KR800001673B1 - 세팔로스포린 유도체 제조방법 - Google Patents

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Description

세팔로스포린 유도체 제조방법

본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)로 나타낸 신규 화합물과 그들의 에스테르 또는 약학적으로 허용되는 그들의 비독성 염에 관한 것이다.

여기서, R¹은 아실 또는 수소이고 n는 1-9의 정수이며 R³는 수소 또는 메톡시이다.

구조식 Ⅰ 화합물의 상술한 에스테르는 다음 구조를 가진 기이다.

여기서, W가 수소인 경우, Z는(저급)알카노일, 벤조일, 나프토일, 푸로일, 테노일, 니트로벤조일, 메틸벤조일, 할로벤조일, 페닐벤조일, N-프탈리미도, N-석신이미도, N-사카리노, N-(저급)알킬카바모일, (저급)알콕시, (저급)-알킬티오, 펜옥시, 카르발콕시, 카르보벤족시, 카르바모일, 벤질옥시, 클로로벤조옥시, 카르보펜옥시, 카르보-4급-부톡시 또는 (저급)알킬설포닐이고, W가 카르발콕시일 경우, Z는 카르발콕시이며, W가 페닐일 때, Z는 벤조일 또는 시아노이고, 또는 W와 Z는 모두 4-8개의 탄소 원자를 함유하는 2-옥소 사이클로 알킬을 나타낸다.

본 발명의 구체적인 예에 있어서는, R²가 수소, 피발로일옥시메틸, 아세톡시메틸, 메톡시메틸, 아세토닐, 펜아실, P-니트로벤질, β,β,β-트리클로로에틸, 3-프탈리딜 또는 5-인다닐이다.

하기에 더욱 상술한 바와같이, 본 발명은 이들 산의 염을 역시 제공한다. 이환성핵(二環性核)의 입체화학에 의하면 그것이 세팔로스포린 C임이 판명되었다.

아실(R¹)은, 한정된 것은 아니지만, 하기 구조식을 갖는 기를 포함한다.

(ㄱ) R^uC_nH_2nCO-, 여기서 R^u는 아릴(카르보환상 또는 헤테로환상), 사이클로알킬, 치환 아릴, 치환 사이클로알킬, 또는 비방향족성 또는 메조이온성 헤테로 환상기이고, n은 1-4의 정수이다. 이러한 기를 예를들면 페닐 아세틸, 치환된 페닐아세틸, 즉 플루오로 페닐 아세틸, 니트로 페닐 아세틸, 아미노 페닐 아세틸, β-(0-아미노 메틸 페닐)-프로피오닐, 0-아미노 메틸-페닐치오 아세틸, 0-,m-, 및 P-구아니디노-페닐 아세틸, 0-,m- 및 P-아미노 에틸 페닐 아세틸, 아세톡시 페닐 아세틸, 메톡시 페닐 아세틸, 메틸 페닐 아세틸, 혹은 하이드록시 페닐 아세틸, N,N-비스-2(2-클로로 에틸) 아미노 페닐프로피오닐, 티엔-2-및-3-아세틸, 4-이속사졸릴- 및 치환된 4-이속사졸릴 아세틸, 1-사이클로 헥실 아세틸, 2-아미노-메틸-1-사이클로 헥세닐-아세틸, 1,4-사이클로 헥사디에닐-아세틸, 2-아미노 메틸-1,4-사이클로 헥사디에닐 아세틸, 피리딜 아세틸, 테트라졸릴 아세틸(이 형의 다른 헤테로 환상-아세틸군들은 미국특허 제3,819,623 및 3,516,997호에 공지되었다), 혹은 시드논 아세틸군은 미국특허 제3,681,328, 3,530,123 및 3,563,983호에 공지되었다. 치환된 4-이속사졸릴군은 3-아릴-5-메틸이속사졸-4-일 군 일수도 있는데 여기서 아릴군은 페닐, 할로 페닐, 즉 클로로-또는 브로모-페닐이다. 이 형태의 아실군은 3-0-클로로 페닐-5-메틸 이속사졸-4-일-아세틸이고, 다른 것은 이속사졸 대신에 이소티아졸로 치환된 것으로 미국 제3,551,440호에 공지되었다. 이 형태의 다른 아실군은 다음과 같다. 시아노 아세틸(그리고 이와 유사한 화합물은 미국 제3,719,673호에 공지되었음), 3,5,7-트리아지-1-아조니아-1-아다만틸)-아세틸(미국 제3,720,669호에 공지), m-아미노 피리디니율아세틸(미국 제3,757,013호에 공지), 0-, m- 및 P-(2′-아미노 에톡시) 페닐 아세틸(미국 제3,759,905호에 공지), 4,5-디메톡시 카르보닐-1,2,3-트리아졸-1-일아세틸 혹은 4-시아노-1,2,3-트리아졸-1, 일아세틸(미국 제3,821,206호에 공지), 이미다졸-(1)-아세틸(미국 제3,632,810호에 공지), P-아미노 메틸 페닐 아세틸(미국 제3,382,241호에 공지), 0-아미노 메틸-P-하이드록시 페닐 아세틸(미국 제3,823,141호에 공지), β-(0-아미노 메틸-페닐)프로피오닐(미국 제3,813,391호에 공지), α-아미노-2,4,6-사이클로 헵타트리에닐-아세틸(미국 제3,539,562호에 공지) 및 저급 알콕시 카르보닐 아세틸(미국 제3,557,104호에 공지)

(ㄴ) C_nH_2n+1CO-, 여기서 n는 1-7의 정수이다. 알킬기는 직쇄 혹은 분지 상이며 만일 필요하면 산소 혹은 유황 원자가 사이에 들어갈 수도 있거나 시아노기 등으로 치환될 수도 있다. 그러한 군들을 열거하면, 시아노 아세틸, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 부틸 티오 아세틸 및 트리 푼루오로 메틸 티오 아세틸을 들 수 있다.

(ㄷ) C_nH_2n-1CO-, 여기서 n은 2-7의 정수이다. 알케닐기는 직쇄 또는 분지상이며, 만일 필요하면 산소 또는 유황 원자가 사이에 들어갈 수 있다. 그러한 군을 열거하면, 알릴 티오 아세틸이 있다.

(ㄹ)

여기서 R^u는 (ㄱ)에서 정의한 바와 같으며 더 부가하면 벤질이 있고, R^v및 R^w는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 수소, 페닐, 벤질, 펜에틸 또는 저급 알킬이다. 그러한 군들을 열거하면, 다음과 같다. 펜옥시아세틸, 2-펜옥시-2-페닐-아세틸, 2-펜옥시 프로피오닐, 2-펜옥시-부타릴, 벤질-옥시카르보닐, 2-메틸-2-펜옥시 프로피오닐, P-크레속시 아세틸 및 P-메틸티오펜옥시 아세틸.

(ㅁ)

여기서 R^u는 (ㄱ)에서 정의한 바와 같으며 더 부가하면, 벤질이 있고 R^v및 R^w는 (ㄹ)에서 정의한 바와 같다. 그러한 군을 예로들면 다음과 같다. S-페닐 티오 아세틸, S-클로로 페닐티오 아세틸, S-플루오로-페닐 티오 아세틸, 피리딜 티오 아세틸 및 S-벤질 티오 아세틸 및 0-아미노 에틸-페닐 티오 아세틸, P-아미노 메틸 페닐-티오 아세틸(미국 제3,663,540호 공지), 시아노 메틸 티오 아세틸(불란서국 제2,194,417호 공지), 4-피리딜-티오 아세틸(미국 제3,503,967호 공지), 및 헤테로 사이클릴메르캅토 아세틸(미국3,627,760호 공지).

(ㅂ) R^uZ(CH₂)_mCO-, 여기서 R^u는 (ㅁ)에서 정의한 바와 같으며, 더 부가하면 벤질이 있고, Z는 산소 또는 유황원자이고, m는 2-5의 정수이다. 그러한 군들을 열거하면 S-벤질 티오 프로피오닐을 들수 있다.

(ㅅ) R^uCO, 여기서 R^u는 (ㅁ)에서 정의한 바와 같다. 그러한 군들을 예로들면, 벤조일, 치환된 벤조일(즉, 아미노 벤조일), 4-이속사졸릴 및 치환된 4-이속사졸릴-카르보닐, 사이클로 펜탄 카르보닐, 시드논-카르보닐, 나프토일 및 치환된 나프토일(즉, 2-에톡시 나프토일), 키녹살리닐-카르보닐 및 치환된 키녹살리닐 카르보닐(즉, 3-카르복시-2-키녹살리닐 카르보닐)이 있다. 다른 가능한 벤조일 치환체는, 알킬, 알콕시, 페닐 또는 카르복시된 알킬 아미도, 사이클로 알킬 아미도, 모르폴리노 카르보닐, 피롤리디노 카르보닐, 피페리디노 카르보닐, 테트라 하이드로 피리디노, 푼푸릴아미도 혹은 N-알킬-N-아닐리노 혹은 그들의 유도체들로 치환된 페닐로서 그러한 치환체는 2-또는 2-와 6-위치에 있다. 그러한 치환된 벤조일기를 예로들면, 2,6-디메톡시 벤조일, 2-비페닐-카르보닐, 2-메틸 아미노 벤조일 및 2-카르복시 벤조일이다. R^u는 치환된 4-이속사졸릴기로서 치환체는 (ㄱ)에서 열거한 바와 같다. 그러한 4-이속사졸기로는, 3-페닐-5-메틸이속사졸-4일-카르보닐, 3-0-클로로 페닐-5-메틸-이속사졸-4일-카르보닐 및 3-(2,6-디클로로 페닐)-5-메틸 이속사졸-4-일-카르보닐이 있다.

(ㅇ)

또는

여기서 R^u는 (ㄱ)에서 정의한 바 있고, X는 하이드라지노, 구아디니노, 유레이도, 티오 유레이도 및 치환된 티오 유레이도(미국 3,741,962호에 공지), 알로판 아미도(미국 3,483,188호에서 공지), 3-구아닐-1-유레이도(미국 3,579,501호 참조), 시안 아미노(미국 3,796,709호 참조), 아미노, 치환된 아미노(즉 아실아미도 또는 아미노기 및/또는 7-측쇄를 가진 기를 알데하이드 또는 케톤, 즉, 포름 알데하이드, 아세트알데하이트, 부틸 알데하이트, 아세틸-아세톤, 메틸 아세토 아세타미드, 벤즈알데하이드, 살리실 알데하이드, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 에틸 아세토 아세테이트로 반응시켜 얻은 관능기), 하이드록시, 카르복시(미국 3,282,926 및 미국 3,819,601호에서 공지), 에스테르화 카르복시(미국 3,635,961호에서 공지)트리아졸릴, 테트라졸릴, 시아노, 할로게노, 아실옥시(즉, 포르밀옥시 또는 저급 알카노일옥시) 혹은 에테르화 하이드록시 기이다.

그러한 아실기를 열거하면, α-아미노-페닐 아세틸, α-카르복시 페닐 아세틸, 2,2-디메틸-5-옥소-4-페닐-이미다졸릴디닐, α-아미노-P-하이드록시 페닐아세틸, α-아미노-P아세톡시-페닐 아세틸, α-하이드록시 페닐 아세틸 및 α-포르밀 옥시 페닐 아세틸 또는 이러한 형태의 다른 아실기(미국 3,812,116호 및 미국 3,821,017호에서 공지) 및 α-아미노-2-또는 3-티에닐 아세틸(미국 3,579,506호 참조) 및 다른 α-아미노- 및 α-하이드록시-헤테로 사이클릴-아세틸 기(미국 3,821,207호에 공지)를 들 수 있다.

(ㅈ)

, 여기서 R^x, R^y및 R^z는 동일하거나 상이하며 각각 저급 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐기이다. 그러한 아실군을 예로들면, 트리페닐 카르보닐이다.

(ㅊ)

, 여기서 R^u는 (ㄱ)에서 정의한 바와 같고, 더 부가하면 수소, 저급 알킬 또는 할로겐 치환 저급 알킬이고, Y는 수소 또는 유황 원자이다. 그러한 군들을 예로 들면 Cl(CH₂)₂NHCO이다.

(ㅌ)

, 여기서 X는 (ㅇ)에서 정의한 바와 같고 n는 1-4의 정수이며 그러한 아실군을 예로들면 1-아미노-사이클로 헥산-카르보닐이 있다.

(ㅍ) 아미노 아실, 예를들면 R^WCH(NH₂)-(CH₂)_n-CO-(여기서 n은 1-10의 정수)이거나, H₂N-C_nH_2nAr(CH₂)_mCO-(m은 0 또는 1-10의 정수이고, n은 0,1 혹은 2이다)이다.

위에서 R^W는 수소원자 또는 알킬, 아랄킬 또는 카르복시기 혹은 R^u로 정의된 기를 나타내며, Ar는 아릴렌기, 즉, P-페닐렌 또는 1,4-나프틸렌이다. 그러한 기를 예로 들어보면, 영국 특허 제1,054,806호에 공지되었다. 이러한 형태의 군들로 P-아미노 페닐 아세틸기가 있다. 다른 아실군으로는 천연으로 존재하는 아미노산 및 그들의 유도체에서부터 유도되는 δ-아미노 아디포일, 즉 N-벤조일-δ-아미노 아디포일이다.

(ㅋ) 일반식 R^y.CO.CO-의 치환된 글리옥실일기, 여기서 R^y는 지방족, 아르알리파릭 또는 방향족 기로서, 티에닐 기, 페닐기 또는 모노-, 디-혹은 트리-치환 페닐기이며, 치환체로는 한계 또는 그 이상의 할로겐 원자(F,Cl,Br,혹은 I), 메톡시기, 메틸기, 또는 아미노기 또는 융합된 벤젠환(미국 3,546,219호 및 3,573,294호에서 공지)이다.

여기서 R¹⁶은 (저급)알킬 또는 다음 구조식 아르알킬기이다.

여기서, n는 1-6의 정수이고 R¹⁷및 R¹⁸은 동일하거나 상이하며 각각 H,Cl,Br,F,NO₂, (저급)알킬 또는 (저급)알콕시이다.

여기서, R¹⁹는 (저급)알킬 또는 다음 구조식의 관능기이다.

여기서 n는 0-6의 정수이고 R¹⁷및 R¹⁸은 동일하거나 상이하며 각각 H,Cl,Br,F,NO₂, (저급)알킬 또는 (저급)알콕시이다.

여기서, R²⁰는 α-할로 또는 α, α, -디할로 C₂-C₄알칸 오일 혹은 R²⁰은 미국 3,819,619호에서 공지된 바 있는 N-이소보르닐옥시 카르보닐 혹은 R²⁰은 다음 구조식의 기이다.

또는

위 식중 R²¹및 R²²는 각각 수소, 저급 알킬, 페닐, 할로 페닐, 톨릴, 저급-알콕시페닐 혹은 나프틸, X는 수소 또는 유황이고 R₂₃은 미국 제3,819,621호에서 공지된 저급 알킬이거나 R²⁰은 수소(세팔로스포린 C에서)이다.

여기서 R^u는 (ㄱ)에서 정의한 바와 같고, X는 산소 또는 아미노이고, Y는 산소 또는 황이고, Z는(저급)알킬, C₄,C₅,C₆또는 C₇의 사이클로 알킬, 모노-할로 (저급)알킬, 디클로로 메틸, 트리클로로 메틸, C₂-C₆의 (저급)알케닐,

이 중 n은 0-3의 정수이고 R³및 R⁴는 각각 수소, 질소, 디(저급)알킬아민, (저급)알카노일아미노, (저급)-알카노일옥시, (저급)-알킬(직쇄 및 분지의 포화 C₁-C₆지방족기 포함), (저급)-알콕시, 설파밀, 클로로, 요드, 브로모, 풀루오로 또는 트리풀루오로 메틸이다. 보다 바람직하기로는 R^u는 페닐, P-하이드록시-페닐 또는 2-혹은 3-티에닐이며 Z는 2-푸릴 또는 페닐이다. 이러한 예로는 미국 제3,687,949 및 3,646,024호에 공지된 것을 들 수 있다.

또는

또는

여기서 R^u는 (ㄱ)에서 정의한 바 같고, Z는 (XVⅱ)에서 정의한 바와 같다. 이러한 예로는 미국 제3,626,024호 및 3,692,779호에 공지된 것들을 들 수 있다.

여기서 R^u는 (ㄱ)에서 정의한 바 있으며 R²⁴는 저급 알킬, 사이클로 알킬, 아릴 또는 어떤 헤테로 환상기이다. 이러한 예로는 미국 3,778,436호에 공지된 것들을 들 수 있다.

본 발명의 구체적인 일반식(Ⅰ) 화합물은 그 중 R₁이 다음 구조인 것이다.

본 발명의 다른 구체적인 화합물은 일반식(Ⅰ)이 7-측쇄에서 D-회절을 하는 것으로 그 중 R¹이 다음 구조식이다.

본 발명에 다른 구체적인 화합물은, 일반식(Ⅰ)이 7-측쇄에서 D-회절을 하며, R¹은 다음 구조식의 것이다.

식중 Y는 수소, 염소, 취소, 불소, 트리풀루오로 메틸, 아미노, 니트로, 하이드록시, C₁-C₄의 저급알킬 혹은 C₁-C₄의 저급 알콕시이다.

본 발명의 구체적인 화합물은 일반식(Ⅰ)화합물중 R¹이 다음 구조인 것이다.

본 발명의 구체적인 화합물은 일반식(Ⅰ)중 R¹이 다음 구조인 것이다.

또는

본 발명의 구체적인 화합물은 일반식(Ⅰ)중 R¹이 다음 구조인 것이다.

또는

이중 Z는 C₄,C₅,C₆또는 C₇의 (저급)-알킬 또는 사이클로알킬, 모노-할로(저급)알킬, 디클로로 메틸, 트리클로로 메틸, C₂-C₆의 (저급)알케닐, 다음 구조식을 가진 기이다.

n은 0-3의 정수이고 R³및 R⁴는 각각 수소, 니트로, 디(저급)알킬 아미노, (저급)알카노일-아미노, (저급)알카노일 옥시, (저급)-알킬, (저급)알콕시, 설파밀, 클로로, 요드, 브로모, 플루오로 또는 트리풀루오로 메틸이다. 가장 바람직한 Z는 페닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴 또는 5-니트로-2-푸릴이다.

본 발명의 보다 구체적인 일반식(Ⅰ)은 7-측쇄에서 D-회절을 하고 R¹은 다음 구조식의 화합물이다.

위에서, Z는 (저급)알킬, 탄소 원자 4,5,6 또는 7개의 사이클로 알킬 및 모노할로-(저급)-알킬, 디클로로 메틸, 트리클로로 메틸, C₂-C₆의 (저급)알케닐, 다음 구조식의 기이다.

n은 0-3의 정수이고 R³및 R⁴는 각각 수소, 니트로, 디(저급)알킬아미노, (저급)알카노일-아미노(저급)알카노일옥시, (저급)-알킬, (저급)알콕시, 설파모일, 클로로, 요도, 브로모, 풀루오로 또는 트리풀루오로 메틸이다. 가장 바람직한 Z는 페닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴 또는 5-니트로-2-푸릴이다.

본 발명의 다른 바람직한 화합물은 일반식Ⅰ 화합물로서 그 중 R²는 수소이고, R³는 수소 또는 메톡시 n는 1-9의 정수이며 R¹은 다음 구조식의 기이다.

식중 R¹⁶은 (저급)알킬 또는 다음 구조식의 아르알킬기이다.

여기서, m은 0-6의 정수이고 R¹⁷및 R¹⁸은 동일하거나 상이한 것으로서 각각 수소, 염소, 취소, 불소 NO₂, (저급)알킬 또는 (저급)알콕시이다.

본 발명의 다른 바람직한 화합물은 일반식Ⅰ의 화합물로서 R²는 수소이고, R³는 수소 또는 메톡시이며 n는 1-9의 정수이며 R₁은 다음 구조식의 기이다.

위에서, R¹⁹는 (저급)알킬 또는 다음 구조식의 기이다.

여기서, m은 0-6의 정수이며 R¹⁷및 R¹⁸은 동일하거나 상이하며 각각 수소, 염소, 취소, 불소, NO₂, (저급)알킬 또는 (저급)알콕시이다.

본 발명의 다른 바람직한 구체적인 것으로는 구조식(Ⅰ)의 화합물로서, 그 중 R₅는 메톡시, n는 1-9의 정수, R²는 수소, 피발로일옥시메틸, 아세톡시메틸, 메톡시메틸, 아세토닐, 페라실, P-니트로벤질 또는 β,β,β-트리클로로 에틸이며, R¹은 다음 식을 가진기이다.

또는

여기서, X는 산소 또는 이미노이고, Y는 산소 또는 유황이며, Z는 아미노, (저급)알킬, 탄소원자 4,5,6 또는 7개의 사이클로 알킬, 모노할로 (저급)알킬, 디클로로 메틸, 트리클로로 메틸, C₂-C₆의 (저급)알케닐, 다음 구조식의 기이다.

위에서, n은 0-3의 정수이며 R³및 R⁴는 각각 수소, 질소, (저급)알카노일옥시, (저급)알킬, (저급)알콕시, 설파밀, 클로로, 요드, 브로모, 풀루오로 혹은 트리풀루오로 메틸이다.

본 발명의 다른 보다 구체적인 것은 구조식(Ⅰ)의 화합물이며, 그 중 R³는 수소 또는 메톡시이고, n는 1-9의 정수이며 R²는 수소, 피발로일옥시-메틸, 아세톡시메틸, 메톡시메틸, 아세토닐, 페나실, P-니트로-벤질 또는 β,β,β-트리클로로-에틸이며, 7-측쇄에서 D-회절을 하고 R¹은 다음 구조식의 기이다.

여기서, X는 산소 또는 이미노, Y는 산소 또는 유황이고 Z는 아미노, (저급)알킬, 탄소원자 4,5,6 또는 7개의 사이클로알킬, 모노할로(저급)-알킬, 디클로로 메틸, 디클로로 메틸, C₂-C₆의 (저급)알케닐, 다음 구조식의 것이다.

n은 0-3의 정수이고 R³및 R⁴는 각각 수소, 질소, 디(저급)알킬 아미노, (저급)알카노일 아미노, (저급)알카노일옥시, (저급)알킬, (저급)알콕시, 설파밀, 클로로, 요드, 브로모, 풀루오로 또는 트리풀루오로 메틸이다.

본 발명의 다른 보다 구체적인 것으로는 구조식Ⅰ 화합물이며, 그 중 R²는 수소, R³는 수소 또는 메톡시이고, n는 1-9의 정수이며, R₁은 알파 탄소에서 D-회절을 하며 다음 구조식의 기이다.

위 식 중, A는 다음 구조식의 기이며,

여기서 Z는 (저급)알킬, C₄,C₅,C₆,C₇의 사이클로 알킬, 모노-할로 (저급)알킬, 피클로로 메틸, 트리클로로 메틸, C₂-C₆의 (저급)알케닐, 다음 구조식의 기이다.

n은 0-3의 정수이고 R³및 R⁴는 각각 수소, 니트로, 디(저급)알킬아민, (저급)알카노일 아미노, (저급)알카노일-옥시, (저급)알킬(직쇄) 및 분지상 C₁-C₆의 포화 지방족기 포함), (저급)알콕시, 설파밀, 클로로, 요드, 브로모, 풀루오로 또는 트리풀루오로 메틸이다.

본 발명의 보다 구체적인 것으로는 일반식Ⅰ의 화합물이며, 그 중 R³는 수소 또는 메톡시, n는 1-9의 정수이며, R²는 수소, 피발로일옥시메틸, 아세톡시메틸, 메톡시메틸, 아세토닐, 페나실, P-니트로벤질, 또는 β,β,β-트리클로로 에틸이며, R¹은 다음과 같다.

본 발명의 다른 바람직한 구체적인 것으로는 구조식Ⅰ의 화합물이며, 이중 R₂는 수소, R₃는 수소 또는 메톡시, n는 1-9의 정수이고, R₁은

(Z : 아미노 (저급)알킬, N-(저급)알킬-아미노(저급)-알킬 또는 N, N-디(저급)-알킬)이거나, R¹은 다음 구조식의 기이거나,

식중 Z는 아미노 페닐, 아미노 페닐(저급)-알킬, N(저급)알킬 아미노 페닐, N, N-디(저급)-알킬 아미노 페닐, N-(저급)알킬 아미노 페닐(저급)-알킬, N,N-디(저급)알킬 아미노 페닐(저급)알킬, 페닐아미노(저급)알킬, 페닐(저급)알킬 아미노-(저급)알킬, 치환된 페닐 이미노(저급)알킬 또는 치환된 페닐(저급)알킬 아미노(저급)알킬, 여기서 치환된 페닐은 다음 구조식의 기로 나타낼 수 있으며,

위에서 X¹및 X²은 동일하거나 상이하며 각각 수소, 불소, 염소, 취소, (저급)알킬, (저급)알콕시, 니트로, 아미노, 트리풀루오로메틸 및 페닐이며, R¹은 다음과 같거나,

R¹은 다음과 같거나,

(여기서 n은 1 또는 2이며)

R¹은 다음과 같거나

여기서 Z는 다음 구조식인데,

또는

이중 R³는(저급)알킬, (저급)알케닐 또는 (저급)-알키닐, R¹은 다음과 같거나,

여기서 R⁴, R⁵및 R⁶는 각각(저급)알킬, (저급)알키닐, (저급) 알케닐 또는 (저급)사이클로-알킬이고 R⁵는 수소일 수도 있으며, R¹은 다음 구조식의 기이거나,

여기서 X는 불소 또는 염소이며, R¹은 다음 구조의 것이며,

이중 X는 산소 또는 유황이고, B는 디(저급)알킬 아미노 기인데, 알킬기는 동일하거나 상이하게 비페리디노, 메틸 피페리디노, 디메틸피페리디노, 피롤리디노, 메틸 피롤리디노, 메틸 피롤리디노, 모르폴리노, 메틸 모르폴리노, 디메틸 모르폴리노, N′-(저급)알킬 피페라지노, N′-(저급)알킬-메틸 피페라지노, N′-(저급)알킬-디메틸 피페라지노, 트리메틸렌 이미노, 헥사메틸렌 이미노 또는 다음 구조의 것이다.

위에서 n은 0,1,2 또는 3이며 R⁷는(저급)-알킬이며 Ar은 다음 구조의 것이다.

또는

식중 R⁸및 R⁹는 각각 수소, 불소, 염소, 취소, (저급)알킬 또는 (저급)알콕시임.

본 발명의 다른 보다 구체적인 것은 구조식 Ⅰ화합물이며, 이중 R²는 수소, R³는 수소 또는 메톡시, n는 1-9의 정수이며, R¹은 다음 구조의 것이다.

여기서 R³및 R⁴는 각각 수소, 클로로, 브로모, 풀루오로, 요도, 니트로, (저급)알킬, (저급)알콕시, (저급)알킬티오, 디(저급)알킬아미노, (저급)-알카노일 아미노, (저급)알카노일 또는 (저급)알킬-설포닐이다.

본 발명의 다른 보다 구체적인 것은 구조식 Ⅰ화합물이며, 그중 R²는 수소, R³는 수소 또는 메톡시, n는 1-9의 정수이며 R¹은 다음 구조이다.

이중 Ar은 다음과 같고

여기서 R⁵및 R⁶는 각각 수소, 불소, 염소, 메톡시 또는 메틸이고, R³및 R⁴는 각각 수소, 취소, 염소이며, 본 발명의 다른 보다 구체적인 것은 구조식 Ⅰ화합물이며, 그중 R²는 수소, R³는 수소, 또는 메톡시, n는 1-9의 정수이며 R¹는 다음구조의 것이거나,

여기서 R³′ 및 R⁴는 각각 수소 또는 (저급)알킬이며,

R¹은 다음 구조의 것이거나,

이중 X는 수소 또는(저급)알킬이며,

R¹은 다음 구조의 것이거나,

이중 R¹²는 수소 또는 (저급)알킬, R¹²은 수소, 염소, 취소, 요드, 불소, 트리풀루오로메틸, (저급)알킬, (저급)알콕시, (저급)알킬티오, 카르복시메톡시, (저급)알킬 술포닐, 페닐, 벤질, 펜옥시, 벤질옥시 및 다음 구조의 것으로서

식중 R⁵및 R⁶는 각각 수소, (저급)알킬, 페닐, 벤질, C₃-C₇의 사이클로 알킬이고, ＞N-과 함께 헤테로 환상을 이룰 수도 있는데, 즉, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노테트, 1,2,5,6-라하이드로 피리디노, N-(저급)알킬 피페라지노 및 헥사 메틸렌이미노이고, n는 0-3의 정수이다. R¹은 다음 구조의 것이거나

또는

이중 R⁷, R⁸및 R⁹는 수소, 니트로, 디(저급)-알킬 아미노, (저급)알카노일 아미노, (저급)알카노일-옥시, (저급)알킬, (저급)알콕시, 설파밀, 염소, 요드, 취소, 불소 및 트리풀루오로 메틸이며, X 및 X′는 동일하거나 상이하며 각각 수소이고, R¹은 다음 구조의 것이다.

이중 R¹⁰및 R¹¹은 수소, 염소, 취소, 요드 또는 메틸이다.

본 발명의 다른 보다 구체적인 것은 구조식 Ⅰ화합물이며, 이중 R²는 수소이고, R³는 수소 또는 메톡시, n는 1-9의 정수이고, R¹은 다음과 같거나,

여기서 X는 -0-또는 -S-와 같은 공유 결합을 하는 군이며, R³′ 및 R⁴는 각각(저급)알킬, 염소, 취소, 또는 다음 구조인데,

위 구조중 R⁶, R⁷및 R⁸는 각각 수소, 불소, 취소 및 염소이고, R⁵는 수소, (저급)알킬, 또는 다음 구조의 것인데,

그중 R⁹, R¹⁰및 R¹¹은 수소, 불소, 취소 또는 염소이며, 벤젠기와 함께 결합되었을 때 R⁴및 R⁵는 각각 비닐기이며,

R¹은 다음 구조의 것이거나,

위의 식중 R¹²및 R¹³은 각각 니트로, (저급)알킬, (저급)알콕시, (저급)알카노일 아미노, 염소, 취소, 요드, 불소, 하이드록시, (저급)알킬티오, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클이헵틸, (저급)알콕시 카르보닐, 메르캅토, (저급)알킬술포닐, (저급)알카노일, (저급)알카노일옥시 또는 다음 구조의 기이며,

여기서 n는 0-3의 정수이고 R²⁰, R²¹및 R²²는 수소, 불소, 취소, 염소, 요드, 트리풀루오로메틸, (저급)알킬, (저급)알콕시, 하이드록시, 니트로 또는 아미노이고, R¹⁴는 수소, (저급)알킬 또는 다음 구조의 것이며,

여기서 R²⁰, R²¹및 R²²는 위에서 정의한 바와같으며, R¹⁵는 수소 또는(저급)알킬기이며, R¹⁶은 수소이고 R¹²는 위에서 정의한 바와 같고, R¹⁷및 R¹⁸은 각각 (저급)알킬, (저급)알콕시, 염소, 취소, 요드, 불소, 사이클로 헥실, 사이클로펜틸, 사이클로 헵틸, 다음 2구조의 기이며,

여기서 n는 0-3의 정수이고, R²⁰, R²¹및 R²²는 전술한 바와 같으며 R¹⁹는 수소이고 R¹⁷은 전술한 바와 같음. R¹은 다음 구조의 군이거나,

이 식중 R²³및 R²⁴는 각각(저급)알킬, (저급)알킬티오, 벤질티오, 사이클로헥실, 사이클로 펜틸, 사이클로 헵틸, 벤질, 스티릴, 페닐에틸, 페닐프로필, 푸릴, 티에닐, 나프틸 또는 다음 구조식의 기이다.

이중 R²⁶, R²⁷및 R²⁸은 수소, 불소, 염소, 클로로, 취소, 요도, 트리풀루오로메틸, (저급)알킬, (저급)알콕시, 니트로, 메틸 설포닐, 시아노, 디(저급)알킬아미노 또는 메틸 메르캅토 임.

R¹은 다음 구조의 기이거나,

이중 R²⁹,R³⁰및 R³¹은 수소, 염소, 취소, 요드, 트리풀루오로에틸, 불소, 메틸설포닐, 니트로, (저급)알킬 또는(저급)알콕시이고 R³²는 (저급)알킬임.

R¹은 다음의 구조의 기이다.

또는

여기서 R³⁴및 R³⁴는 수소, 염소, 취소, 요드, (저급)알킬, (저급)알콕시 또는 트리풀루로우-메틸이고 R³⁵는 (저급)알킬임.

본 발명의 다른 바람직한 구체적인 것은, 구조식 Ⅰ화합물로서, 그 식중 R³는 수소 또는 메톡시이고, n는 1-9의 정수이며 R²는 수소, 피발로일옥시메틸, 아세톡시메틸, 메톡시메틸, 아세토닐, 펜아실, P-니트로벤질 또는 β,β,β-트리클로로에틸이고 R¹은 다음 구조의 기이다.

식중 A′는 -H 또는 -OH이다.

본 발명의 다른 구체적인 것은 구조식 Ⅰ의 화합물인데, 그중 R²는 수소이고, R³는 수소 또는 메톡시이며, n는 1-9의 정수이고 R¹은 다음 구조의 기이다.

여기서, R⁴는 수소, 아미노, 카르보벤족시아민, 페닐, 풀루오로, 클로로, 브로모, 요드, 하이드록시, (저급)알카노일옥시 또는 (저끝)알콕시이고; X는 산소 또는 유황이며, R⁵및 R⁶는 각각 수소, 페닐, 벤질, 펜에틸, 또는(저급)알킬이며, R⁷는 (저급)알킬이고; R⁸및 R⁹는 각각(저급)알킬, (저급)-알킬티오, 벤질티오, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로 헵틸, 벤질, 펜에틸, 페닐프로필, 푸틸, 티에닐, 나프틸 또는 Ar-이고; R¹⁰은(저급)알킬아미노, 디(저급)알킬 아미노, C³∼C⁷의 사이클로-알킬 아미노, 알릴 아미노, 디알릴 아미노, 페닐(저급)알킬아미노, 모르폴리노, (저급)알킬 아미노, 피롤리디노, (저급)알킬 피롤리디노, 디(저급)알킬-피롤리디노, N,N-헥사 메틸렌아미노, 피페리디노, (저급)알킬 피페리디노, 1,2,5,6-테트라하이드로피리디노, N-(저급)-알킬-피페라지노, N-(저급)알킬(저급)알킬 피페라지노, N-(저급)알킬-디-(저급)알킬 피페라지노, 풀푸릴아미노, 테트라-하이드로풀푸릴아미노, N-(저급)알킬-풀푸릴아미노, N-알킬-N-아닐리노 또는(저급)알콕시아닐리노이며, Z¹,Z²및 Z³는 각각(저급)알킬, 또는 -Ar이며; R¹¹은 (저급)알킬, (저급)사이클로알킬, 나프릴, 벤질, 펜에틸 또는

이며 여기서 -Ar은 다음 구조의 기이다.

및

이 위의 구조에서 R¹²,R¹³및 R¹⁴는 각각 수소, 염소, 취소, 요드, 트리풀루오로메틸, 페닐, (저급)알킬 또는 (저급)알콕시이며 단지 한 개의 R기는 페닐기를 나타낸다.

본 발명은 구조식 Ⅰ화합물 또는 그들의 에스테르 또는 그들의 비독성 염의 제조방법에 관한 것으로,

(여기서 R¹은 아실, R³는 수소 또는 메톡시이며 n는 1-9의 정수임)

다음 구조식의 화합물, 또는 그들의 염 또는 용이하게 가수분해되는 그들의 에스테르를,

(R¹은 수소 또는 아실이고, R³는 상술한 바와같은) 다음 구조식의 화합물로 반응시키고

(n은 1-9의 정수), R¹이 수소일 때, 생성된 화합물을 다음 구조의 아실화제로 처리하며,

(X는 할라이드 또는 그들의 기능적으로 동일한 기) R¹이 아실, 즉 아실기가 유리 아미노 또는 하이드록실기일 때, 상기 기는 종래의 보호기의 차단하고, 이어서 제거시켜 화합물 Ⅰ로 하여, 만일 필요하면, 생성된 구조식(Ⅰ)화합물의 유리산, 염 또는 용이하게 가수분해되는 에스테르를 대응하는 에스테르 또는 약학적으로 허용하는 비독성 염으로 전환시키고, 만일 필요하면, 구조식(Ⅰ)화합물의 염 또는 용이하게 가수분해되는 에스테르를 구조식(Ⅰ)화합물의 대응하는 유리산으로 전환시킴을 특징으로 한다.

본 발명은 또한 다음 구조식을 가지는 항균체의 제조방법에 관한 것으로,

(R³은 수소 또는 메톡시, n는 1-9의 정수 R¹은 아실이다).

다음 구조식의 화합물을,

(R¹은 아실, R³는 수소 또는 메톡시, 세팔로스포린 C자체) 다음 구조식의 화합물로 반응시켜서 얻는다.

(n는 1-9의 정수)

7-측쇄에서 치환된 아미노가 있는 화합물인 경우, 먼저 비치환 아미노기(유리 또는 1급)를 만들고, 생성물질을 적당한 시약으로 반응시켜 위에서 설명한 바 있는 Vⅲ, XVⅱ 및 XVⅲ에서 정의한 아실기가 있는 최종 물질을 제조하는 것이 바람직하다.

인체의 세균성 감염 질환 치료에는, 본 발명 화합물 약 5-200mg/kg일의 량으로 정맥 주사 또는 경구투여하며, 적당하기로는 하루에 3-4회 나누어서 약 5-20mg/kg/일의 량을 투여한다. 활성 성분 125,250 또는 500mg과 적당한 생리적으로 허용되는 부형제, 또는 담체를 포함하는 투약 단위를 투여한다. 투약단위는 액체 또는 현탁체와 같은 액체형이다.

[실시예 1]

7-(2-아미노메틸페닐아세타미도)-3-(1-카르복시-메틸테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산

1. 탈이온 수 100ml가 들어 있는 3구경 플라스크에 교반기와 온도계를 장치하고, 7.6g(0.021몰)의 7-아미노-3-(1-카르복시메틸 테트라졸-5-일-티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산 및 3.4g(0.034몰)의-메틸모르폴린을 가한다음 교반하면서 0℃로 냉각하고 용액을 빙욕조에서 0℃로 유지시킨다.

2. 교반기가 달린 분리 플라스크에 9.6g(0.03몰)의 소듐 2-(1-메톡시카르보닐-1-프로펜-2-일 아미노메틸)페딜 아세테이트 및 184ml의 테트라하이드로푸란을 가하고 교반하면서, 현탁액을, 드라이 아이스 아세톤 욕조를 사용하여 -30℃로 냉각한다, 교반을 계속하고 온도를 -30℃로 유지시키면서, 20방울의 디메틸벤질아민 및 4.4g(0.03몰)의 이소부틸 클로로포를메이트를 가한다. 5분간 혼합물을 교반한다.

3. 제2단계에서 얻은 혼합물은 제1단계의 용액에 단번에 가한다. 반응 용액을 1시간 동안 교반하면서 2℃로 유지시킨다.

4. 감압(15mmHg)하 30℃에서 테트라하이드로푸란을 증발 제거한다.

5. 나머지 수성용액을 농-염산으로 pH4로 조정한다.

6. 용액에 탄(다르코 G-60)2.5g을 가하고 20분간 교반한다.

여과하여 탄소를 제거한다.

7. 여액에 에틸 아세테이트 120ml를 가하고, 교반하면서 농-염산으로 pH3.8까지 낮춘다. 약간의 감색고체로 분리하고 여별한다.

8. 빙 욕조를 사용하여, 여액을 5℃로 냉각하고 교반하면서 농-염산으로 pH2.5-2.8까지 낮춘다. 5℃의 온도를 유지시키고 1시간 교반을 계속한다.

9. 여취하고, 여과물질을 냉-탈이온수 5℃, 이어서 냉-메탄올 5℃로 세척한다.

10. 7-(2-아미노메틸페닐아세타미도)-3-(1-카르복시-메틸테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산 고체를 함량이 될 때까지 공기 건조시킨다. 생성물 4.1g)

11. 제10단계에서 얻은 화합물을 200메쉬의 스텐레스 강체를 통과시킨다.

12. 200매쉬를 통과한 화합물 10g을 100ml의 클로로포름에 슬러리로 한다. 트리에탈아민 5ml를 가하고 급히 교반하면서 50℃로 가열한다. 혼합물을 5분간 50℃에서 슬러리로 한다.

13. 혼합물을 열시에 여과한다. (7-ACA, 7-아미노-3-(1-카르복시메틸 테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산, 색소 및 다른 불순물은 열-클로로포름-트리에틸아민 용액에 녹아있다). 여과물질을 클로로 포름 25ml로 세척하고, 2시간 공기 건조한다. 수율 : 1-8g의 7-(2-이미노메틸-페닐아세타미도)-3-(1-카르복시메틸테트라졸-5-일-티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산.

14. 제13단계의 물질을 200메쉬체를 통과시킨다.

15. 200메쉬 통과물질 10을 10-15분간 0.1N 염산 75ml중에 슬러리로 한다.

혼합물을 여과하여 여과물질을 물 25ml, 메탄올 50ml로 세척하고 실온에서 2-3시간 공기 건조한다. 수율 : 10g이상

16. 제15단계에서 얻은 7-(2-아미노메틸페닐-아세타미도)-3-(1-카르복시메틸 테트라졸-5-일티오-메틸) 3-세펨-4-카르복시메틸 테트라졸-5-일티오-메틸)-3-세펨-4-카르복실산 10g을 메탄올 5ml에 슬러리로 한다.

ㄱ) 2ml의 농-염산을 가하고, 용액에 가까운 용액을 5분간 교반한다.

ㄴ) 130ml의 물을 맹렬히 교반하면서 급히 상기의 용액(ㄱ)에 가하면 동시에 침전이 생성된다(pH1.3-1.6이어야 한다).

ㄷ) 혼합물을 1분간 슬러리로 하고 급히 여과한다.

ㄹ) 여액에 종정을 넣고 서서히 교반한다. 약 15-30분 있으면 결정이 생성된다.

ㅁ) 혼합물을 결정이 생성된후 2시간 동안 실온 또는 4에서 교반한다. 결정을 여벌하고, 65%물 35% 메탄올 혼합물(V/V) 25,50ml 메탄올로 세척하고 50℃에서 25시간 감압건조한다. 수율 9g 이상 백색의 7-(2-아미노메틸메닐아세타미도)-3-(1-카르복시-메틸테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산을 얻는다.

17.7-(2--아미노-메틸페닐아세타미도)-3-(1-카르복시-메틸-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산의 결정화는 다음 2가지 공정중 선택한다.

가).

1. 제15단계에서 얻은 물질 10g을 메탄올 100ml중에 슬러리로 한다.

2. 농-염산 2ml를 가하면 용액에 가까운 용액이 된다.

3. 1.5g의 목탄(다르코 G-60)을 가하고 30분간 슬러리로 한다.

4. 목탄을 여별하고 메탄올 20ml로 세척한다. 메탄올 세척액 여액에 가한다.

5. 여액에 물 120ml를 가한다. (소량의 침전이 생성되는데 이것을 여과하여 제조작-제생이 없도록 한다).

6. 제5단계의 용액을 급히 교반하고 10% 가성소다 pH 2.5-3.0까지 조정하면 결정이 형성된다.

7. 혼합물을 30분간 슬러리로 한다. 결정을 여벌하고, 50%메탄올수용액(V/V)20ml, 메탄올 30ml로 세척하고 50에서 24시간동안 감압 건조한다. 수율 9g의 순수한 7-(2-아미노메틸페닐 아세타미도)-3(1-카르복시메틸-테트라졸-5-일-티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산이 수득된다.

나).

1. 제15단계에서 얻은 물질 10g을 17ml의 물에 슬러리로 한다.

2. 10% 가성소다 용액에 가하여 pH6.8-7.2로 유지시키면 용액에 가까운 용액이 된다.

3. 1.5g의 목탄(다르코 G-60)을 가하고 30분간, pH 6.8-7.2에서 슬러리로 한다. (계속 0.1-1N 가성소다를 가한다).

4. 탄소를 여과하여 탄소를 물 20ml로 세척하여, 여과액과 합한다.

5. 제4단계의 pH 6.8-7.2용액을, 위의 제6 및 제7단계에서 기술한 pH 2.5-3.0 또는 pH 1.2-1.5(농염산을 가하여)에서 결정화하고 제16단계의 ㄹ); ㅁ) 및 예에서와 같이 반응을 시킨다. 위의 두 경우, 9의 결정 7-(2-아미노 메틸페닐 아세타미도)-3-(1-카르복시메틸 테트라졸-5-일-티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산을 수득한다. 본 생성물은 종종 결정의 제1 수산화물로 얻어진다. 본 화합물을, 생쥐 체중 kg당 10g의 투여량으로 근육내 주사하면, 15분후의 혈중농도가 19.7mlg/ml였다.

이 골리 15119, 클랩시엘라 뉴모니에 9977 및 이. 클로아세 21020을 치사량적으로 근육내 주사한 생쥐에서 본 화합물을 투여하여 50%가 살아나는 량은 각각 0.39- 0.42-1.5-15 및 1-3.2mg/kg이다.

[실시예 2]

티포타슘 7-(D-α-하이드록시페닐아세타미도)-3-(1-카르복시메틸테트라졸-5-일-티오메틸)-3세펨-4-카르복실레이트

ㄱ) 7-(D-α-포르밀옥시페놀 아세타미도)-3-(1-카르복시메틸-테트라졸-5-알-티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산

500mg(0.0134몰)의 7-아미노-3-(1-카르복시메틸 테트라졸-6-일-티오메틸)-4-세펨-3-카르복실산과 물 10ml의 현탁액에 0℃에서 교반하에 중조 200mg을 가한다. 완전히 용액이 되면 340mg(0.0172몰)의 D-(-)-2-포르밀옥시-2-페닐 아세틸 클로라이드에 10ml의 아세톤을 한꺼번에 가한다. 침전이 생성되면 즉시, 고체 중조를 가하고 용액을 1시간 동안 pH 8에서 교반한다. 아세톤을 30℃의 온도 15mm에서 증발시킨다. 용액을 에틸 아세테이트 20ml로 층을 만들고 연신(1 : 1)로 산성으로 만든 다음, 혼합물을 여과하고 유기층을 분리한 후, 증발시키면 순수한 7-(D-α-포르밀옥시페닐 아세타미도)-3(1-카르복시 메틸 테트라졸-5-일-티오 메틸)-3-세펨-4-카르복실산을 얻는다.

ㄴ) 7-(D-알파-하이드록시 페닐 아세타미도)-3-(1-카르복시 메틸 테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산 디포타슘 염

제 (ㄱ)단계에서 단리된 고체를 5ml 메탄올 및 농-염산 5방울에 녹이고, 용액을 목탄으로 처리한 다음 증기욕조에서 3분간 가열한다. 혼합물을 여과하고 물 15ml로 희석한다. 점액성성 고체를 냉수에 녹이고, 무수 에테르를 가한다. 고체를 아세톤 5ml에 녹이고 칼륨 2-에틸-헥사노에이트 50mg으로 처리한다. 백색 고체인 상기 제목의 화합물을 취한다.

수율 20mg, 융점 375°(서서히 분해함) 원소분석 : C₁₉H₁₆K₂N₆O₇S₂

계산치 : C, 39.19 ; H,2.77 ; N,14.42

실측치 : C, 39.87 ; H,3.50 ; N,12.58

체중 kg당 10mg을 생쥐의 근육내 주사하면, 혈중 농도가 15분에 21.4mg/ml였다.

체중 kg당 이.콜리 A15119를 치사량으로 근육내 주사한 생쥐에게 본 화합물을 투여하여 50%가 살아나는 양은 0.8mg/kg이었다.

[실시예 3]

7-(D-알파-아미노-페닐아세타미도)-3-(1-카르복시메틸-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산

0.55g(0.0022몰)의 D-(-)-알파-3급-부톡시-카르복사미도 페닐 초산(TAE) 및 0.22g(0.0022몰)의 트리에틸아민 및 17ml의 테트라하이드로 푸란(THF) 용액을 0°에서 맹렬히 교반하면서 0.300g(0.0022몰)의 이소부틸 클로로 포르메이트를 가한다. 혼합물을 0°에서 30분간 교반하고, 0.0022몰의 7-아미노-3-(1-카르복시 메틸 테트라졸-5-일티오 메틸-3-세펨-4-카르복실산 및 0.445g(0.0044몰)의 TEA 및 6.8ml의 50% THF용액을 가한다. 반응 용액을 25°에서 2시간 교반하고 40°15mm에서 증발하여 유상으로 한다. 유상물질을 2×50ml 에테르로 세척하고, 물로서 반으로 희석하고 희-염산으로 pH 3.0까지 산성화한다. 혼합물을 1시간 빙욕에서 교반하고 생성물을 75ml 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 2×20ml 물로 그리고 2×50ml의 포화식염수로 세척한다. 에틸 아세테이트를 53°, 15mm에서 증발시켜 유상으로 한다. 스켈리솔브 B로 녹이면 480mg(35.3%)의 7-(D-알파-3급-부톡시 카르복사미도 페닐 아세타미도)-3-(1-카르복시 메틸 테트라졸-5-일-티오 메틸)-3-세펨-4-카르복실산을 얻는다. 이 시료를 1ml의 트리풀루오로초산에 가하고, 1시간 0°에서 교반한 다음 에테르 50ml로 희석한다. 염을 여취하고, 10ml의 물에 녹이고 희-수산화 암모늄으로 pH 4.0까지 조절한다. 생성물을 취하고 물 및 아세톤으로 세척하고 감압하 5산화 인상에서, 25°의 온도로 18시간 건조하면 150mg(23.96%)의 상기 제목의 화합물을 얻는다. 융점 18℃(서서히 분해) IR 및 NMR 분광기로 그 구조를 결정한다.

원소분석 : C₁₉H₁₉N₇O₆S₂·1 2/1H₂O

계 산 치 : C,42.84 ; H,4.16 ; N,18.14

실 측 치 : C,43.17 ; H,4.12 ; N,16.74

[실시예 4]

7-(2-아미노 메틸-1,4-사이클로 헥사디에닐 아세타미도)-3--(1-카르복시 메틸 테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산

0.080g(0.003몰)의 2-3급-부톡시 카르보닐 아미노-메틸 1,4-사이클로 헥사디에닐-초산 및 0.303g(0.003몰)의 트리에틸아민 및 19.2ml의 THF용액을 0°에서 교반하고 0.41g(0.003몰)의 이소부틸 클로로 포르메이트를 가진다. 혼합물을 30분간 0°에서 교반하고, 0.003몰의 7-아미노-3-(1-카르복시 메틸 테트라졸-5-일 티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산 및 0.61g(0.006몰)의 THF의 9.2ml, 50% THF용액에 가한다. 결과 용액을 1시간 30분간 25°에서 교반한다. 테트라하이드로푸란을 30°, 15mm에서 증발하고 잔유물을 에테르 2×30ml로 세척한 다음 물로 반으로 희석한다. 용액을 희-염산으로 pH 3.5까지 산성화한 다음, 생성물을 취하고 18시간, 5산화인상에서 25°로 감압 건조하면 백색분말 1.55g(54.0%)가 소득된다. TEA 3.4ml를, 7-(알파-2-3급-부톡시 카르보닐 아미노 메틸-1,4-사이클로 헥사디에닐 아세타미도)-3-(1-카르복시 메틸-테트라졸-5-일-티오 메틸)-3-세펨-4-카르복실산에 가하고 1시간동안 0°에서 교반한다. 용액을 150ml 에테르로 희석하고, 침전을 여취한다. TFA염을 몰 3.4ml에 현탁시키고, 희-수산화암모니아로 pH 4.5까지 조절한다. 점액성 잔유물을 물로 잘 녹이고, 여취하고 물 및 아세톤으로 세척한다. 생성물을 18시간 5산화인상에서 25°로 감압 건조하면 53mg(15.72%)의 위 제목의 화합물이 수득된다. 융점＞160°(서서히 분해) 원소분석 : C₂₀H₂₃N₇O₆S₂·2/1H₂O, 계산치 : C,45.18 ; H,4.55 ; N,18.44, 실측치 : C,45.46 ; H,4.68 ; N,17.09 IR 및 NMR 분광기로 구조를 결정한다.

[실시예 5]

7-(알파-아미노-4-하이드록시페닐아세타미도-3-(1-카르복시메틸테트라졸-5-일티오 메틸)-3-세펨-4-카르복실산

2.7g(0.01몰)의 D-(-)-N-3급-부톡시 카르보닐-P-하이드록시 페닐 글라이신 및 THF 92ml의 용액에 1.1g(0.01몰)의 N-메틸모르폴린을 가한다. 용액을 0°로 냉각하고 1.4g(0.01몰)의 이소부틸클로로포르메이트를 한꺼번에 가한다. 10분간 교반을 계속하고, 혼합된 무수 용액을 0°에서 3.7g(0.01몰)의 7-아미노-3-(1-카르복시 메틸 테트라졸-5-일티오 메틸)-3-세펨-4-카르복실산 및 1.1g(0.01몰)의 N-메틸포르폴린 및 물, 50ml의 용액에 가한다. 용액을 1시간동안 교반하고, 3°(15mm)에서 THF를 증발시켜 총 용량 45ml가 되도록 한다. 용액을 1 : 1의 인산으로 pH 2까지 낮추고 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고 용매를 공비시켜서 30°(15mm)에서 점액성 고체로 한다. 잔유물을 에테르에 녹여 출발 산을 제거하고 여취하한다. 이것은 조해성이고, 즉시 5ml의 TEA로 옮기고 27°에서 1시간 교반한다. 용액을 에테르 25ml로 희석하고 여취한다음 5 ml의 물로 현탁시킨다. 혼합물을 농-수산화 암모늄으로 pH3까지 조정하고 10ml의 이소프로판올로 희석한다. 연한 황갈색 고체를 여취하고, 24시간동안 5산화 인상에서 감압 건조하면 300mg의 상기 제목의 화합물을 얻는다. 융점 : 175°(서서히 분해), 원소분석 : C₁₉H₁₉N₇O₇S₂, 계산치 : C,42.78 ; H,4.44 ; N,17.32, 실측치 : C,42.86 ; H,4.45 ; N,15.39

IR 및 NMR분광기로 본 생성물에는 0.75몰의 이소프로필 알코올의 존재함을 보여주었다.

[실시예 6]

실시예 2의 D-(-)-2-포르밀옥시-2-페닐 아세틸-클로라이드 대신에 다음과 같은 모너-치환된 D-만델산으로부터 제조한 D-(-)-2-포르밀옥시-2-페닐 아세틸-클로라이드를 사용하여 동일한 조작을 하면,

제(1)단계의 모노 치환된 7-(1)-안파-포르밀옥시-페닐아세타미도)-3-(1-카르복시메틸 테트라졸-5-일-티오메틸)-3-세펨-4-하이드록실산이 되며, 이어서 다음 화합물로 전환된다.

[실시예 7]

실시예 27은 D-만델산 카르복시무수물 대신에, D-2-티오펜글리콜산 및 D-3-티오펜 글리콜산 각각으로부터 유사한 방법으로 제조된 카르복시무수물을 사용하여 동일하게 조작하면, 디포타슘 7-(D-α-하이드록시-2-티에닐아세타미도)-3-(1-카르복시메틸테트라졸-5-일 티오메틸)-3-세펨-4-카르복시레이트 및 디포타슘 7-(D-α-하이드록시-3-티에닐 아세트아미도)-3-(1-카르복시메틸테트라졸-5-일-티오메틸)-3-세펨-4-카르복시레이트를 각각 얻는다.

[실시예 8]

실시예 3에서, D-알파-아미노페닐초산은 N-3급-부톡시카르보닐 유도체(일명, D-α-3급 부톡시 카르복사미도페닐초)산대신에 동물은 다음 화합물은 N-3급-부톡시카르보닐 유도체를 사용하면,

각각 다음 화합물을 얻는다.

[실시예 9]

7-펜옥시 아세타아미도-세팔로스포란산. 티올화에 의한 7-펜옥시 아세타아미도-3-(1-카르복시메틸 테트라졸-5-일 티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산

7-펜옥시아세타아미도 세팔로스포란산소듐염(0.27몰)을 pH6.4, 0.1M은 인산염 완충액 1000ml 중에 현탁시키고, 0.31몰은 디소듐 1-카르복시메틸-5-메르캅토 테트라졸을 가한 다음 질소 분위기하에서 5시간 동안 55° 온도에서 가열한다. 1시간후, pH를 소량은 40% 인산으로 6.4까지 조정한다. 5시간이 지난 뒤, 용액을 23°로 냉각하고, 3N 염산을 가하여 pH 2까지 조절한다. 에틸아세테이트로 추출하고, 2g은 탈색용 목탄(“다르코 KB”)으로 23°에서 15분간 교반한다. 셀라이트를 통하여 여과하고, 감압하, 에틸 아세테이트를 제거하여 남는 유상 물질을 디에틸 에테르로 녹이고 여취하여, 감압하 5산화인상에서 건조하면, 고체의 7-펜옥시 아세타아미도-3-(1-카르복시메틸테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산이 수득된다.

[실시예 10]

실시예 9은 제법에서 7-펜옥시 아세타아미도-세팔로스포란삼 소듐염 대신에 동몰의 다음 화합물을 사용하면,

각각 다음 화합물이 생성된다.

[실시예 11]

7-[D-α-3급-부톡시카르보닐아메노-α(P-하이드록시-페닐아세타미도세팔로스포탄산의 티올화, 이어서 이탈 반응에 의한 7-[D-α-아미노-α-(P-하이드록시페닐)아세타미도]-3-(1-카르복시메틸테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산,

A. 7-[α-(4-하이드록시페닐)-α-D-(3급-부톡시-카르보닐아미노)-아세타미도-3-(1-카르복시메틸-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산

7-[α-(4-하이드록시페닐)-α-D-(3급-부톡시카르보닐-아미노)아세타미도세팔로스포탄산 소듐염(0.27몰)을 0.1M의 pH 6.4인산염 완충액 1000ml에 현탁시킨 다음, 0.31몰의 디소듐 1-카르복시메틸-5-메르캅토테트리졸을 가한다. 용액을 질소 분위기하에서 5시간동안 55°에서 가열한다. 1시간후 40%인산 소량을 가하여, pH 6.4로 조정한다. 5시간 가열시킨후, 용액을 23°에서 15분간 교반한다. 2원자성 토류(셀라이트)판을 통하여 여과하고, 감압하에 에틸 아세테이트를 제거하여 생성된 유상물질을 디에틸에테르에 녹여 여취하고 감압하 5산화 인상에서 건조하면, 7-[α-(4-하이드록시-페닐)-α-D-(3급-부톡시카르보닐아미노)-아세타미도-3-(1-카르복시메틸테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산이 생성된다.

B. 7-[D-α-아미노-α-(P-하이드록시페닐)아세타미도]-3-(1-카르복시메틸테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산

7-α-(4-하이드록시페닐)-α-D-(3급-부톡시카르보닐-아미노)-아세타미도]-3-(1-카르복시메틸테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산 (0.1몰)을 5°에서 트리플루오로 초산 30ml에 녹인 다음 23°로 가온하고 30분간 더 교반한다. 이 용액을, 무수 에틸 에테르 1000ml를 맹렬히 교반하면서 서서히 붓고, 침전을 여취하고, 100ml에틸 에테르로 세척하고, 13시간 감압하 5산화인상에서 건조한다. 75ml의 물에 녹이고, 23°에서 30분간 교반한후, 고체를 여별한다. 2g의 탈색용 목탄(다르코 KB)을 여액에 가하고 23°에서 10분간 교반한다. 슬러리를 셀라이트판을 통하여 여과하고 여액의 pH를 트리에틸아민으로 4까지 조정하고 고체를 여별한다. 여액을 감압하에서 증발시켜 유상물질을 얻고, 이를 아세토니트릴로 녹인 다음 여취하고 건조하면 상기 제목의 화합물을 얻는다.

[실시예 12]

실시예 11의 7-(α-(4-하이드록시페닐)-α-D-(3급-부톡시카르보닐아미노)아세타미도-세팔로스포탄산 소듐염 대신에, 7-A-(A를 통상의 방법에 의해 다음 화합물로 아실화시켜서 생성되는 세팔토스포탄산 동몰을 사용하면,

다음 화합물이 생성된다.

[실시예 13]

실시예 5의 D-(-)-N-3급-부톡시카르보닐-P-하이드록시페닐글라이신 대신에 동물의 다음 화합물을 사용하면,

각각 다음 화합물을 얻는다.

[실시예 14]

7-{D-α-3-(2-푸로일) 유레이도]-4-하이드록시-페닐-아세타미도} 세팔로스포란산 소듐염

트리메틸아민(6.4ml, 0.0454몰) 및 12.7g(0.103몰)의 2-푸로일 이소시아네이트를, 20.8(0.0413몰)의 7-(D-α-아미노-4-하이드록시페닐 아세타미도) 세팔로스포란산(디메틸-포름아미이드-물용매로서)과 무수디메틸-포름아마이드 175ml의 냉각시킨 현탁액에 가한다. 약 1분후, 빙욕을 제거하고, 혼합물을 1시간 교반한다. 흑색 용액을 물 600ml로 희석하고 에틸 아세테이트로 층을 만들고, 수용액층을 에틸아세테이트로 4회 추출한다. 유기성 추출물을 합하여 물로 5회 세척한 다음 탄소로 처리하고, 여과하고 감압 농축하여 잔여하는 수분을 제거한다. 새로이 에틸 아세테이트를 가하고, 교반용액을 부탄올중의 소듐 2-에틸 헥사노에이트 15.1ml로 서서히 처리하면 결정 생성물을 얻는다. 18.1g, 75.5%, IR 분광기로 확인한다.

7-[D-α[3-(2-푸로일)유레이도]-4-하이드록시페닐-아세타미도-3-(1-카르복시메틸테트라졸-5-일-티오메틸)-세펨-4-카르복실산 디소듐염

4.0g(0.0069몰)의 7-[D-α-[3-(2-푸로일) 유레이도]-4-하이드록시페닐 아세타미도}-세팔로스포란산 소듐염, 1.83g(0.00895몰)의 5-메르캅토-1-테트라졸-초산 디소듐염 및 200ml의 pH6.4, 0.1M인 산완충액의 혼합물을 75°에서 질소 분위기중에서 6시간 가열한다. 반응 혼합물을 냉장고 속에서 철야방치하고, 여과하여 소량의 침전을 제거한다. 여액을 6N염산으로 pH 2까지 조정하고, 에틸아세테이트로 3회 추출한다.

제1추출물에서 소량의 불용성 침전을 여별하고, 추출물을 합하여(용량-500ml), 물로 2회 세척하고, 건조하고(황산 소듐) 여과하고, 5.1ml(0.0138몰)의 ℓ-부탄올 중의 소듐 2-에틸 헥사노에이트으로 처리하여, 유상물질을 분리한다. 농축하여 수분을 제거하고, 냉장고에 보관한다. 용매를 경사하고 고무상 물질을 아세톤에 녹이면 여과성 고체가 생성된다. 수율 2.0 생성물을 5산화인 상에서 진공하 건조된다.

IR 분광기로 확인한다.

실시예 1,2,3,4,5 및 14에서 제조한 화합물을 물에 녹이고, 보통 액체 배지로 희석한 시료를, 튜부희석법에 의하여 철야 배양한 세균으로, 최소 저해농도(mcg/ml)를 측정하였다.

[실시예 15]

7-(2-아미노메틸페닐 아세타미도)-3-(1-카르복시메틸-테트라졸-5-일-티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산의 모노소듐염의 3수화물

1. 10g의 결정 7-(2-아미노메틸페닐아세타미도)-3-)1-카르복시메틸테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(실시예 1에서 제조한)을 탈이온수 50ml에 현탁시킨다.

2. 위의 용액의 pH 7.4-7.7로 유지시키고 급히 교반하면서 10% 가성소다를 서서히 가한다.

3. 2g의 활성탄(다르코 G-60)을 가하고 30분간 슬러리로 한다.

pH를 1N 가성소다로 7.4-7.7로 유지시킨다.

4. 탄소를 여별하고 10ml의 물로 세척한다. 세척액에 여액을 가한다.

5. 제4단계의 pH 7.4-7.7 용액을 멸균하고, 파이로젠이 없도록 적당한 멸균여과기로 조작한다. 제3,4 및 5단계가 완결되는 시간이 상온에서 5시간을 넘어서는 안된다.

6. 멸균 조작에서, 거의 동일 용량(65ml)의 멸균되고 파이로젠이 없는 아세톤을 급히 교반되는 제5단계의 멸균 용액에 5분간 가한다.

7. 거의 원수용액 용량에 기준을 두어, 2용량(120ml)의 멸균 무-파이로젠의 아세톤을 15-20분간 교반하면서 가한다. 결정형성.

8. 혼합물을 10분간 슬러리로 한다.

9. 3용량(180ml)의 멸균 아세톤을 5분간 더 가한다. 혼합물은 30분 동안 슬러리로 한다.

10. 결정을 여취하여, 멸균 아세톤 75ml로 세척하고 45-50°에서 진공 건조하거나, 50-56°에서 24시간 공기 건조한다. 수율 : 약 8.8g

7-(2-아미노메틸페닐아세타미도)-3-(1-카르복시메틸테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산의 모노소듐염의 3수화물의 성질.

%수분(KF)=9.2(이론상=9.05%)

%소듐(불꽃 포토메타)=4.0(이론상=3.86%)

물에 용해도=300mg/ml

물에 안정도=상온에서 적어도 24시간 동안 250mg/ml에서 안정.

주사용 생성물의 성형

7-(2-아미노메틸페닐아세타미도)-3-(1-카르복시메틸테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산의 모노 소듐염의 제조

ㄱ) 2.5g의 7-(2-아미노메틸페닐아세타미도)-3-(1-카르복시 메틸테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(양성이온)을 8.5ml의 물에, 급히 교반하면서 현탁시키고, 용액이 될 때까지, Na₂HPO₄또는 Na₃PO₄또는 다른 적당한 염기 또는 소듐 사이트레이프를 가한다.

ㄴ) 2.5g의 7(2-아미노-메틸페닐아세타미도)-3-(1-카르복시 메틸테트라졸-5-일티오메틸)-4-세펨-4-카르복실산과 “ㄱ”단계에서 지적한 고체 “염기”는 물리적 혼합물이 된다. 7-(2-아미노 메틸아세타미도)-3-(1-카르복시메틸테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산의 여러 농도를 얻기 위하여 나중에 물을 가하면 동시에 생성된 상기의 모노소듐염 용액을 얻는다.

7-(2-아미노 메틸페페아세타미도)-3-(1-카르복시-메틸테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산 모노 소듐염의 3수화물이, 높은 온도에서, 유리산 7-(2-아미노메틸페닐아세타미도)-3-(1′-카르복시메틸테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(양성이온) 1수화물만큼 안정하지 않기 때문에 본 발명이 바람직하다.

7-(0-아미노-메틸페닐아세타미도)-3-(1-메틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산 용액의 안정도에 관해서는, 실온, pH10.3(가장 낮은 pH는 150/ml 용해가능)에서 거의 동시에 항균력이 50% 소실함을 나타냈다. 다음 30분간에 21%가 더 소실하였다.

이와 반대로 pH7.0의 7-(2-아미노메틸 페닐아세타미도)-3-(1-카르복시메틸 테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산 모노 소듐염의 3수화물 125.0mg/ml(함유된 용액은, 실온에서 적어도 24시간동안 활성이 현저히 소실되지 않았다.

실시예 1의 7-(0-아미노메틸페닐아세타미도)-3-(1-메틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산과 미국특허 3,766,175에 대해 광 |위한 활성이 있는 매우 효력이 큰 세팔로스포린이다. 불행히도, 이 양성이온은 물에 잘 용해하지 않으며 특히 혈액에 잘 용해하지 않음은, 약 7.2부근에서 녹지않음을 의미한다. 완충화한 수성 매체 및 개의 뇨중에서, 실온에서 용해도가 약 1.0-3.0mg/ml였다.

방금받은 사냥개 뇨의 pH는 7.6이었다. 이 양성 이온을 인체에 투여했을 때 독성 효과가 나타날 수 있는 가능성은, 콩팥속에서 결정을 형성하여 침전되므로 뇨로 분비되는 동안 그속에서 농축되기 때문이다.

이 문제점을 해결하기 위해서는 통상의 수용성 형태로 하여야 하는데 7-(0-아미노 메틸 페닐아세타미도)-3-(1-메틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산의 염 또는 양성이온으로 전환시킨 유도체는 수용성 매체속 및 혈액중에서 용해도가 낮으므로 문제해결에 도움을 주지 않았다.

본 발명의 목적은, 7-(0-아미미메틸 페닐 아세타미도)-3-(1-메틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산의 가치있는 생화학적 활성을 소실하지 않고 이 문제를 해결하는데 있다.

그런데 7-(2-아미노메틸-페닐아세타미도)-3-(1-카르복시 메틸테트라졸-5-일-티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산은 원하는 성질을 가지고 있으며, 이로서 본 발명을 달성하기에 이르렀다. 이 상세히 설명하면, 7-(2-아미노메틸아세타미도)-3-(1-카르복시-메틸테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-카르복실산은 pH7.0의 인산 완충액중, 25℃에서, 용해도가 15.3mg/ml 이상 13.6mg/ml 이하였다. 이 경우, 완충액의 용량은 중요하지 않으며, pH는 6.48까지 떨어진다.

본 발명에 의한 7-(2-아미노메틸페닐아세타미도)-3-(1-카르복시 메틸테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산은 양성이온 형태에서도, 혈관속에서 매우 잘 녹으므로 콩팥속에서 결정이 되며 어떤 소수의 환자에게 독성의 위험을 야기시킨다.

그러나, 7-(2-아미노메틸페틸아세타미도)-3-(1-카르복시메틸테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산의 모노 소듐염의 3수화물은 인체의 pH 약 7에서 잘 녹으므로 주사제로 적당하며 혈액 내에서의 용해도도 만족스러우며 체내에서 양성이온 형태로 전환될지라도 콩팥속에서도 만족스러웠다.

상술한 바와 같이, 본 발명의 유리한 점은, 본 분야에서 잘 알려진 다른 많은 화합물에 비해 용해도가 좋으며, 일반적으로 근육내 주사로 가장 높은 혈중 농도를 나타냈다.

[실시예 16]

7-(2-아미노메틸페닐아세타미도)-7-메톡시-3-(1카르복시 메틸테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산

실시예 1의 7-아미노-3-(1-카르복시메틸테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산 대신에 동물의 7-아미노-7-메톡시-3-(1-카르복시메틸-테트라졸-5-티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산을 사용하면 위의 화합물이 얻어진다.

7-(D-α-하이드록시페닐아세타미도)-3-(1-카르복시 에틸테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산 디포타슘 염

1.5g(0.0039몰)의 D-(-)-α-포르밀옥시 페닐-아세틸 염화물의 20ml 아세톤 용액을 5℃에서 1.6g(0.008몰)의 7-아미노-3-(1-카르복시 에틸테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산과 2.1g의 중조 및 물 25ml의 냉각시킨 용액을 가한다. 용액을 1시간 동안 교반하고, 감압하 아세톤을 제거하고, 에틸 아세테이트 50ml로 층을 만든다. 혼합물을 인산 1 : 1로 pH2까지 산성화한다. 에틸 아세테이트를 물로 세척하고 15mm 압력으로 동결 건조하고, 잔여물을 에테르로 슬러리화한다. 생성물을 여취하고 5산화 인상에서 진공 건조하면 생성물 500mg을 얻는다.

IR 및 NMR 분광기로 구조를 결정한다. 본 화합물을 생쥐 체중당 10mg/kg 근육내 주사하면 15분 후의 혈중 농도는 16.0mg/ml 였다.

[실시예 18]

7-(D-α-하이드록시 페닐 아세타미도)-7-메톡시-3-(1-카르복시메틸테트라졸-5-일-티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산 디포타슘염

실시예 2의 7-아미노-3-(1-카르복시 메틸테트라졸-5-일티오메틸)3-세펨-4-카르복실산 대신에 동물량의 7-아미노-3-(1-카르복시펜틸테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산을 사용하면 위의 화합물을 얻는다.

[실시예 19]

7-(D-α-아미노페닐아세타미도)-7-메톡시-3-(1카르복시 메틸테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산

실시예 3의 7-아미노-3-(1-카르복시메틸테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산 대신에 동물의 7-아미노-7-메톡시-3-(1-카르복시메틸-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산을 사용하면 위의 화합물이 얻어진다.

[실시예 20]

7-(D-α-아미노페닐 아세타미도)-3-(1-카르복시-[C1-9-알킬]-테트라졸-5-일티오메틸-3-세펨-4-카르복실산

실시예 3의 7-아미노-3-(1-카르복시메틸 테트라졸-5-일티오 메틸)-3-세펨-4-카르복실산 대신에 적당한 7-아미노-3(1-카르복시[C1-9알킬] 테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산, 예를들면 7-아미노-3-(1-카르복시 프로필 테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산, 7-아미노-3-(1-카르복시부틸테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산 등을 사용하면, 위의 화합물을 얻는다.

[실시예 21]

7-(2-아미노메틸-1,4-사이클로헥사디에닐아세타미도)-3-(1-카르복시에틸테트라졸-5-일티오 메틸)-3-세펨-4-카르복실산

실시예 4의 7-아미노-3-(1-카르복시메틸테트라졸-5-일-티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산 대신에 7-아미노-3-(1-카르복시 에틸테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산을 사용하면 위의 화합물을 얻는다.

[실시예 22]

7-(α-아미노-4-하이드록시페닐-아세타미도)-3-(1-카르복시에틸 테트라졸-5-일-티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산

실시예 5의 7-아미노-3-(1-카르복시메틸테트라졸-5-일-티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산 대신에 7-아미노-3-(1-카르복시에틸테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산을 사용하면, 위의 화합물을 얻는다.

[실시예 23]

7-(3-아미노메틸-2-티에닐아세타미도)-3-(1-카르복시메틸테일라졸-5-트티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산

ㄱ) 7-(3-3급-부톡시카르보닐아미노메틸-2-티에닐-아세타미도)-3-(1-카르복시메틸테트라졸-5-일-티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산

3-3급-부톡시카르보닐-아미노메틸-2-티에닐 초산(542mg, 2밀리몰), 2,4-디니트로 페놀(368mg, 2밀리몰) 및 디사이클로 헥실카르보디이미드(412mg, 2밀리몰)의 테트라푸탄(THF) 혼합물을 실온에서 1시간반 동안 교반한다. 침전된 우레아를 제거하고, 여액을 감압하 증발시킨다. 생성된 활성 에스테트(1.0g)을 10ml THF에 녹이고 0°에서 교반하면서 7-아미노-3-세펨-4-카르복실산(656mg, 2밀리몰) 및 트리에틸아민(816mg, 8밀리몰) 및 물(5ml)의 혼합물에 가하고, 실온에서 3시간 30분간 교반을 계속한 다음 반응 혼합물을 물 20ml에 가하고 에테르(4×20ml)로 세척한다. 수성용액을 에텔 아세테이트로 층을 만들고 농-염산으로 5°에서 pH2까지 조정한다. 유기층을 분리하여 수용성 층을 에틸아세테이트(2×50ml)로 추출하고, 추출액을 합하여, 포화 식염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고 감압하 증발시킨다.

잔여 유상물질을 실리카겔상에서 크로마토그라피 한다. 칼람을 계속해서 클로로포름(150ml) 및 3% 메탄올-클로로포름(100ml)로 전개한다. 클로로포름에서부터 용출한 2,4-디니트로페놀(50mg)을 회수하고, 상기의 세팔로스포린을 메탄올-클로로포름 용출물을 증발시킴으로서 단리시킨다.

ㄴ) 7-(3-아미노메틸-2-티에닐 아세타미도-3-(1-카르복시메틸테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산

트리풀루오로 초산(0.6ml)을 0°에서 (ㄱ)단계에서 얻은 보호된 세팔로스포린(610ml, 1.05말리몰)에 가하고 실온에서 15분간 교반한다. 반응 혼합물에 무수에테르(15ml)를 가하여 생성된 침전을 여취하고 무수에테르(2×10ml)로 세척하고, 아세토니트릴(10ml)에 녹인다. 용액에 농암모니아수 2방울을 가하고, 고체를 여취하고 아세토니트릴(2×10ml)로 세척한 후 7시간 동안 75°/1mg/Hg에서 건조하고 1당량의 수산화암모늄으로 처리하면 상기의 모노-암모늄염을 얻는다.

IR 및 NMR분광기로 구조를 확인한다.

[실시예 24]

7-(3-아미노메틸-3-티에닐아세타미도)-3-(1-카르복시에틸 테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산

실시예 23의 7-아미노-3-(1-카르복시 메틸테트라졸-5-일-티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산 대신에 동물의 7-아미노-3-(1-카르복시 에틸테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산을 사용하면 위의 생성물을 얻는다.

[실시예 25]

7-(3-아미노메틸-2-티에닐아세타미도)-7-메톡시-3-(1-카르복시메틸 테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산

실시예 23에서 7-아미노-3-(1-카르복시 메틸테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산 대신에 동물의 7-아미노-7-메톡시-3(1-카르복시 메틸-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산을 사용하면 상기의 화합물을 얻는다.

[실시예 26]

7-(2-아미노메틸페닐아세타미도)-3-(1-카르복실메틸-테트라졸-2-일티오 메틸)-3-세펨-4-카르복실산

ㄱ) 포타슘-9-(1-카르보메톡시-프로펜-2-일 아미노메틸)-페닐아세테이트 (엔아민)

1. 1000g의 6-아미노메틸 페닐초산, 340g의 수산화칼륨, 1412g의 메틸 아세토아세테이트 및 32,400ml의 무수 메탄올을 탱크에 넣는다.

2. 혼합물을 교반하면서 4시간동안 가열 환류한다.

3. 반응 용액을 감압하 ＜50°D에서 처음 용량의 약 반이 될 때까지 농축한다.

4. 10.000ml의 MIBK를 농축액에 가하고 메탄올이 제거될때까지 계속 감압 농축한다.

5. 10,000ml의 MIBK 또는 농축액을 슬러리로 할수 있는 필요한 량을 가한다.

6. 혼합물을 30분간 5-10°로 냉각하고 교반한다.

7. 슬러리를 여과하고 여과물질을 5000ml의 MIBK로 세척하고 다시 아세톤 5000ml로 세척한다.

8. 생성물을 40℃의 유통 공기 오븐속에서 건조한다.

9. 수율은 백색 결정의 1605-1680g 즉 88-92% 이다. 융점 140-142℃

ㄴ) 7-(2-아미노메틸 페닐아세타미드)-3-(1-카르보에틸테트라졸-2-티오메틸) -3-세펨-4-카르복실산

ㄷ) (ㄱ)단계에서 얻은 엔아민(4.09g) 및 테트라하이드로푸란 90ml를 교반기, 건조관이 달FLS 3구경 플라스크에 혼화하고 드라이-아이스 아세톤욕에서 냉각한다. N,N-디메틸벤질아민 8방울을 가하고 혼합물을 -38℃로 냉각한다. 이소부틸클로로포르메이트(1.95g)을 가하고 15분간 교반한다.

ㄴ) 7-아미노-3-(1-카르복시 에틸테트라졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(3.5g)를 50ml물에 녹이고, 2.29g의 N-메틸-모르폴린을 가한다음 2℃로 냉각한다. (ㄱ′)단계의 무수물을 교반하면서 혼합물을 2℃에서 1시간 30분간 교반한다. 테트라하이드로푸란을 진공하여 제거하고, 나머지를 에틸아세테이트로 층을 만들고 pH3까지 조정한다.

빙욕에서 교반하고 생성물을 취한다. 250mg, 융점 140℃ (분해).

IR 및 NMR로 분석한다. 약 20%의 불순물과 출발물질이 존재한다. 이 화합물을 생쥐 체중당 10mg/kg을 근육내 주사하면 15분후의 혈중농도는 22.3mg/ml 이다.

[실시예 27]

실시예 2의 D-(-)-2-포르밀옥시-2-페닐아세틸 염화물 대신에 동몰량의 D-만델산 카르복시무수물을 사용하면 다음의 D-만델산 카르복시 무수물은 만델산을 포스겐화합물로 반응시켜서 얻은 것이다.

각각 다음 화합물을 얻는다.

[실시예 28]

7β-(O-N-3급-부톡시 카르보닐아미노 메틸페닐-아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-카르복시메틸테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산

7β-(O-N-3급-부톡시카르보닐아미노 메틸페닐아세타미도-7α-메톡시세팔로스포란산(549mg, 1밀리몰), 중조(84mg, 1밀리몰) 및 1-카르복시 메틸-5-메트캅토테트라졸 디소듐염(816mg, 4밀리몰) 및 0.1M, pH 7.0 인산 완충액(5ml)의 혼합물을 85℃에서 1시간 가열한다, 냉각한 후, 혼합물을 희-염산으로 pH 1까지 산성화하고 추출액을 물로 세척하고, 건조하고 감압하 증발하면 유상물질을 얻으며, 이것을 실리카겔 칼람(왜이코-겔 C-200, 10g)상에서 크로마토그라피한다. 칼람을 클로로포름 메탄올(50 : 1)로 용출한다. 제1차 용출액(100ml)은 출발물질인 메르캅탄(0.30g)이 함유되어 있다. 2차 용출액(50ml)에는 원하는 생성물이 함유되어 있다. 이것을 탄소 소량으로 처리하고 감압하 증발시키면 무정형 분말의 상기 화합물(140mg, 22%)를 얻는다. 융점 110-120℃(분해)

[실시예 29]

7β-(0-아미노메틸페닐 아세타미도)-7-메톡시-3-(1-카르복시 메틸테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산

실시예 28에서 얻은 생성물(120)mg, 0.18밀리몰 및 TFA(0.3ml)의 냉각 혼합물을 실온에서 20분간 교반하면 점액성 용액이 생성된다. 용액에 에테르(20ml)를 더 가하면 생성물의 TFA 염으로 된다. 이것을 여취하고 아세토니트릴-물(50 : 1, 20ml)에 녹인다. 용액을 소량의 탄소로 처리한다. 농-암모니아수-아세토니트릴(1 : 2)의 혼합물을 여액에 적가하고 침전이 생성되지 않을 때까지 교반한다. 고무상 침전을 취하고 아세토니트릴(20ml)에 녹이고 여취하여 아세토니트릴(5ml)로 세척하고 건조하면, 상기의 화합물이 얻어진다. 수율 62mg(63%) 융점 185-190℃ (분해)

Claims (1)

1. 다음 구조식(Ⅱ)화합물을 다음 구조식(Ⅲ)화합물과 반응시킨 다음 다음구조식(Ⅳ) 화합물로 아실화시켜 다음 구조식(Ⅰ)인 세팔로스포린 유도체 및 그의 염이나 에스테르를 제조하는 방법.

   

   상기 구조식에서 R¹은 H 또는 아실이고 R³은 H 또는 메톡시이며 N은 1-9이고 X는 할라이드 또는 그와 동일한 관능기이다.