NO160660B - Fremgangsmaate for fremstilling av penicillin- eller cefalosporiniminohalogenider. - Google Patents

Abstract

Fremgangsmåter for halogenering av et 6- acylaminopenicillin eller et 7-acylaminocefalosporin eller. -1-oksa-detiacephalosporin til de tilsvarende iminohalogenid-forbindelser, halogenering av en 3-hydroJcsy-3-cefein-forbindelse, ett-trinns halogenering av en 7-acylaraino-3-hydroksycefem-forbindelse, reduksjon av et cefalosporinsulfoksyd, ett-trinns reduksjon/halogenering av et 3-hydroksy-cefalosporlnsulfoksyd, ett-trinns reduksjon/halogenering av et 7-acylamino-cefalosporinsulfoksyd eller ett-trinns reduksjon/halogenering av et 7- acylamino-3-hydroksy-cefalosporinsulfoksyd, under anvendelse av en triarylfosfithalogenforbindelse med formelen:. hvor X er klor eller brom, og Z er hydrogen, halogen, C-Calkyl eller C-Calkoksy, som halogenerings- resp.reduksjonsmiddel.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte

for fremstilling av penicillin- eller cefalosporiniminohalogenider.

Intensiv forskning m.h.t. til cefalosporin-antibio-

tika har gitt en rekke meget klinisk betydningsfulle cefalosporinforbindelser. Et viktig trekk ved denne utvikling har vært oppdagelsen av cefemforbindelser som er direkte substitu-

ert med halogen i C-3 stillingen. En rekke 3-halogen-

3-cefemer er beskrevet i US patentene 3.925.372, 4.064.343

og 3.962.227. Disse virksomme antibiotiske forbindelser kan fremstilles ved å halogenere de tilsvarende 3-hydroksy-

3-cefemer. En halogenering av 3-hydroksy-3-cefemer for å

gi 3-klor og 3-brom-3-cefemer kan typisk utføres ved å reagere nevnte 3-hydroksy-3-cefemforbindelser med bromering eller kloréringsmidler såsom fosgen, oksalylklorid, tionylklorid, tionylbromid og fosforhalogenider såsom fosfortriklorid og fosfortribromid, vanligvis i nærvær av dimetylformamid.

Ved fremstillingen av semi-syntetisk penicillin eller cefalosporinantibiotika er videre de fleste kjemiske modifika-sjoner utført på beta-laktamforbindelser som har C-6 eller C-7 acylaminogrupper som er stabile under de anvendte prosess-betingelser, men som ellers ikke er foretrukne for å oppnå

maksimal antibiotisk aktivitet. Et prosesstrinn som således er vanlig i de fleste fremgangsmåter som benyttes for frem-

stilling av klinisk betydningsfulle cefalosporiner og penicilliner, er spaltingen av C-6 eller C-7 acylaminogruppen for derved å få de tilsvarende C-6 eller C-7 aminoforbindelser som kan reacyleres hvis dette er ønskelig. Den mest vanlige brukte fremgangsmåten for å spalte penicillin og cefalosporin-acylaminosidekjeder, er den hvor C-6 eller C-7 acylamino-forbindelsen først omdannes til det tilsvarende imino-

halogenid og så til en iminoeter som ved sur hydrolyse eller alkoholyse gir kjerne (C-6 eller C-7 amino) forbindelsene.

Denne fremgangsmåte samt forbedringer med hensyn til fremgangsmåten er beskrevet i en rekke US patenter såsom

3.549.628, 3.575.970, 3.697.515, 3.845.043 og 3.868.368.

En rekke syrehalogenider, da spesielt syreklorider

avledet fra fosfor, karbon og svovel, samt deres oksygensyrer,

er blitt beskrevet som brukbare for fremstilling av nevnte iminohalogenidmellomprodukter for nevnte tretrinns amido-spaltingsprosess. Fosforoksyklorid, fosforpentaklorid, fosfortriklorid, tionylklorid, fosgen, oksalylklorid og katekylfosfortriklorid er spesielt beskrevet som meget godt egnet for iminohalogeniddannende reagenser. Laboratorie-eksperimenter har vist at fosforpentaklorid er det foretrukne syrehalogenid for den intermediære iminohalogenidfremstillingen.

Cefalosporinsulfoksyder er også meget anvendt som mellomprodukter for syntese av cefalosporinantibiotika. Etter at man har fullført de reaksjoner eller synteser hvor man anvender sulfoksydformen av et cefalosporin, så kan sulfoksyd-funksjoner reduseres hvorved man får cefalosporinmolekylet i en redusert tilstand eller i en sulfid tilstand.

Den fremgangsmåte som tidlig var mest foretrukket

for å redusere cefalosporinsulfoksyder, er den som er beskrevet i US patent nr. 3.641.014. I denne fremgangsmåten blir cefalosporinsulfoksydene redusert med 1) hydrogen og en hydrogeneringskatalysator; 2) tinn, jern, kopper eller mangankationer; 3) ditionitt, jodid eller ferrocyanid;

4) trivalente fosforforbindelser; 5) halogensilaner eller

6) klormetyleniminiumklorider hvor visse reduksjonsmidler krever bruken av en aktivator, såsom acetylklorid eller fosfortriklorid. Således blir f.eks. natriumditionat aktivert med acetylklorid under reduksjonen. En annen fremgangsmåte for å redusere cefalosporinsulfoksyder er beskrevet i US patent nr. 4.044.002, hvor man reduserer cefalosporin-sulfoksyder ved å bruke acylbromider i nærvær av brom-absorberende forbindelser. Mer nylig har Kukolja & Spry beskrevet reduksjonen(kloreringen av 3-hydroksycefem-forbindelser ved å bruke fosfortriklorid, fosforpentaklorid eller fosgen av dimetylformamid.

Nylig har man oppdaget en ny gruppe forbindelser avledet ikke fra fosforoksygensyrer, men fra deres arylestere. Mer spesielt har man oppdaget at visse utvalgte triaryl-fosfitter reagerer med ekvivalente mengder klor eller brom hvorved man får først kinetisk regulerte produkter som skjønt de er termodynamisk ustabile, med fordel kan brukes

under fremstillingen av beta-laktamforbindelser.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt en ny fremgangsmåte for fremstilling av penicillin-eller cefalosporiniminohalogenider med den generelle formel:

hvor

R er en karboksylsyrebeskyttende gruppe; X er klor eller brom; R 1 er hydrogen eller metoksy; R <7>er benzyl, fenoksymetyl, fenyl eventuelt substituert med metyl, eller 2-tienylmetyl, og

er et toverdig radikal valgt fra

A er klor, brom, metyl eller acetoksy, og B er C2-C^-alkanoyl-oksy, og denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved at man omsetter en C-6 acylaminopecillin eller en C-7 acylaminocefalosporin med formelen:

1 7 hvor R, R , R og gruppen har de ovenfor angitte betydninger, med 1,0-5,0 ekvivalenter av et trifenylfosfitt-halogenkompleks med formelen: hvor X er har den ovenfor angitte betydning, som er det kinetisk kontrollerte produktet av reaksjonen med ekvivalente mengder av et trifenylfosfitt med formelen:

og klor eller brom i et inert organisk oppløsningsmiddel, i nærvær av 1,0-1,2-ekvivalenter av en tertiær aminbase pr. ekvivalent av benyttet halogeneringsforbindelse, i et vesentlig vannfritt, inert organisk oppløsningsmiddel ved en temperatur på ca. 30°C eller derunder.

Trifenylfosfitt-halogenkompleksene som anvendes i foreliggende fremgangsmåte, er nylig oppdagede forbindelser som er fremstilt ved en reaksjon mellom utvalgte trifenyl-fosfitter og klor eller brom.

Trifenylfosfitt med formelen:

reageres med ekvivalente mengder klor eller brom i et i alt vesentlig vannfritt, inert oppløsningsmiddel, hvorved man til å begynne med får kinetisk regulerte produkter med følgende empiriske formel:

hvor X er klor eller brom.

Prikken (•) i nevnte formel brukes for å representere kinetisk regulerte produkter som anvendes i foreliggende fremgangsmåte, og brukes ganske enkelt for å betegne at ekvivalente mengder halogen og fenylfosfitt er kombinert kjemisk på en slik måte at de kan skilles fra termodynamisk stabile derivater som er kjent i litteraturen, og som vanligvis illu-streres uten nevnte prikk (PhOj^PCl^ Den nøyaktige molekylære form på de fenyltrifosfitt-halogenkinetiske komplekser som her er beskrevet, er ikke helt ut fstslått, men fysisk-kjemiske data synes å indikere at det kinetiske produkt er et hvor fosforsenteret oppnår en viss kationisk karakter. Med begrepet "kinetisk forbindelse", "kinetisk kompleks", "trifenylfosfitt-halogenkompleks(forbindelser)", "kinetisk regulerte produkter og kinetisk regulerte halogenerings-(reduserende) forbindelser" brukes således synonymt.

En rekke forskjellige inerte organiske oppløsnings-midler kan brukes som medium under fremstillingen av de kinetiske regulerte forbindelser og for reduksjonen og reduksjon-halogeneringsprosessen slik den er beskrevet i det etterfølgende. Med "inerte organiske oppløsningsmidler" forstås et organisk oppløsningsmiddel som under de anvendte reaksjonsbetingelser ikke inngår i noen som helst reaksjon, hverken med reaktantene eller sluttproduktene. Ettersom halogeneringsforbindelsene lett kan inngå en reaksjon med protiske forbindelser, så bør man unngå slike forbindelser såsom vann, alkoholer, aminer (bortsett fra tertiære), tioler, organiske syrer og andre protiske forbindelser av den denne type.

Det er foretrukket å bruke i alt vesentlig vannfritt aprotisk organisk oppløsningsmiddel. Med begrepet i alt vesentlig vannfritt forstås at man foretrekker vann-frie organiske oppløsningsmidler, men at man kan tolerere spormengden av vann av den mengde som ofte finnes i til-gjengelige oppløsningsmidler. Skjønt de kinetiske produkter som her er beskrevet, vil reagere med eventuelt tilstedeværende vann i oppløsningsmidlet, så kan ytterligere mengder reagens lett tilsettes for å kompensere for det tap som oppstår p.g.a. hydrolyse. Det er foretrukket at man bruker vanlig kjent laboratorieteknikk for å tørke de anvendte opp-løsningsmidler og for å utelukke fuktighet fra reaksjons-blandingene.

Egnede oppløsningsmidler innbefatter hydrokarboner, både alifatiske og aromatiske, såsom pentan, heksan, heptan, oktan, cykloheksan, cyklopentan, benzen, toluen, o-, m-

eller p-xylen, mesitylen o.l.; etere, enten disse er cykliske eller acykliske såsom dietyleter, butyletyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan o.l.; karboksyl-syreestere såsom etylacetat, metylformiat, metylacetat, amyl-acetat, n-butylacetat, sekundær butylacetat, metylpropionat, metylbutyrat og lignende; nitriler såsom acetonitril, propionitril, butyronitril o.l.; halogenerte hydrokarboner, både aromatiske og alifatiske, såsom kloroform, metylenklorid, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan (etylendiklorid), 1,1,2-trikloretan, 1,1-dibrom-2-kloretan, 2-klorpropan, 1-klorbutan, klorbenzen, fluorbenzen, o-, m- eller p-klortoluen, o-, m-eller p-bromtoluen, diklorbenzen o.l.; samt nitroforbindelser såsom nitrometan, nitroetan, 1- eller 2-nitropropan, nitro-benzen o.l.

Det spesielle inerte organiske oppløsningsmiddel som man anvender som medium under fremstillingen av de kinetiske regulerte trifenylfosfitt-halogenforbindelser eller som et

medium for deres bruk i foreliggende fremgangsmåte, er ikke kritisk,

men når man velger det mest egnede oppløsningsmiddel, så

bør man ta hensyn til egenskaper såsom polaritet, smelte-

punkt eller kokepunkt, samt hvorvidt produktene lett lar seg isolere.

Foretrukne oppløsningsmidler for fremstillingen av

de kinetiske kontrollerte produkter og for de foreliggende fremgangsmåter er hydrokarboner, da spesielt aromatiske hydrokarboner og halogenerte hydrokarboner. Halogenerte hydrokarboner forskjellig fra kloroform er de mest foretrukne. Det mest foretrukne oppløsningsmiddel er metylenklorid.

Hvis en forbindelse fremstilt ved den kinetiske regulerte reaksjonen mellom et trifenylfosfitt og klor eller brom hensettes i oppløsning, så vil forbindelsen omdanne seg eller isomerisere seg til den tilsvarende termodynamiske stabile forbindelsen med variabel hastighet, noe avhengig bl.a. av type av triarylfosfitt, type av halogen og oppløsningsmiddel, samt temperatur. Eksperimentelle data har også vist.at et nærvær av en syre (HX) eller et overskudd av trifenylfosfitt vil øke omdannelseshastigheten av det kinetiske produkt til det termodynamiske stabile produkt.

Ved å bruke <31>P kjernemagnetisk resonans-spektroskopi har man kunnet bestemme at halveringstiden for det kinetisk regulerte produkt fra reaksjonen mellom trifenylfosfitt og klor i metylenklorid ved romtemperatur er ca. 8 timer. Man kunne observere en halveringstid på ca. 39 timer for trifenylfosfitt-bromkinetisk kompleks under de samme betingelser. Som ovenfor så vil de observerte halveringstider (hastighet med hensyn til omdannelse) for ethvert gitt kinetisk kompleks som beskrevet her, kunne påvirkes av oppløsningsmiddelet, og et eventuelt nærvær av en hydrogenhalogenidsyre (HX) eller et overskudd av trifenylfosfitt. Således vil man kunne observere en kortere halveringstid når oppløsningsmidlet ikke er blitt tørket på forhånd, og en hydrogenhalogenidsyre fremstilt ved en reaksjon mellom det kinetiske kompleks og eventuelt tilstedeværende fuktighet i oppløsningsmiddelet,

vil også øke omdannelseshastigheten til den stabile formen.

Tabell I gir en oversikt over diverse egenskaper for det kinetisk regulerte produkt og det tilsvarende termodynamisk regulerte produkt ved en reaksjon mellom trifenylfosfitt og klor.

Begrepet kinetisk regulert produkt er et begrep

som brukes i kjemien, og som når det brukes med henvisning til reaksjoner som gir to (eller flere) produkter,

refererer seg til det produkt som dannes raskest, uten hensyn til dets eventuelle termodynamiske stabilitet. Hvis en slik reaksjon stoppes før produktene oppnås en termo-

dynamisk likevekt, sies reaksjonen å være kinetisk regulert ettersom det raskest dannede produktet vil være til stede.

I visse tilfeller såsom under reaksjonen mellom trifenylfosfitt og klor eller brom, så vil dannelseshastigheten av det kinetiske produkt og hastigheten med hensyn til termodynamisk likevekt, være slik at det kinetisk regulerte produkt kan fremstilles og brukes før en betydelig mengde av dette produkt utjevner seg eller isomeriserer seg med det termodynamisk stabile produkt.

For å få maksimal fremstilling og stabilitet på det kinetisk regulerte produkt må reaksjonsbetingelsene velges slik at man får de dårligst mulige betingelser for termodynamisk likevekt. De enkleste betingelser for kinetisk regulering oppnås ved å senke reaksjonstemperaturen og temperaturen på det kinetiske produkt etter at dette er dannet, og nedsette til et minimum den tid som tillates for å oppnå termodynamisk likevekt, f.eks. ved å bruke det kinetiske produkt i en etterfølgende reaksjon etter at det er blitt fremstilt.

Typisk vil reaktantene såsom et trifenylfosfitt

og klor eller brom kombineres i et ialt vesentlig vannfritt inert organisk oppløsningsmiddel ved temperatur under ca. 30°C. Skjønt de kinetisk regulerte produkter dannes ved høyere temperaturer, vil slike betingelser også begunstige dannelsen av de termodynamisk regulerte produkter. Det er foretrukket at trifenylfosfitthalogenforbindelsene fremstilles ved temperaturer ved eller under ca. 30°C. Minimunstemperaturen vil selvdagt være bestemt av det frysepunkt man har for det anvendte oppløsningsmiddel. Mest foretrukket er å anvende reaksjonstemperaturer liggende i om-rådet fra minus 70°C til ca. 0°C.

Man har funnet at trifenylfosfittet i seg selv til

e

en viss grad reagerer med dets kinetiske reaksjonsprodukt med klor eller brom, g dette øker omdannelseshastigheten til det tilsvarende termodynamiske produkt. Det er følgelig foretrukket, men ikke påkrevet at man opprettholder et overskudd av halogen i reak onsblandingen under dannelsen av de kinetiske forbindelser.

Dette kan oppnås ved at man tilsetter trifenyl-fosfitter til en oppløsning av en ekvivalent mengde av halogenet, eller tilsetter halogenet og trifenylfosfitt samtidig til en viss mengde av et iriert organisk oppløsnings-middel ved den ønskede temperatur. Den samtidige tilsetningen av reagenser utført på en slik måte at fargen på halogenet vedvarer i reaksjonsblandingen inntil den siste dråpen av trifenylfosfitt fjerner fargen. Alternativt kan et overskudd av halogen fjernes ved å bruke kjente halogen-absorberende forbindelser, såsom acetylener eller olefiner, såsom alkener, diener, cykloalkener eller bicykloalkener.

En foretrukken forbindelse i så henseende er et C Z „ til Cb alken, f.eks. etylen, propylen, butylen eller amylen.

De kinetiske regulerte trifenylfosfitt-halogenkomplekser som brukes i foreliggende fremgangsmåte, blir stabilisert i oppløsningen ved å tilsette fra 100-mol-% av en tertiær amin ase med en pK^-verdi på 6 til 10. Hvis, f.eks.

ca. 50 mol-% pyridin tilsettes en oppløsning av det kinetisk regulerte produkt fra reaksjonen mellom trifenylfosfitt og klor i metylenklorid, så vil man bare kunne påvise spor-mengder av det termodynamiske likevektsproduktet ved hjelp

31

av p nmr, selv etter lengre perioder ved romtemperatur.

Den tertiære aminbasen kan tilsettes en oppløsning av det nylig fremstilte trifenylfosfitt-halogenkomplekset, eller kan brukes i reaksjonsblandingen av trifenylfosfitt og halogenet for derved å fremstille en stabilisert oppløsning av det kinetisk regulerte produkt som så brukes i foreliggende fremgangsmåte.

C-7 acylamino-cefalosporin- og C-6 acylaminopenicillin-utgangsforbindelsene i foreliggende halogenerings-prosess er alle kjente forbindelser eller de kan avledes fra kjente forbindelser ved hjelp av kjente fremgangsmåter. Både patentlitteraturen og den kjemiske litteratur rent generelt er full av beskrivelser hvordan man kan fremstille penicillin og cefalosporinforbindelser som kan brukes i foreliggende fremgangsmåte. F.eks. er 3-eksometylen-cefemforbindelser beskrevet i US patentene nr. 3.932.393, 4.052.387 og 4.060.688. 2-metyl-3-cefemer er beskrevet i Journal of the American Chemical Society, 97 5020 (1975) og 98, 2342 (1976). Det er videre i boken Penicillins and Cephalosporins, E. H. Flynn, ed., Academic Press, New York, 1972, beskrevet en rekke penicilliner og cefalosporiner samt fremgangsmåter for deres fremstilling.

Utgangsforbindelser for den foreliggende fremgangsmåte kan generelt angis ved følgende formel:

1 7

hvor D, R , R og Y er som definert ovenfor.

Hvis det er ubeskyttede amino, hydroksy, karboksygrupper eller andre protiske substituenter på disse utgangsforbindelser så vil type av de variable R, R^ Y og ikke være kritiske i foreliggende fremgangsmåte. Det er C-6 eller C-7 amido-funksjonaliteten som blir modifisert under de foreliggende betingelser, dvs. fra -CONH- til C=N- hvor X er klor eller brom.

R, R^, R^ og Y blir typisk upåvirket. Selvsagt vil det som i de fleste kjemiske prosesser bli utbytter av imino-halogenidprodukter eller kjerne-estere avledet fra disse, og dette vil variere fra en forbindelse til en annen.

C^ alkylamino-cefalosporinutgangsforbindelsen for

den foreliggende fremgangsmåte kan være en 1-oksa-ditiacefem-forbindelse med formelen

hvor R, R^ og R^ er som definert ovenfor. Slike forbindelser er kjente, eller de kan avledes fra kjente forbindelser på vanlig kjent måte. Nevnte forbindelser så vel som de tilsvarende 1-karbaditiacefemer og 1-azaditiacefemer som også kan brukes i foreliggende fremgangsmåte, er beskrevet i US patent nr. 4.123.528.

Hver av de prosessutførelser som er beskrevet ovenfor, kan utføres i nærvær av en tertiær aminbase. Typisk vil man bruke fra 1,0 til 1,2 ekvivalenter, fortrinnsvis ca. 1,0 ekvivalent av den tertiære aminbase for hver ekvivalent av halogeneringsmidlet. Foretrukne tertiære aminbaser for den foreliggende fremgangsmåte og kombinasjonen enol-halogenering/- imino-halogeneringen som er beskrevet nedenfor, er de som har en pK^-verdi på fra 1 til 10. Mer foretrukket er de tertiære aminobaser med en pK^-verdi på 6 til 10. Eksempler på

egnede tertiære aminbaser for bruk i foreliggende fremgangsmåte er trialkylaminer, såsom trimetylamin, trietylamin, tr-n-propylamin, etyldimetylamin, benzyldietylamin o.l.; dialkylarylaminer såsom dimetylanilin, dietylanilin, N,N— dietyl-4-metylanilin, N-metyl-N-etylanilin, N,N-dimetyl-toluidin o.l.; cykliske og bicykliske tertiære aminer såsom pyridin, kollidin, kinolin, isokinolin, 2,6-lutidin, 2,4-lutidin, 1,5-diazobucyklo/4,3,07nonen-5- (DBN), 1,5- diazo-bicyklo/ 5,4,o7-undecen-5 (DBU), trietylendiamin o.l.} polymere tertiære aminbaser såsom den kopolymer som dannes fra divinylbenzen og vinylpyridin, slik det er beskrevet av Hallensleben og Wurm i Angewe Chem. Intl. Ed. Engl., 15,

163, (1976). Pyridin er den foretrukne tertiære aminbase.

Med begrepet "beskyttet amino" slik det brukes i ovennevnte definisjon, refereres til en aminogruppe substituert med en eller flere kjente vanlige anvendte aminoblokke-rende grupper, såsom tert.-butoksykarbonylgruppen (t-BOC); benzyloksykarbonylgruppen, 4-metoksy-benzylkarbonylgruppen, 4-nitrobenzyloksykarbonylgruppen, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl-gruppen eller 1-karbometoksy-2-propenylgruppen dannet med metylacetoacetat. Den type beskyttende grupper som er beskrevet av J. W. Barton i Protective Groups in Organic Chemistry, J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, kapittel 2, kan også brukes i foreliggende fremgangsmåte.

Med begrepet "beskyttet hydroksy" forstås lett spalt-bare grupper som dannes med en hydroksylgruppe såsom formyloksy-gruppen, kloracetoksygruppen, benzyloksygruppen, benzhydryloksy-gruppen, trityloksygruppen, 4-nitrobenzyloksygruppen, tri-metylsilyloksygruppen, fenacyloksygruppen, tert.-butoksy-gruppen, metoksymetoksygruppen, tetrahydropyranyloksygruppen, o.l. Videre kan man bruke andre hydroksybeskyttende grupper som f.eks. av den type som er beskrevet av C. B. Reese i Protective Groups in Organic Chemistry, referanse som ovenfor, kapittel 3. Med begrepet "karboksylsyrebeskyttende gruppe" forstås her vanlige brukte karboksylsyrebeskyttende grupper av den type som brukes for å blokkere eller beskytte karboksylsyrefunksjonaliteten når man anvender reaksjoner som innbefatter andre funksjonelle grupper i forbindelsen. Slike karboksybeskyttende grupper kan lett spaltes ved hydrolytiske eller hydrogenolytiske fremgangsmåter til den tilsvarende karboksylsyren. Eksempler på karboksylsyreester-beskyttende grupper innbefatter metyl, tert.-butyl, benzyl, 4-metoksybenzyl, C2~C6 alkanoyloksymetyl, 2-jodetyl, 4-nitrobenzyl, difenylmetyl (benzhydryl), fenacyl, 4-halofenacyl, dimetyl-allyl, 2,2,2-trikloretyl, trKC^-C^ alkyl)silyl, suksinimido-metyl o.l. esterdannende grupper. I tillegg til en ester-beskyttelse av karboksygruppen så kan slike grupper også beskyttes ved hjelp av blandet anhydrid, f.eks. av den type som dannes med acetylklorid, propionylklorid, isobutyryl-klorid, o.l. syreklorider i nærvær av tertiær aminbase.

Andre kjente karboksybeskyttende grupper er den type som

er beskrevet av E. Haslam i Protective Groups in Organic Chemistry, referanse som ovenfor, kapittel 5. Type av

slike esterdannende grupper er ikke kritisk.

I de ovennevnte definisjoner er hydroksy, amino og karboksybeskyttende grupper ikke definert i detalj. Funksjonen av slike grupper er å beskytte den reaktive funksjonen under den foreliggende fremgangsmåte/ og de kan senere fjernes uten at man bryter i stykker eller på annen måte påvirker molekylet. Det er kjent mange typer beskyttende grupper,

og bruken av slike grupper inngår i foreliggende fremgangsmåte.

Trifenylfosfitt-halogenkompleksene er som nevnt halogeneringsmidler i foreliggende fremgangsmåte. Trifenyl-fosfittklorkinetiske komplekser er de mest foretrukne i fremgangsmåten.

Reaksjonsbetingelsene

Foreliggende fremgangsmåte utføres ved temperaturer på 30°C eller lavere. Fortrinnsvis blir fremgangsmåten gjennomført ved en temperatur på ca. 0°C eller lavere, mer foretrukket ved ca. -10°C eller lavere. Vanligvis vil fremgangsmåten ikke bli gjennomført ved temperaturer lavere enn -80°C. Det mest foretrukne ternperaturområdet ligger fra -70°C til 10°C.

Det skal dog bemerkes at fremgangsmåten hvor man danner et iminohalogenid, kan gjennomføres ved temperaturer fra 30°C og ned til -70°C. Frysepunktet for reaksjonsmediet og oppløselighet er de begrensende faktorer ved lave temperaturer, mens stabiltet på det termodynamisk ustabile halogeneringsmidlet og iminohalogenidproduktet er de faktorer som gjør at man unngår for høye reaksjonstemperaturer. Hvis halogeneringsmidlet kan stabiliseres i oppløsning med

en tertiær aminbase som beskrevet ovenfor, så kan man selvsagt anvende temperaturer i øvre områder uten at dette blir kritisk, og høye temperaturer kan da lett anvendes uten at man taper særlig mye av halogeneringsmidlet eller uten at man skader selve halogeneringsprosessen.

Iminohalogenidproduktene med formel (I) kan isoleres eller omdannes ved kjente fremgangsmåter (alkoholyse via iminoeter) til de tilsvarende kjerneestere. Cefalosporin-produkter oppnådd ifølge foreliggende fremgangsmåte kan isoleres og renses f.eks. ved ekstraksjon, krystallisering og omkrystallisering samt utfelling. Ettersom imino-halogenidproduktene er følsomme overfor syrekatalysert alkoholyse eller hydrolyse og for nukleofilt angrep, så bør man ta visse forhåndsregler under produktisoleringen for å unngå at produktene eksponeres overfor betingelser hvor slike reaksjoner kan skje. F.eks. kan man ved hjelp av nøytrale betingelser som oppnås ved å opprettholde en viss konsentrasjon av en ikke-nukleofil syreabsorberende forbindelse såsom propylenoksyd, vaske oppløsninger av iminohalogenidproduktene med vann og saltoppløsning og der-

etter fordampe oppløsningen, vanligvis under redusert trykk, hvorved man får produktet i en i alt vesentlig ren form.

Ettersom anvendelsen med iminohalogenidproduktene

er mellomprodukter for til tilsvarende C-7 aminocefalosporiner, blir iminohalogenidproduktene i foreliggende fremgangsmåte fortrinnsvis reagert uten isolering for reaksjonsblandingen hvor reduksjon og halogenering har funnet sted, med et overskudd av en C^-C^ alifatisk alkohol eller mer foretrukket en beta-disubstituert primær alifatisk alkohol, eller en 1.2- eller 1,3-diol, hvorved man får tilveiebragt tilsvarende kjerneestere.

Den forbedrede alkoholyse av cefem-iminohalogenider

via en iminoeter hvor man bruker beta-disubstituerte alifa-

tiske alkoholer og 1,2- eller 1,3-dioler for å få fremstilt cefem-kjerneestere, er beskrevet i US patent 3.845.043.

Foretrukket for iminoforetring og etterfølgende alkoholyse av iminohalogenidproduktene, er en C4~c-|2 t*eta~ disubstituert primær alifatisk alkohol, eb C^-C^ alifatisk 1.3- diol, eller en C2~ Cl\ 2 alifatisk 1,2-diol.

Egnede beta-disubstituerte primære alifatiske alko-

holer er de som har følgende formel:

hvor hver av gruppene Rx og Ry er en alkylgruppe slik at den beta-disubstituerte primære alifatiske alkoholen har fra 4 til 12 karbonatomer eller hvor Rx og Ry tilsammen med det karbonatom til hvilke de er knyttet, danner en cykloalkylgruppe med fra 5 til 8 karbonatomer. Eksempler på slike alkoholer er isobutanol, 2-metylbutanol? 2-etyl-butanol, 2-etylheksanol, hydroksymetylcyklopentan, hydroksymetylcykloheksan, 2-n-butyloktanol, 2-n-propyl-heksanol o.l. alkoholer. Egnede 1,2-eller 1,3-dioler er de med følgende formel:

hvor henholdsvis Rc og Rd er hydrogen eller alkyl slik at 1,2-diol har fra 2 til 12 karbonatomer, og hvor Rw og Rz er hydrogen, metyl eller etyl, og hver av gruppene Re og Rf er hydrogen eller en hydrokarbongruppe slik at 1,3-diolen har fra 3 til 15 karbonatomer. Representative på 1,2-dioler er 1,2-propylenglykol, 2,3-butandiol, 1,2-butandiol, 3-4-pentandiol og 3,4-heksandiol. Representative er 1,3-propandiol, 2.2- dietyl-1,3-propandiol, 2,4-pentandiol og 2,2-difenyl-1.3- propandiol. Mest foretrukket av alkoholer eller dioler for spalting av imino-halogenidproduktene er isobutanol, 1,2ypropandiol og 1,3-propandiol.

Man bruker et overskudd av alkoholen eller diolen for å spalte iminohalogenidproduktene ifølge foreliggende fremgangsmåte. Mengden av overskudd er ikke-kritisk. Når man bruker de forannevnte 1,2- eller 1,3-dioler så er det tilstrekkelig med et overskudd på 2,3 ganger. Når man bruker en beta-disubstituert primær alifatisk alkohol, så er det vanligvis foretrukket å bruke 3-6 gangers overskudd. Selvsagt kan man bruke større mengder av alkoholen eller diolen uten at dette påvirker selve reaksjonen. Ofte er det foretrukket å bruke 10-15 gangers overskudd av den foretrukne alkohol eller diol. Vanligvis vil det være å foretrekke å bruke et fra 3 til 15 gangers overskudd av alkoholen eller diolen. Når man bruker andre alifatiske alkoholer enn de som er nevnt ovenfor, så bør man typisk anvende større overskudd, dvs. 10-100 gangers overskudd.

Vanligvis kan man bare tilsette alkoholen eller

diolen til halogeneringsblandingen hvor iminokloridet er blitt fremstilt som beskrevet ovenfor.

Alkoholyse av iminohalogenidet (via imino-eter-

dannelse) er syrekatalysert. Reaksjonsblandingen er vanligvis i seg selv tilstrekkelig sur til at alkoholysen skjer ved alkohol- eller dioltilsetting uten at det er nødvendig å tilsette syre. For å øke alkoholysehastigheten er det imidlertid ønskelig å surgjøre reaksjonsblandingen, fortrinnsvis f.eks. med hydrogenklorid etter at man har tilsatt alkoholen eller diolen. Dette kan gjøres ved å

boble HCl-gass inn i reaksjonsblandingen i et kort tids-

rom. Man kan imidlertid også bruke andre syrer både av or-

ganisk eller uorganisk natur. Vanligvis tilsetter man minst ca. 1 ekvivalent hydrogenklorid til reaksjonsblandingen for å fremme kjerneesterdannelse.

Produktkjerneesterne kan isoleres ofte som sine krystallinske hydrokloridsalter ved at man frafiltrerer det utkrystalliserte produkt fra reaksjonsblandingen. Ikke-krystallinske kjerne-estere fremstilt ved hjelp av fore-

liggende fremgangsmåte kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved hjelp av vanlig kjent laboratorieteknikk. Alternativt kan kjerneesterne reageres (acyleres) i oppløsning uten ytterligere isolering. En acylering av kjerneestere er vel-kjent, og gir C-7 acylamino-cefalosporinestere som enten kan deforestres til kjente antibiotiske forbindelser eller som kan brukes som mellomprodukter for ytterligere kjemisk modifikasjon.

Kombinasjon av den beskrevne reduksjon/-enol-iminohalogenering idet man bruker et trifenylfosfitt-

klorkompleks og en etterfølgende alkoholyse av det resul-

terende iminoklorid, er en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av 7-amino-3-klor-3-cefem-4-karboksylsyreestere fra de tilsvarende 7-acylamino-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylsyre-estersulfoksyder. Før den foreliggende oppfinnelse ble den totale 3-funksjonsomdannelsen utført enten i 3 separate trinn,

dvs. reduksjon, klorering og sidekjedespalting, eller i to trinn, hvor man enten kombinerte reduksjon og klorering (se US patent nr. 4.115.643) og en etterfølgende sidekjedespalting, eller ved å kombinere klorering og sidekjedespalting etter reduksjon av sulfoksydmolekylet, f.eks. ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i US

patent nr. 4.044.002. Ved hjelp av foreliggende fremgangsmåte kan reduksjonen, kloreringen og spaltingsomdannelsene utføres med utmerket utbytte i et enkelt reaksjonskar uten at det er nødvendig å isolere mellomproduktene.

3-halogen-cefem-kjerneesterne er kjente forbindelser. De kan acyleres ved å bruke vanlig kjent acylerings-teknikk og etterpå deforestres til kjente antibiotiske forbindelser. Av spesiell betydning er anvendelsen av disse kjerneester-mellomprodukter for fremstilling av 7-(D-2-fenyl-2-aminoacetamido-3-klor-3-cefem-4-karboksylsyre, et relativt nytt og klinisk betydningsfullt antibiotikum.

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Kjernemagnetiske resonansspektra er forkortet til nmr. Disse spektra ble oppnådd på et Varian Associates T-60 spektro-meter idet man brukte tetrametylsilan som referansestandard. De kjemiske forskyvninger er utrykt i delta-verdier i

deler pr. million (ppm), og koplingskonstantene (J) er ut-trykt som Hz (cykler pr. sekund).

Eksempler

Eksempel 1

^karboksyla*.

Inn i 50 ml metylenklorid ved -15°C boblet man klorgass samtidig som man dråpevis tilsatte 3,2 ml (12,3 mmol) trifenylfosfitt (TPP). Kloret og TPP ble tilsatt på en slik måte at man kunne se en svak, gul farge på reaksjonsblandingen under hele tilsetningen. Nær slutten av TPP-tilsetningen, ble klortilset-ningen stoppet. TPP ble så tilsatt inntil den gule fargen på reaks jonsblandingen forsvant. Ytterligere klor og gjenværende TPP ble så tilsatt reaksjonsblandingen inntil den siste dråpen av TPP fjernet klorfargen.

Den resulterende oppløsningen av det fremstilte trifenylfosfitt-klorkinetiske kompleks (TPP-C) ved -15°C ble så dråpevis i løpet av 12 minutter tilsatt 4,68 g (lO mmol) 4-nitro-benzyl-7-fenylacetamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat, og en oppløsning av 1,01 ml (12,5 mmol) pyridin i k ml metylenklorid. Blandingen ble rørt ved -10 til -15°C i ytterligere et kvarter og så tilsatt 2,1 ml propylenoksyd. Kjølebadet ble fjernet og reaksjonsblandingen rørt i et kvarter etterhvert som temperaturen steg til 0°C. Blandingen ble så vasket med 25 ml vann, tørket over kalsiumklorid dihydrat og fordampet i vakuum til en sirup som deretter utkrystalliserte. Det oppnådde produkt ble pulverisert under 25 ml dietyleter, inneholdende 6 dråper propylenoksyd, filtrert, vasket med eter og tørket i vakuum ved romtemperatur, hvorved man fikk 4,58 S (°^»2#) av tittelproduktet som snøhvite krystaller, smeltepunkt 132-133°C.

nmr (CDCI3), pyridin d-5) 2,18 (s, 3), 3»37 (AB<q>,

2, J=16 Hz), 3,96 (s, 2), 5,05 (d, 1, J=5 Hz), 5,37 (s, 2), 5,5 (d, 1, J=5 Hz), 7,3 (s, 5, ArH), og 7,4-8,4 (m, 4, ArH).

Analyse beregnet for C2 ^HgøN-jO^SCl:

C, 56.35? H, 4.15; N, 8.65; S, 6.60; Cl, 7.30

Funnet: C, 56.60; H, 4.25; N, 8.83; S, 6.49; Cl, 7.07.

Eksempel 2

22i-221-22-;-Trikloretyl_6-^l-klor-2-fenyletylidenl^imino penicillinat.

En oppløsning av ca. 12,3 mmol av trifenylfosfitt-klor^ komplekset i 45 ml metylenklorid ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1. Denne oppløsningen ble ved -30°C tilsatt 4,66 g (lO mmol) 2<*>, 2<*>, 2' - trikloretyl 6-fenylacetamido penicillinat. Ytterligere 5 nil metylenklorid ble brukt for å vaske penicillin-esteren inn i reaksjonsblandingen. Den resulterende oppløsningen ble dråpevis i løpet av 20 minutter tilsatt en oppløsning av 1,01 ml (12,5 mmol) pyridin i 4 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -20° til -30°C i ca. 15 minutter og så tilsatt 2,1 ml propylenoksyd for å ødelegge eventuelt tilstedeværende HC1 og overskudd av klorineringsmiddel. Etter at blandingen var oppvarmet til ca. 0°C x løpet av et kvarter ble den vasket med 25 ml isvann og tørket over kalsiumklorid dihydrat. Fordampning i vakuum av den tørkede oppløsningen ga 11 g av en olje som utkrystalliserte seg ved tilsetning av ca. 1 ml dietyleter. Man tilsatte det krystallinske produkt ytterligere 25 ml dietyleter inneholdende 4 dråper propylenoksyd. Etter raring ved romtemperatur i 5 minutter, ble det krystallinske produkt frafiltrert, vasket med 25 ml dietyleter og tørket under redusert trykk ved romtemperatur. Man fikk 2,52 g av tittelproduktet, smeltepunkt 84-85,5°C. Et ytterligere utbytte på 1,06 g av tittelproduktet ble oppnådd ved å fordampe filtratet i vakuum til en suspensjon på 12 g som så ble fortynnet med 20 ml av en 1:1 eter/ heksanoppløsning. Totalt utbytte - 74$.

nmr (CCljJ I.56 (s, 3), 1.68 (s, 3), 3.96 (s, 2), 4.57 (s, 1), 4.8 (s, 2), 5.3 (d, 1, J=4 Hz), 3.93 (d, 1, J=4 Hz) og 7.3 (e, 5).

Analyse beregnet for C^gH-L<g>^O^SCl^:

C, 44.65? H, 3-75; N, 5.78; S, 6.62; Cl, 29.29.

Funnet: C, 44.76; H, 3.84; N, 5.90; S, 6.7I; Cl, 29.06.

Eksempel 3

4'-Nitrobenz^l_7-(l-klor-2-fenoks^et^liden2imino-3-klor-3-cefem-4-karboksylat.

En oppløsning av ca. 12,3 mmol trifenylfosfitt klorkompleks i 45 ml metylenklorid ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1. Denne oppløsningen ble ved -15°C tilsatt 5,04 g (lO mmol) 4<1>-nitrobenzoyl 7-fenoksy-acetamido-3-klor-3-cefem-4-karboksylat som ble vasket inn i reaksjonsblandingen med ytterligere 5 ml metylenklorid. Deretter tilsatte man dråpevis i løpet av 15 minutter en oppløsning av 1,01 ml (12,5 mmol) pyridin i 4ml metylenklorid. Etter røring i ytterligere 15 minutter ved -10° til -15°C, tilsatte man 2,1 ml propylenoksyd. Kjølebadet ble fjernet, og temperaturen i blandingen ble langsomt hevet til ca. 0°C i løpet av 15 minutter, hvoretter blandingen ble vasket med 25 ml isvann, tørket over kalsiumklorid dihydrat og deretter fordampet i vakuum til ca. 20 g av en sirup. Man kunne ikke observere noen krystaller etter å ha tilsatt ca. 50 ml dietyleter. Etter at eteren var frahellet produktet, ble dette ytterligere tørket i vakuum til 11 g av en tykk olje. Dette residumet ble vasket 3 ganger med 50 ml 1:1 eter/heksan. En behandling av den resulterende tykke oljen med 25 ml dietyleter resulterte i en utkrystallisering av produktet. Dette ble frafiltrert, vasket med eter og vakuumtørket ved romtemperatur, hvorved man fikk 3,58 g (68,6%) av tittelproduktet som svakt fargede krystaller, smeltepunkt 94-97°C

nmr (CDCl^, pyridin d-5) 3.56 (ABq, 2, J=l8 Hz), 4.8 (s, 2), 5.13 (d, 1, J=5 Hz), 5.3 (s, 2), 5.53 (bd, 1, J=5 Hz) og 6.8-8.3 (m, 9).

Analyse beregnet for C22Hi7<N>3°6scl2s

C, 50.59; H, 3.28; N, 8.04; S, 6.14; Cl, 13.57.

Funnet: C, 50.32; H, 3.36; N, 8.20; S, 5.92; Cl, 13.57.

Eksempel 4

41-Nitrobenzyl 6-£l-klor-2-fenoksyetyliden)imino penicillinat.

En oppløsning av 9,71 g (20 mmol) 4'-nitrobenzyl 6-fen-oksyacetamido penicillinat i 75 ml metylenklorid ble tørket over kalsiumklorid dihydrat i ca. 15 minutter. Oppløsningen ble filtrert og fordampet til ca. 40 ml for en tilsetning til TPP-C pre-paratet. En oppløsning av ca. 24,3 mmol av trifenylfosfitt klor-komplekset i ca. 50 ml metylenklorid ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1. Denne oppløsningen av TPP-C ble avkjølt til-40°C og den ovenfor beskrevne fremstillingen av penicillin-esteren ble tilsatt. Temperaturen på reaksjonsblandingen steg til ca. -22°C. Man tilsatte så dråpevis i løpet av 15 minutter en oppløsning av 2,02 ml (25 mmol) pyridin i 8 ml metylenklorid. Temperaturen var -20° til -30°C. Etter røring av blandingen i ca. 15 minutter tilsatte man 4,2 ml propylenoksyd (60 mmol). Etter at reaksjonsblandingen var oppvarmet til ca. 0°C i løpet av et kvarter ble den meget raskt vasket med 50 ml isvann og tørket over kalsiumklorid dihydrat. Den tørre oppløsningen ble filtrert og fordampet under redusert trykk til ca. 27 g av en oppløsning. Suksesivt tilsatte man 50 ml eter og 2 x 20 ml karbontetraklorid, og den resulterende oppløsningen ble hver gang fordampet i vakuum til en produktolje. Et kjernemagnetisk resonansspektrum av dette råproduktet viste at det var tittelproduktet forurenset med tri-fenylfosfat.

nmr (CDC13) 1.33 (s, 3)» 1.46 (s, 3), 4.46 (s, l) 4.8 (s, 2), 5.2 (s, 2), 5.3 (d, 1, J=4 Hz), 5.57 (d, 1, J=4 Hz), og 6.7-8.3 (m, 9).

Eksempel 5

4'-Nitrobenzyl 7-£l-klor-2-fenoksyetyliden^- imino-3-acetoksy-3-cefem-4-karboksylat.

Klorgass ble boblet inn i 45 ml metylenklorid avkjølt til -10°C, samtidig som man dråpevis tilsatte 3»l6 ml (12 mmol) trifenylfosfitt. Tilsetningen av reaktantene var slik at man opp-rettholdt en svak, gul farge (overskudd av klor) under fremstillingen inntil den siste dråpen av fosfittet fjernet den gule fargen. Den resulterende oppløsningen ble tilsatt 5,28 g (10 mmol) 4'-nitrobenzyl 7-fenoksyacetamido-3-acetoksy-3-cefem-4-karboksylat som ble vasket inn i reaksjonsblandingen med 5 ml metylenklorid. Deretter tilsatte man dråpevis i løpet av 15 minutter med -10°C 1,01 ml (12,5 mmol) pyridin i 5 ml metylenklorid.

Etter røring av blandingen i ytterligere 15 minutter -10°C tilsatte man 2,1 ml (30 mmol) propylenoksyd. Etter røring i 10 minutter ved 0°C ble blandingen vasket med 50 ml isvann, tørket over kalsiumklorid og fordampet i vakuum til en olje. Forsøk på å utkrystallisere produktet førte ikke frem. Etter fordampning ved redusert trykk av alle oppløsningsmidler fra residumet, ble 25 ml karbontetraklorid tilsatt og oppløsningen igjen fordampet til tørrhet. Et nmr-spektrum av det urensede produktet viste at det var det forønskede iminokloridet.

nmr (CDCI3) 2.06 (s, 3)» 3«4l (ABq, 2, J=18 Hz), 4.83 (s, 2), 5.05 (d, 1, J=5 Hz), 5.28 (s, 2), 5-56 (bd, 1, J=5 Hz)

og 6.8-8.3 (m, ArH).

Eksempel 6 4 ' -Nitrobenzyl 7- D--klor-2-^2-tienyl2etyliden) -imino-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat.

Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1 fremstilte man en oppløsning av ca. 12 mmol av trifenylfosfitt klor-komplekset i 45 ml metylenklorid. Denne oppløsningen ble tilsatt 4,74 g (lO mmol) 4'-nitrobenzyl 7-(-tienylacetamido)-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat ved -10°C, og dette produkt ble vasket inn i reaksjonsblandingen med ytterligere 5 ml metylenklorid. Etter 5 minutter tilsatte man dråpevis i løpet av 20 til 30 minutter 1,01 ml (12,5 mmol) pyridin i 5 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -10°C i ca. time, og deretter ble reaksjonsblandingen hensatt for oppvarming til romtemperatur og så rørt i 2 timer. Blandingen ble tilsatt 2,1 ml (30 mmol) propylenoksyd. Etter ca. 10 minutter ble blandingen vasket med 50 ml isvann, tørket over kalsiumklorid dihydrat, og fordampet under redusert trykk til en olje. Denne ble utkrystallisert ved å tilsette en l:l-blanding av metylenklorid og eter. En filtrering av det krystallinske produkt ga 2,03 g (41,3%) av tittelproduktet, smeltepunkt 129-132°C. Ytterligere 1,95 g (39,6%) av tittelproduktet ble oppnådd ved å fordampe filtratet fra krystallisasjons-blandingen. Totalt utbytte - 80.9%.

nmr (CDC13) 2.16 (s, 3), 3«33 (ABq, 2, J=18 Hz), 4.16 (s, 2), 5.03 (d, 1, J=4 Hz), 5.33 (s, 2), 5.5 (bd, 1, J=4 Hz), og 6.8-8.4 (m, ArH).

Analyse beregnet for C2i<H>1gN30^S2Cl:

c, 51.27} H, 3.69; N, 8.54; S, 13.03.

Funnet: C, 51.30; H, 3.72; N, 8.31; S, 12.91.

Eksempel 7

4'-Nitrobenzyl 7-£alfa-klorbenzyliden2imino-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat^

Det ble fremstilt en oppløsning av trifenylfosfitt klorkompleks i 45 ml metylenklorid ved å bruke 3»l6 ml (12 mmol) trifenylfosfitt ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1. Denne oppløsningen ble ved -10°C tilsatt 4,14 g (10 mmol) 4'-nitrobenzyl 7-benzamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksyla t og 1,01 ml (12,5 mmol) pyridin. Reaksjonsblandingen ble fjernet fra isbadet og temperaturen steg raskt til 0°C. Etter røring av blandingen i ca. 3 minutter begynte iminokloridet å utkrystallisere seg. Etter 1 time ved romtemperatur ble blandingen filtrert og det krystallinske produkt vasket med eter og tørket. Man fikk 2,28 g (48,3%) av tittelproduktet: smeltepunkt 175°C

Filtratet ble fortynnet med metylenklorid og vasket suksesivt med fortynnet HC1 og natriumkloridoppløsninger og så tørket over kalsiumklorid dihydrat. Fordampning i vakuum av den resulterende tørre oppløsningen ga en olje som ved behandling med dietyleter ga et nytt utbytte av krystaller av det forønskede produkt, og disse krystaller ble utfiltrert, vasket med eter og tørket. Man fikk 1,72 g (36,4%) av det forønskede produkt. Totalt utbytte - 84.7%.

nmr (CDC13) 2.20 (s, 3), 3.43 (ABq, 2, J=18 Hz), 5.15 (d, 1, J=5 Hz), 5.37 (s, 2), 5.75 (d, 1, J=5 Hz) og 7.2-8.4

(m, ArH).

Analyse beregnet for C22H1gN30^SCl:

c, 55.99; h, 3.84; N, 8.90; s, 6.79; Cl, 7.51.

Funnet: C, 56.16; H, 4.06; N, 9.00; S, 6.54; Cl, 7.67.

4 ' -Nitrobenzyl 7-,(l-klor-2-f enoksyetyliden2-imino-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat. Det ble fremstilt en oppløsning av trifenylfosfitt-klorkomplekset i 45 ml metylenklorid fra 3, 95 ml (15 mmol) trifenylfosfitt og klor, noe som skjedde som beskrevet i eksempel 1. Denne oppløsningen ble tilsatt 4,84 g (lO mmol) 4•-nitrobenzyl 7-fenoksyacetamino-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat som ble vasket inn i reaksjonsblandingen med 5 ml metylenklorid. Man tilsatte så dråpevis i løpet av 30 minutter ved -10°C 1,3 ol (l5»6 mmol) i 8 ml metylenklorid. Blandingen ble så fjernet fra isbadet og rørt i 30 minutter og så tilsatt 2,1 ml (30 mmol) propylenoksyd. Etter 10 minutter ble blandingen vasket med 50 ml isvann, tørket over kalsiumklorid dihydrat og fordampet i vakuum til en olje som utkrystalliserte ved tilsetning av 50 ml dietyleter. Filtrering ga 3,44 g (68,6%) av tittelproduktet, smeltepunkt 110°-111°C. nmr (CDCl-j, pyridin d-5) 2.16 (s, 3), 3.26 (ABq, 2, J=18 Hz), 4.83 (s, 2), 5.01 (d, 1, J=5 Hz), 5.28 (s, 2), 5.52 (bd, 1, J=5 Hz) og 6.7-8.2 (m, ArH). Eksempel 9 iiz^ii£2^§n2Yi,7.r liz^lor=2=f en2kgyeiylideni = imino En oppløsning av 12,3 mmol trifenylfosfitt-klorkompleks ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1. Oppløsningen ble så tilsatt 4,84 g (10 mmol) 4 *-nitrobenzyl 7-fenoksyacetamido-3-metylencefam-4-karboksylat og en oppløsning av 1,01 ml (12,5 mmol) pyridin i 4 ml metylenklorid, og tilsetningen skjedde dråpevis i løpet av et kvarter. Blandingen ble så rørt i et kvarter ved -10° til -15°C og så tilsatt 2,1 ml (30 mmol) propylenoksyd. Etter 15 minutter ble reaksjonsblandingen vasket raskt med 25 ml isvann, tørket over kalsiumklorid dihydrat i ca. 5 minutter, og så fordampet i vakuum til 11 g av en tykk olje som ble oppløst i 25 ml karbontetraklorid. Et nmr-spektrum av det oppnådde produkt etter fordampning av karbontetrakloridoppløsningen, viste at produktet var det forønskede iminoklorid bare forurenset med trife-nylfosfat.

nmr (CCI4) 3.4 (ABq, 2), 4.87 (s, 2), 5.30 (m, 3),

5.45 (s, 2) og 6.7-8.4 (m, ArH).

Det urene iminokloridet ble oppløst i 50 ml metylenklorid og behandlet med 5»1 ml (55 mmol) isobutanol og HCl-gass. Temperaturen på reaksjonsblandingen steg fra ca. 20° til ca. 30°C før et kjølebad ble påsatt utkrystalliseringsblandingen. Etter 2 timer ved romtemperatur ble produktet frafiltrert, vasket og

tørket til 3,58 g (92,7%) av nesten hvite krystaller av 4'-nitrobenzyl 7-amino-3-metylencefam-4-karboksylat hydroklorid:

smeltepunkt 180-181°C.

nmr (DMSO d-6) 3.67 (bs, 2), 5.0 (d, 1, J=5 Hz), 5.35-5.53 (m, 6), og 7.6-8.4 (m, ArH).

Eksempel 10

4'-Nitrobenzyl 7-amino-3-metoksy-3-cefem-4-karboksylat, hydroklorid

Klor ble boblet gjennom en rørt oppløsning av 0,4 ml (l,5 mmol) trifenylfosfitt i 10 ml metylenklorid ved -10°C inntil man fikk en vedvarende gulgrønn farge av et kloroverskudd. En li-ten dråpe trifenylfosfitt fjernet fargen fullstendig. Den resulterende oppløsningen ble tilsatt 0,5 g (l mmol) 4'-nitrobenzyl 7-fenoksyacetamido-3-metoksy-3-cefem-4-karboksylat fulgt av 0,12 ml (l,5 mmol) pyridin. Reaksjonsblandingen ble fjernet fra kjøleba-det og rørt i l-g- time ved romtemperatur hvoretter man tilsatte

0,6 ml (6,4 mmol) isobutanol. Det forønskede kjernehydroklorid begynte å utkrystallisere seg fra reaksjonsblandingen i løpet av 5 minutter etter tilsetting av alkoholen. Etter ly time ble reaks j onsblandingen filtrert og man fikk 0,3 g (75%) av det for-ønskede produkt som hvite krystaller, smeltepunkt 185°C. (dekomp.)

NMR (DMSO d-6) 3.92 (bs, 2), 4.0 (s, 3), 5.02 (d, 1, J=5 Hz), 5.32 (d, 1, J=5 Hz), 5.45 (s, 2) og 7.6-8.4 (m, ArH).

Analyse beregnet for C1^Hi6<N>3°6scl:

C, 44.84; H, 4.01; N, 10.46; Cl, 8.82; S, 7.98.

Funnet: C, 44.69; H, 4.17; N, 10,34; Cl, 9.05; S, 7.77.

Eksempel 11

4<*> -Nitrobenzyl 7-amino-3-metylencefam-4-karboksylat, hydroklorid.

En oppløsning av 5,02 g (10 mmol) 4<1->nitrobenzyl 7-fe-noksyacetamido-3-metylencefam-4-karboksylat, 1-oksyd og 2,4 ml (22,5 mmol) amylen i 50 ml metylenklorid ved 15°C ble dråpevis i løpet av 10 minutter tilsatt 1,67 ml (22,5 mmol) acetylbromid. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C, 25 ml isvann ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt i en halv time. Metylenkloridlaget ble utskilt, vasket suksesivt med 25 ml vann og 25 ml fortynnet natriumkloridoppløsning, deretter tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet i vakuum til ca. 25 ml.

En oppløsning av trifenylfosfitt-klorkinetisk kompleks ble fremstilt ved å boble klorgass inn i en oppløsning av 2,89 ml (11 mmol) trifenylfosfitt i 25 ml metylenklorid ved -10°C inntil man fikk en vedvarende gulfarge. Ytterligere 0,12 ml (0,46 mmol) trifenylfosfitt ble tilsatt oppløsningen for å fjerne denne gule fargen. Den resulterende oppløsningen ved -10°C ble tilsatt en oppløsning som fremstilt i foregående avsnitt. Deretter tilsatte man 0,93 ml (ll»5 mmol) pyridin. Reaksjonsblandingen ble så tatt vekk fra isbadet og langsomt oppvarmet til romtemperatur. Etter 1 time tilsatte man 5,1 ml (55 mmol) isobutanol. Produktet begynte å utkrystallisere seg i reaksjonsblandingen i løpet av 10 minutter. Etter røring av blandingen i 90 minutter ved romtemperatur ble den filtrert, hvorved man fikk 3,17 g (82,1%) av det forønskede kjerne-esterhydroklorid, smeltepunkt 182°C (dekomp.)

nmr (DMSO d-6) 3.6 (bs, 2) 4.95 (d, 2, J=5 Hz), 5.33-5.7 (m, 6), og 7.6-8.4 (m, ArH).

Eksempel 12

Benzhydryl 7-amino-3-acetoksymetyl-3-cefam-4-karboksylat.

En oppløsning av 1,39 g (1,5 mmol) 2,4-diklorbenzoyl cefalosporin C dibenzhydrylester i 10 ml metylenklorid ved -35°C ble tilsatt 0,484 ml pyridin (6 mmol). Den resulterende oppløs-ningen ble tilsatt en oppløsning av trif enylf osf itt-klor-reagejis fremstilt ved -10°C fra 1,57 ml (6 mmol) trifenylfosfitt og klor i 10 ml metylenklorid. Etter ca. 2^ time ved 18°C ble reaksjonsblandingen avkjølt til -5°C og behandlet med 3,0 ml isobutanol. Blandingen ble oppvarmet til ca. 20°C og oppløsningsmiddelet fordampet hvorved man fikk en mørkebrun sirup. Det resulterende produkt ble oppløst i 20 ml metylenklorid og 10 ml vann. pH på det vanndige lag ble justert til 0,9 med HC1. Metylenkloridlaget ble så utskilt og ekstrahert med vann ved pH 7*5. Metylenkloridlaget ble så tørket over magnesiumsulfat og fordampet i vakuum til ca. 3,5 g av en meget mørkebrun sirup som så ble opp-løst i 3»5 ml av en 3*7 etylacetat/toluen-oppløsning og påsatt overflaten av 40 g siliciumdioksyd-gel i en 9 mm kolonne. Man brukte kromatografering og den første elueringsblandingen var 3*7 etylacetat/toluen og så en blanding av 1:1 toluen/etylacetat, hvorved man fikk totalt 0,24 g (36%) av det ønskede produkt.

Eksempel 1 3,

7-Amino-3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre £7-ACA|.

En suspensjon av 2,94 g (5 mmol) 2,4-diklorbenzoyl

cefalosporin C, 0,16 ml (l,34 mmol) kinolin, og 2,39 ml (15 mmol) N,N-dietylanilin i 30 ml metylenklorid ble ved romtemperatur tilsatt 2,45 ml (34,5 mmol) acetylklorid. Etter avkjøling til -25°C tilsatte man 0,6 ml (3»75 mmol) dietylanilin, og en oppløsning av trifenylfosfitt-klor-reagens fremstilt fra 3,68 ml (l4 mmol) trifenylfosfitt i 15 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen ble så

fjernet fra kjølebadet og oppvarmet til romtemperatur i løpet av 2 timer. Deretter ble den avkjølt til -15°C og tilsatt 8,5 ml (116 mmol) propylenglykol. Blandingen ble rørt i en halv time ved 20°C og så avkjølt til -15°C og tilsatt 25 ml isvann. Det vanndige lag ble utskilt og dets pH justert til 3,5 med 3,3 ml ammoniumhydroksyd. Etter røring i 1-j time på et isbad ble den vanndige oppløsningen filtrert, og man fikk 0,4 g (29%) av 7-ACA.

Eksempel 14

7-Amino-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre ^7-ADCA2•

En suspensjon av 3»40 g (10 mmol) 7-fenoksyacetamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre, 0,158 ml (l,34 mmol) kinolin, og 2,38 ml (15 mmol) N,N-dietylanilin i 30 ml. metylenklorid ved romtemperatur ble tilsatt 2,46 ml (34,5 mmol) acetylklorid. Reaksjonsblandingen ble rørt i ca. 6 timer ved 18 til 22°C. Den ble så avkjølt til -15°C og tilsatt 0,6 ml (3,75 mmol) N,N-dietylanilin og en oppløsning av trifenylfosfitt-klor-reagens fremstilt av 3,68 ml trifenylfosfitt og klor i 15 ml metylenklorid. Blandingen ble fjernet fra kjølebadet og oppvarmet til romtemperatur i løpet av 7 minutter. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til -20°C og tilsatt 10,7 ml (ll6 mmol) isobutanol. Igjen ble blandingen fjernet fra kjølebadet og ca. 45 minutter etter tilsettingen av alkoholen fikk man en større mengde av et fast bunnfall. Etter ytterligere en halv time ved romtemperatur ble blandingen avkjølt til 0°C og filtrert, hvorved man fikk 1,95 g (73%) av 7-ADCA.

Man kunne se noen urenheter ut fra et nmr-spektrum av produktet.

Eksempel 15

7-Amino-3-acetoksmetyl-3-cefem-4-karboksylsyre

En suspensjon av 4,18 g (9»76 mmol) 7-fenoksyacetamido-3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre natriumsalt, 0,154 ml (1,31 mmol) kinolin og 2,91 ml (l8,2 mmol) N,N-dietylanilin i 29ml metylenklorid ble ved romtemperatur tilsatt 2,40 ml (33»6 mmol) acetylklorid. Etter 1 time og et kvarter ved romtemperatur ble blandingen avkjølt til -35°C. Det ble så tilsatt en oppløsning av trifenylfosfitt-klor-kinetisk kompleks fremstilt fra 3»6 ml (13 mmol) trifenylfosfitt og klor i 15 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen ble så rørt ved -25° til -20°C i 1 time og så tilsatt 10,5 ml isobutanol. Blandingen ble oppvarmet til 0°C og så rørt i 2 timer. Blandingen ble så tilsatt en blanding av 50 g is og vann. Det vanndige lag ble utskilt og dets pH justert til 3,5» Den vanndige oppløsning ble så rørt i 1 time i et isbad under en strøm av nitrogen. Filtrering av den vanndige oppløsningen ga 2,7 g (78%) 7-ACA.

Eksempel . 16

7-Amino-3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre ^7-ACA).

4,55 g cefalosporin C natriumsalt ble suspendert x l42ml amylen hemmet kloroform. Oppløsningen ble destilert til et volum på 67 ml. Kloroformsuspensjonen av cefalosporin C natriumsaltet ble så avkjølt til 26°C. Den ble så tilsatt 0,464 ml (3,94 mmol) kinolin, 6,95 ml (43,5 mmol) dietylanilin og 9,30 ml (131 mmol) acetylklorid. Blandingen ble oppvarmet under røring til 35°C i løpet av 7 minutter, og deretter ble varmekilden fjernet. Etter

røring i ytterligere 2 timer ble blandingen filtrert ved hjelp av hyflo på et papir over et glasspapir i en Buchner-trakt.

Man tilsatte en oppløsning av trifenylfosfitt-klor-reagens fremstilt ved -20°C ved å tilsette klor og trifenylfosfitt 8,9 ml (34 mmol) samtidig til 35 ml kloroform, og tilsettingen skjedde ved -30°C, samtidig som man tilsatte 3»-2 ml (20 mmol) dietylanilin. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -20° til -15°C i 1 time og deretter avkjølt til -35°C. 15 ml propylenglykol ble så tilsatt. Etter røring i 2 timer ved 0°C ble blandingen helt over i 51 g is. Kloroformlaget ble utskilt og ekstrahert igjen med 5 g isvann. De vanndige ekstrakter ble slått sammen og pH justert til 3i5 med ca. 7i5 ml ammoniumhydroksyd. Den vanndige oppløsningen ble så rørt i 60 minutter på et isbad og en luftstrøm ble blåst over overflaten for å fjerne gjenværende kloroform. Suspensjonen ble så filtrert og produktet vasket suksesivt med 6 ml vann, 15 ml metanol og 5 ml aceton. Totalt utbytte av produktet 7-ACA (lufttørket) var 1,87 g (73%).

Eksempel 17

7-Amino-3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre ^ J- ACA^

( a) 4,8 g (lO mmol) cefalosporin C, natriumsalt, dihydrat ble suspendert i 80 ml metylenklorid (sykloheksanstabilisert, tørket over 4A molekylære siler). Dietylanilin (tørket over KOH), 7,4 g (8 ml, 50 mmol), og acetylklorid, 4,7 g (4,3 ml, 60 mmol), ble tilsatt. Blandingen ble rørt på et isbad ved 30 til 40°C i 1 time og så over romtemperatur i 2 timer. Filtrering fjernet 1,65 g av uoppløst materiale. Reaksjonsoppløsningen ble avkjølt

i et is-alkoholbad før man tilsatte en oppløsning av trifenylfosfitt-klorkinetisk kompleks fremstilt på følgende måte: trifenylfosfitt 6,8 g (5,8 ml, 22 mmol), ble tilsatt 100 ml tørr metylenklorid og avkjølt til is-alkoholtemperatur før man tilsatte klorgass inntil man fikk en vedvarende gul farge. Tilsetting av et

par dråper trifenylfosfitt ga en fargeløs oppløsning. Etter å ha blandet de to ovenfor beskrevne oppløsninger ved is-alkoholtemperatur, tilsatte man dråpevis 3,3 g dietylanilin (3»5 ml, 22 mmol) i 20 ml tørr metylenklorid i løpet av 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble rørt i kulden i 2 timer, avkjølt ytterligere til

-35°C og behandlet med isobutanol (tørket over 3A molekylære siler), 6,0 g (7,4 ml, 80 mmol). En strøm av tørr hydrogenklorid

ble så ført gjennom reaksjonsblandingen i 30 sekunder. Blandingen ble så avkjølt over natten. 20 ml vann ble så tilsatt me-tylenkloridoppløsningen. Den resulterende 2-fasede blandingen ble rørt kraftig i 5 minutter. Metylenkloridlaget ble utskilt og vasket med 20 ml vann, mens det vanndige lag og de vanndige vaskeoppløsningene ble vasket med etylacetat og så justert til pH 3»8 med mettet ammonium bikarbonat-oppløsning. Etter 30 minutter på en isbadstemperatur ble den vanndige suspensjonen filtrert, og man fikk 1,5 g (vakuumtørket, 83%) 7-ACA.

(B) Cefalosporin C, natriumsalt, dihydrat, 4,8 g

(lO mmol), ble suspendert i 80 ml tetrahydrofuran (tørket over

5A molekylære siler). Dietylanilin (tørket over KOH), 7*4 g (8,0 ml, 50 mmol), og acetylklorid, 4,7 g (4,3 ml, 60 mmol), ble så tilsatt. Blandingen ble rørt på et vannbad i ca. 30 til 40°C

i 1 time og så ved romtemperatur i 2-j time. Filtrering fjernet 5,7 g uoppløste forbindelser. Reaksjonsoppløsningen ble så av-kjølt i et is-alkoholbad før man tilsatte en oppløsning av trifenylfosfitt-klorkompleks fremstilt som beskrevet under avsnitt A ovenfor, men hvor man brukte tetrahydrofuran som et oppløsnings-middel i steden for metylenklorid. Etter blanding av de to opp-løsningene tilsatte man dråpevis i løpet av 10 minutter en opp-løsning av dietylanilin 3,3 g (22 mmol) i 20 ml tørr tetrahydrofuran. Blandingen ble rørt i kulden i 2 timer, avkjølt til -35°C og behandlet med 16 ml propylenglykol. En strøm av tørr hydrogenklorid ble ført gjennom reaksjonsblandingen i ca. 15 sekunder. Blandingen ble så avkjølt over natten. Man hadde en opparbeiding som beskrevet i avsnitt A ovenfor, og dette ga 1,2 g (45%) 7-ACA. (c) N-Kloracetyl cefalosporin C, kinolinsalt, monohy-drat, 3,3 g (5 mmol)t ble suspendert i 40 ml metylenklorid (sykloheksanstabilisert, tørket over 4A-molekylære siler). Dietylanilin (tørket over KOH), 3,0 g (20 mmol), og acetylklorid, 1,9 g (l,8 ml, 25 mmol), ble så tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Den ble så avkjølt på et is-alkoholbad før man tilsatte trifenylfosfitt-klorkompleks, en oppløsning som var fremstilt som beskrevet under avsnitt A ovenfor, idet man brukte 3,4 g (11 mmol) trifenylfosfitt.

Etter å ha blandet de to oppløsningene som beskrevet i foregående avsnitt, tilsatte man en oppløsning av dietylanilin 1,6 g (li mmol), i 10 ml tørr metylenklorid, og tilsettingen skjedde dråpevis i løpet av 10 minutter. Blandingen ble så rørt i kulden i 2 timer og så avkjølt til -35°C og behandlet med 3»7 ml isobutanol (tørket over 3A-molekylære siler). En strøm av hydrogenklorid ble ført gjennom reaks jons oppløsningen i ca. 15 sekunder. Blandingen ble så avkjølt over natten. Etter opparbeiding som

beskrevet i avsnitt A ovenfor, fikk man 730 mg (54%) av 7-ACA.

Eksempel 18

2•,21,21-Trikloretyl 7-amino - 3-me ty 1 - 3-cefem-4-karboksyla t,_

hydroklorid^ i benzen.

(A) Klorgass og 3,16 ml (12 mmol) trifenylfosfitt ble tilsatt samtidig til 45 ml benzen ved 10 til 15°C. Man fikk en

svak, gul farge i reaksjonsblandingen inntil siste dråpen av fosfittet var tilsatt oppløsningen. Oppløsningen ble så tilsatt 4,64 g (10 mmol) 2<1>,2',2'-trikloretyl 7-fenylacetamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat. Etter å ha rørt reaksjonsblandingen i 5 minutter tilsatte man ved fra 10 til 15°C i løpet av 15 minutter en oppløsning av 1,1 ml (12,5 mmol) pyridin i 8 ml benzen. Etter å ha rørt reaksjonsblandingen i totalt tre kvarter, tilsatte man 5,1 ml (55 mmol) isobutanol, og HC1 ble boblet inn i reaksjonsblandingen i ca. 90 sekunder. Det forønskede produkt utkrystalliserte seg mens reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i løpet av 2 timer. En filtrering av 3,5 g (91,6%) av det for-ønskede kjerne-esterhydroklorid, smeltepunkt 179°C (dekomponering).

nmr (DMSO d-6) 2.27 (s, 3), 3.6 (ABq, 2 J=l6 Hz), 5.00

(s, 2), og 5.12 (q, 2, J=4 Hz, beta-laktam H).

(B) Man brukte samme fremgangsmåte som beskrevet i avsnitt A ovenfor, bortsett fra at alle fremstillinger ble utført

ved romtemperatur (20-25°C) i steden for ved 10-15°C. Man fikk totalt 3,26 g (85,4%) av kjerne-esterhydrokloridet: smeltepunkt 179°C (dekomponering).

Eksempel 19

4'-Nitrobenzyl 7-amino-3-klor-3-cefem-4-karboksylat hydroklorid^

Klorgass ble boblet inn i en oppløsning av 2,63 ml

(10 mmol) trifenylfosfitt i 50 ml metylenklorid ved 0 til 5°C inntil man fikk en svak gul farge. Overskuddet av klor som er årsak til den gule fargen, ble fjernet ved å tilsette trifenylfosfitt dråpevis inntil fargen forsvant. Dette krevet ytterligere

0,47 ml (l»8 mmol) hvorved man fikk en oppløsning av 11,8 mmol trifenylfosfitt-klorkinetisk kompleks. Denne oppløsning ble tilsatt 5,04 g (10 mmol) 4-nitrobenzyl 7-fenoksy-acetamido-3-klor-3-cefem-4-karboksylat og en oppløsning av 1,01 ml (12,5 mmol) pyridin i 2 ml metylenklorid. Med tilsetningen av pyridinopp-løsningen steg temperaturen på reaksjonsblandingen fra 5°til 12PC. Oppløsningen ble så rørt ved romtemperatur i 2 timer og så tilsatt 5,1 ml (55 mmol) isobutanol. I løpet av 10 minutter begynte kjerne-esterhydrokloridet å utkrystallisere seg. Etter l-j- time ble blandingen filtrert, og man fikk etter tørking 3»71g (91,4%) av tittelproduktet som nesten hvite krystaller. Smeltepunkt 180-181°C.

nmr (DMSO d-6) 3.7 (bs, 2), 5.33 (q, 2, beta-lactam H), 5.46 (s, 2), og 7.5-8.4 (ArH).

Eksempel 20

4'-Nitrobenzyl 7-amino-3-mety1-3-cefem-4-karboksylati_hydroklorid.

Klorgass ble tilsatt en oppløsning av 2,89 ml (li mmol) trifenylfosfitt i 50 ml metylenklorid ved 0° til 5°C inntil man fikk en vedvarende gulfarge i reaksjonsblandingen. Deretter ble ytterligere 0,17 ml (0,65 mmol) trifenylfosfitt tilsatt for å fjerne den gule fargen. Den resulterende oppløsningen ble ved 0° til 5°C tilsatt 4,84 g (lO mmol) 4'-nitrobenzyl 7-fenoksyacetamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat, som ble vasket inn i reaksjonsblandingen ved hjelp av 5 ml. metylenklorid. Så tilsatte man 1,01 ml (12,5 mmol) pyridin, og dette gjorde at temperaturen steg fra 5 til 10°C. Blandingen ble så oppvarmet til romtemperatur og rørt i 2 timer hvoretter man tilsatte 5,1 ml (55 mmol) isobutanol-alkohol. Etter ca. 20 minutter ble spor av HC1 boblet inn i reaksjonsblandingen. Produktet begynte å utkrystallisere seg umiddel-bart, og ble etter Z\ time frafiltrert og tørket i 3,29 g (85,3%) av kjerne-esterhydrokloridet: Smeltepunkt 177°C (dekomponering).

Ytterligere 0,32 g av det forønskede produkt ble isolert etter å ha behandlet filtratet med ytterligere HCl-gass. Totalt utbytte av produktet var 93%.

Eksempel 21

4^-Nitrobenzyl_7;amino-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat, hydroklorid»

Klorgaas ble boblet inn i en oppløsning av 2,89 ml

(li mmol) trifenylfosfitt i 50 ml metylenklorid ved temperaturer fra 5° til 10°C inntil oppløsningen fikk en blek, gul farge, noe som indikerer et overskudd av klor. To dråper trifenylfosfitt ble så tilsatt for å fjerne fargen. Den resulterende oppløsningen ble ved 5 til 10°C tilsatt 4,67 g (10 mmol) 4'-nitrobenzyl 7-fenylacetamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat fulgt av 0,85 ml (l0,5mmol) pyridin. Oppløsningen ble så oppvarmet til romtemperatur. Etter 2 timer ble den avkjølt til 15°C før man tilsatte 5,1 ml (55 mmol) isobutanol. Blandingen ble så rørt i 2 timer ved romtemperatur, og produktet utkrystalliserte seg. Filtrering ga i 3 utbytter totalt 3»5 g (90,6%) av kjerne-esterhydrokloridet: Smeltepunkt 188°C (dekomponering).

Eksempel 22

4'-Nitrobenzyl 7-amino-3-metyl-2-cefem-4-karboksylat, hydroklorid.

Man brukte samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 21 ovenfor, bortsett fra at man brukte 4'-nitrobenzyl 7-fenoksy-acetamido-3-metyl-2-cefem-4-karboksylat, 4,84 g (lO mmol), som substratet. Totalt fikk man 3,27 g (84,7%) av kjerne-esterhydrokloridet: Smeltepunkt 184°C (dekomponering).

nmr (DMSO d-6) I.96 (s, ), 5.12 (bs, 2), 5.4 (m), 6.34 (bs, l), og 7.6-8.4 (ArH).

Eksempel 2 3

4'-Nitrobenzyl 7-amino-3-metylencefara-4-karboksylat, hydroklorid.

Man brukte samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 21 ovenfor, bortsett fra at man brukte 4'-nitrobenzyl 7-fenoksy-acetamido-3-metylencef m-4-karboksylat 4.83 g (lO mmol), som substratet. Totalt fikk man 3»58 g (92,8%) av kjerne-esterhydrokloridet: Smeltepunkt 176,5° - 177°C (dekomponering). nmr-spektru-met av produktet var identisk med det som er beskrevet for produktet i eksempel 9 ovenfor.

bUbOU

Eksempel 2 4

4'-Nitrobenzyl 7-amino-3-acetoksy-3-cefem-4-karboksylat, hydroklorid .

Klorgass ble boblet gjennom en oppløsning av 2,89 ml (11 mmol) trifenylfosfitt i 50 ml metylenklorid ved 5 til 10°C inntil man fikk vedvarende gul farge. Denne ble så fjernet ved

å tilsette 3 dråper trifenylfosfitt. Kjølebadet ble fjernet før man tilsatte 5,28 g (10 mmol) 4<1>-nitrobenzyl 7-fenoksyacetamido-3-acetoksy-3-cefem-4-karboksylat og 0,85 ml (10,5 mmol) pyridin. Blandingen ble så rørt ved romtemperatur i 2 timer og så tilsatt 6,0 ml (64,8 mmol) isobutanol. I løpet av 8 minutter begynte produktet å utkrystallisere seg fra reaksjonsblandingen. Etter 2 timer ble blandingen filtrert, og ga 2,57 g (59,9%) av kjerne-esterhydrokloridet som klare, hvite krystaller: Smeltepunkt l60°C (dekomponering). Ytterligere produkt kunne påvises i filtratet, men det ble ikke gjort noe forsøk på å isolere dette materialet.

nmr (DMSO d-6) 2.2 (s, 3), 3.93 (bs, 2), 5.45 (m) og 7.6-8.4 (ArH).

Eksempel 2 5

4'-Nitrobenzyl 7-amino-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat hydroklorid ved å bruke tri^p-klorfenyl|fosfitt-klorkinetisk kompleks.

5,17 g (12,5 mmol) tri(p-klorfenyl)-fosfitt og 0,27 ml (3,28 mmol) pyridin i 25 ml metylenklorid ble ved -70°C tilsatt klorgass. 0,40 ml amylen ble brukt for å fjerne overskuddet av klor. Den resulterende oppløsningen ble tilsatt 4 *-nitrobenzyl 7-fenoksyacetamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat (2,42 g, 5 mmol) og pyridin (0,79 ml, 9,22 mmol) i 4 ml metylenklorid, og tilsetningen skjedde dråpevis i løpet av 11 minutter. Etter 3 timer

ble kjølebadet fjernet, og 6,94 ml isobutanol ble tilsatt. Etter at reaksjonsblandingen var varmet opp til ca. -10°C ble HCl-gass boblet inn i blandingen i 1 minutt. Etter 15 minutter ble blandingen filtrert, og man fikk 1,86 g (96%) av tittelproduktet som et fast hvitt stoff. Smeltepunkt 184-185°C (dekomponering).

Eksempel 26

Benzyl 7-^l-klor-2-fenyletyliden)iraino-7-metoksy-3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karboksylat.

En oppløsning av trifenylfosfitt-klorkompleks fremstilt fra klor og 12,3 mmol trifenylfosfitt i nærvær av 0,1 ml pyridin i 45 ml metylenklorid ved -15°C, ble tilsatt 5,11 g (10 mmol) benzyl 7-fenylacetamido-7-metoksy-3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karboksylat og dråpevis i løpet av 10 minutter en oppløsning av 1,01 ml (12,5 mmol) pyridin i 4 ml metylenklorid. Etter 50 minutter ved -15 til -10°C, tilsatte man 2,1 ml (30 mmol) propylenoksyd. Etter ytterligere 10 minutter (reaksjonstemperatur 0°C), ble blandingen vasket med 25 ml isvann, tørket over CaClg og fordampet i vakuum til 11 g av en sirup. Dette produkt ble behandlet 3 ganger under karbon-tetraklorid og så oppløst i 50 ml eter. Eter-oppløsningen ble avhelt fra 0,5 g av bunnfallet og så fordampet i vakuum til ca. 25 ml. Man fikk et oljeaktivt produkt og eter-oppløsningen ble så fortynnet med 25 ml heksan. Oljen ble vasket to ganger med 1:l/heksan:eter og så fordampet i vakuum til et skum som to ganger fra karbon-tetrakloridoppløsningen totalt ga 2,5 g av tittelproduktet:

ir (CHCl^) 1780 og 1730 cm"<1>.

nmr (CDCI3, pyridin d-5) 1.96 (s, 3), 3.3 (ABq), 3.43 (s, 2), 3.93 (s, 2), 4.86 (ABq), 4.93 (s, 1), 5.25 (s, 1) og 7.3 (ArH).

Eksempel 2 7

4'-Nitrobenzyl 7_aniino-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat hydrobromid.

En oppløsning av 25»4 ml trifenylfosfitt-bromkompleks fremstilt ved å reagere 6,67 ml (25,4 mmol) trifenylfosfitt og 1,30 ml (25»4 mmol) brom i nærvær av 2,10 ml (26 mmol) pyridin i 100 ml metylenklorid ved -10 til -15°C, ble tilsatt 4'-nitrobenzyl 7-fenoksyacetamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat (9f67 g» 20 mmol). Etter 1 time ved -10 til -15°C, ble reaksjonsblandingen tatt av isbadet. Man tilsatte så 13,88 ml isobutanol (150 mmol). Etter røring i 2 timer ved romtemperatur ble blandingen filtrert og ga 4,76 g (55,3%) av tittelproduktet. Smeltepunkt 179-l8l°C (dekomponering).

Analyse beregnet for Cj^<H>^<gN>^Ocj<S>Br:

c, 41.87; h, 3.75; n, 9.77; s, 7.45; Br, 18.57.

Funnet: C, 42.04; H, 3.57; N, 9.54; S, 7.54; Br, 18.37.

nmr (DMSO d-6) 2.2 (s, 3), 3.65 (bs, 2), 5.27

(m, 2, beta-laktam-H), 5.42 (s, 2), og 7.6-8.4 (m, 4, ArH).

Eksempel 28

Benzhydryl 7-^alfa-klor-4-metylbenzylidenimino2-7-metoksy-3-^1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yltio2-metyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylat.

En oppløsning av 200 mg benzhydryl 7-(4-metylbenzamido) -7-metoksy-3-(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yltio)metyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylat i 10 ml deuterokloroform ved 0 til -15°C ble i løpet av et par timer tilsatt 4 ekvivalenter trif enylf osf itb-klorkompleks (fremstilt på vanlig måte) og 4 ekvivalenter pyridin. Det store overskuddet av komplekset og pyridinet var nødvendig på grunn av sannsynlige urenheter i utgangsmaterialet. Utfelining av salter og urenheter med CCl^ og deretter med eter, ga olje ved fordampning av oppløsningsmiddelet. Et nmr-spektrum av oljen fra eter-ekstraktet viste signaler på trifenylfosfitt i tillegg til de man hadde i tittelproduktet.

nmr (CDCI3) 2.25 (s, 3), 3.53 (s, 3), 3.65 (s,3) 4.16 (s, 2), 4.53 (bs, 2) og 5.16 (s, 1, C-6 H).

Eksempel 2 9

4'-Nitrobenzyl 7-fenylacetamido-3-klor-3-cefem-4-karboksylat.

Klor ble boblet gjennom en oppløsning av 2,89 nil (H mmol) trifenylfosfitt i 50 ml metylenklorid ved -15°C inntil man hadde en vedvarende gul farge som indikerte et overskudd av klor. Kloret ble så fjernet ved å tilsette to dråper trifenylfosfitt. Denne resulterende oppløsning av trifenylfosfitt-klorreagens ble tilsatt ^,54 g (10 mmol) 4'-nitrobenzyl 7-fenylacetamido-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat og dråpevis i løpet av 40 minutter en oppløs-ning av 0,89 ml (li mmol) pyridin i 8 ml metylenklorid. Under py-ridintilsetningen holdt man temperaturen på -15 til -10°C. Reaksjonsblandingen ble så rørt ved denne temperatur i 1 time, og så ble blandingen tatt vekk fra kjølebadet. Man tilsatte så 1 ml konsentrert HC1 for å få en hydrolyse av en mindre mengde av iminoklorid som er blitt dannet. Etter røring av blandingen -g- time ved romtemperatur ble den fortynnet med 100 ml 3A-etanol, rørt i et kvarter og så filtrert, hvorved man fikk 2,67 g (54,7%) av tittelproduktet som hvite krystaller: Smeltepunkt 2l4°C. (dekomponering. Et annet utbytte av tittelproduktet ble oppnådd ved å konsentrere filtratet under et redusert trykk til et volum på 50 ml. Man fikk ytterligere 1,52 g (31,1%) av tittelproduktet. Totalt utbytte 85,8%.

nmr (DMSO d-6) 3.62 (s, 2), 3.94 (ABq, 2, J=18 Hz), 5.3 (d, 1, J=5 Hz), 5.52 (s, 2) 5.82 (q, 1, J=5 og 8 Hz) og 7.2-8.4 (ArH):

Analyse beregnet for C22<H>1<gN>3<0>^<S>Cl:

C, 54.16; H, 3.72; N, 8.61} Cl, 7.27; S, 6.57.

Funnet: C, 53.91; H, 3.92; N, 8.44; Cl, 7.27; S, 6.55.

Eksempel 30

4'-Nitrobenzyl 7-fenoksyacetamido-3-klor-3-cefem-4-karboksylat.

Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 31 ble trifenylfosfitt-klorkinetisk produkt fremstilt fra 6,31 ml trifenylfosfitt og klor i 45 ml metylenklorid ved -15°C. Ved denne temperatur tilsatte man en oppløsning av 5,24 g (10 mmol) 4'-nitrobenzyl 7-fenoksyacetamido-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat som ble vasket inn i blandingen med 5 ml metylenklorid. Så tilsatte man 1,01 ml (12,5 mmol) pyridin i 8 ml metylenklorid dråpevis i løpet av y time. Etter røring av blandingen i 2 timer ved -10°C tilsatte man 1 ml kons. HC1. Etter røring i en ytterligere y time ble blandingen vasket med tre 100-ml porsjoner med vann, tørket over magnesiumsulfat og fordampet i vakuum, hvorved man fikk en olje som deretter ble utkrystallisert fra 100 ml 2B-etanol og man fikk 4,19 g (83,2%) av tittelproduktet. Smeltepunkt 142,5°-146°C.

nmr (CDC13) 3.7 (ABq, 2, J=18 Hz), 4.60 (s, 2), 5.12 (d, l, J=5 Hz), 5.4 (s, 2), 5.93 (q, 1, J=5 og 9 Hz), og 6.8-8.4 (ArH).

Analyse beregnet for C22Hi8^3^)7^^-'-:

C, 52.44; H, 3.60; N, 8.34; S, 6.36; Cl, 7.04.

Funnet: C, 52.67; H, 3.73; N, 8.12; S, 6.15; Cl, 6.95.

Eksempel 31

4'-Nitrobenzyl 7-fenoksyacetamido-3-klor-3-cefem-4-karboksylat ved å bruke tri^o-tolyl^fosfitt-klorkompleks.

Klorgass ble boblet inn i en oppløsning av 3»91 g (lOmmol) tri(o-tolyl)fosfitt i 45 ml metylenklorid ved -10°C inntil man fikk en vedvarende gul farge. Denne ble så fjernet ved å tilsette ca. 0,5 mmol fosfitt. Denne resulterende oppløsningen ble ved -10°C tilsatt 5,4 g (10 mmol) 4<1->nitrobenzyl 7-fenoksyacet-amido-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat som ble vasket inn i opp-løsningen med 5 ml metylenklorid. Så tilsatte man 1,01 ml (12,5 mmol) pyridin. Etter røring av blandingen i l-j time ved -10°C tilsatte man 1 ml kons. HC1. Etter røring i -g- time ble blandingen vasket suksesivt med to 25 ml- porsjoner vann og 25 ml fortynnet natriumkloridoppløsning, tørket over natriumsulfat og fordampet i vakuum til en olje som utkrystalliserte fra 50 ml 2B etanol til 3»35 g (66,5%) av tittelproduktet. Et nmr-spektrum av produktet var identisk med det som var tatt fra produktet fremstilt som beskrevet i eksempel 30.

Eksempel 32

4'-Nitrobenzyl 7-fenoksyacetamido-3-klor-3-cefem-4-karboksylat. (a) Klorering uten base. En oppløsning av trifenylfosfitt-klorreagens ble fremstilt som beskrevet i eksempel 31 fra 2,89 ml trifenylfosfitt i metylenklorid ved -10°C. Denne oppløs-ningen ble tilsatt 4,86 g (lO mmol) 4<1>-nitrobenzyl 7-fenoksyacet-amido-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -10°C i 2 timer. Sammenlignende tynnsjiktkromatografi viste at klorineringen etter ca. 2 timer var ca. 50% fullstendig, og noe iminoklorid kunne også påvises.

(B) 2 , 6- Lutidin. Reaksjonsblandingen beskrevet i avsnitt A ovenfor ble tilsatt 1,2 ml (10,5 mmol) 2,6-lutidin. Etter

røring av blandingen ved -10°C i 1 time tilsatte man 1 ml kons. HC1. Reaksjonsblandingen ble så fjernet fra kjølebadet og rørt i ytterligere \ time og så vasket suksesivt med 200 ml- porsjoner med vann og 100 ml fortynnet natriumkloridoppløsning. Blandingen ble så tørket over magnesiumsulfat og fordampet i vakuum til en olje som utkrystalliserte seg fra 75 ml 2B etanol, og man fikk

Eksempel 33 4 * -Nitrobenzyl 7;amino-3-klor-3-cef em-4-karboksylat, hydroklorid.

(a) Metylenklorid, pyridin.

Klorgass ble boblet inn i en oppløsning av 6,31 nil

(25 mmol) trifenylfosfitt i 45 ml metylenklorid ved -10°C inntil man fikk en vedvarende gul farge. Denne ble så fjernet ved å tilsette et par dråper trifenylfosfitt. Denne oppløsningen av trifenylfosfitt-klorreagens ble ved -15°C tilsatt 4,86 g (lO mmol) 4'-nitrobenzyl 7-acetamido-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat. Deretter ble 2,02 ml (12,5 mmol) pyridin i 8 ml metylenklorid tilsatt dråpevis i løpet av 40 minutter. Etter røring i 30 minutter ved -10°C tilsatte man 9,25 ml (lOO mmol) isobutanol. Blandingen ble så tatt vekk fra isbadet og behandlet med gassformet HC1 i ca. 30 sekunder. Skjønt produktet begynte å utkrystallisere seg i løpet av 5 minutter, ble blandingen rørt ved ca. 20°C i 2 timer og så filtrert, hvorved man fikk 3,33 g (82%) av tittelkjerne-esterhydrokloridet, smeltepunkt 181°C. (dekomponering)

nmr (DMSO d-6) 4.06 (bs, 2), 5.33 (q, 2, J=4.5 Hz, beta-laktam H), 5-5 (s, 2), 7.8-8.3 (ArH) og" 8.6 (meget bred

-NH3).

(B) 1,2-Dikloretan, pyridin.

Man brukte samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel

35A bortsett fra at metylenkloridet ble erstattet med 1,2-dikloretan. Man fikk totalt 3,10 g (76,4%) av det forønskede kjerne-esterhydrokloridprodukt.

(c) Metylenklorid, kinolin.

Man brukte samme fremgangsmåte som beskrevet under avsnittet A bortsett fra at pyridinbasen ble erstattet med kinolin. Man fikk totalt 3»2 g (79,8%) av det forønskede produkt, smeltepunkt 181°C. (dekomponering).

(d) Metylenklorid, isokinolin.

Man brukte samme fremgangsmåte som under avsnittet A, bortsett fra at isokinolin ble brukt i stedenfor pyridin. Reaksjonsblandingen var betydelig mørkere enn i de forannevnte ekspe-rimenter. Totalt fikk man 2,29 g (56,4%) av tittelproduktet, smeltepunkt 181°C. (dekomponering).

(E) Metylenklorid, N,N-dimetylanilin.

Man brukte samme fremgangsmåte som ovenfor, men brukte

N,N-dimetylanilin i stedenfor pyridin. Totalt fikk man 0,91 g (22,4%) av tittelproduktet, smeltepunkt 182°C. (dekomponering).

(F) Acetonitril, pyridin.

Klorgass ble boblet inn i en blanding av 7»9 ml (30 mmol)

trifenylfosfitt i 45 ml acetonitril ved -10°C. Etter som blandingen stivnet ble den oppvarmet til 10°C, hvoretter den igjen ble flytende. Tilsettning av klorgass ble fortsatt inntil man fikk en vedvarende gul blanding. 0,1 ml trifenylfosfitt ble så tilsatt for å avfarge oppløsningen (man fikk således dannet 30,4 mmol trifenylfosfitt-klorkinetisk kompleks). Oppløsningen ble så tilsatt 5,4 g (10 mmol) 4'-nitrobenzyl 7-fenoksyacetamido-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat. Deretter tilsatte man 2,42 ml (30 mmol)

pyridin i 8 ml acetonitril dråpevis i løpet av 2" time mens temperaturen ble holdt på mellom 0 og 10°C. Etter røring i e time ble kjølebadet fjernet, og blandingen rørt ved romtemperatur i 90 minutter. Deretter tilsatte man 9,25 ml (lOO mmol) isobutanol.

Etter 90 minutter ved romtemperatur ble blandingen filtrert, og man fikk 0,95 g (23»4%) av det forønskede esterhydroklorid, smeltepunkt 186°C. (dekomponering). (G) Fra 4•-Nitrobenzyl 7-fenylacetamido-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat.

En oppløsning av trifenyl osfitt-klorkinetisk forbindelse ble fremstilt som beskrevet i avsnitt 35A ovenfor, idet man brukte klor og 2,89 ml (li mmol) trifenylfosfitt i 45 ml metylenklorid. Denne oppløsningen ble så tilsatt 2,3 g (5 mmol) 4'-nitrobenzyl 7-fenylacetamido-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat. Deretter tilsatte man dråpevis en oppløsning av 0,89 ml (li mmol) pyridin i 5 ml metylenklorid i løpet av et kvarter. Deretter ble reaksjonsblandingen rørt i 1-2 time ved -15° til -10°C, kjølebadet ble så fjernet og 6 ml (64,8 mmol) isobutanol ble tilsatt. Etter som blandingen ble rørt i den neste time, ble den langsomt oppvarmet til 23°C, og man fikk utkrystallisert et produkt. Filtrering ga 1»59 g (78,3%) av kjerne-esterhydrokloridet som hvite krystaller, smeltepunkt 188°C. (dekomponering). (H) Ved å bruke tri(o-tolyl)f osf itt-klorkinetisk kompleks.

Klorgass ble boblet inn i en oppløsning av 9»24 g

(26 mmol) tri(o-tolyl)fosfitt i 45 ml metylenklorid ved -10°C inntil man fikk en vedvarende gulfarge. Ca. 0,5 mmol fosfitt ble så tilsatt blandingen for å avfarge denne. Oppløsningen ble så tilsatt 5»44 g (lO mmol) 4•-nitrobenzyl 7-fenoksyacetamido-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat som ble vasket inn i reaksjonsblandingen med 5 ml metylenklorid. Man tilsatte så dråpevis en oppløsning av 2,58 ml (32 mmol) pyridin i 8 ml metylenklorid ved

-10°C i løpet av time. Deretter ble blandingen rørt i 30 minutter ved -10°C, og 9,25 ml (lOO mmol) isobutanol ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble så fjernet fra isbadet, og HCl-gass ble boblet inn i ca. 60 sekunder. Reaksjonsblandingen ble så rørt ved romtemperatur i 1-5- time og så filtrert, hvorved man fikk 3,31 g (81,5%) av kjerne-esterhydrokloridet, smeltepunkt 183°C. (dekomp.)

Eksempel 34

4'-Nitrobenz^l_7-^l-klor-2-fenoksyetyliden2imino-3-klor-3-cefem-4-karboksylat^

Man brukte samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 35A ovenfor, bortsett fra at man i steden for å tilsette isobutanol tilsatte 4,2 ml propylenoksyd. Deretter ble reaksjonsblandingen rørt i et kvarter ved 0°C. Blandingen ble så vasket med 15 ml isvann og tørket over kalsiumklorid dihydrat. Fordampning i vakuum av den tørkede oppløsningen ga 21 g av en mørk sirup. Tilsettning av dietyleter (inneholdende et par dråper propylenoksyd) utfelite en mindre mengde tjære. Så ble 5 ml metylenklorid tilsatt blandingen, og den resulterende oppløsningen avhelt fra ca. lg mørk tjære. Fordampning i vakuum av oppløsningen ga en sirup som ble behandlet under 50 ml 1:1 eter/-heksan og avhellt tre ganger, og dette ga et semifast stoff som etter lagring i et kjøleskap i flere døgn ble under eter behandlet slik at man til slutt fikk 1,08 g av et fast stoff som ved hjelp av nmr ble identifisert som 4<1>-nitrobenzyl 7-fenoksyacetamido-3-klor-3-cefem-4-karboksylat. Fordampning av filtratet i vakuum ga et skum som ble oppløst i et par ml metylenklorid. Denne resulterende opp-løsning ble fortynnet med noe eter og så med ca. 50 ml 2B-alkohol (inneholdende et par dråper propylenoksyd). Det forønskede iminoklorid (0,24 g) utkrystalliserte seg (smeltepunkt 97-98°C) fra oppløsningen. Strukturen på produktet ble bekreftet ved hjelp av dets nmr-spektrum.

nmr (CDCl^, pyridin d-5) 3*56 (ABq, 2, J=18 Hz),

4.8 (s, 2), 5.03 (d, 1, J=5 Hz), 5.3 (s, 2), 5.53 (d, 1, J=5 Hz) og 6.9-8.3 (ArH).

Eksempel 35 4 ' -Nitrobenzyl 7-amino-3-klor-3-cefem-4-karboksylat, hydroklorid. (A) En oppløsning av ca. 25,5 mmol trif enylf osf itt-klor-forbindelse ble fremstilt ved å boble klorgass inn i en oppløs-ning av 6,31 ml (24 mmol) trifenylfosfitt i 45 ml metylenklorid ved -10°C inntil man fikk et overskudd av klor. Ytterligere trifenylfosfitt (ca. 1,5 mmol) ble tilsatt oppløsningen for å fjerne gulfargen. Oppløsningen ble så tilsatt 5,24 g (10 mmol) 4'-nitrobenzyl 7-fenoksyacetamido-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat som ble vasket inn i reaksjonsblandingen ved hjelp av 5 ml metylenklorid. Deretter tilsatte man en oppløsning av 2,02 ml pyridin i 8 ml metylenklorid dråpevis i løpet av 40 minutter. Temperaturen på reaksjonsblandingen ble holdt på -10° til -15°C. Etter røring i 25 minutter ved nevnte temperaturer tilsatte man 9,25 ml isobutanol (lOO mmol). Deretter ble blandingen fjernet fra kjølebadet og gassformet HC1 ble boblet inn i blandingen i ca. 30 sekunder. Reaksjonsblandingen ble så tilsatt et par krystaller og så rørt ved 20°C i 2 timer. Filtrering ga 3,49 g (86%) av det forønskede kjernehydroklorid som hvite krystaller: Smeltepunkt 179-180°C. (dekomponering).

(b) Man brukte i alt vesentlig den samme fremgangsmåte som beskrevet i avsnitt A ovenfor, bortsett fra at 3,6l ml 1,3-propandiol ble brukt i stedenfor isobutanol. Totalt fikk man 3,25 g (80%) av det forønskede produkt, smeltepunkt 182°C. (dekomp^

Eksemplene 36- 48

Ved å bruke den generelle fremgangsmåte som er beskrevet

i eksempel 29, ble de følgende omdannelser utført ved å bruke ha-logeneringsforbindelser avledet fra det angitte triarylfosfitt og halogen.

Eksempel 36 . 2',22'-Trikloretyl 7-fenylacetamido-3-klor-3-cefem-4-karboksylat fra 2 1,22'-trikloretyl 7-fenylacetamido-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat; trifenylfosfitt-klor.

Eksempel 37. Benzhydryl 7-formamido-3-bromo-3-cefem-4-karboksylat fra benzhydryl 7-formamido-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat ;

trifenylfosfitt-brom.

Eksempel 38. tert-Butyl 7-acetamido-3-klor-3-cefem-4-karboksylat fra tert-butyl-7-acetarrddo-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat; tri(4-metoksy-syf enyl) f osf itt- klor.

Eksempel 39. 4<1>-Metoksybenzyl 7-benzamido-3-klor-3-cefem-4-karboksylat fra 4<1>-metoksybenzyl 7-benzamido-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat; tri(o-tolyl) fosfitt-klor.

Eksempel 40. 2-Iodoetyl 7-fenoksyacetamido-3-klor-3-cefem-4-karboksylat fra 2-iodoetyl 7-fenoksyacetamido-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat; trifenylfosfitt-klor.

Eksempel 41. 4'-Nitrobenzyl 7-metoksy-7-fenylacetamido-3-brom-3- cefem-4-karboksylat fra 4'-nitrobenzyl 7-metoksy-7-fenylacetamido-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksyla t; trifenylfosfitt-brom.

Eksempel 42. 4 ' -Klorf enacyl-7-(2-f enylpropionamido) -3-klor-3-cefem-4- karboksylat fra 4 ' -klor-f enacyl 2-f enylpropionamido-3-liydroksy-3-cefem-4-karboksylat; tri(4-etylfenyl)fosfitt-klor.

Eksempel 43. Benzyl 7-metoksy-7-(2-tienyl)acetamido-3-klor-3-cefem-4-karboksylat fra benzyl 7-metoksy-7-(2-tienyl)acetamido-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat; trifenylfosfitt-klor.

Eksempel 44. 4'-Nitrobenzyl 7-(5-tetrazolyl)acetamido-3-klor-3-cefem-4-karboksylat fra 4'-nitrobenzyl 7-(5-tetrazolyl)acetamido-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat; tri(2-etoksyfenyl) fosfitt-klor .

Eksempel 45. Pivaloyloksymetyl 7- [2-tert-butoksy-karbonylamino-2- f enylacetamidoj -3-brom-3-cefem-4-karboksylat fra pivaloyloksymetyl 7-[2-tert-butoksykarbonylamino-2-fenylacetamidoj-3-hydroksy-3- cefem-4-karboksylat; tri(p-propylfenyl) fosfitt-brom.

Eksempel 46. 4 *-Nitrobenzyl 7-[ 2-(4-nitrobenzyloksy-karbonylami-no)-2-fenylacetamidoj -3-klor-3-cefem-4-karboksylat fra 4'-nitrobenzyl 7-[2-(4-nitrobenzyloksy-karbonylamino)-2-fenylacetamidoj-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat; trifenylfosfitt-klor.

Eksempel 47. 4'-Nitrobenzyl 7-r2-kloracetamidotiazol-5-ylacetami-do] -3-klor-3-cefem-4-karboksylat fra 4'-nitrobenzyl 7-£2-klor-acetamidotiazol-5-ylacetamidoJ -3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat;

tri(o-tolyl)fosfitt- klor.

Eksempel 48. 21,21,21-Trikloretyl 7-kloracetamido-3-brom-3-cefem-4-karboksylat fra 2 *,21,2-trikloretyl 7-kloracetamido-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat; trifenylfosfitt-brom.

Eksempel 49- 57

Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 33A, ble 4'-nitrobenzyl 7-amino-3-klor-3-cefem-4-karboksylat hydroklorid fremstilt fra de etterfølgende 3-bydroksycefemer ved å bruke et klorineringsmiddel fremstilt av klor og det angitte triarylfosfitt.

Eksempel 49. 4<1>-Nitrobenzyl 7-formamido-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat; trifenylfosfitt.

Eksempel 50. 4'-Nitrobenzyl 7-fenylacetamido-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat; tri(o-tolyl)fosfitt.

Eksempel 51. 4'-Nitrobenzyl 7-(2-tienylacetamido)-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat; trifenylfosfitt.

Eksempel 52. 4'-Nitrobenzyl 7-fenoksyacetamido-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat; trifenylfosfitt.

Eksempel 53. 4'-Nitrobenzyl 7-benzamido-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat; trifenylfosfitt.

Eksempel 54. 4'-Nitrobenzyl 7-fenyltioacetamido-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat; tri(o-tolyl)fosfitt.

Eksempel 55. 4'-Nitrobenzyl 7-[2-(tert-butoksykarbonylamino)-2-f enylacetamidoj -3-hydroksy-3-cef em-4-karboksylat; trif enylf osf itt.

Eksempel . 5 6. 4'-Nitrobenzyl 7-fenoksyacetamido-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat; tri(p-metoksyfenyl)-fosfitt.

Eksempel 57. 4'-Nitrobenzyl 7- fenylacetamido-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat; tri(p-tolyl)fosfitt.

Eksempel 58- 65

Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 33A ble de følgende omdannelser utført ved å bruke en klori-neringsforbindelse fremstilt fra klor eller brom og det angitte triarylfosfitt.

Eksempel 58. tert-Butyl 7-amino-3-klor-3-cefem-4-karboksylat fra tert-butyl 7-fenylacetamido-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat; tri-

fenylfosfitt.

Eksempel 59. 4'-Nitrobenzyl 7-metoksy-7-amino-3-klor-3-cefem-4-karboksylat fra 4 ' -Nitrobenzyl 7-metoksy-7-f enoksyacetamido-3-

. hydroksy-3-cefem-4-karboksylat; trifenylfosfitt.

Eksempel 60. 21,22'-trikloretyl 7-amino-3-brom-3-cefem-4-karboksyla t fra 2 2 2 '-trikloretyl 7-acetamido-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat; tri-o-tolyl fosfitt.

Eksempel 61. Benzyl 7-amino-3-klor-3-cefem-4-karboksylat fra benzyl 7-(4-klorfenoksyacetamido)-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat; tri(p-etoksyfenyl) fosfitt.

Eksempel 62. Benzhydryl 7-metoksy-7-amino-3-klor-3-cefem-4-karboksylat fra benzhydryl 7-m©toksy-7-fenylacetamido-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat; trifenylfosfitt.

Eksempel 63. 4'-Nitrobenzyl 7-amino-3-brom-3-cefem-4-karboksylat fra 41-nitrobenzyl 7-(3-nitrobenzamido)-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat; trifenylfosfitt.

Eksempel 64. 4'-Metoksybenzyl 7-amino-3-klor-3-cefem-4-karboksylat fra 4'-metoksybenzyl 7-[2-formyloksy-2-fenylacetamidoj -3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat; tri(m-tolyl) fosfitt.

Eksempel 65. 4-Nitrobenzyl 7-amino-3-brom-3-cefem-4-karboksylat fra 4'-nitrobenzyl 7-(2-tienylacetamido)-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat; trifenylfosfitt.

Eksempel 66- 73

Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 34, ble de følgende omdannelser utført ved å bruke et klorineringsmiddel fremstilt fra klor eller brom og det angitte triarylfosfitt.

Eksempel 66. 4'-Nitrobenzyl 7-metoksy-7-(alfa-klor-benzyliden)

imino-3-klor-3-cefem-4-karboksylat fra 4<1>-nitrobenzyl 7-metoksy-7-benzamido-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat; trifenylfosfitt.

Eksempel 67. Benzyl 7-(l-klor-2-fenyletyliden)-imino-3-klor-3-cefem-4-karboksylat fra benzyl 7-fenylacetamido-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat; tri(o-tolyl) fosfitt.

Eksempel 68. 2»,22»-trikloretyl 7- [l-klor-2-(2-tienyl-etyliden) iminq] -3-klor-3-cefem-4-karboksylat fra 2',2',2'-trikloretyl-7-(2-tienylacetamido) -3-hydroksy-3-cef em-4-karboksyla t; trif enylf osf itt. Eksempel 69. 4'-Metoksybenzyl.7-(1-kloretyliden)-3-klor-3-cef em-4-karboksylat fra 4'-metoksybenzyl 7-acetamido-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat; trifenylfosfitt.

Eksempel 70. 4•-Nitrobenzyl 7-(l-brom-2-fenoksy-etyliden)imino-3-brom-3-cefem-4-karboksylat fra 4'-nitrobenzyl 7-fenoksyacet-amido-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat; trifenylfosfitt.

Eksempel 71. tert-Butyl 7-(l-klor-2-kloracetoksy-2-fenyletyliden) imino-3-klor-3-cefem-4-karboksylat fra tert-butyl 7-(2-kloracet-oksy-2-fenylacetamido)-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat; tri(o-metoksyfenyl) fosfitt.

Eksempel 72. 4'-Nitrobenzyl 7-(4-klor-alfa-klorbenzyliden)imino-3- klor-3-cefem-4-karboksylat fra 4'-nitrobenzyl 7-(4-klorbenzami-do)-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat; trifenylfosfitt.

Eksempel 73. 4'-Nitrobenzyl 7-(l-brom-2-fenyletyliden)-imino-3-brom-3-cefem-4-karboksylat fra 4'-nitrobenzyl 7-fenylacetamido-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat; trifenylfosfitt.

Eksempel 74

4'-Nitrobenzyl 7-fenoksyacetamido-3-brom-3-cefem-4-karboksylat. Trifenylfosfitt-brom.

En oppløsning av 2,30 ml ( 45 mmol) brom i 90 ml metylenklorid ble ved -70°C tilsatt 12,22 ml (46,6 mmol) trifenylfosfitt for å fjerne bromfargen. Oppløsningen ble så tilsatt 10,6 g (20 mmol) 4'-nitrobenzyl 7-fenoksy-acetamido-3-hydroksy-3-cefem-4- karboksylat som ble vasket inn i reaksjonsblandingen med 10 ml metylenklorid. Blandingen ble oppvarmet til -35° til -30°C, og dråpevis i løpet av 35 minutter tilsatt en oppløsning av 3,64 ml (45 mmol) pyridin i 16 ml metylenklorid. Etter 4 timer tilsatte man 50 ml isvann. Den resulterende oppløsningen ble rørt i y time, og man fikk tre lag i oppløsningen. Metylenkloridlaget, det midterste lag, ble vasket med 50 ml vann og saltoppløsning, og så tørket med vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum til 29»7 g. En tilsettning av 150 ml metanol ga en utkrystallisering av det forønskede produkt: 3»78 S (tørket); smeltepunkt 138-139°C.

nmr (DMSO d-6) 4.0 (ABq, C2-H), 4.65 (s, 2, side-kjede CH2), 5.28 (d, 1, J=5 Hz), 5.47 (s, 2, ester CH2), 5.8 (q, 1, J=5 Hz og 8 Hz) og 6.9-8.4 (ArH).

Eksempel 75

Benzyl 7-{l-klor-2-fenyletyliden2imino-7-metoksy-3-acetoksyraetyl-3-cefem-4-karboksylat.

En oppløsning av trifenylfosfitt-klorkompleks fremstilt fra klor og 12,3 mmol trifenylfosfitt i nærvær av 0,1 ml pyridin 1 45 ml metylenklorid ble ved -15°C tilsatt 5»H g (10 mmol) benzyl 7-fenylacetamido-7-metoksy-3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karboksylat og dråpevis i løpet av 10 minutter en oppløsning av 1,01 ml (12,5 mmol) pyridin i 4 ml metylenklorid. Etter 50 minutter ved

-15° til -10°C, tilsatte man 2,1 ml (30 mmol) propylenoksyd. Etter ytterligere 10 minutter (reaksjonstemperatur 0°C), ble blandingen vasket med 25 ml isvann, tørket over CaClg og fordampet i

vakuum til 11 g av en sirup. Dette produkt ble 3 ganger behandlet under karbon-tetraklorid og så oppløst i 50 ml eter. Eteroppløs-ningen ble avhellt fra 0,5 g bunnfall og så fordampet i vakuum til ca. 25 ml. Man fikk et oljeaktivt produkt når den resulterende eteroppløsningen ble fortynnet med 25 ml heksan. Oljen ble vasket 2 ganger med 1:l/heksan:eter og så fordampet i vakuum 2 ganger fra karbon-tetrakloridoppløsninger, til et skum som ga 2,5 g av det forønskede produkt.

ir (CHCI3) 1780 og 1730 cm"<1>.

nmr (CDCI3, pyridin d-5) 1.96 (s, 3), 3.3 (ABq), 3.43 (s, 2), 3.93 (s, 2), 4.86 (ABq), 4.93 (s, l), 5.25 (s, l) og 7.3 (ArH).

Eksempel 76 V-Nitrobenzyl 7-amino-3-klor-3-cefem-4-karboksylat hydroklorid yed_å_bruke_tri^p-klorfenyl|fosfitt-klorkinetisk kompleks.

10,34 g tri(p-klorfenyl)fosfitt og 0,53 ml (6,5 mmol) pyridin i 50 ml metylenklorid ble ved -70°C tilsatt klor i 15 ml metylenklorid. Amylen (0,52 ml) ble tilsatt for å ødelegge overskuddet av klor. Den resulterende oppløsningen av tri(p-klorfe-nyl) fosfitt-klorkomplekset ble tilsatt 5,28 g 4<1>-nitrobenzyl 7-fenoksyacetamido-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat idet man brukte 10 ml metylenklorid for å få forbindelsen over i reaksjonsblandingen. Deretter tilsatte man 1,57 ml (19,5 mmol) pyridin i 9 ml metylenklorid, og tilsettningen skjedde dråpevis i løpet av 33 minutter. Etter 2 timer ble reaks jonsblandingen oppvarmet til 2°G>

6,94 ml isobutanol ble så tilsatt og HCl-gass boblet gjennom blandingen i 2 minutter. Blandingen ble fordampet i vakuum til sirup som så ble tilsatt 50 ml etylacetat. Man fikk en gummi som ble behandlet med 100 ml metanol. Et hvitt, fast stoff, tri(p-klorfenyl)fosfat, ble frafiltrert. Filtratet ble så fordampet i vakuum til tørrhet. Residumet ble tilsatt 15 ml 1:1-toluen/etylacetat og tilstrekkelig metanol til å oppløse det gummiaktige re-sidum. Med henstand i ca. 5 minutter utkrystalliserte 0,97 g av det forønskede produkt som et hvitt, fast stoff, smeltepunkt 184-186°C. (dekomponering).

Eksempel 7 7

4 ' -Nitrobenzyl 7-r"enylacetamido-3-metylencef em-4-karboksylat.

75 ml metylenklorid ved -20°C ble tilsatt klorgass og

10 ml trifenylfosfitt med en slik hastighet at man fikk en vedvarende gulgrønn farge. Temperaturen på mediet ble holdt på -20°--25°C. Etter tilsettningen ble 3 ml amylen tilsatt. Den resulterende oppløsningen av trifenylfosfitt-klorkinetisk kompleks (TPP-C) ble laget ved -30°C.

En rørt blanding av 5,0 ml av den ovennevnte TPP-C opp-løsningen og 0,5 ml amylen ble tilsatt 500 mg 4<1->nitrobenzyl 7-fenylacetamido-3-metylencefam-4-karboksylat 1-oksyd. Etter røring ved 10°C i tre kvarter tilsatte man 2 ml metanol. Blandingen ble så fordampet i vakuum til tørrhet. Produktet ble utrørt med eter, og filtrering ga 410 mg av tittelproduktet.

Kjernemagnetisk resonansspektra for dette produkt og produktene fra eksemplene 78-84 er angitt i tabell II nedenfor.

Eksempel 78

4'-Nitrobenzyl 7-fenoksyacetamido-3-metylencefam-4-karboksylat.

Som beskrevet i eksempel 77 ble 500 mg 4<1->nitrobenzyl 7-fenoksyacetamido-3-metylencefam-4-karboksylat, 1-oksyd redusert til 370 mg av tittelproduktet.

Eksempel 79

Som beskrevet i eksempel 77 ble 500 mg av 4'-nitrobenzyl 7-fenoksyacetamido-3-klor-3-cefem-4-karboksylat, 1-oksyd redusert til 310 m& av tittelproduktet.

Eksempel 80

4^-Nitrobenzyl_7-{2-tienylacetamido2-3-metyl-3-metyl-3-cefera-4-karboksylat.

Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 77, ble 500 mg 4<1>-nitrobenzyl 7-(2-tienylacetamido)-3-cefem-4-karboksylat, 1-oksyd redusert til 260 mg av tittelproduktet.

Eksempel 81

4^-Nitrobenzyl 7-beptanolyamino-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat.

Ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 77, ble 500 mg av 4'-nitrobenzyl 7-heptanoylamino-3-metyl-3- cefem-4-karboksylat, 1-oksyd redusert til 270 mg av tittelproduktet .

Eksempel 82

4'-Metoksybenzyl 7-£2-tienylacetamido2-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat.

Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 77, ble 500 mg 4 • -metoksybenzyl - (2-tienylacetamido-3-netyl-3-æfem-4- karboksylat, 1-oksyd redusert til 470 mg av tittelproduktet.

Eksempel 83

Benzyl 7-£2-tienylacetamido2-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat.

Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 77, ble 300 mg benzyl 7-(2-tienylacetamido)-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat, 1-oksyd redusert ved å bruke 3 ml av den ovenfor beskrevne oppløsningen av trifenylfosfitt-klorkompleks og 0,3 ml amylen. Utbyttet var 240 mg av tittelproduktet.

Eksempel 84

2^2^,2'-Trikloretyl 7-fenoksyacetamido-3-metylen-cefam-4-karboksylat.

Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 77, ble 300 mg 2',2',2•-trikloretyl-7-fenoksyacetamido-3-metylen-cefam-4-karboksylat, 1-oksyd redusert ved å bruke 3 ml av TPP-C-oppløsningen og 0,3 ml amylen. Utbyttet var 80 mg av tittelproduktet.

Eksempel 85 4^-Nitrobenzyl^7-£ enoksyac e ef am-4-karboksyla. t ved å bruke stabilisert_TTP-C. j. En oppløsning av 0,8 ml (10 mmol) pyridin i 150 ml metylenklorid ved -20°C, ble tilsatt klorgass og 20 ml trifenylfosfitt med slik hastighet at man fikk en vedvarende grønn farge under tilsettningen. Temperaturen ble holdt på -20°C, og den resulterende oppløsningen av det stabiliserte trifenylfosfitt-klorkinetiske kompleks ble tilsatt 8 ml amylen og 19,13 g 4<*->nitrobenzyl 7-f,enoksyacetamido-3-metylencef am-4-karboksylat, 1-oksyd. Reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time ved -15° til -20°C. Blandingen ble så oppvarmet til romtemperatur og konsentrert i vakuum til en sirup. 40 ml metanol ble tilsatt, og etter røring time ble oppløsningen filtrert, hvorved man fikk 11,58 g av tittelproduktet, og dets struktur ble bekreftet ved nmr-sammenligning med autentisk materiale. Eksempel 86 4*-Nitrobenzyl 7-fenoksyacetamido-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat. En oppløsning av TTP-C-kompleks ble fremstilt ved å tilsette 6,1 ml trifenylfosfitt og klor til 45 ml metylenklorid ved -15°C. Trifenylfosfitt ble tilsatt inntil en stivelse-jodprøve var negativ på klor. Den resulterende oppløsningen ble ved -15°C tilsatt 3 ml amylen og 10,6 g 4'-nitrobenzyl 7-fenoksyacetamido-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat, 1-oksyd. Etter 40 minutter lot man reaksjonsblandingen oppvarme seg til romtemperatur og ble så filtrert for å fjerne uomsatt utgangsmateriale (5.08 g). Filtratet ble konsentrert i vakuum til 35 ml. Etter avkjøling til 0°C tilsatte man 10 ml eddiksyre. Filtrering ga i to utbytter totalt 1,81 gram av addiksyresolvatet av tittelproduktet.

nmr (CDC13) 2.05 (s, 3, CH^COOH), 3.67 (bs, 2), 4.53 (s, 2), 5.01 (d, 1, J=4 Hz), 5.31 (ABq, 2), 5.65 (q, 1, J=4 og 9 Hz) og 6.8-8.4 (ArH).

Eksempel 87

2fJ, ;:NitrobenzYl_2zCSS2iS§Y a£§iåSi^2r3r ki2Er3r££f §2?ziirlJåEfe2iS2YiSii_

Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 60, ble 17,1 ml trifenylfosfitt brukt for å fremstille TPP-C-komplekset i 70 ml metylenklorid ved -20°C. 2,2 ml amylen ble tilsatt, fulgt av 10,6 g 4-nitrobenzyl 7-fenoksyacetamido-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat, 1-oksyd. Temperaturen på reaksjonsblandingen steg til -8°C. Etter 45 minutter tilsatte man en oppløsning av 3 ml pyridin i 15 ml metylenklorid i løpet av 70 minutter. Reaksjonstemperaturen ble holdt på -10° til -15°C

i tre kvarter. Blandingen ble så konsentrert i vakuum til ca.

35 ml, og 10 ml etanol (2B) ble tilsatt. Ytterligere konsentrasjon av oppløsningen og tilsettning av flere ml eddiksyre resulterte i en utkrystallisering av 3»2 g (i to utbytter) av tittelproduktet som ble isolert ved filtrering. Struktur på produktet ble bekreftet ved nmr-sammenligning med en autentisk prøve av produktet.

Eksempel 88

4'-Nitrobenzyl 7-amino-3-klor-3-cefem-4-karboksylat ^romtemperatur)

En oppløsning av trifenylfosfitt-klorkompleks ble fremstilt ved å tilsette klor og 22,9 ml trifenylfosfitt samtidig til en blanding av 0,93 ml pyridin i 100 ml metylenklorid ved en temperatur fra 21° til 25°C. Reagensene ble tilsatt i slike mengder at man fikk en vedvarende blek grønn farge på reaksjonsblandingen under hele tilsettningen. Oppløsningen ble så tilsatt 4,2 ml amylen og deretter 11,2 g 4-nitrobenzyl 7-fenoksyacetamido-3-klor-3-cefem-4-karboksylat, 1-oksyd. Reaksjonstemperaturen steg til ca. 30°C. Den ble så avkjølt til 22°C før man tilsatte 5,3 ml pyridin i 15 ml metylenklorid i løpet av 1 time. Et kvarter etter pyridintilsettningen tilsatte man 18,5 ml isobutanol. HC1 ble boblet inn i oppløsningen i 5 minutter, og filtrering etter 2 timer ga 5,69 gram av tittelproduktet.

Eksempel 89

!il=NitrobenzYl_2rami22:3^2§£Yi£2£S£^

Trifenylfosfitt-klorkompleks ble fremstilt fra klor og 31,6 ml trifenylfosfitt ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 90. 5»1 ml amylen og 19,3 g 4'-nitrobenzyl 7-f>enoksyacetamido-3-metylencefam-4-karboksylat 1-oksyd ble så tilsatt. Etter 30 minutter startet man en dråpevis tilsettning av 6,3 ml pyridin i 16 ml metylenklorid. Tilsettningen varte i 1 time. Etter 15 minutter tilsatte man ytterligere 3,1 ml pyridin i 8 ml metylenklorid i løpet av en halv time. Etter ytterligere et kvarter tilsatte man 37 nil isobutanol.

HC1 ble boblet gjennom reaksjonsblandingen i 6 minutter. Filtrering etter 2 timer ga 10,5 g (69,5%) av tittelproduktet.

nmr (DMS0-d6) 3.67 (bs, 2), 5.0 (d, 1, J=5 Hz), 5.35-5.53 (m, 6) og 7.6-8.4 (m, ArH).

Eksempel Q0

4'-Nitrobenzyl 7-fenoksyacetamido-3-metylencefam-4-karboksylat. Trifenylfosfitt-bromkinetisk kompleks. (a) En oppløsning av trifenylfosfitt-bromkompleks ble fremstilt ved å tilsette 19,9 ml trifenylfosfitt til 3,9 ml brom i 150 ml metylenklorid i -30°C. Man fikk en svak farge i reaksjonsblandingen selv etter at en stivelse-jodprøve for brom var negativ. Oppløsningen ble ved -45°C tilsatt 8 ml amylen og deretter 19,14 g 4 '-nitrobenzyl 7-fenoksyacetamido-3-metylencefam-4-karboksylat, 1-oksyd. Tynnsjikt-kromatografi indikerte at reduksjonen var fullstendig i løpet av 20 minutter. Blandingen ble så oppvarmet til romtemperatur før den ble konsentrert i vakuum til ca. 40 ml. Oppløsningen ble så tilsatt 40 ml metanol, og krystaller av tittelproduktet begynte å danne seg i løpet av 30 sekunder. Filtrering ga l4,06 g (76,8%) av tittelproduktet, og nmr-data bekreftet dets struktur.

(B) Man brukte samme fremgangsmåte som beskrevet i avsnitt A ovenfor, bortsett fra at oppløsningen av trifenylfosfitt

brpmkompleks ble avkjølt til -60° før man tilsatte amylenet og nevnte 3-metylen-cefamsulfoksyd. Reaksjonen ble utført ved -40° til -45°C. Tynnsjikt-kromatografi viste at reaksjonen var fullstendig i løpet av 1 time. Man fikk totalt 14,06 g av tittelproduktet .

Eksemplene 91- 100

De følgende cefalosporin-sulfoksyder ble redusert ved hjelp av den fremgangsmåte, som er beskrevet i eksempel 77, idet man brukte det angitte triarylfosfitt-halogenkompleks.

Eksempel 91. Benzhydryl 7-formamido-3-acetoksymetyl-cefem-4-karboksylat 1-oksyd; trifenylfosfitt-klorkompleks.

Eksempel 92. 4<1>-Metoksybenzyl 7- 2-(2-tienyl)acetamido -3-klor-3-cefem-4-karboksylat 1-oksyd; trifenylfosfitt-bromkompleks.

Eksempel 93. 2',2*,2'-Trikloretyl 7-kloracetamido-3-bromo-metyl-3-cefem-4-karboksylat 1-oksyd; tri(p-metoksyfenyl)fosfitt-klorkompleks .

Eksempel 94. Benzyl 7-benzamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat 1-oksydj trifenylfosfitt-klorkompleks.

Eksempel 95. 4'-Nitrobenzyl 7-fenoksyacetamido-3-cefem-4-karboksylat 1-oksyd; trifenylfosfitt-klorkompleks.

Eksempel 96. t-Butyl 7- 2-(2-furyl)-2-metoksimino-acetamido -3-(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)tio-mety1-3-cefem-4-karboksylat 1-oksyd; trifenylfosfitt-klorkompleks.

Eksempel 97. Benzhydryl 7-(2-formyloksy-2-fenylacetamido)-3-(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)tiomety1-3-cefem-4-karboksylat 1-oksyd; tri(p-klorfenyl)fosfitt-klorkompleks.

Eksempel 98. 4'-Nitrobenzyl 7-(4-nitrobenzyloksykarbonylamino)-3-metoksymety1-3-cefem-4-karboksylat 1-oksyd; tri(tolyl)fosfitt-klorkompleks eller trifenylfosfitt-bromkompleks.

Eksempel 99 . ■ 4'-Metoksybenzyl 7-fenylacetamido-3-acetyltiometyl-3-cefem-4-karboksylat 1-oksyd; trifenylfosfitt-klorkompleks.

Eksempel 100. Benzhydryl 7- 2-(2-tienyl)acetamido -3-metoksy-karbonyl-3-cefem-4-karboksylat 1-oksyd; tri(p-metoksyfenyl)fosfitt-bromkompleks.

Eksempel 101

7-^2-t ienylacetamido2-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre.

En oppløsning av trifenylfosfitt-klorkompleks i metylenklorid ble fremstilt ved -20° til -35°C ved å tilsette 10 ml trifenylfosfitt til et overskudd av klor i 75 ml metylenklorid. 3 ml amylen ble brukt for å uskadeliggjøre overskuddet av klor. 30 ml av trifenylfosfitt-klorkompleksoppløsningen (12,9 mmol) ble ved 0°C tilsatt 0,5 ml amylen og 0,9 g (2,2 mmol) 7-(2-tienylacetamido)-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre sulfoksyd. Sulfoksydet oppløste seg etter 5 minutter ved 0° til -5°C. Reaks jonsblandingen ble rørt i nevnte temperaturområde i 25 minutter og det dannet seg et bunnfall. Man tilsatte 0,1 ml vann, og blandingen ble rørt i 5 minutter. Etter at 50 ml eter var tilsatt, ble produktet oppsamlet ved filtrering. Etter tørking ved 45°C og 120 mm trykk i 2 døgn, oppnådde man 0,5 g« av sulfidet.

nmr (DMSO d-6) 8.21 (d, J=8 Hz, NH), 7.38 (m), 6.96 (d, J=4 Hz), 5.67 (d, d, J=5, 8Hz, H?) , 4.81 (d, J=5 Hz, H6), 3.82 (s), 3.60 (AB, H2), 2.03 (s, metyl).

Sammenligningsforsøk

Dette forsøk viser at det trifenylfosfitt-klor-kinetiske kompleks er en effektiv reagens for spalting av C-7 acyl-aminosidekjeden i 4'-nitrobenzyl-7-fenoksyacetamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat, og at den tilsvarende termodynamisk stabile form av dette kompleks ikke er en effektiv reagens.

A. Trifenylfosfitt- klor- kinetisk kompleks

En oppløsning av trifenylfosfitt-klorkompleks ble fremstilt

ved samtidig tilsetning av 3,20 ml (12,2 mM) trifenylfosfitt og klorgass til 4 5 ml metylenklorid ved fra -10 til -15°C. Overskudd klor ble fjernet ved tilsetning av 0,12 ml (0,47 mM) trifenylfosfitt. Til denne oppløsning som under disse for-

hold inneholdt hovedsakelig trifenylfosfitt-klor-kinetisk kompleks, ble det tilsatt 4,84 g (10 mM) 4-nitrobenzyl-7-fenoksy-acetamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat sammen med 5 ml

metylenklorid. Blandingen ble omrørt i 5 minutter ved fra

-10 til -15°C. Deretter, i løpet av 37 min, ble 1,05 ml pyridin i 9 ml metylenklorid tilsatt dråpevis. Etter denne tilsetning ble blandingen omrørt i ytterligere 25 min. mens blandingen ble holdt ved fra -10 til -15°C. Avkjøling av blandingen ble deretter stoppet og 6,94 ml isobutylalkohol ble tilsatt fulgt av gjennombobling av 2,4 g HCl-gass i løpet av 1 min. Ved dette punkt hadde blandingens temperatur steget til 18°C. Krystaller begynte å dannes etter omkring 1 min. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt ved 20-25°C i 2 timer. Blandingen ble deretter filtrert. Filter-kaken ble vasket med 25 ml metylenklorid og deretter tørket, hvilket ga 3,88 g hvitt, fast stoff som ved hjelp av nmr viste seg å være 4'-nitrobenzyl-7-amino-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat-hydrokloritt inneholdende 3,5% metylenklorid. (97% utbytte).

B. Trifenylfosfitt- klor- termodynamisk stabilt kompleks

En oppløsning av trifenylfosfitt-klorkompleks ble fremstilt ifølge metoden under A, med unntagelse for at 0,18 ml trifenylfosfitt var nødvendig for å fjerne overskudd klor.

Forut for fortsettelse med metoden under A ble oppløsningen av trifenylfosfitt-klorkompleks oppvarmet til romtemperatur og hensatt i 21 timer. På grunn av at halveringstiden for trifenylfosfitt-klorkompleks er omtrent 8 timer under disse forhold, ble en vesentlig fraksjon av komplekset omdannet til den termodynamisk stabile form i løpet av perioden på 21 timer. Etter denne periode ble oppløsningen igjen avkjølt til fra -10 til -15°C. Deretter ble 4,84 g 4•-nitrobenzyl-7-fenoksyacetamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat og 5 ml metylenklorid tilsatt. Etter omrøring i ytterligere 3 min. ble 1,05 ml pyridin i 9 ml metylenklorid tilsatt dråpevis i løpet av 35 min. Etter omrøring i ytterligere 25 min.

ved fra -10 til -15°C viste TLC at minst 50% av det ureagerte utgangsmateriale var tilbake. Avkjøling av blandingen ble avbrutt, og 6,94 ml isobutylalkohol ble tilsatt fulgt av bobling i 2,1 g HCl-gass i løpet av et minutt. Ved dette

punkt hadde temperaturen steget til 20°C. Krystaller begynte å dannes etter omkring 1 min. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og 15 min. og deretter filtrert. Filter-kaken ble vasket med 25 ml metylenklorid og deretter tørket, og dette ga 1,74 g hvitt, fast stoff, som ved nmr viste seg å være 4'-nitrobenzyl-7-amino-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid inneholdende 3,5% metylenklorid (43,5% utbytte). Filtratet viste seg ved TLC å inneholde en vesentlig mengde utgangsmateriale.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av penicillin- eller cefalosporiniminohalogenider med den generelle formel: hvor R er en•karboksylsyrebeskyttende gruppe; X er klor eller brom; R 1 er hydrogen eller metoksy; R <7>er benzyl, fenoksymetyl, fenyl eventuelt substituert med metyl, eller 2-tienylmetyl, og er et toverdig radikal valgt fra A er klor, brom, metyl eller acetoksy, og B er C^- C^-alkanoyloksy, karakterisert ved at man omsetter en C-6 acylaminopenicillin eller en C-7 acylamino-cefalosporin med formelen: 7 hvor R, R , R og gruppen har de ovenfor angitte betydninger, med 1,0-5,0 ekvivalenter av et trifenylfosfitt-halogenkompleks med formelen: hvor X har den ovenfor angitte betydning, som er det kinetisk kontrollerte produktet av reaksjonen med ekvivalente mengder av et trifenylfosfitt med formelen: og klor eller brom i et inert organisk oppløsningsmiddel, i nærvær av 1,0-1,2 ekvivalenter av en tertiær aminbase pr. ekvivalent av benyttet halogeneringsforbindelse, i et vesentlig vannfritt, inert organisk oppløsningsmiddel ved en temperatur på ca. 30°C eller derunder.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man anvender 1,1-1,2 ekvivalenter halogeneringsforbindelse for hver ekvivalent C-6 acylaminopenicillin- eller C-7 acylaminocefalosporin-utgangsmateriale med formel (II).

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man anvender 2,2-2,4 ekvivalenter halogeneringsforbindelse for hver ekvivalent utgangsmateriale med formel (II).

4. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at det benyttes en tertiær aminbase som har en pKb-verdi på 6-10.