KR800001684B1 - 세팔로스포린 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

세팔로스포린 유도체의 제조방법

본 발명은 다음 일반식(I)로 나타낸 신규 화합물과 그들의 에스테르 또는 약학적으로 허용되는 그들의 비독성 염에 관한 것이다.

여기서, R′은 아실 또는 수소이고 n는 2-0의 정수이며 R³는 수소 또는 메톡시이다.

구조식(I)화합물의 상술한 에스테르는 다음 구조를 가진 기이다.

여기서, W가 수소인 경우, Z는 (저급)알카노일, 벤조일, 나프토일, 푸로일, 테노일, 니트로벤조일, 메틸벤조일, 할로벤조일, 페닐벤조일, N-프탈리미도, N-석신이미도, N-사카리노, N-(저급)알킬카바모일, (저급)알콕시, (저급)-알킬티오, 펜옥시, 카르발콕시, 카르보벤족시, 카르바모일, 벤질옥시, 클로로벤질옥시, 카르보펜옥시, 카르보-4급-부톡시 또는 (저급)알킬설포닐이고, W가 카르발콕시일 경우, Z는 카르발콕시이며, W가 페닐일때, Z는 벤조일 또는 시오노이고, 또는 W와 Z는 모두 4-8개의 탄소원자를 함유하는 2-옥소사이클로알킬을 나타낸다.

본 발명의 구체적인 예에 있어서는, R²가 수소, 피발로일옥시메틸, 아세톡시메틸, 메톡시메틸, 아세토닐, 펜아실, P-니트로벤질, β,β,β,-트리클로로에틸, 3-프탈리딜 또는 5-인다닐이다.

하기에 더욱 상술한 바와같이, 본 발명은 이들 산의 염을 역시 제공한다. 이환성핵(二環性核)의 입체화학에 의하면 그것이 세팔로스포린 임이 판명되었다.

아실(R¹)은, 한정된 것은 아니지만, 하기 구조식을 갖는 기를 포함한다.

(ㄱ) R^uCuH₂nCO-, 여기서 R^u는 아릴(카르보환상 또는 헤테로환상), 사이클로알킬, 치환아릴, 치환사이클로알킬, 또는 비방향족성 또는 메조이온성 헤테로 환상기이고, n은 1-4의 정수이다. 이러한 기를 예로들면 페닐아세틸, 치환된 페닐아세틸, 즉 풀루오로페닐아세틸, 니트로페닐아세틸, 아미노페닐아세틸, β-(0-아미노메틸페닐)-프로피오닐 0-아미노메틸-페닐치오아세틸, 0-, m-, 및 P-구아니디노-페닐아세틸, 0-, m- 및 P-아미노메틸페닐아세틸, 아세톡시페닐아세틸, 메톡시페닐아세틸, 메틸페닐아세틸, 혹은 하이드록시페닐아세틸 N,N-비스-(2-클로로에틸)아미노페닐프로피오닐, 티엔-2- 및 -3-아세틸, 4-이속사졸릴- 및 치환된 4-이속사졸릴아세틸, 1-사이클로헥실아세틸, 2-아미노-메틸-1-사이클로헥세닐-아세틸, 1,4-사이클로헥사디에닐-아세틸, 2-아미노메틸-1,4-사이클로헥사디에닐아세틸, 피리딜아세틸, 테트라졸릴아세틸(이 형의 다른 헤테로환상-아세틸군들은 미국특허 제3,819,623호 및 제3,516,997호에 공지되었다), 혹은 시드논아세틸군은 미국특허 제3,681,328호, 제3,530,123호 및 제3,563,983호에 공지되었다.

치환된 4-이속사졸린군은 3-아릴-5-메틸이속사졸-4-일군일수도 있는데 여기서 아릴군은 페닐, 할로페닐, 즉 클로로-또는 브로모-페닐이다. 이 형태의 아실군은 3-0-클로로페닐-5-메틸이속사졸-4-일-아세틸이고, 다른것은 이속사졸대신에 이소티아졸로 치환된 것으로 미국특허 제3,551,440호에 공지되었다. 이 형태의 다른 아실군은 다음과 같다. 시아노 아세틸(그리고 이와 유사한 화합물은 미국특허 제3,719,673호에 공지되었음), 3,5,7-트리아자-1-아조니아-1-아자만틸)-아세틸(미국특허 제3,720,669호에 공지), m-아미노피리디니움아세틸(미국특허 제3,757,013호에 공지), 0-, m- 및 P-(2′-아미노에톡시)페닐아세틸(미국특허 제3,759,905호에 공지), 4,5-디메톡시카르보닐-1,2,3-트리아졸-1-일 아세틸 혹은 4-시아노-1,2,3-트리아졸-1, 일 아세틸(미국특허 제3,821,206호에 공지)-이미다졸-(1)-아세틸(미국특허 제3,632,810호에 공지), P-아미노메틸 페닐아세틸(미국특허 제3,382,241호에 공지), 0-아미노메틸-P-하이드록시페닐아세틸(미국특허 제3,823,141호에 공지), β-(0-아미노 메틸-페닐)프로피오닐(미국특허 제3,813,391호에 공지), α-아미노-2,4,6-사이클로헵타트리에닐-아세틸(미국특허 제3,539,562호에 공지) 및 저급알콕시카르보닐아세틸(미국특허 제3,557,104호에 공지)

(ㄴ) CnH₂n+₁CO-, 여기서 n는 1-7의 정수이다. 알킬기는 직쇄 혹은 분지상이며 만일 필요하면 산소 혹은 유황원자가 사이에 들어갈수도 있거나 시아노기 등으로 치환될 수도 있다. 그러한 군들을 열거하면, 시아노아세틸, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 부틸티오아세틸 및 트리플루오로메틸티오아세틸을 들 수 있다.

(ㄷ) CnH₂n₁CO-, 여기서 n은 2-7의 정수이다. 알케닐기는 직쇄 또는 분지상이며, 만일 필요하며 산소 또는 유황원자가 사이에 들어갈 수 있다. 그러한 군을 열거하면, 알릴티오아세틸이 있다.

(ㄹ)

여기서 R^U는 (ㄱ)에서 정의한 바와 같으며 더 부가하면 벤질이 있고, R^V및 R^W는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 수소, 페닐, 벤질, 펜에틸 또는 저급알킬이다. 그러한 군들을 열거하면 다음과 같다.

펜옥시아세틸, 2-펜옥시-2-페닐-아세틸, 2-펜옥시프로피오닐, 2-펜옥시-부티릴, 벤질-옥시카르보닐, 2-메틸-2-펜옥시프로피오닐, P-크레속시아세틸 및 P-메틸티오펜옥시아세틸.

(ㅁ)

여기서 R^U는 (ㄱ)에서 정의한 바와 같으며 더 부가하면, 벤질이 있고 R^V및 R^W는 (ㄹ)에서 정의한 바와같다. 그러한 군을 예로들면 다음과 같다. S-페닐티오아세틸, S-클로로페닐-티오아세틸, S-플루오로-페닐티오아세틸, 피리딜티오아세틸 및 S-벤질티오아세틸 및 0-아미노에틸-페닐티오아세틸, P-아미노에틸페닐-티오아세틸(미국특허 제3,663,540호 공지), 시아노메틸티오아세틸(불란서국 특허 제2,194,417호 공지), 4-피리딜-티오아세틸(미국특허 제3,503,967호 공지)및 헤테로사이클릴메르칼토아세틸(미국특허 제3,627,760호 공지).

(ㅂ) R^UZ(CH₂)mCO-, 여기서 R^U는 (ㅁ)에서 정의한 바와 같으며, 더 부가하면 벤질이 있고, Z는 산소 또는 유황원자이고, m는 2-5의 정수이다. 그러한 군들을 열거하면 S-벤질티오프로피오닐을 들 수 있다.

(ㅅ) R^UCO-, 여기서 R^U는 (ㅁ)에서 정의한 바와 같다. 그러한 군들을 예로들면, 벤조일, 치환된 벤조일(즉, 아미노벤조일), 4-이속사졸릴 및 치환된 4-이속사졸릴-카르보닐, 사이클로펜탄카르보닐, 시드논-카르보닐, 나프토일 및 치환된 나프토일(즉, 2-에톡시나프토일), 키녹살리닐-카르보닐 및 치환된 키녹살리닐카르보닐(즉, 3-카르복시-2-키녹살리닐카르보닐)이 있다. 다른 가능한 벤조일치환체는, 알킬, 알콕시, 페닐 또는 카르복시된 알킬아미도, 사이클로알킬아미도, 모르폴리노카르보닐, 피롤리디노카르보닐, 피페리디노카르보닐, 테트라하이드로피리디노, 풀푸릴아미도 혹은 N-알킬-N-아닐리노 혹은 그들의 유도체들로 치환된 페닐로서 그러한 치환체는 2-또는 2-와 6-위치에 있다. 그러한 치환된 벤조일기를 예로들면, 2,6-디메톡시벤조일, 2-비페닐-카르보닐, 2-메틸아미노벤조일 및 2-카르복시벤조일이다. R^U는 치환된 4-이속사졸릴기로서 치환체는 (ㄱ)에서 열거한 바와같다. 그러한 4-이속사졸기로는, 3-페닐-5-메틸이속사졸-4일-카르보닐, 3-0-클로로페닐-5-메틸-이속사졸-4-일-카르보닐 및 3-(2,6-디클로로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일-카르보닐이 있다.

(ㅇ)

여기서 R^U는 (ㄱ)에서 정의한바 있고, X는 하이드라지노, 구아니디노, 유레이도, 티오유레이도 및 치환된 티오유레이도(미국특허 제3,741,962호에 공지), 알로판아미도(미국특허 제3,483,188호에서 공지(, 3-구아닐-1 유레이도(미국 제3,579,501호 참조), 시안아미노(미국 제3,796,709호 참조), 아미노, 치환된, 아미노(즉 아실아미도 또는 아미노기 및/또는 7-측쇄를 가진 기를 알데하이드 또는 케톤, 즉 포름알데하이드, 아세트알데하이드, 부틸알데하이드, 아세틸-아세톤, 메틸아세토아세타미드, 벤즈알데하이드, 살리실알데하이드, 아세톤, 메틸에틸케톤 또는 에틸아세토아세테이트로 반응시켜 얻은 관능기), 하이드록시, 카르복시(미국특허 제3,282,926호 및 미국 3,819,601호에서 공지), 에스테르화카르복시(미국 3,635,961호에서 공지) 트리아졸릴, 테트라졸릴, 시아노, 할로게노, 아실옥시(즉 포르밀옥시 또는 저급알카노일옥시) 혹은 에테르화하이드록시기이다.

그러한 아실기를 열거하면, α-아미노-페닐아세틸, α-카르복시페닐아세틸, 2,2-디메틸-5-옥소-4-페닐-이미다졸리디닐, α-아미노-P-하이드록시페닐아세틸, α-아미노-P-아세톡시-페닐아세틸, α-하이드록시페닐아세틸 및 α-포르밀옥시페닐아세틸 또는 이러한 형태의 다른 아실기(미국 제3,812,116호 및 미국 제3,821,017호에서 공지) 및 α-아미노-2- 또는 3-티에닐아세틸(미국 제3,579,506호 참조) 및 다른 α-아미노-및 α-하이드록시-헤테로사이클릴-아세틸기(미국 제3,821,207호에 공지)를 들 수 있다.

(ㅈ)

여기서 R^X, R^Y및 R^Z는 동일하거나 상이하며 각각 저급알킬, 페닐 또는 치환된 페닐기이다. 그러한 아실군을 예로들면, 트리페닐카르보닐이다.

(ㅊ)

, 여기서 R^U는 (ㄱ)에서 정의한 바와같고, 더 부가하면 수소, 저급알킬 또는 할로겐치환저급알킬이고, Y는 수소 또는 유황원자이다. 그러한 군들을 예로들면 Cl(CH₂)₂NHCO이다.

(ㅋ)

여기서 X는 (ㅇ)에서 정의한 바와같고 n는 1-4의 정수이며 그러한 아실군을 예로들면 1-아미노-사이클로헥산-카르보닐이 있다.

(ㅌ) 아미노아실, 예를들면 R^WCH(NH₂)-(CH₂)n-CO(여기서 n은 1-10의 정수)이거나, H₂N-CnH₂nAr(CH₂)nCO-(m은 0 또는 1-10의 정수이고, n은 0.1 혹은 2이다)이다.

위에서 R^W는 수소원자 또는 알킬, 아랄킬 또는 카르복시기 혹은 R^U로 정의된 기를 나타내며, Ar는 아릴렌기, 즉, P-페닐렌 또는 1,4-나프틸렌이다. 그러한 기를 예로 들어보면, 영국특허 제1,054,806호에 공지되었다. 이러한 형태의 군들로 P-아미노렌페아세틸기가 있다. 다른 아실군으로는 천연으로 존재하는 아미노산 및 그들의 유도체에서부터 유도되는 δ-아미노아디포일, 즉 N-벤조일-δ-아미노아디포일이다.

(ㅍ) 일반식 R^Y,CO,CO-의 치환된 글리옥실일기, 여기서 R^Y는 지방족, 아테알리파틱, 또는 방향족기로서, 티에닐기, 페닐기 또는 모노-, 디-혹은 트리-치환페닐기이며, 치환체로는 한개 또는 그 이상의 할로겐원자(F,Cl,Br, 혹은 I), 메톡시기, 메틸기, 또는 아미노기 또는 융합된 벤젠환(미국 제3,546,219호 및 제3,573,294호에서 공지)이다.

(XiV)

여기서, R¹⁶은 (저급)알킬 또는 다음 구조식 아르알킬기이다.

여기서, n는 1-6의 정수이고 R¹⁷및 R¹⁸은 동일하거나 상이하며 각각 H, Cl, Br, F, NO₂, (저급)알킬 또는 (저급)알콕시이다.

(XV)

여기서, R¹⁹는 저급(알킬) 또는 다음 구조식의 관능기이다.

여기서, n는 0-6의 정수이고 R¹⁷및 R¹⁸은 동일하거나 상이하며 각각 H, Cl, Br, F, NO₂, (저급)알콕시이다.

(XVi)

여기서, R²⁰는 α-할로 또는 α,α,-디할로 C₂-C₄알칸오일 혹은 R² ₀은 미국특허 제3,819,619호에서 공지된바 있는 N-이소보르닐옥시카르모닐 혹은 R²⁰은 다음 구조식의 기이다.

이 식중, R²¹및 R²²는 각각 수소, 저급알킬, 페닐, 할로페닐, 톨릴, 저급-알콕시페닐 혹은 나프틸, X는 수소 또는 유황이고 R²³은 미국 제3,819,621호에서 공지된 저급알킬이거나 R²⁰은 수소(세팔로스포린 C에서)이다.

(XVii)

여기서, R^U는 (ㄱ)에서 정의한 바와같고, X는 산소 또는 이미노이고, Y는 산소 또는 황이고, Z는 (저급)알킬, C₄, C₅, C₆또는 C₇의 사이클로알킬, 모노-할로(저급)알킬, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, C₂-C₆의 (저급)알케닐,

이중 n는 0-3의 정수이고 R³및 R⁴는 각각 수소, 질소, 디(저급)알킬아민, (저급)알카노일아미노, (저급)-알카노일옥시, (저급)알킬(직쇄 및 분지의 포화 C₁-C₆지방족기 포함), (저급)-알콕시, 설파밀, 클로로, 요드, 브로모, 풀루오로 또는 트리풀루오로메틸이다. 보다 바람직하기로는 R^U는 페닐, P-하이드록시-페닐 또는 2-혹은 3-티에닐이며 Z는 2-푸릴 또는 페닐이다. 이러한 예로는 미국 제3,687,949 및 제3,646,024호에 공지된 것을 들 수 있다.

(XViii)

여기서, R^U는 (ㄱ)에서 정의한바 같고, Z는 (XVii)에서 정의한 바와 같다. 이러한 예로는 미국 제3,626,024호 및 제3,692,779호에 공지된 것들을 들 수 있다.

(XiX)

여기서, R^U는 (ㄱ)에서 정의한바 있으며 R²⁴는 저급알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 어떤 헤테로 환상기이다. 이러한 예로는 미국 3,778,436호에 공지된 것들을 들수 있다.

본 발명의 구체적인 일반식(I)화합물은 그중 R¹이 다음 구조인 것이다.

본 발명의 다른 구체적인 화합물은 일반식(I)이 7-측쇄에서 D-회절을 하는 것으로 그중 R¹이 다음 구조식이다.

본 발명의 다른 구체적인 화합물은, 일반식(I)이 7-측쇄에서 D-회절을 하며, R¹은 다음 구조식의 것이다.

식중, Y는 수소, 염소, 취소, 불소트리풀루오로메틸, 아미노, 니트로, 하이드록시, C₁-C₄의 저급알킬 혹은 C₁-C₄의 저급알콕시이다.

본 발명의 구체적인 화합물은 일반식(I)화합물중 R¹이 다음 구조인 것이다.

본 발명의 구체적인 화합물은 일반식(I)중 R¹이 다음 구조인 것이다.

본 발명의 구체적인 화합물은 일반식(I)중 R¹이 다음 구조인 것이다.

이중, Z는 C₄, C₅, C₆또는 C₇의 (저급)-알킬 또는 사이클로알킬, 모노-할로(저급)알킬, 디클로로메틸트리클로로메틸, C₂-C₆의 (저급)알케닐, 다음 구조식을 가진 기이다.

n은 0-3의 정수이고 R₃및 R₄는 각각 수소, 니트로, 디(저급)알킬아미노, (저급)알카노일-아미노, (저급)알카노일옥시, (저급)-알킬, (저급)알콕시, 설파일, 클로로, 요드, 브로모, 풀루오로 또는 트리풀루오로메틸이다. 가장 바람직한 Z는 페닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴 또는 5-니트로-2-푸릴이다.

본 발명의 보다 구체적인 일반식(I)은 7-측쇄에서 D-회절을 하고 R¹은 다음 구조식의 화합물이다.

위에서, Z는 (저급)알킬, 탄소원자 4,5,6 또는 7개의 사이클로알킬 및 모노할로-(저급)-알킬, 디클로메틸, 트리클로로메틸, C₂-C₆의 저급(알케닐), 다음 구조식의 기이다.

n은 0-3의 정수이고 R₃및 R₄는 각각 수소, 니트로, 디(저급)알킬아미노, (저급)알카노인-아미노, (저급)알카노일옥시, (저급)-알킬, (저급)알콕시, 설파모일, 클로로, 요도, 브로모, 풀루오로 또는 트리풀루오로메틸이다. 가장 바람직한 Z는 페닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴 또는 5-니트로-2-푸릴이다.

본 발명의 다른 바람직한 화합물은 일반식(I)화합물로서 그중 R²는 수소이고, R³는 수소 또는 메톡시, n-는 2~9의 정수이며 은 다음 구조식의 기이다.

식중, R¹⁶은 (저급)알킬 또는 다음 구조식의 아르알킬기이다.

여기서, m은 0~6의 정수이고 R¹⁷및 R¹⁸은 동일하거나 상이한 것으로서 각각 수소, 염소, 취소, 불소 NO₂, (저급)알킬 또는 (저급)알콕시이다.

본 발명의 다른 바람직한 화합물은 일반식(I)의 화합물로서 R²는 수소이고, R³는 수소 또는 메톡시이며 n는 2~9의 정수이며 R¹은 다음 구조식의 기이다.

위에서 R¹⁹는 (저급)알킬 또는 다음 구조식의 기이다.

여기서, m은 0~6의 정수이며 R¹⁷및 R¹⁸은 동일하거나 상이하며 각각 수소, 염소, 취소, 불소, NO₂, (저급)알킬 또는 (저급)알콕시이다.

본 발명의 다른 바람직한 구체적인 것으로는 구조식(I)의 화합물로서, 그중 R³는 메톡시, n는 2~9의 정수, R²는 수소, 피발로일옥시메틸, 아세톡시메틸, 메톡시메틸, 아세토닐, 페라실, P-니트로벤질 또는 β,β,β-트리클로로에틸이며, R¹은 다음 식을 가진기이다.

여기서 X는 산소 또는 이미노이고 Y는 산소 또는 유황이며, Z는 아미노, (저급)알킬, 탄소원자 4,5,6 또는 7개의 사이클로알킬, 모노할로(저급)알킬, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, C₂~C₆의 (저급)알케닐, 다음 구조식의 기이다.

위에서, n은 0~3의 정수이며 R³및 R⁴는 각각 수소, 질소, (저급)알카노일옥시, (저급)알킬, (저급)알콕시, 설파밀, 클로로, 요드, 브로모, 풀루오로 혹은 트리풀루오로 메틸이다.

본 발명의 다른 보다 구체적인 것은 구조식(I)의 화합물이며, 그중 R³는 수소 또는 메톡시이고, n는 2~9의 정수이며 R²는 수소, 피발로일옥시-메틸, 아세톡시메틸, 메톡시메틸, 아세토닐, 페나실, P-니트로-벤질 또는 β, β, β-트리클로로-에틸이며, 7-측쇄에서 D-회절을 하고 R¹은 다음 구조식의 기이다.

여기서, X는 산소 또는 이미노, Y는 산소 또는 유황이고 Z는 아미노, (저급)알킬, 탄소원자 4,5,6 또는 7개의 사이클로알킬 모노할로(저급)-알킬-디클로로메틸, 트리클로로메틸, C₂~C₆의 (저급)알케닐, 다음 구조식의 기이다.

n은 0~3의 정수이고 R³및 R⁴는 각각 수소, 질소, 디(저급)알킬아미노, (저급)알카노일아미노, (저급)알카노일옥시, (저급)알킬, (저급)알콕시, 설파밀, 클로로, 요드, 브로모, 풀루오로 또는 트리풀루오로메틸이다.

본 발명의 다른 보다 구체적인 것으로는 구조식(I)화합물이며, 그중 R²는 수소, R³는 주소 또는 메톡시이고, n는 2~9의 정수이며 R¹은 알파탄소에서 D-회절을 하며 다음 구조식의 기이다.

위 식중, A는 다음 구조식의 기이며,

여기서, Z는 (저급)알킬, C₄, C₅, C₆, C₇의 사이클로알킬, 모노-할로(저급)알킬, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, C₂-C₆의 저급)알케닐, 다음 구조식의 기이다.

n은 0~3의 정수이고 R³및 R⁴는 각각 수소, 니트로, 디(저급)알킬아민, (저급)알카노일아미노, (저급)알카노일옥시, (저급)알킬(직쇄 및 분지상 C₁~C₆의 포화지방족기 포함), (저급)알콕시, 설파밀, 클로로, 요드 브로모, 풀루오로 또는 트리풀루오로메틸이다.

본 발명의 보다 구체적인 것으로는 일반식(I)의 화합물이며, 그중 R³는 수소 또는 메톡시, n는 2~9의 정수이며, R²는 수소, 피발로일옥시메틸, 아세톡시메틸, 메톡시페닐, 아세토닐, 페나실, P-니트로벤질, 또는 β,β,β-트리클로로 에틸이며, R¹은 다음과 같다.

페닐아세틸,

O-, m- 및 P-풀루오로 페닐아세틸 O-, m- 및 P-메톡시 페닐아세틸

O-, m- 및 P-니트로 페닐아세틸 O-, m- 및 P-메틸 페닐아세틸

O-, m- 및 P-구아니디노 페닐아세틸 O-, m- 및 P-하이드록시 페닐아세틸

O-, m- 및 P-아세톡시 페닐아세틸 N,N′-비스-(2-클로로에틸)아미노 페닐프로피오닐

티엔-2-아세틸 1,4-사이클로 헥사 디에틸 아세틸

티엔-3-아세틸 피리딜 아세틸

4-이속사졸릴 아세틸 시드논 아세틸,

1-사이클로 헥세닐 아세틸

3-0-클로로페닐-5-메틸-이속사졸-4-일-아세틸,

시아노 아세틸,

3,5,7-트리아자-1-아조니아-1-아다만틸 아세틸,

m-아미노 피리디늄 아세틸,

0-, m- 및 P-(2′-아미노 에톡시) 페닐 아세틸,

4,5-디메톡시카르보닐-1,2,3-트리아졸-1-일 아세틸,

4-시아노-1,2,3-트리아졸-1-일 아세틸,

이미다졸-(1)-아세틸,

m- 및 P-아미노메틸 페닐 아세틸,

α-아미노-2,4,6-사이클로 헵타 트리에닐-아세틸,

저급 알콕시카르보닐 아세틸,

시아노 아세틸, 2-메틸-2-펜옥시프로피오닐,

헥사노일, P-크레속시 아세틸,

헵타노일, P-메틸 티오 펜옥시 아세틸,

옥타노일, S-페닐티오 아세틸,

부틸티오 아세틸, S-클로로 페닐 티오 아세틸,

트리풀루오로메틸티오 아세틸, S-푼루오로 페닐 티오 아세틸,

알리 티오 아세틸, 피리딜 티오 아세틸,

펜옥시 아세틸, S-젠질 티오 아세틸,

2-펜옥시-2-페닐 아세틸, P-아미노 메틸 페닐 티오 아세틸,

2-펜옥시 프로피오닐, 시아노메틸 티오 아세틸,

2-펜옥시 부티릴, 4-피리딜 티오 아세틸,

벤질옥시 카르보닐, S-벤질티오 프로피오닐,

벤조일, 퀴녹살리닐-카르보닐,

아미노벤조일, 3-카르복시-2-퀴녹살리닐-카르보닐,

4-이속사졸릴-카르보닐, 2,6-디메톡시벤조일,

사이클로펜탄-카르보닐, 2-비페닐 카르보닐,

시드논-카르보닐, 2-메틸 아미노 벤조일,

나프토일, 2-카르복시 젠조일

2-에톡시 나프토일,

3-페닐-5-메틸이속사졸-4일-카르보닐,

3-0- 클로로페닐- 5-메틸이속사졸-4-일-카르보닐 또는 3-2′,6′- 디클로로페닐-5- 메틸이속사졸- 4-일-카르보닐,

본 발명의 다른 바람직한 구체적인 것으로는 구조식(I)의 화합물이며, 이중 R²는 수소, R³는 수소 또는 메톡시, n는 2-9의 정수이고,

R¹은

(Z : 아미노(저급)알킬, N-(저급)알킬-아미노(저급)-알킬 또는 N,N-디(저급)알킬아미노(저급)-알킬)이거나 R¹은 다음 구조식의 기이거나,

식중 Z는 아미노 페닐, 아미노 페닐(저급)-알킬, N-(저급)알킬 아미노 페닐, N,N-디(저급)알킬 아미노 페닐, N-(저급)알킬 아미노 페닐(저급)-알킬, N,N-디(저급)알킬 아미노 페닐(저급)알킬, 페닐 아미노(저급) 알킬, 페닐(저급) 알킬 아미노-(저급)알킬, 치환된 페닐 아미노(저급) 알킬 또는 치환된 페닐(저급) 알킬 아미노(저급)알킬, 여기서 치환된 페닐은 다음 구조식으 기로 나타낼 수 있으며,

위에서 X¹및 X²는 동일하거나 상이하며 각각 수소, 불소, 염소, 취소, (저급)알킬, (저급)알콕시, 니트로, 아미노, 트리풀루오로 메틸 및 페닐이며, R¹는 다음과 같거나,

R¹은 다음과 같거나,

(여기서 n은 1 또는 2이며)

R¹은 다음과 같거나

여기서는 다음 구조식인데

이중 R³는 (저급)알킬, (저급)알케닐 또는 (저급)-알키닐, R¹은 다음과 같거나,

여기서 R⁴, R⁵및 R⁶는 각각 (저급)알킬, (저급)알키닐, (저급)알케닐 또는 (저급)사이클로-알킬이고 R⁵는 수소 일수도 이으며, R¹은 다음 구조식의 기이거나,

여기서 X는 불소 또는 염소이며, R¹은 다음 구조의 것이며

이중 X는 산소 또는 유황이고, B는 디(저급)알킬 아미노 기인데, 알킬기는 동일하거나 상이하게 피페리디노, 메틸 피페리디노, 디메틸피페리디노, 피롤리디노, 메틸 피롤리디노, 디메틸 피롤리디노, 모르폴리노, 메틸 모르폴리노, 디메틸 모르폴리노, N′-(저급)알킬 피페라지노, N′-(저급)알킬-메틸 피페라지노, N′-(저급)알킬-디메틸 피페라지노, 트리 메틸렌 이미노, 헥사메틸렌 이미노 또는 다음 구조의 것이며,

위에서 n는 0,1,2 또는 3이며 R⁷는 (저급)-알킬이며 Ar은 다음 구조의 것이다.

또는

식중 R⁸및 R⁹는 각각 수소, 불소, 염소, 취소, (저급)알킬 또는 (저급)알콕시임.

본 발명의 다른 보다 구체적인 것은 구조식(I) 화합물이며, 이중 R²는 수소, R³는 수소 또는 메톡시, n는 2-9의 정수이며, R¹은 다음 구조의 것이다.

여기서 R³및 R⁴는 각각 수소, 클로로, 브로모, 플루오로, 요도, 니트로, (저급)알킬, (저급)알콕시, (저급)알킬티오, 디(저급)알킬 아미노, (저급)알카노일 아미노, (저급)알카노일 또는 (저급)알킬-설포닐이다.

본 발명의 다른 보다 구체적인 것은 구조식(I) 화합물이며, 그중 R²는 수소, R³는 수소 또는 메톡시, n는 2-9의 정수이며, R¹은 다음 구조이다.

이중 Ar은 다음과 같고

여기서 R⁵및 R⁶는 각각 수소, 불소, 염소, 메톡시 또는 메틸이고, R³및 R⁴는 각각 수소, 취소, 염소이며,

본 발명의 다른 보다 구체적인 것은 구조식(I) 화합물이며, 그중 R²는 주소, R³는 수소, 또는 메톡시, n는 2-9의 정수이며 R¹는 다음 구조의 것이거나,

여기서 R³및 R⁴는 각각 수소 또는 (저급)알킬이며, R¹은 다음 구조의 것이거나,

디중 X는 수소 또는 (저급)알킬이며, R¹은 다음 구조의 것이거나,

이중 R₁₂는 수소 또는 (저급)알킬, R¹³은 수소, 염소, 취소, 요드, 불소, 트리풀루오로메틸, (저급)알킬, (저급)알콕시, (저급)알킬티오, 카르복시메톡시, (저급)알킬술포닐, 페닐, 벤질, 펜옥시, 벤질옥시 및 다음 구조의 것으로서

식중 R⁵및 R⁶는 각각 수소, (저급)알킬, 페닐, 벤질C³~C⁷의 사이클로 알킬이고 ＞N-과 함께 헤테로 환상을 이룰 수도 있는데, 즉, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 1,2,5,6-테트라하이드로 피리디노, N-(저급)알킬 피페라지노 및 헥사 메틸렌 이미노이고, n는 0-3의 정수이다. R¹은 다음 구조의 것이거나

이중 R⁷, R⁸및 R⁹는 수소, 니트로, 디(저급)-알킬 아미노, (저급)알카노일 아미노, (저급)알카노일-옥시, (저급)알킬, (저급)알콕시, 설파밀, 염소, 요드, 취소, 불소 및 트리플루오로 메틸이며, X 및 X는 동일하거나 상이하여 각각 수소이고, R¹은 다음 구조의 것이다.

이중 R¹⁰및 R¹¹은 수소, 염소, 취소, 요드 또는 메틸이다.

본 발명의 다른 보다 구체적인 것은 구조식(I) 화합물이며, 이중 R²은 수소이고, R³는 수소 또는 메톡시, n는 2-9의 정수이고, R¹은 다음과 같거나,

여기서 X는 -O-또는-S-와 같은 공유 결합을 하는 군이며, R³및 R⁴는 각각 (저급)알킬, 염소, 취소 또는 다음 구조인데,

위 구조중 R⁶, R⁷및 R⁸는 각각 수소, 불소, 취소 및 염소이고, R⁵는 수소, (저급)알킬, 또는 다음 구조의 것인데,

그중 R⁹,R¹⁰및 R¹¹은 수소, 불소, 취소 또는 염소이며, 벤젠기와 함께 결합되었을 때 R⁴및 R⁵는 각각 비닐기이며,

R¹은 다음 구조의 것이거나,

위의 식중 R¹²및 R¹³은 각각 니트로, (저급)알킬, (저급)알콕시, (저급)알카노일 아미노, 염소, 취소, 요드, 불소, 하이드록시, (저급)알킬티오, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로헵틸, (저급)알콕시 카르보닐, 메르캅토, (저급)알킬술포닐, (저급)알카노일, (저급)알카노일옥시 또는 다음 구조의 기이며,

여기서 n는 0-3의 정수이고 R²⁰, R²¹및 R²²는 수소, 불소, 취소, 염소, 요드, 트리풀루오로메틸, (저급)알킬, (저급)알콕시, 하이드록시, 니트로 또는 아미노이고, R¹⁴는 수소, (저급)알킬 또는 다음 구조의 것이며,

여기서 R²⁰, R²¹및 R²²는 위에서 정의한 바와 같으며, R¹⁵는 수소이고 (저급)알킬기이며, R¹⁶은 수소이고 R¹²는 위에서 정의한 바와같고, R¹⁷및 R¹⁸은 각각 (저급)알킬, (저급)알콕시, 염소, 취소, 요드, 불소, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로헵틸, 다음 2구조의 기이며,

여기서 n는 0-3의 정수이고, R²⁰, R²¹및 R²²는 전술한 바와 같으며 R¹⁹는 수소이고 R¹⁷은 전술한 바와 같음, R¹은 다음 구조의 군이거나,

이 식중 R²³및 R²⁴는 각각 (저급)알킬, (저급)알킬티오, 벤질티오, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로헵틸, 벤질, 스티릴, 페닐에틸, 페닐프로필, 푸릴, 티에닐, 나프틸 또는 다음 구조식의 기이다.

이중 R²⁶, R²⁷및 R²⁸은 수소, 불소, 염소, 클로로, 취소, 요도, 트리풀루오로메틸, (저급)알킬, (저급)알콕시, 니트로, 메틸설포닐, 시아노, 디(저급)알킬아미노 또는 메틸메르캅토임.

R′은 다음 구조의 기이거나,

이중 R²⁹, R³⁰및 R³¹은 수소, 염소, 요드, 트리풀루오로메틸, 불소, 메틸설포닐, 니트로, (저급)알킬 또는 (저급)알콕시이고 R³²는 (저급)알킬임. R′은 다음 구조의 기이다.

여기서 R³³및 R³⁴는 수소, 염소, 수소, 취소, 요드(저급)알킬, (저급)알콕시 또는 트리플루오로-메틸이고 R⁵³는 (저급)알킬임.

본 발명의 다른 바람직한 구체적인 것은, 구조식(I)화합물로서, 그 식중 R³는 수소 또는 메톡시이고, n는 2-9의 정수이며 R²는 수소, 피발로일옥시메틸, 아세톡시메틸, 메톡시메틸, 아세토닐, 펜아실, P-니트로 벤질 또는 β, β, β-트리클로로에틸이고 R¹은 다음 구조의 기이다.

식중 A는 -H 또는 -OH이다.

본 발명의 다른 바람직한 것은 다음 구조식의 화합물이며,

이중 R³는 수소 또는 메톡시이고, n는 2-9의 정수이고, R²는 수소, 피발로일옥시메틸, 아세톡시메틸, 메톡시메틸, 아세토닐, 펜아실, n-니트로-벤질 또는 β,β,β트리클로로 에틸이며, 7-측쇄에서 D-회절을 하는데 그중 R¹은 다음 구조의 기이다.

본 발명의 다른 바람직한 구체적인 것은 구조식(I)화합물로서, 그 식중 R³는 수소 또는 메톡시이고, n은 2-9의 정수이며 R²는 수소, 피발로일옥시메틸, 아세톡시메틸, 메톡시메틸, 아세토닐, 페나실, P-니트로벤질 또는 β,β,β-트리클로로에틸이며, 7-측쇄에서 0-회절을 하는데 그중 R¹은 다음 구조의 기이다.

본 발명의 다른 구체적인 것은 다음 구조식의 화합물인데

그중 R³는 수소 또는 메톡시, n는 1-9의 정수이고 R²는 수소, 피발로일옥시메틸, 아세톡시메틸, 메톡시메틸, 아세토닐, 펜아실, P-니트로 벤질 또는 β, β, β-트리클로로에틸이며 7-측쇄에서 D-회절을 하며, R²⁰⁰은 다음 구조의 기이다.

본 발명의 다른 구체적인 것은 구조식(I)의 화합물인데, 그중 R²는 수소이고, R³는 수소 또는 메톡시이며, n는 2-9의 정수이고 R¹은 다음 구조의 기이다.

여기서, R⁴는 수소, 아미노, 카르보벤족시 아민, 페닐, 풀루오로, 클로로, 브로모, 요드, 하이드록시, (저급)알카노일옥시 또는 (저급)알콕시이고; X는 산소 또는 유황이며; R⁵및 R⁶는 각각 수소, 페닐, 벤질, 팬에틸, 또는 (저급)알킬이며; R⁷은 (저급)알킬이고; R⁸및 R⁹는 각각 (저급)알킬, (저급)-알킬티오, 벤질티오, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로헵틸, 벤질, 펜에틸, 페닐프로필, 푸릴, 티에닐, 나프틸 또는 AR-이고; R¹⁰은 (저급)알킬 아미노, 디(저급)알킬 아미노, C³-C₇의 사이클로-알킬아미노, 알릴아미노, 디알릴아미노, 페닐(저급)알킬아미노, 모르폴리노, (저급)알킬아미노, 피롤리디노, (저급)알킬피페리디노, 디(저급)알킬-페롤리디노, N,N-헥사메틸렌 아미노, 피페리디노, (저급)알킬피페리디노, 디(저급)알킬 피페라리노, 1,2,5,6-테트라-하이드로페리디노, N-(저급)-알킬-피페라지노, N-페닐피페라노, N-(저급)-알킬(저급)알킬 피페라지노, N-(저급)알킬-디-(저급)알킬피페라지노, 풀푸릴아미노, 테트라-하이드로풀푸릴아미노, N-(저급)알킬-N-풀푸릴아미노, N-알킬-N-아닐리노 또는(저급)알콕시아닐리노이며, Z¹, Z²및 Z³는 각각(저급)알킬, 또는 -Ar이며; R¹¹은 (저급)알킬, (저급)사이클로알킬, 나프틸, 벤질, 펜에틸 또는

이며 여기서 -Ar은 다음 구조의 기이다.

이 위의 구조에서 R¹², R¹³및 R¹⁴는 각각수소, 염소, 취소, 요드, 트리풀루오로메틸, 페닐, (저급)알킬 또는 (저급)알콕시이며 단지 한개의 R기는 페닐기를 나타낸다.

본 발명은 구조식(I)화합물 또는 그들의 에스테르 또는 그들의 비독성 염의 제조 방법에 관한 것으로,

(여기서 R¹은 아실, R³는 수소 또는 메톡시이며 n는 2-9의 정수임)

다음 구조식의 화합물, 또는 그들의 염 또는 용이하게 가수분해되는 그들에 에스테르를,

(R¹은 수소 또는 아실이고, R³는 상술한 바와 같음) 다음 구조식의 화합물로 반응시키고,

(n는 2-9의 정수),

R¹이 수소일때, 생성된 화합물을 다음 구조의 아실화제로 처리하며,

R¹-X

(X는 할라이드 또는 그들의 기능적으로 동일한 기) R¹이 아실, 즉 아실기가 유리아미노 또는 하이드록실기일때, 상기 기는 종래의 보호기로 차단하고, 이어서 제거시켜 화합물(I)로 하여, 만일 필요하면, 생성된 구조식(I)화합물의 유리산, 염 또는 용이하게 가수분해되는 에스테르를 대응하는 에스테르 또는 약학적으로 허용되는 비독성 염으로 전환시키고, 만일 필요하면, 구조식(I)화합물의 염 또는 용이하게 가수분해되는 에스테르를 구조식(I)화합물의 대응하는 유리산으로 전환시킴을 특징으로 한다.

본 발명은 또한 다음구조식을 가지는 항균제의 제조 방법에 관한 것으로,

(R₃는 수소 또는 메톡시, n는 2~9의 정수 R¹은 아실임)

다음 구조식(II)의 화합물

(R₄및 n는 전술한 바와 동일함)또는 그들의 염 또는 용이하게 가수분해되는 에스테르 또는 벤조알데하이드 또는 살리실 알데하이드로된 그들의 쉬프 염기(미국특허 제3,284,451호 및 영국 제1,229,453호 및 미국 제3,249,622호에서 7-아미노 페니실린 산에서 사용한 실릴에스테르 및 영국 제1,083,530호 및 특히, 피발로일-옥시메틸, 아세톡시메틸, 메톡시메틸, 아세토닐, 펜아실, P-니트로벤질, β,β,β-트리클로로에틸, 3-프탈리딜 및 5-인다닐 에스테르)를, 아실화제로서, 유기성모노 카르복실 산염화물 또는 기능적으로 동등한 기로 반응시킴을 특징으로 한다.

그러한 기능적으로 동등한 기로는 대응하는 산 무수물, 혼합 무수물 및 특히 카르본산의 저급 지방족 또는 알킬 및 아릴설폰산 모노에스테르와 같은 강산으로 된 혼합 무수물 및 디페닐초산과 같이 보다 폐쇠된 산으로 된 혼합 무수물이 여기에 속한다. 특히 유용한 무수물은 N-카르복시-무수물(소위 루흐의 무수물 미국 제3,080,356호 및 3,209,455호 참조)

D-만델산 카르복시 무수물(미국 제3,167,549호) 또는 대응하는 치환된 D-만델살 카르복시 무수물이다. 부가하면, 산 아자이드 또는 활성 에스테르 또는 티오 에스테르(예, P-니트로페닐, 2,4-디니트로페놀, 티오페놀, 티오초산으로된) 등도 사용할 수 있거나, 그들의 유리산을 처음에 N,N′-디메틸-클로로 포름 이미늄 염화물과 반응시키거나[참조, 영국 제1,008,170호 및 노바크와 와이에르 익스페리엔티아 XXI, 6,360(1969)] 또는 효소를 사용함으로서 또는 N,N′-카르보닐디이미다졸 또는 N,N′-카르보닐디트리아졸[참조, 남미특허출원 63/2684] 또는 카르보디이미드 시약[특히, N,N′-디사이클로헥실-카르보디이미드, N,N′-디이소프로필 카르보디이미드 또는 N-사이클로-헥실-N′-(2-로르폴리노 에틸)카르보디이미드 참조, 쉬한 및 헤스, J.Am.Chem.Soc. 77, 1997, (1955)] 또는 알킬아민 시약[참조. 알. 비즐 및 에취. 지. 비혜, Angew. Chem. Inlerlional Edd. 3,582(1964) 또는 이속사졸리윰 염시약[참조, 알. 비. 우드워드, 알. 에이. 올로프숀 및 에취 메이어, I. Am. Chem.Sol. 83 1010(1961)] 혹은 케텐 이민 시약[참조, 시. 엘. 스티븐스 및 엠. 이, 문크 J. Am. Chem. Soc.80, (1958)] 또는 헥사클로로 사이클로 트리포스파 트리아진 또는 헥사브로모 사이클로 트리포스파트리아진(미국 특허 제3,951,050호) 또는 디페닐포스포릴 아자이드 DPPA; J. Am. Chem. Soc. 94, 6203-6205(1972)] 또는 디에틸 포스포릴 시안화물(DEPC : 테트라 헤드론지 18호, 1595~1598페이지(1973)] 또는 디페닐포스파이트[테트라헤드론지 49호, 5047 505 페이지(1972)]를 사용하여 유리산을 반응시키고 난 다음 화합물(II)로 카플링 시킬 수 있다. 산 염화물의 다른 동등한 기는 대응하는 아졸라이드, 즉 대응하는 산의 아마이드로, 아마이드는 적어도 2개의 질소원자를 포함하는 의사 방향족 5원환이다. 예를 들면 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 벤지미다졸, 벤조트리아졸 및 그들의 치환된 유도체를 들 수 있다. 아졸라이드의 일반적인 제법은, N,N′-카르보닐-디이미다졸을 동일몰의 카르복실 산과 상온으로, 테트라-하이드로 푸란, 클로로포름, 디메틸포름아마이드 또는 이와 유사한 불황성 용매중에서 반응시키면, 특히 정량적으로 2산화탄소와, 1몰의 이미다졸이 유리되면서 카르복실산 이미다졸이 생성된다. 디 카르복실산은 디 이미다졸이 된다. 부산물로 나오는 이미다졸 침전은, 분리하고, 이미다졸 다이드를 단리 한다. 이러한 반응을 시켜 세팔로스포린을 제조하는 방법과 세팔로스포린을 단리시키는 방법은 이미 이 분야에서 널리 알려졌다. 효소를 사용해서 유리산을 화합물(II)와 카플링 시키는 방법은 위에서 언급한 바 있다. 에스테르, 즉 메틸 에스테르를 사용하는 방법과, 유리산을 효소로 작용시키는 방법은 불 발명의 범위에 속하는 것으로 효소를 내는 미생물에 관한 문헌으로서 다음과 같다. 티. 다까하시와 그의 공동 연구자들, 미국 화학회지, 94(11), 4035~4037(1972)및 티. 나라와 그의 공동연구자들 한균제 잡지(일본) 24(5), 321 323(1971) 및 미국 3,682,777.

유기성 카르복실 산을 화합물(II)로 카플링 시키는데, 치환된 또는 비치환된 D-만델산(α-하이드록실기에 보호기가 있든 없든)에만 국한 된 것이 아니며, 카플링제로서 포스표니트릴-클로라이드 트리머(J. Drg. chem., 33(7), 2979 81, 1968) 또는 N-에톡시-1,2-디하이드로 퀴놀린(EEDQ)(J. Am. Chem. Soc. 10, 823 824 및 1652-1653(1968)) 또는 미국 특허, 제3,455,925가 있다. 반응은, 30~35℃로 벤젠, 에탄을 또는 테트라하이드로 푸란중에서, 반응시키는 것이 적당하며, 종래의 단리 방법에 의해 단리 시키고, 보호기를 제거한다.

본 발명의 방법에 더 부가하면, 7-아실 아미노 세팔로스포란산의 3-아세톡시기(7-아미노 세팔로스포란산을 3-티올화-7-아미노 세팔로스포란산으로 치환시켜 제조한 것)를 다음 구조식의 티올로

(n : 2~9의 정수) 치환하고, 만일 미리 보호된 기가 있으면 제거한다. 보호기로는 α-하이드록시 또는 α-아미노 또는 카르복실기이다. 3-아세톡시기를 그러한 티올로 치환시키는 것은 물이나 수성-아세톤과 같은 용액내에서 적어도 실온으로, 적당하기로는 약 50°~100℃의 온도에서 중도 특히 pH6에 가까운 완화한 염기 존재하 행하는 것이 바람직하다. 과량의 티올을 사용하며, 주의깊게 반응 혼합물을 산성화하고 이어서 물과 혼화하는 유기 용매로 추출하여 반응 생성물을 얻을 수 있다. 치환된 또는 비치환된 D-만하라미도-세팔로스포란산은 J. Med. chem 17(1), 34-41(1974) 및 거기에 기재된 참고 문헌에 실린 방법에 의하여 제조된다. 위에서 설명한 바와 같이, 수종의 7-아실아미도 세팔로스 포란산은 특허 및 과학 문헌, 즉 미국 분류 260°~243℃에 기재된 방법에 의하여 제조된다.

유기성 카르복실산이, 아미노 또는 하이드록실기와 같은 관능기를 가지고 있을 때는, 먼저 아미노 또는 하이드록실기를 차단(보호)하고, 카플링 반응을 시킨 다음 마지막으로 보호기를 화학적으로 제거하는 것이 바람직하다.

상술한 바와 같이, 유기성 모노 카르복실산 또는 그들의 산 클로라이드 또는 다른 동등한 기능을 가지는 화합물들을 사용하여 아실화 시켜서 항생제를 제조하는 방법은 특히 본 발명의 범위에 속한다. 다른 동등한 기능을 가지는 화합물들이 이미 6-아미노 페니실린산을 아실화시키는데 사용된 예를 들면 다음과 같다. 미국특허,

2,941,995 2,951,839 2,985,648 2,985,648 3,007,920 3,028,379 3,035,037 3,040,033 3,041,332 3,041,332 3,041,333 3,043,831 3,071,575 3,071,579 3,079,305 3,079,306 3,080,359 3,082,204 3,093,547 3,093,633 3,119,285 3,117,119 3,118,877 3,120,512 3,120,513 3,131,514 3,127,394 3,140,282 3,040,032 3,142,673 3,147,247, 3,174,964 3,180,863 3,198,804 3,202,953 3,202,654 3. 3,202,655 3,210,337 3,157,639 3,134,767 3,132,136 영국 특허 명세서들

874,414 874,416 876,516 876,662 877,120 877,531 878.233 880,042 880,400 882,335 888,110 888,552 889,066 889,069 889,070 889,168 889,231 890,201 891,174 891,279 891,586 891,777 891,938 891,518 894,247 894,457 864,460 896,072 899.199 900,666 902,703 903,785 904,576 905,778 908,787 914,841 916.097 916,204 916,205 916,481 918,169 920,176 920,177 920,300 ,925,513 922,278 924,037 925,281 931,567 932,644 938,066 938,321 939,708 940,488 943,608 944,417

다수의 벨기에 특허 예를 들면

593,222 595,171 597,857 602,494 903,703 609.039 616,419 617,181 및 남아프리카 공화국 특허 출원서를 예를들면,

60/2882 60/3057 603748 61/1649 61/2751 62/54 62/4920와 66/1612 63/2423에 기술되어 있다.

여기서 “(저급)알킬”이란 C₁~C₁₀의 직쇄 및 분지상의 지방족 탄화수소로서, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 아밀, 헥실 2-에틸헥실, 헵틸, 데실 등이다. 이와 유사하게 “저급)”이란 다른 기를 표시하는 부분으로 사용했는데, 즉 “저급)알콕시”라고 한 것은 위에서 기술한 바와 같이, “(저급)알킬”이라고 연결한 것과 같은 알킬 부분을 나터낸다.

본 발명은 또한 다음 구조식의 항상제의 제법에 관한 것으로,

(R₅는 수소 또는 메톡시, n는 2~9의 정수 R¹은 아실이다).

다읍 구조식의 화합물을,

(R¹은 아실, R³는 수소 또는 메톡시, 세팔로스포린 C자체)

다음 구조식의 화합물로 반응시켜서 얻는다.

(n는 2~9의 정수)

7-측쇄에서 치환된 아미노기가 있는 화합물인 경우, 먼저 비치환 아미노기(유리 또는 1급)을 만들고, 생성물질을 적당한 시약으로 반응시켜 위에서 설명한 바 있는 Viii, xvii 및 XViii에서 정의한 아실기가 있는 최종물질을 제조하는 것이 바람직하다.

본 발명은 또한 다읍 구조식의 신규하고 가치 있는 중간 물질의 제조방법에 관한 것으로

(n : 2~9의 정수 R³: 수소 또는 메톡시

다음 구조식의 화합물로부터 7-측쇄를 제거하여 제조된다.

여기서 n는 2~9의 정수이고, 아실기(R¹)은 전술한 실릴화된 형태의 화합물을 이미노-염화물(PCl₅)로 진환시키고 이미노-에테르(메탄올로)로 그리고 가수분해(물로)에 의해 최종 물질로 전환시켜서 생성된 V, XV 및 XVi에서 기술한 것 중의 하나이다. 그러한 반응은 공지로서 다음과 같다. 미국 제3,575,970 및 3,573,295 및 3,573,296.

본 발명은 또한 다음 구조의 신규하고 가치있는 중간 물질의 제조방법에 관한 것으로

7-아미노 세팔로스포린산 또는 염 또는 용이하게 가수분해되는 에스테르 또는 그들의 쉬프 염기를 다음 구조식의 화합물로 반응시킨다.

(n : 2~9의 정수, 여기서 HSR²도 된다.)

그러한 염류로는 비독성 카르복실산 염이 포함되는데 비독성 금속염으로는 소듐, 칼륨, 칼슘 및 알미늄이 있고, 암모늄염 또는 치환된 암모늄염, 즉 비독성 아민류의 염으로 트리에틸-아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-베타-펜 에틸아민, 1-에펜아민, N,N′, 디벤질-에틸렌디아민, 대하이드로아비에틸아민, N,N′-비스-데하이드로아비에틸에틸렌디아민, N-(저급)-알킬피페리딘, 즉 N-에틸피페리딘 및 벤질 페니실린과 염을 형성하는 다른 아민류이며; 비독성 산 부가염(아민염)은 무기산 부가염으로서, 염산염, 취화수소산염, 옥화수소산염, 황산염, 이황산염, 인산염이며, 유기성 산 부가염으로는, 말레산염, 초산염, 주석산염, 수산염, 호박산염, 구연산염, 무마르산염, 말산염, 만델산염, 아스코르빈산염 등이다.

본 화합물(중간 물질 또는 대사성 선구 물질) 중 아미노 기를 다음 치환체로 차단하는 방법도 본 발명에 속한다. 그 -요도에톡시-카르보닐(영국 제1,349,673), 3급-부톡시-카르보닐, 카르보벤질옥시, 포르밀, 0-니트로페닐설페닐, β, β, β-트리클로로에톡시 카르보닐, 4-옥소-2-펜데닐-2,1-카르보메톡시-1-프로페닐-2 등이다. 특히 그러한 차단기로는 케톤류(특히 아세톤) 및 알데하이드(특히 포름알데하이드 및 아세트 알데하이드가 있는데, 미국특허 제3,198,804 및 제3,347,851호에서 공지된 바 있고, 베타-케톤 에스테르 및 베타-디케몬 에스테르가 있는데, 미국특허 제3,325,479호에 공지되었으며, β-케톤 아마이드(일본 71/24714, Farmdoc 47,321s)가 있다.

본 발명의 세팔로스포린의 바람직한 에스테르류로는 피발로일옥시 메틸, 아세톡시메틸, 메톡시메틸, 아세토닐 및 펜아실 에스테르류이다. 이들 모두는 유리 카르복실기를 가지고 있는 세팔로스포린의 제조에 유용한 중간 물질이며 처음 3화합물은 경구 투여시 흡수 속도와 흡수량이 서로 상이하며 혈중 내 및 조직내에서 활성 항생제의 농도가 다르므로 매우 흥미있는 화합물이다.

상술한 바와 같이, 7-아미노-세팔로스포란산의 이러한 5가지 에스테르는 공지의 방법으로 제조되며 가장 좋은 방법은 미국특허 제3,284,451호로서 대응하는 활성 클로로 또는 브로모 화합물(즉 펜아실브로마이드, 클로로 아세톤, 클로로메틸 에테르, 피발로일옥시 메틸클로라이드[클로로메틸 피발레이트라고도 칭함], 아세톡시메틸 클로라이드로 반응시켜 소듐 세팔로스포린을 에스테르화 시키고, 미국특허 제3,575,970호 및 J. Antibiotics XXIV(11) 767-773(1971)에서와 같이 효소적으로 티에닐-초산 측쇄를 제거한다. 다른 좋은 방법은, 영국특허 제1,229,453호에서와 같이, 7-아미노세팔로스포란산의 트리에틸아민임을 활성 할로겐 화합물로 직접 반응시키는 방법이다.

7-아미노세팔로스포란산의 이러한 에스테르를, 7-아미노세팔로스포란산 자체에서 열거한 방법과 동일하게 구 전자 HSR²와 반응시킨다.

7-아미노세팔로스포란산의 3-티올화 에스테르를, 유기성 카르복실산, 즉 D-(-)-2-페닐 글라이신으로 카플링한다. 7-측쇄에서 보호기, 즉 아미노 또는 하이드록시기의 보호기를 제거하기 전 또는 후, 미국특허 제3,284,451호 및 쉬한과 그의 공동 연구자, J. Org. Chem. 29(7) 2006 2008(1964)에 의한 페니실린 계에서 공지된 바와 같이, 소듐 티오 펜옥사이드로 처리하거나, 산성 또는 알칼리성 가수분해 또는 물 혹은 효소적인 가수분해(인체 혈청 또는 동물 혈청)에 의하여 에스테르화기를 제거함으로서, 생성된 세팔로스포린의 에스테르를 그들의 유리산으로 전환시킨다. 다른 적당한 활성법은, 여기서 기술한 바와 같이 3-티올화 7-아미노세팔로스포란산을 제조하고, 7-아미노기에서 아실화시키고, 끝으로, 적당한 알코올을, 최종 세팔로스포린을 티오닐클로라이드로 작용시켜 제조한 산 염화물로 반응시켜 에스테르화 하던가 혹은 다른 산 에스테르화 반응에 의하여 에스테르화시키는 방법이다.

본 발명은 또한 다음 구조의 신규하고 가치있는 중간 물질의 제조방법에 관한 것으로

무수 용매 내에서 다음 구조식의 티올의 리티오 유도체를 형성시키고,

위의 리티오 유도체를 2산화 탄소로 반응시켜 생성된 화합물을 가수분해시켜 다음 구조식의 화합물을 생성시키는 방법이다.

본 발명은 또한 다음 구조식의 신규하고 가치있는 중간물질의 제조방법에 관한 것으로,

A) 다음 구조식의 이소시아네이트, 또는

n : 2~9의 정수 R¹⁰⁰: C₁~Cb의(저급) 알킬

다음 구조식의 관능기를,

(여기서 R¹은 수소, 취소, 옥소, 염소, 불소, C₁~C₆의(저급)알킬 또는 알콕시, NO₂이고 Z는 0~4의 정수임)소듐 아자이드로 반응시켜 다음 구조식의 티올-에스테르를 생성시키고,

B) 비올 에스테르를 가수분해시켜 다음 구조식의 티올-산으로 얻는다.

인체의 세균성 감염 질환 피요레는, 본 발명 화합물 약 5-200mg/kg/일의 량으로 정맥주사 또는 경구투여하며, 적당하기로는 하루에 3~4회 나누어서 약 5~20mg/kg/일의 량을 투여한다. 활성 성분 125,250 또는 500mg과 적당한 생리적으로 허용되는 부형제, 또는 담체를 포함하는 투약 단위를 투여한다. 투약 단위는 액제 도는 현탁제와 같은 액체형이다.

출발 물질

A. 1-카르복시메틸-5-메르캅토 테트라졸.

a) 1-메틸-5-메르캅토테트라졸의 제결정

공 정 :

1. 110g의 1-메틸-5-메르캅토테트라졸을 비등하는 클로로포름에 슬러리로 만들어 거의 용액상태로 한다.

2. 열-용액(50~60°)를 가열된 부르너 깔대기(11cm, ss No. 640지로서 충진된 여지 보조 1/4 1/3인치하다.(“superpel”)를 통하여 감압으로 급히 여과한다. 여지판을 50~60°의 클로로포름 50ml로 세척하고 세척액을 여액과 합한다.

3. 여액을 약 0~6℃로 냉각하고 0~6℃로 2시간 유지시킨다. 이때 형성되는 결정을 0~6℃에서 여과하고, 0~6℃의 클로로포름 60ml로 세척하여 여액과 합한다. 결정(유분 A)을 37~45℃에서 18시간 동안 공기 건조한다.

4. 여액을 회전감압 증발기(60℃의 욕조)상에서 부피가 약 반이 되도록 농축한다. 생성된 슬러리를 0~6℃로 냉각하고 0~6℃에서 2시간 유지시킨다. 결정을 0~6℃로 여과하고, 0~6℃의 클로로포름 40ml로 세척하여 여액에 가한다. 결정(유분 B)를 37~45℃에서 18시간 공기 건조시킨다. 결정 A 및 B는 서로 합쳐서 약 65% 중량의 수율이다.

5. 4단계의 유분 B의 여액을 제4단계에서 기술한대로 다시 한번 반복조작을 하면 추가로 15% 재생된다.

b) 1-카르복시메틸-5-메르캅토테트라졸의 Di-소듐염제법

1. 교반기가 달린 용량 2ℓ의 3구경 플라스크에 500ml의 순수하고 무수의 페트라하이드로푸란탄을 넣고 소금-아세톤-얼음욕 중에서 -10℃로 냉각시킨다. 건조 질소기체가 액체의 표면전서 갈색을 띈다.

2. 15.06%(1.6N) 부틸 리튬의 헥산 용액(Foote Miueral Co.) 500ml를 10분 동안 건조 질소하에서 가하고 테트라하이드로푸란을 교반한다. 용액 상태가 되면 -5°~-10℃까지 냉각시킨다.

3. 1-메틸-5-메르캅토테트라졸(상기한 바와 같이 재결정한 것) 46.0g을 순수하고 건조한 테트라하이드로푸란(THF) 200ml에 용해하고, 용액이 탁하면 여과하여 5~10℃로 냉각한다.

4. 3단계의 냉각된 용액을 10분 동안 교반하면서 그리고 건조 질소하 부틸리튬 용액에 가한다. 온도는 -50℃에서 최고 10℃까지로 유지시켜야 하며, 침전이 형성된다.

5. 혼합물을 건조 질소하 1시간 30분간 0~10℃에서 교반한다.

6. 무수 2산화 탄소기체를 급속으로 통과시키면서 15~30분간 급히 교반하는데 적당한 온도는 0~10℃이며 20℃를 넘어서는 안된다.

7. 백색 침전을 여과하여 THF dir 75ml로 세척한다.

8. 침전을 물(pH 8.5~9.5) 250ml에 녹인다. THF의 제2층이 존재하는데, 이것은 감압 회전 증발기(50℃ 욕조)에서 제거된다.

9. 수성 용액을 농-염산으로 pH 1.6~2.0으로 조절한다.

10. 산 수용성 용액을 에틸 아세테이트 25ml씩 2회 추출한다. 각 250ml 에틸 아세테이트 추출액을 물씩으로 역 추출하여, 물-추출물은 버리고, 에틸 아세테이트 추출물(물 층이 없는 것)를 여과하여 합한다.

11. 합쳐진 에틸 아세테이트 추출물을 감압 회전 증발기(60℃ 옥조) 상에서 농축 건조한다.

12. 플라스크 속의 결정에 클로로포름 300ml을 가하고 약 2분간 가열한다. 열-슬러리(50~60)를 가열한 부후너 깔대기(11cm-ss-604지)를 통하여 감압 여과한다. 결정을 50℃의 클로로포름 약 75ml로 세척한다. 결정을 상온에서 약 3시간 동안 공기 건조시키고 약 100~200메슈로 한다.

13. 100~200 메슈의 결정을 12단계(열-클로로포름은 미반응의 1-메틸-5-메르캅토테트라졸을 거의 제거해 준다)에서 기재한 바와 같이 비등하는 클로로포름으로 처리한다. 수율 : 1-카르복시메틸-5-메르캅토테트라졸 결정 약 45~40g이 결정은 1-메틸-5-메르캅토-테트라졸 0.02~0.05몰 함유하고 있다.

14. 단계 13의 결정을 실온에서 3~5분간 에틸 에테르 550ml로 슬러리화 한다. 혼합물을 여과한다. 불용성 물질(0.5~5%)는 다음 구조식과 같은 대칭적인 메르캅토테트라졸 케톤으로 오염된다.

주의 : 이 화합물은 약 205~210℃에서 폭발한다.

15. 단계 14의 에테르 여액을 회전 감압 증발기(50℃ 욕조) 상에서 증발 건조시킨다. 약 0.01~0.05몰의 1-메틸-50메르캅토테트라졸이 함유된 1-카르복시메틸-5-메르캅토테트라졸 약 42~48g이 회수된다.

16. 결정을 420ml의 무수 에탄올(약 100mg/ml) 내에 녹인다. 용액을 50~60℃로 가온한다.

17. 16단계의 열-용액에 41% 소듐 2-에틸헥사네이트(SEH)의 이소프로판올 용액 310ml를 급속히 교반하면서 10분간 가한다. 결정형 침전이 형성된다. 혼합물을 20분간 50~60℃에서 슬러리로 된다.

18. 혼합물을 가열한 부후너 깔때기(11cm-SS-604호지)를 통해 열시에 여과한다. 결정을 50℃에탄올 75ml로 세척한다.

19. 에탄올이 묻은 결정(18단계의)을 에탄올 200~300ml중에 슬러리로 한다. 슬러리를 200 메슈의 체를 통과시키고, 슬러리를 급속히 교반하면서 5분간 50~60℃로 가열한다. (미반응의 소듐 1-메틸-5-메르캅토테트라졸은 열 에탄올에 매우 잘 녹는다)

20. 결정을 가열된 부후너 깔때기(11cm-SS-604호지)를 통하여 50~60℃에서 여과한다. 결정을 에탄올 75~100ml로 세척하고 50~60℃에서 24~48시간 감압 건조한다. 수율 : 디소듐 1-카르복시메틸-5-메르캅토테트라졸(NMR로 관찰하면 1-메틸-5-메르캅토-테트라졸이 없다) 40~48g.

B. 7-아미노-3-(1-카르복시메틸테트라졸-5-일-티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산

1. 교반기, 온도 조절계, 온도계 및 질소 송입관이 달린 3구경 플라스크에, 7-아미노-세팔로스포란산 18g(0.066몰)과 300ml의 0.1M, pH 6.4의 인산 완충액(20.7g의 인산 소듐, 모노-염기성) 1H₂O+8.5g의 인산 소듐, 디-염기성, 무수물로 2ℓ가 되도록 한다)

2. 제1단계에서 설명한 바와 같이, 혼합물을 교반하면서, 소듐 바이설파이트 1.5 및 1-카르복시메틸-5-메르캅토테트라졸 디소듐 16g(0.078몰)을 가한다.

3. 교반을 계속하면서, 혼합물에 질소 기체를 10분간 통과시킨다.

4. 교반을 계속하면서 질소를 송입하면서 20분에 걸쳐 56℃까지 가열하고, 이 시간 간격 동안 수소 탄산 소다 6.5g을 소량씩 가한다.

5. 교반과 질소 송입을 행하면서, 용액의 온도를 4시간 동안 56℃로 유지시킨다. pH는 6.2~6.6으로 유지시켜야 한다.

6. 반응 혼합물을 빙욕에서 5℃로 냉각한다.

7. 혼합물에 인산/물(1 : 1)의 용액 50ml를 가하던가 농염산을 가하여 2.0~3.0으로 한다.

8. 여과하여 생성물을 얻는다. 여과물을 냉수 20ml, 냉-메탄올 200ml로 세척한다.

9. 고체가 함량이 될때까지 공기 중에서 건조한다(보통 생성물 14.5g이다). 본 생성물은 황색-암갈색이다.

10. 생성물을 200메슈 스텐레스 강철 체를 통과시킨다.

11. 200메슈 분말 10g을 n-프로판올 200ml내에 금속 교반하면서 현탁시킨다.

12. 농-염산 2.0ml를 가하고 실온에서 30분간 맹렬히 교반한다.

13. 슬러리를 여과한다. 갈색 고체를 n-프로판올 20ml로 세척하고, 여액에 세척액을 가한다(여과물에 생성물이 더 이상 나오지 않도록 하기 위해).

14. 제13공정의 n-프로판올 여액에 활성탄(다르코 G-60) 1.5g을 가한다. 활성탄을 여별하여, 활성탄을 20ml의 n-프로판올로 세척하고 여액에 세척액을 가한다.

15. 급속히 교반하면서, n-프로판올 여액에 트리에틸-아민을 가하여 pH 3.0으로 하면 결정이 형성된다. 10분간 슬러리로 한다.

16. 백색 결정을 여과하여 취하고 30ml의 n-프로판올 50ml의 메탄올로 세척하고, 40℃에서 24시간 감압 건조한다. 수율 : 7-아미노-3-(1카르복시메틸-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산 4~8g

17. 7-아미노-3(1-카르복시메틸 테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산을 다음 어느 한 방법에 의하여 정제한다.

a) 200메슈 생성물(제10공정의) 10g을 1N-염산 75ml 중에 상온에서 10~15분간 슬러리로 한다. 암갈색의 고체는 여별한다.

b) 활성탄(다르코 G-60) 2.5g을 가하고 30분간 슬러리로 한다.

c) 활성탄을 여별하고, 탄을 물 15ml로 세척하고 세척액을 여액에 가한다.

d) 급속 교반을 행하면서, 여액에 농-암모니아를 가하여 pH 2.5~3.0으로 하면 결정이 형성된다.

e) 결정 덩이를 25분간 슬러리로 한다. 결정을 여별한다. 결정을 30ml 물, 메탄올 50ml로 세척하고 실온에서 감압 건조한다. 수율 : 백색 결정 4~7g

본 발명 화합물에 사용되는 다른 시약은 공지의 다른 합성법(예를 들면, 특허 및 상기의 언급한 간행물)에 의하거나 또는 완전히 다른 계열의 방법에 의하여 합성될 수 있다. 예를 들면, 보 발명에서 사용하는 D-(-)-2 아미노산은, 미국특허 제3,198,804호; 3,342,677호 또는 3,634,418 또는 프리스와 그의 공동 연구자들의 Chem. Seand. 17, 2391 2396(1966) 또는 나임즈와 그의 공동 연구자들에 의한 Biochemistry(Wash) 5, 203-213(1966) 또는 여기에 관한 다른 간행물을 들 수 있다.

3급-부톡시카르보닐로 차단된 유리 아미노기가 있는 가르복실 산의 합성법을 아래에 열거한다.

C. 2-(3급-부톡시카르보닐아미노메틸)-1,4-사이클로-헥사디에닐초산

16.6g(0.1몰)의 0-아미노-메틸 페닐 초산의 액체 암모니아(리듐 40mg으로 처리하여 수분을 모두 제거한 것) 1.5ℓ를 건조-3급 부탄올 500ml로 서서히 희석한다. 이 용액에 리듐 3.4g(0.5분자)을 4시간에 걸쳐 소량씩 가하고 혼합물을 실온에서 16시간 교반하여 후드대에서 액체 암모니아를 제거한 다음 끝으로 40℃ 이하에서 증발 건조한다. 잔유물을 500ml의 물에 녹이고, 용액을 IR-120(H⁺, 400ml) 수지의 칼람상에서 크로마토그라피하고 1% 수산화 암모니아 용액으로 용출시킨다. 용출물의 닌히드린 양성 분획을 합해서 증발 건조한다. 잔여물을 열-아세톤 50ml씩 4회 세척한 다음 에탄올-물(1 : 1) 500ml로 재결정하면 무색 침상의 0-2-아미노메틸-1,4-사이클로헥사-디에틸) 초산 11.2g을 얻는다. 융점, 183℃.

원소분석 : C₁₉H₁₃NO₂:

계 산 치 : C,64.65 : H,7.84 : N,8.38

실 측 치 : C,64.77 : H,8.06 : N,8.44

0-(2-아미노메틸-1,4-사이클로헥사디에닐)-초산의 게량제조법.

미국 특허 제3,720,665호(실시에 1)의 웰히, 돌피니 및 기아루소의 방법을 응용하여 D-2-아미노-2-(1,4-사이클로헥사디에닐)초산을 제조한다. 증류된 액체 암모니아 830ml 용액을 알곤대기하에서, 리듐 40mg으로 건조한다. 이 용액을 교반하면서 2-아미노메틸 페닐 초산 11.0g(0.07몰) 및 3급 부틸 알코올 340ml를 가한다. 리듐 1.6g 전체를 맹렬히 교반되는 용액에 2시간에 걸쳐 가한다. 갈색 혼합물을 트리에틸아민(TEA) 염산염(0.215몰) 35g으로 처리하고 실온에서 18시간 동안 철야 교반한다. 3급 부틸 알코올을 40℃(15mm)에서 제거하여 생긴 백색 잔여물을 감압으로 5산화인 상에서 철야 건조시킨다. 고체를 테탄올-물(1 : 1)의 30ml에 용해하고 5℃에서 클로로포름-아세톤(1 : 1) 3.5ℓ를 가하면서 교반한다. 혼합물을 20분간 교반하고 아미노산, α-(2-아미노메틸-1,4-사이클로-헥사디에닐)초산을 취하여 16시간 감압으로 5산화인상에서 건조하면 융점 190℃(분해)의 백색결정 6.3(58%)를 얻는다. IR 및NMR 분광기로 그 구조를 결정하였다.

3급 부톡시카르보닐아자이드 19.31g(0.135몰)의 테트라하이드로푸란(THF) 152ml 용액을, 2-아미노메틸-1,4-사이클로헥사디에닐 초산 14.89g(0.09몰)과 수산화소듐 7.20g(0.18몰)의 수용액 281ml의 교반용액에 가한다. 용액을 18시간 25℃ 온도에서 교반하고 규조토(Super-cel)를 통하여 여과한다. 40°(15mm)에서 THF를 제거한 잔여 용액을 에테르(2×175ml로 세척하고 6N-염산으로 산성화한다. 혼합물을 빙욕중에서 교반하고 침전을 취하여 18시간 동안 25°에서 P₂O₅상으로 건조하면 백색 분말의 2-3급-부톡시카르보닐아미노 메틸)-1,4-사이클로-헥사디에닐-초산 17.3g(72.6%)를 얻는다. IR 및 NMR 분광기로 그 구조를 결정한다.

D. D-(-)-P-하이드록시-α-3급-부톡시 카르복시-아미노페닐초산

유분 내에서, 산화 마그네슘 5.65g(0.14몰)과 D-(-)-P-하이드록시페닐글라이신 11.7g(0.07몰)을 분쇄하고 50% 디옥산 177ml에 가한다. 서서히 3급-부톡시카르보닐 아자이드 20.0g(0.14몰)을 맹렬히 교반하는 혼합물에 넣고 20시간 동안 45°-50°에서 교반한다. 혼합물을 빙수 710ml 및 에틸-아세테이트 177ml로 희석하고, 여과하여 이 액을 2상으로 분리한다. 유기성 상을 중조 용액 3×50ml로 물 3×50ml로 세척한다. 모드 수-상을 합하여 냉각하고 농-염산으로 pH 5.0이 되도록 조절한다. 생성물을 에틸아세테이트 3×125ml로 추출한다. 에틸-아세테이트를, 물 2×50ml로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 35℃인 15ml로 증발시켜 유상이 되게 한다. 유상 물질을 석유 에테르에 녹이면 백색 고체의 D-(-)-P-하이드록시-α-3급-부톡시카르복사이도 페닐 초산이 얻어진다. 이것을 취하여 5산화 인상에서 25℃로 감압하 18시간 건조하면 백색이 없어진 분말 13.5g(72.2%)를 얻는다. 융점 102℃ IR 및 NMR분광기로 구조를 결정한다.

E. D-(-)-α-3급-부톡시카르복사미도페닐초산

D-(-)-P-하이드록시-α-3급-부톡시카르복사미도 페닐초산을 사용하여 위와 같이 반응시킨다. 융점 82℃, 수율 5.2g(30%)가 얻어진다. IR 및 NHR로 구조를 결정한다.

F. 2-(3급-부톡시카르보닐아미노메틸)-1,2-사이클로-헥세닐초산, 일명[2-(N-3급-부톡시카르보닐아미노)-메틸-1-사이클로헥세닐-일]초산

a) α-[2-(3급-부톡시카르보닐아미노메틸)-1.4-사이클로헥사디에닐]초산(1)

α-(2-아미노메틸-1,4-사이클로헥사디에닐) 초산 8.0g(0.048몰) 및 수산화 소듐 3.8g(0.096몰)의 수용액 150ml을 교반하면서, 3급-부톡시카르보닐아자이드 10.3g(0.072몰)의 THF 80ml 용액을 가하고, 혼합물을 18시간 실온에서 교반한다. THF를 감압으로 제거하고 잔유 용액을 에테르(2×100ml)로 세척한 다음, 6N-염산으로 산성화하고 에테르(3×100ml)로 추출한다. 추출액을 합하고 물(2×100ml) 및 포화 식염수(100ml)로 세척한다. 황산마그네슘으로 건조하고 증발견고한다. 유사잔유물을 n-헥산에 녹이면 융점 113°의 무색 분말 10.5g(82%)가 생성된다.

원소분석 : C₁₄H₂₁NO₄

계 산 치 : C, 62.90; H, 7.92; N, 5.24.

실 측 치 : C, 63.13; H, 8.21; N, 5.26.

b) [2-(N-3급-부톡시카르보닐아민) 메틸-1-사이클로헥센-1-일]-초산(2) 2-(N-3급-부톡시카르보닐아미노) 메틸-1.4-사이클로-헥사디엔-1-일 초산(1), (1.33g, 5밀러몰)의 3% 수산화 암모니아(10ml) 용액을 40psi에서 탄소-백금(10%, 0.2g)으로 수첨분해시킨다. 수소의 이론치는 3시간 동안 행한다. 촉매를 여별하고 회-염산으로 pH 2가 되도록 조절한 다음 에틸아세테이트(2×50ml)로 추출한다. 추출액을 합하여 물(20ml)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하고 감압하 증발시키면 유상이 되는데 이것은 수일간 정치하면 고화한다. n-헥산-에틸아세테이트로 재결정하면 융점 118-119°의 무색프리즘상으로 (2)가 1.2g 얻어진다.

원소분석 : C₁₄H₂₃NO₄

계 산 치 : C, 62.43; H, 8.61; N, 5.20.

실 측 치 : C, 62.12; H, 8.77; N, 5.37.

G. 2-3급-부톡시가르보닐아미노메틸-4-하이드록시-페닐 초산은, 예를들면 미국특허 제3,823,141호에 따라 제조된다.

H. 0-(3|-부톡시카르보닐아미노메틸) 페닐-티오 초산은, 예를들면 미국특허 제3,657,232호 및 3,813,390호에 따라 제조된다.

I. 베타-[0-(3급-부톡시카르보닐아미노메틸)-페닐]-프로피온산은, 예를들면 미국특허 제3,813,391호에 따라 제조된다.

J. D-(-)-N-3급-부톡시카르보닐-2-(3′-메틸-4′-하이드록시페닐) 글라이신

2-(3′-메틸-(4′-하이드록시페닐) 글라이신

75% 글라이옥실산 59.02g(0.6몰)의 100ml 수용액을, 실온에서 2-메틸페놀 54.6g(0.5몰) 및 140ml 농-암모니아 수용액의 물 400ml 현탁액에 가하고, 혼합물을 37℃까지 올리고, 실온에서 65시간 교반한다. 최초 pH 10.1의 용액을 6N-염산으로 pH 6.8로 조정하면 결점이 생성된다. 생성물을 여과하여 취하고 물로 세척하고, 5산화 인상에서 감압 건조하면, 2-(3-메틸-(4′-하이드록시페닐)글라이신 31.5g(34.8%)이 생성된다. 분해 196-199°IR 및 NMR 분광기에서 목적물의 구조를 결정한다.

참고 : 벨기에 특허 774,029호, 분참그룹. 1972(Farndoc 27, 122T)에서는 융점 205-207℃로 보고하였음.

원소분석 : C₉H₁₁NO₃

계 산 치 : C, 59.66; H, 6.13; N, 7.73.

실 측 치 : C, 57.68; H, 6.23; N, 7.47; H₂O, 2.34

실측치에서 2.34% H₂O를 보정하였으며 C, 59.06; H, 6.12; N, 7.67

D,L,N-클로로아세틸-2-(3′-메틸-4′-하이드록시페닐)-글라이신

물 175ml 중의 D,L-2-(3′-메틸-4′-하이드록시페닐) 글라이신 20.2g(0.112몰)의 현탁액을 20% 가성소다로 pH 10.3이 되도록 조정한다. 용액을 빙욕에서 냉각하고, 염화초산 무수물(38.2g, 0.224몰)을 한꺼번에 가하고 20% 가성소다로 pH가 변할 때까지 가하여 반응혼합물의 pH를 10으로 유지시키고, 반응 혼합물을 냉각하에서 10분간 더 교반한다.

반응혼합물을 6N-염산으로 pH 2가 되도록 하면 결정이 생성된다. 생성된 결정을 여취하고, 물로 세척하고, 공기 건조한다. 200ml 열수로 재결정하면 D,L-N-클로로아세틸-2-(3′-메틸-4′-하이드록시메틸) 글라이신 13.7g(47.4%)이 수득된다.

IR 및 NHR 분광기로 목적물의 성분을 확인한다.

원소분석 : C₁₁H₁₂NO₄Cl·H₂O

계 산 치 : C, 47.92; H, 5.118; N, 5.081

실 측 치 : C, 48.11; H, 5.16 ; N, 5.15

D-(-)-N-클로로아세틸-2-(3′-메틸-4′-하이드록시-페닐) 글라이신

D,L-N-클로로아세틸-2-(3′-메틸-4′-하이드록시-페닐) 글라이신(5.0g, 0.0194몰) 및 L-에펜아민 아세테이트(6.1g, 0.0213몰)을 증기욕상에서 가열하면서 이소프로필 알코올 50ml에 용해시킨다. 물(50ml)를 가하고 냉각하면, L-에펜아민염의 결정이 된다. 염을 여취하여 공기 건조한다.

염을 물 30ml 및 염화메틸렌 50ml에 현탁시키고, 혼합물을 20% 가성소다로 pH 10.0으로 조정한다. 층을 분리하고, 수층을 염화메틸렌으로 2회 이상 추출한다. 수용액층을 6N-염산으로 pH 2.0이 되도록 조정하면 결정이 생성된다. 생성물을 여취하고 5산화 인상에서 감압 건조하면 -D-(-)-N-클로로아세틸-2(3′-메틸-4′-하이드록시페닐) 글라이신 0.9g(36.1%가 수득된다. 융점 170-172℃,

(Cl, 95% 에탄올). IR 및 NMR 분광기로 생성물을 확인한다.

원소분석 : C₁₁H₁₂NO₄Cl

계 산 치 : C, 51.27; H, 4.696; N, 5.436

실 측 치 : C, 51.21; H, 4.77 ; N, 5.29

1,2-디페닐-2-메틸아미노 에탄올, 일명 에펜아민으로 불리우는데(Federal Registe,r June 7.1951) 다음 구조식이다.

본 화합물은 또한 N-메틸-1,2-디페닐-2-하이드록시-에틸아민 또는 알파, 베타-하이드록시-N-메틸-에틸아민 또는 1,2-디페닐-2-메틸아미노-1-에탄올로 불리기도 한다.

본 발명은 레보-에리스트 이성체만이 유용하다. 그것의 제법 및 페니실린 G와의 반응은 미국특허 제2,645,638호(V.V. Young) 및 2,768,081(F.H. Buckwalter)에 기재된 바 있다. 후자는 다블유·비·위틀리와 그의 공동 영구자들, J. Org. Chem. 18(11), 1564-1571(19-53)에 의해 연구된 것이다. 쉬한과 그의 공동 연구자들, J. Am. Chem. Soc. 81, 9.3089-3094(1959)은 라세미 펜옥시 메틸페니실린의 분리방법을 보고하였다. 특히 3091페이지를 참조하시오.

D-(-)-2-(3-메틸-4′-하이드록시-페닐) 글라이신

D-(-)-N-클로로아세틸-2-(3′-메틸-4′-하이드록시-페닐) 글라이신(11.1g, 0.0431몰)에 2N-염산 100ml를 넣고 1시간 30분간 환류한다. 용액을 냉각하고 20% 가성소다로 pH 5.0이 되도록 조절하면 결정이 된다. 결정을 여취하고 물로 세척하고 5산화 인상에서 감압 건조하면, 융점 205-209°(분해)의 D-(-)-2-(3′-메틸-4′-하이드록시페닐 글라이신 7.g(94.7%)를 얻는다.

1,1N-염산), IR 및 NMR 분광기로 목적물을 확인한다.

원소분석 : C₉H₁₁NO₃

계 산 치 : C, 59.66; H, 6.13; N, 7.73

실 측 치 : C, 58.62; H, 5.49; N, 7.78; H₂O, 1.46

1.49% H₂O를 보정한 실측치, C, 59.84; H, 5.41; N, 7.84.

D-(1-N-3|-부톡시카르보닐-2-(3′-메틸-4′-하이드록시-페닐) 글라인신

D-(-)-2-(3′-메틸-4′-하이드록시메틸) 글라이신 7.2g 및 산화마그네슘 분말 3.2g(0.08몰)의 슬러리를 50% 디옥산 100ml 내에서 교반하면소, 3급-부톡시-카르보닐 아자이드 9.7g(0.068몰)을 적가한다. 반응혼합물을 42-45℃로 질소 대기하에서 19시간 가열한다. 혼합물을 빙수 100ml로 희석한다. 용액을 에틸아세테이트로 추출한 에틸아세테이트층을 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 여액의 수용성-층을 분리하여 에틸아세테이트로 추출한 에틸아세테이트층을 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 여액의 수용성-층을 분리하여 에틸아세테이트로 2회 더 추출한다. 수용액을 42% 인산으로 pH 5.0이 되도록 조정하고 에틸아세테이트로 5회 추출한다. 합한 유기성 추출액을 물로 3회 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 감압으로 용매를 제거하면 유상이 남는다. 유상물질을 5산화 인상에서 감압 건조하면 D-(-)-N-3급-부톡시카르보닐-2-(3′-메틸-4′-하이드록시페닐) 글라이신 10.6g(95%)가 수득된다. IR 및 NHR 분광기로 목적물의 성분을 확인한다.

K. D-(-)-N-3급-부톡시카르보닐-2-(3′-메톡시-4′-하이드록시메틸) 글라이신

2-(3′-메톡시-4′-하이드록시페닐)글라이신

75% 글라이옥실산 59.2g(0.6몰)의 수용액 100ml를, 실온에서 2-메톡시페놀 62.07g(0.5몰) 및 물 400ml 중의 농-수산화 암모니아 140ml의 현탁액에 가한다. 혼합 |의 온도를 35℃로 올리고 실온에서 65시간 교반한다. 결정을 여취하고, 물로 세척하고 다음에 아세톤으로 세척한 다음, 5산화 인상에서 감압 건조하면 2(3′-메톡시-4′-하이드록시-페닐) 글라이신 57.4g(58.2%)가 수득된다. 분해 218-220°(문헌상 240°) IR 및 NHR 분광기로 분석한다.

원소분석 : C₁₉H₁₁NO₄

계 산 치 : C, 54.82; H, 5.62; N, 7.10

실 측 치 : C, 53.77; H, 5.91; N, 6.97; H₂O, 1.13

1.13% H₂O를 보정한 실측치 : C, 54.38; H, 5.85; N, 7.05.

문헌 : B. Block, z. Physiol. Chem. 98,226(1917).

2-(3′-메톡시-4′-하이드록시페닐)글라이신의 분할

a. 메틸 2-(3′-메톡시-(4′-하이드록시페닐)글라이시네이트

무수메탄올 500ml 중의 2-(3′-메톡시-4′-하이드록시페닐)글라이신 94g(0.476몰)의 냉각시킨 현탁액을 급속도로 20분간 염산 기체를 통과시킨다. 처음에는 정명용액이 되고, 다음에 정량적으로 결정이 분리된다. 20시간 후, 메틸에스테르 하이드로클로라이드를 여과하고 메탄올로 세척한다. 공기건조하면 99.6g의 생성물을 얻는다. 물 800ml 중의 염화수소의 냉각된 용액을 pH 8(NaOH)로 조정하면 에스테르 유리 염기의 결정침전이 생성된다. 81.3g, IR 및 NMR 분광기로 구성을 확인한다.

원소분석 : C₁₀H₁₃NO₄

계 산 치 : C, 56.86; H, 6.20; N, 6.63

실 측 치 : C, 56.46; H, 6.28; N, 6.95; H₂O, 0.59.

b. B-(-)-2-(3′-메톡시-4′-하이드록시페닐)글라이신 메틸 2-(3′-메톡시-4′-하이드록시페닐)글라이시네이트 50g(0.237몰), 초산 16ml(0.333몰) 및 이소-프로판올 1ℓ의 혼합물을 비등 가열하고, 잘 교반하면서 디벤조일-d-주석산 제1수화(89.2g, 0.237몰)을 가하고 환류한다. 염은 결정으로 되기 시작한다. 가열을 멈추고 플라스크를 실온으로 서서히 냉각한다. 빙욕에서 냉각한 후, 침전을 여취한다. 여액을 처음 용량의 3분의 1이 될 때까지 농축하여 소량의 염이 생성되도록 한다. 수율 54.19g(고체 A : 아래 참조) 여액을 용매가 없어질 때까지 농축하고, 점작성 잔여물에 1N 염산 300ml를 가하고, 클로로포름 400ml로 추출한다. 크로로포름층을 1N 염산 100ml식으로 2회 추출한다. 염산 추출물을 잔여 클로로포름이 제거될 때까지 농축하고 1시간 환류한다. 용액을 농축하여 아미노산 염산염이 결정화되도록 한다. 결정 생성물은 여취하고 1N 염산 50ml로 재결정한다. 물 200ml에 녹인 용액을 pH 4.5(NaOH)로 조절하고, 비동할 때까지 가열하고 냉각하면 침상결정의 D-(-)-2-(3′-메톡시-4′-하이드록시페닐)글라이신 침전이 수득된다. 여철야 냉각하고, 생성물을 여취하여 물 및 메탄올로 세척하고 40℃에서 건조한다. 8.7g,

IR 및 NMR 분광기로 확인한다.

원소분석 : C₉H₁₁NO₄·H₂O

계 산 치 : C, 50.23; H, 6.09; N, 6.51; H₂O, 8.37

실 측 치 : C, 50.43; H, 6.23; N, 6.51; H₂O, 8.95

C. L-(+)-2-(3′-메톡시-4′-하이드록시페닐)글라이신

위의 고체 A(54.1g)을 1N 염산 300ml 및 클로로포름 500ml에 잘 교반하면서 현탁시킨다. 염은 이 계에서 잘 파괴되지 않으므로 클로로포름은 가능한한 잘 분리되며, 교반하면서 MIBK 300ml를 가한다. MIBK상을 1N 염산 200ml로 3회 추출한다. 추출액을 합하고 염산 추출물을 여과하고 농축하여 잔여용매를 제거한 다음, 에스테르를 가수분해하기 위하여 1시간 동안 가열환류한다. 반응혼합물을 농축하고 빙욕에서 냉각한 후 결정 아미노산 염산염을 여취한다. 1N 염산 75ml로 재결정하고 가온하면서 물 500ml에 녹이고 용액을 여과하고 결정화하기 위해 양성이온이 되도록 pH 4.5(NaOH)로 조절한다. 혼합물을 가열 비등시키고, 여과하고 냉각하면 결정생성물, L-(+)-2-(3′-메톡시-4′-하이드록시페닐)글라이신 침전이 형성된다. 이 침전을 여취하고, 물로 세척하고 40℃에서 건조한다. 9.6g

IR 및 NHR 분광기로 확인한다.

원소분석 : C₉H₁₁NO₄·H₂O

계 산 치 : C, 50.23; H, 6.09; N, 6.51; H₂O, 8.37

실 측 치 : C, 50.53; H, 6.06; N, 6.62; H₂O, 7.46

D-(-)-N-(3급-부톡시카르보닐)-2-(3′-메톡시-4′-하이드록시-페닐) 글라이신

8.6g(.04몰)의 D-(-)-2-(3′-메톡시-4′-하이드록시페닐) 글라이신, 3.2g(0.08몰)의 3급-부톡시카르보닐 아자이드 및 240ml의 1 : 1 디옥산-물의 혼합물을 교반하고 질소 대기 중에서 20시간 45-50°로 가열한다. 냉각된 반응혼합물을 240ml의 빙수로 희석하고 여과하고 에틸아세테이트로 한번 추출한다. 산성(pH 2) 수용액상을 에틸아세테이트로 5회 추출한다. 추출액을 합하고 건조된 (Na₂SO₄) 에틸아세테이트 추출물을 감압하 용매가 없어질 때까지 농축하면 점액성 유상물질 6.3g을 얻는다.

L. D-(-)-N-3급-부톡시카르보닐-2-(4-아세톡시페닐) 글라이신

본 화합물은 상기의 D-(-)-2-(3′-메틸-4′-하이드록시페닐) 글라이신 대신에 당량의 D-(-)-2-(4-아세톡시페닐) 글라이신을 사용하여 다음과 같이 반응한다.

D-(-)-2-아미노-2-(4-아세톡시페닐) 초산의 제법

제법 A(용매로 초산 사용)

203.5(1몰)의 D-(-)-P-하이드록시페닐 글라이신 염화물, 800ml의 초산 및 314g(4몰)의 아세틸 클로라이드 혼합물을 실온에서 48시간 교반한다. 교체를 취하고 아세톤(3×250ml) 및 메탄올(2×250ml)로 세척하고 40°에서 건조한다. 수율 : 210g(85.4%). 이 염산염을 물 3.0ℓ에 용해시키고 용액을 5-10℃로 냉각하고 20% 수산화 암모늄으로 pH 4.5로 조정한다. 현탁액을 1시간 동안 5°에서 교반하고, 고체를 취하여 물로 2회 아세톤으로 2회 세척하고 40℃에서 건조한다. 수율 : 133g(D-(-)-P-하이드록시-페닐글라이신으로부터 64%) αD(1% 염산 0.1N)=-104.5

제법 B(용매로 염화 메틸렌 사용)

4.07g(0.02몰)의 D-(-)-P-하이드록시페닐글라이신 염산염, 30ml의 염화메틸렌 및 6.28g(0.08몰)의 아세틸클로라이드 혼합물을 실온에서 48시간 교반한다. 고체를 취하고 아세톤으로 2회, 에탄올로 2회 세척한다. 수율 : 4.17g(84.5% 원소분석 Cl=14.8%(계산치 14.4%)

제법 C(트리풀루오로 초산 중에서)

1.67g(0.01몰)의 D-(-)-P-하이드록시페닐-급라이신을 교반하면서, 10ml의 트리풀루오로 초산에 실온에서 가한다. 용해시킨 후, 1.57g(0.02몰)의 아세틸클로라이드를 가한다. 발열반응이 약간 일어난 후에 고체가 나타난다. 현탁액을 1시간 30분 실온에서 교반하고 감압으로 트리풀루오로 초산을 제거한다. 나머지 고체를 취하여 염화메틸렌으로, 그리고 에탄올로 세척한다. D-(-)-2-아미노-(4-아세톡시페닐)초산은 제법 가 또는 나에서 생성된 것과 일치한다. 수율 : 1.9g(75%)

M. D-(-)-N-3급-부톡시 카르보닐-2-(1′-사이클로헥세닐) 글라이신

본 화합물은 위의 D-(-)-2-(3′-메틸-4′-이드록시-페닐) 글라이신 대신에 당량의 D-(-)-2-(1′-사이클로헥세닐)-글라이신을 사용하여 벨기에 특허 773,773(Farmdoc 25,515T) 또는 미국특허 제3,824,237호에 의하여 제조한다.

N. D-(-)-N-3급-부톡시카르보닐-2-(3′-클로로-4′-하이드록시페닐) 글라이신은 미국특허 제3,489,751호에 의하여 제조한다.

O. D-(-)-N-3급-부톡시카르보닐-2-(1,4′-사이클로-헥사디에닐) 글라이신

본 화합물은 상기의 D-(-)-2-(3′-메틸-4′-하이드록시-페닐) 글라이신 대신에 당량의 D-(-)-2-(1′,4′-사이클로헥사디에닐) 글라이신(일명 D-2-아미노-2-(1,4-사이클로헥사디에닐) 초산)을 사용하여 미국특허 제3,485,819호에 의해 제조된다.

P. D-(-)-2-3-급-부톡시카르복사미도-3-(1′,4′-사이클로헥사디에닐)프로피온산

본 화합물은, 상기의 D-(-)-2-(3′-메틸-4′-하이드록시페닐)글라이신 대신에 당량의 D-2-아미노-3-(1,4-사이클로헥사디에닐)프로피온산을 사용하여 미국특허 제3,485,819호에 의해 제조된다.

Q. D-(-)-2-3급-부톡시카르복사미도-3-(4′-메톡시-1,4′-사이클로헥사디에닐)프로피온산

본 화합물은, 상기의 D-(-)-2-(3′-메틸-4′-하이드록시페닐)글라이신 대신에 당량의 D-2-아미노-3-(4′-메톡시-1,4-사이클로헥사디에닐)-프로피온산을 사용하여 미국특허 제3,485,819호에 의해 제조된다.

R. 2-3급-부톡시카르보닐아미노메틸페닐-초산은 예를들면 미국특허 제3,766,175호에 의해 제조된다.

S. N-3급-부톡시카르보닐-1-아미노사이클로헥산-카르복실산

본 화합물은 상기의 D-(-)-2-(3′-메틸-4′-하이드록시페닐)글라이신 대신에 당량의 1-아미노-사이클로헥산카르복실산을 사용하여 제조된다.

T. D-(-)-알파-3급-부톡시카르복사미도-3-티에닐-초산은, 예를들면 미국특허 제3,634,418호 및 제3,198,804호 및 거기의 적당한 문헌에 의해 제조된다.

U. D-(-)-알파-3급-부톡시카르복사미도-2-티에페-초산은, 예를들면 미국특허 제3,634,418호 및 3,198,804호 및 거기의 적당한 문헌에 의해 제조된다.

V. 베타-(2-3급-부톡시카르보닐아미노 메틸-1,4-사이클로헥사디에닐)프로피온산

a) 베타-(2-아미노메틸-1,4-사이클로헥사디에닐)-프로피온산. 베타-(0-아미노 메틸페닐)프로피온산(10.74g, 60밀리몰)의 액체 암모니아(1000ml)(미량의 수분을 제거하기 위해 리듐 50mg으로 미리 처리한 것) 용액을 조심스럽게 무수 3급-부탄올(300ml)로 희석한다. 이 용액에 3시간에 걸쳐 리듐(2.08g, 0.3원자)를 적가하고 액체 암모니아를 제거하기 위하여 철야 교반한다. 잔유물을 물(200ml)에 용해하고, IR-120(H⁺형, 500ml) 칼람에서 크로마토그라피하고, 물(2000ml) 및 5% 수산화 암모늄(약 2000ml)로 연속 용출시킨다. 닌히드린 양성 분획을 합하고, 증발 건고시키고 잔유물을 90% 에탄올로 결정화하면 무색 침상결정이 생성된다. 베타(2-아미노메틸-1,4-사이클로헥사디에닐)프로피온산 9.68g을 얻는다.(89%) 융점 228-229℃

원소분석 : C₁₀H₁₅NO₂

계 산 치 : C, 66.27; H, 8.34; N, 7.73.

실 측 치 : C, 66.31; H, 8.35,8.52; N, 7.61,7.71

b) 베타-(2-3급-부톡시카르보닐아미노메틸-1,4-사이클로헥사디에틸)프로피온산

베타-(2-아미노메틸-1,4-사이클로헥사디에닐)-프로파온산(1.40g, 7.7밀리몰) 킹 트리-에틸아민(2.02g, 20밀리몰)의 50% THF 수용액(20ml)의 혼합물에, THF(5ml)의 3급-부틸아지도포르메이트(1.43g, 10밀리몰) 용액을 가하고 실온에서 철야 교반한다. 혼합물을 에테르(2×20ml)로 세척하여 수용액층을 희-염산으로 pH 2까지 산성화한다. 혼합물을 클로로포름(4×30ml)로 추출하고, 합한 추출물을 물로 세척하고 건조한다. 감압하 증발시키면, 무색 유상의 베타-(2-3급-부톡시-카르보닐아미노메틸-1,4-사이클로헥사디에닐)-프로피온산을 얻는다. 수율 2.10(97%)

W. 베타-(2-3급-부톡시카르보닐아미노메틸-1-사이클로헥세닐) 프로피온산.

베타-(2-3급-부톡시카르보닐아미노메틸-1,4-사이클로헥사디에닐) 프로피온산(0.92g, 3.2밀리몰)을, 3% 암모니아수(20ml)에 용해하고 30psi에서 탄소-팔라듐(10%, 0.1g)으로 3시간 파르 용기내에서 수첨문해한다. 혼합물을 여과하고, 여액을 희-염산으로 PH 2가 되도록 하고 에틸 아세테이트(3×3ml)로 추출한다 합한 추출물을 소량의 물로 세척하고 건조한다. 감압하 용매를 제거하면 베타-(2-3급-부톡시-카르보닐아미노메틸-1-사이클로헥세닐) 프로피온산의 유상물질을 얻는다. 수율 0.84(91%)

X. D-(-)-N-3급-부톡시카르보닐-2-(4′-하이드록시-메틸-페닐)글라이신

본 화합물(일명, D-(-)-N-3급-부톡시카르보닐-P-하이드록시메틸-페닐글라이신)은 남아프리카 73/4055에 의해 제조되는데 다음과 같다.

무수 THF 200ml의 1,4-벤젠디카르복살데하이드(50.0g, 0.373몰) 용액에 빙욕중에서 질소하에서, 리듐트리(3급-부톡시알미늄수화물(104.0g, 0.410몰)의 건조 THF 500ml 용액을 적가한다. 빙욕중에서 1시간반 교반시킨후, 혼합물을 냉각된 2N-염산 2ℓ에 붓는다. 수용성액을 에테르 800ml로 4회 추출하고 에테르층을 냉각된 5% 중조 500ml, 그리고 포화 식염수 500ml로 세척한다. 건조한 후, 감압하 에테르를 제거하면 조악한 P-하이드록시메틸-벤잘데하이드 46g이 생성된다. 이것을 1kg의 천연 알루미나 상에 크로마토그라피하고 에테르 용출 분획을 농축한다. 냉각하면, P-하이드록시 메틸벤잘데하이드(17.0g, 35%)의 결정이 나온다. 융점 : 44.5-46℃-하이드록시메틸벤잘데하이드(10.0g, 0.0735몰) 및 탄산 암모늄(17.1g 0.15몰)의 60%에탄올 110ml 용액을 교반하면서, 50℃로 가열하고 시안화소듐(4.0g, 0.081몰)의 수용액 10ml를 적가한다. 혼합물을 3시간동안 55-60℃까지 가열하고, 1시간동안 85℃까지 온도를 올린다.

빙욕중에서 냉각하고, 농염산으로 pH6까지 조절하고, 철야 냉각하여 침전을 여취하고, 냉수로 세척한 후 건조한다. 5-(P-하이드록시페닐)하이단토인(11.0g, 72%), 융점 189-196°(분해)는 더 이상 정제하지 않고 아미노산 제조에 사용한다.

5-(P-하이드록시메틸페닐) 하이단토인(10.9g, 0.053몰) 및 수산화바륨(8 수화물)(25.5g, 0.081몰)의 물 125ml 혼합물을 교반하고 18시간 환류한다. 빙욕에서 냉각한 후 물 125ml로 희석한다. 농-황산으로 pH1까지 산성화하고, 황산 바륨을 여별하고 탄산연으로 pH6까지 올린다. 황산연을 여별하고 여액을 포화 수소 황산염으로 포화되며 아황산 연을 여과한다. 수용액을 감압하 에탄올로 공비시켜 100ml까지 농축한다. 냉각후, P-하이드록시메틸페닐글라이신(5.2g, 54%), 융점 228-229°(분해)가 침전되며 에탄올-물로 재결정하면 융점 230-231°(분해)가 생성된다.

원소분석 : C₉H₁₁NO₃

계 산 치 : C, 59.66; H, 6.12; N, 7.73

실 측 치 : C, 59.46; H, 6.24; N, 7.93

P-하이드록시메틸페닐글라이신(8.0g, 0.044몰) 및 트리에틸아민(8.8g, 0.087몰)의 수용액 160ml에 THF 120ml에 용해된 3급-부톡시-카르보닐 아자이드(6.95g, 0.049몰)을 가하고, 실온에서 철야 교반한 다음, 혼합물을 에테르 200ml로 2회 세척한다. 수용액층을 에테르로 덮고, 빙욕중에서 3N 염산으로 pH3-3.5의 산성으로 한다. 산성용액을 에테르 200ml로 3회 추출한다. 에테르층을 합하고, 포화 식염수로 세척하고, 건조하고 감압하 에테르를 증발시킨다. 오일상 물질을 클로로포름-헥산에 용해하고 고체를 여별하면 dl-N-3급-부톡시카르보닐-P-하이드록시메틸페닐-글리아신(7.74g, 63%) 융점 139-141.5°(분해)를 얻는다.

원소분석 : C₁₄H₁₉NO₅

계 산 치 : C, 59.78; H, 6.81; N, 4.98.

실 측 치 : C, 59.67; H, 6.76; N, 4.69.

dl-N-3급-부톡시카르보닐-P-하이드록시메틸페닐-글라이신(7.560g, 0.0269및) 퀴 닌몰(10.199g 0.0269g)을 혼화하고 비등 에탄올 110ml에 녹인다. 용액을 실온으로 냉각하고 철야장치하면 결정이 나온다. 염을 여별하고 3회 결정화를 반복한다. 염(17.76g, 융점 198-121°(분해),

(-)-N-3급-부톡시카르보닐-P-하이드록시메틸 페닐-글라이신의 (-)퀴닌 염을 빙욕중에서 물 75ml 및 에테르 175ml에 현탁하고 3N 염산으로 pH2.5가 되도록 한다. 에테르 층은 제거하고 수용액층은 에테르 100ml로 2회 추출한다. 에테르 층은 포화 식염수 100ml로 세척하고, 건조하고 감압하 에테르를 제거한다. 잔유물을 클로로포름-헥산으로 녹이고 여과하면, D-(-)-N-3급-부톡시 카르보닐-P-하이드록시메틸 페닐 글라이신(1.68g, 98% 재생)(융점 111-113.5°)분해를 얻는다.

여기서 II와 같이 핵에 아실화를 하기전에, 유리 아민을 가진 7-측쇄의 “엔-아미노”보호기의 사용은, 이미 공지 방법으로, 예를 들면 미국특허 제3,223,141호, 미국특허 제3,813,390호, 미국특허 제3,813,391호, 미국 특허 제3,823,141호 및 벨기에 특허 제77,773호에 기재되었는데 참고로 다음 공정과 같다.

2-[N(1-카르베톡시프로펜-2-일)아미노메틸-1,4-사이클로헥사디에닐 초산 나트륨염(4)

무수알코올 100ml중의 금속나트륨 460m3(0.02몰)의 교반 용액에 2-아미노메틸-1,4-사이클로헥사디에닐 초산 3.34g(0.02몰) 및 에틸아세토 아세테이트 3.1g(0.04g몰)을 가하고, 혼합물을 교반하면서 4시간 가열환류한다. 열-반응 혼합물을 여과하고, 여액을 철야냉각상태로 유지하면 무색의 침상 결정(4)가 2.0g 생성된다. 융점 264℃ 모액을 더 농축하면 다시 생성된다. (3.3g), 총 수율은 5.3g(88%)이다.

원소분석 : C₁₄H₂₀NO₄Na

계 산 치 : C, 59.79; H, 6.69; N, 4.64

실 측 치 : C, 59.69; H, 6.76; N, 4.75

D-N-(2-메톡시 카르보닐-1-메틸비닐)-알파-아미노-알파-(3′-메틸-4′-하이드록시페닐)초산소듐염. 가성소다 3.02g(0.07몰) 및 메탄올 320ml의 용액에, D-(-)-2-(3′-메틸-4′-하이드록시페닐)글라이신 0.08몰을 가하고, 혼합물을 가열환류하면서, 메탄올 80ml의 메틸 아세토 아세테이트 9.6ml(0.088몰) 용액에 30분간 가한다. 30분간 더 환류시킨후, 메탄올을 증류시키는 반면, 증류되는 속도와 동일한 용량이 되도록 톨루엔을 가한다. 내부온도가 100℃에 도달하면, 현탁액을 빙수에서 4시간 냉각하고 여과하고, 톨루엔으로 잘 세척하고 공기건조한후 5산화인 상에서 함량이 될때까지 감압건조하면 D-N-(2-메톡시-카르보닐-1-메틸비닐)-알파-아미노-알파-(3′-메틸-4′-하이드록시 페닐 초산 소듐염의 고체가 수득된다.

D-N-(2-메톡시카르보닐-1 메틸비닐)-알파-아미노-알파-(3′-메톡시-4′-하이드록시페닐)초산소듐염 가성소다 3.02g(0.078몰)의 메탄올 320ml 용액을 교반하면서, 0.08몰의 D-(-)-(2-(3′-메톡시-4′-하이드록시페닐)글라이신을 가하고, 가열환류시키면서, 9.6ml(0.088몰) 메틸아세토 아세테이트의 메탄올 80ml 용액을 30분간 가한다. 30분간 더 환류시킨후, 메탄올을 증류시키면서, 한편으로는 동일 용량을 유지시키기 위해 같은 속도로 톨루엔을 가한다. 내부 온도가 100℃에 도달하면, 현탁액을 빙수에서 4시간 냉각하고 여과하고, 톨루엔으로 잘 세척하고, 공기 건조한후, 감압으로 5산화 인상에서 항량이 될때까지 건조하면 위의 제목으로 붙인 화합물이 생성한다.

이와 유사하게, 산 염화물 염산염과 같은 보호기로 양자의 사용은 다음 방법에 열거하는 바와 같이 공지이다.

D-(-)-2-(3′-메톡시-4′-하이드록시페닐)글라이실 염화물 염산염은 매우 고순도로 제조되며, 다음 공정에 의해 효과적으로 제조된다.

약 0.06몰의 D-(-)-2-(3′-메톡시-4′-하이드록시페닐) 글라이신을 디옥산 100ml중에서 슬러리화한다.

본 슬러리를 교반하고 포스겐을 통과시키는데, 이때의 온도를 50-58℃로 유지시킨다. 포스겐은 3시간 30분간 통과시킨다. 황색용액이 되며, 과량의 포스겐을 제거하기 위해 질소로 정제한다. 용액을 교반하고 종정으로 사용할 소량의 결정을 얻기 위해 소량의 에테르로 희석한다. 용액을 20-25℃에서 16시간 교반하고 D-(-)-2-(3′-메톡시-4′-하이드록시메틸)-글라이실 염화물 염산염 결정의 슬러리를 여취하고 여과 물질을 더욱 산 및 염화 메틸렌으로 세척하고 진공 데시케이터의 5산화 인상에서 건조하면 위에서 언급한 화합물 약 7g을 얻는다.

D-(-) 2-아미노-2-(4-아세톡시페닐) 아세틸염화물산염의 제법

D-(-)-2-아미노-2(4-아세톡시페닐) 초산의 83.6g(0.40몰) 및 염화 메틸렌 무수물 1.25ℓ를 교반하면서 -5℃로 냉각한다. 5염화인 152g을 서서히 가하고, 이어서 디메틸포름 아마이드 4ml를 가한다. 혼합물을 0℃에서 4시간 교반하고, 고체를 취하여 염화 메틸렌 무수물로 세척하고 실온에서 감압 건조한다. 수율 : 61g(57.5%) 분석 : 전 염소=27.2%(이론치 26.9)

D-만델산 카르복시 안하이드라이드의 제법

D-만델산 카르복시 인하이드라이드(2)

D-(-)-만델산 (1) 2.0g(0.013몰)의 무수 THF 용액에 30분간 포스겐을 통과시킨다. 용액을 10분간 가열 환류시킨 후 철야 정치한다. 감압하 용매를 제거하면 유상 잔디물이 생성되며 이것을 n-헥산(20ml)에 녹인다. 생성물을 여취하고 가성 카리 상에서 감압 건조한다. D-만델산 카르복시 무수물 2.3g을 얻는다.

본 발명의 가장 활성 있는 화합은 7-측쇄중 α-탄소 원자에서 D-형 배열을 가진 화합물로서, 여기서 설명한 바와 같이, D-2-페닐-글라이신 또는 D-만델산 도는 모노-치환-D-2-페닐글라이신 또는 D-만델산으로부터 제조된다. 부언하면 베타-락탐헥중 2개의 공학적으로 활성있고 비 대칭 중심에서 배열은, 발효에서 생성된 세팔로그포린 C 또는 그들의 유도체인 7-아미노-세팔로산포린산에서 발견된다.

다음에서 본 발명을 자세히 설명한다.

여기서 온도는 센티그레이드이다. 7-아미노 세팔로스포란산은 7-ACA로 생략했다. -ACA는 다음 구조로 대표되는 부분이며,

그러므로 7-ACA는

로 표시할 수 있다. 메틸 이소부틸 케톤은 HIBK로 나타냈다. “스켈리솔브 B”는 주로 n-헥산을 함유한 비점 60~68℃의 석유 에테르 분획이다.

LM-1 수지는 다음 구조식을 가지는 2급 미만의 혼합물이다.

여기서 R¹, R²및 R³는 단중 결합의 지방족 탄화수소기이고, R¹, R²및 R³는 C₁₁~C₁₄로 된 집합체이다. 2급 아민의 이 특이한 혼합물은, 가끔 본 실시예에서 “액체 아민 혼합물 II호”로 표시하였는데 맑은 호박색 액체로서 다음과 같은 물리적 성질을 가지고 있다. 25℃에서 점도 70CPD : 20°에서 비중 0,826; 25℃에서 굴절을 1.4554, 10mm에서 증류 영역 170℃ 이상에서 -0.5%, 170-220℃에서 -3%, 220-230℃에서 -90%, 230℃ 이상에서 -6.5% IR-120은 일명 암벨라이트 IR-120이며 폴리스티렌 설폰산형의 강한 양이온 교환수지로 시판된다. 이것은 디비닐벤젠으로 서로 교차된 핵 설폰화된 폴리스티렌 수지이며, 쿠닌, 이온 교환수지 제2판(1958), 존, 일리 앤드, 손스 회사의 방법에 의해 제조된 것이다.

바람직한 구체적 방법.

1-카르복시에틸테트라졸-5-티올의 제법

A) 2-카르보에톡시 에틸 이소시아네이트

베타-일라닌 에틸 에스테르 염산염(93.6g), 트리에틸 아민(123.5g) 및 염화 메틸렌(40ml)를 혼화하고 -10℃로 냉각한다. 클로로포름(150ml)의 2유화 탄소(46.5g)을 2시간에 걸쳐 가하고 그동안 온도를 -10℃로 유지시킨다. 완전히 가한 후 약 10분간 온도를 -10℃로 가온한다. 용액을 다시 -10℃로 냉각하고 클로로포름 60ml중의 에틸 클로로포름메이트 66.9g을 40분간 교반하면서 적가하고 온도를 30분간 실온까지 올리고, 다시 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 트리에틸아민 61.6g을 가하고, 용액을 실온에서 3시간 교반한다. 혼합물을 물로 처리하여 유기성층을 취하여 2N염산(2×250ml)로 세척하고 다시중조(2×250ml) 그리고 물(2×250ml)의 순으로 세척한다. 유기성층을 황산 나트륨에서 건조하고 감압으로 건조하면 목적물이 유상(93.7g)으로 수득된다. IR 및 NHR 붕광기로 구조 분석을 한다.

B) 1-카르복시에틸테트라졸-5-티올

소듐 아자이드(29.9g)을 물 400ml에 녹이고 질소 대기 중에서 60℃로 가열한다. 2-카르보에톡시-에틸-이소시아네이트(64.9g)을 50ml 스켈리솔브 B(주로 n-헥산)에 녹인 용액을 가열한 소듐아자이드 용액에 가한다. 용액을 150분간 70-72℃에서 교반하고 빙욕중에서 30℃로 냉각한다. 50% 가성소다 용액으로 pH12가 되도록하고 40분간 70℃에서 가열하고 빙욕에서 15℃로 냉각한다. 농 염산으로 pH₂가 되도록 조정하고 에틸-아세테이트(4×150ml)로 추출한다. 에틸-아세테이트 추출물을 물로 세척하고 황산 소다 상에서 건조한다. 감압 농축하여 용매를 제거하고 염화 메틸렌으로 결정화하면 19.5g의 목적물을 얻는다.

1-카르복시알킬테트라졸-5-티올의 제법

1-카르복시에틸테트라졸-5-티올을 베타-알라닌 에틸 에스테르로 치환시키는 대신에 C₄-C₁₀의 적당히 치환된 아미노산 에스테르를 사용하면 대응하는 1-카르복시(C₁-C₉알킬)테트라졸-5-티올, 즉 다음과 같은 것이 생성된다.

1-카르복시프로필 테트라졸-5-티올

1-카르복시부틸 테트라졸-5-티올

1-카르복시펜틸 테트라졸-5-티올

1-카르복시헥실 테트라졸-5-티올

1-카르복시헵틸 테트라졸-5-티올

1-카르복시옥틸 테트라졸|5-티올

1-카르복실노닐 테트라졸-5-티올

7-아미노-7-메톡시-3-(1-카르복시메틸-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산의 제법

일반적으로, 미국 특허 제3,875,146호에 의한 7-메톡시 치환-7-아미노 세팔로스포탄산의 제법 중 위의 출발물질 제법은 다음과 같다.

제법 I

1. 교반기, 온도 조절기, 온도계 및 질소 송입관이 장치된 3구경 플라스크에, 18g의 7-아미노-7-메톡시 세팔로스포탄산 및 300ml의 0.1M pH 6.4의 인산 완충액(20.7g의 인산소듐염, 제1염기 1H₂O+8.5g의 인산소듐염 2염기, 무수물 전체를 2ℓ로 한것)을 가한다.

2. 상기 제1단계의 혼합물을 교반하면서, 1.5g의 소듐 비설파이트 및 16g(0.078몰)의 1-카르복시-메틸-5-메르캅토테트라졸 디소듐을 가한다.

3. 교반을 계속하면서, 혼합물에 질소를 10분간 통과시킨다.

4. 교반과 질소 송입을 계속하면서 슬러리를 20분간 56℃로 가열한다. 이동안 중조 6.5g을 소량씩 가한다.

5. 교반과 질소 송입을 계속하면서, 용액의 온도를 4시간 동안 56°로 유지시키고 pH는 6.2-6.6으로 유지시켜야 한다.

6. 빙욕 중에서 반응 용액을 5℃로 냉각한다.

7. 인산/물(1 : 1)의 용액 50ml를 가하던가 농염산을 가하여 pH 2.0-3.0으로 한다.

8. 여과하여 생성물을 취하고 냉수 20ml로 세척하고 이어서 냉-메탄올 200ml로 세척한다.

9. 고체가 함량이 될때까지 공기 건조하면 황색-암갈색의 생성물이 된다.

10. 이것을 200메슈 스텐레스 강체를 통과시킨다.

11. 200메슈 분말 10g을-프로판을 200ml에 급히 교반하면서 현탁시킨다.

12. 농 염산 2.0ml를 가하고 실온에서 230분간 맹렬히 교반한다.

13. 슬러리를 여과하고, 갈색 고체를 20ml n-프로판올로 세척하고, 여액과 합한다.(여과물 중에 생성물이 가능하며 함유되지 않도록 하기 위하여)

14. 활성탄(다르코 G-60) 1.5을 제13단계의 n-프로판을 여액에 가한 다음 30분간 슬러리로 한다. 탄소를 여별하여 탄소를 n-프로판올 20ml로 세척하여 여액과 합한다.

15. 급히 교반하면서, n-프로판올 여액에, 트리에틸-아민을 가하여 pH 3.0으로하여 결정을 석출시킨다. 10분간 슬러리한다.

16. 결점을 여취하고 n-프로판올 30ml, 메탄올 50ml로 세척하고 24시간동안 40℃에서 감압 건조한다.

제법 II

상기 식에서 Z는 벤질 에스테르임.

a. 7-아미노-3-1(1-카르복시메틸 테트라졸-5-일티오-메틸)-3-세펨-4-케트복실산을, P-토루엔-설폰산의 촉매량존재하, 디옥산에 용해한다. 메탄올을 가하고 용액을 수회 감압 건조하고, 이어서 무수 디옥산을 가한다. 디페닐디아조메탄올, 세팔로스포린 몰당 2몰의 비율로 가한다. 용매를 감압 제거하면, 7-아미노-3-(1-카르복시메틸테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산 디벤즈하이드릴 에스테르(1)이 생성된다.

B. 디벤즈하이드릴 에스테르를 염화 메틸렌에 녹이고, 세팔로스 포린에 대한 알데하이드의 몰당 비가 1 : 1로 P-니트로 벤즈알데하이드를 가한다. 무수 황산 마그네슘 소량을 가하고 30분간 상온에서 교반하면, 7-(P-니트로-벤질리델아미노)-3-(1-카르복시메틸테트라졸-5-일-티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산디벤즈하이드릴에스테르(II)를 얻는다.

C. 단계(B)에서 얻은 화합물(II)를 무수 테트라하이드로푸란에 녹이고 용액을 질소 대기 하에서 -78℃로 냉각한다. 페닐 리듐은, 세팔로스포린량에 대해 정량적으로 동물을 -78℃에서 가한다. 온도를 -50℃로 올리고, 방금 제조한 0-메틸-디메틸설폭소늄 메토설페이트[(CH₃)₂S

OCH₃O

SO₂CH₃]를 디메틸설폭사이드(DMSO) : 헥사메틸포스포라마이드 1: 1로 가한다. 메톡실화 반응 혼합물을 10분간 -50℃에서 교하반고 실온으로 가온하면 7-메톡시-7-(P-니트로벤질리뗀 아미노)-3-(1-카르복시메틸 테트라졸-5-일-티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산 디벤주하이드릴 에스테르(III)

D) 단계 (C)에서 얻은 화합물(III)을, 메탄올 중의 아닐린, 염산염의 동물량으로 처리하여 실온에서 1-24시간 동안 가수분해한다.

7-아미노-7-메톡시-3-(1-카르복시알킬-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산의 제법

상기 제법에서 적당한 티올, 즉

1-카르복시프로필-5-메르캅토테트라졸 디소듐,

1-카르복시 부틸-5-메르캅토테트라졸 디소듐,

1-카르복시펜틸-5-메르캅토테트라졸 디소듐,

1-카르복시헥실-5-메르캅토테트라졸 디소듐,

1-카르복시헵틸-5-메르캅토테트라졸 디소듐,

1-카르복시옥틸-5-메르캅토테트라졸 디소듐 및

1-카르복시노닐-5-메르캅토테트라졸 디소듐

를 사용하면 대응하는 7-아미노-7-메톡시-3-(1-카르복시알킬 테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복시실산을 얻는다.

3-아미노메틸-2-티오펜초산의 제법

A) 티오펜-3-카르복실데하이드 디메틸 아세탈(2a)

티오펜-3-카르복살데하이드 1) (322g, 1.9몰), 트리메톡시메탄(636g, 6몰) 및 IR-120수지(H⁺, 6g)의 메탄올(200ml)용액을 4시간 동안 환류시킨다. 수지를 제거하고, 여액을 감압 증발시키면 무색 유상물질을 얻는다. 수율 423g(94%), 비점 90-95℃ 13mmHg

1) 에스-그로노위츠, Arker Kemi, 8,411(1955).

B) 2-포르밀티오펜-3-카르복살데하이드 디메틸아세탈(3a)

무수에테르(1L)중의 2a(423g, 2.68몰)용액을 교반하면서 새로 만든 n-부틸-리듐(27몰)용액을 2시간 동안 저가하고 건조질소하 완화하게 환류시킨다. 30분간 환류시킨후, DMF의 무수에테르(0.3ℓ)용액을 45분간 명렬이 교반하면서 적가한다. 모두 적가한 다음, 혼합물을 철야 교반하고 얼음(1kg)에 교반하면서 불고 실온으로 올린다. 유기층을 분리하고 물층을 식염수로 포화시키고 에테르(2×200ml)로 철저하게 추출한다. 에테르 추출물을 합하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 농축시킨다. 잔유물을 감압하 증류하면 연한 황색의 유상물질을 얻는다.

C) 1-메틸설피닐-1-메틸티오-2-(3-카르복살데하이드-에틸렌(4b)

화합물 4b는 케이·오금과 그의 공동 연구자 4)의 방법에 의해 제조된다. THF(5ml)의 트리톤 B(메탄올 중의 40,2ml)를, 메틸티오메틸 설폭사이드 2) (2.5g, 20밀리몰) 및 2-프로필-3-티오펜카르복살데하이드 에틸렌 아세탈 3) (3b)용액에 가한다. 혼합물을 약 1시간 환류하고, 감압하 농축한다. 잔류물을 벤젠(150ml)에 녹이고 물(3×20ml)로 추출한다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조하고 감압하 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔(80g)상에 칼람-크로마토그라피하고 벤젠(500ml) 및 클로로포름 용출물 4.9g, 85%)로 부터 화합물 4b를 단리시킨다. 연황색의 유상.

4의 세미카르바죤은 통상의 방법으로 제조되고 에탄올 -DMF로 재결정한다. 융점 212-213°

원소분석계 : C₁₀H₁₃N₃O₂S₂

계 산 치 : C, 39.58; H, 4.32; N, 13.85; S, 31.70

실 측 치 : C, 39.46; H, 4.24; N, 14.05; S, 31.63

2) K. Ogura, etal. Bull. Chem. Soc.(Japan), 45, 2203(’72)

3) D.W.McDowell etal., J. Org.Chem. 31.3952(’66)

4) K. Ogura, etal. Tetrahedron Letters, 1383(1972)

D) 1-메틸설포닐-1-메틸티오-2-(3-카르복실데하이드-디메틸아세틸-2-티에닐) 에틸렌(4a)

화합물 4b는 4b와 유사한 방법에 의하여 제조된다. 트리톤 B(메탄올 중의 40%, 50ml)를, 메틸 메틸 티오 메틸 설폭사이드(72g, 0.58몰) 및 3)a(108g, 0.58몰)의 THF(300ml)용액에 가하고, 4시간 환류시킨다. 실리카 겔(100g)로된 칼람크로마트그라피하여 클로로포름(5ℓ)으로 용출시키고 분리하면 연 황색 유황의 4a가 130.5g(78%)수득된다.

E) 에틸 3-포르밀-2-티에닐아세테이트 4)(5)

무수 염화수소(33g)을 무수 에탄올(500ml)에 흡수시키고, 4a용액(130g, 0.45몰)을 가하고 5분간 환류하 가열한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 감압하 증발시킨다. 잔류물을 벤젠(2×100ml)으로 추출하고 벤젠 추출물을 합하고, 물(150ml)로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조하고 증발견고시킨다. 유상잔류물을 실리카 겔상에 칼람-클로마토그라피하고 클로로포름(5ℓ)로 용출시킨다. 목적물이 함유된 분획을 합하여 농축시킨다. 유상의 잔류물(60g)을 감압하 증류하면 융점 126-126°/1mmHg의 목적물 5,23(23%)를 얻는다.

5의 분석용 시료는 클로로포름으로 결정화한, 2,4-디너트로페닐하이드라죤으로 대치되었다. 융점 178-179°

원소분석 : C₁₅H₁₄N₃O₆S

계 산 치 : C, 47.62; H, 3.73; N, 14.81; S, 8.47

실 측 치 : C, 47.33; H, 3.47; N, 14.77; S, 8.68

이와 유사한 방법으로 2.2g(7.6밀리몰)의 에틸렌 아세탈 4b를 무수염화수소 1.1g의 무수 에탄올 800ml 용액으로 처리하면 5가 생성된다. 이것을 실리카 겔(30g)상에서 칼람-크로마토그라피하고, 클로로포름으로 용출시키면 연황색 유상물질 5가 633mg수득된다.

F) 에틸 3-포르밀-2-피에닐아세테이트 욕심(6)

탄산 소듐(1.7g, 16밀리몰)을 알데하이드 5(3.14g, 16밀리몰)을 하이드록실아민 염산염(2.2g, 32밀리몰)의 50%에탄올 수용액(40ml용액에, 교반하면서, 5℃에서 가한다.

반응혼합물을 실온까지 가온하고, 2시간 30분후, 반응 혼합물을 감압하 농축한다. 잔류물을 벤젠(3×50ml)로 추출하고; 벤젠추출물을 물(10ml)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건고하고 감압 증발시킨다. 실리카 겔(60g)상에 칼람-크로마토 그라피하면 무색 유상(6) 2.7g(80%)가 수득된다.

G) 3-아미노메틸-2-티에닐초산(7)의 시그마-락탐

제법 A : 촉매적환원

옥심 6(2.65g, 12.4밀리몰), 10%목탄-백금, 무수 염화수소(1.4g, 37.2밀리몰)의 무수 에탄올(68ml) 혼합물을 실온상압에서 철야 수첨 분해시킨다. 촉매를 2회 교반하고, 반응은 3일간 수행한다. 촉매를 제거하고 이액을 감압하 농축시킨다. 잔류물에 물(10ml)를 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(2×10ml)로 세척한다. 수층을 탄산 소듐으로 pH 9로 조정하고, 식염으로 포화시킨 다음, 에틸 아세테이트(3×20ml)로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조하고, 활성탄으로 처리하고 감압증발시킨다. 에틸아세테이트로 재결하면, 융점 194-195℃의 무색 침상 결정 7이 417mg(22%) 수득된다.

제법 : 아연-분말 환원

옥심 6(18.3g, 86밀리몰)의 초산(200ml)용액에 아연분말(17g, 258밀리몰)을 1시간동안 40-50℃에서 맹렬히 교반하면서 적가하고 실온에서 철야 교반한 다음 60℃에서 4시간 가열한다. 여과하고 여액을 감압하 농축한다. 잔여 유상물질에 물(100ml)를 가하고, 에테르(2×50ml)로 세척한다. 에틸아세테이트로 추출한 다음 탄산 소듐으로 pH10까지 조정하고 침전을 여벌한다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출액을 물(10ml)로 세척한 후 황산 마그네슘 상에서 건조하고 감압증발시킨다. 잔류 고체를 벤젠에 녹이고, 에틸 아세테이트로 결정화하면 락탐 7 2.7g(21%)가 얻어지는데 IR 및 NMR분광기에서 제법 A의 것과 동일하였다.

H) 3-아미노메틸-2-티에닐 초산(8)

락탐 7(2.88g, 18.8밀리몰) 및 염산 6b(50ml)의 혼합물을 환류하 3시간 가열하고 감압 농축시킨다. 잔류물에 물(20ml)를 가하고 활성탄으로 처리한 다음 감압 증발시킨다. 잔류물을 THF에 녹이면 아미노산 8염산염이 얻어졌다(3.72g, 95%; 융점 171-172℃)

염산염(3.71g, 17.9밀리몰)를 물(10ml)에 녹이고 IR-120(H, 30ml) 칼람상에 크로마토그라피하고 물(100ml) 및 5N-수산화암모늄(2ℓ)의 순서로 전개시킨다. 암모니아 전개물을 증발 건고시킨다. 잔류물을 수성 아세톤으로 결정화하면 8의 3.0g(98%)을 얻는다. 융점 223-225℃

원소분석 : Hdkf).C₇H₉NO₂S

계산치 : C, 49.10; H, 5.30; N, 8.18; S18.73

실측치 : C, 4.53; H, 5.22; N, 7.98; S, 18.97

I) 3-3-급-부톡시카르보닐아미노메틸-2-티에닐-초산(9)

3-아미노메틸-2-티에닐 초산 8(.1g, 18밀리몰) 및 트리에틸아민(8g, 80밀리몰)의 50% 수성아세톤(80ml)의 혼합물에 맹렬히 교반하면서 0℃에서 20분간, 3급-부톡시카르보닐 아자이드(5.7g, 40밀리몰)를 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반하고 감압 농축시킨다. 농축액을 에테르(2×2ml)로 세척하고 농-염산으로 pH 2가 되도록 조정하고 에틸 아세테이트 (2×50ml)로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출액을 포화식염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 활성탄으로 처리하고 감압증발시킨다. 융점 62-63℃

원소분석 : C₁₂H₁₇NO₄S

계 산 치 : C, 52.89; H, 6.29; N, 5.14; S, 11.77.

실 측 치 : C, 53.30; H, 6.39; N, 5.13; S, 11.72

J) 1-카르복시메틸-5-메르캅토테트라졸의 선택적인 합성법

글라이신 에펜 에스테르 염산염 13.95g(0.01몰), 가성소다 8.0g(0.20몰) 및 2유화탄소 8.37g(0.11몰)의 혼합물을 교반하면서, 소듐 아자이드 7.47g(0.115몰)의 수용액 125ml를 가한다.

용액을 6시간 30분간 가열 환류하고 25°에서 16시간 정치한다. 암갈색 혼합물을 여과하고, 여액을 농-염산으로 pH1.5까지 산성화한다. 용액을 탄소로 처리하고, 황색여액을 에틸 아세테이트(4×100ml)로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 40℃(15mm)에서 증발하면 유상이된다. 유상 물질을 염화 메틸렌으로 녹이고 여취한다. 5산화인 상에서 16시간 동안 25°에서 감아건조한다. IR 및 NMR 분광기로 구조를 결정한다. 참고문헌 : 서독 특허 제106,645.

K) 7β-(0-N-t 부톡시카르보닐아미노-메틸페닐아세타미도)-7α-메톡시세팔로스포탄산의제법

1) 벤즈하이드릴 7-(0-N-t-부톡시카르보닐아미노-메틸페닐아세타미드) 세팔로스포타네이트

황감홍(16.12g, 74밀리몰)를, 벤조페논-하이드라(5.88g, 30존밀리몰) 및 무수황산 소듐(8g)의 무수에테르(100ml) 혼합물 용액에 가하고, 교반하면서, KOH-포화 에탄올(1.5ml)을 가한다음 실온에서 1시간 30분간 더 교반한다.

혼합물을 여과하고 여액을 THF(60l)중의 7-(0-N-t-부톡시카르보닐아미노메틸 페닐아세타미도)세팔도스포탄 산(1.38g, 20밀리몰)의 용액을 가한다. 반응 혼합물을 3시간동안 실온에서 교반하고 감압증발시킨다. 잔여물을 n-헥산(200ml)에 녹이고 여취한다. 조악한 생성물을 열-벤젠(100ml)에 녹이고 소량의 탄소로 처리한다. 여액을 에테르(500ml)로 희석하고, 냉장고 속에서 철야 정치하면 위에서 언급한 화합물이 무색 결정형 고체로 수득된다. 수율 1.225g(89%); 융점, 150-153℃

원소분석 : C₃₇H₃₉N₃O₈S :

계 산 치 : 64.80; H, 5.73; N, 6.13; S, 4.68.

실 측 치 : C, 64.70, 64.65; H, 5.95, 5.70; N, 6.12, 6.00; S, 4.82m 4.68.

2) 벤드하이드릴 7β- (0-N -t-부톡시카르보닐아미노-메틸페닐아세타미도)- 7α-메톡시-세팔로스포탄산.

무수 THF(20ml)주의 제1단계에서 얻은 화합물(3050mg, 4.45밀리몰)의 냉각(-65℃) 용액을 소량식 메탄올-THF(12ml : 20ml)의 리듐(108mg, 15.6밀리몰)용액에 붓고, 빙수-아세톤 옥조에서 -65℃로 냉각한다. 1분후 3급-부틸하이포클로라이트(529mg, 0.58ml, 4.9밀리몰)을 가하고 동일 온도에서 15분간 교반한다. 반응을 종결시키기 위해 초산(1ml을 가하고 물(200ml)에 부은 다음 에틸 아세테이트(4×50ml)로 추출한다. 합한 추출액을 물로세척하고 감압하 증발시킨다. 잔유물을 열-베젠(20ml)에 녹이고 소량의 탄소로 처리한다. 여액을 에테르(200ml)로 희석하고 냉장고에 넣어두면 상기의 화합물의 결정이 수득된다.

수율 : 2094mg(66%) 융점 171-173℃ 벤젠-에테르로 재결정, 융점 174-175℃

원소분석 : C₃₈H₄₁N₃O₉S

계 산 치 : C, 63.76; H, 5.77; N, 5.87; S, 4.38,

실 측 치 : C, 53.52, 53.57; H, 5.83, 5.65; N, 5.87, 5.73; S, 4.89, 4.72.

3) 7β-(0-아미노메틸페닐아세타미도)-7α-메톡시세팔 토스포탄산 제2단계에서 얻은 화합물(4.60g, 6.43밀리몰) 및 트리풀루오로초산(8ml)의 혼합물을 20분간 0.20℃에서 교반하면 점성용액이되며, 이것을 에테르(100ml)로 희석하면 위의 화합물의 TEA 염이 침전된다. 이것을 여취하고 아세토니트릴(200ml)에 녹인다. 용액을 소량의 탄소로 처리한다. 농-수산화 암모늄-아세토니트릴(1 : 1)의 혼합물을 교반하면서 더 이상의 침전이 나타나지 않을 때까지 적가한다. 상기의 화합물을 여취하고, 아세토니트릴 50ml)로 세척하고 건조한다. 수율 2.49g(86%) : 융점 161-165℃(분해)

원소분석 : C₂₀H₂₃N₃O₇S2H₂O

계 산 치 : C, 49.48; H, 5.71; N, 8.65; S, 6.60.

실 측 치 : C, 40.64, 49.38; H, 4.93, 4.86; N, 8.86, 8.92; S, 6.57.

4) 7β(0-N-t-부톡시카르보닐아미노메틸페닐-아세타미도)-7α-메톡시세팔로스포탄산

제3단계의 화합물(800mg, 1.8밀리몰), t-부틸 3.6-디메틸피리미딘-2일티오-카르보네이트(864mg, 3,7밀리몰) 및 트리에틸아민(273mg, 0.38ml, 2.7밀리몰)의 50% 수용성-THF(12ml)의 혼합물을 에렌아세테이트(100ml)로 희석하고, 수용액층의 황색이 소실될때까지 6N-염산 10ml씩으로 수회 세척한다. 유기층을 물로 세척하고 건조한다. 감압하 용매를 증발시키면 상기의 화합물이 생성된다. 이것을 여취하고 n-헥산으로 세척하고 건조한다. 수율 : 568mg(57%), 융점 102-106℃(분해)

C₂₅H₃₁N₃O₉S에 대한

에대한원 : 계 산 치 : C, 54.63; H, 5.69; N, 7.65; S, 5.84.

실 측 치 : C, 54.33, 54.42; H, 5.73, 5.59; N, 7.44, 7.39; S, 9.01, 5.97.

[실시예 1]

7-(D-α-하이드록시페닐아세타미도)-3-(1-카르복시에틸테트라졸-5-일리오 메틸)-3-세펨-4-카르복실산 디포타슘염

1.5g(0.0039몰)의 D-(-)-α-포르밀옥시 페닐-아세틸 염화물의 20ml 아세톤 용액을 5℃에서 1.6g(0.008몰)으 l7-아미노-3-(1-카르복시이틸테트라졸-5-일티오 메틸)-3-세펨-4-카르복실산과 2.1g의 중조 및 물 25ml의 냉각시킨 용액에 가한다. 용액을 1시간 동안 교반하고, 감압하 아세톤을 제거하고, 에틸 아세테이트 50ml로 층을 만든다. 혼합물을 인산 1 : 1로 pH2까지 산성화한다. 에틸 아세테이트를 물로 세척하고 15mm 압력으로 동결 건조하고, 잔여물을 에테르로 슬러리화 한다. 생성물을 여취하고 5산화인 상에서 진공 건조하면 생성물 500mg을 얻는다. 융점＞140℃(분해)

원소분석 : C² ₁H₂ ⁰N6D⁸S²¹C²H₅:

계 산 치 : C, 48.23 : H, 4.84 : N, 13.49

실 측 치 : C, 48.12 : H, 4.31 : N, 12.02

IR 및 NHR 분광기로 구조를 경정한다. 본 화합물을 생쥐 체중당 10mg/kg 근육내 주사하면 15분 후의 혈중 농도는 16.0mg/ml 였다.

[실시예 2]

7-(D-α-하이드록시페닐아세타미도)-7-메톡시-3-카르복시 메틸테트라졸-5-일-티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산 디포타슘염

실시예 2의 7-아미노-3-(1-카르복시메틸테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산 대신에 동몰량의 7-아미노-3-(1-카르복시펜틸테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산을 사용하면 위의 화합물을 얻는다.

[실시예 3]

7-(D-α-아미노페닐아세타미도)-7-메톡시-3-(1-카르복시 메틸테트라졸-5-일티오디메틸)-3-세펨-4-카르복실산

실시예 3의 7-아미노-3-(1-카르복시 메틸테트라졸-5-일티오 메틸)-3-세펨-4-카르복실산 대신에 동물의 7-아미노-7-메톡시-3-(1-카르복시메틸-테트라졸-5-일티오 메틸)-3-세펨-4-카르복실산을 사용하면 위의 화합물이 얻어진다.

[실시예 4]

7-(D-α-아미노페닐 아세타미도)-3-(1-카르복시-[C^9-1-알킬]-테트라졸-5-일티오메틸-3-세펨-4-카르복실산

실시예 3의 7-아미노-3-(1-카르복시 메틸테트라졸-5-티오 메틸)-3-세펨-4-카르복실산 대신에 적당한 7-아미노-3-(1-카르복시[C_1-6알킬] 테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산, 예를들면, 7-아미노-3-(1-카르복시프로필 테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산, 7-아미노-3-(1-카르복시 부틸 테트라졸-5-일티오 메틸)-3-세펨-4-카르복실산 등을 사용하면 위의 화합물을 얻는다.

[실시예 5]

7-(2-아미노메틸-1,4-사이클로헥사디에닐 아세타미도)-3-(1-카르복시에틸테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산

실시예 4의 7-아미노-3-(1-카르복시메틸테트라졸-5-일-티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산 대신에 7-아미노-3-(1-카르복시 에틸테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산을 사용하면 위의 화합물을 얻는다.

[실시예 6]

7-(α-아미노-4-하이드록시페닐-아세타미도)-3-(1-카르복시에틸 테트라졸-5-일-티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산

실시예 5의 7-아미노-3-(1-카르복시메틸테트라졸-5-일-티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산 대신에 7-아미노-3-(1-카르복시에틸테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산을 사용하면, 위의 화합물을 얻는다.

[실시예 7]

7-(3-아미노메틸-2-티에닐아세타미도)-3-(1-카르복시에틸 테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산

실시예 23의 7-아미노-3(1-카르복시메틸 테트라졸-5-일-티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산 대신에 동물의 7-아미노-3(1-카르복시에틸테트라졸-5-일티오 메틸)-3-세펨-4-카르복실산을 사용하면 위의 생성물을 얻는다.

[실시예 8]

7-(3-아미노메틸-2-티에닐아세타미도)-7-메톡시-3-(1-카르복시메틸테트라졸-5-일티오 메틸)-3-세펨-4-카르복실산

실시예 23에서 7-아미노-3(1-카르복시 메틸테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산 대신에 동물의 7-아미노-7-메톡시-3-(1-카르복시메틸-테트라졸-5-일티오 메틸)-3-세펨-4-카르복실산을 사용하면 상기의 화합물을 얻는다.

[실시예 9]

7-(2-아미노메틸페닐아세타미도)-3-(1-카르복시에틸-테트라졸-2-일티오 메틸)-3-세펨-4-카르복실산

a) 포타슘-0-(1-카르보메톡시-프로펜-2-일 아미노-메틸)-페닐아세테이트(엔아민)

1. 1000g의 0-아미노메틸페닐 초산, 340g의 수산화칼륨, 1412의 메틸 아세테이트 및 32,400ml의 무수 메탄올을 탱크에 넣는다.

2. 혼합물을 교반하면서 4시가 동안 가열 환류한다.

3. 반응 용액을 감압하 ＜50℃에서 처음 용량의 약 반이 될때까지 농축한다.

4. 10,000ml의 MIBK를 농축액에 가하고 메탄올이 제거될 때가지 계속 감압 노욱한다.

5. 10,000ml의 MIBK 또는 농축액을 슬러리로 할수 있는 필요한 량을 가한다.

6. 혼합물을 30분간 5-10°로 냉가하고 교반한다.

7. 슬러리를 여과하고 여과물질을 5000ml의 MIBK로 세척하고 다시 아세톤 5000ml로 세척한다.

8. 새성물을 40℃의 유통공기 오븐속에서 건조한다.

9. 수율은 백색 결정의 1605-1608g 즉 88-92%이다. 융점 140-143℃

b) 7-(2-아미노메틸아세타미드)-3-(1-카르보에틸테트라졸-2-티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산

b′) (ㄱ)단계에서 얻은 엔아민(4.09g) 및 테트라하이드로푸란 90ml를 교반기, 건조관이 달린 3구경 플라스크에 혼화하고 드라이-아이스 아세톤욕에서 생각한다. N,N-디메틸 벤질아민 8방울을 가하고 혼합물을 -38℃로 냉각한다. 이소부틸클로로포르메이트(1.95g)을 가하고 15분간 교반한다.

c′) 7-아미노-3-(1-카르복시에틸테트라졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(3.5g)를 50ml 물에 녹이고, 2.29g의 N-메틸-모르폴린을 가한 다음 2℃로 냉각한다. (ㄱ′)단계의 무수물을 교반하면서 가하고, 혼합물을 2℃에서 1시간 30분간 교반한다. 테트라 하이드로푸란을 진공하 제거하고, 나머지를 에틸아세테이트로 층을 만들고 pH3까지 조정한다. 빙욕에서 교반하고 생성물을 취한다. 250mg

융점 : 140℃(분해)

IR 및 NMR로 분석한다. 약 20%의 불손물과 출발물질이 존재한다. 이 화합물을 생쥐 체중당 10mg/kg을 근육내 주사하면 15분후의 혈중농도는 22.3mg/ml이다.

Claims (1)

1. 다음 구조식(I)로 표시되는 화합물의 실릴에스테르를 PCl₅로서 처리하여 해당 이미노-클로라이드를 얻고 본 이미노-클로라이드를 메탄올로서 처리한 다음 생성된 이미노-에테르를 가수분해하여 다음 구조식(Ia)로 표시되는 화합물의 제조방법.

   

   상기 구조식(I)에서 n은 2~9이고 R³는 수소 또는 메톡시이고 R¹은 다음과 같은 일반식의 기이다.

   

   여기에서 R¹⁶및 R¹⁹는 각각 (저급)알킬 또는 알킬 위에 1~6개의 탄소원자를 갖는 아랄킬기이고 R²⁰은 수소, α-할로 또는 α, α-디할로 C₂-C₄알카노일, N-이소보르닐옥시 카르보닐 또는 일반식

   

   또는

   

   을 갖는 기이다. 여기에서 R²¹과 R²²는 각각 H, (저급)알킬, 페닐, 할로페닐, 톨릴, (저급)알콕시 페닐, 또는 나프틸이고, X는 산소 또는 유황이며, R²³은 (저급)알킬이다.