JPS60185788A - 抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式■： 蓼３ （ただし式中Ｒ１はアシルであシ、ｎは１ないし９の整
数であ）、Ｒ３はメトキシである〕の新規な化合物、そ
のエステルまたは毒性のない医薬として使用可能な地に
関する〇式Ｉの化合物の該エステルは、式 （ただし式中、Ｗが水素を表わす時には、２は（低級〕
アルカノイル、ベンゾイル、ナフトイル、フロイル、テ
ノイル、ニトロベンゾイル、メチルベンゾイル、ハロベ
ンゾイル、フェニルベンゾイル、Ｎ−フタルイミド、Ｎ
−ザクシニミド、Ｎ−ザツカリノ、Ｎ−（低級〕アルキ
ルカルバモイル、（低級９アルコキシ、（低級〕アルキ
ルチオ、フェノキシ、カルバルコキシ、カルボベンゾキ
シ、カルバモイル、ベンジロキシ、クロロベンジロキシ
、カルボフェノキシ、カルポー三級−ブトキシまたは（
低級〕アルキルスルホニルを表わし、Ｗがカルバルコキ
シを表わす時には、Ｚはカルバルコキシを表わし、Ｗが
フェニルを表わす時には、２はベンゾイルまたはシアン
を表わし、あるいはＷおよび２は合して４ないし８個の
炭素原子を含む２−オキソシクロアルキルを表わす〕の
基を有するものを包含する。本発明の好適な実施の態様
においては４位カルボン酸またはそのエステルは一〇〇
ＯＲ２と表わすことができ、Ｒ２Ｎ、水素、ピバロイロ
キシメチル、アセトキシメチル、メトキシメチル、アセ
トニル、フェナシル、ｐ−ニトロベンジル、β、β、β
−トリクロロエチル、３−７タリジルまたは５−インダ
ニルであるσ 後に更に詳細に述べるように、本発明はこれらの酸の塩
も提供する。この二環性の核の立体化学は、セファロス
ポリンＣにおいて見出されるものである。

アシル（Ｒ１〕は次の構造を有する基を包含するが、そ
れに限定されない： （ｉ）　ＲｕＣｎＨ２ｎｃＯ−（ただしＲｕはアリール
（炭素環または異項環〕、シクロアルキル、置換アリー
ル、置換シクロアルキル、あるいは非芳香族またはメゾ
イオン性異項現であり、ｎは１から４１での整数である
〕。この基の例ハ、フェニルアセチル；置換フェニルア
セチル、例えばフロロフェニルアセチル、ニトロフェニ
ルアセチル、アミノフェニルアセチル、β−（０−アミ
ノメチルフェニルクープロピオニル、０−アミンメチル
フェニルチオアセチル、０−ｌｍ−およびｐ−グアニジ
ノ−フェニルアセチル、〇−１ｎｌ−およびｐ−アミノ
メチルフェニルアセチル、アセトキシフェニルアセチル
、メトキシフェニルアセチル、メチルフェニルアセチル
、ちるいはヒドロキシフェニルアセチル；　Ｎ、Ｎ　−
ヒス−（２−クロロエチルつアミノフェニルプロピオニ
ル；チェンー２−および−３−アセチル二４−イソキザ
ゾリルーおよび１１′〕□、撲４−イソキサゾリルアセ
チル；１−シクロへキセニルアセチル、２−アミノメチ
ル−１−ンクロヘギセニルアセチル、１，４−シクロへ
キサジエニルアセチル、２−アミノメチル−１，４−シ
クロへキサジエニルアセチル；ピリジルアセチル；テト
ラゾリルアセチル（この型の他の異項環系アセチル基は
、米国特許３，８１９゜６２３および３，５１６，９９
７中に開示されている）、またｔま米国特許３，６８１
．３２８；３，５３０，１２３および３．５６３，９８
３中開示されているようなシトノンアセチルを包含する
。置換４−イソキザゾリル基は３−アリール−５−メチ
ルインキサシ−ルー４−イル基（アリール基は、例えば
フェニルまたはハロフェニル、例えばクロロ−捷たはブ
ロモ−フェニルである）であってよい。この型の一アシ
ル基は３−ｏ−クロロフェニル−５−メチルイソキサゾ
ール−４−イルアセチルであり、他の−は米国特許３．
５５１，４４０中開示されているようにインキサゾール
がイソチアゾールによ、Ｄ　ｆｆｔ換されているもので
ある。この型の他のアシル基は、シアノアセチル（なら
びに米国特許３．７１９，６７３中開示されている類似
の化合物）、３．５．７−トリアザー１−アゾニアー１
−アダマンチル）アセチル（米国特許第３，７２０，６
６９中開示されているような）、ｎｌ−アミノピリジニ
ウムアセチル（米国特許３，７５７，０１３中開示され
ているような）、０−ｌｍ−およびｐ−（２’−アミノ
エトキシ）フェニルアセチル（米国時￥’Ｆ３，７５９
゜９０５中開示されているような）、４，５−ジメトキ
シカルボニル−１，２，３−）リアゾール−１−イルア
セチルまたは４−シアノ−１，２，３’−）リアゾール
−１−イルアセチル（米国特許３，８２１，２０６中開
示されているような）、イミダゾール−（１）−アセチ
ル（米国特許３，６３２，８１０中開示されているよう
々〕、ｐ−アミノメチルフェニルアセチル（米国特許３
，３８２，２４１中開示されているような）、０−アミ
ノメチル−ｐ−ヒドロキシフェニルアセチル（米国特許
３，８２３，１４１中開示されているような）、β−（
〇−アミノメチルフェニル）プロピオニル（米国特許３
，８１３゜３９１中開示されているような）、α−アミ
ノ−２，４，６−シクロヘブタトリエニルーアセテル（
米国特許３，５３９，５６２中開示されているよう在〕
および低級アルコキシカルボニルアセチル（米国特許３
，５５７，１０４中開示されているよう万〕を包含する
。

（ｉｉ）　ＣｎＨ２ｎ＋１ＣＯ−（ただしｎは１から７
までの整数である）。アセチル基は直鎖でも枝分れして
いてもよく、Ｄ「望の場合には、酸素または硫黄原子に
よシ中断されていても、あるいは、例えばシアノ基によ
り置検されていてもよい。このような基の例は、シアノ
アセチル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル
、ブチルチオアセチルおよびトリフロロメチルチオアセ
チルを包含する；（ｉｉｉ）　ＣｎＨｚｎ　−１ｃｏ　
−（ただしｎは２から７１での整数である）。アルケニ
ル基はｉｉ’′ｉ釦でも枝分れしていてもよく、所望の
場合には、酵素ま−には硫黄原子によシ中断されていて
よい。上記の例はアリルチオアセチルである；Ｇｖ）　
ＲＹ ＲＯＣ−ＣＯ− Ｒ’Ｗ （ただしＲｕ１ｌ：（ｉ）項に定蔵しｆｃ意味を有し、
その外ベンジルであってよく、ＲＶおよびｒ′は同一で
あっても異なっていてもよく、各々水素、フェニル、ベ
ンジル、フエネーｙ−ルまたは低級アルキルを表わす。

このようなジ１１］の例は、フェノキシアセチル、２−
フェノキシ−２−フェニルアセチル、２−フェノキシプ
ロピオニル、２−フェノキシブチリル、ベンジロキシカ
ルボニル、２−メチル−２−フェノキシプロピオニル、
ｐ−フレジキシアセチルおよびｐ−メチルチオフェノキ
シアセチルを包含する；（ＶＪ　Ｒｖ ■砂Ｓ−Ｃ二ＣＯ− ｌ評 （ただしＲｕは（１）項に定義した意味を有し、その外
、ベンジルであってよく、ＲｖおよびＲ”１ｌｏｖ）項
に定義した意味を有する）。このような基の例は、Ｓ−
フェニルチオアセチル、Ｓ−クロロ７ｍニルチオアセチ
ル、Ｓ−フロロフェニルチオアセチル、ピリジルチオア
セチル、ならびにＳ−ベンジルチオアセチル、およびＯ
−アミノメチルフェニルチオアセチル、ｐ−アミノメチ
ルフェニルチオアセチル（米国特許３，６６３，５４０
中開示されているような）、シアノメチルチオアセチル
（フランスＱ’ｆ’ｆ７」・２，１９４，４１７中開示
されているような〕、ならびに異項ＬＪ系メルカプトア
セチル（米国％ｉｆ３，６２７，７６０中開示さ）して
いるようなうを包含する； （ＶＤ　Ｒ１１Ｚ　（ｃＨ２）ｎ１ＣＯ（ただしＲｕＵ
：（ｉ）ｍに定義した意味を有し、その外、ベンジルで
あってよく、ｚｕｍ素または硫黄原子であシ、川は２か
ら５までの整数である。

このような基の例はＳ−ベンジルチオプロピオニルであ
る；（ｖｉｐ　ＲｕＣ０−（＊だＬＲｕｉｉ：（ｉ）項
に定義し＊意味を有する）０このような基の例は、ベン
ゾイル、置換ベンゾイル（例えばアミノベンゾイル〕、
４−イソキサゾリルカルボニル、置換４−イソキサゾリ
ルカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シトノンカ
ルボニル、ナフトイルおよび置換ナフトイル（例えば２
−エトキシナフトイル〕、キノキサリニルカルボニルお
よび置換キノキサリニルカルボニル（例えば３−カルボ
キシ−２−キノキサリニルカルボニル〕を包含する。ベ
ンゾイルに対する他の可能な散換分は、アルキル、アシ
ロキシ、フェニルまたはカルボキシ置換フェニル、アル
キルアミド、シクロアルキルアミド、アリルアミド、フ
ェニル（低級〕アルキルアミド、モルホリノカルボニル
、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、テト
ラヒドロピリジノ、フルフリルアミドまたはＮ−アルキ
ル−Ｎ−アニリノ、あるいはそれらの誘導体を包含し、
上記の詐換分は２−または２−および６−位にあってよ
い。

上記の置換ベンゾイル基の例は、２．６−シメトキシベ
ンゾイル、２−ピフェニルカルボニル、２−メチルアミ
ノベンゾイルおよび２−カルボキシベンゾイルである０
基ＲＬＩが置換４−イソキサゾリル基を表わす場合には
、この置換分は上の（１）項に述べたようなものであっ
てよい。上記の４−イソキサゾール基の例は、３−フェ
ニル−５−メチルインキサシ−ルー４−イルカルボニル
、３−ｏ−クロロフェニル−５−メチルイソキサゾール
−４−イルカルボニルおよび３−（２，６−ジクロロフ
ェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イルカルボ
ニルを包含する；←１０ （ただしＲｕ←Ｌ（１）項に定義した意味を有し、Ｘは
米国特許３．７４１，９６２中開示されているようなヒ
ドラジノ、グアジニノ、ウレイド、チオウレイドおよび
置換チオウレイド、アシルアミノ（米国特許３，４８３
，１８８中のような）、３−グアニル−１−ウレイド（
米国特許３，５７０，５０１参照）、シアナミノ（米国
製ｙ１−３，７９６，７０９号参照）、アミン、置換ア
ミノ〔例えばアシルアミノまたはアミノ基および（また
ｆ：ｒ　）　７−側鎖の基をアルデヒドまたはケトン、
例えばホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、ブチルア
ルデヒド、アセチルアセトン、メチルアセトアセタミド
、ベンズアルデヒド、サリシルアルデヒド、アセトン、
メチルエチルケトン廿たはアセト酢酸エチルと反応させ
ることによシ得られる基〕、ヒドロキシ、カルボキシ〔
米国特許３．２８２，９２６および米国特許３，８１９
，６０１中開示されているような〕、エステル化カルボ
キシ（例えば、米国特許３，６３５，９６１中開示され
ているような〕、トリアゾリル、テトラゾリル、シアン
、ハロゲノ、アシロキシ（例えば、ホルミロキシまたは
低級アルカノイロキシ〕またはエステル化ヒドロキシ基
である〕。上記のアシル基の例は、α−アミノフェニル
アセチル、α−カルボキシフェニルアセチル、２．２−
ジメチル−５−オキソ−４−フェニル−１−イミダゾリ
ジニル、α−アミノ−ｐ−ヒドロキシフェニルアセチル
、α−ヒドロキシフェニルアセチル、およびα−ホルミ
ロキシフェニルアセテルまた娃１、例えば、米国特許３
，８１２，１１６および米国特許３，８２１，０１７中
開示されているようなこの型のアシル基、ならひにα−
アミノ−２−または３−チェニルアセチル（米国特許３
，３４２，６６７７参照）およびα−アミノ−３−また
は４−または５−イソチアゾールアセチル（米国特許３
，５７９，５０６参照〕および、例えば、米国特許３，
８２１，２０７中開示されているようなα−アミノおよ
びα−ヒドロキシ−異項環系−アセチル基である； （ＩＸ）　。

Ｒ”−Ｃ−ＣＯ− Ｚ （ただしＲＸ％　Ｒ３’およびＲ２ｆ″ｉ、同一であっ
てもまたは異なっていてもよく、各々低級アルキル、フ
ェニルまたは置換フェニルを表わすことができる）。上
記のアシル基の例はトリフェニルカルボニルである。

（°）Ｙ １ Ｒｕ−ＮＨ−Ｃ− （ただしＨｕは（１）項に定義した意味を有し、その外
水素、低級アルキル首たけハロゲン置換低級アルキルで
あってよく、Ｙは酸素または硫黄を表わす〕。上記の基
の例はＣＬ　（ＣＩ（２）ｚＮＨｃｏである：（ただし
Ｘは上の（ｖｉｉｉ）項に定義した意味を有し、ｎは１
から４までの整数である〕。上記のアシル基の例は１−
アミノ−シクロヘキサンカルボニルである。

（ｘｉ？　アミノアシル、例えばＲｗＣＨ（ＮＨ２）（
ＣＨ，＋）ｎｃｏ−（ただしｎは１から１０までの振数
である）、あるいはＩ（２Ｎ　Ｃｎ’Ｈ２ｎ　Ａｒ　（
ＣＨ２）ｍｃｏ　（ただしｍはＯまたは１から１０まで
の整数であシ、ｎは０．１、あるいは２であり、Ｒｗ（
ｄ水素原子またはアルキル、アールアルキルまたはカル
ボキシ基または上のＲｕ０項に定義した基であシ、Ａｒ
はアルキレン基、例えばｐ−フェニレンまたは１，４−
ナフチレンである〕。上記の基の例は英国特許第１，０
５４゜８０６号中開示されている。この型の基はｐ−ア
ミノフェニルアセチル基である。この型の他のアシル基
は、例えば、天然のアミノ酸およびその誘導体から誘導
されるδ−アミノアジポイル、例えばＮ−ベンゾイル−
δ−アミノアジポイルを包含する； （ｘｉｉｊＪ式１りｙ伊ｃｏ−ｃｏ−の置換グリオキシ
リル基〔ただし式中Ｂｙは脂肪族、脂環族才たは芳香族
の基、例えばチェニル基、フェニル基、あるいはモノ−
、ジーまたはトリー　ｆｔ：ｊ換フェニル基（が１１換
分は、例えば、１個またはそれ以上のハロケン原子（Ｆ
、ＣＬ、Ｂｒ、あるいは工〕、メトキシ基、メチル基、
あるいはアミン基である）、あるいは、例えば米国牛ｌ
Ｉ￥ｌ−３，５４６，２１９および３，５７３，２９４
中開示されているようなｆｉＩｌ！合ベンゼン環である
〕；（’ＸＶ）　０ １ ■ｉｏ□Ｃ−Ｃｋｌ（Ｃｌ−１２）３　Ｃ−ト１１１ Ｃ二〇 ０Ｒ＋６ 〔ただしＲ１６は（低級）アルキルまたは式（ｆＣだし
ｎは工ないし１６の整数であシ、Ｒ１７およびＲｌＭは
、同一または異なっていて、各々Ｈ，Ｃ１ｓ　Ｂｒｓ　
ＦｓＮＯ２、（低級）アルキルまたは（低級〕アルコキ
シである〕のアールアルキル基である〕； ＨＯ２Ｃ−ＣＨ（ＣＨ２）ｓ　−Ｃ− ＮＨ −Ｏ ＮＨ ？ １９ 〔ただし式中Ｈ１９は（低級〕アルキル捷たは式（ただ
しｎはＯないし６の整数であシ、Ｒ１７およびＲ１８は
、同一または異なっていて、各ｈＨ，ＣＬ、Ｂｒ、Ｆ、
ＮＯ２、（低級）アルキルまたはく低級〕アルコキシで
ある〕の基である〕； （ｘｖｉ）　Ｏ ｌ ＨＯ２ＣＣＨ（ＣＨ２）ｓ　Ｃ− Ｉ−１ ２０ 〔ただしＲ２°はα−ハロまたはα、α−ジノ・口Ｃ２
〜Ｃ４アルカノイルであるあまたはＲ”は米国特許３，
８１９，６１９中開示されているようなＮ−インポルニ
ロキシカルボニルであるかまたはＲ２°は式 （ただし式中Ｒ２１およびＲ２２は各々水素、低級アル
キル、フェニル、ハロフェニル、トリル、低級アルコキ
シフェニル、あるいはナフチルであり、Ｘは酸素または
硫黄であり、Ｒ２３は米国特許３，８１９，６２１中開
示されているような低級アルキルである）の基であシ、
あるいはＲ２０は水素である（セファロスポリンＣにお
けるように）〕；品 Ｙ＝Ｃ Ｈ−Ｎ−Ｃ−Ｚ １ 〔ただしＲｕは（１）項に定義した意味を有し、Ｘは酵
素またはイミノを表わし、Ｙは酸素または硫黄を表わし
、Ｚは（低級〕アルキル、４．５．６またＶま７個の炭
素原子を有するシクロアルキル、モノハロ（低級）アル
キル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２ないし６
個の炭素原子の（低級）アルケニル、 を表わし、ｎし］０から３′−１でのＪｉ／−、数であ
シ、１ｔ３ｚ−よびＲ４の各々は水素、ニトロ、ジ（低
級〕アルキルアミン、（低級〕アルカノイルアミン、（
低！７ｋ）アルカノイロキシ、（低級〕−アルキル（１
個から６個１での炭素原子を有する直鎖および枝分れ鎚
飽和脂肪族基よシなる〕、（低級）−アルコキシ、スル
ファミル、クロロ、ヨード、フロモ、フロロまたはトリ
フロロメチルである〕。好適な実施の態様において娃Ｉ
Ｒｕはフェニル、ｐ−ヒドロキシフェニルまたは２−４
：たは３−チェニルであり、Ｚは２−フリル１ブ味１フ
エニルである。

例は米国特許３，６８７，９４９および米国特許３．６
４６゜０２４中開示されている； （ｘｖｉｉｉ）　Ｒｕ−Ｃトｃｏ− ＣＲ２−ＣＯ− （ただしＲｕは（１）項に定義した意味を有し、Ｚは（
双１１）項に定腟した意味を有する〕。例は米国特許３
，６２６，０２４および３，６９２，７７９中開示され
ている００°゛′）Ｒ・−ｏ１□−６゜− ５−Ｃ−Ｒ” １ （ただしＲｕは（１）項に定義した意味を有し、Ｒ２４
は低級アルキル、シクロアルキル、アリール″１．たは
いくつかの異項環系の基である）。例は米国特許３，７
７８，４３６中開示されている。

本発明の好適な実施の態様（ニジ、Ｒ’が次の構造を有
する式Ｉの化合物よシなる。

本発明の他の好適な実施態様は、Ｒ’が次の構造を有す
る場合の７−測知においてＤ配置を有する式Ｉの化合物
よシなる。

本発明の他の好適が実施態様は、Ｒ１が次の構造を有す
る場合の７−側鎖においてＤ配’ｉｉ＜ｆ’ｒ　弔する
弐Ｉの化合物よシなる。

（Ｙは水素、塩素、臭素、フッ素、トリフロロメチル、
アミン、ニトロ、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子の低
級アルキル、捷たは１〜４個の炭素原子の低級アルコキ
シである）０ 不発り１の他の好適な実施態様は、Ｒ１が次のｔ７’；
造を有する場合の式Ｉの化合物よりなる。

本発明の他の好適な実施態様は、）尤１が次の構造を有
する場合の式Ｉの化合物よりなる。

本発明の他の好適な実施態様は、Ｒ１が次の構造を有す
る場合の式Ｉの化合物よりなる。

（ただしＺ　ｔ；−ｌ、（低！（！〕アルキル、４．５
．６または７個の炭素原子を有するシクロアルキル、七
ツノ・口（低級〕アルキル、ジクロロメチル、トリクロ
ロメチル、２ないし６個の炭素原子の（低級〕アルケニ
ル を表わし、ｎはＯから３までの整数であシ、Ｒ３および
Ｒ４の各々は水素、ニトロ、ジ（低級〕アルキルアミノ
、（低級〕アルカノイルアミノ、（低級〕アルカノイロ
キシ、（（ＵＵ　）アルキル、（低級）アルコキシ、ス
ルファミル、クロロ、ヨード、ブロモ、フロロ寸たはト
リフロロメチルである）０最も好適な実施態様において
はＺはフェニル、２−チェニル、３−チェニル、２−フ
リルまたは５−ニトロ−２−フリルである。

本発明の他の好適な実施態様は、Ｒ′が次の構造を有す
る場合の７−（ｎ＋１鎖においてＤ配置を有する式Ｉの
化合物よシなる。

０＝ｅ−Ｎ）ｌ−Ｃ−Ｚ　、　リ＝し−へＭ−Ｕ−乙　
、（ただしＺは（低級）アルキル、４．５．６または７
個の炭素原子を有するシクロアルキル、モノハロ（低級
）アルキル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２な
いし６個の炭素原子の（低級）アルケニル、 ４ を表わし、ｎは０から３までの整数であり、Ｒ３および
Ｒ４の各々は水素、ニトロ、ジ（低紗９アルキルアミノ
、（低級〕アルカノイルアミノ、（低級）アルカノイロ
キシ、（低級）アルキル、（低級〕アルコキシ、スルフ
ァミル、クロロ、ヨード、ブロモ、フロロまたハトリフ
ロロメチルである）０最も好適な実施態様において（・
まフェニル、２−−ｙ−ｘ＝ｈ、３−チェニル、２−フ
リル−または５−ニトロ−２−フリルである）。

本発明の他の好適外実力１ｈ態様は、４位カルボン酸が
遊離酸であシ、Ｒ”が構造 １ ＨＯ２ＣＣＭ　（ＣＨ２）３　Ｃ− ■１ −０ ■ ＯＲ” 〔ｌｃだし１１１６は（低級〕アルギルま／こ１式（た
だし式中ｍはＯないし６の整数であシ、Ｒ１７およびＲ
ｌｇは、同−寸たは異なっていて、各々Ｈ，（Ｊ、Ｂｒ
、　Ｆ。

ＮＯ２、（低級）アルキルまたは（低級）アルコキシで
ある〕のアールアルキル基である〕を有する場合の式Ｉ
の化合物よシなる。

本発明の他の好適外実施態様は、４位カルボン酸が遊離
酸であシ、Ｒ１が構造 １ ＨＯ２ＣＣＭ　（ＣＨ２）３　Ｃ− １１ −０ １・ 早Ｉｔ １（ｆｉｌ 〔ただしＲ１９は（低級）アルキルまたは式（ただし式
中ｒ＋Ｑ１．０ないし６の整数であシ、Ｒ１７およびＲ
１１１は、同一または異なっていて、各々Ｈ−Ｃ７，’
Ｂｒ、　Ｆ、　ＮＯ２、（低級）アルキルまたは（低級
）アルコキシである〕の基である場合の式■の化合物よ
シなる。

本発明の他の好適な実施態様は、４位カルボン酸または
そのニスデルを表わす−ＣＯＯＲ２において、Ｒ２が水
素、ピバロイロキシメチル、アセトキシメチル、メトキ
シメチル、アセトニル、フェナシル、ｐ−ニトロベンジ
ルまたはβ、β、β−トリクロロエチルであり　Ｒ１が
構造（ただしＸは酸素またはイミノを表わし、Ｙは酸素
または硫黄を表わし、Ｚはアミン、（低級〕アルキル、
４．５．６または７個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル、モノハロ（低級）アルキル、ジクロロメチル、トリ
クロロメチル、２ないし６個の炭素原子の（低級〕アル
ケニル、’１７４ （ただしｎは１から３寸での整数であシ、Ｒ３およびＲ
’の各々は水素、ニトロ１．ジ（低級〕アルキルアミノ
、（低級）アルカノイルアミノ、（低級）アルカノイロ
キシ、（低級）アルキル、（低級）アルコキシ、スルフ
ァミル、クロロ、ヨード、フロモ、フロロｔ＊は）ＩＪ
フロロメチルである）を表わす〕を有する場合の式Ｉの
化合物よシなる。

本発明の他の好適な実施態様は、４位カルボン酸または
そのエステルを表わす−ＣＯＯＲ２において、Ｒ２が水
素、ピバロイロキシメチル、アセトキシメチル、メトキ
シメチル、アセトニル、フェナシル、ｐ−ニトロベンジ
ルマタハβ、β、β−トリクロロエチルである場合、か
つＲ１が構造Ｙ＝Ｃ−Ｎｕ−Ｃ−Ｚ　。

〔ただしＸは酸＊またはイミノを表わし、Ｙは酸素また
は硫黄を表わし、２はアミン、（低級〕アルキル、４．
５．６−！たは７個の炭素原子を有するシクロアルキル
、モノハロ（低級）アルキル、ジクロロメチル、トリク
ロロメチル、２ないし６個の炭素原子の（低級〕アルケ
ニル、１？４ （ただしｎは０から３までの銑数であり、■工３および
Ｒ４の各４は水素、ニトロ、ジ（低級）アルキルアミノ
、（低級）アルカノイルアミノ、（低級）ブルカノイロ
ギシ、（低９）アルキル、（低級）アルコキシ、スルフ
ァミル、クロロ、ヨード、ブロモ、フロロまたはトリフ
ロロメチルである）を表わす〕を有する場合の７−側鎖
においてＤ配置を有する式Ｉの化合物よりなる。

本発明の他の好適な実施態様は、４位カルボン酸が遊離
酸であり、Ｒ１がアルファ炭素原子においてＤ配ｆバー
を有し、構造 ０Ｃ出 Ａ　Ａ ｌ１ Ａ　Ａ （ただしＺは（低級）アルキル、４．５．６寸たは７個
の炭素原子を有するシクロアルキル、モノノ・口（低級
）アルキル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２な
いし６個の炭素原子の（低級）アルケニル、 ４ （ただしｎはＯかも３−１での整截であ広Ｒ３およびＲ
４の各々は木菟、ニトロ、ジ（低級）アルキルアミノ、
（低級〕アルカノイルアミノ、（低九°２）アルカノイ
ロキシ、（低級）−アルキル（工ないし６個の炭素原子
を有する直鎖および枝分れ０飽和脂肪族基よυなる〕、
（低級）アルコキシ、スルファミル、クロロ、ヨード、
ブロモ、フロロ、捷／こはトリフロロメチルである〕を
表わす〕をイコする場合の式Ｉの化合物よりなる。

不発１夕」の他の好適な天施態様は、４−位カルポンし
またシー［そのニスデルを表わす−Ｃ００Ｒ２において
、　ｒｔ２が水系、ビバロ−（０キシメチル、アセトキ
シメチル、メトキシメチル、アセトニル、フェナシル、
ｐ−ニトロベンジルままたはβ、β、β−トリクロロエ
チルであシ、Ｒ１が２エニルアセチル、 ０−ｌｍ−およびｐ−フロロフェニルアセチル、ｏ−、
、ｍ−およびｐ−ニトロフェニルアセチル、０−ｌｍ−
およびｐ−グアニジノ−フェニルアセチル、ｏ−ｌｍ−
およびｐ−アセトキシフェニルアセチル、０−ｌｍ−お
よびｐ−メトキシフェニルアセチル、ｏ−、ｍ−および
ｐ−メチルフェニルアセチル、ｏ−ｌｍ−およびｐ−ヒ
ドロキシフェニルアセチル、Ｎ、Ｎ’ビス−（２−クロ
ロエチル〕アミノフェニルプロピオニル、 チェノ−２−アセチル、 チェノ−３−アセチル、 ４−イソキサゾリルアセチル、 １−シクロへキセニルアセテル、 １．４−シクロヘキサジエニルアセチル、ピリジルアセ
チル、 シトノンアセチル、 ３−０−４０ロフェニル−５−メチル−１−イソキサゾ
ール−４−イノ１．−アセチル、 シアノアセチル、 ３．５．７−）ジアザ−１−アゾニア−１−アダマンチ
ル〕アセチル、 ｍ−アミンピリジニウムアセチル、 ０−ｌｍ−およびｐ　−（２’−アミノエトキシ）フェ
ニルアセチル、 ４．５−ジメトキシカルボニル−１，２，３−）リアゾ
ール−１−イルアセチル、 ４−シアノ−１，２，３−）リアゾール−１−イルアセ
チル、イミダゾール−（１）−アセチル、 ｍ−およびｐ−アミツメテルフェニルアセチル、α−ア
ミノ−２，４，６−シクロヘブタトリエニルーアセチル
、低級アルコキシカルボニルアセチル、 シアノアセチル、 ヘキサノイル、 ヘプタノイル、 オクタノイル、 ブチルチオアセチル、 トリフロロメチルチオアセチル、 アリルチオアセチル、 フェノキシアセチル、 ２−フェノキシ−２−フェニルアセチル、２−フェノキ
シプロピオニル、 ２−フェノキシブチリル、 ベンジロキシカルボニル、 ２−メチル−２−フェノキシプロピオニル、ｐ−フレジ
キシアセチル、 ｐ−メチルチオフェノキシアセチル、 Ｓ−フェニルチオアセチル、 Ｂ　−クロロフェニルナオアセチル、 ５−７０ロフエニルチオアセチル、 ピリジルチオアセチル、 Ｓ−ベンジルチオアセチル、 ｐ−アミノメチルフェニルチオアセチル、シアンメチル
チオアセチル、 ４−ピリジルチオアセチル、 Ｓ−ベンジルチオプロピオニル、 ベンゾイル、 アミノベンゾイル、 ４−イソキサゾリル−カルボニル、 シクロヘンタン−カルボニル１ シトノン−カルボニル、 ナフトイル、 ２−エトキシナフトイル、 キノキサリニルカルボニル、 ３−カルボキシ−２−キノキサリニルカルボニル、２．
６−シメトキシベンゾイル、 ２−ビフェニルカルボニル、 ２−メチルアミノベンゾイル、 ２−カルボキシベンゾイル、 ３−フェニル−５−メチルインキサシ−ルー４−イル−
カルボニル、 ３−ｏ−クロロフェニル−５−メチル−インキサシ−ル
ー４−イル−カルボニル、または ３−２．’　６’−ジクロロフェニル−５−メチルイン
キザゾール−４−イルカルボニル を表わす場合の式Ｉを有する化合物よりなる。

本発明の他の好適な実施態４〉丘は、４位カルボン酸が
遊離酸であシ、Ｒ１が １ Ｚ　−Ｓ　ＣＨｚ　−Ｃ− 〔ただしＺはアミノフエニノペアミノフェニル（低級）
アルキル、Ｎ−（低級）アルキルアミノフェニル、Ｎ、
Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノフェニル（低級）アルキ
ル、フェニルアミノ（低級〕アミノ、フェニル（低級）
アルキルアミノ（低級）アルキル、ｊ’；ｆ：換フェニ
ルアミノ（低級）アルキルまたはｆｉ：ｉ換フェニル（
低級コアルキルアミノ（低級〕アルキル（／ヒだし置換
フェニルは、式（ただしでおよびＸ２は、同一または異
なっていて、水素、フロロ、クロロ、フロモ、（１ｇア
ルキル、（低ジノ）アルキル、（低級）アルコキシ、ニ
トロ、アミノ、トリフロロメチルおよびフェニルよりな
る群から選択される）を有する基と定義される〕である
〕であるかまたはＲｔがであるかまたはＲ１が Ｚ−８−ＣＨ２−Ｃ− （ただし式中Ｒ３は（低級〕アルキル、（低級〕アルケ
ニルまたは（低級〕アルキニルである〕の残基である〕
であるかまたはＲ１が ６ （ただし式中Ｒ４、Ｒ’およびＲ６は各々（低級）アル
キル、（低級）アルキニル、（低級）アルケニルまたは
（低：Ｍ）シクロアルキルであシ、Ｒ５は水素でちって
もよい）であるか；またはＲ１が （ただしＸはフロロまたはクロロである〕であるかまた
はＢ　−Ｃ−８−（、：　１ｉ２（、ニー〔ただしＸは
酸素または硫黄であり；Ｂはジ（低級）アルキルアミノ
（ただしアルキル基は同一であっても異なっていてもよ
い）、ピペリジノ、メチルピペリジノ、ジメチルピペリ
ジノ、ピロリジノ、メチルピロリジノ、ジメチルピロリ
ジノ、モルホリノ、メチルモルホリノ、ジメチルモルホ
リノ、Ｎ’−（低級〕アルキルピペラジノ、Ｎ’−（低
級〕アルキルーメチルピペラジノ、Ｎ′−（低級〕アル
キルージメチルピペラジノ、トリメチレンイミノ、ヘキ
サメチレンイミノまたは式 ％式％ 〔ただしｎは０．１．２または３であシ、Ｒ７１：　（
低Ｗｔ）アルキルであシ、Ａｒは式 または　Ｒ８ Ｒ’ （ただしＲ８およびＲ９は各々水素、クロロ、フロロ、
ブロモ、（低級）アルキルまたは（低級）アルコキシで
ある）の残基である〕の残基である場合の式■を有する
化合物よシなる。

本発明の他の好適な実施態様は、４位カルボン酸が遊離
酸であシ、Ｒｔが式 （ｆｃだし式中Ｒ３およびＲ４は各々水素、クロロ、ブ
ロモ、フロロ、ヨード、ニトロ、（低Ｍ）アルキル、（
低Ｍ）アルコキシ、（低級〕アルキルチオ、ジ（低級〕
アルキルアミノ、（低級）アルカノイルアミ人（低級）
アルカノイルまたは（低級）アルキルスルフォニルであ
る）を有する場合の式ｌを有する化合物より寿る０ 本発明の他の好適な実施態様は、４位カルボン酸が遊離
酸であり、Ｒ１が式 ％式％ （ただし式中Ａｒは （ただしＲ５およびＲ６は各々水素、フロロ、クロロ、
メトキシまたはメチルであシ、Ｒ３およびＲ４は各々水
素、ブロモまたはクロロである）である〕を有する場合
の式ｌを有する化合物よりなる。

本発明の他の好適ガ実施態様は、４位カルボン酸が遊離
酸であ、９．Ｒ１が １ であるかまたけＲ１が １ （ただしＲ３／およびａ４ｉ、ｒ　各々水素および（低
級〕アルキルよりなる群から選択されるメンバーである
）であるか寸グこは１（１が であるかまたけＲ１が １ （ただしＸは水素および（＊ｂ）アルキルよシカる群か
ら選択されるメンバーを表わす〕であるかまたーＲ１か
１ １（１２ 〔ただしＲ１２は水素または（低級）アルキルであり；
Ｒ１３ｉ１素、　クロロ、ブロモ、ヨード、フロロ、ト
リフロロメチル、（低級〕アルキル、（低級〕アルコキ
シ、（低級〕アルキルチオ、カルボキシメトキシ、（低
級〕アルキルスルホニル、フェニル、ベンジル、フェノ
キシ、ベンジロキシ、ならびに式 （ただしＲ５およびＲ６は各々水素、（低級〕アルキル
、フェニル、ベンジル、３ないし７個の炭素原子を有す
るシクロアルキルを表わし、ならびに〉Ｎ−と共に、ピ
ロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、１，２，５．６−
チトラヒドロピリジノ、Ｎ−（低私）アルキルピペラジ
ノおよびヘキサメチレンイミノを構成し、ｎは０から３
までの整数である〕の残基である〕であるか；またはＲ
１が（ただしＲ７、Ｒ８およびＲ９は　各々水素、ニト
ロ、ジ（低級）アルキルアミノ、（低級〕アルカノイル
アミノ、（低級）アルカノイロキシ、（低級〕アルキル
、（低級）アルコキシ、スルファミル、クロロ、ヨード
、ブロモ、フロロおよびトリフロロメチルよシなる群か
ら選択されるメンバーを表わし；ＸおよびＸ′は同一ま
たは異っていて、各々水素を表わす）であるかまたはＲ
１が （ただしＲ”およびＲ１１は各々水素、クロロ、ブロモ
、ヨードおよびメチルよシなる群から選択されるメンノ
イーを表わす）である場合の式■を有する化合物よりな
る。

本発明の他の好適な実施態様は、４位カルボン酸が遊離
酸であシ、Ｒ１が １ 〔ただしＸは ＼／　＼１ ０　および　Ｓ よシなる群から選択される２価の残基であり、Ｒ”およ
びＲ４は各々（低級）アルキル、クロロ、ブロモおよび
式（ただし式中Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は各々水素、フロ
ロ、ブロモおよびクロロよりなる群から選択されるメン
ノ〈−である）を有する残基よりなる群から選択される
メンノく−を表わし、Ｒ５は水素、（低記Ｕアルキル（
ただしＲ９、ＲＩＯおよびＲ１１は各々水素、フロロ、
ブロモ、およびクロロよシなる群から選択されるメンノ
ダーを表わす）を有する残基よシなる群から選択される
ノンノ（−を表わし、ベンズ基として結合されている詩
には、Ｒ４　およびＲ５は各々ビニルを表わす〕である
かまたはＨｌが〔ただしＲ１２およびＲ１３は各々ニト
ロ、（低級〕アルキル、（低級）アルコキシ、（低級〕
アルカノイルアミノ、クロロ、ブロモ、ヨード、フロロ
、ヒドロキシ、（低Ｍ）アルキルチオ、シクロヘキシル
、シクロペンチル、シクロヘプチル、（低級）アルコキ
シカルボニル、メルカプト、（低級〕アルキルスルホニ
ル、（低級〕アルカノイル、（低粘“〕アルカノイロキ
シおよび式 （ただし式中ｎは０ないし３の整数であシ、Ｒ２０％Ｒ
２１およびＲ２２は各々水素、フロロ、ブロモ、クロロ
、ヨード、トリフロロメチル、（低級）アルキル、（低
級）アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロおよびアミノよシ
なる群から選択されるメンバーを表わす）を有する３種
の残基よシなる群から選択されるメンバーを表わし；Ｒ
”は水素、（低級９アルキルおよび式 （ただし式中１％２０、Ｒ２１およびＲ２２は上に定義
した意味を有する〕を有する残基よシなる群から選択さ
れるメンバーを表わし；Ｒ１’は水素および（低級〕ア
ルキルよシなる群から選択されるメンバーを表わし；Ｒ
１６は水素および上に定義したＲ１２よりなる群から選
択されるメンバーを表わし；Ｒ”およびＲｌｇは各々（
低級〕アルキル、（低級）アルコキシ、クロロ、ブロモ
、ヨード、フロロ、シクロヘキシル、シクロペンチル、
シクロヘプチルおよヒ式（ただしｎはＯから３壕での梧
数であシ、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ”は上に定義した意
味を有する）を有する２釉の残基よシなる群から選択さ
れるメンバーであｌ：＞　；　Ｒ１９は水素および上に
定義しｆＣＲ１７よシなる群から選択されるメンバーを
表わす〕であるか；またはＲ１が １ 〔ただしＲ２３およびＢ２４は各々（低級〕アルキル、
（低勅つアルキルチオ、ベンジルチオ、シクロヘキシル
、シクロペメチル、シクロヘプチル、ベンジル、スチリ
ル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フリル、チェ
ニル、ナフチル、（ただし式中Ｒ２６、Ｒ２７、および
Ｒ２８は各々水素、フロロ、クロモ、ブロモ、ヨード、
トリフロロメチル、（低ｉ）アルキル、（低Ｍ）アルコ
キシ、ニトロ、メチルスルホニル、シアン、ジ（低級）
アルキルアミノおよびメチルメルカプトよりなる群から
選択されるメンバーを表わす）を有する残基よシなる群
から選択されるメンバーよシなる群から選択されるメン
バーを表わす〕であるか；またはＲ１が（ただしＲ”％
　Ｒ”およびＲ３１は水素、クロロ、ブロモ、９−ド、
）！Ｊフロロメチル、フロロ、メチルスルホニル、ニト
ロ、（低級）アルキルまたは（低級〕アルコキシを表わ
し、Ｒ３２は（低級〕アルキルを表わすっであるか−ま
たは３４ または １ （ただしＲ３３およびＲ”は各々水素、クロロ、ブロモ
、ヨード、（低級〕アルキル、（低級〕アルコキシまた
はトリフロロメチルを表わし、Ｒ”は（低級）アルキル
を表わす）である場合の式Ｉを有する化合物よシなる。

本発明の他の好適な実施態様は、４位カルボン酸または
そのエステルを表わす−ＣＯＯＲ２において、Ｒ２が水
素、ピバロイロキシメチル、アセトキシメチル、メトキ
シメチル、アセトニトリル、フェナシル、ｐ−ニトロベ
ンジルまたはβ、β、β−トリクロロユチルでちシ、Ｒ
１が構造（ただしＡは−Ｈまたは−ＯＨである）を有す
る場合の式Ｉを有する化合物よシなる。

本発明の好適な実施態様は、式■′ 〔ただし式中Ｒ３はメトキシであシ、ｎは１ないし９の
整数であシ、Ｒ２Ｆｉ水素、ピバロイロキシメチル、ア
セトキジメチル、メトキシメチル、アセトニル、フェナ
シル、ｐニトロベンジルまたはβ、β、β−トリクロロ
エチルであり、７−側鎖（ただしＲＲＩに構造 を有する）においてＤ配置を有する〕の化合物よりなる
。

本発明の他の好適な実施態様は、Ｒ２が水素、ピバロイ
ロキシメチル、アセトキシメチル、メトキシメチル、ア
セトニル、フェナシル、ｐ−ニトロベンジル１＝ｌｄβ
、β、β−トリクロロエチルである場合、かつＲ１が構
造Ｃｋ＃ｓ　ＣＭ　’　ＣＨｓ　ＣＩ４　・１１Ｉ ＣＩ（ｓ　ＣＩ　ＣＨ３０Ｈ１ Ｃｌ−１ｓ　−Ｃ１１ を有する場合の７一イ則鎖においてＤ配置に：有する式
１′の化合物よりなる。

本発明の他の好適な実施態様は、式Ｉ　ＩＩ〔ただし式
中Ｒ３はメトキシであり、ｎは１ないし９の整数であり
、１（２は水系、ピパロイロギシメチル、アセトキシメ
チル、メトキシメチル、アセトニル、・フェナシル、ｐ
−二トロペンジルまたはβ、β、β−トリクロロエチル
であり、７−測知（ただしＨ２Ｏ０は栴造 ０　０ １１（１ を有する〕においてＤ配置を有する〕の化合物よυなる
０本発明の他の好適々実施態様は、Ｒ２がＨであり、Ｒ
３がメトキシであり、ｎが１ないし９の整数であシ、Ｒ
１が構造 ７．３ 〔ただしＲ４ｆｄ水素、アミノ、カルボベンゾキシアミ
ノ、フェニル、フロロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒド
ロキシ、（低級〕アルカノイロキシおよび（低Ｍ１．）
アルコキシよりなる群から選択されるメンバーを表わし
；Ｘは酸素および硫黄よシなる群から選択されるメンバ
ーを表わし；Ｒ５おヨヒＲ６ハ各々水素、フェニル、ベ
ンジル、フェネチルおよび（低級）アルキルよりなる群
から選択されるメンバーを表わし；Ｒ７は（低級〕アル
キルを表わし；Ｒ８およびＲ９Ｕ各々（低級〕アルキル
、（低級）アルキルチオ、ベンジルチオ、シクロ−・キ
シル、シクロペンチル、シクロヘプチル、ベンジル、フ
ェネチル、フェニルプロピル、フリル、チェニル、ナフ
チルおよびＡｒ−よりなる群から選択されるメンバーを
表わし；Ｒ”は（低級〕アルキルアミノ、ジ（低級）ア
ルキルアミノ、３ガいし７個の炭素原子を有するシクロ
アルキルアミノ、アリルアミノ、ジアリルアミノ、フェ
ニル（ｅｋ級）アルキルアミノ、モルホリノ、（低級）
アルキルアミノ、ピロリジ人　（低級〕アルキルピロリ
ジノ、ジ（低級〕アルキルピロリジノ、Ｎ、Ｎ−へキサ
メチレンイミノ、ピペリジノ、１．２．５．６−チトラ
ヒドロピリシノ、Ｎ−（低級〕アルキルピペラジノ、Ｎ
−（低級）アルキルピペラジノ、Ｎ−フェニルピペラジ
ノ、Ｎ　−（ｆｆ１Ｊ９アルキル（低紡１）アルキルピ
ペラジノ、Ｎ−（低λ、・′リアルキルージー（低級）
アルキルピペラジノ、フルフリルアミン、テトラヒドロ
フルフリルアミノ、Ｎ−（低級）アルキル−Ｎ−フルフ
リルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アニリノおよび（低級
〕アルコキシアニリノよ、！ｌｌｌ々る群から選択され
るメンバーを表わし；　ｚｔ　、　Ｒ２およびＺ３は各
々（低級〕アルキルおよびＡｒ−よりなる群から選択さ
れるメンバーを表わし；Ｒ”は（低、ＩＡ　）アルキル
、（低級〕シクロアルキル、ナフチル、ベンジル、フェ
ネチルおよびＡｒ−Ｃ− よシなる群から選択されるメンバーを表わし、Ａｒは式
（ただし式中Ｒ１２、Ｂ１３およびＲ１４は各々水床、
クロロ、ブロモ、ヨード、トリフロロメチル、フェニル
、（Ｌ！Ｊｌアルキルおよび（低級）アルコキシよりな
る群から選択されるメンバーを表わすが、１個のＲのみ
がフェニルを馳わすことができる〕の−をイＪする１価
の残基を表わす〕を有する場合の式Ｉ″の化合物よシな
る。

本発明はまた、式 （ただし式中Ｒ１はアシルであシ、Ｒ３はメトキシであ
り、ｎは１から９までの整数である）の化合物、あるい
はそのエステルまたは毒性のない医薬として使用可能な
塩の製法を提供し、その方法は、式 （ただし式中Ｒ１はＨまたはアシルであシ、Ｒ３（ｄ上
に定義したとおシである）の化合物、あるいはその塩゛
または容易に加水分解可能なエステルを式 ％式％ （ただし式中ｎは工ないし９である〕の化合物と反応さ
せ、かつ、Ｒ１がＨである時には、得られた化合物を式
（ただし式中Ｘはハロゲン化物またはその官能均等物で
あシ、Ｒ’　ｉｌアシルであり、これは、アシル基が遊
離のアミンまたはヒドロキシルを有する時には、該基は
常用の保護基によって閉塞されており、次に除去されて
式■の化合物をイ：Ｉる）のアシル化剤で処理し、ハ「
望の場合には、得られた式■の化合物の遊離の酸、塩ま
たは容易に加水分解可能なエステルにおいて該得られた
化合物を対応するそのエステル丑たは毒性のない医薬と
して使用可能な塩に変換し、所望の場合には、得られた
式Ｉの化合物の塩または容易に加水分解可能なエステル
において該化合物を対応する式Ｉの遊離の酸に変換する
ことを特徴とする。

本発明はまた、構造 ３ あシ、Ｒ１０アシルである）を有する抗菌剤の製法を提
供し、その方法は、式 （ただし式中Ｒ３およびｎは上のとおシである）の化合
物、あるいはその塩または容易に加水分解可能なエステ
ルまたはベンズアルデヒドまたはサリシルアルデヒドの
ようなシラフ塩基（米国特許３，２８４，４５１および
英国特許１，２２９，４５３のものおよび７−アミノペ
ニシラン酸について使用するために米国特許３，２４９
，６２２中記載され、英国特許１，０７３，５３０中使
用されているシリルエステル類のいずれか、竹にピバロ
イロキシメチル、アセトキシメチル、メトキシメチル、
アセトニル、フェナシル、ｐ−ニトロベンジル、β、β
、β−トリクロロエチル、３−フタリジルおよび５−イ
ンダニルエステルを包含するが、それらに限定されない
〕を有機モノカルボン酸塩化物またはアシル化剤として
のその官能均等物と反応させることを特徴とする０ 上記の官能均等物は、混合無水物、特に炭酸の低級脂肪
族モノエステル、あるいはアルキルおよびアリールスル
ホン酸のような比較的強酸から製造される混合無水分お
よびジフェニル酢酸のような比較的立体障害のある酸の
混合無水物を包含する対応する酸の無水物を含む。特に
有用な無水物は、Ｎ−カルボキシ−無水物（ロイヒ（１
ｅｕｃｈ）の無水物ともいう；米国特許３，０８０，３
５６および３，２０６゜４５５参照）（Ｄ−マンデル酵
カルボキシ無水物（米国特許３，１６７，５４９　）ｔ
たは対応する置換マンデル酸カルボキシ無水物を包含す
るが、それに限定されない〕である。

その外、酸アジ化物または活性エステル棟たはチオエス
テル（ｆｌ、ｌ、ｔハ、Ｐ−ニトロフェニル、２．４−
ジニトロフェノール、チオフェノール、チオ酢酸との〕
を使用することができ、または遊離の酸を最初塩化Ｎ、
Ｎ’−ジメチルクメチホルミミニウム〔英国特許１，０
０８，１７０およびノヴアクオヨびワイヘート、Ｅｘｐ
ｅｒｉｅｎｔｉａ　ＸＸ　Ｉ、６．３６０（１９６５）
参照〕と反応させて後または酵素またはＮ、Ｎ’−カル
ボニルジイミダゾールまたはＮ、Ｎ’−カルボニルジト
リアゾール〔南アフリカ特許出願６３／２６８４参照〕
またはカルボジイミド試薬〔特にＮ、Ｎ’−ジシクロへ
キシルカルボジイミド、　Ｎ、Ｎ’−ジインブロピルカ
ルボジイミドオたはＮ−シクロヘキシル−Ｎ’−（２−
モルホリノエチル〕カルボジイミド；シー！・ンおよび
ヘス、去へ匹。

９回μ、昼ぴ、、７７．１９６７（１９５５）参照〕、
あるいはアルキリルアミン試薬［：Ｒ，ブイーユおよび
Ｈ，Ｇ。

フィート４思門夏・９思匹。用都界、及、５８２（１９
６４）参照〕またはインキサゾリウム塩試薬［Ｒ，Ｂ。

ウッドワード、Ｌ　Ａ、オロフソンおよびＨ，メイヤー
、Ｊ、　Ａ、ｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ。Ｓｏｃ、、８３．１
０１０（１９６１）参ＩＫＤ、６るいｒ１ケテンイミン
試１４［ｃ、Ｌ、スチープンおよびＭ、Ｅ。ムンク、μ
把。Ｃｈｅｍ、Ｓ♀シ、８０゜４０６５（１９５８）参
照〕またはへキサクロロシクロトリホスファトリアジン
１ブ〔はへキサブロモシクロトリホスファトリ了・ジン
（米国４Ｊｒ許３゜６５１．０５０）ｔたはアジ化ジフ
ェニルホスホリル（ＤＰＰＡ　；　Ｊ、　Ａｍｅｒ、　
Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃつ、　９４．６２０３〜６２０５（１９７２）’
）またはシアン化ジエチルホスホリｋ　ＣＤ　Ｅ　Ｐ　
Ｃ；　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎｌ、ｅｔｔｅｒ８　１８
号、１５９５〜１５９８頁（１９７３））またはジ；７
ｃニルホスファイト（’ｌ’ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ４９号、５０４７〜５０５０頁（１９７２
）］の使用により、該遊離の酸自体を化合物１１とカッ
プルさせることができる。酸塩化物の他の均等物は、対
応するアゾール化物、即ちそのアミド窒素が少ガくとも
２４１ｇ、］の窒窒素子を含有する卑芳香族五員環、即
ち、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール類、ベン
ズイミダゾール、ベンズトリアゾールおよびそれらの随
１！ｌＩ！誘導体のメンバーであるところの対応する酸
のアミドである。アゾール化物の一般的製法の例として
、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジメチルホルム
アミドまたは類似の不活性溶媒中で室温において等モル
の割合でＮ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾールをカルボ
ン酸と反応させて実際−ヒ定量的収量でカルボン配イミ
タゾール化物を生成させ、炭酸ガスおよび１モルのイミ
ダゾールが遊離される。ジカルボン酸はジイミダゾール
化物を生じる。

副生物、イミダゾールｔ／ｉ沈殿し、分離することがで
き、イミダゾール化物を１１’ｔｆｆｉｌすることがで
きるが、とのことは必須ではない。セファロスポリンを
製造するためにこれらの反応を実施する方法およびこの
ようにして製造されたセファロスポリンを単離するため
に使用される方法は、尚該技術において周知である。

遊離の酸を化合物ＩＩとカップルさせるための酵素の使
用を上に誉げた。種々の微生物によシ提供される酵素、
例えばＴ、タカハシら、Ｊ、　Ａｒｎｅｒ、　Ｃｈｅｍ
、　３ｏｃ、、９４、（口つ、４０３５〜４０３７（１
９７２）およびＴ、ナラら、Ｊ、　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉ
ｃｓ　（Ｊａｐａｎ　）　２４　（５）、３２１〜３２
３（１９７１）および米国特許３，６８２，７７７に記
載されているものを用いるその遊離の酸のエステル、例
えばメチルエステルの使用は上記の方法の範囲内に含ま
れる。

有機カルボン酸〔置換または非置換Ｄ−マンデル酸（α
−カルポオキル上保設基つき才たけなし〕を包含するが
、それに限定されない〕の上述したよう々化合物１１（
ｔたは塩または好適には、ベンズアルデヒドとのような
、そのシッフ塩基の容易に加水分ｔｌｆ可６１モ々エス
テル〕とのカップリングのためには、カップリング剤と
して塩化ホスホニトリリック三−量体（Ｊ、　Ｏｒｇ、
　Ｃｈｅｍ、、　３３　（７）、２９７９〜８１、（１
９６８）、寸た←］：　Ｊ’、　Ａｒｎｅｒ、　Ｃｈｅ
ｍ、　Ｓｏｃ、。

９０．８２３〜８２４および１６５２〜１６５３（１９
６８）および米国４１ｉＦ３，４５５，９２９に記載さ
れているよりなＮ−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリ
ン（ＥＥＤＱ）を利用することも便利であシ能率がよい
。この反応は好適には、３種の試薬すべてほぼ等モル量
を使用してベンゼン、エタノールまたはテトラヒドロフ
ラン中３０〜３５℃において実施され、次いで當用の単
離および常法による存在する閉塞基の除去を行なう。

本発明のその外の方法ニ１′、式 ％式％（ （ただし式中ｎは工ないし９である〕を不するチオール
による７−アシルアミノセファロスポランｈ２（明灯１
招−中記載されその他報告されているアシル化操作中３
−チオール化−７−アミノセファロスポラン酸の代シに
７−アミノセファロスポラン酸を用いることによシ製造
〕の３−アセトキシ基の変位および次に、α−ヒドロキ
シまたはα−アミン等ま′にはカルボキシル基±凍たυ
、その両方上のように、保護基が存在すればその除去に
よる本発明の化合物の製造よシなる。上記のチオールに
よる上記の３−アセトキシ基の変位は、水捷たけ水性ア
セトン中のような溶液状態で少なくとも室温、好適には
約５０°ないし１ｏｃ℃の範囲内の温度において重炭酸
ナトリウムのような温和外塩基の存在下に、例えば好適
には約ｐ）１６のような中性近くて実施することができ
る。好適には過剰のチオールを用いる。反応混合物を注
意しＣ酸性にし、次いで水温イ［１性の有機溶媒で抽出
することによって反応生成物を’ｉ槍ｉｆ：する。例示
の目的（限定のではなく）で若干の的定の例を提供する
ために、置換または非７ｉ換Ｄ−マンデルアミドーセフ
アロスポラン酸を、Ｊ、　Ｍ’ｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、１
７　（１）、３４〜４１（１９７４）およびその中に引
用されている文献中一般的または特定的に記載されてい
る操作によって製造される。上に記したように、多くの
他の７−アシルアミドセファロスポラン酸の製造が特許
および科学文献、例えば米国２６０−２４３Ｃ類に記載
されている。

有機カルボン酸がアミンまたはヒドロキシルのような官
能基を有する時には、最初アミノまたはヒドロキシ基を
閉塞（′−または保護９し、次にカップリング反応を実
施し、最後に得られた化合物をイ渦Φ基の化学的除去に
かける、即ちイ（すもれた化合物を保護基の離脱反応に
かけることがしばしば望棟しい。

詳細には本発明の範囲内に、７）：ｊ述したアシル化法
において有機モノカルボンｌＶ捷フζはそのし塩化物ま
たは例えば次の４２ｊ許に記載されているような、前に
６−アミノペニシラン酸をアシル化するのに使用された
他の均等物の使用にニジ製造される抗菌剤が含まれる。

米国特許２，９４１，９９５；２．９５１，８３９　；
　２，９８５，６４８　；　２，９９６，５０１　；３
．００７，９２０　；　３，０２５，２９０　；　３，
０２８，３７９　；３．０３５，０４７；　３，０４０
，０３３；　３０４１，３３２；３．０４１，３３３；
　３，０４３，８３１；　３，０５３，８３１；３．０
７１，５７５；　３，０７１，５７６；　３，０７９．
３０５；３．０７９，３０６；　３，０８０，３５６；
　３，０８２．２０４；３．０９３，５４７；　３，０
９３，６３３；　３，１１６，２８５；３．１１７，１
１９；　３１１８，８７７；　３，１２０，５１２；３
．１２０，５１３；　３，１３０，５１４；　３，１２
７，３９４；３．１４０，２８２；　３，０４０，０３
２；　３，１４２，６７３；３．１４７，２４７；　３
，１７４，９６４；　３，１８０，８６３；３．１９８
，８０４；　３，２０２，６５８；　３，２０２，６５
４；３．２０２，６５５；　３，２１０，３３７；　３
，１５７，６３９；３．１３４，７６７　；　３，１３
２，１３６；英国特許明細族。

８７４．４１４；８７４，４１６；８７６．５１６；８
７６６６２；８７７．１２０；８７７．３２３；８７７
．５３１　；８７８，２３３；８８０．０４２；８８０
，４００；８８２，３３５；８８８，１１０；８８８．
５５２　；８８９，０６６　；８８９，０６９　；８８
９，０７０　；８８９．１６８　；８８９．２３１　；
８９０．２０１　；８９１，１７４；８９１．２７９　
；８９１，５８６；８９１，７７７　；８９１，９３８
；８９３．５１８；８９４，２４７；８９４，４５７；
８９４，４６０；８９６．０７２；８９９，１９９；９
００，６６６；９０２，７０３；９０３．７８５；９０
４，５７６；９０５，７７８；９０６，３８３；９０８
．７８７；９１４，４１９；９１６，０９７；９１６，
２０４；９１６．２０５；９１６，４８８；９１８，１
６９；９２０，１７６；９２０．１７７　；９２０，３
００；９２１，５１３；９２２，２７８；９２４．０３
７；９２５，２８１　；９３１，５６７；９３２，６４
４；９３８．０６６　；９３８，３２１　；９３９，７
０８　；９４０，４８８　；９４３．６０８；９４４，
４１７；多数のベルギー特許、例えば５９３．２２２；
５９５，１７１；５９７，８５７；６．０２，４９４；
６０３．７０３；６０９，０３９；６１６，４１９；６
１７，１８７；南アフリカｌ侍許出厩ｊ、例仔ば　６０
／２８８２　；６０／３０５７；　６０／３７４８；　
６１／１６４９；Ｒ６１／２７５１；６２１５４；　６
２／４９２０　および６３／２４２３゜ 明ｉ１１書中使用される場合用語［（低級〕アルキル」
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、イソブチル、ｔ−ブチル、アミル、ヘキシル、２−エ
チルヘキシル、ヘプチル、デシル等のよう々１個から１
０個までの炭素原子を有する直頌および枝分れり１脂肋
族炭化水素残基を意味する。同様に、他の基の胱明、例
えば「（低級少アルコキシ」の部分として用１ｉｉ７ｒ
（似絵）」が使用される場合、それは上記の基のアルキ
ル部分をいい、それは従って１（低級９アルキル」に関
して前述したとおりであるＯかくして本発明はまた、＋
１４造 （′ｆｃだしＲ３はメトキシであり、ｎは工ないし９の
整数であり、Ｒ１はアシルである）を有する抗菌剤の製
法を提供し、その方法は、式 （ただし式中■ζｌはアシルであり、Ｒ３はメトキシで
ある）を有する化合物（セファロスポリンＣ自体を包含
する）を式 ％式％ （ただし式中ｎは工ないし９である〕を有する化合物と
反応させることを特徴とする。

７−（［！ＩＩ鎖に置換アミン基を有する化合物の場合
には、最初非置換（遊離または一級〕アミン基を有する
化合物を製造し、次にこの生成物を適当な試薬と反応さ
せて適宜ｖｉｉｉ、ｘｖｉｉ＄・よびｘｖｉｉｉ項の定
義において上に例示した型の最終生成物を製造すること
がしばしば望ましい。

本発明はｉｆｃ、構造 ３ （ただしｎは工ないし９であり、Ｒ３ｉ：メトキシであ
る〕を有する新規かつ価値ある中間体の製法を提供し、
その方法は、構造 （ただしｎは１ないし９の整数であシ、アシル基（Ｒ”
　）はｘｖｉ、ＸＶおよびｘｖｉ項に上に定、義したも
のの−である〕を有する試薬を、好適にはシリル化され
た形で、イミノ−塩化物にＣＰＣｌ５を用いてなど〕、
ついでイミノ−エーテルに（メタノールを用いてなど〕
、ついで加水分解によシ所望の生成物に（水を用いてな
ど）変換することによって、該試薬から７−４１１１鎖
を除去することを特徴とする。上記の反応の実施のため
の詳細は当該技術に既知であり、例えば、米国特許３，
５７５，９５０　；３，５７３，２９５および３，５７
３゜２９６に教示されている。

本発明はまた、構造 （ただし■ζ３はメトキシであシ、ｎは１ないし９であ
る）を有する新規かつ価値ある中間体の製法を提供し、
その方法は、７−アミツーフーメトキシセフアロスボラ
ン酸″！ｉたはその塩または容易に加水分鈷されるエス
テルま／こはシッフ地裁を式 ％式％ （ただし式中ｎは工ないし９である〕を有する化合物（
明細暑中Ｈ８Ｒ２ともいう〕と反応させることを特徴と
する。

上記の塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよび
アルミニウムのような毒性のない金属の塩、アンモニウ
ム塩および置換アンモニウム塩、例えばトリエチルアミ
ンを含むトリアルキルアミン、プロ力イン、ジベンジル
アミン、Ｎ−ベンジル−ベーターフェネチルアミン、１
−エフエナミン、Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン
、デヒドロアビエチルアミン、　Ｎ、Ｎ’−ビス−デヒ
ドロアビエチルエチレンジアミン、Ｎ−（低級）アルキ
ルピペラジン、例えばＮ−エチルピペラジン、ならびに
ベンジルペニシリンとの塩を形成させるために使用され
ている他のアミンのような毒性のないアミンの塩を包含
する、その毎性のないカルボン酸の塩；ならびに塩酸塩
、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、スルファミ
ン酸塩および燐酸塩のような鉱酸付加塩およびマレイン
酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、
安息香酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マン
デル酸塩、アスコルビン酸塩のような有機酸付加塩を包
含する、その毒性のない酸付加塩（即ち、アミンの塩）
を包含する。

２−ヨードエトキシカルボニル（英国１′η許１，３４
９，６７３　）１−ブトキシカルボニル、カルボベンジ
ロキシ、ホルミル、０−＝）ロフェニルスルフェニル、
β、β、β−トリクロロエトキシカルボニル、４−オキ
ソ−２−ペンテニル−２，１−カルボメトキシ−１−プ
ロペニル−２−等のよう々置換分によってアミノ基が「
閉塞」されている化合物（ｌ：Ｉ：Ｉｌ）！１体として
か代謝プレカーサーとして使用）も本発明に包含される
。詳細には上記の閉塞基に包含されるのは、例えば、米
国特許３，１９８，８０４および３，３４７，８５１に
開示されているケトン（特にアセトン〕およびアルデヒ
ド（特にホルムアルデヒドおよびアセトアルデヒド〕お
まひ、例えば、米国特許３，３２５，４７９に開示され
ているβ−ケトエステルおよびβ−ジケトンおよび日本
ｑ当Ｗドア１／２４７１４（Ｆａｒｍｄｏｃ　４７，３
２１　Ｓ　）に開示されているβ−ケトアミドである。

好適な本発明のセファロスポリンのエステルは、ピパロ
イロキシメチル、アセトキシメチル、メトキシメチル、
アセトニルおよびフェナシルエステルである。すべては
、遊離のカルボキシル基を有するセファロスポリンの製
造において翁用な中間体であυ、最初の３稗はまた、細
口投与すると異につだ速度および量の吸収を示し、血液
および組織中火なったＤ度の活性抗菌剤を生じるのでｙ
沙、がある。

上に示したように、７−アミノセファロスポラン酸のこ
れらの５種のエステルは、各々既知の方法により製造さ
れる１、一つのすぐれた操作は米国萄許３，２８４，４
５１のもので１、そこではセファロチンナトリウムが、
対応する活性のクロロまた（：ｌブロモ化合物（例えば
臭化フェナシル、クロロアセトン、クロロメチルエーテ
ル、塩化ピバロイロギシメチル〔ピバル酸クロロメチル
ともいわれる〕、４化アセトキシメチル）との反応によ
ってエステル化され、次にチェニル酢酸側鎖が、同じ特
許におけるように酵素的にかまたは米国特許３，５７５
，９７０およびＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆＡｎｔｉｂｉｏｔ
ｉｃｓ、ｘｘｉｖ（１１）、７６７〜７３３（１９７１
ンにおけるように化学的に除去づれる。他の一つのよい
方法においては、英国特許１，２２９，４５３における
ように、７−アミノセファロスポラン酸のトリエチルア
ミン塩を活性ハロゲン化合物と直接反応させる。

次にこれらの７−アミノセファロスポラン酸のエステル
を、明＃１ｌ１１．４中７−アミツセフアロスボランｒ
？自体について例示されているのと同様にして核試薬ｌ
１ＳＲ２と反応させる。前と同様、次に７−アミンセフ
ァロスポラン酸の３−チオール化エステルを有杉カルボ
ン酸、例えばＤ　−（−）−２−フェニルグリシンとカ
ップルさせる。例えば７−（Ｒ１１釦中のアミノまｉｔ
　Ｕ：ヒドロキシ基土の、閉塞基の除去の前寸たけ後に
、このようにして得られたセファロスポリンのエステル
を、それ自体を使用しない々らば、水性または酵素的加
水分解（ヒトま／ζは動物の血清によるなど）または酸
性またはアルカリ性加水分解凍たは、米国特許３，２８
４゜４５１中、Ｊたペニシリン系列において、シーハン
ら、Ｊ。Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、２９　（７）、２００６
〜２００８（１９６４）により教示されているようにチ
オフェノキシ化ナトリウムによる処理によるなどして、
エステル化基の除去によってその遊離の酸（その双生イ
オンを含む）（ならびに、所望の」６ツ合には、任意の
ｊ３；、Ａ）に変」！へする。

他の別の合成においては、明細ギ）中記載したようにし
て３−チオール化７−アミツセフアロスボラン酸を製造
し、次に７−アミン基においてアシル化し、例えば、最
終セファロスポリンの塩化チオニルとの反応によって製
造される酸塩化物との適当なアルコールとの反応または
他の本質的に酸性のエステル化操作によるなどして最後
にエステル化する。

本発明はまた、構造 ＣＨ２Ｃ０ＯＨ を有する新規かつ価値ある中間体の製法を提供し、その
方法は、無水溶媒中式 のチオールのりチオ誘導体を生成させ、該リチオ誘導体
を炭酸ガスと反応させて一生成物を生成させ、これを次
に加水分解して式 ％式％ の化合物を得ることを私金とする。

本発明は壕だ、朴）迄− ■ （ＣＨｚ）　ｎ　ＣＯＯＨ （ただしｎは工ないし９である〕を有する新規かつ価値
ある中間体の製法を提（Ｊｔ、ｌ、、その方法は、Ａ）
式％式％ 〔ただし式中ｎは１ないし９の整数であり、Ｒ”０は１
ないし６個の炭素原子の（低級）アルキル寸プこけ式（
ただし式中Ｒ’　ｔｆＪ、’　Ｈ，Ｂｒ、■、Ｃｔ、Ｆ
、１カいし６個の炭素原子の（低級）アルキルまたはア
ルコキシ、Ｎ０２等であシ、２は０ないし４である）を
有する残基である〕を有するインシアネートをアジ化ナ
トリウムで処理して式％式％ （ただし式中ｎおよびＲ１°０ｔｒ上に定義しプ辷とお
シである）を有するチオール−エステルを製造し；Ｂ）
チオールエステルを加水分ｊＩｌ’ｒ　して式％式％ （ただし式中ｎは上のとおりである）を有するヂオール
酸を製造することを特徴とする。

ヒトにおける細菌感染の処置に際しては、本発明の化合
゛物は、約５から２００ｍｙ／Ｋｙ７日まで、好適には
約５から２０η／Ｋｑ／日寸での量が分圧、例えば１日
３ないし４回経口的または非経口的に投与される。それ
らは、適当な生理的に使用可能な担体または賦形剤と共
に、例えば、１２５．２５０または５００＋＋＋？の活
性成分を含有する用量単位で投与される。用量単位は、
溶液または懸濁液のよう庁液剤の形である。

出発物質 １１１ １−Ｉ　Ｓ−％♂ ＣＨ２Ｃ００Ｈ ａ）　１−メチル−５−メルカプトテトラゾールの再結
晶操作： １．１１（ｌの１−メチル−５−メルカプトテトラゾー
ルを３５０−の沸騰水中スラリとする。溶液に近いもの
が得られる。

２、この熱溶液（５０℃〜６０°）を、１／４ないし１
／３インチの詰めた１過助剤（「スーパーコル」）を含
有するブヒナーを斗（１１α５Ｓ６０４号紙）を通して
真空によシすみやかに沢過する。フィルターパッドを５
０〜６０℃のクロロホルム５０−で洗浄し、これをＰ液
に加える。

３、Ｐ液を約０〜６℃に冷却し、２時間０〜６℃に保つ
。

生成した結晶を、０〜６℃においてｆ過により集め、０
〜６℃のクロロホルム６０−で洗浄し、これを１液に加
える。

結晶（カッ）Ａ）を３７〜４５℃において１８時間風乾
する。

４、回転真空エバポレーター（浴６０℃）上約半分の容
量までＰ液を濃縮する。このスラリを０〜６℃に冷却し
、２時間０〜６℃に保つ。結晶を０〜６℃においてｆ″
過によシ集め、０〜６℃のクロロホルム４０ｒｒｔで洗
浄し、これをＰ液に加える。結晶（カッ）Ｂ）を３７〜
４５℃において１８時間風乾する。結晶カッ）Ａおよび
Ｂを混成して約６５重量係の収量をイ４Ｉ−る。

５、工程４カツトＢのΔ′４液を工程４中記載したよう
にして２回再処理して更に１５係の回収を得ることがで
きる。

操作： １、’！’＋’ｔ’ｒゞ）１株つき２リットル３題フラ
スコ中の実質的に乾；衆した純テトラヒドロ７ラン１０
０１１１ｅを垢ｔ−アセトンー氷浴中で約−１０℃寸で
冷却する。液面に乾燥窒素カスを吹込む。

２、このテトラヒドロフランに乾煉窒素気流中攪拌下に
ヘキサン中１５．０６％　（１，６Ｎ）のブチルリチウ
ム（）−ト・ミネラル・カンパニー）５００ｍ６を１０
分間に亘って添加する。この溶液に近いものを−５ない
し一１０℃に冷却する。

３、実質的に純粋な乾燥したテトラヒドロフラン２００
ｍ１に１−メチル−５−メルカプトテトラゾール（上の
ようにして再結晶）　４６．４９を溶角了する。濁って
いる場合にはこの溶液を汐ｊ過し、５ないし１０℃に冷
却する。

４、ブチルリチウム溶液に攪拌下乾燥窒素気流中工程３
の冷却溶液を１０分間に亘って添加する。温度は、−５
℃にいし最高＋１０℃に保た〃ければ力らない。沈艮が
生成することがある。

５、この混合物を窒素気流中Ｏ℃ないし＋１０℃におい
て０．５時間撹拌する。

６、無水炭酸ガスを、外温（０〜１０℃）ないし＋２０
℃以下において１５分間早い速度および犀い攪拌下に吹
込む。

７．低湿度の場所で生成する白色沈殿を濾過によシ適当
に集める。沈殿をテトラヒドロフラン約７５ゴで洗浄す
る。

８、水２５０ｍ６（ｐＨ８，５〜９．５〕にこの沈殿を
溶解する。テトラヒドロフランの第二の層が存在してい
てよい。

このものは、真空回転式エバポレーター（浴５０℃）中
除去することができる。

９、濃塩酸でこの水溶液をｐＨ１，６〜２．０に調節す
る。

１０、この酸水溶液を酢酸エチル２５０ｍｅづつで２回
抽出する。各２５０ゴの酢酸エチルを水１００ｍＡづつ
で逆抽出する。水抽出液を棄てる。酢酸エチル抽出液（
水層を含まない〕を１過し、混成する。

１１、酢酸エチル抽出液を合して真空口転式エバポレー
ター（浴６０℃）上濃縮乾固する。

１２、フラスコ中の結晶をクロロホルム３００ｍ１！と
共に２分間沸騰させる。熱スラリを加熱ブヒナーｒ斗（
ｌｌＩｙｎ−８Ｓ−６０４紙）を通して真空濾過する。

結晶を５０℃のクロロホルム約７５ｍ１で洗浄する。室
温において約３時間結晶を風乾し、次に約１００〜２０
０メツシユとする０１３、正確に工程１２中記載される
ようにしてこの１００〜２００メツシユの結晶を処理す
る（熱クロロホルムは未反応の１−メチル−５−メルカ
プトテトラゾールの大部分を除去する）０収量：結晶性
１−カルボキシメチル−５−メルカプトテトラゾール約
４５ないし５０２゜これらの結晶は、０．０２ないし０
０５モルの１−メチル−５−メルカプトテトラゾールを
含有していてよい。

１４、工程１３の結晶を、室温において３へ一５分間エ
チルエーテル２５０ｍ１＋でスラリとする。この混合物
を１過する。

不溶物（０，５〜５チ）は、次の仮の構造の夾雑対称メ
ルカプトテトラゾールケトンであるかもしれ力い：注意
：この化合物は、約２０５〜２１０℃において燈発する
。

】５．エーテ１４のエーテルＰ液を、真空回転式エバポ
レーター（浴５０℃）上蒸発乾固させる。約０．０１〜
０．０５モルの１−メチル−５−メルカプトテトラを含
有する結晶性１−カルボキシメチル−５−メルカプトテ
トラゾール約４２ないし４８２が回収される。

１６　この結晶を無水エタノール４２０　ｍｅに溶５１
ノ・（する（約１００η／ｍｅ）。溶液を５０〜６０℃
に加温する。

１７、工程１６の熱溶液に、インプロパツール中４１％
の２−エチルヘキサン酸ナトリウム（ＳＥＨ）３１０ｍ
ｅをきわめて早い攪拌下１０分間に亘って添加する。結
晶性沈殿が生成する。この混合物を５０〜６０℃におい
て２０分間スラリにする。

１８、加熱ブヒナーＰ斗（１１α−３Ｓ−６０４号紙）
を通してこの混合物を熱時濾過する。結晶を５０℃のエ
タノール７５Ｔｎｌで洗浄する。

１９、工程１８のエタノール湿結晶をエタノール２００
〜３００−中スラリにする。スラリを２００メツシユの
ふるいに通す。早い攪拌下とのスラリを５０〜６０℃に
５分間加熱する（未反応の１−メチル−５−メルカプト
テトラゾールナトリウムは熱エタノールにきわめて司溶
性である）０２０、加熱ブヒナーη」耳中１１ｃｒｎ−
８Ｓ−６０４号紙上５０〜６０℃において結晶を集める
。この結晶を７５〜１００ｍＪのエタノールで洗浄し、
５０〜６０℃において２４〜４８時間真空乾燥する。

収量：１−カルボキシメチル−５−メルカプトテトラゾ
−ルジーナトリウム（ＮＭＲによシ観察して１−メチル
−５−メルカプトテトラゾールを含ま力い）４０〜４８
７゜Ｏ２Ｈ ０２Ｈ １、攪拌機、温度調整機、温度計および窒素導入管を備
えた３頚フラスコ中に、７−アミツセフアロスポラン６
λ１８ｒ（０，０６６モル〕および０．１　Ｍ　ｐＨ６
，４の緩衝液（燐酸す）　リウム、−塩基性・ＩＩ（２
０２０，７２＋燐酸ナトリウム、二塩基性、無水８，５
２、全量２リツトルに〕を入れる。

２、工程１中記載した混合物の攪拌下、重炭酸す）　Ｉ
Ｊウム１．５ｖおよび１−カルボキシメチル−５−メル
カプトテトラゾールジナトリウム１６９（０，０７８モ
ル〕を添加する。

３、撹拌継続下、１０分間この混合物に窒素を吹込む。

４、攪拌および窒素流入を保ちながら、２０分間に亘っ
てスラリな５６℃に加熱する。この間に、重炭酸ナトリ
ウム６．５２を少しづつ増やして添加する。

５、連続攪拌および窒素流入下、この溶液の温度を５６
℃に４時間保つ。ｐＨ１Ｌ６．２〜６．６に留まらなけ
ればならない。

６　氷浴中反応混合物を５℃に冷却する。

７　この混合物に１＝１燐酸／水のｌｉＪ液５０＋ｎ／
！’）たは濃ＨＣ４を添力１比テ２．　Ｏ〜３．　ＯＯ
ｐＨにする。

８、カー１過により生成物を年める。冷水２０ｍ１、次
いで冷メタノール２００薇でフィルターケーキを洗浄す
る。

９、同体を風乾して定重量とする。（典型的な操作は生
成物１４５２を生じ／こ。〕この生成物に１色が黄色外
いし暗褐色に変ってよい。

ＪＯ９この生成物を２００メツシユのステンレススチー
ルふるいに通ず。

月、早いＪ、ｊ、：ｆ扛下ｎ−プロパ／−ル２００　ｍ
ｌ！ニコ（Ｄ　２００メツシユの粉末１０７を懸濁する
。

１２、濃」゛λＡ醇２、Ｏｍｅを添加し、室温において
０５時間はげしく攪拌する。

１３、スラリを’ｔｒｊ過する。ｎ−プロパツール２０
ｍ１で褐色固体を洗浄し、ｔｊ液に洗液を添加する（追
加の生成物の可能性のある回収のためにフィルターケー
キとっておく）。

１４、工程１３のｎ−プロパツールｆ’液に炭（「ダル
コＧ−６０Ｊ）１．５ｆを添加する。０．５時間スラリ
にする。１過によシ炭を除く。ｎ−プロパツール２０　
ｍｇで炭を洗浄し、洗液をオー１？改に添加する。

１５、早い攪拌下、ｎ−プロパツールａｉＩｆ骨ζトリ
エチルアミンを添加して見掛けのｐＨ３，０とする。結
晶が生成する。

１０分間スラリにする。

１６．９１過によシ白色結晶を集め；　ｎ−プロパツー
ル３０ｍ１．メタノール５０＊ｆで洗浄し、４０℃にお
いて２４時間風乾する。収骨ニアーアミノ−３−（１−
カルボキシメチルテトラゾール−５−イルチオメチル）
−３−セフエム−４−カルボン酸４ないし８２゜ １７．７−アミノ−３−（１−カルボキシメチルテトラ
ゾール−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カ
ルボン酸の別の精製操作は次のとおシである：ａ）ＩＮ
塩酸７５ｍ１中室温において１０〜１５分間２００メツ
シユの生成物（工程１０から〕１ｏ２をスラリにする。

δＪ過して暗褐色固体を除く。

ｂ）炭（［ダＡニアＧ−６０Ｊ　）　２．５９を添加し
、０．５時間スラリにする。

ｃ）　ｉｊ過によＩ）災を除く。水１５ｒｎｅで炭を洗
浄し、洗液を１液に添加する。

ｄ）早い撹拌下、ｌＪ液に濃水酸化アンモニウムを添加
してｐＦ１２．５〜３．０とする。結晶が生成する。

ｅ〕結晶塊を２５分間スラリにする。η」過によシ結晶
を除く。水３０　ｍｌ、メタノール５０−で結晶を洗浄
し、室温において風乾する。状景：白色に近い結晶４〜
７２゜本発明の化合物を製造するために使用される他の
試薬は、当該技術（例えば、上記の特許および刊行物な
ど）中記載されているとおシにか捷たは厳密に類似の操
作によって合成される。例えば、Ｄ−（−）−α−アミ
ノ畝を使用する萌には、米国特許３，１９８，８０４　
；３，３４２，６７７または３，６３４゜４１８中、ま
たはフリースら、Ａｃｔａ　Ｃｈｅｍ、５ｏａｎｄ。

１７．２３９１〜２３９６（１９６６）により、または
ナイムスら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　（Ｗａｓｈ、
　）　５．２０３〜２１３（１９６６）によシ、マプＣ
は本題についての他の刊行物中に述べられている操作に
従って製造される６、シかし、便宜上また例示の目的で
、三級ブトキシカルボニルによシ「閉塞」されている遊
離のアミン基を有するカルボン酸を製造するための上記
の合成の若干の特定の例を下に示す。

４−シクロへキサジエニル酢りマ 液体アンモニア（Ｌｉ　５ｏｍｑで処理して根跡の水分
を除去しである）１，５リットル中０−アミンメチルフ
ェニル酢酸１６．５９　（０，１モル）の溶液を乾燥ｔ
−ＢｕＯＨ５００ｍＡでゆっくり希釈しブこ。この溶液
に４時間に亘ってＬｉ　３．４７（０，５原子〕を夕景
づつ添加し、この混合物を室温において１６時間攪拌し
くフード中液体アンモニアを除去する〕、最後に４０℃
以下で蒸発乾固した。残留物を水５００−に溶解し、１
１心−１２０（Ｉｌ、”、７０　Ｍ）樹脂のカラム上溶
液をクロマトグラフ処理し、１チＮＩ（ａ　ＯＨ＊４液
で溶離した。溶離液のニンヒドリン陽性フラクションを
合し、蒸発乾固した。残留物を熱アセトン５０７！づつ
で４回洗浄し、エタノール−水（１：１）５００＋＋＋
ｊ！で４１３結晶し２て無色の針状晶、０−（２−アミ
ノメチル−１，４−シクロヘキサジエニル）酢酸１１．
２ｒ（６７チを陀）た。Ｍｐ　１　Ｂ　３℃。

■Ｒ；洲巴１６３０．１５２０．１３８０．１３５６　
ｃｍ−”　０３．０１　（２Ｈ，ｓ、　ＣＨ２Ｃｏ　）
、３．２０　（２Ｈ，ｓ、　Ｃ）１．２　Ｎ）、５．７
８　（２Ｈ１８、旦〉Ｃ−）。

分析　Ｑ９　ＨＩ３　ＮＯ２として帽７．′・飴：Ｃ１
６４，６５；　Ｉｆ、７．８４；　Ｎ、８．３８゜ 実験値：Ｃ，６４，７７；　）ｆ、　８．０６；　Ｎ、
　８．４４゜Ｄ−２−アミノ−２−（１，４−シクロヘ
キサジェニル〕酢酸をつくるために米国１孔’ｆ３，７
２０，６６５　（例１）中ウエルチ、ドルフイニおよび
ジアルツソによシ使用された方法を採用した。蒸留液体
アンモニア８３０ｎにの溶液をアルゴン気流中リチウム
４０ｍ？で乾燥した。この溶液に攪拌下２−アミノメチ
ルフェニル酢酸１１．（１（０，０７モル）および三級
ブチルアルコール３４０−を添加した。２時間に亘って
この溶液にはげしい攪拌下全量で１．６ｒ（０，２２５
モル〕のリチウムを院加した。次にこの灰色の混合物を
トリエチルアミ７（ＴＥＡ）３５ｒ（０，２１５モル）
で処理し、−夜室温において１８時間１９１拌しプζ。

４０°（１５ｍｍ）において三級ブチルアルコールを診
去して白色残留物を（９、これをＰ２Ｏ５上−佼真壁乾
燥した。この固体を１：１メクノールー水３０　ｍｅＫ
％解し、４ｉ’Ｌ拌下５°において１：１クロロホルム
−アセトン３．５リツトルに添加した。この混合物を２
０分間攪拌し、アミノ酸、α−（２−アミノメチル−１
，４−シクロヘキサジェニル）酢酸を集め、Ｐ２Ｏ５上
１６時間真空乾燥して白色結晶、ｍｐ１９０°　（分解
〕６、：１（５８チ〕を得た。ＩＲおよびＮＭＲスペク
トルは構造と合致していた。

水２８１ｍｇ中２−アミノメチル−１，４−シクロヘキ
サジェニル酢Ｍ１４．８’ｌ（０，０９モル）および水
酸化ナトリウム７．２０　ｙ　（０，１８モル）の溶液
に攪拌下テトラヒドロフラン（ＴＩ−ＩＦ　）　１５２
ｄ中アジ化三級ブトキシカルボニル１９．３１９（０，
１３５モル）の溶液を添加しブζ。この溶液を２５°に
おいて１８時間撹拌し、次に珪礫土（スーパー−セル〕
を通してと１過しプこ。４０°　（１５ｍＩ１１）にお
いてＴ）■Ｐ゛を除去し、残留溶液をエーテル（１７５
ｍｌＸ２）で洗丘し、６Ｎ地ｙ　（ｕｃｔ　）で酸性に
した。この混合物を水浴中攪拌し、沈澱を集め、ＰＺ　
ｏｓ上２５°において１８時間真空乾燥して白色粉末と
して２−（三級ブトキシカルボニルアミノメチル）−１
，４−シクロへキサジェニル汀トｉ１７．３９　（７２
，６チ）を得た。ＩＲおよびＮＭＲスペクトルｒｊ：ｉ
ｉｌ；造と合致していた。

乳鉢中畝化マグネシウム５．６５　ｆ　（０，１４モル
ンおよびＤ−（、−）−ｐ−ヒドロキシフェニルクリシ
ン１１．’１（００７モル〕をつぶし、５０％ジオキサ
ン１７７　ｗｅに箔七力１比た。この混合物に早い４′
、Ｊ４ξ拌下アジ化三五７′Ｌ、フ゛トキシカルボニル
２０．０ｒ（０，１４モル）をゆっくり添加し、４５°
ないし５０°において２０財間Ｂｊ４’ｔ’した０次に
この混合物を氷水７１０　ｍｅおよび酢ｒ・１拝チル１
７７　フｎｅで希釈し／こ。この混合物をＶ′過し、ｅ
液を２相に分離した。有（皮層を５０ｍ１！Ｘ３の３チ
重炭醒ナトリウム溶液および５０ｍ／！Ｘ３の水で′６
１コ浄した。すべての水相を合し、振塩酸でｐ）１５．
０に調１１１ルだ。生成物を１２５−Ｘ３の酢酸エチル
中に抽出した。酢酸エチルを５０ｍＡＸ２の水で洗浄し
、硫酸マグネシウム上乾燥し、次に３５°　１５ｍｍに
おいて蒸発させて油を得た。

この油ケ石油エーテルでつぶして白色固体としてＤ−（
−）−ｐ−ヒドロキシ−α−三級−ブトキシカルボキサ
ミドフェニル酢酸を得た。この生成物を集め、ＰｚＯｓ
上２５°において１８０句間真空乾燥して灰白色の粉末
１３．５ｆ（７２，２裂〕をイ）ｆだ。ｍｐ１０２°ｏ
ｌＲおよびＮ　Ｎｉ　Ｒスペクトルは構造と合致してい
た。

Ｅ、Ｄ−（−）−α−三級ブトキシカルボキキサドフエ
ニルｎ「醒 従った操作は、上のＤ−（→−ｐ−ヒドロキシーα−三
級−ブトキシカルポキサミドフェニル酢酸に対して使用
したものであった。２得分の試料が得られ、５．２９（
３０％）Ｍｐ８２°を生じた。ＩＲおよびＮＭＲスペク
トルは構造と合致していた。

水１５０＋＋＋ｇ中α−（２−アミノメチル−１，４−
シクロヘキーｙ−ジェニル）酢ｆ＄８．０　？　（０，
０４８モル）およびＮａＯＨ３，８ｆ　（０，０９６モ
ル〕の溶液に攪拌下ＴＩ（Ｆ２Ｏ−中アジ化ｔ−ブトキ
シカルボニル１０．３９（０，０７２モル）を添加し、
混合物を室温において１８時間攪拌しｆＣｏＣ圧減テト
ラヒドロフラン（ＴＩ（Ｆ）を除去し、残留溶液をエー
テル（１００ｍ１Ｘ　２　）で洗浄し、６ＮＨＣ１で酸
性にし、エーテル（１００ｄＸ３）で抽出した。抽出液
を合して水（１００ｍ１Ｘ’２　）および飽和Ｎａ　Ｃ
１溶液（ＩＯＭ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸
発乾固した。油状残留物をｎ−ヘキサジでつぶしてｍｐ
Ｈ３℃の無色粉末の１１０、！Ｍ（８２％〕を得た。

、ｎｕｊ ＩＲ，ν　３３７０．１７１５．１６４０．１５３０、
ａＸ １２８０．１１６０　ｃｍ−’　、。

ＤＣ１ｓ ＮＭＲ：δ　１．４５（９Ｈ，ｓ、ｔ−Ｂｕ−Ｈ）、ｐ
ｐｍ　− ２，７３（４Ｈ，ｓ１隻Ｃ（ｃｍｃ　）、３．１’６　
（２Ｈ，ｓ、　Ｃ，ＨｚＣＯ）、３．７６　（２Ｈ，ｄ
、　６Ｈｚ、　Ｃｌ−１２Ｎ）、　４．９０　（Ｉ　Ｂ
、、　ｍ、　ＮＨ）、８ ５．６６　（２Ｈ，８，−、Ｃ＝）、　１０．６　（Ｉ
Ｈ，ｂｒ　ｓ、　Ｃ００Ｈ）。

分析　Ｃｔ４市ｌＮＯ４として引算値：Ｃ１６２，９０
；　Ｈ１７，９２；　Ｎ、５．２４゜ 実験値：Ｃ，６３，１３；　Ｈ，８，２１；　Ｎ、５．
２６゜ルー１．４−シクロヘキサジエン−１−イル〕酢
酸（２）３％水酸化アンモニウム（１ｏｙ）中Ｃ２−（
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノコメチル−１，４−
シクロヘキサジエン−１−イル〕酢酸（１）、（１，３
３ｆ、　５ミリモル〕の溶液をパラジウム炭（１０チ、
０．２ｔ）を用いて４０　ｐｓｉにおいて水素添加した
。３時間で理論量の水素が吸収された。

触媒を除き、希ＨＣ１でＰ液をｐＨ２まで酸性にし、酢
酸エチル（５ＭＸ２）で抽出した。抽出液を合して水（
２〇−）洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下蒸発させ
て油（１，３４９）を得、このものは数日間放置すると
固化した。

ｎ−ヘキツ゛ンー酢酸エチルから再結晶してｍｐＨ８〜
１１９°の無色柱状晶として２１．２７（９０％〕を得
た。

、ｎｕｊｏｌ Ｉ　Ｒ、ν、、１ａｘ　３４５０．１７３０．１６６０
．１５１０ｃｍ−’ＮＭＲ：δＣＤＣＬ３　１．５８（
９ＦＩＳ　ｓ、ｔ−ブチル−几〕、９１ｍ １．５０−１．９０　（４Ｈ，ｍ、　−ＣＨ２−）、　
１．９０〜２．２０　（４Ｉ−１、ｍ１アリル系メチレ
：ｙ　−ｆｌ　）、　３．１８　（２）（、ｓ、　ＣＩ
−Ｉｚ　ＣＯ）、３．７８　（２Ｈ１ｄ、　６Ｉ（Ｚ、
　Ｃｌ−１２Ｎ）、　５．００　（ＩＨ，ｂｒ−ｓ。

ＮＨ）、　８．９８　（ＩＨ，ｂ　ｒ−ｓ、　Ｃ０ＯＨ
）。

分析　Ｇ４　Ｈ２３ＮＯ４として割３へ値：Ｃ１６２，
４３；　Ｈ２Ｓ、６１　；　Ｎ、５．２０゜ 実験値：Ｃ１６２，１２；　Ｈ２Ｓ、７７；　Ｎ、　５
．３７゜Ｇ。例えば、米国特許第３，８２３，１４１に
従ってＨｏ例えば、米国特許３，６５７，２３２にル［
つてｏ−（ｔ−ニア’トキシカルボニルアミノメチル〕
フェニルチオ酢酸を製造する。１だ米国船ｉｒ３．ｓ　
１３，３９０し照。

■０例えば、米国時ＦＦ３，８１３，３９１に従ってＪ
、、　Ｄ　−（−）　−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
２−（３’−室温において水４００ｍ１中２−メチルフ
ェノール５４．６（０，５モル〕および濃水酸化アンモ
ニウム１４０ｍ１．の懸濁液に水１００ｍＡ中７５ｃＩ
Ｉグリオキシル酸５９．０２　？　（（１６モル）の溶
液を添加しｉｔ。混合物の温度は３７°に上昇した。こ
の混合物を室温において６５時間撹拌した。初めｐＨ１
０，１の溶液を、６Ｎ塩酸でｐＨ６，８に調節し、生地
物を結晶化させ／こ。ｉｌｊ過によシ生成物を集めた。

水洗し、五酸化燐上兵空乾燥して２−　（３’−メチル
−４′−ヒドロキシフェニルグリシン３１．４Ｍ（３４
，８％）　ヲ得ｆｃ　；　分解点１９６〜１９９°。赤
外および核＠気共鳴スペクトルはル「望の生成物と合致
していた。

文献：ビチャーム・グループ・リミテッド、１９７２に
対するベルギー將許７７４，０２９号（Ｆａｒｍｄｏｃ
　２７．１２２Ｔ）、これはｍ９２０５〜２０７℃を報
告している。

分析　Ｃ９Ｈｔ　ｔ　ＮＯｘとして泪ｑ値：Ｃ１５９，
６６；　Ｈ１６，１３；　Ｎ、　７．７３゜ 実験値：Ｃ，５７，６８；　Ｈ，６，２３；　Ｎ、　７
．４７；ＨｚＯ１２３４゜実験値、２．３４ｑ６のＨ２
０に対して補正：Ｃ１５９，０６；■、６．１２；Ｎ、
７．６７゜ 水１７５ｍ１中り、Ｌ−２−（３’−メチル−４′−ヒ
ドロキシフェニルグリシン２０．：ｌ（０，１１２モル
〕の脂１濁液を２０％水酸化ナトリウムでｐ）ｉ　１０
．３に１．＋節して溶液を生じさせた。この溶液を水浴
中で冷却した。無水クロル酢酸（３８，２Ｆ、０．２２
４モル〕を全部一度に添加し、更にｐＨ変化が検出され
なくなるまで反応混合物のｐＨを２０チ水酸化ナトリウ
ムの添加によってｐ）ｉ　１０に維持した。

冷時更に１０分間尺応混合物を攪拌した。次に反応混合
物をｐＨ２，０まで６Ｎ塩酸で酸性にして生成物を結晶
化させた。ｉ）Ｊ過によυ生反物を集め、水洗し、風乾
した。熱水２００ｍｇから再結晶してり、Ｌ−Ｎ−クロ
ロアセチル−２−（３’−メチル−４′−ヒドロキシフ
ェニル）グリシン１３．７Ｆ（４７，４係）を得た。赤
外および核磁気共１１らスペクトルはｂ［望の生成物と
合致していた。

タルｒ　Ｃ１ｔ）ｉｕＮｏ４Ｃ４＊ｌ１ｚＯとして８１
−＝イｌＬＬ：　Ｃ１４７，９２；Ｈ，５，１１８；　
Ｎ、５，０８１゜ 実験値：Ｃ，４８，１１；　■、５．１６；　Ｎ、５．
１５゜Ｄ　、　Ｌ　−Ｎ−クロルアセチル−２−（３’
−メチル−４′−ヒドロキシフェニル）クリシン（５，
０，０，０１９４モル〕および酢酸り一エフエナミン（
６，１１，０，０２１３モル）をインプロピルアルコー
ル５０１ｎｌ中蒸気浴上加熱することによシ溶解した。

水（５ｏ＋ｎｌ）を緋加し、冷却すると、Ｌ−エフエナ
ミン堪が晶出し′ｋｏΔｉ過によシこの地を集め、風乾
した。

この塙を水３０ｍ４およびム１１化メチレン５０ｍｅに
届ミ濁し、２０係水酸化ナトリウムでこの混合物をｐＨ
１０，０にＮ−！１ｈｒＪしｌｊｏ　：ｌ’ｉ階分離し
、水相を更に堪化メチレンで２［！ｆｆｌ抽出しメこ０ 次に水浴液を６Ｎ塙酸でｐＩ−ｉ　２．０に尚′Ｊ４ｊ
して生Ｉｌｌ、物を晶出させた。ンー′遍によシこの生
成物盆呆め、五酸化しｆ上兵空乾燥してＩＪ−（−）−
Ｎ−クロロアセチル−２−（３’−メチル−４′−ヒド
ロキシフェニルグリシンｏ、ｃ＋ｙ（３６，１％）（Ｃ
Ｌ、９５％ＥｔＯＨ）。赤外およびｂｉ気共鳴スペクト
ルは所望の生成物と合致していた。

分析　Ｃ１ｌＨＩｚ　Ｎ　０４　Ｃ１としテｉ−１’＄
値：Ｃ１５１，２７；１■、４．６９；Ｎ、５．４３６
゜ 実験値二〇、５１．２１；　）Ｌ、４７７；　Ｎ、５．
２９０普通エフエナミンといわれている（　Ｆｅｄｅｒ
ａｌ　Ｒｅｇｉｓｔｅｒ。

１９５１年６月７日）１，２−ジフェニル−２−メチル
アミンエタノールは構造 さ■ら を有している。この化合物ｉｆ、Ｎ−メチル−１，２−
ジフェニル−２−エチルアミン１／こはアルファ、ベー
タージフェニル−ベーターヒドロキシ−Ｎ−メチル−エ
チルアミン笠たは１．２−ジフェニル−２−メチルアミ
ノ−１−エタン・−ルとも命名される。

本発明は、左旋性−エリスロ異性体のみを利用する。そ
の製法およびペニシリンＧとの反応は、米国特許２．６
４５゜６３８　（Ｖ、Ｖ。ヤング〕および２．７．６８
，０８１　（Ｆ、］−Ｉ。バラクラオルター）中記載さ
れプこ。後渚ｔま、Ｗ、Ｂ。ライ−トレーら、Ｊ、Ｏｒ
ｇ、Ｃｈｅｍ、、ｊｊｊ（１１）、　１５６４〜１５７
１（１９３５）と同様に初期の文献を吟味している。

それはシーハンら、Ｊ、　Ａｍ、　ｃｈｅｍ、ｓｏｃ、
、８１．３０８９〜３０９４（１９５９）にょジフェノ
キシメチルペニシリンを分割するのに使用されノこ。特
に３ｏ９１頁参照。

グリシン Ｄ−（づ−ｌく−クロロアセチル−２−（３’−メチル
−４′−ヒドロキシフエニル〕グリシン（１１，１１，
０，０４３１モル）を２迎酸１００　ｍｌと合し、混合
物を１．５時間速流した。この溶液を冷却し、２０％水
酸化ナトリウムでｐＨを５０に詞節して生成物を晶出さ
せた。１過によりこの生成物を集め、水洗し、五酸化燐
上真空乾燥してＤ−（−）−２−（３’−メチル−４′
−ヒドロキシフェニル）クリシン７．４９　（９４，７
係）を得／ζ；分解点２０５〜２０９°、〔α）Ｄ＝　
−１５２，６°　（ｃｉ、ｌＮｌ−１ｃｔ）。赤外およ
び核磁気共鳴スペクトルは所望の生成物と合致していた
Ω分ｌｌＪ’ｒ　Ｃ９Ｈｌ　Ｉ　ＮＯ３として詣算値：
Ｃ，５９，６６；　１−ｉ、６．１３；　Ｎ、　’１．
７３０ 実験値：Ｃ１５８，６２；　ｌ−ｉ、５．４９；　Ｎ、
　５．４９；　Ｈ２Ｏ。

１．４６　、。

実験値、１４６％のＬ−ｈｏに対して補正：Ｃ，５９，
４８；１■、５．４１　；　Ｎ、７．８４゜ Ｄ　−（−）　−２−（３’−メチル−４′−ヒドロキ
シフエニノリグリシン７．２１０．０３９７モル）およ
び粉末酸化マグネシウム３．２９　（０，０８モル〕に
、室温において撹拌下アジ化ｔ−ブトキシカルボニル９
．７　！ｉ’　（０゜０６８モル）ヲ簡加した。次に屋
索気流中１９時間４２〜４５°に混合物を加熱した。次
にこの混合物を氷水１００　ｍｌで希釈した。この溶液
を酢酸エチルとＭ層し、ｆｉ逸して分離した若干の不浴
物を分離した。Ｐ液の水相を分離し、更に酢酸エチルで
２回抽出し／こ。次に４２φ燻酸で水相をｐＩ−１５，
ｊ）にＩ・］節し、酢酸エチルで５回抽出した。有イ威
層を合して水で３回し’ｅ？−ｐし、硫酸す）　ＩＪウ
ム上乾録し、減圧下溶媒を除去して油が残った。この油
を五敵化燐上真空乾）禾してｊ）−（刊−Ｎ’−ｔ−７
’トキシカルポニル−２−（３’−メチル−４７−ヒド
ロキシフェニルコグリシンｔｏ、６ｒ（ｃ＋５％＞を得
た。赤外スペクトルは所望の構造と合致していた。

メトキシ−４′−ヒドロキシフェニル）グリシンン 水１００ｍｇ中７５係グリオキシル酸５９．２　ｒ　（
０，６モノリの溶液を室温において水４００ｍ１中２−
メトキシフェノール６２．０７Ｓ’（０，５モル）およ
び温水酸化アンモニウム１４０−の懸濁液に添加した。

混合物の温朋は３５°に上昇し／こ。仁の混合物を室温
において６５時間攪拌した。晶出した生成物をお４遍に
より集め、水、次にアセトンで洸浄し、五畝化燐上兵鮨
乾煙して２−　（３’−メトキシ−４′−ヒドロキシフ
エニル〕クリシン５７．４５’　（ｂ　８．２　％）’
ｃイｂｆｃ：分分子７点２１８〜２２０°文献２４０°
）。赤外および核磁気共鳴スペクトルは７５ｒ望の生成
物と合致していた。

分析　Ｃ９Ｈ１１ＮＯ４として１１話値：Ｃ１５４，８
２；　ＩＩ、５．６２；　ｉ■、７．１０゜ 実験値：　Ｃ，５３，７７；　Ｈ２Ｓ、９１；Ｎ、６．
９７；　Ｈ２Ｏ，１，１３゜ 実験値、１．１３チのＨ２Ｏに対して補正：Ｃ，５４，
３８；Ｈ，５，８５；　Ｎ、　７．０５゜ 文献：Ｂ、ブｏツク、Ｚ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　Ｃｈｅ
ｍ、、９８．２２６（１９１７）。

２−　（３’−メトキシ−４′−ヒドロキシフェニル〕
グリシンの分割 Ａ。メチル２−　（３’−メトキシ−４′−ヒドロキシ
フェニル）グリシネート 無水メタノール５００　ｒｔ＋１２中２−　（３’−メ
トキシ−４′−ヒドロギシンエニルグリシン９４９（０
，４７６モル〕の懸濁液に冷却下早い速度で２０分間■
ＩＣｔガスを通した。最初透明な溶液が得られ、次に結
晶性生成物が大量に分離した０２０時間後メチメチステ
ル地酸塩をカー１過し、メタノールでわずかに洗浄した
；風乾後９９．６Ｓ’ｏ水８００＋ｒ、Ａ中この塩酸塩
の溶液を冷却下ｐＩ−１８に調節しくＮａ０Ｈ）エステ
ル遊藺塩基の結晶性沈澱を得／こ；８１．３ｒｏＩＲお
よびＮＭＲスペクトルは合致していた。

分析　Ｃｌｏ　Ｈｔ　ａ　Ｎ　０２として絹算値：Ｃ１
５６，８６；　Ｈ１６，２０；　Ｎ、６．６３゜ 実験値：　Ｃ，、５６，４６；　ＩＩ、６．２８　；　
Ｎ、　６．５５　；　Ｈ２Ｏ。

０．５９゜ Ｂ、　Ｄ−（−）−２−（３’−メトキシ−４′−ヒド
ロキシフェニル〕グリシン メチル２−　（３’−メトキシ−４′−ヒドロキシフェ
ニル〕グリシネ−）５Ｃ１（０，２３７モル〕、ｃ’ｇ
ｖ　１９ｍ　（０，３３３モル）　Ｊｐ　ヨＵ　ｉ　−
Ｐｒ　０ｆ−ｆ　（インプロピルアルコール）１リツト
ルの混合物を加熱沸騰させて部分的に（Ｇ−赦としプこ
０よく攪拌しながらジベンゾイル−ｄ−酒石酸−水物（
８９，２７，０，２３７モル）を添加し、次にこの混合
物を還流した。

直ちに塩が析出し始めた。加熱を止め、フラスコを屋温
１でゆつくシ放冷した。水浴中冷却後沢過によシ沈派を
梨めた。′ｊ３液をその初めの容量の約３分の１″！！
で濃縮して少量の塩の第二の行間を得た；風乾後向イ）
１分の全収景５４．１１（固体Ａ；下記参照）。

：ｊｊ液を演縮して溶媒をなくした。粘稠な残留物をＩ
ＮＨＣ４３００ｍｌと合し、この混合物をＣ）ｌｃｔ３
　４００　ｍｌｔで抽出しｆｃｏ　Ｃ）ｉＣｔ３；ＨＪ
’ｃ　Ｉ　Ｎ　１−ＩＣｔｌ　００　＋ｎｅづつで２回
抽出した。１−ＸＣｔ抽出液を合して短時間娘ｉ＝　１
／て残留ｃＩｌα３を除き、１時１ｈｊ還流した。溶液
を少量になる址で濃縮してアミノ酸Ｈ（Ｊ塩を晶出させ
た。生Ｊ戊物をｊｊ過によシ集め、Ｉ　Ｎ　Ｉ：１Ｃ１
−５０πｌｅから再結晶した。水２００ｍ１中この生成
物の溶液をｐｉ１４．５に調節した（ＮａＯＨ）。この
混合物を沸騰近くまで加熱し、放冷して綿毛状釧様結晶
としてＤ−（−）　−２−（３’−メトキシ−４′−ヒ
ドロキシフェニルコグリシンを沈澱させた。−夜冷却後
、この生成物を淡ｊ過によシ集め、水でわずかに洗浄し
、４０°において風乾し／ζ：ＩＲおよびＮＭＲスペク
トルは完全に合致していた。

分析　Ｃ９Ｈｌ　Ｉ　ＮＯ４・Ｈ２０として言１算値：
Ｃ，５０，２３；■、６．０９；Ｎ、６．５１　；　Ｈ
２Ｏ，８，３７゜実験値：Ｃ，５０，４３；　Ｈ，６，
２３；　Ｎ、６．５１；　＆０゜８．９５０ ニルコグリシン 上の固体Ａ（５４，１ｆ）ｔよく撹拌しながらＩＮ　Ｈ
Ｃｔ３００ｍｇおよびＣＩＩＣｔｓ　５００−に櫂、濁
した。こノＮＩｔｉこの系中容易には分ＩＩ、−＋せず
、従ってＣＩ−ｊＣｌｓをできるだけ分離し、よく撹拌
しながらＭＩ　ＢＩ（３００ｍｌを添加した。

ＭＩＢＫ札を更にＩＮＨ（Ｊ２００ｍｌづつで３回抽出
した。Ｈ（２抽出液を合し１過し、短時間濃縮して残留
溶媒を除去し、１時間加熱還流してエステルを加水分解
し／ζ０この反応混合物を食客になる址で濃縮した。水
浴中冷却後結晶性アミノ酸ＨＣｔ塩をｌ」過によシ集め
た。この塩をＩ　Ｎ　）ｉＣｔ７５　ｒｒＪから再結晶
し、加温によシ水５００ｔｎｌに溶解し、溶液をポリッ
シュｄＪ過し、ｐＨ４，５に調節しくＮａＯＨ，）双生
イオンを品出させた。この混合物を加熱沸騰８せ、ｉｌ
ｊ過し、冷Ｄｉに貯蔵して結晶性生成物、Ｌ　−（＋）
−２−（３’−メトキシ−４′−ヒドロキシフェニル）
グリシンを沈澱°さぜた。この生成物をシ４過によシ集
め、水およびメタノールでわず〃・に洗沖し、４０°に
おいて乾燥した；２４゜ ９．６２、〔α）Ｄ＝＋１２７．２°（Ｃ１、ＩＮ）ｉ
（２Ｊ。

ＩＲおよびＮＩＶＩＲスペクトルは合致していた。

分析　Ｃｇ　Ｈｉ　ｌＮ　Ｏａ・Ｉ（ｚＯとして−１−
鉾値二〇、５０．２３　；１ｉ、６０９；　Ｎ、６．５
１；　）ｂＯ１８，３７゜実験値：Ｃ１５０，５３；　
Ｈ，６，０６；　Ｎ、６．６２；　）ｉ２０．７．４６
゜ Ｄ　−（−）　−２−（３’−メトキシ−４′−ヒドロ
キシフェニル）　り１７ンン８．６　ｆ　（０，０４モ
ル〕、酸化マグネシウム３．２５’（Ｕ、０８モｙＪ、
アジ化ｔ−７−トキシカルポニル９．７’（０，０６８
モル〕および１：１ジオキサン−水２４０ｍ１を、’４
　；＋：気ｂＩＬ甲４５〜５ｏ０にオイテ２０１＋−、
ｚ同４兄４＋シｌｃ。

冷却した反にシ’＝混合物を氷水２４０１ｒｄ！、で和
訳し、Ｄ−一シ、＋４ｉＥ酸エチルで１回抽出した。酸
性（ｐｈｉ　２　）にした水相を酢酸エチルで５回抽出
し／こ。凸１ミ融エテル１１１１出液を合し、乾燥（Ｎ
ａ２　ＳＯａ　）　Ｌ、、減圧下饋ｊ４＋比て浴紅をな
くして粘４ノ、Ｊな油として生成物を得た；　６．３ｔ
　。

Ｌ、Ｄ−（−）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（
４−アこの化合物は、上述した操作中Ｄ−（−）−２−
（了−メチル−４′−ヒドロキシフェニル）グリシンの
代りに等モル重量のＤ−（−）−２−（４−アセトギシ
フェニル）グリシン（次のようにして製造される）を用
いることにより製造される。

酸の製造 方法Ａ（溶媒として酢酸中） Ｄ−（−）−ｐ−ヒドロキシフェニルグリジン塩化物２
０３５２（１モル）、酢酸８００ｍ／！および地化アセ
チル３１４２（４モル）を室温において４８時間攪拌す
る。固体を集め、アセトンで３回（２５０ｍＪＸ３）、
エタノールで２回（２５０πｌ×２）洗浄し、４０°に
おいて乾燥する。収量２１（１（８５，４％）。この塩
酸塩を水３リットルに浴解する；溶液を＋５ないし１０
℃に冷却し、２０％ＮＨ４ＯＨでｐＨを４５に調節する
。この懸濁液を５℃において１時間攪拌し、固体を集め
、水で２回、アセトンで２回洗浄し、４０℃において乾
燥する。収量１３：１（Ｄ−（−）−１）−ヒドロキシ
フェニルグリシンから６４％）。ａＤ（１％ＨＣＩＮ／
１０　）＝−１０４，５゜ 方法Ｂ（塩化メチレン中） Ｄ−（−）−ｐ−ヒドロキシフェニルグリジン塩酸塩４
．０７ｙ（０，０２モル）、塩化メチレン３０ｍ１およ
び塩化アセチル６．２ｓｒ（ｏ、ｏｓモル）を室温にお
いて４８時間攪拌する。固体を集め、アセトンで２回、
エタノールで２回洗浄する。収量４．１７Ｆ（８４，５
φ）。分析　ＣＩ＝１４．３係（ｔｌｔ十−参ｆイ直１
４４　％　）。

方法Ｃ（トリフロロ酢酸中） 室温においてトリフロロ酢酸１０蔵に、Ｄ−（−）−ｐ
−ヒドロキシフェニルグリシン１．６’ｌ（０，０１モ
ル）を攪拌下に添加する。溶解後、塩化アセチル１．５
’ｌ（０，０２モル）を添加する。わずかに発熱反応の
後、固体が生じる。

この懸濁液を室温において１．５時間攪拌し、トリクロ
ロ酢酸を真空除去する。残シの固体を集め、塩化メチレ
ン、エタノールで洗浄する。このＤ−（−）−２−アミ
ノ−２−（４−アセトキンフェニル）酢酸は、方法Ａｉ
たはＢにより製造したものと同一である。収ψ：１．ｃ
＋ｒ（７５％）。

この化合物は、上述した操作中Ｄ　−（−）＝　２−　
（３’−メチル−４′−ヒドロキシフェニル）グリシン
の代りに等モル重量のＤ　−（−）−２−（１’−シク
ロヘキセニル）グリシン〔ベルギー特許７７３，７７３
（Ｆａｒｍｄｏｃ２５，５１５Ｔ）または米国４ヶ許３
，８２４，２３７により製造）を用いることにより製造
される。

Ｎ、　’ｌ）　−（−）−Ｎ　−ｔ−ブトギンカルボニ
ル−２−（ご−クロロー４′−ヒドロキシフェニル）グ
リシンは、例ｔば、米ＩＭ、１４ｉ’ｒ＋イＦ３，４８
９，７５１中開示されているようにして製造される。

この化合′吻は、−卜述した操作中Ｉ）　−（−）−２
−１３’−メチル−４′−ヒドロキシフェニル）グリシ
ンの代すに等モル１（ＩＩＨ′のＩ）−（−）−２−（
１’、４−シクロヘキサジェニル）グリシン（別名１）
　−２−アミノ−２−（１，４−シクロへキサジェニル
）開明）（米国時：ｉ’ｌ’３，４８５，８９１に従っ
て製造）を用いることにより製ン青される。

Ｐ、Ｉ）−（−）−２−三級−ブトキシカルボキサミド
−３−（１’、　４’−シクロヘキサジェニル）プロピ
オン酸この化合物は、上述した操作中Ｄ　−（−）−２
−（ご−メチル−４′−ヒドロキシフェニル）グリシン
の代’）にｍモル重量のＤ−２−アミノ−３−（４’−
メトキシ−１，４−シクロへキサジェニル）プロピオン
酸（米国特許３．４８５．８１９に従って製造）を用い
ることにより製造される。

酢酸は、例えば、米国特許３，７６６．１７５に従って
製造される。

この化合物は、上述した操作中Ｄ−（−）−２−（３’
−メチル−４′−ヒドロキシフェニル）グリシンの代す
に等モル重量の１−アミノ−シクロへキサンカルボン酸
を用いることによシ製造される。

Ｔ、Ｄ−（−）−〇−三級一ブトキン力ルポキキサド−
３−チェニル酢酸は、例えば、米１．！ｉＩ４イ♂ｆ３
，６３４，４１８、米国１＋！ｊ口’３，１９８，８０
４およびその中に引用されている適当な文献に従って製
造される。

エニル酢酸は、例えば、米国特許３，６３４，４１．８
、米国牛テ許３，１９８，８０４およびその中Ｖこ引用
されている〕帥当な文献に従って製造される。

ａ）　β−（２−アミノメチル−１，４−シクロヘキサ
ジェニル）−プロピオン酸 液体アンモニア１１０００ｍ６）（杓５０ｎｌＦのリチ
ウムで前処理して根跡の水を除去）中β−（０−アミノ
メチルフェニル）プロピオン酸（１０，７１’、６０ミ
リモル）の溶液を乾燥ｔ　−ＢｕＯＨ（３００ｍｅ）で
注意して希釈した。この溶液にリチウム（２，ＯＥｌ、
０３原子）を３時間に亘って少量づつ流力（比、混合物
を一夜攪拌して液体アンモニアを除去し、蒸発乾固させ
た。残留物を水（２００ｍ／りに溶解した。このｆｆ４
　’ｌｆｉをＩＲ−１２０（Ｈ＋形、５００ｍ／りのカ
ラム上クロマトグラフ処理し、水（２０００ｍ５）およ
び５％水酸化アンモニウム（約２０００ｍ１）で注意し
てＭ　１１１１１した。ニンヒドリン＋Ｓ性フラクショ
ンを合し、蒸発乾固し、残′ｄ物を９０％エタノールか
ら晶出させて無色の針状晶を得た。β−（２−アミノメ
チル−１，４−シクロへキサジェニル）プロピオン酸の
収量は９．６８　？　（８９％　）ｒｎｐ２２８〜２２
９℃であった。

、口ｕ３ ＩＲ，シイ１．ａｘ　２１３０．１５４０、：１３００
ｃｒｎ　ＯＮＭｒｔ：δＤ２０２．６　ｓ　（４ｍ、Ｓ
、　ＣＨ２ＣＨ２Ｃ０）、ｐｔｎ ２．７４（４Ｂ％Ｓ１環メチレン）、３．６８（２Ｈ１
Ｓ１ＣＨＩＮ　＞、５．７９　（２Ｈ，ｓ％環ビ゛＝／
ｌ／−Ｈ）。

分析　Ｃｌ０Ｈ１５ＮＯ２として６１算値：　ｃ、ｅ　
６．２７　；　Ｈ。

８．３４　；Ｎ、７．７３ｏ’Ａ験値：Ｃ，６６，２５
，６６，３１；ｋＩ、８．３５．８．５２　；Ｎ、７．
６１．７７１゜ｂ）β−（２−１−ブトキシカルボニル
アミノメチル−１，４−シクロヘキサジェニル）プロピ
オン酸５０％ＴＨＦ（２０ｍ７り中β−（２−アミノメ
チル−１゜４−シクロヘキサジェニル）プロピオン酸（
］、、４０ｉ／。

７７ミリモル）お・よびトリエチルアミノ（２，０２ｉ
ｉ′、２０ミリモル）の混合物にＴＨＦ　（５ｍｅ　）
中アジドギ目々ｔ−ブチル（１，４３ｉｉ’、１０ミリ
モルンの溶液を添加し、反応混合物を宇温において一夜
］、〃拌した。この混合物をエーテル（２Ｑｍｅ’ｌ　
２　）で洗浄し、水層を希塩酸で１）Ｈ２まで酸性にし
７ζ３、この混合物をクロロホルム（３（］＋ｎｅＸ　
３　）で抽出し、抽出一夜を合して水洗し、乾燥し／と
。減圧下拙出液を蒸発させて無色の油としてβ−（２−
三級−フトキシ力ルポニルアミノメチル−１，４−シク
ロへキサジェニル）プロピオン酸を得た。収量、２．１
０１ｉ’（９７％）。

■Ｒ：・”ｑ　１７００．１５１０．１２４０．１１６
０ｎａｘ １ ｃｍ　。

２．４５（４Ｈ１ｓ　、ＣＨ２ＣＨ２）、２．ｆｉ　９
　（４Ｈ１Ｓ１環メチレン）、３．８０　（２Ｂ、、　
ｄ、　５１（Ｚ、　ＣＨ２Ｎ　）、５７０（２Ｊ（，５
１環ビニル−Ｕ）。

β−（２−１−ブトキシカルボニルアミノメチル）　−
１゜４−シクロヘキサジェニル）プロピオン酸（０，９
２５’、３．２ミリモル）を３％水性水酸化アンモニウ
ム（２０ｍ／りにｍｌＷし、パル装置中パラジウム炭（
１０％、０１２）を用イ３０　ｐｓ　ｉにおいて３時間
水素添カｆ比だ。この混合物を濾過し、ｐ液を希塩酸で
ｐＨ２までｍ性にし、酢酸エチル（３０ｍｌＸ３）で抽
出した。抽出液を合して少量の水で洗浄し、乾燥した。

減圧下に溶媒を除去してβ−（２−ｔ−フトキシ力ルポ
ニルアミノメチル−１−シクロへキセニル）プロピオン
酸を油として得た；収量０．８１’（９１％）。

ＩＲニジ邸３３５０（ＮＨ）、３２００〜２４００（ｃ
ｏｏＩ４）、１７５０（Ｃｏ）、１２５０，１１６５（
ＢＯＣ）。

ＮＭＲ：δＣＤＣｌ３ ｐｐｒｎ　１．４８（９Ｈ，ｓ、ｔ−Ｂｕ）、１．５−
１．８　（４Ｈ，ｍ、　ＣＨｚＣＨｚ　）、１．８〜２
．２　（４Ｈ。

ｒｎ、アリル−ＣＨ２ン、２．４（４Ｈ１Ｃ且２ｃ其２
ＣＯン、３．７２．（２Ｈ１ｓ、Ｎ−ＣＨ２）。

この化合物は、Ｄ−（−）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−ｐ−ヒドロキシメチル−フェニルグリジンとも命名
され、南アフリカ特許７４．／４０５５に従って製造さ
れる；便宜上その中の適切な開示を下に書生する。

乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ　）　２００ｍｌ中１
．４−ベンゼンジカルボキシアルデヒド（５ｏ、ｏｒ、
０．３７３モル）の溶液に、水浴中室素気流中乾燥テト
ラヒドロフラン５００ｍ１．に溶解した水素化リチウム
トリ自−ブトキシ）アルミニウム（ｘｏ４．Ｏｒ、０．
４１０モル）を滴加した。水浴中０．５時間攪拌して後
、反応混合物を水冷２Ｎ塩酸２リツトルに注いだ。？Ｃ
の水溶液をエーテル８００ｍｅづつで４回抽出した。エ
ーテル層を合して水冷５％重炭酸ナトｌ）ラム溶液５Ｏ
Ｏｒｒｄ、次に飽和塩化ナトｌ／ラム溶液５００ｍ１で
洗浄した。乾燥後エーテルを減圧下に除去して粗ｐ−ヒ
ドロキシメチルベンズアルデヒド４６２を得た。この粗
生成物を中性アルミナＩＫ９上クロマトグラフ処理し、
エーテルで溶離されたフラクションを濃縮した。冷却す
るとｐ−ヒドロキシメチルベンズアルデヒド（１７，（
１，３５％の収量）、ｒｎｐ４４．５〜４６℃が晶出し
た。

５０℃に加熱した６０％エタノール１１ｏｒｎｅ中ｐ−
ヒドロキシベンズアルテヒド（１０ｏｒ％０．０７３５
モル）ト炭酸アンモニウム（１７，Ｉ　Ｐ、０．１５モ
ル）との混合物にＢψ拌下水１０ｍ１ｐｃに屏したシア
ン化ナトリウム（４，０’？、００８１モル）を滴加し
た。この混合物をイしく押し、５５〜６０℃に３時間加
熱し、次に１時間温度を８５℃に上昇させた。水浴中冷
却後、濃塩幀の添加によって重数のｐＨを６とした。−
夜冷却すると、固体が沈殿し、それを濾過し、冷水で洗
浄し、乾燥した。この５−（ｐ−ヒドロキシメチルフェ
ニル）ヒダントイン（１１，（１，７２％の収量）、ｍ
ｌ）　１８９〜１９６°（分解）を使用して更に精製す
るととなくアミノ酸を製造した。

１２５　ｍｌ、ノ水中５−　（１）−ヒドロキシメチル
フェニル）ヒダントイン（１０，９７，０，０５３モル
）と水酸化バリウム（２５，５９，０，０８１モル）と
の混合物を１８時間攪拌還流した。水浴中冷却後反応混
合物を水１２５ｍ１で希釈しｋ。この溶液を濃硫酸でｐ
Ｈ１４で酸性にし、炭酸鉛で６とした。硫酸鉛を濾過し
て後、ＦＷｉを硫化水素で飽和し、仙化鉛を濾過した。

次に減圧下エタノールと共沸させることによってこの溶
液を１００ｍ／！までめツ縮し／こ。冷却後、ｐ−ヒド
ロキシメチルフェニルグリシン（５，２ｒ、５４％の収
量）、ｍｐ’２２８〜２２９℃（分解）が沈殿した。エ
タノール−水から杓結晶後との化合物はｍｐ２３０〜２
３１゜（分解）を有していた。

分析　Ｃ９ＨＩＩＮＯ３として計算値：Ｃ，５９，６６
；Ｈ。

６．１２　；　Ｎ、７．７３゜実験値：リ　５９．４６
；Ｈ，６２４；Ｎ、、７．９３゜ １６０ｍ１！の水中ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン（
８，０２、ｏ、ｏ４４モル）とトリエチルアミン（８，
８？、０ｏ８７モル）との溶液に１−２０ｍｇのテトラ
ヒドロフランに溶解したアジ化ｔ−ブトキシカルボニル
（６，９５Ｆ、０．０４９モル）を添加した。室温にお
いて一夜攪拌後、反応混合物をエーテル２００ｍｅ５つ
で２回洗浄した。水層をエーテルで榎い、水浴中３Ｎ塩
酸でｐＨ３〜３．５４で酸性にしだ。この酸性溶液をエ
ーテル２００ｍ７！づつで３回抽出しだ。エーテル層を
合して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、エー
テルを減圧下に蒸発させた。得られた油をクロロホルム
−ヘキサンでつぶし、固体を戸別してｄｔ−Ｎ−ｔ−ブ
トキシカルボニル−ｐ−ヒドロキシメチルフェニルグリ
シン（７，７４ｔ、６３％の収量）、ｍｐ１３９〜１４
１．５℃（分解）を得た。

分析　Ｃ１４Ｈ，９ＮＯ５として計算値：ｃ、ｓ９．７
８；Ｈ。

６．８１　；Ｎ、４．９　Ｂ。実験値：　Ｃ，５９，６
７；　Ｈ，６，７６；Ｎ、４．６９゜ ｄｔ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−ｐ−ヒドロキシメ
チルフェニルグリシン（７ｉ５６ｏｙ、０．０２６９モ
ル）とキニン（１０，１９９ｒ、０．０２６９モル）と
を混合し、沸騰エタノール１１０ｍ／に溶解した。この
溶液を室温まで放冷し、−夜結晶化させた。塩を戸別し
、結晶化を３回くり返した。

この塩（１７，７６ｒ、ｔｎｐｌ’９８〜２０１°分解
、（ａ）Ｄ　−１４９，８、ｃ＝１、ＣＨ３０Ｈ）は、
３回再結晶の後、分割された塩（４，６ｙ、ｍｐ２０５
〜６°分解、（：（１）Ｄ　−１６３，４、ｃ＝１、Ｃ
Ｈ３０Ｈ）を得た。更に再結晶しても旋光は増大しなか
った。

この（−）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−ｐ−ヒドロ
キシメチルフェニルグリシンの（−）キニン塩を水浴中
７５ｍ１の水と１７５ｍ／！のエーテルとの中に）酢１
蜀し、３Ｎ塩ｒ俊を添カ［比てｐＴ（２，５とした。エ
ーテル層を除き、水層をエーテル１００ｍ１！づつで２
回抽出した。エーテノリ￥を合して飽和塩化ナトリウム
で洗浄し、乾燥し、減圧下にエーテルを除去した。残留
物をクロロホルムーヘキサンでつぶし、濾過しテＤ−（
−）−Ｎ　−ｔ−フトキシ力ルボニルーｐ−ヒドロキシ
メチルフェニルグリシン（１，，６８グ、９８％の回収
）、１１１１１１１１〜１１３．５°分解、〔α〕＝−
１３６．５（Ｃ−１、ＣＨ３０Ｈ）。

明細書中ＩＩのような核のアシル化の前遊＃１アミン基
を有する予期される７−側鎖について［エン−アミン１
閉塞基の使用は、米国箱許３，２２’３，１４１、米国
特許３，８１３゜３９０、米国９橘ｒｒ３．ｓ　１３，
３９　ｔ、米国特許３，８２３．１４１およびベルギー
特許７７３，７７３等から周知である。

（４） 無水ＥｔＯＩ（１００−中金属ナトリウム４６０ｍｇ（
０，０２モル）の溶液に攪拌下２−アミノメチル−１，
４−シクロへキサジェニル酢酸３．３４　Ｆ　（０，０
２モル）およびアセト酢酸エチル３．１ｆ７Ｊ（０，０
２４モル）を添加し、混合物を攪拌下４時間加熱還流し
た。熱反応混合物を濾過し、Ｆ液を一夜冷所に保ってｍ
　ｐ　２６４℃の無色針状晶４２．ＯＳ’を得た。母液
の濃縮によって更に生成物（３，３ｒ）を得た。全収景
ｎ５．３９（８８％）であった。

、口ｕｊ ＩＲ，ν　３３００．１６３５．１６００．１５７０、
ｎａｘ １３００．１２７５．１１７０．１０９０ｃｍ　０２Ｏ ＮＭａ：δ　１．２３　（３Ｈ，ｔ、７Ｈｚ、ＣＨｚＣ
Ｈ３）、ｐＩｎ １．９６および２２５　（３Ｈ，ｓ、Ｃ＝Ｃ−ＣＨ３、
シスおよびトランス）、２．７０　（４ＨＳｓ　、　Ｈ
２ＣＣ）、３．０４（２Ｈ，５％ＣＨ２Ｃ０）、３．６
６および３．９５　（２Ｈ，５ｌ−ＣＨ２−Ｎ、シスお
よびトランス）、４．０７　（２Ｈ，ｑ。

７　Ｈｚ　、　ＣＨ２ＣＨ３）、４．４５および４．５
６（ＩＨ，ｓ。

分析　Ｃｌｓ　Ｈ２ＯＮ　０４　Ｎ　ａとして計算値：
Ｃ，５９，７９；Ｈ，６，６９；Ｎ、４．６４゜ 実験値：Ｃ，５９，６９；Ｈ，６，７６；Ｎ、４．７５
゜メタノール３２０ｍ７！中ＮａＯＨ３，０２？　（０
，０７８モル）の溶液に攪拌下Ｄ−（−）−２−（３’
−メチル−４′−ヒドロキシフェニル）グリシン０．０
８モルを添加し、得られる溶液を加熱還流し、その間メ
タノール８０ｍ１中アセト酢酸メチル９．６ｍｌ　（０
，０８８モル）の溶液を３０分間に亘って添加する。更
に３０分や還流後、トルエンを同じ速度で添加してほぼ
同じ内容を保ちながらメタノールを留去する。内温′が
１００℃に達した時このｈＷ濁液を氷水中４時間冷却す
る。

濾過し、よくトルエンで洗浄し、風乾し、一定の重ｂｔ
になるまでＰ２Ｏ５上真空乾燥して固体のＤ−Ｎ−（２
−メトキシ−カルボニル−１−メチルビニル）−〇−ア
ミノーａ−（３′−メチル−４′−ヒドロキシフェニル
）酢酸ナトリウムを得る。

メタノール３２０ｍ１中ＮａＯＨ３，０２ｆ　（０，’
０７８モル）の溶液に攪拌下Ｄ　−（−）−２−（３’
−メトキシ−４′−ヒドロキシフェニル）グリシン０．
０８モルを添加し、得られる混合物を加熱還流し、その
間メタノール８０ｍ１中アセト酢酸メチル９．６ｍｅ　
（０，０８’８モル）のｉｉ＋［を３０分間に亘って添
加する。史に３０分眞流後、トルエンを同じ速度で添加
してほぼ同じ内容を保ちながらメタノールを留去する。

内温か１００℃に達した時この縣濁液を氷水中４時間冷
却する。濾過し、よくトルエンで洗浄し、風乾し、一定
の重量になるまでＰ２Ｏ５上真空乾燥して固体のＤ−Ｎ
−（２−メトキシ−カルボニル−１−メチルビニル）−
〇−アミノーＱ　−（３’−メトキシ−４′−ヒドロキ
シフェニル）酢酸ナトリウムを得る。

酸塩化物塩酸塩のように、保獲基としてプロトンを同様
に使用することは周知であり、次のように例示すること
ができる： めて効率よく製造される： Ｄ　−（−）−２−’（，３’−メトキシ−４′−ヒド
ロキシフェニル）グリシン約０．０６モルをジオキサン
１００ｍ６中スラリ化する。このスラリを攪拌し、スラ
リの温度を５０〜５８℃に保ちなからＣＯＣｌ２（ホス
ゲン）を導入する。全部で３．５時間ホスゲンを導入す
る。黄色の溶液が得られる。この溶液を窒素でパージし
て過剰のＣＯＣｌ２を追出す。ＨＣＩガスを２，５時間
溶液に通じる。この溶液を攪拌し、少量を若干のエーテ
ルで希釈して若干の結晶を得、これを釉としてこのバッ
チに添加する。この溶液を２０〜２５℃で１６時間撹拌
する。得られた結晶性塩酸塩化Ｄ　−（−）−２−（３
’−メトキシフェニル）グリシルのスラリを濾過して生
成物を集める。フィルター−ケーキをジオキサンと塩化
メチレンとで洗浄し、次に真空デシケータ−中Ｐ２Ｏ５
上乾燥して塩酸塩化Ｄ　−（−）−２−（３’−メトキ
シ−４′−ヒドロキシフエニル）−グリシル約７７を得
る。

１）　−（−）　−２−アミノ−２−（４−アセトキシ
フェニル）酢酸８３．６ｒ（０，４０モル）と無水塩化
メチレン１．２５リツトルとを攪拌下−５℃に冷却する
。次にゆっくり五塩化燐１５２７を、次いでジメチルホ
ルムアルデヒド４　ｍｌ　全添加する。この混合物を０
℃において４時間攪拌する。固体を集め、無水塩化メチ
レンで洗浄し、室温において真空乾燥する。収量：６１
ｙ（５７，５％）。分析　全塩素＝２７．２％Ｃ川！ｄ
品１直用６．９チ）。

４ 一乾燥テトラヒドロフラン中Ｄ−（−）−マンデル酸Ｑ
）　２．　Ｏｙ（０，０１３モル）の溶液に３０分間ホ
スゲンを通じた。この溶液を一夜放置し、その後１０分
間加熱還流した。減圧下に溶媒を蒸発させて油状残留物
を得、これはｎ−ヘキサン（２０ｒｎｌ）でつぶすこと
により固化した。Ｐａによシこの生成物を集め、ＫＯＨ
上真空乾燥した。収量２．３７のＤ−マンデル酸カルボ
キン無水物。

、　ｎｕｊ ＩＲ，ν　１８９５．１８７５．１７８０６ｎ　０ｎａ
Ｘ 本発明の最も活性のある化合物の中には７−側釧中ａ−
炭素原子においてＤ−配置を有するもの、即ち、明細書
中例示したようなり−２−フェニルグリシンまたけＤ−
マンデル酸あるいはモノ置換Ｄ−２−フェニルグリジン
またはＤ−マンデル酸からつくられるものがある。その
外、β−ラクタム核中２個の光学活性不斉中心における
配置は、醗酵によシ製造されるセファロスポリンＣ中な
らびにそれから誘導される７−アミノセファロスポラン
酸中に見出されるものである。

次の実施例は、本発明の例示（しかし限定ではない）と
して示される。すべての温度は摂氏の度である。７−ア
ミノセファロスポラン酸を７−ＡＣＡと略す；−ＡＣＡ
　−ｉｔ：構造 を有する部分を表わし、かくして７−ＡＣＡは１ Ｈ−ＡＣＡ−０−Ｃ−ＣＨ３として表わすことができる
。

メチルインブチルケトンをＭＩＢＫとして表わす。［ス
ケリンルブＢ１は、上表してｎ−ヘキサンよりなるｂｐ
６０〜６８℃の石油エーテルフラクションである。

ＬＡ−１樹脂は、各二級アミンが式 １式％ （ただし式中各Ｒ’　、Ｒ２およびＲ３は１価の脂肪族
炭化木菟残基であり、Ｒ１、Ｂ２およびＲ３は総計で１
１個から１４個までの炭素原子を有する）を有する二級
アミンの混合物である。二級アミンのこの特定の混合物
は、これらの実施例において時に［液体アミン混合物１
１号」といわれ、次の物理特性を有する透明こはく色溶
液である＝２５℃における粘度７Ｑｃｐａ、２０℃にお
ける比］Ｃ０，８２６；２５℃における屈折率１．４５
５４：１０ｍａにおける蒸留範囲１７０℃寸で一０５φ
、１７０〜２２０℃−３係、２２０〜２３０℃−９０係
、２３０°を超える一６５チ。

ＩＲ−１２０はアンバーライ日Ｒ−１２０とも称され、
スルホン酸残基を有する強ＩＩイオン交換樹脂である。

アンバーライトＩＲ−１２０は、市販のポリスチレンス
ルホン酸型の陽イオン交換樹脂である；かくしてそれは
クニン、Ｉｏｎ　Ｅｘｃｈａｎｇｅ　Ｒｅ５ｉｎｓ、２
版（１９５８）、ジョン・ウィグ〜・アンド・ザンズ幸
インコーポレーテッドに示される操作によって得られる
ジヒニルベンゼンで交さ結合しプζ核スルホン化ポリス
チレン樹脂である。その中例えば８４および８７負参照
。

（ＣＨｚ　）２　ＣＯ２Ｈ 塩酸β−アラニンエチルエステル（９３６ｙ）、トリエ
チルアミン（１ｚ３．ｓｒ）および塩化メチレン（４０
０ｍ／りを混和し、−１０℃に冷却した。温度を約−１
０℃に保ちながら上の溶液にクロロホルム１５０ｍ１！
に溶解した二硫化炭素（４６，５Ｆ）を２時間の間に添
加した。添加完了後、約１０分開基度１０℃寸で昇温さ
せた。この溶液をふたたび一１０℃に冷却し、攪拌下４
０分間でクロロホルム６０ｒｎ／！中クロロギ酸６６９
７を添加した。３０分間温度を室温まで昇温させ、ふた
たび０℃に冷却した。０℃においてトリエチルアミン６
１．６Ｆを更に添加し、次に溶液を室温において３時間
攪拌した。

この混合物を水で処理し、有機相を集め、２ＮＨＣ１２
５０ｒｎｅ２回、ＮａＨＣＯ３２５０ｍ１２回、次に水
２５０ｍ１２回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上乾燥
し、溶媒を真空下除去して油（所望の生成物であること
が見出された）９３．７２を得た。ＩＲおよびＮＭＲス
ペクトルは構造と合致していた。

アジ化ナトリウム（２９，７Ｆ）を水４００ｍｅＫ溶解
し、窒素気流中６０℃に加熱した。スヶリンルブＢ（本
質的にｎ　−ヘキ”）−７）　５０ｍｌに溶解した２−
カルポエトキシエチルインンアネート（４６，（１）を
加熱したアジ化す）　ｌ）ラム密液に添加した。この溶
液を約７０〜７２℃においテ約１５０分間撹拌し、次に
水浴中３０℃に冷却した。ｐＨが１２になるまで５０％
水酸化ナトリウム溶液を添加した。

この混合物を７０℃において４０分間加熱し、水浴中１
５℃に冷却した。ｍ４　ＨＣＩを使用してｐＨを２に調
節し、次に酢酸エチル（１５０＋＋＋ｆＸ４）で抽出し
た。酢酸エチル抽出液を水洗し、硫酸ナトリウム上乾燥
した。溶媒を真空蒸発させ、塩化メチレンからの結晶と
して生成物を集めた。

表題の生成物１９５９を得た。

１−カルボキシアルキルテトラゾール−５−チオールの
製■−カルボキシエテル戸トラゾール製造のための操作
においてその中で使用されるβ−アラニンエチルエステ
ルの代りに等モル量の４ないし１０個の炭素原子の適当
に置換されたアミノ酸エステルを用いて対応する１−カ
ルボキシ（Ｃ，−Ｃ９アルキル）テトラゾール−５−チ
オール；例えば ■−カルボキシプロピルテトラゾール−５−チオール。

１−カルボキシブチルテトラゾール−５−チオール。

１−カルボキシペンチルテトラゾール−５−チオール。

１−カルボキシへキシルテトラゾール−５−チオール。

１−カルボキシへブチルテトラゾール−５−チオール。

ｌ−カルボキシオクチルテトラゾール−５−チオール。

ならびに １−カルボキシノニルテトラゾール−５−チオールを得
る。

一般に、米国特許３，８７５，１４６中７−メトキシ置
換７−アミノセファロスポラン酸の製造のために記載さ
れている操作に従って表題の化合物に対する出発物質を
製造する。

↓ ♀ＣＨ３ １、攪拌機、濁度調整機、温度計および窒素導入管を備
えた３フラスコ中に、７−アミツーツーメトキシセファ
ロスボラン酸１８ｒ（０，０６６モル）、ならびに０．
１ＭｐＨ６，４燐酸緩衝液（燐酸ナトリウム、−塩基性
、ｌＨ２Ｏ２０，７Ｆ＋燐酸ナトリウム、二塩基性、無
水８．５１全敏で２リツトルに）３００ｍ７！を入れる
。

２、工程１記載の混合物の撹拌下、重亜硫酸１．５７お
よび１−カルボキシメチル−５−メルカプトテトラゾー
ルジナトリウム１６ｒ（ｏ、ｏ７ｓモル）を添加する。

３、攪拌継続下、混合物に１０分間窒素を通じる。

４、攪拌および窒素導入を保ちながら、２０分間スラリ
を５６℃に加熱する。この間重炭酸ナトリウムを少しづ
つ増やして添加する。

５、攪拌および窒素導入の継続下、溶液の温度を４時間
５６℃に保つ。ｐＨは６．２〜６．６の間に留まらなけ
ればならない。

６、水浴中反応混合物を５℃に冷却する。

７、この混合物に１＝１燐酸／水溶液５０ｒｎｌまたは
濃塩酸をｐＨ２，０〜３，０まで添加する。

８　濾過により生成物を集める１、フィルターケーキを
冷水２０ｍＬ次いで冷メタノール２００ｍｅで洗浄する
。

９、定Ｎ量になるまで固体を風乾する。この生成物は色
が黄色から暗褐色まで変動する。

１０、この生成物を２００メツシユのステンレススチー
ルのふるいに通す。

１１、早い攪拌下２００メツシユ粉末１（ｌをｎ−プロ
パツール２００ｍ１に懸７蜀する。

し、濃塩酸２．０　ｍｌを添加し、室温において０．５
時間はげしく攪拌する。

１３、スラリをい過する。褐色の固体をｎ−プロパツー
ル２０ｍ１で洗浄し、Ｐ液に洗液を添加する（追加の生
成物の可能性のある回収のためにフィルターケーキを取
っておく）。

１４、工程１３のロープロバノールＰｉ／Ｉに炭（［ダ
ルコＧ−６０Ｊ）１．５５’を添加する。０．５時間ス
ラリ化する。濾過により炭を除く。炭をｎ−プロパツー
ル２０ｍｅで洗浄し、ｐ液に洗液を添加する。

１５、早い攪拌下、見掛けのｐＨ３，０までロープロバ
ノールｐ液にトリエチルアミンを添加する。結晶が生成
する。

１０分間スラリ化する。

１６、　濾過により白色結晶を集め、ｎ−プロパツール
３０ｍ１、メタノール５０ｍ１で洗浄し、４０℃におい
て２４時間真空乾燥する。

方法■ ■ ＣＨ３ ■ （ただし２はベンズヒドリルエステルである）Δ）触媒
量のｐ−１ルエンースルホン酸の存在下に７−アミノ−
３−（１−カルボキシメチルテトラゾール−５−イルチ
オメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸をジオキサ
ンに溶解する。メタノールを添加し、溶液を数回真空下
に乾固させ、その後更にジオキサンを添加する。ジフェ
ニルジアゾメタンを、セファロスポリンモル当りジアゾ
メタン２モルの比で添加する。溶媒類を真空下に除去し
て７−アミノ−３−（１−カルボキシメチルテトラゾー
ル−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ジベンズヒドリルエステル（１）　ｌ得る。

Ｂ）上の工程Ａにおいて得られたジベンズヒドリルエス
テルを塩化メチレンに溶解し、ｐ−ニトロベンズアルデ
ヒドをアルデヒド対セファロスポリン約１＝１のモル比
で添加する。少量の無水硫酸マグネシウムを添加し、混
合物を外温において０，５時間攪拌して７−（ｐ−二ト
ロベンジリデンアミノ）−３−（ｉ−カルボキシメチル
テトラゾール−５−イル−チオメチル）−３−セフェム
−４−カルボン酸ジベンズヒドリルエステル（■）を得
る。

Ｃ）工程Ｂにおいて得られた化合物■を乾燥テトラヒド
ロフランに溶解し、窒素気流中この溶液を一７８℃に溶
解する。セファロスポリンの廠に対して等モル量のフェ
ニルリチウムを一７８℃において添加する。温度を一５
０℃まで上昇させ１：１ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）：ヘキサメチレンホスホルアミド中断たに調製した
メト硫酸〇−メチルージメチルスルホキンニウム〔（Ｃ
Ｈ３）２８■ＱＣＨ３０θ５Ｏ２ＣＨ３）を添加する。

このメトキシル化反応混合物を一５０℃において１０分
間攪拌し、次に室温まで昇温させて生成物、７−メドキ
シー７−（ｐ−ニトロベンジリデンアミノ）−３−（１
−カルボキシメチルテトラゾール−５−イル−チオメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジベンズヒドリル
エステル（ＩＩＩ）ｅ−１１゜Ｄ）工程Ｃにおいて得ら
れた化合物■を、室温において１ないし２４時間、メタ
ノール中等モル量の塩酸アニリンで処理することによっ
て加水分解する。

上の操作中適当なチオール、例えば １−カルボキシプロピル−５−メルカプトテトラゾール
ジナトリウム。

１−カルボキシブチル−５−メルカプトテトラゾールジ
ナトリウム。

１−カルボキシペンチルー５−メルカプトテトラゾール
ジナトリウム。

１−カルボキシへキシル−５−メルカプトテトラゾール
ジナトリウム。

１−カルボキシへブチル−５−メルカプトテトラゾール
ジナトリウム。

１−カルボキシオクチル−５−メルカプトテトラゾール
ジナトリウムおよび １−カルボキシノニル−５−メルカプトテトラゾールジ
ナトリウム を用いて対応する７−アミツーツーメトキシ−３−（１
−カルボキシアルキルテトラゾール−５−イルチオメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボン酸を得る。

タール（２ａ） メタノール（２００ｍｌ）中チオフェンー３−カルポク
ス−＋） アルアヒド　（３２２９，１，９モル）、トリメトキシ
メタ７（６３６？　、６モ／ｌ／）およびＩＲ−１２０
樹脂（１辻。

６ｉ？）の混合物を４時間還流した。樹脂を除き、戸板
を減圧下に蒸発させて無色の油を得、これを減圧蒸留し
た。収量４２３？（９４％）、ｂｐ９ｏ〜９５℃　１３
関Ｈ７゜、、ｌ１ｑ Ｉｒ、νＩ’ｎａ　ｘ　３１５０　ｒ　Ｉ　Ｑ　４５　
＋　１０２５（−ｍ。

ｅａ　ｔ ｎｍｒ：δ　３．２１　（６Ｈ，ｓ、　０Ｃｉｔ＋　）
、５４３　ｐｒｎ エン一旦） １）　Ｓ、グロノグイッ、　Ａｒｋｅｖ　、Ｒｅｎｔ　
−、８、４１１（１９５５，） 無水エーテル（１リツトル）中２ａ（４，２３Ｆ、２．
６８モル）の溶液に乾燥Ｎ２気流中ゆるやかな還流を保
ちながら新たに調節したエーテル中ｎ−ブチルリチウム
（２７モル）の１＠液を１時間で滴加した。還流を０．
５時間保ち、この混合物にに：けしい攪拌下無水エーテ
ル（０，８’Ｊツトル）中ＤＭＦ（ジメチルホルムアミ
ド）（４３２Ｐ、６モル）の溶液を０．７５時間に区っ
て滴加した。添加児了後、混合物を一夜攪拌し、攪拌下
砕氷（ＩＫｚ）中に注ぎ、室温まで昇温させた。有機層
を分離し、水層をＮａＣ１で飽和し、エーテル（２００
ｍ１！ｘ２）で十分抽出した。エーテル抽出液を合し、
ＭｇＳＯ４上乾燥し、濃縮した。残留物を減圧蒸留し、
淡黄色の油を集めた（１００〜１２３℃、０，７悶Ｈ９
）。

収ｈｉ２７７ｙ（５６係）。

、ｌ１ｑ ｌｒ”ｍａｘ　３１１（Ｌ　１６６０．１１００ｃｍ０
オフエン−且３）、７．８１　（ＩＨ，ｄ　−ｄ、　Ｊ
＝６Ｈｚ、チオフェン−Ｈ２’）、１０．３７（ＬＨ，
ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、−ＣＨｏ）。

え、オえ、らりょより報告よ−、え。いゆ似。ヤ作い従
って４ａの製造を実施した。Ｔ　ｆ■Ｆ　（テトラヒド
ロフラン）（５＋＋＋ｌ）中トライトンＢ（メタノール
中４０％、２ｍＡ）を２） メチルメチルテオメテルスルホキシド　（２，５ｒ、２
０ミリモル）および２−ホルミル−３−チオフェン力ル
ボクス３） アルデヒドエチレンアセタール　（３ｂ）の溶液に添加
した。この混合物を約１時間還流し、減圧濃縮した。残
留物をベンゼン（１５０＋＋＋／りに潴解し、水（２０
＋＋＋ｅｘ３）で抽出した。有機層をＭｇ５Ｏａ」二乾
燥し、減圧不蒸発乾固した。

残゛ｄ物をシリカゲル（８０５’）上刃ラムクロマトグ
ラフ処理上、ベンゼン（５００ｍｌ）およびクロロホル
ム（１００ｍｌ）で順次溶離した。クロロホルム溶離液
から淡黄色の油として生成物４ｂ４．９ｒ（８５％）を
単離した。

、ａ　ｌ１ｑ ｒｒ、νＩｎ２ｘ　３１１０，１６００ｔｙｎ　０ＤＣ
Ｉ３ ｎｍｒ：δ　２．４２　（３Ｈ，ｘ、　Ｓ−ＣＲ５）、
２．７８ｐｌｎ （３Ｈ，ｓ、　５ｏ−ＣＨ３）、４４５　（４Ｈ，ｍ、
　ＣＨ２ＣＨ２−）、Ｈｚ、チオフェン−且β）、７．
４０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、チオフェン−Ｈａ）
、８．２８（ＩＨ，ｓ、−ＣＨ＝）。

生のセミカルバゾンを常法により製造し、エーテル−Ｄ
ＭＦから晶出させた。Ｍｐ２１３℃。

分析　Ｃ１，ＨＩ３Ｎ３０２ｓ２として計算値：Ｃ，３
９，５８；Ｈ，４，３２；Ｎ、　１３．８５；Ｓ、　３
１．７０゜実験値： Ｃ，３９，４６；Ｈ，４，２４；Ｎ、１４．０５；Ｓ、
３１．６３゜２）Ｋ、オグラら、Ｂｕｌｌ、Ｃｈｅｍ、
Ｓｏｃ、（Ｊａｐａｎ）。

４５．２２０３（’７２） ３）　Ｄ、Ｗ、マクドウＩ／ｌ、ら、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈ
ｅｍ、３１　。

３５９２（′６６） リ　Ｋ、オグラら、Ｔｅｔｒａｂｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ
ｅｒｓ。

１３８３（１９７２）。

一力ルポクスアルデヒドジメチルアセタール−２−チ４
ｂに対するのと類似の操作によって化合物４ａを製造し
た。ＴＨＥ（３００ｍｌ）中メチルメチルチオメチルス
ルホキシド（７２１ｉ’、０．５８モル）および３ａ（
１０８１ｉ’。

０．５８モル）の消液にトライトンＢ（メタノール中４
０％。

５０ｍ１）を添加し、混合物を４時間還流した。シリカ
ゲル（４０（１）を用いてカラムクロマトグラフ処理し
、クロロホルム（５リツトル）で溶離して淡黄色の油と
して４ａ１３０．５ｒ（７８％）を得た。

、、ｌ１ｑ １　ｒ　ａνｒｎａｘ　３１００，１５８０．１１００
１１０５０Ｃｒｎ　。

ｎｍｒ：δ””　２．４２（３Ｈ，ｓ、　５−ＣＩ−１
３）、２．７０　（３Ｈ。

９９ｍ ｓ、５ｏ−ＣＨ３）、３．３４　（６Ｈ，ｓ、　０ＣＨ
３）、５．５６　（Ｌ　Ｈ。

狂β）、７．４０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　ｆオ
フｘン−）ｆａ）、８．１２（ＩＨ，Ｓ、−ＣＨ＝）。

乾燥塩化水素（３３Ｎを無水エタノール（５００ｍｅ）
に吸収させ／こ。この溶液に４ａ　（１３（ＨＦ　、０
．４５モル）を添加し、この混合物を５分間加Ｍ還流し
た。反応混合物を水で希釈し、減圧下に蒸発させた。残
留物をベンゼン（１００ｍ／！Ｘ２）で抽出し、ベンゼ
ン抽出液を合し、水（５０ｍｌ　）で洗浄し、ＭｇＳＯ
４上乾燥し、蒸発乾固した。

油状残留物をシリカゲル（４０（１）上刃ラムクロマト
グラフ処理し、クロロホルム（５リットル）で溶離した
。所望の生成物を含有するフラクションを合し、６％縮
した。残留油（６ＯＮを減圧蒸留してｂｐ１２０〜１２
６℃／１ｙｘＨｙの５．２：ｌ’（２３％）を得た。

ｉｒニジ訟３１１０．１７３０．１６７０ｚ−０４，２
５（２Ｈ，Ｑ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　−Ｃｔ（２ＣＨ３）、
４２６　（２Ｈ，ｓ。

ＣＲ２Ｃ０）、７．２５（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　＝５Ｈｚ、
チオフェンーＩ（β）。

７．４８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、チオフｘ　ン−＝Ｈ
ａ）、１０１５（１）Ｉ、ｓ、ＣＨＯ）。

５の分析用試料を２．４−ジニトロフェニルヒドラゾン
とし、それをクロロホルムから晶出させた。Ｍｐ　１７
８〜１７９℃。

、、ｎｕｊｏｌ Ｉｒｅシｒｎａｘ１７２０，１６１０，１５７０ｃｒｎ
０分析　Ｃｌ５ＨＩ４Ｎ４０６Ｓとして計算値：Ｃ，４
７，６２；Ｈ，３，７３；Ｎ、　１４．８１；Ｓ、　８
．４７゜実験値： Ｃ，４７，３３；Ｈ，３，４７；Ｎ、　１４．７７；Ｓ
、　８．６８゜類似の操作に従ってエチレンアセタール
４ｂ２．２Ｆ（７，６ミｌＪモル）を無水エタノール８
０〇−生乾燥塩化水素１１７で処理して斗を得、このも
のをシリカゲル（３０２）上刃ラムクロマトグラフィー
によって精製した。クロロホルムでｍＲ＋ｆして淡黄色
の油として５．６６３７ｎｇ（４４％）を得た。

５℃において５０％水性エタノール（４０ｍｌ）中アル
デヒド５（３，１４ｙ、１６ミリモル）および塩酸ヒド
ロキシルアミン（２，：１１，３２ミ’Ｊモル）の溶液
に攪拌下炭酸ナトリウム（１，７５’、１６ミリモル）
を添加した。反応混合物を室温まで昇温させた。２．５
時間後、反応混合物を減圧濃縮した。残留物をベンゼン
（５０ｒｎｌＸ３）で抽出した。

ベンゼン抽出液を水（ｔｏｍｇ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４
上乾燥し、減圧上蒸発させた。シリカゲル（６０り）上
刃ラムクロマトグラフィーにより分離して無色の油６，
２．７Ｆ（８０％）を得た。

、１ｉｑ Ｉｒｅν、、ａｘ３４００．’１７３０，１６２０ｃｎ
１　。

ｎｍｒ：δア”’−”　１．２３　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７
．５Ｈｚ。

９２ｍ −ＣＨ２ＣＨ３）、４．０１　（２Ｈ，ｓ、　−’（Ｊ
ｂＣＯ）、４．１４　（２Ｈ。

ｑ、Ｊニア、５Ｈ２，０Ｈ２ＣＨａ　）、７３１　（２
Ｈ，ｓ、チオフェン−且）、８．２６（ｉＨ，Ｓ、−Ｃ
Ｈ−Ｎ）、１０．１５　（ＩＨ，ｓ。

ＮＯＨ，Ｄ２０の添加によシ消失）。

方法Ａ：接触還元 無水エタノール（６８ｍｌ）中オキシム６（２，６５Ｆ
。

１２．４ミｌｊモル）、１０％パラジウム炭、乾燥塩化
水素（１，４ｆ、３７．２ミ’Ｊモル）の混合物を室温
において常圧下−夜水素添加した。触媒を２回交換し、
反応を３日間に亘って実施した。触媒を除き、Ｐ液を減
圧濃縮した。残留物に水（１０ｍｌ）を添加し、混合物
を酢酸エチル（１０ｍｌ×２）で洗浄した。水層を炭酔
ナトリウムでｐＨ９に調節し、塩化ナトリウムで飽′Ａ
Ｉｌ　Ｌ、酢酸エチル（２０＋＋＋Ｊｘ３）で抽出した
。酢酸エチル抽出液をＭｇＳＯ４上乾燥し、炭で処理し
、減圧下に蒸発させた。酢酸エチルから再結晶してｍｐ
１９４〜１９５℃の無色針状晶として７，４１７＋＋＋
ｙ（２２係）を得／こ。

、ＫＢｒ ｌｒ、シ、ｎａｘ３２０ｏ、１６５ｏ、１４８ｏｃＩｎ
　。

ｎｍｒ：δＤＭＳＯ−”　３．５３（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝
３Ｈｚ。

ｐｌｎ −ＣＨ２Ｃｏ　−）、４．３６　（２Ｈ，ｄ　−ｔ、　
Ｊ＝＝３．１．５Ｈ２，Ｄ２０の添加により二重項に変
化、Ｊ＝３Ｈｚ、ＣＨ２Ｎ、）、６９５（ＩＨ，ｄ、　
Ｊ＝、４．５Ｈｚ、チオフェン−Ｈβ）、７．４５　（
１’Ｈ。

ｄ、Ｊ＝４．５Ｈ１ｔチオ７ｘ：ｙ−ＨＱ）、８．０　
（ＩＨ，Ｉｎ、　Ｄ２０の添加によシ消失、ＮＨ）。

分析　Ｃ７Ｈ７ＮＯ８として計算値： Ｃ，５４８８；Ｈ，４６１；Ｎ、９．１４；Ｓ、２０．
９３゜実験値： Ｃ，５５，０４；Ｈ，４，４５；Ｎ、　９．１３；Ｓ、
　２０．５０゜方法Ｂ：ｚロー未還元 酢酸（２００＋＋＋／り中オキシム６（１８，３Ｆ、８
６ミリモル）の溶液に、はげしい攪拌下４０〜５０℃に
おいて匪鉛末（１７１，２５８ミリモル）を１時間に亘
って少量づつ添加した。反応混合物を室温において一夜
攪拌し、６０℃において４時間加熱した。内容物を沢過
し、Ｐ液を減圧濃縮した。残留油に水（１００ｍｌりを
添加し、混合物をエーテル（５０＋＋＋７！ｘ２）で洗
浄した。この水溶液に酢酸エチル’１００ｍＡ’）を重
層し、炭酸ナトリウムでｐＨＩ　Ｏに調節した。沈殿を
炉去した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽
出液を水（１０ｍｌＶ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上乾燥し
、減圧下に蒸発させた。残留固体をベンゼンでつぶした
。

酢酸エチルから晶出させてラクタム７．２．７Ｍ２１％
）を得、このものはＩＲおよびＮＭＲスペクトルが方法
Ａと同一であった。

Ｈ）３−アミノメチル−２−チェニル酢酸（８）ラクタ
ム７（２，８８ｆ、１８．８ミリモル）と６ｂ塩酸個１
−−−１−―−−−□雫■−■ト訃（５０＋＋＋／）と
の混合物を３時間加熱還流させた。反応混合物を減圧濃
縮した。残留物に水（２０ｍｇ）を添加し、混合物を炭
で処理し、減圧下に蒸発させた。残留物をＴＨＦでつぶ
してアミノ酸８塩酸塩（３，７：ｌ’；ｒｎｐ１７１〜
１７２℃；ｉｒ（ＫＢｒ）ｍ　：３４５０，３０００，
１７００゜１２００　：　ｎｍｒ　ｆｎ２０）ｐｐｒｎ
　：　４．８０　（２Ｈ，ｓ、　−ＣＨ２ＣＯ）。

４．２７（２Ｈ，ｓ、　ＣＨ２−Ｎ）、７．２６　（Ｉ
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、チオ７エ７　Ｈβ）、７．５３
（ＩＨ，ｄ、Ｊ−６Ｈｚ、チオフェン−Ｈａ　）　を得
た。この塩酸塩（３，７１ｒ、１７．９ミ１ノモル）を
水（１０ｒｎｌ）に溶解し、ＩＲ−１２０（Ｈ，３Ｍ）
のカラム上クロマトグラフ処理し、水（１００ｍｌ）お
よび５Ｎ−Ｎ）１４０Ｈ（２リツトル）で順次展開した
。アンモニア溶離液を蒸発乾固させた。残留物を水性ア
セトン妙）ら晶出させて８．［＋１ｐ２２３〜２２５℃
３．Ｂ（９８チ）を得た。

ｉｒ：ｌ’、”、”、二３０００．１２６０．１５２０
ｍ　０ｎ＋ｎｒ：δＤ２０−Ｎａ２ＣＯ３３，２０（５
）１．　Ｓ、　−ＣＨ２０Ｃ）、４．１３　（２Ｈ，ｓ
、　Ｃ）（２Ｎ　）、７．０４（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝’６
Ｉ（ｚ、チオ７ｘ、：／−Ｈβ）、７．３０（ＩＨ，ｄ
、　Ｊ−６Ｈｚ、チオフェン−ＨＧ）。

分析　Ｃ７Ｈ９Ｎ　０２　Ｓとして計算値：Ｃ，４９，
１０；Ｈ，５，３０：Ｎ、　８．１８；ｓ、　１８．７
３゜実験値： Ｃ，４８，５３；Ｈ，５，２２；Ｎ、　７．９８；ｓ、
　１８．９７゜ニル酢酸（９） ５０％水性アセトン（８０ｍｐ、）中３−アミノメチル
−２−チェニル酢ｄ８（３，１４，１８ミ’Ｊモル）お
よびトリエチルアミン（８９，８０ミリモル）の混合物
をはけしぐ攪拌しながら０℃において２０分間に亘って
アジ化ｔ−ブトキシカルボニル（５，’ｌ、４０ミリモ
ル）を滴加した。反応混合物を一夜攪拌し、減圧濃縮し
た。濃縮液をエーテル（２０ｍｇＸ２）で洗浄し、濃Ｈ
ｅ　ｌでｐＨ２に調節し、酢酸エチル（５０＋＋＋１ｘ
２）で抽出した。酢酸エチｌし抽出液を飽和水性塩化ナ
トリウムで洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　０４上乾燥し、炭で処
理し、減圧下に蒸発させた。残′？Ｍ物をｎ−ヘキサン
でつぶし、ｎ−ヘキサンおよびベンゼンから晶出させて
ｔｎｐ６２〜６３℃の無色針状晶ｑ、４．５ｒ（９２％
）を得た。

’　”　ｎｕｊ”　３３５（Ｌ　１７００＞”　”　’
ｒｎａｘ （２Ｈ，Ｓ、　ＣＨ２Ｃ０）、４．１６（２１−１，ｄ
、　Ｊ＝６Ｈｚ、　ＣＨｚ−Ｎ　Ｄ２０　を添加した時
−１項、５．００　（ＩＨ，ｂｒ。

−ＮＨ−、ＤｚＯの添加により消失）、６．３０（１）
１．ブロードｓ、Ｃｏｏｌ（、Ｄ２０の添加により消失
）、６．８６　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝６Ｈｚ、チオフェア　−Ｈβ）、７．０６（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ。

チオフェン−ＨＧ）。

分析　Ｃｌ２ＨＩ７ＮＯ４Ｓとして計算値：Ｃ，５２，
８９；Ｈ，６，２９；Ｎ、　５．１４；Ｓ、　１１．７
７゜実験値： Ｃ，５３，３０：Ｈ，６，３９；Ｎ、　５．１３：Ｓ、
　１１．７２゜の別合成 ＮＨ２ 塩酸りｌＪシンエチルエステル１３．９５９（０，１０
モル）水酸化ナトリウム８．Ｏｒ　（０，２０モル）お
よび二硫化炭素８．３７ｒ（０，１１モル）の混合物に
攪拌下水１２５ｍｅ中アジ化ナトリウム７．４’ｌ（０
，１１５モル）の溶液を添加した。この溶液を６．５時
間加熱還流し、２５℃に１６時間保存した。暗褐色の混
合物を濾過し、ｐ液を濃塩酸でｐＨ１，５まで酸性にし
た。この溶液を灰処理し、黄色のろ液を酢酸エテル１０
０ｍ１ｘ４で抽出した。＃、酸エチルを水洗し、硫酸マ
グネシウム上乾燥し、４０°（１５跋）において蒸発さ
せて油を得た。この油を塩化メチレンでつぶし、生成物
を集めた。試料を五塩化燐上２５°において１６時間真
空乾燥した。ｉｒおよび１１　ｍ　ｒスペクトルは構造
と合致していた。

文献：ドイツ特許１ｕ６６４５゜ スポラン酸の製造 １）７−（ｏ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミツメテ
ルフェニルアセトアミド）セファロスポラン酸ベンズヒ
ドリル 乾燥エーテル（１００ｍ／り中ベンゾフェノンヒドラゾ
ン（５，８８ｒ、３０ミリモル）と無水硫酸ナトリウム
（８２）との混合物に酸化第二水銀黄（１６，１ｓｌ、
７４ミリモル）を添加した。この混合物に攪拌下ＫＯＨ
−！！和エタノール（Ｌ５ｍｌ）を添加し、攪拌を室温
において１．５時間継続した。この混合物を沖過し、戸
板をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６０ｍｌ）中７−
（ｏ−Ｎ−ｔブトキシカルボニルアミノメチルフェニル
アセトアミド）セファロスポラン酸（１０，３ｆｌ、２
０ミｌＪモル）の溶液に添加した。反応混合物を室温に
おいて３時間攪拌し、減圧下に蒸発させた。残留物をｎ
−ヘキサン（２００ｍ／）でつぶし、濾過によｐ集めた
。粗生成物を熱ベンゼン（１００ｒｎｌ）に溶解し、少
量の炭で処理した。Ｐ液をエーテル（５００ｍ／）で希
釈し、冷蔵庫中−夜装置して無色の結晶性固体として表
題の′生成物を得た。収量１２．２５Ｆ（８９％）；ｒ
ｎｐ１ｓｏ〜１５３℃。

ｉｒニジ臀：：　３３４０，３３００，１７８５，１７
４０゜１７２０、１６８０．１５４０．１２３０．１１
７０ｃｒｎ。

ｌｖ：λＥｔＯ■（２６３ｎｒｎ（ｇ８５８０）。

ｎａＸ 〔ａ′３二６：＋５°（Ｃ＝１．０．クロロホルム）。

ＤＣＩ３ ｎｍｒ：δ　１．４５（９Ｈ，ｓ、ｔ−Ｂｕ−Ｉ（）、
２．０２ｐｐＨ１− （３Ｈ，ｓ、０ＡＣ）、３．３９（２Ｈ，ｍ、　２−Ｈ
）、３．６８　（２Ｈ。

ｓ、　ＣＨ２Ｃ０）、４．３２（２Ｈ，ｄ、　４Ｈｚ、
　ＣＨ２Ｎ、　Ｄ２０の添加により一重項）、４．７２
（ＩＨ，ｄ、４４Ｈｚ、トル）、４．９３（ｉＨ，ｄ、
　４Ｈｚ、　’６−Ｈ）、５．０５（ＩＨ，ｄ、１４Ｈ
ｚ、３−５．８６（ＩＨ，ｄ、４および８Ｈｚ、　７−
Ｈ，Ｄ、Ｏの添加によりＪ＝４Ｈｚをもつ二重項）、６
．９５（ＬＨ，ｓ、ＰｈｚＣＨ）、７．２〜７．６　（
１４Ｈ，ｍ、フェニル−Ｈ）。

分析　Ｃ３７Ｈ３９Ｎ３０８　Ｓとして計算値：Ｃ，６
４，８０；Ｈ，５，７３；Ｎ、　６．１３；Ｓ、　４゜
６８゜実験値： Ｃ，６４，７０，６４，６５；Ｈ，５，９５，５，７０
；Ｎ、　６．１２゜６．００；Ｓ、　４．８２．４．６
８゜ポラン酸ベンズヒドリル 乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中工程１からの化合物（３０５
０■、４．４５ミリモル）の溶液を冷却（−６５℃）下
メタノール−ＴＨＦ　（１２ｍＧ　２０＋＋＋ｌ）中リ
チウム（１０８ｍｇ。

１５．６ミ！ｊモル）の溶液（乾燥氷−アセトン浴中−
６５℃に冷却した）中に一度に注いだ。１分径ｔ−ブチ
ルハイポクロライド（５２９”ｒ　、　０．５４ｍｌ　
、　４．９ミリモル）をこの混合物に添加し、同じ温度
において１５分間攪拌した。この混合物に酢酸（１ゴ）
を添加して反応を止めた。この混合物を水（２００ｉ／
り中に注ぎ、酢酸エチル（５０＋＋＋ｅｘ４）で抽出し
た。抽出液を合して水洗し、減圧下に蒸発させた。

残留物を熱ベンゼン（２０ｍ７）に鋪解し、少量の炭で
処理した。ｐ液をエーテル（２００＋＋＋／りで希釈し
、冷蔵庫中に保って結晶性生成物として表題の化合物を
得た。収量２０９４η（６６チ）：ｍ９１７１〜１７３
℃。ベンゼン−エーテルから再結晶、ｔｎｐ１７４〜１
７５℃。

、　、ＫＢｒ ｌｒ、νｒｎａｘ　３３５０．３２５０，１７８５．１
７５０゜１７３５．１６８０，１５２５．１２３０．１
１７０゜１０８０ｃｒｎ　０ ｔｏＨ ｕｖ：λ　２４７ｎＩｎ（ε６７９０）、２６７０ｒｎ
（εｎａｘ ７０７０）。

ｔｅａ）　２２：　＋　９．８°（ｃ＝０．５．クロロ
ホルム）。

ＣＤＣｌ３’ ｎｒｎｒ：δ　１．４３（９Ｈ，ｓ、ｔ−Ｂｕ−Ｈ）、
２，００ｐ　ｐｒｎ　− （３Ｈ，ｓ、０Ａｃ）、３．２〜３．４　（２Ｈ，ｒｎ
、、　２−Ｈ）、３．４９（３Ｈ，ｓ、ＯＭｅ）、３．
７２（２Ｈ，ｓ、　ＣＨｚＤＯ）、４，３４（２Ｈ，ｄ
、６Ｈ２，Ｄ２０の添加により一重項、Ｃ）Ｉ２Ｎ）、
４．７４（ＩＨ，ｄ、１４Ｈｚ、３−Ｈ）、５．０４（
ＩＨ，Ｓ、６−Ｈ）。

５．１０（ＩＨ，ｄ、１４Ｈｚ、３−Ｈ）、６．９３　
（ＩＨ、ｓ。

ＣＨ２Ｐｈ２）、７．２−７．５　（１４Ｈ，ｍ、）ｘ
＝ニル−）。

分析　Ｃ３ｓＨ４１Ｎ３Ｑ９Ｓとして計算値：Ｃ，６３
，７６；Ｈ，５，７７；Ｎ、５．＆７；Ｓ、４．３８゜
実験値： Ｃ，６３，６２，６３，６７；Ｈ，５，８３，５，６５
；Ｎ、　５．８７゜５．７３；Ｓ、　４．８９．４．７
２゜工程２からの生成物（４，６Ｏｆ　、６．４３ミリ
モル）とトリクロロ酢酸（ＴＦＡ）（８ｍｇ）との混合
物をＯないし２０℃において２０分間攪拌して粘稠な溶
液を得、これをエーテル（１ｏｏｍｇ）で希釈して表題
の化合物のＴＦＡ塩を沈殿させ、これを沖過により集め
、アセトンニトリル（２００ｍｌ）に溶解した。この溶
液を少量の炭で処理した。沈殿がそれ以上生じなくなる
までＦ液に（ａＮＨ４０Ｈ−アセトニトリル（１：１）
の混合物を簡加した。濾過により表題の化合物を集め、
アセトニトリル（５０ｍ（りで洗浄し、乾燥した。

収量２．４９ｆ（８６％）：ｍ９１６１〜１６５℃（分
解）。

、　、ＫＢｒ ｌｒ、シ、ｎａｘ３６００〜２４００．１７７０．１７
４０（ｓｈ）、１６６５，１６００．１２３０．１１３
５ｃｒ＋＋　。

ｕｖ：λ”％ＮａＨＣＯ３２，１０（３Ｈ，ｓ、　０Ａ
ｃ）、３．１５ｎａＸ （ＩＨ，ｄ、１８Ｈｚ、２−Ｈ）、３．５３（３Ｈ，ｓ
、０ＣＨ３）、３．６２（ＩＨ，ｄ、１８Ｈｚ、２−Ｈ
）、３．９０　（２１（、ｓ、　ＣＨ２Ｐｈ２．１２（
ＩＨ，ｓ、　６　Ｈ）、７．４５　（４Ｈ，ｓ、フェニ
ル−Ｈ）。

分析　Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３０７Ｓ　・２Ｈ２０として計′
ｐ１ｉｌｌＩ：Ｃ，４９，４８；Ｈ，５，６１：Ｎ、８
．６５　；Ｓ、６．６０゜実醗値： Ｃ，４９，６４，４９，３８；Ｈ，４，９３，４，８６
；Ｎ、　８．８６゜８．９２；Ｓ、　６．５７゜ スポラン酸 ５０％水性ＴＨＦ（１２ｍ６）中工程３からの生成物（
８００Ｍ９　、１．８ミリモル）、３．６−シメチルピ
リミジンー２−イルチオカルボン＋Ｗｔ−ブチル（８６
４■、３．７ミリモル）およびトリエチルアミン（２７
３”ｆ、０．３８ｍ（！。

２．７ミ’Ｊモル）の混合物を室温において４時間攪拌
した。

この混合物を酢酸エチル（１００ｍ／）で希釈し、水層
の黄色が消失するまで６ＮＨＣ１１０ｒｎ１．づつで数
回洗浄した。有機層を水洗し、乾燥した。減圧下に溶媒
を蒸発させて表題の生成物を得、これを濾過により集め
、ｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥した。収址５６８ｉ１ｒ
（５７％）：ｍｐ１０２〜１０６℃（分Ｍ）。

ｉｒニジ、：：ｒ、ｃ３３ｏｏ、　１７８０．１７２０
．１７００゜１５１５．１２３０．１１６５ｃｒｎ　０
ｔｏＨ ｕｖ：λ　２４４ｎｌｎ（ε６６３０）、２６６ｎｍ（
εｎａＸ ７１５０　）。

０ＤＣ１３１，４８（９Ｈ，ｓ、　ｔ−Ｂｕ−Ｈ）、２
．０８ｎｒｎｒ　、　ｐｐｒｎ　。

（３１１，ｓ、　Ｃ０ＣＩ（ａ　）、３．３〜３．４　
（２Ｈ，＋ｎ、　２−Ｈ）、３．４８　（３Ｈ，ｓ、　
０ＣＨ３）、３．７８　（２）（、、ｓ、　ＣＨｚＣＯ
ｚ　）、４．３０　（２Ｈ，ｄ、　６Ｈ２，Ｄ２’Ｏの
添加により一重項）、４８２（ＩＨ，ｄ、１５Ｈｚ、３
−Ｈ）、５．０８（ＩＨ，ｓ、　６−Ｈ）、５．１２（
ＩＨ，ｄ、１５Ｈｚ、３−Ｈ）、７．２６　（４Ｈ，ｓ
、フェニル−■）、８．２０（ｉＨ，ｂｒ、′ＤｚＯの
添加により消失、　ＮＨまたはＣ００Ｈ）、８．８５　
（ＬＨ，ｂ　ｒ　−ｓ、　Ｄ２０の添加により消失）。

分析　Ｃ２５Ｈ３１Ｎｓ　Ｏｇ　Ｓとして計算値：Ｃ，
５４，６３；Ｈ，５，６９；Ｎ、　７．６５；Ｓ、　５
．８４゜実験値： Ｃ，５４，３’３．５４．４２；Ｈ，５，７３，５，５
９；Ｎ、　７．４４゜７．３９；Ｓ、　６．０１．５．
９７゜参考例　１ ７−（２−アミツメテルフェニルアセトアミド）−３−
（１−カルボキシ−メチルテトラゾール−５−イルチオ
メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸１、攪拌器、
温度計付３ツ首フラスコに脱イオン水１００ｍｅを入れ
７−アミノ−３（１−カルボキシ−メチルテトラソー／
Ｌ、　−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カ
ルボン酸７．６ｙ　（０，０２１モル）とＮ−メチルモ
ルフォリン３．４１０．０３４モル）を加え０℃に冷却
した。攪拌しながら水浴でＯＣに保った。

２、攪拌器付の別のフラスコに２−（１−メトオキシカ
ルボニル−１−プロペン−２−イルアミノ−メチル）−
フェニル酢酸ナトリウム９．６　Ｆ　（０，０３モル）
とテトラヒドロフラン１８４ｍ７！を加えた。攪拌しな
がらドライアイスアセトン浴を用いて懸濁液を一３０℃
に冷却した。攪拌冷却をつづけながらジメチルベンジル
アミン２０滴とインブチルクロロフォーメート、１．４
ｒ（０，０３モル）を加えた。出来た混合液を５分間攪
拌した。

３　工程２からの混合液全部を工程１の攪拌溶液に一度
に加えた。出来た溶液を３℃で１時間攪拌した。

４、反応混合液から真空（１５Ｕ）を用いて３０℃でテ
トラヒドロフランを蒸発した。

５、濃塩酸を用い残った水溶液のｐＨを４０に調整した
。

６、木炭（ＭグルコＧ６０”）２．５ｒを溶液に加え２
０分間混合した。木炭を戸別した。

７、Ｐ液を１２０ｍ１の酢酸エチルで覆い攪拌しながら
濃塩酸でｐＨを３．８に下げた。出来た少量の淡褐色固
体を戸別した。（再作業および回収を除いて）８．水浴
を用いてＰ液を５℃に冷却し攪拌しながら濃塩酸でｐＨ
を２．５−２．８に下げた。５℃の温度に保ち１時間攪
拌をつづけた。

９、生成物を濾過捕集した。濾過ケーキを５ｍｌの冷脱
イオン水と次いで５ｍｌの冷メタノールで洗った。

１０、固体７−（２−アミノメチルフェニルアセトアミ
ド）−３−（１−カルボキシメチルテトラゾール−５−
イルチオ−メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸を
恒冒となる迄風乾した。（標準的試験で生成物４．１ｙ
を得だ。）１１、工程１０で得た生成物を２０メツシユ
ステンレススチール鋼をとおした。

１２　この２００メツシユ生成物１（ｌを１００ｍ（！
のクロロフォルムにスラリ化した。トリエチルアミン５
ｍｌを加えて混合物を激しく撹拌しながら５０℃に加熱
した。混合物を５０℃で５分間スラリ化した。

１３、温い混合物を濾過した。（７−ＡＣＡ、？−アミ
ン”３−（１−カルボキシメチルテトラゾルー５−イル
チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸、顔料お
よび他の不純物が温クロロフォルム−トリエチルアミン
溶液中にｆ８解していた。）濾過ケーキを２５ｍ１のク
ロロフォルムで洗い２時間風乾した。７−（２−アミノ
メチル−フェニルアセトアミド）−３−（１−カルボキ
シメチル−テトラブル−５−イルチオメチル）−３−セ
フェム−４−カルボン酸の収量１−８２であった。

１４、工程１３で得た生成物を２００メツシユ網をとお
した。

１５、この２００メツシユ生成物１（ｌを７５＋＋＋ｇ
の０．１Ｎ塩塩中に１０−１５分間でスラリとした。混
合物を濾過し濾過ケーキを２５ｍ１！の水と５０ｍｅの
メタノールで洗い室温で２−３時間風乾した。収量１０
１迄であった。

１６、工程１５で得た７−（２−アミンメチルフェニル
−アセトアミド）−３−（１−カルボキシメチルテトラ
ゾルー５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カル
ボン酸１０２を６５ｍｅのメタノール中にスラリとした
。

（ａ）６塩酸２ゴを加えた。溶液又は溶液に似たものを
得た。５分間攪拌した。

（１））上の（ａ）の溶液をはげしく攪拌しながら水１
３０ｍ１を加えた。すぐに沈殿（殆んど色があった。）
を得た。（ｐＨはｘ３−ｉ、ｅを必要とする。） （Ｃ）　混合物を１分間スラリ化してすぐ沖過した。（
くυかえし回収し−Ｃ固体を除く） （ｄ）　炉液に種を入れゆっくりまぜた。約１５−３０
分で晶出開始した。

（ｅ）　晶出開始後室温又は４℃で混合液を２時間かき
まぜ（ｆ）　結晶を戸別し６５％水、３５　％メタ／　
−／Ｌ、　（Ｖ／Ｖ　）混合液２５ｍ１で洗いメタノー
ル５０ｍ１で洗い５０’Ｃで２４時間真空乾燥した。純
白７−（２−アミンメチルフェニルアセトアミド）−３
−、（１−カルボキシメチルテトラゾルー５−イルチオ
メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸収量９２迄で
あった。

１７、次の方法は７−（２−アミノメチルフェニル−ア
セトアミド）−３−（１−カルボキシメチルテトラゾル
ー５−イルテオメチル）−３−セフェム−４−カルボン
酸の結晶化の２別法である。

Ａ　１．　工程１５で得た生成物１０ｆを１００＋＋＋
Ａのメタノール中にスラリとする。

２、濃塩酸２ｍｌを加えて溶液又は溶液に近いものとす
る。

３、混合物に木炭（“ダルコＧ−６０”）１．５Ｆを加
え０．５時間スラリとする。

４　木炭を戸別し２０ｍ１のメタノールで洗う。メタノ
ール洗滌液をＰ液に加える。

５、Ｐ液に水１２０＋＋＋７！を加える。（少量の沈殿
が生じることあり、これは戸別しくりかえし回収を差控
える。）６、工程５の溶液を激しく攪拌し１０％水酸化
ナトリウムでｐＨ２，５−３，０に調整する。結晶が生
成する。

７、混合物を０５時間スラリとする。結晶を戸別し５０
％メタノール−水（Ｖ／Ｖ）液２０ｍ１およびメタノー
ル３０ｒｒｔｅで洗い５０℃で２４時間真空乾燥した。

純７−（２−アミノメチル−フェニルアセトアミド）−
３−（１−カルボオキシメチル−テトラゾル−５−イル
チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸収量９？
迄’ｆイ（）る。

Ｂ　１．　工程１５で得た生成物ＩＣＩを７５ｍ１の水
中にスラリとする。

２．１０％水酸化ナトリウムを加えてｐＨを６．８−７
、２に保つ。溶液又は溶液に近いものを得る。

３、木炭（″ダルコＧ−６０”　）　１．５　Ｆを加え
混合物をｐＨ６，８−７，２に保ちながら（つづいて０
．１−ＩＮ水酸化ナトリウムを加える。）３０分間スラ
リ化する。

４　木炭を戸別する。木炭を２０ｍ１の水で洗い洗滌液
をＰ液に加える。

５、工程４のｐＨ６，８−７，２の溶液は上記Ａの工程
６と７に記載のとお、９　ｐＨ２，５−３，０で（塩酸
添加によシ）晶出するか工程１６のｄ、ｅ、ｆに記載の
とおりｐＨ１，２−１，５で晶出する。両方の場合結晶
性７−（２−アミノメチルフェニルアセトアミド）−３
−（１−カルボキシルメチルテトラゾール−５−イルチ
オメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸９２迄を得
る。この生成物はしばしば結晶性１水和物としてえられ
る。この化合物をねずみの体ＭＫｙ当り１０ｍ１０投薬
量で筋肉内注射で投薬した場合１５分間で１９．７ｍ？
／ｍｅの血液濃度を得た。

Ｅ、コリＡ　１５１１．９、Ｋ、ニューモーニアＡ９９
７７およびＥ、クロウエイキＡ２１０２０の致命的筋肉
内投薬址に対抗するねずみにおけるこの化合物の５０チ
動物における保護投薬量はそれぞれ０．３９−０．４’
２．１．５−２５およびｌ−３，２η／に、であった。

参考例　２ ７−　（Ｄ−Ｃ！−ヒドロキシフェニルアセトアミド）
−３−（１−カルボキシメチルテトラゾル−５−イルチ
オ−メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸２カリウ
ム１０献の水に７−アミノ−３−（１−カルボキシ−メ
チルテトラゾルー５−イルチオメチル）−３−セフェム
−４−カルボン酸５００■の懸ｌ蜀液に０℃で激しく攪
拌しな力；ら重炭酸ナトリウム２００■を加えた。溶液
力（出来だ処でアセトン１０ｍｇ中Ｄ−（−）−２−フ
ォルミルオキシ−ェニル塩化アセチル３４０■（　０．
０　１　７　２モ／ｌ，　）（７）液ヲ一度に加えた。

沈殿が出来たら直ちに固体重炭酸ナト１ノウムを加えて
ｐＨ８で１時間攪拌した。アセトンを１５ｍ３０℃で蒸
発し溶液上に２’Ｏｍｌの酢酸エチル層をつくり１：１
りん酸で酸性とした。酢酸エチルで抽出した後混合液を
濾過し有機層を分離した後蒸発して生成物を得た。これ
は実質的に純７−ＣＤ−ａ−フオルミルオキシフエニル
アセトアミド）−３−（１−カルボキシ−メチルテトラ
ゾルー５−イルテオメチル）−３−セフェム−４−カル
ボン酸と一致した。

Δ 工程Ａで単離した固体を５ｍｌのメタノールと５＠の濃
塩酸中にとかした。溶液を木炭で処理し水蒸気浴上で３
分間熱した。混合物を沢過し１５ｍ１の水で稀釈した。

ゴム状固体を冷水とすりつぶし次に無水エーテルですり
つぶした。

固体を５ｍｅのアセトンに沼かし２−エチル−カプロン
酸カリウム５０■を加えた。７’−（Ｄ−Ｑ−ヒドロキ
シフェニルアセトアミド）−３−（１−カルボキシルメ
チルテトラゾルー５−イルチオメチル）−３−セフェム
−４−カルボン酸２カリウムを白色固体として捕集した
。収量９０１４ｇ、融点１７５℃徐々に分解。Ｃ１９Ｈ
Ｉ６に２Ｎ６０７８２に対する分析値： 計算値：Ｃ，３９，１９；Ｈ，２，７７；Ｎ、１４．４
２測定値：Ｃ，３９，８９；Ｈ，３，５０：Ｎ、１２．
５８この化合物をねずみ体重Ｋｇ当′り１０ｍｇの投薬
量で筋肉内注射で投薬した場合１５分間で２１４■／ｍ
７！の血液濃度を得だ。

Ｅ、コ’Ｊ　Ａ　１５１１９の致命的筋肉内投薬に対抗
するねずみにおけるこの化合物の５０％動物保護投薬量
は０，８■／縁であった。

参考例　３ ７−　（Ｄ−ａ−アミノフェニルアセトアミド）−３−
（１−カルボキンメチルテトラゾルー５−イルチオメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボン酸 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１７ｍｇ中にＤ−（−）
−Ｑ−ｔｃｒ　ｔ−ブトλキシ力ルポキスアミドフェニ
ンｖｆｊμｒｆ０．５５Ｆ（０，００２２モル）とトリ
ニーｆＪ（，７ミ７（ＴＥＡ）０．２２Ｆ（０，００２
２モル）を含む溶液を０℃でインブチルクロロフオーメ
ー）０．３０Ｏｒ（０，００２２モル）と激しく攪拌し
た。混合液をＯ℃Ｔ３０分間（ｂ′、拌し５０％ＴＨＦ
６．８〃１／！中に７−アミノ−３−（１−カルボキシ
メチルテトラゾル−５−イルチオメチル）−３−セフェ
ム−４−カルボン酸０．００２２モルとＴＥＡｏ、４４
５ｒ　（０，００４４モル）を含む溶液を加えた。出来
た溶液を２５℃で２時間攪拌した後４０°１５闘でＴＨ
Ｆを蒸発して油を得た。この油を２Ｘ５０ｍｆ、のエー
テルで洗い水で１９にうすめ稀塩酸でｐＨ３，０とした
。混合物を水浴中で１時間Ｉ覚拌し生成物を７５ｍ１の
酢酸エチル中に抽出した。抽出液を２Ｘ２０＋＋＋ｊ！
の水と２Ｘ５０ｍ／！の飽和塩化ナトリウム溶液で洗っ
た。酢酸エチルを３５°１５ｒＩＲで蒸発して油を得て
スゲリンルブ（５ｋｅ１１ｙｓｏｌｖｅ　）　Ｂとすり
つぶして７＝（］）−ａ−ｔｃｒｔ−ブトオキシ力ルボ
クスアミドフェニルーアセトアミド）−３−（１−カル
ボキシメチルテト２ゾルー５−イルチオメチ”）−３−
（＝フエムー４−カルボ７ｆ′Ｉ１．４８０ｍＶ　（３
５，３％）を得た。この試料をトリフルオロ酢酸１ｍｇ
に加え溶液を００で１時間攪拌した後エーテル５０ｍ／
！で稀釈した。塩を捕集し１０ｍ／の水にとかし和水酸
化アンモニウム（１％Ｏ１（）でｐＨ４，０とした。生
成物を捕集し水とアセトンで洗いＰ２Ｏ５上で２５°１
８時間真空乾燥して７−（Ｄ−ａ−７ミノフエニルアセ
トアミド）−３−（１−カルポキシメチルテ）　５　ツ
ルー５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボ
７酸１５　Ｑ〜（２３，９６％　）を得た。融点＞１８
００徐々に分１９７．　Ｉ　ＲおよびＮＭＲスペクトル
ｌ１−１′構造と一致した。Ｃ１９Ｈ１９Ｎ７０６　Ｓ
２　”　ＩＬＨｚＯに対する分析：計算値：Ｃ，４２，
８４；Ｈ，４，１６；Ｎ、１８．４１測定値：Ｃ，４３
，１７；Ｈ，４，１２；Ｎ、１６．７４実が１１例　１ ７−（２−アミンメチルフェニルアセトアミド）−７−
メドギンー３−（１−カルボキシメチルテトラゾル−５
−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸参
考例１の方法において用いた７−アミノ−３−（’１−
カルボキシメチルテトラゾルー５−イルチオメチル）−
３−セフェム−４，−カルボン酸を等モル量の７−アミ
ツーツーメトキシ−３−（１−カルボキシメチルテトラ
ゾルー５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カル
ボン酸テｉｔ俟して首題の化合物を生成した。

実施例　２ ７−（Ｄ−Ｑ−ヒドロオキシフェニンげセトアミド）−
７−メドキシー３−（１−カルボキシメチルテトラゾル
−５〜イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン
酸２カリウム 参考例２の方法において用いた７−アミノ−吐（１−カ
ルボキシメチルテトラゾルー５−イルチオメチル）−３
−セフェム−４−カルボン酸な等モル量の７−アミツー
ツーメトキシ−３−（１−カルボキシフェニルテトラゾ
ルー５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸テ置侯して直鎖化合物を生成した。

実施例　３ ７−　（Ｄ−（）−アミノフェニルアセトアミド）−７
−メドキシー３−（１−カルボキシメチルテトラゾル−
５−イルチオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸参
考例３の方法において用いた７−アミノ−３−（１−カ
ルボキシメチルテトラゾルー５−イルチオメチル）−３
−セフェム−４−カルボン酸を等モル量の７−アミツー
ツーメトキシ−３−（１−カルボキンメチルテトラゾル
ー５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボ７
Ｈでｆｑ換して首題化合物を生成した。

参考例　４ ７−（３−アミノメチル−２−チェニルアセトアミド）
−３−（１−カルボキシメチルテトンゾルー５−イルチ
オメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸２−チェニ
ルアセトアミド）−３−（１−カルボキシメチルテトラ
ゾルー５−イルチオメチル）−３−セフテトラヒドロフ
ランｆＴＨＦ）中に３−ｔ−ブトオキシカルボニル−ア
ミノメチル−２−チェニル酢９（５４２■。

２ミリモル）、２，４−ジニトロフェノール（３６８ｍ
？、、　２ミリモル）およびジシクロへキシルカルボジ
イミド（４１２ｍｇ、　２　ミ＋）モル）を含む混合液
を室温で１．５時間攪拌した。

沈殿した尿素を除去しＦ液を減圧蒸発した。得た活性エ
ステル（１，（１）を１０１ｎｌのＴＨＦ中に渚かし、
水（５ｍｅ）中に７−アミノ−３−（１−カルボキシメ
チルテトラゾルー５−イルチオメチル）−３−セフェム
−４−カルボン酸（６５６グ、２ミリモル）とトリエチ
ルアミン（８１６ｍ’？。

８ミリモル）の混合液中に０℃で４簀拌しながらそれを
加えた。室温で攪拌を３．５時間つづけた後反応混合物
を水（２０７）に加えエーテルで洗った。（４Ｘ２０ｍ
ｌ）水溶液を酢酸エチルで覆い濃ＨＣＩで５℃でｐＨを
２に調整した。有機層を分離し水性層を酢酸エチルで抽
出した。（２Ｘ５０ｍｌり酢酸エチル抽出液を併せて飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗い）ＩｇＳ０４上で乾燥し
減圧蒸発した。残った油をシリカゲル（１（１）上でク
ロマトグラフ法にかけた。カラムラクロロフォルム（１
５０ｍ１りと３％メタノール−クロロフォルム（１００
ｍｅ）で次々に展開した。クロロフォルム然離液から２
，４−ジニトロフェノール（５ａｍｉ＋）を回収しメタ
ノールクロロフォルム溶離液の蒸発により首題セファロ
スポリンを単ＩＪＯＬだ。収率２９％。融点１８５−１
８８℃分解を伴なう。

Ｃ２３Ｈ２７Ｎ７０８　Ｓ３に対する分析：計算値：Ｃ
，４２，９１；Ｈ，４，５４；Ｎ、１５．２３；Ｓ、’
　１４．９４ 測定値：Ｃ，４３，０２；Ｈ，４，１７；Ｎ、１５．０
７；Ｓ、１５．０４ Ｂ　７−’（３−アミノメチル−２−チェニルアセトア
ミド）チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸工
程Ａで得たブロックされたセファロスポリン（６１０■
、１．０’５ミリモル）に０℃でトリフルオロ酢酸（０
，６＋＋＋／りを加え混合液を室温で１５分間攪拌した
。反応混合液に無水エーテル（１５ｒｎｌ）を加えて沈
殿を分離し濾過捕集し無水エーテル（２×ＩＯ＋＋＋／
）で洗いアセトニトリル（１０ｍｇ）にとかした。溶液
に濃水酸化アンモニウム２滴を加えた。

分離した固体を涙過捕集しアセトニトリル（２Ｘ’ｌ　
Ｏｍｌ　）で洗い７５℃／　’１　ｍｓ　■■ｙで７時
間乾燥して６題生成物を得て１等量の水酸化アンモニウ
ムで処理して１アンモニウム塩として捕集した。収率８
３％融点１７４−１７８℃、分解を伴なう。

Ｃｌ１ｌ　Ｈ２１Ｎ８０６　Ｓ３・ｆＩ２０に対する分
析：計算値：Ｃ，３８，５６；Ｈ，４，３２；Ｎ、１９
．９８；Ｓ、１７．１６測定値：Ｃ，３８，８９；Ｈ，
４，０６；Ｎ、１８．８３；Ｓ、１５．２４ＩＲとＮＭ
Ｒは構造と一致した。

実施例４ ７−（３−アミノメチル−２−チェニルアセトアミド）
−７−メドキシー３−（１−カルボキンメチルテトラゾ
ルー５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カッリ
ボン酸参考例４の方法において用いた７−アミノ−３−
（１−カルボキンメチルテトラゾルー５−イルチオメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボン酸ヲ等モル量の７−
アミツーフーメトギシー３−（１−カルボキシメチル−
テトラゾルー５−イルチオメチル）　−３−、セフェム
−４−カルボン酸で１〆Ｌ侯して訂題化合物を生成した
。

実施例　５ 一フェニルアセトアミド）−７ａ−メトキン−３１１−
ｐＨ７，０の０．１　Ｍりん酸緩衝液（５，ｍｅ　）中
に７β−（０−Ｎ−ｔ−ブトオキシカルボニルアミノメ
チル−フェニルアセトアミド）−７α−メトオキシセフ
ァロスポラン酸（５４９ｍグ、１ミリモル）、重炭酸ナ
トリウム（８４Ｗｒｇ。

１ミリモル）および１−カルボキンメチル−メルカプト
テトラブル２ナトリウム塩（８１６ｍｇ、４ミリモル）
を含む混合液を８５℃に１時間加熱した。冷却後混合液
を稀ＭＣＩでｐＨ１とし酢酸エチルで抽出した。（３Ｘ
３０ｍ）抽出液を併せ水洗乾燥し減圧蒸発して油を得て
これをシリカゲルカラム（ＷｃＫｏ−ゲルＣ−２００、
Ｌｏｇ）上でクロマトグラフ法にかけた。カラムをクロ
ロフオルムーンタノール（５０：１）で溶離した。第１
潴離液は（１００ｍＪ）原料のメルカプタン（０，３（
１）を含んでいた。第２溶離液は（５０ｍｇ）ｕむ生成
物を含んでおりこれを少量の炭素と処理し減圧蒸発して
無定形粉末として首題製品を得た。

（１４０■、２２φ）融点１１０−１２０℃（分解）、
ＫＢｒ ＩＲ，ν　３６００−２４００．１７８０．１６９０゜
ｎａＸ １５２０、１３８５．１２５０．１１６０αｔｏＨ Ｕｖ：λ　２４６℃ｍ（ε６３００）、２７４＋ｏｎ（
ε１１’１ｄＸ ６７００） ＭＳＯ−ｄ ＮＭｔｔ：δ　１．３５（９Ｈ，ｓ、ｔ＝Ｂｕ−Ｈ）、
３，３８ｐｐＨ１。

（３Ｈ，ｓ、　ＯＣＨ３）、３．６５　（２Ｈ，ｓ、　
ＣＨｚＣＯ）、４１３（ＩＨ，ｄ、１４Ｈｚ、３−Ｈ）
、４．１６　（２ｉ１．　ｄ、　６Ｈｚ、　Ｄ２０でシ
ングレット、ＣＨ２Ｎ）、４．５０ｆｌＨ，ｄ、１４Ｈ
ｚ、３−Ｈ）、５．０１（ＩＨ，Ｓ、　６−）１）、５
．２６　（２Ｈ，ｓ、テトラゾール−ＣＨ２ＣＯ）、７
．２０　（４Ｈ，’　ｓ、フェニル−Ｈ）、９，２０（
ＩＨ，ｓ、Ｃ０ＮＨ，Ｐ２０添加で消滅）Ｃ２６Ｈ３１
Ｎ７０９Ｓ２・２Ｈ２０に対する分析値：削算値：Ｃ，
４５，５４；Ｈ，５，１，４；Ｎ、１４．３０測定値：
Ｃ，４５，７１；Ｈ，４，５１；Ｎ、１３．６５４５．
７３　４．４２　１３．９１ 実施例　６ ７β−（０−アミノメチルフェニルアセトアミド）　−
７０−メトキシ−３−（１−カルボキシメチルテトラゾ
ルー５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸実施例５において得た生成物（１２０■、０１８ミ
リモル）およびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（０，３ｍ
１）の冷混合物を室温で２０分間攪拌して粘液を得た。

これにエーテル（２０ｍ／）を加えて製品のＴＦＡ塩を
得てこれを濾過捕集しアセトニトリル−水（５０：　１
　、２ｏｍｅ’）にとかした。

溶液を少量の炭素で処理した。このＰ液に濃ＮＨ４０Ｈ
−アセトニトリル（１：２）の混合液を攪拌しながら滴
加して沈殿を完了させた。ゴム状沈殿を集めアセトニト
リル（２０ｍ１りとすりつぶし首題製品を得これを濾過
捕集しアセトニトリル（５ｍｌ　）で洗い乾燥した。収
量６２η（６３％）融点１８５−１９０℃（分解） ■Ｒニジ　３６００−２６００．１７００．１６０５゜
１ａＸ １３８０、１３００．１１１０．１０８５ｃｒｎＵ■：
２１％ＮａＨＣＯ３２３８ｎ［ｎ（ε８３００）、２７
０℃ｍ＜ｎａｘ （ε９１００）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 〔式中のＲ１ハアシルであシ、Ｒ３はメトキシである。 ｎは１〜９の整数である。〕を有する化合物廿たは医桑
   的に受け入れられるｊ篇またはエステル。 ２、’Ｆ、Ｊ−許請求の範囲第１項記載の化合物のヒバ
   ロイルオキシメチル−、アセトキシメチル−、メトキシ
   メチル−、アセトニル−、フェナシル−１ｐ−ニトロベ
   ンジル−１β、β、β−トリクロロエチルー１３−７タ
   リジルーまたは５−インダニル−オキシ　エステル。 ３．７位の側鎖中にＤ配置を有し、Ｒ１がＹ＝Ｃ−ＮＨ
   −Ｃ−Ｚ　−Ｙ＝Ｃ−ＮＨ−Ｃ−Ｚ　５Ｙ＝Ｃ−ＮＨ−
   Ｃ−Ｚ−Ｙ＝Ｃ−ＮＨ−Ｃ−Ｚ。 Ｙ＝Ｃ−ＮＨ−Ｃ二Ｚ　−’　Ｙ＝Ｃ−ＮＨ−Ｃ−Ｚ　
   １Ｙ＝Ｃ−ＮＨ−Ｃ−Ｚ　１　Ｙ＝Ｃ−ＮＨ−Ｃ−Ｚ　
   １〔上式中、Ｘは酸素またはイミノを示し、ＹＵ酸素ま
   たはイオウを示し、そしてＺはアミノ、（低級〕−アル
   キル、４．５．６または７個の炭素原子を有するシクロ
   アルキル、モノハロ（低ｉ）アルキル、ジクロロメチル
   、トリクロロメチル、炭素原子２〜６個の（低級）アル
   ケニル、 Ｒ，４ （ここに、ｍは０〜３の整数であシ、Ｒ３およびＲ４の
   それぞれは水素、ニトロ、ジ（低級）アルキルアミノ、
   （低級）アルカノイルアミノ、（低級）アルカノイルオ
   キシ、（低級〕アルキル、（低級）アルコキシ、スルフ
   ァミル、クロロ、ヨード、フロモ、フロロまたはトリフ
   ロロメチルであり、Ｒ３は水素である〕である〕の基で
   あり、ｎが１〜４の整数である特許請求の範囲第１項ま
   たは第２項記載の化合物。 ４、Ｚカフェニル、２−チェニル、３−−／−エニル、
   ２−フリル、または５−ニトロ−２−フリルである特許
   請求の範囲第３項記載の化合物。 ５、Ｒ１が次式 ％式％ の基である特許請求の範囲第３項または第４項記載の化
   合物。 ６、Ｒ１が次式 の基である特許請求の範囲第３項または第４項記載の化
   合物。