混合液を窒素雰囲気
のもとで75℃に６時間加熱した。一夜冷凍機中に
貯えておいた反応混合物を過して少量の沈殿物
を除いた。液６Ｎ HClでPH２とし酢酸エチル
で３回抽出した。最初の抽出時混合物を過して
少量の不溶物を除いた。酢酸エチル酢出液を併せ
て（容量500ml）水洗し乾燥（硫酸ナトリウム）
した後、過し１−ブタノール中２−エチルカプ
ロン酸ナトリウム5.1ml（0.0138モル、２等量）
で処理して油を得てこれを分離した。溶媒を少し
濃縮して水を除き混合物を冷凍機に貯えた。溶媒
をデカントしゴム状生成物をアセトンとすりつぶ
して過出来る固体を2.0ｇを得た。生成物を
P₂O₅上真空乾燥した。IRスペクトルは望む製品
と一致した。 実施例１、２、３、４、５および参考例１の方
法で製造した化合物を水溶液とし栄養ブロツス
（Broth）で稀釈した試料は管稀釈法により37℃
で一夜培養して検査した場合示した微有機体に対
し次の最低抑制濃度（M.I.C.）（mcg/ml）をあら
わすことがわかつた。 【表】 【表】 【表】 実施例 ６ ７−（２−アミノメチルフエニルアセトアミ
ド）−３−（１−カルボキシメチルテトラゾル−
５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カ
ルボン酸１ナトリウム塩３水和物 １ 結晶性７−（２−アミノメチルフエニルアセ
トアミド）−３−（１−カルボキシメチルテトラ
ゾル−５−イルチオメチル）−３−セフエム−
４−カルボン酸（実施例１で製造したとおり）
10ｇを50mlの脱イオン水に懸濁させた。 ２ 激しく撹拌しながら10％水酸化ナトリウムを
加えてPHを7.4〜7.7に保つた又は一定とした。
溶液又は溶液に近いものを得た。 ３ 活性炭（“ダルコＧ−60”）２ｇを加えて混合
物を30分間スラリとした。１Ｎ水酸化ナトリウ
ムでPHを7.4〜7.7とした。 ４ 木炭を別し10mlの水で洗つた。洗滌液を
液に併せた。 ５ 工程４のPH7.4〜7.7の液を適当な無菌過と
方法により無菌で発熱原のないものとした。 工程３、４および５を完了するに必要な時間は
室温において５時間を超えてはならない。 ６ 工程５の無菌液を激しく撹拌しながらこれに
無菌法を用いて無菌で発熱原のないアセトンの
ほぼ等量（65ml）を５分間で加えた。 ７ 概略の元の水量を基準として更に２倍量
（120ml）の無菌の発熱原のないアセトンを急速
撹拌しながら15〜20分間で加えた。結晶が生成
した。 ８ 混合物を10分間スラリ化した。 ９ 更に３倍量（180ml）の無菌アセトンを15分
かかつて加えた。混合物を30分間スラリ化し
た。 10 結晶を過捕集し75mlの無菌アセトンで洗い
45〜50℃で真空乾燥又は50〜56℃で24時間風乾
した。収量約8.8ｇ。 ７−（２−アミノメチルフエニルアセトアミ
ド）−３−（１−カルボキシメチルテトラゾル−５
−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸１ナトリウム塩３水和物の特性は次のとお
り： 水％（KF） 9.2（理論値9.05％） ナトリウム％（フイルム光度計）
4.0（理論値3.86％） 水中溶解度 ＞500mg/ml 水中安定性は250mg/mlで室温で少くも24時間安
定であつた。 注射用製品の処法 ７−（２−アミノメチルフエニルアセトアミ
ド）−３−（１−カルボキシメチルテトラゾル−５
−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸１ナトリウム塩のその場での製造法： (A) 8.5mlの水中に７−（２−アミノメチルフエニ
ルアセトアミド）−３−（１−カルボキシメチル
テトラゾル−５−イルチオメチル）−３−セフ
エム−４−カルボン酸（両性イオン）2.5ｇを
激しく撹拌して懸濁させくえん酸ナトリウム又
はNa₂HPO₄又はNa₃PO₄又は他の適当する“塩
基”を加えて溶液を得た。（PHは7.8を超えては
ならない。）“塩基”の量は記録しておいた。 (B) 上記Ａで決定した比率で７−（２−アミノメ
チルフエニルアセトアミド）−３−（１−カルボ
キシメチルテトラゾル−５−イルチオメチル）
−３−セフエム−４−カルボン酸2.5ｇと固体
“塩基”の物理的混合物をつくつた。種々の濃
度の７−（２−アミノメチルフエニルアセトア
ミド）−３−（１−カルボキシルメチルテトラゾ
ール−５−イルチオメチル）−３−セフエム−
４−カルボン酸を得る為後から水を加えてその
場でつくつた７−（２−アミノメチルフエニル
アセトアミド）−３−（１−カルボキシルメチル
−フエニルアセト−５−イルチオメチル）−３
−セフエム−４−カルボン酸１ナトリウム塩溶
液を得た。 ７−（２−アミノメチルフエニルアセトアミ
ド）−３−（１−カルボキシメチルテトラゾル−
５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カ
ルボン酸１ナトリウム塩３水和物が遊離酸７−
（２−アミノメチルフエニルアセトアミド）−３
−（１−カルボキシメチルテトラゾル−５−イ
ルチオメチル）−３−セフエム−４−カルボン
酸（両性イオン）１水和物の様に高温で安定で
ない場合にこの方法は望ましい。 ７−（Ｏ−アミノメチルフエニルアセトアミ
ド）−３−（１−カルボキシメチルテトラゾル−
５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カ
ルボン酸溶液の安定性に関しては室温PH10.3
（150mg/ml溶解に対し可能な最低PH）で殆んど
瞬間的に50％の生物活性損失が認められた。次
の30分間で更に活性21％が失なわれた。 対照的に７−（２−アミノメチルフエニルア
セトアミド）−３−（１−カルボキシメチルテト
ラゾル−５−イルチオメチル）−３−セフエム
−４−カルボン酸１ナトリウム塩３水和物
125.0mg/mlを含む溶液はPH7.0において少くも
24時間室温で目立つた損失を示さなかつた。 実施例１および米国特許第3766175号のクレ
イム２の７−（Ｏ−アミノメチルフエニルアセ
トアミド）−３−（１−カルボキシメチルテトラ
ゾル−５−イルチオメチル）−３−セフエム−
４−カルボン酸と名づけた化合物はある種のグ
ラム−陰性有機体に対し特に非常に望ましい活
性スペクトルを示す非常に効力あるセフアロス
ポリンである。あいにくこの両性イオンは水お
よびPH約7.2又はその辺の血液に特に殆んど溶
解しない。特にこの溶解度測定試験で緩衝水性
媒質および犬の尿様室温で約1.0〜3.0mg/mlの
結果を与えた。新しい猟犬尿のPHは7.6であ
る。これは排泄中濃縮される時腎臓内で結晶形
で沈殿すると想像される事実からこの両性イオ
ンを人に投薬した帰の毒性影響の可能性につい
て問題となる。これは人には非常に好ましくな
い。７−（Ｏ−アミノメチルフエニルアセトア
ミド）−３−（１−メチル−１・２・３・４−テ
トラゾル−５−イルチオメチル）−３−セフエ
ム−４−カルボン酸の普通の水溶性形および誘
導体の使用によるこの予期された問題解決の普
通の試みは塩又は誘導体内で両性イオンに転化
して水溶液および血液中で低溶解度を示す為不
成功とわかつたのである。７−（Ｏ−アミノメ
チルフエニルアセトアミド）−３−（１−メチル
−１・２・３・４−テトラゾル−５−イルチオ
メチル）−３−セフエム−４−カルボン酸の価
値ある生物学的活性を損失することなくこの問
題を解決することが本発明の目的であつた。
種々失敗した後本発明による好ましい性質をも
つ７−（２−アミノメチルフエニルアセトアミ
ド）−３−（１−カルボキシメチルテトラゾル−
５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カ
ルボン酸の提供によりこの問題を解決した。特
にPH7.0のりん酸緩衝液中の７−（２−アミノメ
チルフエニル−アセトアミド）−３−（１−カル
ボキシメチルテトラゾル−５−イルチオメチ
ル）−３−セフエム−４−カルボン酸の試料は
25℃で15.3mg/mlより大きくまた13.6mg/mlより
小さい溶解度を示した：この場合緩衝液の容量
が不充分でPHは6.48におちた。故に本発明によ
り提供される両性イオン型の７−（２−アミノ
メチルフエニルアセトアミド）−３−（１−カル
ボキシメチルテトラゾル−５−イルチオメチ
ル）−３−セフエム−４−カルボン酸でさえ血
液流中に充分の溶解度をもち腎臓内で晶出する
ことなくそれによつて有毒結果の心配は殆んど
僅かの患者となる。 また、上述したとおり水性溶解度の小さいと
いう性質は問題を提出したが、その問題はPH約
７の様な人間への注射用に適したPHにおけるこ
の様な溶解度をあらわしなおたとい両性イオン
型に転化してさえ血液流および腎臓の液体中に
充分な溶解度を示す本発明の７−（２−アミノ
メチルフエニルアセトアミド）−３−（１−カル
ボキシメチルテトラゾル−５−イルチオメチ
ル）−３−セフエム−４−カルボン酸１ナトリ
ウム塩３水和物の製造により解決された。 上記によれば本発明の化合物は利点は従来法で
知られている他の多数の化合物と比較して水溶性
の改良された点で更に筋肉内に非経口投薬にてこ
の化合物は一般に優秀な血液濃度を得る。 実施例 ７ ７−（Ｄ−α−ヒドロキシフエニルアセトアミ
ド）−３−（１−カルボキシメチルテトラゾル−
５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カ
ルボン酸２ナトリウム 25mlの水中７−アミノ−３−（１−カルボキシ
メチルテトラゾル−５−イルチオメチル）−３−
セフエム−４−カルボン酸1.6ｇ（0.008モル）と
重炭酸ナトリウム2.1ｇを含む液を５℃に冷却し
それにアセトン20ml中にＤ−（−）−α−フオルミ
ルオキシフエニルアセチルクロライド1.5ｇ
（0.0039モル）を含む液を加えた。溶液を１時間
撹拌しアセトンを減圧除去し酢酸エチル50mlで覆
つた。混合液を１：１りん酸でPH２とした。酢酸
エチルを水洗し15mm圧で共沸乾固して残渣をエー
テルでスラリとした。生成物を捕集しP₂O₅上で
真空乾燥して生成物500mgを得た。融点＞140℃分
解を伴なう。 C₂₁H₂₀N₆O₈S₂・（C₂H₅）₂Oに対する分析値： 計算値：Ｃ、48.23；Ｈ、4.84；Ｎ、13.49 則定値：Ｃ、48.12；Ｈ、4.31；Ｎ、12.02 IRおよびNMRスペクトルは構造と一致した。
この化合物をねずみの体重Kg当り10mgの投薬量で
筋肉内注射で投薬した場合15分間で16.0mg/mlの
血液濃度を得た。 実施例 ８ ７−（３−アミノメチル−２−チエニルアセト
アミド）−３−（１−カルボキシメチルテトラゾ
ル−５−イルチオメチル）−３−セフエム−４
−カルボン酸 Ａ ７−（３−ｔ−ブトオキシカルボニルアミノ
メチル−２−チエニルアセトアミド）−３−（１
−カルボキシメチルテトラゾル−５−イルチオ
メチル）−３−セフエム−４−カルボン酸 テトラヒドロフラン（THF）中に３−ｔ−ブ
トオキシカルボニル−アミノメチル−２−チエニ
ル酢酸（542mg、２ミリモル）、２・４−ジニトロ
フエノール（368mg、２ミリモル）およびジシク
ロヘキシルカルボジイミド（412mg、２ミリモ
ル）を含む混合液を室温で1.5時間撹拌した。沈
殿した尿素を除去し液を減圧蒸発した。得た活
性エステル（1.0ｇ）を10mlのTHF中に溶かし、
水（５ml）中に７−アミノ−３−（１−カルボキ
シメチルテトラゾル−５−イルチオメチル）−３
−セフエム−４−カルボン酸（656mg、２ミリモ
ル）とトリエチルアミン（816mg、８ミリモル）
の混合液中に０℃で撹拌しながらそれを加えた。
室温で撹拌を3.5時間つづけた後反応混合物を水
（20ml）に加えエーテルで洗つた。（４×20ml）水
溶液を酢酸エチルで覆い濃エClで５℃でPHを２
に調整した。有機層を分離し水性層を酢酸エチル
で抽出した。（２×50ml）酢酸エチル抽出液を併
せて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗いHgSO₄上
で乾燥し減圧蒸発した。残つた油をシリカゲル
（10ｇ）上でクロマトグラフ法にかけた。カラム
をクロロフオルム（150ml）と３％メタノール−
クロロフオルム（100ml）で次々に展開した。ク
ロロフオルム溶離液から２・４−ジニトロフエノ
ール（50mg）を回収しメタノールクロロフオルム
溶離液の蒸発により首題セフアロスポリンを単離
した。収率29％。融点185〜188℃分解を伴なう。 C₂₃H₂₇N₇O₈S₃に対する分析： 計算値：
Ｃ、42.91；Ｈ、4.54；Ｎ、15.23；Ｓ、14.94 実験値：
Ｃ、43.02；Ｈ、4.17；Ｎ、15.07；Ｓ、15.04 Ｂ ７−（３−アミノメチル−２−チエニルアセ
トアミド）−３−（１−カルボキシメチルテトラ
ゾル−５−イルチオメチル）−３−セフエム−
４−カルボン酸 工程Ａで得たブロツクされたセフアロスポリン
（610mg、1.05ミリモル）に０℃でトリフルオロ酢
酸（0.6ml）を加え混合液を室温で15分間撹拌し
た。反応混合液に無水エーテル（15ml）を加えて
沈殿を分離し過捕集し無水エーテル（２×10
ml）で洗いアセトニトリル（10ml）にとかした。
溶液に濃水酸化アンモニウム２滴を加えた。分離
した固体を過捕集しアセトニトリル（２×10
ml）で洗い75℃／１mmHgで７時間乾燥して首題
生成物を得て１等量の水酸化アンモニウムで処理
して１アンモニウム塩として捕集した。収率83％
融点174〜178℃、分解を伴なう。 C₁₈H₂₁N₈O₆S₃・H₂Oに対する分析： 計算値：
Ｃ、38.56；Ｈ、4.32；Ｎ、19.98；Ｓ、17.16 実験値：
Ｃ、38.89；Ｈ、4.06；Ｎ、18.83；Ｓ、15.24 IRとNMRは構造と一致した。 実施例 ９ ７−（２−アミノメチルフエニルアセトアミ
ド）−３−（１−カルボキシエチルテトラゾル−
５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カ
ルボン酸 Ａ Ｏ−（１−カルボメトオキシ−プロペン−２
−イルアミノメチル）−フエニル酢酸カリウム
（エナミン） １ タンク１中にＯ−アミノメチルフエニル酢
酸1000ｇ、水酸化カリウム340ｇ、アセト酢
酸メチル1412ｇおよび無水メタノール32.400
mlを入れた。 ２ 混合液を撹拌しながら４時間還流加熱し
た。 ３ 反応溶液を減圧50℃以上で濃縮して最初の
容量の約1/5とした。 ４ 濃縮液にMIBK10000mlを加えてメタノー
ルが除去される迄減圧濃縮をつづけた。 ５ 濃縮液がスラリになるに必要なMIBKを
10000ml又は適当量を加えた。 ６ 混合物を５〜10℃に冷却30分撹拌した。 ７ スラリを過しケーキをMIBK5000mlと次
いでアセトン5000mlで洗つた。 ８ 生成物を40℃の空気循環オーブンで乾燥し
た。 ９ 白色結晶性生成物収量1605〜1680ｇ（88〜
92％）融点140〜142℃ Ｂ ７−（２−アミノメチルフエニルアセトアミ
ド）−３−（１−カルボエチルテトラゾール−２
−チオメチル）−３−セフエム−４−カルボン
酸 A′ 撹拌器、乾燥器付三ツ首フラスコ中に工
程Ａからのエナミン（4.09ｇ）とテトラヒド
ロフラン90mlを混合しドライアイスアセトン
浴中で冷却した。Ｎ・Ｎ−ジメチルベンジル
アミン８滴を加え−38℃に冷却した。イソブ
チルクロロフオーメート（1.95ｇ）を加え15
分撹拌した。 B′ 水50mlとＮ−メチルモルフオリン2.29ｇ中
に７−アミノ−３−（１−カルボキシエチル
テトラゾル−２−イルチオメチル）−３−セ
フエム−４−カルボン酸（3.5ｇ）をとかし
２℃に冷却した。この溶液に工程A′からの
無水物を撹拌しながら加えた。混合液を２℃
で1.5時間撹拌した。テトラヒドロフランを
真空除去した後酢酸エチル層で覆いPH３とし
た。氷浴中で撹拌した後生成物250mgを得
た。融点140分解。IRとNMRは構造と一致
したが主として原料物質の20％不純物を示し
た。この化合物をねずみ体重Kg当り10mgの投
薬量で筋肉内注射で投薬した場合15分間で血
液濃度22.3mg/mlを得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中のR¹は （ＹはＨ、OHまたはCH₂NHBであり、ＢはＨま
   たはアミノ保護基であり、ＺはＨ、OHまたは
   NH₂である）； 【式】および 【式】 から成る群からえらばれたアシルであり、R³は
   Ｈである。ｎは１〜９の整数である。］を有する
   化合物またはその医薬的に受け入れられる塩また
   はエステル。 ２ 特許請求の範囲第１項記載の化合物のピバロ
   イルオキシメチル−、アセトキシメチル−、メト
   キシメチル−、アセトニル−、フエナシル−、ｐ
   −ニトロベンジル−、β・β・β−トリクロロエ
   チル−、３−フタリジル−または５−インダニル
   −オキシエステル。 ３ R¹が次式 または の基であり、ｎが１〜４の整数である特許請求の
   範囲第１項または第２項に記載の化合物。 ４ 式 を有する特許請求の範囲第１項乃至第３項のいず
   れか１項に記載の化合物。 ５ ７位の側鎖中にＤ配置を有し、ｎが１、そし
   てR¹が次式 のいずれかの基である特許請求の範囲第１項また
   は第２項に記載の化合物。 ６ ７位の側鎖中にＤ配置を有し、式 を有する特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ７ ７位の側鎖中にＤ配置を有し、式 を有する特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ８ ７位の側鎖中にＤ配置を有し、R¹が次式 （上式中、Ｙは前記定義のとおりである）の基で
   あり、ｎが１〜４の整数である特許請求の範囲第
   １項または第２項に記載の化合物。 ９ ７位の側鎖中にＤ配置を有し、R¹が次式 の基である特許請求の範囲第８項記載の化合物。 １０ R¹が次式 の基であり、ｎが１〜４の整数である特許請求の
   範囲第１項または第２項に記載の化合物。 １１ 式 を有する特許請求の範囲第１０項記載の化合物。 １２ 式 ［式中のR¹は （ＹはＨ、OHまたはCH₂NHBであり、ＢはＨま
   たはアミノ保護基であり、ＺはＨ、OHまたは
   NH₂である）； 【式】および 【式】 から成る群からえらばれたアシルであり、R³は
   Ｈである。ｎは１〜９の整数である。］を有する
   化合物またはその医薬的に受け入れられる塩また
   はエステルを活性成分とする抗菌剤。