JPH0334983A - セファロスポリン化合物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 セファロスポリン抗生物質分前における密度の高い研究
の結果、臨床的に重要なセファロスボリン化合物か数多
く得られた。この分野で極く最近開発されたものの一つ
に、３位にハロゲンか直接結合しているセフェム化合物
かある。数種の３ハロケノ−３−セフェム類か米国特許
第３，９２５、３７２号、同第４　、　０　６　４．　
、　３　４．　３号および同第３，　９　６　２，　２
　２　７号に記載されている（ＣｈａｕｖｅＬＬｅ）。

これらの強力な抗菌化合物は、対応する３ヒ１・ロキン
ー３ー七フエｂ類をノ＼ロケン化シて製造される。３−
ヒｌ・ワキシー３−セフェムを３クロロもしくは３−フ
ロモ−３−セフェムにノ＼ロケン化する方法は、具体的
には、３−ヒ１・ロキシ−３−セフェム化合物を、通常
はジメチルホルムアミ１・の存在下に、ポスケン、：Ａ
４−＋）ツルクロノ１・、チＡニルクロリ１・、チＡニ
ルブロミ１・をコ号むプｏｌ＼化剤もしくはクロル化剤
、あるいは三Ｉ’Ｍ化リンと三臭化リンのようなハロゲ
ン化リンと反応させて実地する。

半合成ペニシランおよひセファ・ロスボリン抗生物質の
製造における化学的｛蔭飾も、６拉または７位にアンル
アミツ基を有するβ−ラクタム７ｆｌｉ質で行われてい
る。これらは反応条件１・゛において安定ではあるか、
最高の抗菌ｌ８性を得るには好ましくない。従って、ず
へててはないか、殆んとの既知の臨床的に重要なぺ二／
リノおよびセファロスボノンの製造に共通ずる工程は、
６−もしくは７アンルアミノＬ（を開裂して、所望のか
たらにｉＴ＋ア／ル化することかでぎるようへＧ−　も
しくは７アミノ化合物を得る二１二程である。ペニシラ
ンおよびセフｒロスボリンのアシルアミノ側鎖の開裂に
最も広く用いられている方法は、６−もしくは７アソル
゛ｊ′ミノ化合物を、まずス・ｊ応ずるイミノハライト
に変換し、さらにイミノエーテルに変換した後に酸部水
分ｆ１／またはアルコ−リンスによって核（６−もしく
は７−アミノ）化合物を得る方法てある。この一般法お
よびその改良性については、−Ｆ記米国４，１を千′！
に記載されている。第３．５／１９，６２８号、第３，
　５　７　５，　９　７　０号２第３，　６　９　７，
　５１５号，第３，８４５，０４３号および第３．　８
　６　８３６８号。

数多くの酸ハライド類、特にリン、炭素および硫黄また
はその酸素酸から誘導した酸クロリドは、−１二記３工
程のアミド開裂工程におけるイミノハライト・中間体の
製造に有用であると開示されている。

特に好ましいイミノハライト形成剤としては、塩化ホス
ボリル、五塩化リン、三塩化リン、塩化チオニル、ボス
ケン、オキサリルクロリドおよび三塩化力テキルリンが
ある。実験経験から、五塩化リンかイミノハライド中間
体の製造における好ましい酸ハライド試薬てある。

セファロスポリンスルポキ７１・も、セファロスボリン
抗生物質の合成において広く用いられている中間体であ
る。セファロスポリンのスルホキ／１・型を用いて実施
した反応または合１戊が完了した後にスルホ十７Ｆ県を
還元すると、還元された、あるいはスルフィト状態のセ
ファロスポリン化合物が得られる。

セファロスポリンスルホ＋７１の還元に関する好ましい
先Ｐｉ技術は、マーフィー等の方法である［Ｍｕｒｐｈ
ｙ　ｅｔ　ａｌ、、米国特許第３，６４１，０１／１号
〕。この方法においては、セファロスポリンスルホ＋７
１・゛は、 １）水素および水素化触媒 ２）　第一スズ、第一鉄、第一銅または第一マンガンカ
チオン ３）　／チオナイト、ヨーントまたはフェロシアニド、 ４）三価のリン化合物、 ５）ハロシラン類、または ６）　クロロメチレンイミニウムクロリドで還元されて
いる。これらの還元剤のあるものは、アセチルクロリド
あるいは三塩化リンのような店１ 他剤を心変とする。例えは、ナトリウムンチオ不−１・
は、還元に際してアセチルクロリドて活性化される。セ
ファロスポリンスルホキ７１・の別な還元方法は、米国
特許第４．Ｏｎ、００２号に開示されており（Ｉｆ　ａ
Ｌｆ　１ｅｌｄ）、同特許には臭素捕集剤の存在下にア
ンルブロミト′を用いてセファロスポリンスルホ＋７１
・を還元する方法か詳述されている。さらに、最近、ン
メチルホルムアミドの存在下に三塩化リン、五塩化リン
、またはホスケンを用いて３−ヒトロキンセフエムスル
ボキシド類を還元／クロロ化する方法か報告されている
（Ｋｕｋ。

ｊａ　ａｎｄ　Ｓ　ｐｒｙ）。

（以下余白） ２ 我々は、最近、リン酸素酸からではなくて、そのアリー
ルエステルから誇導した新しい化合物１１ｒを見い出し
た。さらに詳述すると、特定の亜すン酸トリアリールを
当量の塩素もしくは臭素と反応させると、反応初期に、
熱力学的には不安定ではあるか、動力学的にコントロー
ルされた生成物か得られ、β−ラクタム化合物の製造に
好都合に用いられることを見出した。これらの新規亜す
ン酸Ｉ・リアリール−ハロゲン化合物については、本件
と同し日に出願した係属中の米国出願第８．／１６９号
に開示されている。

本発明は、最近見い出された亜すン酸トリアリールーハ
ロゲン化合物ヲ用いて、３−ヒトｒ＋−１−ンセファロ
スボリンスルポキ／１・の−］１　程）ｌ　元／　”ロ
ケン化の反応を実施する手法に関する。

本発明は、Ｑ４ｊに下記に記載する具体化された製法を
提供するものである。

（以下余白） 式（Ｘ　Ｉｌ＋　） で表わされる化合物を、実質的にり１代水の不活性有機
溶媒中、約３０’Ｃ以下において、少なくとも１モル当
量のハロゲン捕集剤の存在下に約２乃至約３当ｆｆｉの
亜リン酸トリアリールーハロゲンコンフレックスと反応
させて 式（Ｖｌ） で表わされる化合物を得る製造法。

（式中、Ｘは塩素もしくは臭素、Ｒはカルボン酸く以下
余白） 保護）ｉに　Ｒ、は水素もしくはメトキ／、Ｎ／ ３ は通常のアミ／保護基で保護されたアミノ基、または、
Ｒ，は水素もしくはカルホン酸から誘導されたアラル１
ｊ（、かつＲ３はカルボン酸から誘導されたアシルｌ：
（、または、Ｒ３とＲ９はそれらか結合する窒素原子と
共同して 式 て表わされる基を形成する。ここて、Ｒ４はジノノルポ
ン酸から誘導されたアンル残〕、（を表わす。但Ｒ７ ＼ し、７位の　　　Ｎ−かアミノ、ヒドロキシもし／ ３ くはカルボキシて置換されている場合には、まずこれら
の１１（を通常の′ｒミノ、ヒｌ’ロキンもしくはカル
ボキン保護基て保藻しておくものとする。〕６−および
７−アシルアミノ基の具体例としては、ポルムアミド、
アセトアミド ミＦ、ブチルアミド、クロロアセトアミド、２フロモブ
ロピオンアミト、／アノアセトアミド、１〜リフルオロ
メチルチオアセトアミド、４−ｔブトキンカルボニルア
ミノ−４−ｔ−ブトキシカルボニルブチルアミド、ベン
ズアミド、４−メチルベンズアミド、３−二トロヘンズ
アミド、２ヨートヘンズアミド、４−ベンンルオキシベ
ンズアミト、３−シアノヘンズアミド、２．６−シクロ
ロヘンズアミド、４−１−リフルオロメチルヘンズアミ
ト、３，４−ジェトキシベンズアミドおよび３−メタン
スルホンアミドヘンズアミドかあげられる。

（以下余白） Ｒ７が式Ｒｏ−（Ｑ）ｍ−ＣＱｌＱ，で示される基を表
わす場合、アシルアミノ基の具体例としては、フェニル
アセトアミド、４−フロモフ：ｒーニルアセトアミド ド、４−ヘンシルオキンフェニルアセトアミド、フ，ノ
キゾアセ！・アミド、４−りｒＩロフェノキン了セトア
ミト゛、２−プロボキシフエノキシアセトアミト、４−
カルバミルフェノキンアセトアミド、ンクロへキ勺ジェ
ニルアセトアミド、フ：ｒーニルチオアセトアミｌ’、
２．５−シクロロフゴニルチオアセトアミト、３−二ｌ
・ロフ，．ニルチオアセ］・アミド、２−トリフルオロ
メチルフェニルチオアセドアＩＳ、２−フェニルプロピ
オンアミｌ’、２フエノキンフロピオンアミ１”、２−
フ，．ニルー２メチルプロピオンアミド’、２−（／ｌ
−クロロフェニル）プロピオンアミｌ”、２−フリルア
セトアミド、２−チエニルアセトアミド、５−イソオキ
サソリルアセＩ・アミド、２−チ゛ｒソリルアセｌ−　
’ｌｉ’　ミド、２−チエニルプロピオンアミド、５−
チエニルアセトアミｌ’、２−クロロアセトアミドチア
ソール− ン−２−イルアセトアミド、１−テトラゾリルアセトア
ミド、５−テトラゾリルアセトアミドなどか挙げられる
。

Ｒ７が式Ｒ　０−　Ｃ　Ｈ　（Ｗ）−　（但し、Ｗは保
護されたヒドロキンである。）で表わされる置換アリー
ルアルキル基であるとき、アシルアミノ基の具体例とし
ては、２−ホルミルオキシ−２−フェニルアセトアミド
、２−ベンジルオキソ−２−（４メトキシフェニル）ア
セトアミド、２−（４−ニトロベンジルオキシ）−２−
（３−クロロフェニル）アセトアミド、２−クロロアセ
トキシ−２−（４メトキシフェニル）アセトアミド、２
−ペンジルオキノー２−フエニルアセトアミド、２−ト
リメチルシリルオキシ−２−（４−クロロフェニル）ア
セトアミド、および２−ヘンズヒドリルオキン２ーフェ
ニルアセトアミドなとか挙げられる。

Ｗか保護されたアミ７基である場合の具体例としては、
たとえば２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルア
ミノ）−２−フェニルアセトアミド、２−（２，２，２
−１−リクロロエトキン力ルホニルアミノ）−２−フェ
ニルアセトアミド、２−クロロアセトアミド−２−（１
，４−／クロヘキサジエンー１−イル）アセトアミド、
２−（ｌｌ−メトキンベンジルオキンカルポニルアミノ
）−１−（／Ｉ−メトキシフェニル）゛ｒセトアアミ、
２−ヘンズヒドリルオキシカルポニルアミノ−２−フェ
ニルアセトアミド、２−（１−カルホメトキンー２−プ
ロペニル）アミノ−２〜フエニルアセトアミドよび２−
（４−二トロベンジル詞キンカルボニルアミノ）−２−
（２−チエニル）アセトアミドなとか挙げられる。

Ｗが保巡されたカルホキシ基である場合、式・Ｒ　、　
Ｃ　Ｏ　Ｎ　＋−１　　で表わされる基の具体例として
は２−（４−ニトロヘンンルオキン力ルポニル）−２（
２−チエニル）アセトアミｌ’、２−ヘンズヒ］・リル
オ＋ノノノルポニルー　２−フェニルアセト°ｒミド、
２−（２，　２．　２　−　１−ワクＣｌ　１−１　工
ｌーキ／）Ｊルポニル）−２−（／Ｉ−クロロフェニル
）アセトアミドおよび２−ｔ−ブトキンカルボニル−２
−（４−へンジルオキシフェニル）アセトアミドなとか
挙げられる。

（以下余白） 式 （） て表わされるイミド基は、マレインイミド、３エチル“
ンレインイミト、３．１−ンメチルマレインイミト、ス
クンノイミト、フタルイミド゛、ちよひ３，Ｃ’．）、
６−チトラヒトロフタルイミトる。

式（　Ｘｌｌ　）におけるＲ９は非置換のへテロ理てあ
って、その具体例としては、ピリノル、ピランニル、ピ
リタンニル、ピリミンル、＋　　２　　４−トリアジニ
ル、ピラソリル、イミタソリル、チアソリル、１　、　
２，　、１　、、、−　トリアジニル、Ｉ　、　２　、
　３−１−リアソリル、１．２．３−チアソ７′フリル
、１．２　　ｌｌ−チアジアゾリル、１，３，ｌｌ−チ
アジアゾリル、１２３−７１キサ／アソリル、１，２．
４−オキサ／アソリル、１．３．４−オキサジアソリル
、］　］ｉー１ミー１−テトラソリル２１１−テトラソ
リルなとかあげられる。

Ｒ．で表わされる好ましいヘテ町環は下記のとおりであ
る。

（以下余白） 〔式中、ａは水素またはＣ，−Ｃ４アルキル゛Ｃある。

〕これらの製法に用いられている；＋ｔ；リン酸トリア
リール−ハロゲンコンブレノクスハ、最近、特定の亜す
ノ酸）・リアリールど塩素もしくは臭素との反応から（
４られた化合物である。

３ 式（Ｈ） て表わされる亜すン酸トリアリールを、実質的に無水の
不活性有機溶媒中、当量の塩素もしくは臭素と反応させ
ると 式（１） て表わされる動力学的にコントロールされた生成物が得
られる。ただし、」二記式中、Ｚは水素、ハロゲン、Ｃ
１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキン、およ
びＸは塩素もしくは臭素をそれぞれ表わす。

Ｚの定義におけるハロゲンには、塩素、臭素またはヨウ
素か含まれる。また、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルにはメチル
、エチル、インフロビル、フロビル、４ ブチル、５ｅｃ−ブチル、Ｌ−ブチルおよびイソフチル
か、Ｃ１〜Ｃ４アルコキンにはメトキン、エトキシ、イ
ソプロポキン、Ｌ−ブトキ／およびブトキシが包含され
る。

動力学的にコントロールされた生成物を表示するために
用いた一般式中に記載されている点（・）は、ただ単に
当量のハロゲンと亜リン酸トリアリールか化学的に結合
（ｃｏｍｂｉｎｅ）されたものであって、その結合様式
が、通常点（・）なし〔例えば、（１）ｈＯ）３Ｐｃ１
２．ｌで表わされる！Ｆ、！リカ学的に安定な既知の誘
導体の結合様式とは異なることを示しＣいる。この亜す
ン酸トリアリール・ハロゲン動力学的コンプレックスの
分子構造は正確には決定されていないか、物理化学的デ
ータによれば、この動力学的生成物のリン中心はカチオ
ンの性質を持っている。本明細書中の「動力学的化合物
」、「動力学的コンプレックス」、「亜すン酸トリアリ
ール−ハロゲンコンプレノクス（化合物）Ｊ　、「ｍｈ
力学的にコンＩ・ロールされたノ＼ロゲン化（還元）削
代合物」および「動力学的にコントロールされた生成物
」という用語はずへて同義語として用いられている。

動力学的にコントロールされたハロゲン化剤化合物の製
ノ告に適する亜すン酸トリアリールには、亜リン酸トリ
フェニル、亜リン酸トリ（ｐ−メトキ／フェニル）、亜
リン酸トリ（０−クロロフェニル）、亜リン酸トリ（ｐ
−クロロフェニル）、亜リン酸トリ（ｐ−トリル）、亜
リン酸トリ（ｏ−トリル）、亜すン酸トす（ｍ−ブロモ
フェニル）、亜リン酸トリ（ｐブロモフェニル）、亜す
ン酸トす（ｐ−ヨード゛フェニル）、亜リン酸トリ（ｐ
−プロピルフェニル）、亜リン酸トリ（ｐ−ｔ−ブチル
フェニル）、亜すン酸トす（ｍ−１□リル）、亜リン酸
トリ（ｐ−インプロポキシフェニル）なとが含まれる。

入手しやずいことから、亜リン酸トリフェニルか好まし
い。

動力学的にコントロールされたハロゲン化剤化合物の製
造および以下に記載する還元法と還元ハロゲン化におけ
る媒質としては広範囲の不活性有機溶媒か用いられる。

ここで言う不活性有機溶媒とは、本発明の反応条件下に
おいて、反応体とも生成物とも事実−１−反応しない有
機溶媒を意味する。ハロゲン化剤化合物はプロトン性化
合物と反応しやすいので、水、アルコール類、アミン類
（第三アミン以外）、チオール類、ｎ機酸およびその他
のプｏ　ｌ−ノ性化合物は、この場合の反応煤竹から除
かれる。

実質的に無水の非プｏ　ｌ−ン性の有機溶媒か好ましい
。本明細書で言う「実質的に無水」の溶媒としては、一
般的には無水有機溶媒が好ましいか、市販の溶媒に含ま
れている微量の水分は無視してもよい。本明細書に記載
の動力学的生成物は溶媒中の水分と反応するか、過剰の
試薬を用いることによって容易に加水分解による損失分
を補うことか出来る。通常の実験室的手広を用いて溶媒
を乾燥し、反応混合物を湿気から遮断するのが好ましい
。

（以下余白） 適当な溶媒としては、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、
オクタン、シクロへ牛サン、シクロペンクン、ヘンセン
、トルエン、ｏ−ｌｍ−もしくはｐキンレン、メノチレ
ンなどの脂肪族および芳香族炭化水素類、ジエチルエー
テル、ブチルエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ン
オキサン、１２−ジメトキシエタンのような現状および
非環状エーテル類、酢酸エチル、ギ酸メチル、酢酸メチ
ル、酢酸アミル、酢酸ブチル、酢酸（ｓｅｃ−ブチル）
、プロピオン酸メチル、醋酸メチルのようなカルホン酸
エステル類；アセトニトリル、フロピオンニ［・リル、
ブチロニトリルなとのニトリル類、クロロホルム、塩化
メチレン、四塩化炭素、１，２ジクロロエタン（エチレ
ンンクロリド）、ｌ、＋２−トリクロロエタン、１．１
−ジブロモ−２クロロエタン、２−クロロフロパン、１
−クロロブタン、クロロブンゼン、フルオロヘンセン、
０、ｍ−もしくはｐ−クロロトルエン、０−ｌｍ−もシ
くはｐ−ブロモトルエン、ンクロロベンセンなどの芳香
族および脂肪族ハロゲン化炭化水素類およびニトロメタ
ン、ニトロメタン、］−もしく］１ｉ２−二ト口ブロパ
ンこ二ｊ−ロヘンセンナトノ二二１・０化合物か適する
。

動力学的にコントロールされた亜すン酸トリアリール・
ハロゲン化合物の製造、またはそのノ＼ロゲン化工程の
媒質とし゛Ｃ特定の不活性有機溶媒を用いることは必須
要件てはないか、至適溶媒の選択に際しては、極性、融
点もしくは沸点、およびハロゲン化生酸物の単離の容易
さを考慮するとよい。

動力学的にコントロールされた生成物の製造において好
ましい溶媒は、炭化水素類の溶媒、特に芳香族炭化水素
類およびハロゲン化炭化水素類の溶媒である。クロロホ
ルム以外のハロゲン化炭化水素か好ましく、最も好まし
のが塩化メチレンである。

亜すン酸トリアリールおよび塩素もしくは臭素の動力学
的にコンＩ・ロールされた反応によって得られたハロゲ
ン化剤化合物を溶１１に中で数置すると、主として亜す
ン酸トリアリールの性質、溶媒、ハロゲンおよび溶液の
ｄ度に依存して、様々な割合で対応する熱力学的化合物
に変換もしくは異性化される。実験データによれば、酸
（１−Ｉ　Ｘ　）もしくは過剰の亜すン酸トリアリール
か存在すると、動力学的生成物から熱力学的生成物への
変換率か高くなる。

亜リン酸トリフェニルと塩素を塩化メチレン中、室温に
おいて反応させて得られた動力学的にコントロールされ
た生成物の半減期は、３ＩＰ核磁気共鳴スペクＩ−ルに
よれば約８時間である。同一条件下における亜すン酸ト
リフェニル−臭素動力学的コンプレノクスの半減期は約
３９時間であった。

すでに指摘したように、動力学的コンプレックスの半減
期（変換速度）は、溶媒およびハロゲン化水素酸（＋−
Ｉ　Ｘ　）もしくは過剰のＥ［Ｉｉ　！Ｊン酸トリアリ
ールの存在によって影響され得る。従って、例えば、動
力学的フンブレックスの製造に用いる溶媒を十分に乾燥
させなかった場合には半減期が短くなり、また、動力学
的コンプレックスと溶媒中の水分との反応て生成したハ
ロゲン化水素酸は安定型への変換率を増加させる。表１
は、亜すン酸トリフェニルと塩素との反応で得られた動
力学的にコントロールされた生成物およびその対応する
熱力学的にコン）・ロールされた生成物の諸性質をまと
めたちのである。

（以下余白） 表 ■ （脚註） ＊ Ｈ，ＰＯ４の３１ｐに対して、（＋）は高磁場シフト、
（−）は低磁場シフト。

ｖｓ−非常に強 Ｓ−強 ｍ−中 Ｗ−弱 動力学的にコントロールされた生成物とは、２つ以上の
生成物が得られる反応においては、より早く形成された
生成物を意味し、その熱力学的安定性は考慮しない。生
成物が熱力学的平衡に達する前にこのような反応を中止
すると、より早く形成される生成物の方がより多く存在
するので、この反応は動力学的にコントロールされてい
るという。不活性有機溶媒中の亜リン酸トリアリールと
塩素もしくは臭素との反応を含めて、いくつかの例では
、動力学的にコントロールされた生成物の形成率と熱力
学的平衡化率は、動力学的にコントロールされた生成物
の相当量が熱力学的に安定な生成物に異性化または平衡
化される前に、動力学的にコントロールされた生成物か
形成され、使用されるような比率（反応速度）になって
いる。動力学的にフントロールされた生成物の生成と安
定性を最大にするために、初期生成物の熱力学的平衡化
のボテンンヤルが最少となるように反応条件か選択され
る。動力学的コントロールを最も簡単に行うには、反応
温度および動力学的生成物か形成された後のその生成物
の〆温度を低くすることであり、さらに、得られた動力
学的生成物を直ちに次の反応に用いることなどによって
熱力学的平衡化か起るへき時間を最小限にすることであ
る。

具体的には、反応体である亜リン酸トリアリールと塩素
もしくは臭素を、実質的に無水の不活性有機溶媒中、約
３０°Ｃ以下て反応させる。動力学的にコントロールさ
れた生成物はもっと高温でも形成されるが、このような
条件は、熱力学的に安定な生成物への異性化を助ける。

ハロゲン化剤化合物は約３０’Ｃ以下で製造するのか好
ましい。最低反応温度は、反応溶媒の凝固点によって定
まる。

最も好ましい反応温度は約−７０’Ｃ乃至約０°Ｃであ
る。

亜リン酸トリアリールそのものも、塩素もしくは臭素と
の動力学的反応生成物と幾分反応して、対応する貼力学
的生成物への変換率を実質的に増加させる。従って、必
須要件ではないが、動力学的化合物が形成される間、混
酸中に過剰のハＣケンか存在することか好ましい。これ
は、亜リン酸トリアリールを当量のハロゲンｌ容液に加
えることによって、あるいはハロゲンと亜リン酸トリア
リールを所望の温度において同時に一定量の不活性有機
溶媒に加えることによって実施される。両反応体の同時
添加は、反応混液に常にハロゲンの色が残っているよう
な割合で行い、亜リン酸トリアリールの最後の１滴でこ
の色を消すようにして実施する。また、過剰のハロゲン
は、アセチレン類またはアルケン、ジエン、／クロアル
ケンもしくはビンクロアルケンを含むオレフィン類のよ
うな公知ハロゲン捕集剤を用いて脱色することも出来る
。好ましい捕集剤はＣ６〜Ｃ６アルケン（例えば、エチ
レン、フロピレン、ブチレンもしくはアミレン）である
。

本発明に用いる動力学的にコントロールされた亜リン酸
トリアリールーハロゲンコンプレックスは、その溶液に
ｐＫｂ値が約６乃至約ｌＯの第三アミン塩基約１０乃至
約１００モル％を添加するこ５ とによって安定化される。例えば、塩化メチレン中て亜
すン酸トリフェニルと塩素との反応で得られる動力学的
にコントロールされた生成物の溶液に約５０モル％のピ
リジンを加えると、室〆晶て長時間放置しても、”Ｐ　
ＮＭＲによって検定される熱力学的平衡生成物は微量で
ある。第三アミン塩基は、新しく調整した亜すン酸トリ
アリールハロゲンコンブレソクスの溶液に加えるか、ま
たは、必要に応じて亜リン酸トリアリールとノ＼ロゲン
との反応混合物に加えて、動力学的にコントロールされ
た生成物の安定した溶液を得ることも出来る。

ハロゲン捕集剤 本発明の還元工程が進むにつれて、塩素もしくは臭素（
使用した亜リン酸トリアリールーハロゲンコンプレック
スによる）か副生成物として得られる。このハロゲン副
生成物とセファロスポリン生成物との望ましくない反応
を避けるには、形成された塩素もしくは臭素と反応させ
るか、あるいはこのハロゲンを小店性化させるためにハ
ロゲン６ 捕集剤を用いる。本明細書に言う″ハロゲン捕集剤″と
は、塩素もしくは臭素と容易に反応し、本発明の製法に
おいて還元剤として用いている亜すン酸トリアリールー
ハロゲンコノプレノクストハ反応しない有機物質のこと
である。本発明に用い得るハロゲン捕集剤の具体例には
、アルケン、シクロアルケン、ビシクロアルケン、ジエ
ン、／クロジエン、ビシクロジエン、アルキンまたは塩
素もしくは臭素と容易に電子置換し得る置換芳香族炭化
水素類（例えば、−価フエノールとエーテルおよび一価
と多価フェノールのエステル類）かあげられる。このよ
うなハロゲン捕集剤の具体例には、エチレン、プロピレ
ン、１−ブテン、２−ブチン、イソブチレン、１−ペン
テン、２−ペンテン、２−メチル−１−ブチン、３−メ
チル−１ブテン、ｌ−ヘキセン、ｌ−ヘプテン、１−オ
クテン、異性体ノネンなとのＣ２〜Ｃ１ｏアルケン類ン
クロベンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテンおよび
シクロオクテンのような５〜８個の環炭素ヲ有するシク
ロアルケン類、ペンタジェン、へキサンエン、ヘプタジ
エン、シクロペンタノエン、ンクロヘキサシエン、シク
ロオクタンエン、２３−ジメチルブタジェン−１，３−
イソフレンなどのＣ４〜Ｃ８ジエン類および５〜８個の
環炭素を有するシクロジエン類、アセチレン、メチルア
セチレン、エチルアセチレン、ジメチルアセチレン、１
−ペンチン、２−ペンチン、異性化ヘキシン、３−メチ
ル−１−ブチン、３３−ジメチル−１ブチンおよび塩素
もしくは臭素が容易に付加し得るアセチレン結合を有す
るアセチレン類（フェニレンアセチレンは塩素捕集剤と
しては不充分である）のようなＣ７〜Ｃ６アルキン類；
カムフェンおよびピネンのような二環の不飽和炭化水素
類：フェノールエーテル類、置換フェノールエーテル類
、および下記式（Ｘ■）で表わされる低級アルカノイル
フェノールエステル類カする。

〔式中、Ｒ′４はＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ３〜Ｃ
５アルカノイル、Ｒ′５およびＲ″６は独立して水素、
Ｃ１〜Ｃ４アルコキン、Ｃ２〜Ｃ５アルノノノイルもし
くはＣ３〜Ｃ４アルキルをそれぞれ表わす。〕このよう
な誘導体の具体例には、ハイドロキノンモノメチルエー
テル、ハイドロキノンジメチルエーテル、アニソール、
フエ不トール、ｍ−シメトキンヘンセン、ベラトロール
、フロピオン酸フェニル、酢酸フェニル、二酢酸しゾル
ンノール、および塩素もしくは臭素と容易に反応する同
様なフェノールエーテル類およびエステル類か含まれる
。

好ましいハロゲン捕集剤は０２〜ｃｏアルケン、例えば
エチレン、プロピレン、ブチレン、アミジノ、シクロペ
ンテンもしくはシクロヘキセンである。

理論的には、本発明法で還元されるスルホキノド１当量
に対して少なくとも１モル当量のハロゲンか生成される
のて、このセフ７０スボリンスルホキンドの還元におい
ては、セファロスボリンスルホキシド出発物質１当量に
対して少なくとも１９ モル当量のハロゲン捕集剤を用いる。通常は、出発物質
１当量に対して約１乃至約３モル当量のハロゲン捕集剤
を用いるか、さらに過剰量のハロゲン捕集剤を用いても
還元工程に影響を及はすことはない。

本発明のハロゲン化に用いられる出発物質の７アシルア
ミノセフアロスポリンおよび６−アシルアミノペニシリ
ンはすへて公知物質であるか、常法によって公知物質か
ら製造し得るものである。

本発明に用いられるペニシリンおよびセファロスポリン
化合物の製法は、特許および化学文献に十分に記載され
ている。例えば、３−エキソメチレンセファム化合物は
米国特許第３．９３２．３９３号、同第４−．０５２，
３８７号、および同第４，０６０　６８８号に記載され
ており、２−メチル３−セフェム類は、Ｊ　ｏｕｒｎａ
ｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌ
　５ｏｃｉｅｔｙ、　９７．５０２０（１９７５）およ
び９８　２３４２（１９７６）に記載されている。

また、Ｐｅｎ１ｃｉｌｌｉｎｓ　ａｎｄ　Ｃｅｐｈａｌ
ｏｓｐｏｒｉｎｓ（Ｅ、ＨＦ　１ｙｎｎ、　ｅｄ、　、
　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐ　ｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒ
ｋ、　Ｉ　９＝４０ ７２）には広範囲のペニシリン類およびセファロスポリ
ン類ならひにこれらの製造広か記載されている。

本発明の出発物質は下記一般式て示される。

〔式中、ＲＳＲ’、Ｒ７およびＹは前記と同意義である
。〕 この出発物質については、保護されていないアミノ、ヒ
ドロキシ、カルボキンまたは他のプロｉ・ン性置換基か
存在しない限り、それぞれのＲ，Ｒ，、ＹおよびＲ７の
性質は、本発明の重要４件てはない。本発明法の条件下
においては修飾されるのは６位あるいは７位のアミド基
である（−ＣＯＮＨ＼ から　　　Ｃ＝Ｎ−へ。但し、Ｘは塩素もしく／ は臭素である。）。Ｒ，Ｒ，、Ｒ７およびＹは影響を受
けない。他の殆んどの化学的製法と同様に、生成物とし
て得られるイミノハライドもしくは核エステルの収率が
、反応に用いる基質毎に異なることは言うまてもない。

本発明の７−アシルアミノセファロスポリン出発物質は
、下記式（Ｖ）て表わされる１−オキサゾチアセフェム
化合物であってもよい。

［式中、ＲＳＲ，およびＲ７は前記と同意義であり、Ｍ
は前記−Ａもしくは−ＣＨ，Ｂである。］これらも公知
化合物であるか、あるいは常法によって公知化合物から
得られる化合物である。この化合物は、本発明に用い得
る対応する１−カルバーブチアセフェムおよび１−アザ
ーデチアセフエムと同様に、米国特許第４，１２３，５
２８号に開示されている。

前記各製法は、それぞれ第三アミン塩基の存在下に実施
する。具体的には、ハロゲン化剤１当量あたり約１０乃
至１．２当量、好ましくは約ＩＯ当量の第三アミノ塩基
を用いる。本発明の製法および後述するエノールーハロ
ウ゛ン化／イミノハロゲン化の組合せに好ましい第三ア
ミン塩基のｐＫｂ値は約１乃至約１０、さらに好ましく
は約６乃至約１０である。本発明に用いられる適切な第
：アミン塩基の具体例には、トリメチルアミン、トリエ
チルアミン、トリプロピルアミン、エチルジメチルアミ
ン、ベンジル／エチルアミンなどのトリアルキルアミン
類：　ンメチルアニリン、ジエチルアニリン、Ｎ、Ｎ−
ジエチル−４−メチルアニリン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチ
ルアニリン、ＮＮ−ジメチルトルイテンなどのジアルキ
ルアリールアミン類；　ピリジン、コリシン、キノリン
、イソキノリン、２８６−ルチジン、２．４−ルチジン
、トリエチレンジアミン、１，５−シアサビシクロ［４
，３，０］−５−７不ン（ＤＢＮ）、１，５−ジアゾビ
ンクロ［５，４，、Ｏ］−５−ウンデセン（ＤＢＵ）、
トリエチレンジアミンなとの単環および二環の第三アミ
ン類、およびジビニルヘンセンとビニルビリノンから得
られた共重合体のような重合性第アミン塩基［Ｈａｌｅ
ｎｓｌｅｂｅｎ　ａｎｄ　Ｗｕｒｍ、　　ＡｎｇｅｗＣ
ｈｅｍ、Ｉｎｔｌ、Ｅｄ、Ｅｎｇｌ、、１．５，１．６
３（１９７６）］かある。最も好ましい第三アミン塩基
はピリジンである。

セファロスポリンスルホキシド 本発明の製法は、一般に広範囲の公知セファロスポリン
スルホキシド類の還元に適用出来る。対応するセファロ
スポリン化合物に還元し得るセファロスポリンスルホキ
シド類は下記式（Ｘｌｌ）で表わされる。

［式中、Ｒ，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ′およびＹは前記と同意義
である。］ これらの出発物質は、保護されていないアミ７基もしく
は非エノール性ヒドロキシ基を有しない限り、Ｒ１、Ｒ
７、Ｒ３およびＹの性質は重要要件ではない。Ｒ１、Ｒ
２、Ｒ３およびＹは本発明の製法によって影響を受けな
い。他の殆んとの化学的製法と同様に、本製法によるセ
ファロスポリン生成物の収率は、セファロスポリン毎に
異なる。

本発明の製法に用いられるスルホキシド類については米
国特許に記載されている。前記式（■）においてＡが（
Ｃ３〜Ｃ４アルコキ／）カルボニルもしくＬ；ｔ（Ｃ，
〜Ｃ６ハロアルコキシ）カル−ニルである化合物につい
ては米国特許第３’、９５３，４３６号に開示されてい
る（Ｓ　ｐｒｙ）。また、３−ヒドロキシ−３−セフェ
ムスルホキシド類および３−エキソメチレンセフエムス
ルポキンド類については米国特許第３，９１７，５８７
号（Ｃｈａｌｖｅｔｔｅ）および同第４，０５２，３８
７号（Ｋ　ｕｋｏｌｊａ）に記載されている。さらに、
ＡかＣ３〜Ｃ４アルカンスルホニルオキン、フェニルも
しくは置換フェニルスルホニルオキンであるスルホキシ
ド類は、米国特許第３９８５、７３７号に記載の製法に
従って製造される。２−メチル−３−セフェム類は、Ｊ
　ｏｕｒｎａｌｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ　　５ｏｃｉｅｔｙ、　　９７゜５０２０
（１９７５）および９８．２３４２（＋９７６）に記載
されており、さらに、米国特許第３゜６４７．７８６号
にはセファロスポリンスルホキシド類の一般的な合成広
か開示されている（Ｃｏｏｐｅｒ）。

本発明の製法において好ましいセファロスポリンスルホ
キシド類は、前記式において、Ｒ′がカルホン酸保護基
、Ｒ１か水素、Ｒ２が水素、Ｒ３が式Ｒ７Ｃｏ−で表わ
されるアシル基（但し、式中Ｒ７はＲ’　　（Ｑ）ｍ　
　ＣＱ　＋Ｑ　、で表わされるアリールアルキル基ヲ表
わし、Ｒｏは２−チエニル、フェニルもしくは置換フェ
ニル、Ｑは酸素原子、ｍはＯもしくは１、ＱｌおよびＱ
２は水素である。）、モしてＹか て表わされる二価のう／カル（式中、Ａは前記と同意義
である。）をそれぞれ表わす場合である。

七フ７０スボリンカルポノ酸を用いて本発明を実施する
と、動力学的コンプレ、クスはスルホキシドと反応する
だけではなく、カルボキシとも反応して、通′帛の単離
工程では酸に加水分解される酸ハライドを形成するのて
、収率は低下する。セファロスボリンスルホキンドの４
−ノＪルボキ／基は、本発明によって還元する前に保護
しておくのが好ましい。セファロスポリンスルホキシド
酸を用いた場合に、還元生成物の収率を増加させるには
、さらに１当量の動力学的コンプレツクスを用いること
が出来る。混液を水溶液で処理すると、対応するセファ
ロスポリン酸が単離される。

前記定義中の゛保護されたアミノ′”とは、通常用いら
れるアミノ保護基、例えば、七−ブトキシカルボニル（
Ｌ−ＢＯＣ）、ペンシルＡキンカルホニル、４−メトキ
シベンジルオキンノノルホニル、４二トロヘンンルオキ
ンノノルボニル、２１２１２トリクＣ１（ｍｌ工トキ／
カルホニル、または゛ｒセト酢酸メチルで形成されたｌ
−カルホメ！・キシ−２プロペニルで置換されたアミノ
基を意味する。Ｊ７ Ｗ、　　Ｂａｒｔｏｎ著”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒ
ｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
”（Ｊ、Ｆ、Ｗ、ＭｃＯｍｉｅ編、ＰｌｅｎｕｍＰｒｅ
ｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　Ｎ、Ｙ、、　１９７３）
第２章に記載のアミン保護基も適する。

“保護されたヒドロキシ“′とは、ホルミルオキシ、ク
ロロアセトキン、ヘンンルオキシ、ベンズヒドリルオキ
シ、トリチルオキン、４−ニトロベンズヒドリルオキシ
、トリメチルシリルオキシ、フェナ／ルオキシ、ｔ−ブ
トキシ、メトキノメトキシ、テトラヒドロピラニルオキ
ンなどのヒドロキシ基で形成された、容易に開裂し得る
基を意味する。

他の保護ヒドロキシ基、例えばＣ，Ｂ、　Ｒｅｅｓｅ著
、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇ
ａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（同上）第３章に記載の
基も、本明細書で言う“保護ヒドロキシ”に含まれる。

“カルホン酸保護基°”とは、化合物の池の官能基か反
応する間、カルボン酸の官能性を阻止あるいは保護する
のに用いられる通常のカルボン酸保護基を意味する。こ
のようなカルボン酸保護基の特徴は、加水分解あるいは
加水素分解によって対応８ するｈルホン酸に容易に開裂し得る点にある。カルホン
酸エステル保諺Ｌ（の具体例には、メチル、ｔ−メチル
、ヘンンル、４−メトキンヘンンル、Ｃ７〜Ｃ６アルカ
ノイルオキ／メチル、２−ヨードエチル、４−二トロベ
ンンル、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル）、フヱナ
ンル、４−ハロフエナンル、ジメチルアリル、２，２．
２−トリクロロエチル、トリ（Ｃ，−Ｃ３アルキル）ン
リル、スクシンイミドメチルおよび同様なエステル形成
基が含まれる。これらの保護基はカルボキシをエステル
として保護するに加えて、第三アミン塩基の存在下にア
セチルクロリド、プロピオニルクロリド、イソブチリル
クロリドなどの酸クロリド類とｄ台無水物を形成して保
護することもある。他の公知ツノルボキシ保護基、例え
ば、Ｅ、Ｈａｓｌａｍ著”Ｐｒ。

ｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ
　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”　（同上）第５章に記載の基も
本明細書で言うＪｙルホキ／保言Ｑ基として適する。こ
のようなエステル形成基の性質は重要要件ではない。

前記定義において記載したヒドロキン、アミノおよびカ
ルボキシ１呆護基はすべててはない。このような保護基
の機能は、本発明が実施される間、反応性の基を保護し
、後の段階で、他の分子に影響を及ぼすことなく除去し
得る点にある。この分野では多くの保護基か知られてお
り、本明細書に記載しなかった他の保護基も、本発明に
用いる基質に適用出来る。

亜すン酸トリフェニル−ハロゲンコンブレソクス（Ｚ−
水素）は、本発明のハロゲン化において好ましいハロゲ
ン化剤てあり、最も好ましいのは亜リン酸トリフェニル
−塩素動力学的コンプレックスである。エノール−ハロ
ゲン化の場合に最も良い結果が得られるのは、エノール
基質１当量に対して約１．１乃至約１．２当量のハロゲ
ン化剤を用いた場合である。エノール−ハロゲン化／イ
ミノハロゲン化の場合には、エノール基質ｌ当量に対し
て約２２乃至約２４当量、最も好ましくは約２３当量の
ハロゲン化剤化合物を用いる。

反応条件 本発明のハロゲン化工程は約Ｏ′Ｃ以下で実施するのか
好ましい。より好ましい反応温度は約−１Ｏ′Ｃ以下で
ある。本発明は、一般に約−７０℃以下では実施しない
。最も好ましい反応〆黒度は約−１Ｏ０Ｃ乃至約−７０
’Ｃである。利点はないか、本発明のクロル化を３０’
Ｃ以」二または一７０°Ｃ以下で実施してもさしつかえ
ない。反応媒質の凝固７［芦および基質の溶解度が低温
における条件限定要因であるが、高温の選択における主
要因子は熱力学的に不安定なハロゲン化剤の機能である
。ハロゲン化剤を溶７夜中で前記第三アミン塩基で安定
化させである場合には、高温域における本発明の実施は
殆んど問題がなくタリ、ハロゲン化剤を著しく消費する
こともハロゲン化工程を阻害することもなく、容易に高
温で実施し得る。

本発明のイミノハライドを形成する反応は、通常約３０
０Ｃ以下、好ましくは約Ｏ′Ｃ以下、最も好ましくは約
−１○℃以下で実施する。本発明は一般に約−７０°Ｃ
以下ては実施しない。最も好ましいｌ黒度範囲は約−１
０°Ｃ乃至約−７０’Ｃである。

本発明を３０℃以上または一７０℃以下で実施１ してもさしつかえない。反応媒質の凝固点およσ基質の
溶解度が低温における条（！＋限定要因であるが、高温
の選択における主要因子は熱力学的に不安定なハロゲン
化剤およびイミノハライド生成物の機能である。前述の
ように、ハロゲン化剤を溶ｉｌｌ中、第三アミン塩基で
安定化させると、温度の上限はそれほど重要な要因では
なくなり、ハロゲン化剤の相当量を損失することも、ハ
ロゲン化に影響を及はすこともなく、高温で反応を実施
することが出来る。

本発明の還元は、実質的に不活性な有機溶媒中で実施さ
れる。このような溶媒に関する記載とその具体例につい
ては亜すン酸トリアリールーハロゲンコンブレソクスの
ところで示した。この製法に好ましい溶媒は炭化水素類
、特に芳香族炭化水素類およびハロゲン化炭化水素類で
ある。クロロホルム以外のハロゲン化炭化水素類か好ま
しく、最も好ましいのは塩化メチレンである。

具体的には一般に約３０’Ｃ以下、好ましくは約１０’
Ｃ以下で実施する。この反応は約−５０°Ｃ以２ 下では実施しない。最も好ましい温度範囲は約０°Ｃ乃
至約−３０’Ｃである。

本発明の還元工程を約３０°Ｃ以上または一５０°Ｃ以
下で実施してもさしつかえない。反応媒質の凝固点、基
質の溶解度および反応速度か低温における条件限定要因
であるが、高温のｉＱ択を回避すべき原因となる因子は
熱力学的に不安定な環リン酸１−１）アリールーハロゲ
ンコンプレノクスとセファロスホリ、／生ｌｆｆ１物の
安定性である。亜すン酸トリアリールーハロゲンコンフ
レノクスヲ前述のヨウに、溶液中で第三アミン塩基で安
定化させると高温はそれほど重要な因子ではなくなり、
還元剤の相当量を損失することも、還元に影響を及はず
こともなく、容易に高温で反応を実施し得る。

本発明の還元は、具体的には、固体もしくは溶液として
のセファロスポリンスルホキノドを、不活性有機溶媒中
、所望の温度において、亜リン酸１、　＋ノアリールー
ハロゲンコンプレノクス（スルη；キ／ト１当量に対し
て約１乃至約１３モル当量）とハロゲン捕集剤（スルホ
キンＦ　１当量に対して約１乃至約３モル当量）とを混
液に加えることによって実施される。この反応は、例え
ば、薄層クロマトグラフィーで追跡することが出来る。

還元は、好ましい反応条件下においては約３０分乃至約
２時間で通常完了する。セファロスポリン生成物の単離
精製は、抽出、結晶化、再結晶、濾過および摩砕を含む
通常の実験室手広で実施される。

セファロスポリン生成物は公知化合物であって、保護基
を脱離すると抗生物質として、あるいは他のセファロス
ポリン化合物の中間体として有用である。

本発明において還元剤として用いられている亜すン酸ト
リアリールーハロゲンコンブレソクスは強カナハロゲン
化剤でもある。このコンプレックスハ塩基の存在下に、
エノール性ヒドロキシ基を対応するビニルクロリドに、
また、アミド基を対応するイミノハライドに変換し得る
。亜リン酸トリフ１ノールーハロゲン動力学的コンブレ
ノクスの多様反応性は、本発明の各具体例において利用
している。従って、本発明は、セファロスボリンスルポ
十／ドの還元／ハロゲン化にも関するものである。本発
明のこのような一面については以下の反応図１〜■に示
されている。

（Ｘ　ＩＩＩ） （ＶＩ） （ＸＶ） （Ｘ　Ｖｌ） ５ 反応図■ 還元／エノール ハロゲン化／イミ ノ ハロゲン化 （Ｘ■）（ＩＸ） ［式中、Ｒはカルボキシ保護基を表わし、Ｒ，、Ｒ，、
Ｒ３、Ｒ７、ＸおよびＹは前記と同意義である。

はない。

反応図■および■に示されているイミノノ＼ライド生成
物は単離し得るし、あるいは公知の手広（イミノエーテ
ルを経たアルコ−リンス）によって対応する核エステル
に変換し得る。

（ＸＸ） （ＸＸＩ） ６ 反応図１の還元／エノール−ハロゲン化においては、３
−ヒドロキシセファロスポリンスルホキシドを、実質的
に無水の不活性有機溶媒中、約３０′Ｃ以下において、
少なくとも１モル当量の捕集剤の存在下に約２乃至約３
当量の亜すン酸トリアソールーハロゲン動力学的コンブ
レノクスと反応させて３−ハロセファロスポリンを製造
する。

本発明の一例を示す反応図Ｈにおいては、７アフルアミ
ノセフアロスボリンスルポキントを、実質的に無水の不
活性有機溶媒中、約３０’Ｃ以下において、少なくとも
１当量のハロゲン捕集剤と約１０乃至約２０当量の第三
アミン塩基の存在下に、約２乃至約３の亜リン酸トリア
リールーハロゲン動力学的コンプレックスと反応させて
セファロスポリンイミノハライドを製造する。

反応図■は本発明の好ましい一例を示すものであって、
７−アシルアミノ−３−ヒドロキンセファロスポリン・
スルホキンドを、実質的に無水の不活性有機溶媒中、約
３０°Ｃ以下の温度において、少なくとも１当量のハロ
ゲン捕集剤と約２乃至約５当重の第三アミン塩基の存在
下に、約３乃至約５当量の亜すン酸トリアリールーハロ
ゲンコンフレノクスと反応させることによって３−ノ＼
ロセファ口スポリンイミノハライドを製造している。反
応図■に示した理性で最も良い結果が得られるのは、溶
媒として塩化メチレンを用い、また、７−アシルアミノ
−３−ヒドロキシセファロスポリンスルホキシド出発物
質１当量に対して約４．４当量の亜すン酸トリフェニル
−塩素動力学的コンブレノクスと約３８当量のピリジン
を用いた場合である。

反応図Ｉ〜■に示した本発明の多効果／−段階工程は、
亜すン酸トリアリールーハロゲンコンブレノクスを用い
て実施したセファロスポリンスルホキシドの一般的な還
元性の場合と同じ反応条件下に実施する。（１）セファ
ロスポリンスルホキシドの特定の構造的条件、（２）反
応図■および■に示した製法における第三アミン塩基の
存在要件、および（３）個々の多置換工程に対する独特
な化学量論的条件を除けば、反応図ｒ〜■に示した多変
換工程の詰要件はずへて、本発明の大（木製法の要件と
同じである。これらの要件には、１品度範囲、溶媒、亜
すン酸トリアリールーハロゲン動力学的コンブレノクス
、ハロゲン捕集剤およびその選択か含まれている。

本発明の製法によって得られるセファロスボソン生成物
は、例えば、抽出、結晶、再結晶および摩砕など、通常
の実験室手広によって単離精製される。イミノハライド
生成物は酸触媒によるアルコーリシスもしくは加水分解
に対して感受性を示し、ざらに求核性攻撃にも感受性を
示すことから、生成物を単離する際には、このようなイ
ミノハライドの反応が生じる反応条１牛を避ける注意か
必要である。例えば、プロピレンオキシドのような非求
核性酸捕集剤の濃度を一定に保つことによって中性の条
件を保持すると、イミノハライドの溶液を水および食塩
水て洗浄して減圧下に蒸発させて、実質的に純粋な生成
物を得ることが出来る。

イミノハライド生成物の用途は主として対応する７−ア
ミノセファロスポリン類への中間体てあ９ るのて、本発明のイミノハライド生成物は還元／ハロゲ
ン化反応の層液から単離しないて、好ましくはそのまま
過剰の０１〜ＣＩ５脂肪族アルコールと、より好ましく
はβ−ジ置換第一級脂肪族アルコールまたは１，２〜も
しくは１３−ジオールと反応させて対応する核エステル
に変換する。

β−シ置換脂肪族アルコールおよび１，２−もしくは１
，３−ジオールを用いて、セフェムイミノハライドをイ
ミノエーテル中間体を経てセフェム核エステルに変換す
る改良アルコーリシスについては米国特許第３，８４５
，０４３号に開示されている。

イミノエーテル化およびそれに続くイミノハライド生成
物のアルコーリシスには、０４〜ＣＩ２βジ置換第一級
脂肪族アルコール、０３〜Ｃ１５脂肪族１，３−ジオー
ルまたは０２〜ＣＩ２脂肪族１２−ジオールが好ましい
。

β−ジ置換第一級脂肪族アルコールとしては、式　　Ｒ
１ ＼ ＣＨＣＨ，ＯＨ ／ １ ［式中、Ｒ８およびＲＹはβ−／置換第−級脂肪族アル
コールの炭素数が４乃至約１２個となるようなアルキル
基を表わす。また、Ｒ，、とＲ１，は互いに隣接する炭
素原子と一体となって０５〜Ｃ，ノクロアルキル基を形
成することもある。］ で表わされる化合物が適する。このようなアルコール類
の具体例としてはイソブタ７−ル、２−メチルブタノー
ル、２−エチルブタノール、２−エチルヘキサノール、
ヒドロキ／メチルンクロペンクン、ヒトロキンメチルン
クロヘキサン、２−ブチルオクタノール、２−プロピル
ヘキサノールなとか挙げられる。１，２−もしくは１３
−フォール類としては下記式のものか適する。

Ｈ○〜ＣＨ−ＣＨ−ＯＨ Ｒｃ　　Ｒｄ　　　　　　および ＲＷ　　　　　　ＲＺ ［式中、ＲｅおよびＲｄは水素または１，２−ジオール
の炭素数が２乃至１２個となるようなアルキルＲＷおよ
びＲｚは各々水素、メチルもしくはエチル；Ｒｅおよび
Ｒｆは水素または１，３−ジオールの炭素数が３乃至１
５個となるような炭化水素基をそれぞれ表わす。］ ■、２−ジオール類の具体例には１，２−プロピレング
リコール、２．３−ブタンジオール、ＩＩ２ブタンジオ
ール、３，４−ベンタンジオールおよび３，４−ヘキサ
ンジオールが、また、１３ジオール類の具体例には１３
−プロパンジオール、１．３−ブタンジオール、１３−
ベンタンジオール、２，２−ジメチル−１３−プロパン
ジオール、２．２−ジエチル−１３〜プロパンジオール
、２，４−ベンタンジオールおよび２２−ジフェニル−
１，３−プロパンジオールか含まれる。イミノハライド
生成物の開裂に最も好ましい゛ｒルフールもしくは／オ
ールはインブタノール、１２プロパンジオールおよびｌ
　３−プロパンジオールである。

本発明のイミノハライド生成物の開裂には、過剰のアル
コールまたはジオールを用いる。このアルコールまたは
ジオールの過剰量は重要要件ではないが、前記１，２−
もしくは１，３−ジオールを用いる場合には約２〜３倍
過剰で充分である。また、β−ジ置換第一級脂肪族アル
コールを用いる場合には、約３〜６倍の過剰量が一般に
好ましい。

アルコールもしくはジオールはさらに過剰に用いても反
応に影響を及ぼさないので、しばしば１０〜１５倍、一
般には３〜１５倍過剰に用いられる。

イミノハライドの開裂に前記以外の脂肪族アルコールを
用いる場合には、さらに過剰、具体的には１０〜１００
倍過剰に用いる。このアルコールもしくはジオールは本
発明に従って得られたイミノクロリドが含まれるハロゲ
ン化反応混液に加えるたけである。

イミノエーテルの形成を経たイミノハライドのアルコ−
リンスは酸触媒で実施する。ハロゲン化反応混〆夜は一
般に十分酸性であるので、混液に酸を加えなくてもアル
コールもしくはジオールの添加によってアルコーリシス
かおこる。しかしながら、アルコーリシス率を高め、そ
れ故に核エステルの形成率を高めるには、混液を、例え
ば、アルコールもしくはジオールの添加後に塩化水素を
加えることによって酸性化するのが好ましい。これは塩
化水素を混液に短時間導通することによって遠戚される
。しかし、他の有機および無機酸を用いることも出来る
。具体的には少なくとも約１当量の塩化水素を導通して
核エステルの形成を促進させる。

生成物の核エステルは、構取するたけて結晶性の塩酸塩
として単離することか出来る。前記製法に従って製造し
た非結晶性の核エステルは、通常の実験室手法によって
混液から単離される。また、この核エステルは単離せず
に溶液中に反応（アシル化）させることが出来る。公知
の手法を用いて核エステルをアシル化すると７−アンル
アミノセフアロスボゾノエステルか得られ、そのまま次
の化学修飾に用いる中間体として使用してもよいし、脱
エステル化して公知抗生物質としてもよい。

前記還元／エノール・イミノハロゲン化（反応開用）を
、亜リン酸トリアリールー塩素コンプレックスを用いて
得られたイミノクロリドのアルコーリシス工程と組合わ
せると、対応する７−ア／ルアミノ−３−ヒドロキシ−
３−セフェム−４−カルボン酸スルホキシドから７−ア
ミノ−３−クロｏ−３−セフェム−４−ノノルポン酸エ
ステルを製造する改良法が得られる。先行技術において
は、この変換は３工程、即ち、還元、クロル化および側
鎖の開裂、あるいは２工程、即ち、還元とクロロ化を組
合わせて次に側鎖を開裂させるか（米国特許第３．１．
１５，６４３号参照）、もしくはスルホキシドを還元し
た後にクロル化と側鎖の開裂を組合わせて（米国特許第
４，０４４．ｏ○２号参１５．）実施されている。本発
明により、還元、りにル化および開裂は中間体を単離せ
ずに、−工程で実施することか出来、生成物か高収率で
得られる。

３−ハロセフェム核エステルは公知化合物であって通常
のア／ル化技術によってアシル化され、既知抗生物質に
脱エステル化し得る。特に重要であるのは、比較的新規
で臨床的にも重要な抗生物質である７−（Ｄ−２−フェ
ニル−２−アミノアセトアミド）−３−クロロ−３−セ
フェム−４−カルボン酸の製法におけるこの核エステル
中間体の有用性である。

本発明の好ましい一例を示すと、式 で表わされる７−アミノ−３−クロロ−３−セフェム−
４−カルボン酸エステル・塩Ｍ　塩ｉｉ、（ａ）亜リン
酸トリフェニルと塩素の当量を、実質的に無水の不活性
有機溶媒中で反応させて得られた動力学的にフントロー
ルされた生成物的４０乃至約５０当量を、実質的に無水
の不活性有機溶媒中、約−１，０’ｃ乃至約−３０°Ｃ
において、約３５乃至約４０当量のピリジンと約１乃至
ｉ′、。

３当量のＣ６〜Ｃ１ｌアルケノの存在下に７−アンルア
ミノ−３−ヒドロキン−３−セフェム−４−カルボン酸
エステルスルホキントと反応させ（ｂ）３−４０ロー３
−セフェムイミノクロリドの形成が完了したならば約３
乃至約１５当量のインブタノール、１，３−プロパンジ
オールもしくは１２−プロパンジオールを加え、そして
（ｃ）混液を塩酸で酸性化して 製造される。

最も好ましい不活性有機溶媒は塩化メチレンである。

３−ヒドロキシ−３−セフェｌ＼スルホキンド基質とし
ては、７位に通常のベニ／リンおよびセファロスボリン
ノＪルポ＋ンアミド２ｉ１ｉをイ・ｆするものかすｒま
しい。特に好ましい３−ヒドロキン−３−セフェムスル
ホキシド類は、 式Ｒ’−（Ｑ）ｍ−ＣＱ　、Ｑ　２ＣＯＮ　Ｈ［式中、
Ｒｏは２−チエニル、フェニルまたは置換７ フェニル、Ｑは酸素原子、ｍは０もしくは１、Ｑおよび
Ｑ２は独立して水素をそれぞれ表わす。］て表わされる
アシルアミノ基を有する化合物である。反応性からは必
要ではないか、経済的理由かＯ好ましいのは７−置換フ
ェニルアセトアミド、フェノキンアセトアミドおよび２
−チエニルアセトアミドである。同様に、生成物の塩酸
塩の結晶性性質、および、それ故に高純度の核エステル
を容易に単離し得ることから、この好ましい理性例にお
けるカルボキシ保護基としては４−ニトロベンジル基が
好ましい。

以下の実施例は本発明をさらに詳述するものであるか、
本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。以
下の実施例において、核磁気共鳴スペクトルはＮＭＲと
省略し、その化学シフトはδ僅（ｐｐｍ単位）で示し、
結合定数Ｊは１秒あたりの振動数（Ｈｚ）で示した。Ｎ
ＭＲスペクトルは、テトラメチルシランを標準物質とし
て用いて、■ａｒｉａｎ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｅｓ　Ｔ　
−６０スペクトロメーターで測定した。

８ 実施例１ 】５°Ｃにおいて塩素を塩化メチレン５０叶に導通する
と同時に亜すン酸トリフェニル（ＴＰＰ）３、２ｉＱ（
１２，３ｍｍｏｌ）を滴下した。塩素とＴＰＰの添加速
度は、両者を添加する間、混液に塩素の淡黄色が認めら
れる割合とした。ＴＰＰ添加終了間際に塩素の添加を停
止した。次に黄色の混液か脱色されるまでＴＰＰを加え
た。さらに塩素を導通し、最後の１滴て混液か脱色され
るように残りのＴＰＰを加えた。得られた亜すン酸トリ
フェニル−塩素動力学的コンブレソクス（ＴＰＰ−Ｃ）
の溶ｌ夜に、−１５°Ｃにおいて４′−ニトロベンジル
７−フエニルアセトアミトー セフェム−４−カルポキンレーｈ　４．　６　８ｇ（Ｉ
　Ｏｍｍｏｌ）を加え、さらにピリジン１．、　０　１
ｍＱ（１　２．　５ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン４ｍ
Ｑを１２分間にわたって滴下した。混液を一１０’Ｃ乃
至−１５°Ｃにおいてさらに１５分間撹拌し、プロピレ
ンオキノド２１ｚｃを加えた。冷却浴を取り除き、混液
をさらに１５分間撹拌すると温度は約Ｏ′Ｃに上昇した
。混液を水２５ｚＣで洗浄し、塩化カル／ラム・２水和
物で乾燥して減圧下に蒸発に付すと、シロ・、プ状物質
か得られ、結晶化した。得られた生成物は、プロピレン
オキ７１６滴を含むジエチルエーテル２５１１１２の存
在下に粉末化して濾取し、エーテルで洗浄して室温にお
いて減圧乾燥すると標記化合物４、５８ｇ（９４．２％
）が白色の結晶として得られた。融点１３２〜１３３°
Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＣ３，　　ピリジンｄ−５）６２、　１
　８（ｓ，　３）、３．３７（ＡＢｑ，２，Ｊ＝１６Ｈ
ｚ）、３．９６（ｓ，２）、５．０５（ｄ，ＬＪ＝５Ｈ
ｚ）、５、３７（ｓ，２）、５．５（ｄ，　１，Ｊ＝５
Ｈｚ）、７．３（ｓ、５，ＡｒＨ）、７．４〜８．４（
ｍ，４．、ＡｒＨ）。

元素分析　Ｃ２．Ｎ２。Ｎ３０５ＳＣＣ計算値：０，５
６．３５；Ｈ，４．１５；Ｎ，８．６５Ｓ　　６．６０
　ｃＱ，７．３０ 実験値Ｃ，　５　６．　６　０　、Ｈ，　４．　２　５
　、Ｎ，　８．　８　３　。

６ ９ ＣＱ ７ 実施例２ ホー１一 実施例１に記載の製法に従って、亜すン酸トリフェニル
−塩素コンブレノクス（約１２　、３　ｍｍｏｌ＞およ
び塩化メチレン４５ｘ（！から成る溶を夜を調製し、３
０℃において２’、　２’、　２’−トリクロロエチル
　６−フェニルアセトアミドペニシラネート４６６ｇ（
１０ｍｍｏｌ）を加え、さらに塩化メチレン５村を用い
てペニシリンエステルを混液に流し入れた。この溶液に
、ピリジン１．．０１．ｘＱ（１２，５ｍｍ。

１）を含む塩化メチレン４村を２０分間にわたって滴下
し、混液を一２０°Ｃ乃至−３０’Ｃで約１５分間撹拌
した後にプロピレンオキシド２．１ｍＱを加えて塩化水
素および過剰のクロル化剤を分解した。

混液を、１５分間を要して約ｏ０Ｃに暖め、水氷２５ｘ
Ｉ２で洗浄して塩化カルンウト・２水和物で乾燥した。

この溶液を減圧下に蒸発にｆ′：Ｉずと油状物質１１ｇ
が得られ、ジエチルエーテル約１ｍＱを加えると結晶化
した。さらにプロピレンオ牛ンド［を含むジエチルエー
テル２５ｍ（ｌを加えて室温で５分間撹拌し、白色の結
晶性物質に槽数してジエチルエーテル２５ｘ（で洗浄し
、室温において減圧乾燥すると標記化合物２．５２９か
得られた。融点８４〜８５．５°Ｃｏ濾液を減圧下に１
２９のスラリーに濃縮し、エーテル／ヘキサン（１：１
）２０ｍ１２で希釈して標記化合物をさらに１．０６ｇ
得た。総収量７４％ ＮＭＲ（ＣＣ１２，） ６１．５６（ｓ、３）、１．６８（ｓ、３）、３．９６
（ｓ２）、４．５７（ｓ、１）、４．８（ｓ、２）、５
．３（ｄ、１゜Ｊ＝４Ｈｚ）、３．９３（ｄ、Ｉ、Ｊ＝
４Ｈｚ＞、７３（ｓ５）。

元素分析　Ｃ，８Ｈ，８Ｎ２０．５ＣＱ４計算値：　Ｃ
４，４，，６５，Ｈ，３，７５；Ｎ　　５．７８Ｓ、６
．６２．ＣＣ，２９，２９ 実験値：　Ｃ４，４，７６；Ｈ，３，８４；Ｎ、５．９
０Ｓ、６．７１　ｃ（，２９，０６ 実施例３ 実施例１に記載の製法に従って、亜すン酸トリフユニル
ー塩素コンブレノクス（約１２　、３　ｍｍｏｌ）と塩
化メチレン４．５ｍ（！から戚る溶液を調製し、１５°
Ｃにおいて４゛−二トロヘンシル　７−フェノキンアセ
トアミド−３−クロロ−３−セフェム４−力ルホキンレ
ー１・５．０４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン５
吋を用いて溶液に流し入れた。直ちにピリジン１０１　
ｍ（１（１２，５ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン４ｍＱ
を１５分間にわたって滴下し、−１０°Ｃ乃至−１５°
Ｃでさらに１５分間撹拌した後にプロピレンオキシド２
１肘を加えた。冷却ｌ谷を取り除き、１５分間で温度を
約Ｏ′Ｃに昇ｌ晶し、氷水２５ｍＱて洗浄して塩化力ル
ンウム・２水和物で乾燥し、減圧下に濃縮してンロノプ
状物質約２０２を得た。この残渣にジエチルエーテル約
５０　ｍ（１を加えても結晶は認められなかった。エー
テルを残渣からテカンテーションし、残渣を減圧乾燥し
てｔ層厚な油状物質１１９を得た。この残渣は各５０ｍ
Ｑのエーテル／ヘキサン（１１）で３回洗浄した。得ら
れた濃厚油状物質を７エチルエーテル２５ＥＱで摩砕し
、結晶化した生成物を構取してエーテルで洗浄し、室温
で減圧乾燥すると標記化合物３、５８ｇ（６ｓ、　６％
）が淡い着色した結晶として得られた。融点９４〜９７
°ｃ。

ＮＭＲ（ＣＤ　ＣＱ３．　　ピリジンｄ−５）６３．５
６（ＡＢｑ、２．Ｊ＝１８Ｈｚ）、４　、８　（ｓ。

２）、５．１３（ｄ、　１．　Ｊ＝５Ｈｚ）、５．３（
ｓ、２）、５．５３（ｂｄ、　１．Ｊ＝５Ｈｚ）、６．
８〜８．３（ｍ、　９）。

元素分析　Ｃ３２Ｈ，７Ｎ３０６ＳＣｃ２計算値：Ｃ，
５０，５９，１−１，３，２８，Ｎ、８．０４Ｓ、６．
１４．Ｃ（，１３，５７ 実験値：Ｃ，５０，３２；Ｈ，３，３６；Ｎ、８．２Ｏ
５，５，９２，ＣＱ、１３．５７ 実施例４ フェノキンエチリテン）イミノベニシラ不−１・４−二
１・ロヘンシル　６−フェノキ／アセトアミドベニ７う
不）　９．７　］　ｙ（２０ｍｍｏｌ）および塩化メチ
レン７５ｉ＆から成る溶液を約１５分間、塩化カルシウ
ム・２水和物で乾燥した。溶液を７ｆａ過して約４０ｍ
（ｌに濃縮し、ＴＰＰ−Ｃ溶液への添加用とした。実施
例１に記載の製法に従って亜リン酸トリフェニル−塩素
コンプレックス（約２４３ｍｍｏｌ）および塩化メチレ
ン約５０ｙ（ｌから成る溶成を一１５°Ｃ乃至−２０’
Ｃで調製した。Ｔ　Ｐ　ＰＣ溶液を一４０°Ｃに冷却し
、上記ペニシリンエステル溶酸を加えると混液の恰度は
約−２２°Ｃに昇温した。ピリジン２．０２ｘ（！（２
５ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン８ｚｉ２を一２００Ｃ
乃至−３００Ｃにおいて１５分間にわたって滴下し、約
１５分間撹拌した後にプロピレンオキシド４　、２　ｌ
ｌ＋（２（６０ｍｍｏｌ）を加えた。混液を約１５分間
てＯ′Ｃに暖め、氷水５０ｔｎＱて速やかに洗浄して塩
化力ルンウム・２水和物で乾燥した。乾燥した溶液を藺
過し、減圧下に約２７ｇに濃縮した。次にエーテル５０
ｍＱおよび四塩化炭素２０ｍ（１（２回）を順次加え、
得られたｍｌ（Ｉｔはその都度減圧下に留去して曲状物
質とした。核磁気共鳴スペクトルによれは、この粗製生
成物は亜すン酸ｉ・リフェニルを含む標記化合物であっ
た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ（ｌｓ） ６１．３３（ｓ、３）、１．４．６（ｓ、３）、４．４
６（ｓｌ）、４．８（ｓ、２）、５．２（ｓ、２）、５
．３（ｄ、１．Ｊ−４Ｈｚ）、５．５７（ｄ、４．Ｊ＝
４）１ｚ）、６７〜８３　（ｍ、　９　）。

実施例５ 塩化メチレン４５３１＋７２を一１０’Ｃに冷却し、亜
リン酸トリフェニル３．１６ｍ１２＜　１２ｍｍｏｌ）
を滴下すると同時に塩素を導通した。この同時添加は、
亜Ｊン酸エステルの最後の１滴で脱色されるまでは、混
液が常に淡黄色（塩素か過剰）であるように調製した。

この溶液に、塩化メチレン５ｒｙｔ（ｌを用いて４１−
二トロベンジル　７−フェノキシアセトアミド−３−ア
セトキノ−３−セフェム−４−カルホキフレー１−５．
２８ｇ（ｌ　Ｏｍｍｏｌ）を流し込んた。

さらにピリジン１．０１１１１２（１２５ｍｍｏｌ）を
含む塩化メチレン５１１Ｑを一１０℃において１５分間
にわたって滴下した。これを−１０℃でさらに１５分間
撹拌した後にプロピレンオキシド”２．１πＱ、（３０
ｍｍｏｌ）を加えた。混液を０°Ｃにおいて１０分間撹
拌した後に氷水５０ｘ（！て洗ｆｌシ、塩化カルシウム
て乾燥して減圧下に蒸発に付した。得られた油状物質は
エーテルから結晶化しなかった。残渣から減圧下に溶媒
を完全に留去し、四塩化炭素２Ｅ５ｙ＋ｆ！を加えて再
び蒸発乾固した。ＮＭＲスベク！・ルによれば、この末
精製生成物は標記イミノクロリドであった。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１２３） ６２．０６（ｓ、３）、３．４　］（ＡＢｑ、２．Ｊ＝
１８１−Ｔｚ）、４．８３（ｓ、２）、５．０５（ｄ、
Ｉ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５、２８（ｓ、　２）、５．５６（
ｂｄ、１．Ｊ＝５Ｈｚ）、６８〜８．３（ｍ、　Ａｒｔ
（）。

実施例６ ４゛−ニトロペンシル　７−［ｌ−りクロー２実施例１
に記載の製法に従って亜すン酸トリフェニル−塩素コン
プレノクス（約１２ｍｍｏｌ）と塩化メチレン４５ｍ１
２から成る溶液を調製し、塩化メチレン５村を用いて４
′−二トロペンシル　７−（２チエニルアセトアミド）
−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート４
．７４１７（１０ｍｍｏｌ）を−１００Ｃにおいて流し
込んだ。５分後にピリジン１．０１＋１２（１２，５ｍ
ｍｏｌ）を含む塩化メチレン５村を２０〜３０分間にわ
たって滴下し、−１０’Ｃで約３０分間撹拌した後に室
温まで暖め、約２時間撹拌した。このＵｉｆｆｌにプロ
ピレンオキシド２１　ｚＱ（３０ｍｍｏｌ）を加え、１
０分後に混液を氷水５０ｒｔｔＱで洗浄し、塩化カルシ
ウム・２水和物で乾燥して減圧下に蒸発に付した。得ら
れた油状物質に塩化メチレン−エーテル（１・■）を加
えて結晶化させ、標記化合物２０３ｇ（４１，３％）を
濾取した。融点１２９〜１３２°Ｃｏ約液を蒸発に付す
と、さらに］、　、　９５９（３９，６％）の標記化合
物か得られた。総状率８０．９％。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１２３） δ２．　］　６（ｓ、　３）、３．３３（ＡＢｑ、２　
　Ｊ＝１８Ｈｚ）、４．１．６（ｓ、２）、５．０３（
ｄ、　Ｉ、　Ｊ　〜４　Ｈｚ）、５．３３（ｓ、２）、
５．５（ｂｄ、　Ｌ　Ｊ　＝　４１（ｚ）、６．８〜８
．４（ｍ、Ａｒｒ−１）。

元素分析　Ｃ２，Ｈ，８Ｎ、Ｏ６Ｓ、Ｃ（計算値Ｃ，５
１，，２７；Ｈ，３，６９，Ｎ、８．５４３　１３．０
３ 実験値：Ｃ，５１，３０，Ｈ，３，７２；Ｎ、８．３１
Ｓ、１２．９１ 実施例７ 実施例１に記載の製法に従って、亜リン酸トリフェニル
３．１６ｉ（！（１２ｍｍｏｌ）を用いて塩化メチレン
４５ｍ１ｉ中で亜すン酸トリフェニル−塩素コンブレノ
クスの溶液を調製した。この溶ｌ夜に、−１９ Ｏ′Ｃニオいて４′−二［・ロヘンンル　７−ベンズア
ミド−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト４．１４９（１０ｍｍｏｌ）およびピリジンｌ。

０１ｘｃ（１２，５ｍｍｏｌ）を加えた。水浴を取り除
いてＯ′Ｃに加熱し、約３分間撹拌するとイミノクロリ
ドの結晶化が始まった。室温において１時間放置した後
に結晶を濾取してエーテルで洗浄し、乾燥して標記化合
物２．２８９（４８，３％）を得た。

融点１７５°Ｃ，ｉＩ＠Ｓを塩化メチレンで希釈して希
塩酸および食塩水で順次洗浄し、塩化カルシウム・２水
和物で乾燥した。この溶液を減圧下に留去し、得られた
油状物質をジエチルエーテルで摩砕して濾取し、エーテ
ルで洗浄して乾燥すると標記化合物の二次晶１．７２ｇ
（３６，４％）か得られた。総状率８４．７％。

ＮＭＲ（ＣＤＣｇ３） ６２．２０（ｓ、３）、３．４３（ＡＢｑ、　２．　Ｊ
　＝　１８Ｈｚ）、５．１５（ｄ、　１．　Ｊ　＝５Ｈ
ｚ）、５．３７（ｓ、２）、５．７５（ｄ、１．Ｊ＝５
Ｈｚ）、７．２〜８．４　（ｍ、　ＡｒＨ）。

０ 元素分析　Ｃ２２Ｈ 計算（直Ｃ２５５ ６ 実験値Ｃ８５６ Ｓ、６ ９Ｎ３０，５ＣＣ ９９１−１３，８／１ ７９・ＣＱ　７．５＋ １６　Ｈ４０６ ５４ＣＱ、　７．６７ 〜 Ｎ、９ ０ ○０ 実施例８ 実施例１に記載の製法に従って、塩化メチレン４５ｚ（
ｉ中で亜リン酸トリフェニル３．９５ｕｆ！（１５ｍｍ
ｏｌ）および塩素を用いて亜リン酸［・リフェニル塩素
コンプレックスの溶液を調製し、塩化メチレン５ｚＱを
用いて４”−二！・ロベンジル　７−フェノキンアセト
アミド−３−メチル−３−セフェム４〜力ルホキシレー
ト４．８４ｇ（］　Ｏｍｍｏｌ）を加えた。さらにピリ
ジン１３πＱ、（１５、６ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレ
ン８ｔｔｒＱ、を−１０°Ｃにおいて３０分間にわたっ
て滴下した。水浴を取り除いて混液を３０分間撹拌し、
プロピレンオキノド２．　］、　ｚｃ（３０ｍｍ○１）
を加えた。１０分後に混液を氷水５０ｍＱでδＬ／Ｉ／
＋シて塩化カルシウム・２水和物で乾燥し、減圧下に蒸
発に付し、得られた油状物質にジエチルエーテル！５０
ｍ（ｌを加えて結晶化して標記化合物３４　Ｕ（６８，
６％）を読取した。融点１１０−１１１’Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ（２３，ピリジンｄ−５）６２、１６
（ｓ、　３）、３．２６（ＡＢｑ、２．Ｊ＝１８Ｈｚ）
、４．８３（ｓ、２）、５．０１（ｄ、１．Ｊ＝５Ｈｚ
）、５．２８（ｓ、２）、５．５２（ｂｄ、　１．Ｊ＝
５Ｈｚ）、６゜７〜８．２（ｍ、ＡｒＨ）。

実施例９ 実施例１に記載の製法に従って亜１ノン酸ト１ノフェニ
ルー塩素化合物（約１２．３ｍｍｏｌ）の溶液を調製し
、４′−ニトロヘンシル　７−フェノキシアセドアミド
−３−メチレンセファム−４−ノＪルホ牛ル−ト４．８
４ｇ（１０ｍｍ○１）を加え、さらにピリジン１．　Ｏ
１ｍ（！（１２，５ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン４ｚ
Ｒを１５分間にわたって滴下した。混液を一１０°Ｃ乃
至−１５°Ｃて約１５分間撹拌した後にプロピレンオキ
シド２．ｘｘｃ（３０ｍｍｏｌ）を加え、１５分後に混
液を氷水２５ｘｆ７で素早く洗浄して塩化カルシウム・
２水和物で約５分間乾燥し、減圧下に蒸発に付し、得ら
れた濃厚油状物質約１１ｇを四塩化炭素２５ｉ１２に溶
解した。四塩化炭素を留去して得られた生成物のＮＭＲ
スペクトルによれば、この生成物は亜リン酸トリフェニ
ルを含む標記イミノクロリドであった。

ＮＭＲ（ＣＣＱ４＞ ６３、４　（Ａ　ＢＱ＋　２）、４．８７（ｓ、２）、
５．３０（ｍ、３）、５．４５（ｓ、２）、６．７〜８
．４　（ｍ、　ＡｒＨ）。

粗製のイミノクロリドを塩化メチレン５０ｍｇに溶解し
てイソブタノール５　、１　ｍＢ　５５　ｍｍｏｌ）お
よび塩化水素で処理した。漏波の温度か約２０’Ｃ乃至
約３０°Ｃに昇温してから冷却ｌ谷を使用した。室ｌ晶
て２時間放置した後に生成物を濾取して洗浄乾燥シ、４
°−ニトロヘンシル　７−アミノ−３メチレンセファム
−４−カルボキシレート・塩酸塩３．５８ｙ（９２，７
％）を白色に近い結晶として得た。融点１８０〜１８１
°Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ−６） ６３、６７　（ｂｓ、　２）、５．０（ｄ、１．Ｊ＝５
Ｈｚ）、５３５〜５．６３（ｍ、６）、７６〜８．４（
ｍ、ＡｒＨ）。

実施例１０ 塩 イソブタノール４．　、１１Ｑ（４４，ｍｍｏｌ）およ
び塩化メチレン４０ｉＣから成る溶液に、２５°Ｃにお
いて、実施例１で製造した４゛−ニトロヘンシル　７−
（１クロロ−２−フェニルエチリデン）イミノ−３メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート２、８９ｇ（
８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を緩和な速度で約
１分１５秒間塩化水素で処理すると標記核エステルの塩
酸塩かセラチン状固体として性徴し、直ちに結晶化して
溶ｌ夜をペースト状にした。

撹拌効果は無かったので／ｌ！　岐を塩化メチレン４０
ｘＱて希釈し、得られた希アルコリノスｌ昆液を室温で
２時間撹拌し、標記化合物２．５２ｇ（８１，６％）を
凋取した。融点１８３５°Ｃｏ保液を塩化水素で処理す
るとさらに０．４７９の標記化合物が得られた（融点１
８３５℃）。このアルコリンスの合計収率は９６８％。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） ６２、２１　（ｓ、　３）、３．６５（ＡＢＱ、２　　
Ｊ＝１６Ｈｚ）、５．　］　８（ｑ、　２．　Ｊ　〜４
　Ｈｚ、β−ラクタムＨ）、５、４１　（ｓ、　２）、
７．６〜８．４（ｍ、ＡｒＨ）。

実施例１１ 環リン酸トリフ　エニル２．８９ｍ（！（１１ｍｍｏｌ
）および塩化メチレン５０ｍ（ｌから成る溶液に、−１
５°Ｃにおいて塩素を導通して亜リン酸トリフェニル塩
素コンプレックスの溶液を調製した。この溶７ｆｆｌニ
４”−二トロベンジル　７−フェノキシアセトアミド−
３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート５．
０２ｇ（Ｉ　Ｏｍｍｏｌ）およびピリジン０．８５ｊ！
（！（１１，５ｍｍｏりを加えて一１５°Ｃ乃至ｌＯｏ
Ｃにおいて１時間撹拌し、イソブタノール６゜ＯｍＱ（
６４、８ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を取り除き、Ｕｉ
（ｔを２時間にわたって室温に暖めると、約１５分後に
標記核エステル・塩酸塩が結晶化し、これを成敗して塩
化メチレンで洗浄し、乾燥すると標記化合物３．５５＠
（９２％）が白色の結晶として得られた。融点１８９°
Ｃ（分解）。

基質として４″−ニトロベンゾイル　７−ヘフタノイル
アミド メチル−３−セフェム カルボキシレート４．６１９（］　Ｏｍｍｏｌ）を用い
て工程（Ａ）の実験操作を繰り返し、核エステル・塩酸
塩６．３２ｇ（９３，８％）を白色の結晶として得た。

融点１．８８．５°Ｃ（分解）。

亜リン酸トリフェニル（ｌｌｍｍｏｌ）およびテＩ・う
しトロフラン（Ｔ　ＨＦ　）から収る溶液に、−１０’
Ｃにおいて塩素を導通して亜すン酸トリフェニル塩素コ
ンブレノクスの溶液を調製し、４′−二トロペンジル　
７−フニノキシアセトアミトー３メチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート４８４９（１０ｍｍｏｆ２）を
加えた。続いてピリジン０．９５ｍ（２（１１ｍｍｏ＆
）を加えて−１，０’Ｃで１時間撹拌し、室温に暖めて
さらに２時間撹拌した。次にインフタノール６、　Ｏ岬
（６５ｍｍｏのを加え、２時間後に結晶性の核エステル
・塩酸塩を勝敗してＴＨＦで洗浄し、乾燥した。収量３
．０３ｇ（７８，５％）。

融点１５１〜１５３°Ｃ（分解） ＝８７ （Ｄ）　　４″−ニトロベンジル　７−フェノキン亜リ
ン酸トリフェニル（約１１ｍｍｏのおよびアセトニトリ
ル４５村から成る溶液に、−１０°Ｃにおいて塩素を導
通して亜すン酸トリフェニル−塩素コンプレノクスの溶
液を調製し、この溶液に４ニトロベンジル　７−フェノ
キシアセトアミド３−メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート４．８４ｇ（１０ｍｍｏｆ２）およびピリ
ジン０．９５ｚＱ（１１ｍｍｏｆりを一１０′Ｃにおい
て加えた。混液を１０°Ｃで２時間撹拌した後に水塔を
取り除き、さらに２時間撹拌した後にイソブタノール６
、０３１Ｃ（６５ｍｍｏＱ）を加えた。結晶種を植えて
生成物を結晶化させ、１時間撹拌した後に濾取してアセ
トニトリルで洗浄し、乾燥した。収量２．５５ｆ（６６
１％）。融点１８４°Ｃ（分解）。

８ 亜すン酸トリフェニル−塩素試薬の形成およびその開裂
工程の溶媒として酢酸エチルを用いた点を除いて工程（
Ｄ）の操作を繰返した。収量２４８ｙ（６４，２％）。

融点１７７〜１７９°Ｃ（分解）。

並リン酸トリ（ｏ−ｔ・リル）−塩素コンプレツクスは
以下のようにして製造した。亜リン酸トリ（０トリル）
３．９１　ｆ！（１１ｍｍｏのを塩化メチレン４５ｚＣ
に加えて窒素雰囲気中で一１０’ｃに冷却−黄色を呈す
るまで塩素を導通した。次に亜リン酸トリ（ｏ−トリル
）約０．５ｍｍｏｆｉを加えて溶液を脱色し、４′−二
トロペンジル　７−フェノキシアセトアミド−３−メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート４．８４ｇ（
１０ｍｍｏ（２）およびピリジン１．０１岬（１２，５
ｍｍｏ□を加えた。冷却塔を取り除いて９０分間撹拌し
、イソブタノール５．１．ｍ（！（５５ｍｍｏｆりを加
えた。混液に塩化水素を導通してからおよそ５分後に結
晶化が開始し、９０分後に生成物をσσ取して塩化メチ
レン２５ｘ（！で洗浄し、減圧乾燥した。収量３．４６
９（８９，６％）。融点１８４°Ｃ（分解）。

塩化メチレン５０ｍ（２に、−１０′Ｃにおいて塩素を
導通し、次に溶液が常に黄色を呈する割合で亜リン酸ト
リフェニルを滴下して亜すン酸トリフェニル−塩素動力
学的コンブレノクスの溶液を調製した。亜リン酸トリフ
ェニルの滴下がほぼ完了した時点で塩素の浸漬を停止し
た。次に溶液が脱色されるまで亜リン酸トリフェニルを
加えた。亜リン酸トリフェニルは合計３．０ｚ１２（１
１，４ｍｍｏｆ２）使用した。この溶液に４°−ニトロ
ベンジル　７フエノキシアセトアミドー３−メチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート５．Ｏｇ（１０，３
ｍｍｏ１２）を加え、さらにジビニルベンゼンービニル
ビリジン共重合体５．０ｆ？を加えた。冷却を谷を取り
除いて混ｌ伎を室１品で２時間撹拌し、重合体を濾去し
て約２０ｍＱの塩化メチレンで洗浄した。濾液をイソフ
タノール６、０Ｒ（！（６４，８ｍｍｏｆ２）て処理し
て塩化水素を約２分間溝通すると、およそ３分後に核生
成物・塩酸塩の結晶化が始まり、それを１時間後に濾取
して塩化メチレンで洗浄し、乾燥した。核エステル・塩
酸塩の収量は２．９８ｇ（７５％）であった。融点１８
３°Ｃ（分解）。

亜リン酸トリ（ｐ−メトキンフェニル）−塩素コンプレ
ックスの溶液は以下のようにして調製した。

塩化メチレン４５ｍＱ、に、−１０’Ｃ乃至−２０°Ｃ
において亜リン酸トリ（ｐ−メトキンフェニル）／１．
６！？（Ｉ　１．．５ｍｍｏのおよび塩化メチレン約５
ｍＱから成る溶液を商船し、同時に終点か無色となるよ
うに塩素を導通した。亜リン酸試薬を全部添加した後に
、さらに塩素を加えて溶ｆ夜を淡黄色に着色した。

過剰の塩素による溶液の色は、亜リン酸エステルをさら
に加えなくても消えた。得られた溶液に、塩化メチレン
５ｍＱを用いて４′−二トロペンシル７−フエノキシア
セトアミド−３−メチル−３セフェム−４−カルホキシ
レー１４．８４ｇ（１０ｍｍ○のを流し込み、次いでピ
リジン１．０１ｚ（！（］２．５ｍｍｏのを含む塩化メ
チレン４ｒｔｒＱを１５分間にわたって加えた。混液を
−１０℃において１５分間撹拌した後にイソブタノール
５　、　ｌ　ｍＱ（、５５ｍｍｏｃ）を加えた。塩化水
素を混液に導通し、短時間後に冷却浴を取り除いた。室
温において２時間放置した後に核エステル・塩酸塩０．
８９９＜２３％）を濾取した。融点１７３〜１７４°Ｃ
０ ミンを使用］ 塩化メチレン４５籾に、−１０°Ｃにおいて亜リン酸ト
リフェニル３．１６ｉ（（１２ｍｍｏのと同時に塩素を
導通して亜すン酸トリフェニル−塩素動力学的コンブレ
ソクスの溶液を調製した。この間、溶液を淡黄色に保っ
た。さらに亜リン酸トリフェニル（０、５ｍｍｏｆりを
加えて溶液を脱色した。得られた溶液に、塩化メチレン
５ｍＱを用いて４′−ニトロペンシル　７−フェノキシ
アセトアミド−３メチル−３−セフェム−４−カルホキ
フレー１・４、８４１７（］、　Ｏｍｍｏ（）を流し込
んた。５分後にトリエチルアミン１　、８　Ｎｌ２（１
３ｍｍｏＱ）を含む塩化メチレン８ｘＱを１５分間にわ
たって加えた。混液を１０００において１５分間撹拌し
た後に冷却浴を取り除き、インブタノール５　、１　ｘ
（！（５５ｍｍｏｆりを加えた。次に塩化水素を約３分
間溝通し、結晶種を植えて室温に暖めた。２時間後に標
記核エステル・塩酸塩１．２８９＜３３．２％）を濾取
した。融点１８０．５°Ｃ（分解）。

トリエチルアミン塩基の代わりに１，５−ノアザビシク
ロ［５，４，０］−５−ウンデセン（Ｄ　Ｂ　Ｕ）１、
９５ｉ（！（１３ｍｍｏのを用いて工程（１）の操作を
くり返して核エステル・塩酸塩０．５９９（１５，３％
）を得た。融点１８１°Ｃ（分解） ４−ニトロペンシル　６−フ二ノキシアセトアミドペニ
シラ不−ト・■−オキシド５．０２ｇ（１０ｍｍｏｃ）
、ビリジニウムンク口口メタンホスボ不−ト０．２５ｇ
（１ｍｍｏ１２）および１，１．２−トリクロロエタン
８８村から成る溶液を４時間加熱還流した。混液を減圧
下に約４４ｍ（ｌに濃縮した。亜リン酸トリフェニル３
．１５ＩｌＩＱおよび１，１．２−トリクロロエタン４
４ＭＱから成る溶液に、−１０℃において塩素を導通し
て亜リン酸トリフェニル−塩素試薬の溶液（１２ｍｍｏ
ｇ）を調製した。塩素は、溶液が黄色を呈するまで導通
した。次に亜リン酸トリフェニルを１滴加えて溶液を脱
色した。この溶液に、上記濃縮液を一１０’Ｃにおいて
加えた。さらに−１０℃においてピリジン０．８９ｉ（
！（］　］　ｍｍ○Ｑ）を加え、３０分後に氷ｌ谷を取
り除いて混液を室温に暖めた。３０分後にさらに０．４
．２ｙ、Ｑ（５ｍｍＯＣ）のピリジンを加えて３０分間
撹拌し、イソフタノール９，２Ｓ抑（］、ＯＯｍｍｏの
を加えた。混ｌ夜を一夜撹拌すると生成物が結晶化し、
標記核エステル・塩酸塩２．６７９（６９，２％）を濾
取した。

融点１８３℃（分解）。

ピリジンの代わりに２，６−ルチジン１．２５＊（ｉ（
１１ｍｍｏ＆）を用いた点を除いて工程（Ｋ）の操作を
繰り返した。インブタノールを加えた後に塩化水素を約
６０秒藺導通すると、およそ２〜３分後に結晶化が始ま
り、核エステル・塩酸塩２．４７ｙ（６４％）か得られ
た。融点１７３°Ｃ（分解）実施例　１２ 亜リン酸トリフェニル０４叶（１、５ｍｍｏＱ）および
塩化メチレン１０ｉｆｆから成る溶液を撹拌し、溶液か
黄緑色を呈するまて塩素を一１０’ｃにおいて導通した
。亜リン酸トリフーニルを少量商船すると溶液は完全に
脱色された。得られた溶液に４′ニトロヘンンル　７−
フェノキシアセトアミド３−メトキシ−３−セフェム−
４−カルボキンレート０．５ｇ（１ｍｍｏの、さらにピ
リジン０．１２ｍ１２（］　、　５　ｍｍｏＱ）を加え
た。冷却浴を取り除いて混液を室温で１．５時間撹拌し
、インブタノール０６酎（６、４ｍｍｏｃ）を加えると
、５分以内に標記核・塩酸塩の結晶化が始まった。■　
５時間後に標記化合物０．３ｇ（７５％）を灰白色の結
晶として濾取した。融点１８５°Ｃ（分解）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） ６３．９２（ｂｓ、２）、４．０（ｓ、３）、５．０２
（ｄ］、　Ｊ　＝５Ｈｚ）、　５．３２（ｄ、　１．　
Ｊ　＝５Ｈｚ）、　５４５（ｓ、２）、７．６〜８．４
（ｍ、ＡｒＨ）。

元素分析　Ｃ，５Ｈ，、Ｎ３０６３Ｃ＆計算値二Ｃ２４
４，８４；Ｈ＋４．Ｏｌ、；Ｎ、１０．４６ＣＣ，８，
８２Ｓ７．９８ 実験値：Ｃ，４４，６９，Ｈ，４，１７ＮＣ（２，９，
０５；Ｓ、７．７７ 実施岡　１３ １０．３４ ４′−ニトロベンジル　７−フェノキンアセトアミド−
３−メチレンセファム−４−カルホキシレート・１−オ
牛シト５．０２ｙ（１０ｍｍｏＣ）、アミＬｉ７２．４
村（２２，５ｍｍｏのおよび塩化メチレン５０ｘ（ｌか
ら成る溶液に、１５℃においてアセチルプロミド１．、
６７ｉｆｆ（２２，５ｍｍｏ１２）を１０分間にわたっ
て滴下した。混液を０°Ｃに冷却して氷水２５ｍＱを加
え、３０分間撹拌した。塩化メチレン層を分離して各２
５岬の水および棒金塩水で順次洗浄−無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥して減圧下に２５村に濃縮した。亜リン酸トリ
フェニル２．８９ｓ（！（ＩＩｍｍｏのおよび塩化メチ
レン２５村から戊る溶液に、溶液か黄色を呈するまで一
１０’Ｃにおいて塩素を導通して亜すン酸トリフェニル
−塩素動力学的フンプレソクスの溶ｉ（ｋを調製し、さ
らに亜リン酸トノフェニル０　、１２　ｚｃ（０、４，
６ｍｍｏ１２）を加えて溶液を脱色した。得られた溶液
に、−１０’ｃにおいて前記濃縮液を加えた。次にピリ
ジン０．９３ｍ（！（］１　、５　ｍｍｏ１２）を加え
て水浴を取り除き、混液を室〆品に暖めた。１時間後に
インブタノール５．１＋６（５５ｍｍｏｆりを加えると
約１０分後に結晶化が始まった。混液を室温で９０分間
撹拌した後に標記核エステル・塩酸塩３．１７ｇ（８２
，１％）を濾取した。

融点１８２°Ｃ（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） ６３．６（ｂｓ、　２）、　４．９５（ｄ、　２．　Ｊ
　＝５Ｈｚ）。

５、３３〜５．７（ｍ、　６）、　７．６〜８．４（ｍ
、　ＡｒＨ）。

実施例　１４ ２．４−ジクロロベンゾイル　セファロスポリンＣジベ
ンズヒドリルエステル１．３９９（１，５ｍｍｏのおよ
び塩化メチレンＬＯｍ（ｌから成る溶液に、３５℃にお
いてピリジン０４８４　ｍＱ＜　６　ｍｍｏ（りを加え
た。得られた溶液に、塩化メチレン］Ｏｚ（中、−１０
℃において亜リン酸トリフェニル１５７　ｘＱ＜　６　
ｍｍｏのと塩素から製造した亜リン酸トリフェニル−塩
素試薬の溶液を加えて約■８°Ｃて１５０分間反応させ
た後に混液を一５°Ｃに冷却し、インブタノール３０ｘ
Ｉ２で処理した。層成を約２０′Ｃに暖めて溶媒を留去
し、得られた暗褐色のシロップ状残渣を塩化メチレン２
０ｍ（！および水１０村に溶解した。塩酸を加えて水層
のｐＨ値を０．９に調整し、塩化メチレン層を分離して
ｐＨ７，５において水で抽出した。塩化メチレン層を硫
酸マグ不シウｌ、で乾燥して減圧下に蒸発に付し、得ら
れた暗褐色のシロップ状物質約３５りを酢酸エチルトル
エン（３：７）３．５ｚＱに溶解して、９ｍｍカラムを
用いてシリカゲル４０２上にクロマトグラフした。最初
に酢酸エチル−トルエン（３：７）Ｕ液で溶出し、次に
トルエン−酢酸エチル（１：１）？ｕ液で溶出すると標
記化合物０．２４ｇ（３６％）か得られた。

９ 実施例　１５ ２．４−ジクロロベンゾイル　セファロスポリンＣ２，
９４ｇ（５ｍｍｏｆり、キノリン０．１６ｍ１２（１３
４ｍｍｏの、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン２．３９ｆｆＱ
（１５ｍｍｏｃ）および塩化メチレン３０ｍＱから成る
スラリーに、室温においてアセチルクロリド２．４５ｍ
（！（３４、５ｍｍｏｆ２）を加えた。混液を一２５°
Ｃに冷却してジエチルアニリン０　、６　ｘｆ２（３、
７５ｍｍｏｆ２）を加え、さらに亜リン酸トリフェニル
３．６８叶（１４ｍｍｏのおよび塩化メチレン１５ｉＱ
から誘導した亜リン酸トリフェニル−塩素試薬の溶液を
加えた。

冷却浴を取り除いて混液を２時間にわたって室温に暖め
た。混液を−１５℃に冷却してプロピレングリコール８
　、５　ｍＱ（１１，６ｍｍｏｃ）を加え、２０’Ｃに
おいて約０５時間撹拌した後に再び一１５°Ｃに冷却し
、氷水２５ｘ（！と合併した。水層を分離し、水酸化ア
ンモニウム３．３ｚＱを加えてｐＨを３５に調整し、水
塔で１．５時間撹拌して７−ＡＣＡｏ、４ｙ（２９％）
を濾取した。

実施例　１６ フーフエノキンアセトアミトー３−メチル−３セフェム
−４−カルボン酸３．４０９（１０ｍｍｏ（り、キノリ
ン０．１５８ｚ（２（］、、３４ｍｍｏｆｆ）、Ｎ、Ｎ
−ジエチルアニリン２．３８ｚ（（１５ｍｍｏのおよび
塩化メチレン３０ｖｒＱから成るスラリーに、室温にお
いてアセチルクロリド２．４６ｘｆｆ（３４，５ｍｍｏ
のを加えた。混液を１８〜２２°Ｃにおいて約６時間撹
拌して一１５℃に冷却し、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン０
．６ｉ１２（３，７５ｍｍｏｆ２）および亜リン酸トリ
フェニル３６８πＱと塩素によって塩化メチレン１．５
ｉＱ中で得られた亜リン酸トリフェニル−塩素試薬の溶
液を加えた。冷却浴を取り除き、次の７分間で混液をほ
ぼ室温まで暖めた。ｄｔ夜を一２０’Ｃに冷却してイソ
ブタノール１０．７Ｍｆｆ（１１６ｍｍｏのを加え、再
び冷却浴を取り除いた。アルコールを加えてから約４５
分後に多量の固体沈澱がみとめられた。室１品でさらに
０５時間放置した後に混を夜をｏｏｃｉこｉ金印し、７
−ＡＤＣＡｌ、９５９（７３％）を廟取した。ＮＭＲス
ペクトルによれば、生成物には若干の不純物が含まれて
いた。

実施例　１７ ツーフェノキシアセトアミド−３−アセトキシメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム４．１８９（
９，７６ｍｍｏＱ）、キノリンＯ，１５４，１１２（１
、３１ｍｍｏｆｆ）、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン２．９
１２１１２（１８、２ｍｍｏＱ）、および塩化メチレン
２９ｍＱから成るスラリーに、アセチルクロリド２．４
．０ｚＱ＜　３３　、６　ｍｍｏ（）を室温において加
えた。室温において■時間１５分放置した後に混液を一
３５°Ｃに冷却し、塩化メチレン１５村中で亜すン酸ト
リフズ。

ニル３．６ｚ１２（１３ｍｍｏのおよび塩素から製造し
た亜リン酸トリフェニル−塩素動力学的コンプレックス
の溶液を加えた。混液を一２５°Ｃ乃至−２０°Ｃにお
いて約６０分間撹拌してイソブタン−ルｌ０．５ａｌ！
を加え、ＯｏＣに暖めて２時間撹拌した。

この混液を氷水５０ｇに圧加し、水層を分離してｐＨ３
，５に調整した。この水溶液を窒素雰囲気中、水浴で１
時間撹拌して７−ＡＣＡ２．７ｇ（７８％）を成敗した
。

実施例　１８ セファロスポリンＣのナトリウム塩４．５５ｇをクロロ
ホルム（Ａ　ｍｙｌｅｎｅ　−１ｎｈｉｂｉｔｅｄ）　
１４２　ｍＱに懸濁し、これを６７ＭＩ２まで蒸留した
。このクロロホルム　懸濁液を２６℃に冷却してキノリ
ンｏ４６４　ｍＱｃ３　、９４　ｍｍｏｆり、ジエチル
アニリン６９５ｘｃ（４３、５ｍｍｏｃ）およびアセチ
ルクロリド９．３０ｚ（！（１３１ｍｍｏＱ）を加え、
７分間にわたって撹拌しなから約３５°Ｃに暖め、加熱
を中止した。２時間撹拌した後、ビュフナー構斗で、ガ
ラス濾紙にハイフロ紙を重ねたものを用いて濾過した。

塩素と亜リン酸トリフェニル８　、９　ｍＱ（３４ｍｍ
ｏ１２）を−２０′Ｃにおいてクロロホルム３５ｉ１２
に同時に添加して調製した亜リン酸トリフェニル−塩素
試薬の溶液を、−３００Ｃにおいて上記濾ｌｒ１とジエ
チルアニリン３．２ｉ（！（２０ｍｍ○のとの混液に加
えた。混液を一２０°Ｃ乃至−１５°Ｃて６０分間撹拌
した後に３５°Ｃに冷却し、プロピレングリコール１５
＊Ｃを加えた。この混液をＯｏＣで２時間撹拌して氷５
１ｇに圧加し、クロロホルム層を分離して氷水５９で再
抽出した。水性抽出液を合し、水酸化アンモニウム約７
．５ｉｆｆを加えてｐＨ値を３５に調整し、液面に気流
を吹きつけて残っているクロロホルムを除去しながら水
浴で６０分間撹拌した。スラリーを濾過し、得られた生
成物を水６ｍ（１、メタノール１５ｘ（！およびアセト
ン５ｍｆｆで順次洗浄し、７−ＡＣＡ（風乾済み）　１
．８７ｇ（７３％）を得た。

実施例　１９ （Ａ）　　シクロへキサンで安定化し、４Ａモレキユラ
ーンーブスで乾燥させた塩化メチレン８０ｍ（ｌにセフ
ァロスポリンＣ・ナトリウム塩・２水和物４８　ｇ（ｌ
　ＯｍｍｏＱ）を懸濁し、水酸化カリウムて乾燥させた
ジエチルアニリン７．４ｙ（８ｘＣ，５０ｍｍｏのおよ
びアセチルクロリド４．７ｇ（４，３７１７！、　６０
ｍｍ。

のを加えた。混液を本店中、３０〜４０’Ｃて１時間、
さらに室温で２時間撹拌し、不溶性物質１６５ｇを濾去
した。反応１ｆＪ２を水−アルコール浴で冷却し、以下
のように調製した亜すン酸トリフェニル−塩素動力学的
化合物の溶液に加えた。まず、亜リン酸トリフェニル６
、８ｇ（５，８１１Ｑ、　２２ｍｍｏＱ、）を無水塩化
メチレン１００ｉ（！に加えて水−アルコールを温度に
ｌ金印し、溶液が黄色を呈するまで塩素を導通した。さ
らに亜リン酸トリフェニルを２〜３滴加えると溶液は脱
色された。この上記２つの溶液を氷−アルコール温度に
おいて混合し、ジエチルアニリン３．３ｇ（３，５籾、
　２２　ｍｎｏのおよび塩化メチレン２０ｚρから成る
溶液を１０分間にわたって加えた。ａ液を冷却下に２時
間撹拌し、さらに約−３５°Ｃに冷却して、３Ａモレキ
ユラーンーフスで乾燥したインブタノール６、０ｇ（７
，４ａ（！、　８０　ｍｍｏ＆）で処理した。次に塩化
水素を約３０秒開環通して混液を一夜冷却した。この塩
化メチレン溶液に水２０ｍ（ｌを加え、得与れた２層混
成を５分間強撹拌した。塩化メチレン層を分離して水２
０ｍ（ｌで洗浄し、水層と洗浄液を合して酢酸エチルで
洗浄し、飽和炭酸水素アンモニウム溶酸を加えてｐＨを
３８に調整した。水浴温度で３０分間放置した後に水性
スラリーを痔過して７−ＡＣＡ　１５ｇ（減圧乾燥、８
３％）を得た。

（Ｂ）　　セファロスポリンＣ・ナトリウム塩・２水和
物４．８ｇ（Ｉ　Ｏｍｍｏｆりをテトラヒドロフラン（
５Ａモレキユラーシーブスで乾燥済み）８０ｍＱに懸濁
し、水酸化カリウムで乾燥したジエチルアニリン７．４
ｇ（８，○ｘＱ、　５０　ｍｍｏｆりおよびアセチルク
ロリド４．７ｇ（４，３ｒｔｔＱ、　６０ｍｍｏＱ）を
加えた。この混液を水浴中、約３０〜４０’Ｃで１時間
、ざらに室ｌ晶で約２５時間撹拌し、不溶物質５．７ｇ
を濾去した。ａ液を氷−アルコール浴で冷却し、工程（
Ａ）と同様に調製した亜リン酸トリフェニル−塩素コン
プレックス溶液（但し、塩化メチレンの代わりにテトラ
ヒドロフランを溶媒として用いた）に加え、ジエチルア
ニリン３．３ｇ（２２ｍｍｏのおよびテトラヒドロフラ
ン２０ｍ（ｌから戊る溶液を１０分間にわたって滴下し
た。混液をｔ／Ｂ却下に２時間撹拌し、さらに約−３５
°Ｃに冷却してプロピレングリコール１６ＲＱて処理し
た。塩化水素を約１５秒開環通して混液を一夜冷却し、
工程（Ａ）と同様な処理をすると７−ＡＣＡ　１．２ｇ
＜４５％）が得られた。

（Ｃ）Ｎ−クロロアセチル・セファロスポリンＣキノリ
ン塩・１水和物３　、３９（５ｍｍｏＱ）を塩化メチレ
ン（シクロヘキサンで安定化し、４ＡモＬｚ−ｔ−ニラ
ー／−ブスで乾燥済み）４０ｘＱに懸濁し、水酸化カリ
ウムで乾燥したジエチルアニリン３．０ｙ（２０ｍｍｏ
（１）およびアセチルクロリド１．９９（１，８ｘＣ。

２５ｍｍｏのを加えて室温で１時間撹拌した。混液を水
−アルコール浴で冷却し、亜リン酸トリフェニル３．４
９（１１ｍｍｏ１２）を用いて前記工程（Ａ）と同様に
調製した亜リン酸トリフェニル−塩素フンフレックスの
溶液に加えた。この混液にジエチルアニリンＩ　、　６
ｇ（］　１　ｍｍｏ□および塩化メチレン１０ｘＱから
戊る溶液を１０分間にわたって滴下して冷却下に２時間
撹拌し、さらに約−３５°Ｃに冷却してイソブクノール
（３Ａモレキユラーシーブスで乾燥済み）３．７ｍ（！
で処理した。混液に塩化水素を約１５秒開環通して一夜
冷却し、工程（Ａ）に記載の操作を実施して７−ＡＣＡ
　　７３０灰ｇ（５４％）を得た。

実施例　２０ （Ａ）　　ベンセン４５ｚＱに、ｔｏ−１５℃において
塩素および亜１／ン酸トリフェニル３．１６ｍ（２（１
２ｍｍｏｆりを同時に加えた。亜リン酸トリフェニルの
最後の１滴で溶液が透明になるまでは、混液はわずかに
黄色を呈していた。この溶液に２’、　２’。

２−トリクロロエチル　７−フェニルアセトアミド−３
−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート４．６
４ｇ（Ｉ　Ｏｍｍｏのを加えて１０〜１５℃において５
分間撹拌し、ピリジン１．１ｉ（（１２゜５　＋ｎ＋ｎ
ｏｆｆ）を含むヘンゼン８ｎ（！を］５分間にわたって
加えた。混液を合Ｍ−ｔ　４５分間撹拌した後にイソブ
タノール５　、１　ｍＱ＜　５５　ｍｍｏ（２）を加え
、塩化水素を約９０秒開環通した。混液を室温において
２時間撹拌し、この間に結晶化した標記核エステル・塩
酸塩３　５ｇ（９１，６％）を濾取した。融点１７９°
Ｃ（分解几 ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） ６２．２７（ｓ、３）、３．６（ＡＢｑ、２．Ｊ＝１６
Ｈｚ）、５．００（ｓ、２）、５．１２（ｑ、２．Ｊ＝
４Ｈｚ、β−ラクタムＨ）。

（Ｂ）　　１０〜１．５°Ｃの代わりに室温（２０〜２
５°Ｃ）で実施する点を除いて実施例２ｏ工程（Ａ）の
操作を繰り返して標記核エステル・塩酸塩３２６ｇ（８
５，４％）を得た。融点１７９°Ｃ（分解）実施例　２
１ 塩 亜すン酸ト５ノフェニル２６３尻（（ＩＯｍｍｏのおよ
び塩化メチレン５０ｍＣから成る溶液に、０〜５°Ｃに
おいて、溶液か黄色を呈するまで塩素を導通した。溶液
が透明になるまで亜リン酸トリフェニルを浦和して過剰
の塩素を除去した。これには、さらに０．４７ｍＱ（１
，８ｍｍｏＱ）の亜リン酸トリフェニルを要し、その結
果１］、Ｓｍｍｏ＆の亜リン酸トリフェニル−塩素動力
学的化合物か得られた。この溶液に４°−二トロベンジ
ル　７−フェノキシアセトアミド−３−クロロ−３−セ
フェム−４カルホキンレート５．０４ｇ（１０ｍｍｏＣ
）およびピリジン１．０１＋７２（１２，５ｍｍｏのを
含む塩化メチレン２πＱを加えると混液の温度が５〜１
２℃に昇温した。混液を室温で２時間撹拌してインブタ
ノール５　、１　ｍＱｃ　５５　ｍｍｏＩ２）を加える
と１０分以内に標記核エステル・塩酸塩の結晶化が始ま
った。これを１５時間後に濾取して乾燥すると標記化合
物３７１９（９１，４％）がほぼ白色の結晶して得られ
た。

融点１８０−１８１°Ｃ（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） δ　３．７．（ｂｓ、　２）、　５．３３　（ｑ、　２
．β−ラクタムＨ）、　５．４．６　（ｓ、　２）、　
７．５〜８．４　（ＡｒＨ）。

実施例　２２ 塩 亜リン酸トリフェニル２８９尻（２（ｌｌｍｍｏのと塩
化メチレン５０ｚ（！から成る溶液に、０〜５°Ｃにお
いて、溶液が黄色を呈するまで塩素を導通した。

次に亜リン酸トリフェニル０．１１ｉＱ（０，６５ｍｍ
。

（２）を加えて透明な溶液とし、０〜５°Ｃにおいて塩
化メチレン５ＲＱを用いて４°−ニトロベンンル７一フ
エノキンアセトアミド−３−メチル−３セフェム−４−
カルボキシレート４．８４ｇ（１０ｍｍｏ（）を流し込
んだ。次にピリジン１．０１ａ（！（１２゜５　ｍｍｏ
のを加えると混液は５〜ｉｏ’ｃに昇温した。

混酸を室温に暖めて２時間撹拌し、インブタノール５　
、１　ｘ（！（５５ｍｍｏｆ２）を加え、約２０分後に
塩化水素を微量導通すると生成物が直ちに結晶化した。

２．５時間後に生成物を濾取して乾燥し、標記核エステ
ル・塩酸塩３．２９９（８５，３％）を得た。

融点１７７°Ｃ（分解）。濾液を塩化水素で処理すると
さらに０３２ｇの標記化合物が得られた。総収量９３％
。

実施例　２３ 亜リン酸トリフェニル２．８９ｘＱ、（１１ｍｍｏ□と
塩化メチレン５０ｍ（ｌから戊る溶液に、５〜１０’Ｃ
において、溶液が淡黄色を呈するまで塩素を導通した。

次に亜リン酸トリフェニルを２滴加えて透明な溶液とし
、５〜ｉｏ’ｃにおいて４°−ニトロベンジル　７−フ
ェニルアセトアミド−３−メチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート４．６７　ｆｌ（１０ｍｍｏ（１）、
さらにピリジ７０．８５Ｒ５（１０゜５　ｍｍｏのを加
えた。この溶液を室温に暖め、２時間後に１５°Ｃに冷
却してイソブタノール５．ｘｘｆｆ（５５ｍｍｏＱ）を
加えた。混液を室温において２時間撹拌し、この間に結
晶化した生成物を３回に分けて濾取した。総収量３．５
ｙ（９ｏ、　６％）。融点１８８°Ｃ（分解）。

実施例　２４ 塩 基質として４−ニトロヘンシル　７−フェノキンアセト
アミド−３−メチル−２−セフェム４−カルホキシレー
ｈ　４．、８４ｇ（１０ｍｍｏのを用いた点を除いて、
実施例２３に記載の操作を繰り返し、標記核エステル・
塩酸塩３．２７ｇ（８４，７％）を得た。融点１８４°
Ｃ（分解）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） ６１．９６（ｓ、　　１５．］、２（ｂｓ、２）、５．
４（ｍ）６．３４（ｂｓ、　１）、７．６〜８．４（Ａ
ｒＨ）。

実施例　２５ 基質として４°−ニトロベンジル　７−フェノキンアセ
トアミド−３−メチル−２−セファｔ１４−カルホキシ
レート４．、８３ｇ（１０ｍｍｏＱ）を用いた点を除い
て、実施例２３に記載の操作を繰り返して標記核エステ
ル・塩酸塩３．５８９（９２，８％）を得た。融点１７
６５〜１７７℃（分解）。ＮＭＲスペクトルによれば、
この生成物は実施例９て得られた生成物と同一であった
。

実施例　２６ 塩酸塩 亜リン酸トリフェニル２．８９ｉＱ（１１ｍｍｏのと塩
化メチレン５０ｍＱから成る溶液に、５〜１０°Ｃにお
いて、溶液か黄色を呈するまで塩素を導通した。次に亜
リン酸トリフェニルを３滴加えて透明な溶液とし、冷却
浴を取り除いて４′−ニトロベンジル　７−フェノキシ
アセトアミド−３−アセトキシ−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート５２８　ｇ（１０ｍｍｏｆ２）およびピ
リジン０．８５ｄ（１０５ｍｍｏＱ）を加え、室温で２
時間撹拌した後にインブタノール６、０ｉｉ２（６４，
８ｍｍｏのを加えると８分以内に生成物の結晶化が始ま
った。これを２時間後に濾取して標記核エステル・塩酸
塩２．５７９（５９９％）を白色の結晶として得た。融
点１６０’Ｃ（分解）。濾液中にも生成物がみとめられ
たか単離しなかった。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） ６２、２（ｓ、　３）、　３．９３（ｂｓ、　２）、　
５．４５（ｍ）、７　６−８．／Ｉ　（ＡｒＨ）。

実施例　２７ 亜リン酸トリ（ｐ−クロロフェニル）５．１７ｇ（１２
、５ｍｍｏｆ２）、ピリジン０．２７　ｚｃ（３、２８
ｍｍｏＱ′）および塩化メチレン２５ＲＱから成る溶液
に、−７０℃において塩素を導通した。アミトン０．４
０１１４を加えて過剰の塩素を除去し、４′−二トロベ
ンジル　７−フェノキシアセトアミド−３−メチル３−
セフェム−４−カルボキシレート２４２９（５ｍｍｏｆ
２）およびピリジン０．７９Ｒｆｆ（９，２２ｍｍｏの
を含む塩化メチレン／ＩｍＱを１１分間にわたって滴１
５ 下した。３時間後に冷却浴を取り除いてイソブタノール
６９４酎を加え、混液を約−１○０Ｃに暖めた後に塩化
水素を約１分開環通した。１５分後に混液を濾取し、標
記化合物１．８６９（９６％）を白色の固体として得た
。融点１８４〜１８５°Ｃ（分解）。

実施例　２８ ピリジン０．１ｚＱを含む塩化メチレン４５酎中で、−
１５°Ｃにおいて塩素と亜リン酸トリフェニル（１２，
３ｍｍｏ（２）から製造した亜リン酸トリフェニル−塩
素コンプレックスの溶液に、ベンジル７−フヱニルアセ
トアミドー７−メトキシー３アセトキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボキルレート５．１１ｇ（１０ｍｍｏ
ｆりを加え、さらにピリジン１．０１ｉｆ２（１２，５
ｍｍｏＱ）を含む塩化メチレン４ｍＱを１０分間にわた
って滴下した。−１５℃乃至−１０°Ｃにおいて５０分
間撹拌した後にプロピ１６ レンオキンド２　、１　ｍ（１（３０ｍｍｏのを加え、
０°Ｃ１−おいてさらに１０分間撹拌した後に氷水２５
ｉＣて洗浄して塩化カルシウムで乾燥し、減圧下に蒸発
にｆτ１してシロソブ状物質１１ｉ１１を得た。生成物
を四塩化炭素中で３回摩砕し、エーテル’Ｅｒ０ｘＱ、
に溶かし、ｉ澱０．５ｇを、デカンテーンヨンして除去
し、減圧下に約２！５ｍＱに濃縮した。得られた油状物
質をヘキサン２５岬で稀釈し、ヘキサン−エーテル（１
：１）で２回洗浄し、減圧下に四塩化炭素から２回蒸発
に付し、標記化合物２．５ｇを泡状物質として得た。

ＩＲ（ｃ＋−ｒｃｃ３） １７８０　１７３０ｃｘ ＮＭＲ（ＣＤＣ（！３．ピリジン　ｄ−５）δ　１，９
６（ｓ、３）、３．３（ＡＢｑ）、３．４３（ｓ２）、
３．９３（ｓ、２）、４．８６（ＡＢｑ）、４．９３（
ｓ、　ｌ　）、’５．２５　（ｓ、　］　）、　７．３
　（ＡｒＨ）。

実施例　２９ 水素酸塩 ピリジン２　、　］、　ＯｍＱ（２６ｍｍｏ□を含む塩
化メチレン１００ｕｉ２中で、−１００Ｃ乃至−１５℃
において亜リン酸トリフェニル６、６７ｚＱ、（２５，
４ｍｍｏＣ）と臭素１　、３０ｘＱ（２５，４ｍｍｏの
から製造した亜り７Ｈト１）フェニル−臭素コンプレツ
クスの溶液２５．４尻Ｑに、４−ニトロベンジル　７−
フェノキシアセトアミド−３−メチル−３−セフェム−
４カルホキシレート９．６７９（２０ｍｍｏ（りを加え
た。

１．０’Ｃ乃至−１５°Ｃにおいて１時間放置した後に
冷却浴を取り除き、イソブタノール１３．８８ｍ（２（
１５０ｍｍｏのを加えた。混液を室温で２時間撹拌し、
標記化合物４．、７６９（５５，３％）を濾取した。融
点１７９〜１８１°Ｃ（分解） 元素分析　Ｃ、Ｈ、ｌｌＮ３０５ＳＢｒ計算値：Ｃ，４
１，８７；Ｈ，３，７５；Ｎ、９．７７；Ｓ、　７．４
５；Ｂｒ、１８．５７ 実験値Ｃ４２，０４Ｈ３，５７・Ｎ９５４Ｓ、　７．５
４；Ｂｒ　１ｇ、３７ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｃｌ−６） ６２．２（ｓ、３）、３．６５（ｂｓ、２）、５．２７
（ｍ２．β−ラクタムＨ）、　５．４２（ｓ、　２）、
　７．６〜８．４（ｍ、４．ＡｒＨ）。

実施例　３０ ヘンズヒドリル　７−（４−メチルヘンズアミド）−７
−メ１〜キシ−３−（１−メチル−１，２，３４−テト
ラゾール−５−イルチオ）メチル−１テチアー１−オキ
サ−３−セフェム−４−カルボキンレート２００Ｒｇお
よび重クロロホルム１０＊（！から戊る溶液に、−１５
°Ｃ乃至ＯｏＣにおいて、数時間にわたって類リン酸ト
リフェニル−塩素コンプレックス（常法により製造）４
当量およびピリジン４当量を加えた。過剰量のコンプレ
ノクスとピリジンを要したのは、オキサセフェム出発物
質中に不純物か含まれていたためである。四塩化炭素お
よびエーテルを順次加えて塩および不純物を沈澱させ、
溶媒を留去して油状物質を得た。この油状物質のエーテ
ル抽出液のＮＭＲスペクトルによれば、この物質には標
記化合物と亜リン酸トリフェニルが含まれていた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ（３） ６２、２５（ｓ、　３）、　３．５３（ｓ、　３）、　
３．６５（ｓ３）、　４．１６（ｓ、　２）、　４．５
３（ｂｓ、　２）、　５．１６（ｓ、１、Ｃ６−Ｈ）。

実施例　３１ ンレート 亜リン酸トリフェニル２．８９ｘ０．（１１ｍｍｏｆ２
）を塩化メチレン５０ｍＱに溶かした溶液に、−１５°
Ｃにおいて溶液が黄変するまで塩素を導通した。この溶
液に亜リン酸トリフェニル２滴を加えて脱色し、得られ
た亜リン酸トリフェニル−塩素試薬溶液に４′−ニトロ
ベンジル　７−フェニルアセトアミド−３−ヒドロキシ
−３−セフェム−４−カルネキンレート４．５４９（１
０ｍｍｏｆりを加え、さＳにピリジン０．８９ｉＱ＜　
ｌ　ｌ　ｍｍｏのを塩化メチレン８岬に溶かした溶液を
４０分間にわたって滴下した。ピリジン溶液を加える間
、反応温度を一１５℃乃至−１０°Ｃに保った。次いて
混液を一１５°Ｃ乃至−１０℃においてさらに６０分間
撹拌し、冶却浴を取り除いた。濃塩酸ｌｘ（を加えて、
上記反応で得られた少量のイミノクロリドを加水分解し
た。混液を室温て３０分間撹拌した後に３Ａエタノール
１００＋（て稀釈し、１５分間撹拌して標記化合物２．
６７９（５４，７％）を白色の結晶として濾取した。融
点２１４°Ｃ（分解）。ｔ＠液を約５０ｕＱに減圧濃縮
し、標記化合物の２次晶１．５２ｇ（３１，１％）を単
離した。総数率８５．８％ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） ６３．６２（ｓ、２）、３．９４（ＡＢｑ、２．Ｊ−１
８Ｈｚ）、５．３（ｄ、　１．Ｊ＝５Ｈｚ）、５．５２
（ｓ。

２）、５．８２（ｑ、１．Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．２〜
８’Ｉ（Ａｒｌ−１）。

元素分析　Ｃ，、Ｈ，８Ｎ３０６Ｓ　Ｃｇ計算値：Ｃ，
５４，１６；Ｉ−（，３，７２；ＮＣ１２，７，２７；
Ｓ、６．５７ 実験値：Ｃ，５３，９１；Ｈ，３，９２；ＮＣＩ２．７
．２７；Ｓ　、　６．５５ 実施例　３２ ６１ ８．４４； キシレート 実施例１に記載の方法に従って、亜リン酸トリフェニル
６．３１ｚｆｆ、塩化メチレン４５１１Ｑおよび塩素か
ら、−１５°Ｃにおいて亜すン酸トリフェニル−塩素動
力学的生成物を製造した。この溶液に、１５°Ｃ乃至−
１０℃において４−ニトロベンジル　７−フェノキシア
セトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カル
ボキシレート５２４９（１０ｍｍｏのを加え、最後に塩
化メチレン５ｎＱで洗い込んだ。ピリジン１．０１ｉＱ
（１２，５ｍｍｏｆりを塩化メチレンＢｔｒｔＱに溶か
した溶液を３０分間にわたって滴下し、−１，０℃で２
時間撹拌して濃塩酸１１１ａを加えた。混液をさらに３
０分間撹拌した後に、各１．０Ｏｓｆ！の水で３回洗浄
し、硫酸マダイ・ンウムて乾燥し、減圧下に溶媒を留去
した。得られた油状物質を２Ｂエタノール］０Ｏｉｆ！
から結晶化させて標記化合物４．　］、　９Ｌｉ（８３
，２％）を得た。

融点１４２５〜１４６°ＣＯ ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、３） ６３、７（ＡＢｑ、　２．　Ｊ　＝　１８１４ｚ）、　
４．６０（ｓ２）、　５．１．２（ｄ、　１．　Ｊ　＝
５１−（ｚ）、　５．４（ｓ、　２）５．９３（ｑ、１
．Ｊ＝５．９Ｈｚ）、６．８〜８４（ＡｒＨ）。

元素分析　Ｃｚ２Ｈ１ａＮｓｏ７ｓｃＱ。

計算値：Ｃ，５２，４４：Ｈ，３，６０，Ｎ、８．３４
Ｓ、　　６．３６；Ｃ１！、７．０４ 実験値：Ｃ，５２，６７；Ｈ，３，７３；Ｎ　８．１２
Ｓ　、　６．１５；Ｃ１！、　６．９５実施例　３３ 亜リン酸トリ（ｏ−トリル）３．９１　ｇ（ｌ　Ｏｍｍ
ｏ（りを塩化メチレン４５ｍＱに溶かした溶液に、溶液
が黄変するまで塩素を一１０’ｃにおいて導通した。

亜すン酸エステル約０．５ｍｍｏ（！を加えて溶液を脱
色し、−１０’Ｃにおいて塩化メチレン５ｍＣを用いて
４°−二トロベンジル　７−フェノキシアセトアミド−
３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルボキシレート
５．４ｇ（１０ｍｍｏ□を流し込んだ。

次いでピリジンＬ、　Ｏ１ｍ１２（１２，５ｍｍｏＣ）
を加えて混液を一１０°Ｃで９０分間撹拌し、濃塩酸１
ｒｎＱを加えた。混液をさらに３０分間撹拌し、各２５
村の水（２回）および程良塩水２５叶で順次洗浄して硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得ら
れた油状残渣を２Ｂエタノール５０酎から結晶化させて
標記化合物３．３５ｇ（６６，５％）を得た。ＮＭＲス
ペクトルによれば、この生成物は実施例３２の生成物と
同一であった。

実施例　３４ キンレート （Ａ）　　塩基を用いないクロロ化 実施例３１に記載の方法に従って、−１０’Ｃにおいて
亜すン酸トリフェニル２．８９ｍ＋！の塩化メチレン溶
液から亜リン酸トリフェニル−塩素試薬の溶液を調製し
た。この溶液に４′−ニトロベンジル　７−フェノキシ
アセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート４８６　ｆＪ（１０ｍｍｏｆ２）を加え
て一］０’Ｃで２時間撹拌した。薄層クロマトグラフィ
ー（ＴＬＣ）によれば、約２時間後にはクロル化がおよ
そ５０％完了し、イミノクロリドが多少みとめられた。

（Ｂ）　　２．６−ルチジン 上記工程（Ａ）の混液に２，６−ルチジン１．２ｘ（２
（１０，５ｍｍｏＱ）を加えて一１０°Ｃで６０分間撹
拌し、濃塩酸１ｘ（ｌを加えた。冷却浴を取り除いて混
液をさらに３０分間撹拌し、各］００＊１２の水（２回
）および補食塩水１００！１ｆ２で順次洗浄した。解液
を硫酸マグ不ンウムで乾燥して減圧下に溶媒を留去し、
得られた油状残渣を２Ｂ工タノール７５ｍＱかＳ結晶化
させて標記化合物３．８３ｙ（７６％）を得た。融点１
２４〜１２６°Ｃ０ 実施例　３５ ０−３−セフェム−４−カルボキシレート・塩酸塩 （Ａ）　　塩化メチレン；ピリジン 亜リン酸トリフェニル６、３１　ｍＱｃ２５ｍｍｏ１２
）および塩化メチレン４５村から成る溶液に、溶液が黄
変するまで、−１０’Ｃにおいて塩素を導通した。

亜リン酸トリフェニル数滴を加えて溶液を脱色し、１５
°Ｃにおいて４′〜ニトロベンジル　７−アセトアミド
−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４カルボキシレート
４．８６９（ｉ　０ｍｍｏＣ）を加え、さらにピリジン
２．０２ｘ（！（１２，５ｍｍｏｆ２）および塩化メチ
レン８ｙＱから成る溶液を４０分間にわたって滴下した
。混液を一１０’Ｃにおいて３０分間撹拌し、インブタ
ノール９．２５７Ｉ＋２（１００ｍｍｏのを加えた。水
浴を取り除いて塩化水素で約３０秒間処理した。５分以
内に生成物の結晶化が始まったか、混液は約２０°Ｃに
おいて２時間撹拌し、標記核エステルの塩酸塩３．３３
ｇ（８２％）を濾取しＴコ。

融点１８１°Ｃ（分解）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） ６４０６　（ｂｓ、　２）、　５．３３　（ｑ、　２．
　Ｊ　＝　４．。

５Ｈｚ、β−ラクタムＨ）、　５．５（ｓ、　２）、　
７．８〜８．３（ＡｒＨ）、〜８．６（ｂｒｓ、−ＮＨ
ｓ”　）。

（Ｂ）　　１．２−ジクロロエタン、ピリジン塩化メチ
レンの代わりに１．２−ジクロロエタンを溶媒として用
いた点を除いて、前記実施例３５（Ａ）に記載の方法を
繰返し、標記化合物３１０ｆ（７６，４％）を得た。

（Ｃ）　　塩化メチレン；キノリン ピリジン塩基の代わりにキノリンを用いた点を除いて上
記工程（Ａ）を繰返し、標記化合物３２０ｇ（７９，８
％）を単離した。融点１８１°Ｃ（分解）。

（Ｄ）　　塩化メチレン；イソキノリンピリジン塩基の
代わりにインキノリンを用いた点を除いて上記工程（Ａ
）を繰返した。混液は前記２７ 混液よりも幾分暗色であり、標記化合物の収量は２、２
９９（５６，４％）であった。融点１．８１’Ｃ（分解
）。

（Ｅ）　　塩化メチレン；Ｎ、　Ｎ−ジメチルアニリン
ピリジン塩基の代わりにＮ、Ｎ−ジメチルアニリンを用
いた点を除いて上記工程（Ａ）を繰返し、標記化合物０
．９１１？（２２，４％）を単離した。融点１８２°Ｃ
（分解）。

（Ｆ）　　アセトニトリル、ピリジン 亜リン酸トリフェニル７　、９　ＲＱ（３０ｍｍｏｆり
およびアセトニトリル４５ｉ（！から戊る混液に、−１
０°Ｃにおいて塩素を導通した。混液が固化したので１
０’Ｃに暖め、再び液化させた。塩素は混液が黄色を呈
するまで導通し、次いで亜すン酸トリフェニルＯ，１ｔ
ｘＱを加えて溶液を脱色した（約３０．４ｍｍｏＱの亜
リン酸トリフェニル−塩素動力学的化合物が形成された
）。この溶液に４”−二トロベンジル　７−フェノキン
アセトアミド−３−ヒドロキ／−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート５．４ｙ２８ （］Ｏｍｍｏのを加え、さらにビリンン２．４２ｍＱ、
（３０ｍｍｏＱ）を含むアセトニトリル４５ｉ、を０°
Ｃ乃至１０′Ｃにおいて３０分間にわたって滴下した。

混液を１時間撹拌した後に冷却浴を取り除き、室１晶で
９０分間撹拌した。さらにインブタノール９２５　ｍＱ
（Ｉ　ＯＯｍｍｏＱ）を加えて室温で９０分間力文置し
、標記化合物０．９５ｇ（２３，４％）を得た。融点１
８６°Ｃ（分解）。

実施例３５工程（Ａ）に従って、塩素、亜リン酸トリフ
ェニル２．８９　ＲＱ（１１ｍｍｏｆりおよび塩化メチ
レン４５ＲＱから、亜すン酸トリフェニル−塩素動力学
的化合物の溶液を調製した。この溶液に４ニトロベンジ
ル　７−フェニルアセ！・アミド３−ヒドロキン−３−
セフェム−４−カルボキシレート２　、３　ｆ（５ｍｍ
ｏｃ）を加え、さらにピリジン０、８９＊（！（１１ｍ
ｍｏのおよび塩化メチレン５ｍＱから戊る溶液を、−１
５°Ｃ乃至−１０’Ｃにおいて、撹拌下に１５分間隔て
滴下した。混液を−１５°Ｃ乃至一１０°Ｃにおいて１
５時間撹拌した後に冷却浴を取り除き、インブタノール
６　ｍ（１＜６４．　、８　＋＋＋ｍｏ＆）を加えた。

Ｗｉ夜を１時間撹拌しなから２３°Ｃに暖め、結晶化し
た生成物を濾取すると標記化合物１．５９ｇ（７８，３
％）が白色の結晶として得られた。融点１８８°Ｃ（分
解）。

亜リン酸トリ（ｏ−トリル）９．２４ｙ（２６ｍｍｏｆ
２）および塩化メチレン４５ｍＱから戊る溶液に、溶液
が黄変するまで塩素を一１０’ｃにおいて導通した。

亜リン酸エステル約０　、５　ｍｍｏｎ！を加えて過剰
の塩素を除去し、塩化メチレン５ｍ０．を用いて４”−
ニトロベンンル　７−フェノキンアセトアミド−３ヒド
ロキン−３−セフェム−４−カルボキシレート５．４４
９（Ｉ　Ｏｍｍｏのを流し込んた。ピリジン２、５８　
ｍＱ１３２　ｍｍｏのを含む塩化メチレフ８尻Ｑを１０
’Ｃにおいて３０分間にわたって滴下し、同高において
３０分間撹拌した後にイソブタンール９、２５ｕ（！（
Ｉ　ＯＯｍｍｏのを加えた。水浴を取り除いて塩化水素
を約６０秒間導通し、室〆晶て９０分間撹拌し、標記什
合物３．３１９（８１，５％）を槽数した。融点１８３
°Ｃ（分解）。

実施例　３６ イソブタノールの代わりにプロピレンオキシド４．２ｘ
Ｑを加えた点を除いて実施例３５（Ａ）の操作を繰返し
た。混液をＯ′Ｃて１５分間撹拌して氷水５０村で洗浄
し、塩化カルシウム・２水和物で乾燥して減圧下に蒸発
に付すと暗色のシロ、ブ状物質２１ｇが得られた。プロ
ピレンオキシド数滴を含むジエチルエーテルを残渣に加
えると少量のタールか沈澱した。次に塩化メチレン５ｍ
Ｑを加え、得られた溶液を約１ｇの暗色タールからデカ
ンテーションした。減圧下に溶媒を留去し、得られたシ
ロソフ状物質ヲエーテルーヘキサン（１，＋１）５０ｎ
（ｌで摩砕して３回デカンテーションし、得られた半固
体を数日間冷蔵庫て保管した後エーテルて摩砕して固体
１．０８ｇを得た。この固体はＮ　Ｍ　Ｒによって４−
ニトロベンジル　７−フェノキンアセトアミド−３−ク
ロロ−３−セフェム−４カルホキンレートと同定された
。濾液を減圧下に蒸発にイ」シ、得られた泡状物質を塩
化メチレン数ｍ（ｌに溶解してエーテルで稀釈し、さら
にプロピレンオキシド数滴を含む２Ｂアルコ一ル約５０
ｍ１２で稀釈すると標記イミノクロリド０．２４９が結
晶化した。融点９７〜９８°Ｃ０生戊物の構造はＮＭＲ
スペクトルで確認した。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２３．ピリジン　ｄ−５）６３．５６
（ＡＢｑ、２．Ｊ＝１８Ｈｚ）、４．８（ｓ２）、５．
０３（ｄ、ＬＪ＝５Ｈｚ）、５．３（ｓ、２）５．５３
（ｄ、１．Ｊ＝５Ｈｚ）、６．９〜８．３（ＡｒＨ）。

実施例　３７ （Ａ）　　亜リン酸トリフェニル６、３１　ｍｏ（２４
ｍｍ０Ｃ）および塩化メチレン４５７１（！から戊る溶
〆（列こ、１０°Ｃにおいて過剰の塩素を導通して亜リ
ン酸トリフェニル−塩素化合物（約２５．５ｍｍｏのの
溶液を調製した。さらに環リン酸トリフェニル（約１　
、５　ｍｍｏのを加えて黄色の溶液を脱色した。この溶
液に、塩化メチレン５２！Ｑを用いて４”−ニトロヘン
シル　７−フェノキシアセトアミド−３−ヒドロキン−
３−セフェム−４−カルボキシレート５、２４ｇ（１Ｏ
ｍｍｏのを流し込んだ。さらにピリジン２．０２ｍ（２
を含む塩化メチレンＢｍＱを４０分間にわたって滴下し
、温度は一１０°Ｃ乃至−１５℃に維持した。混液を一
１０’Ｃ乃至−１５°Ｃにおいて２５分間撹拌した後に
インブタノール９２５ｍＱ＜　ｌ　ＯＯｍｍｏＱ）を加
えた。水浴を取り除き、塩化水素を約３０秒間導通した
。次に紀品種を値えて２０°Ｃて約２時間撹拌し、標記
化合物３．４９ｇ（８６％）を白色の結晶として得た。

融点１７９〜１８０’Ｃ（分解）。

（Ｂ）　　インブタノールの代わりに１，３−プロパン
ジオール３．６１．ｖｉ！を用いた点を除いて前記工程
（Ａ）を繰返し、標記化合物３．２５９（８０％）を単
離した。融点１８２°Ｃ（分解）。

実施例　３８〜５０ 各々記載の亜リン酸トリアリールおよびハロゲンから誘
導したハロゲン化剤を用い、実施例３Ｉに記載の一般法
に従って以下の変換反応を実施した。

実施例３８　亜リン酸トリフェニル−塩素を用いＩ２　
２　　’；ｌ−トリ’７０口エチル　７−フェニルアセ
！・アミド−３−ヒドロキシ−３−セフェム４−カルボ
キシレートを２°、２．２−１−リクロロエチルー７−
フェニルアセトアミドー３−クロロ−３−セフェム−４
−カルボキシレートに変換した。

実施例３９　亜すン酸トリフェニル−臭素を用いてベン
ズヒドリル　７−ホルムアミド−３−ヒドロキシ−３−
セフェム−４−カルボキシレートヲヘンズヒドリル　７
−ホルムアミド−３−ブロモ３−セフェム−４−カルホ
キシレートに変換し実施例４０　亜すン酸トす（４−メ
トキンフェニル）−塩素を用いてｔ−ブチル　７−アセ
トアミド−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カル１
１キンレートをＬ−ブチル　７−アセトアミド−３クロ
ロ−３−セフェム−４−カルホキ／レートに変換した。

実施例４１　亜リン酸トリ（ｏ−）　’）ル）−塩素を
用いて４＋−メトキンベンジル　７−ベンズアミドル３
−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カル−１１キンレー
ｈヲ４°−メトキンベンジル　７−ヘンス゛アミドー３
−クロロー３−セフェム−４−カルボキシレートに変換
した。

実施例４２　亜リン酸トリフェニル−塩素を用いて２−
ヨードエチル　７−フェノキシアセトアミドー３−ヒド
ロ牛ン−３−セフェム−４−カルボキンレートを２−ヨ
ードエチル　７−フェノキンアセトアミド−３−クロロ
−３−セフェム−４カルホキシレートに変換した。

実施例／１３　亜リン酸トリフェニル−臭素を用い３５ て４′−ニトロベンジル　７−メドキンー７−フエニル
アセトアミドー３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カ
ルボキシレートを４′−ニトロベンジル　７−メド牛シ
ー７−フェニルアセトアミド３−フロモー３−セフェム
−４−カルボキシレートに変換した。

実施例４４　亜すン酸トす（４−エチルフェニル）塩素
を用いて４″−りＣ！ロフェナ／ル　７−（２フエニル
プロピオンアミド）−３−ヒドロキン３−セファム−４
−カルボキシレートを４′クロロフエナシル　７−（２
−フェニルプロピオンアミド）−３１０ロー３−セフェ
ム−４−カルボキンレートに変換した。

実施例４５　亜リン酸トリフェニル−塩素を用いてベン
ジル　７−メド牛シー７−（２−チエニル）アセトアミ
ド−３−ヒドロキシ−３−セフェム４−ノノルポキシレ
ートをベンジル　７−メドキシ７−（２−チエニル）ア
セトアミド−３−クロロ３−セフェム−４−カルボキシ
レートに変換した。

３６ 実施例４６　亜リン酸トリ（２−エトキンフェニル）〜
塩素ヲ用いて４°〜ニトロヘンンル　７−（３−テトラ
ゾリル）アセトアミド−３−ヒドロキノ３−セフェム−
４−カルホキンレートヲ４ニトロペンシル　７−（５−
テトラゾリル）アセトアミド−３−クロロ−３−セフェ
ム−４−カルホキ／レートに変換した。

実施例４７　亜リン酸トリ（ｐ−プロピルフェニル）臭
素を用いてピバロイルオキ／メチル　７−［２＝を−）
゛ト牛シカルホニルアミノー２−フェニルアセトアミド
］−３−ヒドロキン−３−セフェム４−カルボキシレー
トをビバロイルオキンメチル　７−［１−ｔ−ブトキ／
カルホニルアミノー２フェニルアセトアミトコ−３−ブ
ロモ−３−セフェム−４−カルボキンレートに変換した
。

実施例４８　亜リン酸トリフェニル−塩素を用いテ４”
−ニトロベンジル　７−［２−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノ）−２−フェニルアセトアミド］
−３−ヒドロキン−３−セフェム−Ａ−カルボキンレー
トを４゛−ニトロベンジル　７−［２−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルアミノ）−２−フェニルアセト
アミｌ’］−３りｏｏ−３−セフェム−４−カルホキ／
レートに変換した。

実施例４９　亜すン酸ト’）　（ｏ　−トリル）−塩素
を用いて４′−ニトロベンジル　７−１２−クロロアセ
Ｉ・アミドチアゾール−５−イルアセトアミド］３−ヒ
ドロキシ−３−セフェム−４−カルボキンレートを４”
−二トロベンジル　７−［２−１０ロアセトアミドチア
ゾール−５−イルアセトアミド１−３−クロロ−３−セ
フェム−４−カルホキ／レートに変換した。

実施例５０　亜リン酸トリフェニル−臭素を用いて２°
、　２’、　２°−トリクロロエチル　７−クロロアセ
トアミド−３−ヒドロキシ−３−セフェム４−カルボキ
シレートを２”１２°　２’−１−リクロロエチル　７
−クロロアセトアミド−３−フロ上３−セフェム−４−
カルボキシレートに変換した。

実施例　５１〜５９ 下記亜リン酸トリアリールおよび塩素から誘導したクロ
ル化剤と下記３−ヒドロキンセフェム類を用いて、前記
実施例３５（Ａ）に記載の方法に従って４′−ニトロヘ
ンシル　７−アミノ−３−クロロ−３−セフェム−４−
カルボキンレート・塩酸塩を製造した。

実施例５１４°−ニトロベンジル　７−ホルムアミド−
３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルボキシレート
、亜リン酸トリフェニル実施例５２４°−ニトロベンジ
ル　７−フェニルアセトアミド−３−ヒドロキン−３−
セフェム４−カルボキシレート、亜すン酸トす（０−ト
リル） 実施例５３　４　’−ニトロベンジル　７−（２−チエ
ニルアセトアミド）−３−ヒドロキン−３−セフェム−
４−カルボキシレート、亜すン酸トリフェニル 実施例５４　４　’−ニトロベンジル　７−フェノキシ
アセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カ
ルボキンレート、亜すン酸トリフエニ実施例５５４′−
ニトロヘンシル　７−ヘングアミド−３−ヒドロキシ−
３−セフェム−４−カルボキシレート；亜リン酸トリフ
ェニル実施例５６　４”−ニトロベンジル　７−フェニ
ルチオアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフェム−
４−カルボキシレート；亜リン酸トリ（０トリル） 実施例５７４゛−ニトロベンジル　７−［２−（ｔブト
キシカルボニルアミノ）−２−フェニルアセトアミド］
−３−ヒドロキシ−３−セフェム４−カルボキシレート
、亜リン酸トリフェニル実施例５８　４″−二トロベン
ジル　７−フェノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ−
３−セフェム−４−カルボキシレート、亜リン酸トリ（
ｐ−メトキシフェニル） 実施例５９　４’−ニトロベンジル　７−フェニルアセ
トアミド−３−ヒドロキシ−３−セフェム４〜カルボキ
シレート、亜リン酸トリ（ｐ−トリル） 実施例　６０〜６７ 塩素もしくは臭素および下記亜リン酸トリアリールから
誘導したハロゲン化剤を用いて、実施例３５（Ａ）に記
載の一般性に従って下記変換反応を実施した。

実施例６０　亜リン酸トリフェニルを用いてｔブチル　
７−フェニルアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフ
ェム−４−カルボキシレートをｔブチル　７−アミノ−
３−クロロ−３−セフェム−４−カルボキンレートに変
換した。

実施例６１　亜リン酸トリフェニルを用いて４′ニトロ
ベンンル　７−メドキ／−７−フェノキシアセトアミド
−３−ヒドロキシ−３−セフェム４−カルボキシレート
を４′−ニトロベンジル７−メトキシ−７−アミノ−３
−クロロ−３セフェム−４−カルボキシレートに変換し
た。

実施例６２　亜すン酸トす（ｏ−トリル）を用いて２”
、　２’、　２”　）リクロロエチル　７−アセトアミ
ド−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルボキンレ
ートを２’、２’、２”　トリクロロエチル７−アミノ
−３−ブロモ−３−セフェム−４カルホキシレートに変
換した。

実施例６３　亜リン酸トリ（ｐ−エトキシフェニル）を
用いてベンジル　７−（４−クロロフェノキシアセトア
ミド）−３−ヒドロキン−３−セフェム４−カルボキシ
レートをベンジル　７−アミノ３−クロロ−３−セフェ
ム−４−カルボキシレートに変換した。

実施例６４　亜リン酸トリフェニルを用いてベンズヒド
リル　７−メドキシー７−フエニルアセトアミドー３−
ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルボキシレート・を
ベンズヒドリル　７−メトキシ７−アミノ−３−クロロ
−３−セフェム−４カルボキシレートに変換した。

実施例６５　亜リン酸トリフェニルを用いて４ニトロベ
ンジル　７−（３−ニトロベンズアミド）−３−ヒドロ
キシ−３−セフェム−４−カルボキンレートを４−ニト
ロベンジル　７−アミノ−３−ブロモ−３−セフェム−
４−カルボキシレートに変換した。

実施例６６　亜リン酸トリ（ｍ−トリル）を用いて４−
メトキシベンジル　７−（２−ホルミルオキシ−２−フ
ェニルアセトアミド）−３−ヒドロキシ−３−セフェム
−４−カルボキシレートを４メトキシベンジル　７−ア
ミン−３−クロロ３−セフェム−４−カルボキシレート
に変換した。

実施例６７　亜リン酸トリフェニルを用いて４ニトロベ
ンジル　７−（２−チエニルアセトアミド）−３−ヒド
ロキシ−３−セフェム−４−カルボキシレートを４゛−
ニトロベンジル　７−アミ７−３−ブロモ−３−セフェ
ム−４−カルボキシレートに変換した。

実施例６８〜７５ 塩素もしくは臭素および下記亜リン酸トリアリールから
誘導したハロゲン化剤を用いて、実施例３６に記載の一
般法に従って下記変換反応を実施した。

実施例６８　亜リン酸トリフェニルを用いて４ニトロベ
ンジル　７−メトキシ−７−ペンズアミドー３−ヒドロ
キシ−３−セフェム−４−カル４３ ポキンレートを４−ニトロベンジル　７−メトキシルツ
ー（α−クロロベンジリデン）イミノ−３クロロ−３−
セフェム−４−カルボキシレートに変換した。

実施例６９　亜リン酸トリ（ｏ−トリル）を用いてベン
ジル　７−フェニルアセトアミド−３−ヒドロキシ−３
−セフェム−４−カルボキシレートをベンジル　７−（
１−クロロ−２−フェニルエチリデン）イミノ−３−ク
ロロ−３−セフェム−４カルボキシレートに変換した。

実施例７０　亜リン酸トリフェニルを用いて２゜２’、
　２”−トリクロロエチル　７−（２−チエニルアセト
アミド）−３−ヒドロキシ−３−セフェム４−カルボキ
シレートを２°　２°　２゛−トリクロロエチル　７−
［１−クロロ−２−（２−チエニル）エチリデンコイミ
ノ−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボキシレート
に変換した。

実施例７１　亜リン酸トリフェニルを用いて４′メトキ
シベンジル　７−アセトアミド−３−ヒドロキン−３−
セフェム−４−カルボキシレート４４ を４°−メトキシベンジル　７−（１−クロロエチリデ
ン）イミノ−３−クロロ−３−セフェム−４カルボキン
レートに変換した。

実施例７２　亜リン酸トリフェニルを用いて４二ｌ・ロ
ベンジル　７−フニノキ７アセトアミド３−ヒドロキシ
−３−セフェム−４−カルボキシレートを４°−ニトロ
ベンジル　７−（１−ブロモ−２−フェノキシエチリデ
ン）イミノ−３−フロモー３−セフェム−４−カルボキ
ンレートに変換した。

実施例７３　亜リン酸トリ（０−メトキンフェニル）を
用いてｔ−ブチル　７−（２−クロロアセトキシ２−フ
ェニルアセトアミド）−３−ヒドロキシ３−セフェム−
４−カルボキシレートをｔ−ブチル　７−（１−’／ロ
ロー２−１０ロアセトキソ２−フェニルエチリデン）イ
ミノ−３−クロロ３−セフェム−４−カルボキシレート
に変換シた。

実施例７４　亜リン酸トリフェニルを用いて４ニトロベ
ンジル　７−（４−クロロヘンスアミド）−３−ヒドロ
キシ−３−セフェム−４−カルボキシレートを４′−ニ
トロベンジル　７−（４−クロロ−α−クロロベンジリ
デン）イミノ−３＝クロロ−３−セフェム−４−カルボ
キシレートに変換した。

実施例７５　亜リン酸トリフェニルを用いて４゜二ｌ−
ｏベンジル　７−フェニルアセトアミド−３−ヒドロキ
シ−３−セフェム−４−カルホキシレートラ４°−ニト
ロベンジル　７−（１−ブロモ２−フェニルエチリデン
）イミノ−３−ブロモ３−セフェム−４−カルボキシレ
ートに変換した。

実施例　７６ 臭素２．３０ｘｆｆ（４５ｍｍｏのおよび塩化メチレン
９０１１１１２から成る溶液に、−７０℃において亜リ
ン酸トリフェニル１２．２２π（（ｍｍｏのを加えて溶
液を脱色した。この溶液に、塩化メチレン１０ｍ（！を
用いて４″−二トロベンジル　７−フニノキンアセトア
ミドー３−ヒドロキン−３−セフェム−４カルホキシレ
ート］　０．６ｇ（２０ｍｍｏのを流し込んだ。混液を
一３５°Ｃ乃至−３０’Ｃに暖め、ピリジン３．６４　
ｘ（１（４５ｍｍｏ１２）を含む塩化メチレン１６ｍ（
ｌを３５分間にわたって滴下した。４時間後に氷水５０
触を加えて混液を０５時間撹拌すると３つの層に分かれ
た。中間層の塩化メチレン層を水５０１１１（！および
食塩水で洗浄して無水硫酸す１．、　ＩＪウムで乾燥し
、２９．７９になるまで減圧下に溶媒を留去した。これ
にメタノール＋５０ｘｆｆを加えて結晶化を誘発し、標
記化合物３７８２を得た。融点１３８〜１３９°Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） δ　４．０（ＡＢｑ、Ｃ２Ｈ）、４．６５（ｓ、２．側
鎖ＣＨ，）、　５．２８（ｄ、　１．　Ｊ　＝５Ｈｚ）
、　５．４．７（ｓ、２．エステルＣＨｔ）、５．８（
ｑ、　ｌ、Ｊ＝５８　Ｈｚ）、　６．９−８．４　（Ａ
ｒＨ）。

実施例　７７ ベンジル　７−（１−１０ロー２−フェニルエビリンフ
０．１．ｍ（ｌを含む塩化メチレン４．５ｆｆＣ中で、
−１５℃において塩素と亜リン酸トリフェニル（］、　
２　、３　ｍｍｏ（２）から製造した亜リン酸トリフェ
ニル−塩素コンプレックスの溶液ベンジル　７−フエニ
ルアセドアミトー７−メトキシー３−アセトキシメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート５．　］、　１
ｙ（１０ｍｍｏＣ）を加え、さらにピリジン１、０１１
１７！（１２，５ｍｍｏＱ）を含む塩化メチレン４１１
Ｑを１０分間にわたって滴下した。−１５°Ｃ乃至１０
°Ｃにおいて５０分間撹拌した後にプロピレンオキシド
２　、１　ｍ（２（３０ｍｍｏＱ）を加え、０℃におい
てさらに１０分間撹拌して氷水２５ｍＱで洗浄し、塩化
カルシウムで乾燥して減圧下に蒸発に付した。

得られたンロノブ状物質１１ｇを四塩化炭素で３回摩砕
し、エーテル５０１１ＩＱに溶解した。このエーテル性
溶液を沈澱物０．５９からデカンテーンヨンし、減圧下
に約２６ｍＱ、に濃縮した。これをヘキサン２５ｍ（て
希釈し、得られた油状物質をヘキサンエーテル（１ｌ）
で２回洗浄し、さらに減圧下において四塩化炭素溶ｉ１
ｔから２回蒸発させて、（：：を配化合物２５９を泡状
物質として得た。

ＩＲ（ＣＨＣＣ３） １７８０　１７３０ｃｍ ＮＭＲ（ＣＩ）Ｃｆ２．、ピリジン　ｄ−５）δ　　　
１．９６（ｓ、３）、３．３（ＡＢｑ）、３．４３（ｓ
２）、３．９３（ｓ、２）、４．８６（ＡＢｑ）、４．
９３（ｓ、１．）、５．２　５（ｓ、　　１）、７．３
（ＡｒＨ）。

実施例　７８ 環リン酸トリ（ｐ−クロロフェニル）＋０．３４ｇ、ピ
リジン０．５３１１１１２（６，５ｍｍｏＣ）および塩
化メチレン５０ｍＱから成る溶液に、−７０°Ｃにおい
て塩素の塩化メチレン溶液１５ｘｆ２を加えた。アミレ
ン０５２ｍＱを加えて過剰の塩素を除去し、得られた環
リン酸トリ（ｐ−クロロフェニル）−塩素コンブレノク
ス溶戚に、塩化メチレン１０ｍＱを用いて４ニトロペン
ンル　７−フェノキシアセトアミド３−ヒドロキシ−３
−セフェム−４−カルボキシレート５．２８９を流し込
んだ。次にピリジン１゜５７ｍＣ（１９，５ｍｍｏｆ２
）を含む塩化メチレン９ｍ（ｌを３３分間にわたって滴
下し、２時間後に混液を２℃に暖めた。インブタノール
６．９４ａ＋（を加え、塩化水素を２分間導通して混液
を減圧下に濃縮し、得られた１０ツブ状物質に酢酸エチ
ル５０ｊＩＣを加えた。得られたゴム状物質をメタノー
ル約１００ｍＱで摩砕し、白色の固体、即ち、亜すン酸
ト’Ｊ（ｐクロロフェニル）を濾去した。繞液を減圧下
に蒸発乾固し、得られた残渣にトルエン−酢酸エチル（
１：１）１５ｍ１２を加え、さらにゴム状残渣を溶解す
るに充分な量のメタノールを加えた。この混液を約５分
間放置すると、標記化合物０．９７９が白色の固体とし
て結晶化した。融点１８４〜１８６°Ｃ（分解） 実施例　７９ ４−二ｌ・ロヘンシル　７−フェニルアセトアート 塩化メチレン７５Ｍｆ２に、−２００Ｃにおいて塩素お
よび亜リン酸トリフェニル１ＯＲ（２を、混液か談緑色
を示すような割合で加えた。混液の温度は２０°Ｃ乃至
−２５°Ｃに維持した。添加終了後、アミトン３ｔａＱ
を加え、得られた亜リン酸トリフェニル−塩素動力学的
コンプレックス（ＴＰＰ−Ｃ）の溶液を一３０’Ｃにお
いて保存した。上記ＴＰＰＣ溶岐５溶酸村とアミレノ０
．５ｕ（！から成る混液を撹拌Ｌ、４″−ニトロベンジ
ル　７−フェニルアセトアミド−３−メチレンセファム
−４−カルボキンレート・ｌ−オキシド５００Ｂを加え
た。混液を１０°Ｃで４５分間撹拌し、メタノール２１
１Ｑを加えて減圧下に蒸発乾固した。残渣をエーテルて
スラリーして標記生成物４１０ｍｇを濾取した。

本生酸物および実施例８０〜８６の生成物の核磁気共鳴
スペクトル（ＮＭＲ）は、以下の表ＩＩに記した。

実施例　８０ レート 実施例７９に記載の方法に従って４゛−ニトロベンジル
　７〜フェノキンアセトアミド−３−メチレンセファム
−４−カルボキシレート・１−オキシド５００即を還元
して標記化合物３７０ｍｇを得た。

実施例　８１ キシレート 実施例７９に記載の方法に従って４″−ニトロベンジル
　７−フェノキシアセトアミド−３−クロロ−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート・１才キシド５００ｘｇを
還元してた標記化合物３１０ＩＩ＋９を得た。

実施例　８２ ４′−ニトロベンジル　７−（２−チエニルアセトアミ
ド）−３−メチル−３−セフェム−ｄ−ノノルポキシレ
ート 実施例７９に記載の方法に従って４′−二トロベンジル
　７−（２−チエニルアセトアミド）−３メチル−３−
セフェム−４−カルホキンレートｌ−オキンド５００π
Ｑを還元して標記化合物２６Ｏ解を得た。

実施例　８３ レート 実施例７９に記載の方法に従って４″−二トロベンジル
　７−ヘプタノイルアミノ−３−メチル３−セフェム−
４−カルホキシレー１・・１−オキシド５００ｘｙを還
元して標記化合物２７０ｍｇを得た。

実施例　８４ 実施例７９に記載の方法に従って４′−メトキンベンジ
ル　７−（２−チエニルアセトアミド）３−メチル−３
−セフェム−４−カルボキンレート・１−オキシド５０
０ｚ９を還元して標記化合物４７０Ｂを得た。

実施例　８５ ト 実施例７９に記載の方法に従ってヘンシル　７（２−チ
エニルアセトアミド）−３−メチル−３セフェム−４−
カルボキシレート・ｌ−オキシド３００π９を、亜リン
酸トリフェニル−塩素コンプレックス溶液３ｒｒｔＱお
よびアミトン０．３ｉ（！を用いて還元し、標記化合物
２４０ｍｇを得た。

実施例　８６ 実施例７９に記載の方法に従って２ ．２ トリクロロエチル　７−フェノキンアセトアミド−３−
メチレンセファム−４−カルボキル−１１−オキシド３
００ｘ９を、ＴＰＰ−Ｃ溶液３岬およびアミトン０．３
ｊＩＱ、を用いて還元し、標記化合物ＢＯｘｇを得た。

（以下余白） ５５ −１％ 実施例　８７ ビリ７７０．８　ｉ（！（ｌ　Ｏｍｍｏｃ）を含む塩化
メチレン１．５０Ｔ１（！に、−２０’Ｃにおいて塩素
および亜り：／酸１−ＩＪフェニル２０ｔａＱを加えた
。この添加は溶液か淡緑色を呈する速度で行ない、この
間、反応溶媒を一２０°Ｃに維持した。安定化させた亜
すン酸トリフェニル−塩素動力学的コンプレノクスの溶
液に、アミレン８ｍＱおよび４′−二トロペンシル　７
−フェノキンアセトアミド−３−メチレンセファム−４
−）Ｊルホキンレート・ｌ−オキノド］、９．１３９を
加えた。混液を一１１５°Ｃ乃至−’２０°Ｃにおいて
約１時間撹拌し、室蟲に暖めて減圧下に濃縮し、得られ
たシロノブ状残渣にメタノール４０ＩｌＱを加えて３０
分間撹押し、標記化合物１１５８９を濾取し、標準物質
のＮＭＲと比較して固定した。

実施例　８８ ルホキンレート 塩化メチレン４５ｍＱ、に−１５°Ｃにおいて亜リン酸
トリフェニル６．１ｍ（ｌおよび塩素を加えてＴＰＰ−
Ｃコンプレックスの溶液を調製した。塩素に対する澱粉
−ヨウ素反応が陰性となるまで亜すン酸トリフェニルを
加え、得られた溶液に、−１５℃においてアミガン３岬
および４″−ニトロベンジル　７−フェノキシアセトア
ミド−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルボキシ
レート・ｌオキシド１０．６ｇを加えた。４０分後にａ
液を室１晶に暖め、未反応の出発物質５．０８９を濾去
した。濾液を約３５ｘＱに減圧濃縮し、ＯｏＣに冷却し
て酢酸１０ｍＱを加えると、標記化合物の酢酸ソルヘー
１−１．８＋ｇが２回の構過により得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３） δ　２゜０５（ｓ、３．（ＣＨ，１ＣＯＯＨ）、３．６
７（ｂｓ、２）、４．５３（ｓ、２）、５．０１（ｄ、
１．Ｊ−４ト（ｚ）、５．３　１（ＡＢｑ、２）、５．
６５（ｑ、　　Ｉ、Ｊ＝４ ９Ｈｚ） ８〜８ ４　（Ａ　ｒＨ）。

実施（グリ　８９ キンレート 実施例８８に記載の方法に従って、−２０°Ｃにおいて
塩化メチレン７０岬および亜リン酸トリフェニル１７．
　ＬｍＱヲ用いてＴＰＰ−Ｃコンブレノクスの溶液を調
製した。これにアミトン２．２ａ（および４”−ニトロ
ベンジル　７−フェノキシアセトアミド−３−ヒドロキ
シ−３−セフェム−４カルホキンレート・１−オキシド
１０．６９を加えると混液は一８°Ｃに昇温した。４５
分後に、ピリジン３ＦＩＱを含む塩化メチレン１５ｉｆ
２を７０分間にわたって添加し、その後、−１０’Ｃ乃
至−１５°Ｃに４５分間保持した。混液を約３５ｘ（７
に減圧濃縮して２Ｂエタノールｌ０ｘ（！を加え、さら
に濃縮して酢酸数ＭＱ、を加え、結晶化した標記化合物
３２ｇを濾取した（二次晶を含む）。この生成物の構造
は、標記化合物の標準物質のＮＭＲデータと比５９ 較して同定した。

実施例　９０ 塩 約−２０°Ｃ乃至約−１，０’Ｃにおいて塩化メチレン
１５０ｍ（！に塩素と亜リン酸トリフェニル３６゜Ｂｍ
Ｑ［以下に使用するセフェムスルホキシド（２２゜３９
）に対して３．５当量］を、溶液が黄色を呈するように
同時添加して亜リン酸トリフェニル−塩素動力学的コン
プレックス溶液を調製した。亜リン酸トリフェニルの最
後の一滴を加えると混液は塩素に対するヨウ素−澱粉反
応で陰性を示した。混液を一２５°Ｃに冷却してアミレ
ノ５．１ｘＱおよび４”−ニトロベンジル　７−フェノ
キシアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４
−カルボキシレート・■−オキシド２２．３ｇを順次加
え、１５°Ｃ乃至−１０’Ｃで２５分間撹拌した後にピ
リン７１１ｍ（！（セフェムスルホキノド１当量あたり
３４当量）を含む塩化メチレン３０ｍＱを５３分１．８
０ 間にわたって滴下した。添加か終了してから１５分後に
イソブタノール３７ｚＣ（１０当量）を加え、塩化水素
を６分間導通した。結晶化した標記化合物を濾取して塩
化メチレン１００１１ｇて洗浄し、減圧乾燥した。収量
６．４９（３７％）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） δ　４．０６（ｂｓ、２）、５．３３（ｑ、２．Ｊ＝４
５Ｈｚ、β−ラクタムＨ）、　５．５　（ｓ、　２）、
　７．８〜８．３（ＡｒＨ）、〜８．６（ｖｂｓ、−Ｎ
Ｈ３＋）。

実施例　９１〜１３４ 至適反応条件を見い出すために実施例９０に記載の反応
を細かく検討し、その結果を表■にまとめた。実施例９
０に記載の方法を実施し、試薬量および反応時間は表に
記載のとおりとした。基質となるセフェムスルホキシド
とその使用量２２３ｇ、ピリジンの溶媒としての塩化メ
チレン３０ｚＱおよびイソブタノール３７ｙｐ（ｌは、
いずれの実施例においても一定とした。

（以下余白） 実施例　１３５ 実施例９０に記載の方法に従って、亜リン酸トリフェニ
ル２３ｚＱ、塩素および塩化メチレン■００ｍＱから亜
すン酸トリフヱニルー塩素（”ｒｐｐＣ）コンプレック
ス溶液を調製した。この溶液に、−１，００Ｃ乃至−１
５°Ｃにおいてシクロペンテン５２８村（セフェムスル
ホキシド出発物質にタ：ｊして３．０当量）オよび４°
−ニトロヘンンル　７−フェノキシアセトアミド−３−
ヒドロキン−３−セフェム−４−カルホキンレート・ｌ
−オキシド１１、１５９を加えた。ピリジン６３籾を含
む塩化メチレン１５ｘ（を６０分間にわたって滴下し、
この間の温度を一１０’Ｃ乃至−１５°Ｃに保った。次
にイソブタ／−ル１Ｂ、５１１１ｉ２を約３分間導通し
、混液を室温に暖めて２時間後に標記化合物を濾取した
。収率８０６４％。

実施例　１３６〜１３９ ハロゲン捕集剤を変えた点を除いて実施１ｆｌ＋　］　
３５に記載の製法および試薬（当量）を用いた。表■は
、実施例１３５〜１３９の結果をまとめたものである。

（以下余白） 実施例 １４０ （Ａ）　　実施例９０に記載の方法に従って、亜すンｌ
ｌｕ　＋−１）フェニル２３．０ａ（、塩素およびアセ
トニトリル１００ｍＱ、からＴＰＰ−Ｃコンプレックス
を調製し、アミ１７３．２ｍ（ｌおよび４”−二トロペ
ンジル　７−フェノキンアセトアミド−３−ヒドロキシ
−３−セフェム−４−カルボキンレート・１−オキシ１
１．１．１５ｇを加えた。さらにピリジン６．２ｒｔｔ
Ｑのアセトニトリル溶を夜およびイソブタノール１８．
５１１１１２を順次加えた。混液に塩化水素を導通する
と４０’Ｃに昇温し、これを水浴を用いて約２５°Ｃに
冷却した。標記化合物は２８°Ｃで結晶化し、その収率
は４６５％であった。

（Ｂ）　　反応１質としてテトラヒドロフラン１００ｘ
Ｑを用いた点を除いて上記工程（Ａ）の−膜性を実施し
、インブタノールおよび塩化水素を添加した後に塩化メ
チレン約２５１１１（！を加えた。収率３５１％ 実施例　１４１ ピリジン０．９３ｍ＆を含む塩化メチレン１．ｏｏＲＱ
に、２１〜２５°Ｃにおいて、尻肢か淡緑色を呈する速
度で塩素と亜リン酸トリフェニル２２．９ＩＱを同時に
添加して調製した亜リン酸トリフェニル−塩素コンプレ
ックス溶液に、アミレン４．２ｍｇおよび４”−ニトロ
ベンジル　７−フェノキンアセトアミド−３−クロロ−
３−セフェム−４−カルボキシレート・１−オキノド１
．１．２９を加えると混液は約３０°Ｃに昇温した。こ
の混液を２２°Ｃに冷却し、ピリジン５．３村を含む塩
化メチレン１５紅を１時間にわたって滴下した。ピリジ
ン溶液の添加が終了してから１５分後にインブタノール
１Ｂ、５ｉＣを加え、塩化水素を５分間導通して２時間
後に標記化合物５６９ｇを濾取した。

実施例　１４２ ４′−二トロベンジル　７−アミノ−３−メチレンセフ
ァム−４−カルボキシレート・塩酸塩実施例９０に記載
の古注に従って塩素と亜リン酸トリフェニル３１．６ｚ
ｇから亜リン酸トリフェニル−塩素コンプレックスを調
製し、アミレン５１ｍ（ｌおよび４°−ニトロベンジル
　？−フェノキシアセトアミドー３−メチレンセファム
−４−カルボキシレート・１−オキシド１９．１３９を
加えた。３０分後にピリジン６．３ｏ２を含む塩化メチ
レン１６ｘＣの滴下を開始し、１時間にわたって実施し
た。１５分後に、ピリジン３．１ｍＱを含む塩化メチレ
ン８岬をさらに０．５時間にわたって加え、滴下終了１
５分後にインブタノール３７ｄを加えた。混液に塩化水
素を６分間導通し、２時間後に標記化合物１０．５９（
６９，５％）を濾取した。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｃｌ−６） ６３．６７（ｂｓ、　２）、　５．０（ｄ、　１．　Ｊ
　＝５Ｈｚ）。

５３５〜５．５３　（ｍ、　６）、　７．６〜８４（ｍ
、Ａ　　ｒＨ）。

実施例　１４３ ４′−二１・口へノンル　７−フェノキンアセト（Ａ）
　　塩化メチレン１５０ｍ１２に、−３０’Ｃにおいて
亜すン酸トリフェニル＋９．９ｉｆ７おまひ臭素３．９
ｍ（ｌを加えて亜すン酸トリフェニル−臭素コンブレソ
クス溶を夜を調製した。臭素に対するヨウ素−澱粉反応
が陰性を示した後でも混液はわずかに着色していた。こ
の溶酸に、−４５°ＣにおいてアミレンＢｙ（ｌおよび
４°−ニトロベンジル　７フエノキシアセトアミドー３
−メチレンセファム４−カルボキンレート・ｌ−オキシ
ド１９１４ｇを加えた。薄層クロマトグラフィー（ＴＬ
ＣＩによれば、還元は２０分後に完了していた。混液を
室温に暖めて約４．ＯｍＱに減圧濃縮し、メタノール４
０岬を加えると３０秒以内に結晶化か始まり、標記化合
物１４．０６ｇ（７６，８％）を心数してＮＭＲて構造
を同定した。

（Ｂ）　　亜すン酸トリフェニル−臭素コンブレソ１７
１ クス溶液を一６００Ｃに冷却してからアミジノおよび３
−メチレンセファムスルボキンドを加えた点を除いて工
程（Ａ）の方法を実施した。混酸を一４０°Ｃ乃至−４
５°Ｃに保った。ＴＬＣによれば反応は１時間後に完了
し、標記化合物１４．０６９を単離した。

実施例１４４〜１５３ 実施例７９に記載の方法に従って、以下に記載の亜リン
酸トリアリールーハロゲンコンプレックスを用いてセフ
ァロスポリンスルホキシドを還元した。

実施例１４４　ベンズヒドリル　７−ホルムアミド−３
−アセトキシメチルセフェム−４−カルボキシレート・
１−オキシド、亜リン酸トリフェニル−塩素コンプレッ
クス 実施例１４５４°−メトキシベンジル　７−［２（２−
チエニル）アセトアミド］−３−クロロ３−セフェム−
４−カルボキシレート・１−オキシド；亜リン酸トリフ
ェニル−臭素コンプレックス ７２ 実施例１４６２”１２”、２′−トリクロＣエチル７−
クロロアセトアミド−３−フＣモメチル３−セフェムー
４−カルホキンレート・１−オキシド、亜リン酸トリ（
ｐ−メトキシフェニル）−塩素コンプレックス 実施例１．４．、７　　ベンジル　７−ヘンズアミドー
３メチルー３−セフェム−４−カルボキシレート・】−
オキンド；亜すン酸トリフェニル−塩素コンブレソクス 実施例１４８　４’−ニトロベンジル　７−フェノキシ
アセトアミド−３−セフェム−４−カルボキシレート・
１〜オキシド１亜リン酸トリフェニル−塩素コンプレッ
クス 実施例１４９　ｔ−ブチル　７−［２−（２−フリル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（１メチル
−１２３４−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボキンレート・ｌ−オキシド、亜
すン酸トリフェニル塩素フンフレノクス 実施例１５０　ベンズヒドリル　７−（２−ホルミルオ
キシ−２−フェニルアセトアミド）−３−（１メチル−
１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート・１−オキシド
、亜すン酸ト「バルークロロフェニル）−塩素コンプレ
ックス 実施例１５１　４’−ニトロヘンシル　７−（４ニトロ
ペンジルオキシカルポニルアミノ）−３メトキシメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート・１−オキシド
；亜リン酸トリ（トリール）塩素コンプレックスもしく
は亜リン酸トリフェニル−臭素コンプレックス 実施例１５２４″−メトキシベンジル　７−フェニルア
セトアミド−３−アセチルチオメチル３−セフェム−４
−カルボキシレート・１−オキシド、亜リン酸トリフェ
ニル−塩素コンプレックス 実施例１５３　ベンズヒドリル　７−［２−（２チエニ
ル）アセトアミド−］−］３−メトキシカルホニルー３
−セフェム４−カルボキンレート・１オキンド：亜リン
酸トリ（ｐ−メトキシフェニル）臭素コンプレックス 実施例　１５４〜１６３ 実施例１４４〜１５３の出発物質として用いられている
７−アシルアミノセファロスポリンスルホキシドは亜す
ン酸トリアリールーハロゲンコンブレノクスとピリジン
塩基を用いて前記反応図Ｈに従って対応するセファロス
ポリンイミノハライドに変換され、さらにイミノクロリ
ドのアルコーリシス用にイソブタノール、１２−プロパ
ンジオールもしくは１．３−プロパンジオールを用いて
対応する７−アミノセファロスポリンエステルに変換し
た。

実施例　１６３〜１７２ 実施例９０に記載の方法に従って、以下に示す７−アシ
ルアミノ−３−ヒドロキシセファロスポリンスルホキシ
ドエステルを、記載の試薬を用いて対応スる７−アミノ
−３−クロロセファロスポリンエステルに変換した。

（以下余白） 実施国　１７３ 過剰の塩素を含む塩化メチレン７５ｚ（に−２０°Ｃ乃
至−３５°Ｃにおいて亜すン酸トリフェニル１０ｍＱを
加えて亜リン酸トリフェニル−塩素コンプレックス溶液
を調製した。過剰の塩素を除去するにはアミクン３ｒｔ
ｔＱを用いた。

亜すン酸トリフェニル−塩素コンブレソクス溶液３０Ｉ
ｖ（１（１２，９ｍｍｏＣ）に、Ｏ′Ｃにおいてアミレ
ノ０．５ｉＱと７−（２−チエニルアセトアミド）３−
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸スルホキシド０
．９０９（２，２ｍｍｏｆ２）を加えると、スルホキシ
ドは０〜５°Ｃにおいて５分後に溶解した。

ｄ液を０〜５°Ｃにおいて２５分間撹拌すると、この間
に性徴が形成された。水０．ｌ１ｆ２を加えて５分間撹
拌し、さらにエーテル５０＋Ｑを加えて生成物を濾取し
、４５°Ｃ（１２０ｍｍＨ９）で２日間観光して標記ス
ルフィド０．５ｇを得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６） ６８．２１（ｄ、　Ｊ　＝８Ｈｚ、Ｎ）−１）、　７．
３８（ｍ）６．９６（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、５．６７（ｄ
、ｄ　Ｊ＝５８Ｈ２，Ｃ？　　Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ
＝５Ｈｚ　Ｃ３Ｈ）、　３．８２（ｓ）、　３．６０（
Ａ　Ｂ、　Ｃ７−Ｈ）、　２０３　（ｓ、メチル）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で表わされる亜リン酸トリアリールと塩素もしくは臭素
   を不活性有機溶媒中で当量ずつ反応させて得られる動力
   学的にコントロールされた生成物であって、 式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｐ・Ｘ＿２（ I ） で表わされる亜リン酸トリアリール−ハロゲンコンプレ
   ックス約２〜約３当量を、実質的に無水の不活性有機溶
   媒中、約３０℃以下において、少なくとも１モル当量の
   ハロゲン捕集剤の存在下に式（ＸIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） で表わされる化合物と反応させて、 式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） で表わされる化合物を得る製造法。 ［式中、Ｘは塩素もしくは臭素；Ｚは水素、ハロゲン、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルもしくはＣ＿１〜Ｃ＿４アルコ
   キシ；Ｒはカルボン酸保護基；Ｒ＿１は水素もしくはメ
   トキシ；▲数式、化学式、表等があります▼は通常のア
   ミノ保護基で保護護されたアミノ基、または、Ｒ＿２は
   水素もしくはカルボン酸から誘導されたアシル基、かつ
   Ｒ＿３はカルボン酸から誘導されたアシル基、または、
   Ｒ＿２とＲ＿３は、それらが結合する窒素原子と共同し
   て式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる基を形成する。ここで、Ｒ＿４はジカルボ
   ン酸から誘導されたアシル残基を表わす。 但し、７位の▲数式、化学式、表等があります▼がアミ
   ノ、ヒドロキシもしくはカルボキシで置換されている場
   合には、まずこれらの基を通常のアミノ、ヒドロキシも
   しくはカルボキシ保護基で保護しておくものとする。］
   ２、式（ＸIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） 表わされる化合物を亜リン酸トリフェニル−塩素コンプ
   レックスと反応させて、 式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） で表わされる化合物を得ることを特徴とする特許請求の
   範囲第１項に記載の製造法。 ［式中、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は特許請求の
   範囲第１項に記載の定義と同意義である。］ ３、反応を約１〜約２当量の第三アミン塩基存在下に実
   施することを特徴とする特許請求の範囲第１項または第
   ２項に記載の製造法。 ４、ハロゲン捕集剤が、Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０アルケン、
   ５〜８個の環炭素を有するシクロアルケン、Ｃ＿４〜Ｃ
   ＿８ジエンもしくは５〜８個の環炭素を有するシクロジ
   エン、Ｃ＿２〜Ｃ＿６アルキンもしくは下記式（ＸVII
   I）で表わされる容易にハロゲン化され得るフェノール
   誘導体である特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか
   に記載の製造法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVIII） ［式中、Ｒ＿４′はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルもしくはＣ
   ＿２〜Ｃ＿５アルカノイル、Ｒ＿５′およびＲ＿６′は
   独立して水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ＿２〜Ｃ
   ＿５アルカノイルもしくはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルをそ
   れぞれ表わす。］５、ハロゲン捕集剤がＣ＿２〜Ｃ＿６
   アルケンである特許請求の範囲第４項に記載の製造法。 ６、反応温度が約−５０℃〜約３０℃である特許請求の
   範囲第１項〜第５項のいずれかに記載の製造法。 ７、式（ I ）中、Ｘが臭素である特許請求の範囲第１
   項に記載の製造法。 ８、式（ I ）中、Ｚが水素である特許請求の範囲第７
   項に記載の製造法。 ９、式（ I ）中、Ｘが塩素である特許請求の範囲第１
   項に記載の製造法。 １０、亜リン酸トリアリール−ハロゲンコンプレックス
   が第三アミン塩基で安定化されている特許請求の範囲第
   １項〜第９項のいずれかに記載の製造法。 １１、第三アミン塩基のｐＫｂ値が約６〜約１０である
   特許請求の範囲第３項または第１０項に記載の製造法。 １２、第三アミン塩基がピリジンである、特許請求の範
   囲第１０項または第１１項に記載の製造法。 １３、不活性有機溶媒が芳香族炭化水素またはハロゲン
   化炭化水素である特許請求の範囲第１項〜第１２項のい
   ずれかに記載の製造法。 １４、不活性有機溶媒が塩化メチレンである特許請求の
   範囲第１３項に記載の製造法。 １５、Ｃ＿６またはＣ＿７アシル基が２−チエニルメチ
   ル、フェノキシメチルまたはベンジルである特許請求の
   範囲第１項〜第１４項のいずれかに記載の製造法。 １６、亜リン酸トリフェニル−塩素コンプレックスが、 式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で表わされる化合物であって、下記（ａ）〜（ｄ）の諸
   性質を有することを特徴とする特許請求の範囲第１項〜
   第１５項のいずれかに記載の製造法。 （ａ）＾３＾１Ｐ核磁気共鳴（ＣＨ＿２Ｃｌ＿２）−３
   ．７ｐｐｍ（リン酸に対して）； （ｂ）赤外線吸収スペクトル（ＣＨ＿２Ｃｌ＿２）１１
   ２０〜１１９０（ｖｓ）、１０７０（ｖｓ）、１０３５
   （ｓ）、１０１０（ｖｓ）、９９０（ｖｓ）、６４０（
   ｍ）、６２５（ｍ）、５８０（ｗ）、５１０（ｓ）、４
   ６５（ｗ）、 （ｃ）水と反応して塩酸とリン酸トリフェニルを与える
   ； （ｄ）ブタノールと反応して塩酸、ブチルクロリドおよ
   びリン酸トリフェニルを与える。