KR830001904B1 - 세팔로스포린의 환원 제조방법 - Google Patents

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Description

세팔로스포린의 환원 제조방법

본 발명은 환원반응으로 세팔로스포린을 제조하는 방법에 관한 것이다. 즉 세팔로스포린 설폭사이드를 환원하여 상응하는 세팔로스포린을 제조하는 방법에 관한 것이다.

세팔로스포린 설폭사이드는 세팔로스포린계 항생제 합성에서 널리 사용되고 있는 중간체이다. 그예로, 세팔로스포린 설폭사이드는 3-메틸-3-세펨(데스 아세톡시세팔로스포린)화합물을 3-치환된-메틸-3-세펨화합물로 변화시키는 모든 공정에서 유용하다. 3-메틸-3-세펨 화합물의 기능화는 3-메틸-3-세펨의 3-메틸-2-세펨으로의 이성화, 2-세펨화합물의 활성화된 3-메틸기의 브롬등에 의한 기능화, 3-치환된-메틸-2-세펨 호합물의 설폭 사이드로의 산화로 이루어진다. 설폭사이드로의 산화는 2-세펨의 3-세펨으로의 이성화를 야기한다. 3-할로메틸-2-세펨화합물을 상응하는 3-할로메틸-3-세펨 화합물로 이성화시키는 것은 Murphy(미국특허 제3,647,786호)와 Webber(미국특허 제3,766,177, 3,637,678호와 3,708,479호)에 의해 기술되어 있다.

세팔로스포린 설폭사이드를 이용하는 또 다른 예는 Humber에 의해 미국특허 제3,716,533호에 기술된 7-β-포름아미드-3-할로메틸-3-세펨 설폭사이드와 Webber에 의해 미국특허 제3,674,784호에 기술된 3-포밀-3-세펨 설폭사이드와 Chaney등에 의해 미국특허 제3,767,655호에 기술된 7-(D-2,2-디메틸-3-니트로소-5-옥소-4-페닐-1-이미다졸 리디닐)-3-브로모 메틸-3-세펨-4-카복실산 설폭사이드의 N-탈포밀화 공정이다.

세팔로스포린 항생제를 합성하는데 세팔로스포린 설폭사이드를 이용하는 또다른 예는 Spry에 의해 미국특허 제3,843,640호에 기술된 7-아실아미드-2-스피로사이클로프로필 세팔로스포린 설폭사이드와 Wright에 의해 미국특허 제3,660,396호에 기술된 2-메틸렌 및 2-메틸치환된 세팔로스포린 설폭사이드와 Spry에 의해 미국특허 제3,907,785호에 기술된 트리 사이클릭 세팔로스포린 설폭사이드이다. 아제티디논 설피닐 클로라이드와 루이스산 형태의 프리이델-크래프트 촉매를 경유하여 3-엑소 메틸렌 세팜설폭사이드를 제조하는 것은 Kukolja에 의해서 미국특허 제4,052,387호에 기술되어 있다. 이러한 3-엑소 메틸렌 세팜 설폭사이드는 Chauvette에 의해 미국 특허 제3,925,372호에 기술된 3-할로치환된 세팔로스포린과 동일인의 미국특허 제3,917,587호와 제3,0917,588호에 기술된 3-메톡시-3-세펨 화합물을 합성하는데 유용한 중간체이다. 그예로, 3-엑소메틸렌 세팜 설폭 사이드의 에스테르를 상응하는 3-엑소메틸렌세팜 에스테르로 환원시키고, 이 에스테르를 오존과 반응시켜 상응하는 3-하이드록시-3-세펨 에스테를 생성하고 3-하이드록시 에스테르를 포스포러스 트리클로라이드와 반응 시켜서 상응하는 3-클로로-3-세펨 에스테르를 생성한다. 3-하이드록시에스테르를 디아조메탄과 반응시켜서 상응하는 3-메톡시-3-세펨 에스테르를 생성할 수도 있다. 3-할로 및 3-메톡시에스테르를 탈에스테르화하면 상응하는 3-할로 또는 3-메톡시-치환된 항생물질을 얻을 수 있다.

위에서 언급한 바와 같이, 세팔로스포린 설폭사이드는 세팔로스포린계 항생제를 합성하는데 일반적으로 사용된다. 세팔로스포린 설폭사이드 형태를 사용한 반응 또는 합성 공정이 완결된 뒤, 설폭사이드를 환원시켜 환원된 상태 또는 설파이드 상태의 세팔로스포린 분자를 제공한다.

본 발명이전의 세팔로스포린 설폭사이드 환원법중 바람직한 방법으로는 Murphy와 공동 연구자가 미국특허 제3,641,014호에 발표한 방법이 있다. 이 방법에 따르면, 세팔로스포린 설폭사이드를 환원시키는 것은, 1) 수소와 수소화 촉매, 2) 주세( II ), 철( II ), 구리( I ) 또는 마그네슘 양이온, 3) 디티오나이트, 요오다이드, 페로시아나이드, 4) 3가인 화합물, 5)할로실란 또는 6) 클로로메틸렌 이미늄 클로라이드이며 이러한 환원제중에는 아세틸클로라이드, 또는 포스포러스 트리클로라이드와 같은 활성활제를 필요로 하는 것이 있다. 그예로, 나트륨 디티오네이트는 아세틸 클로라이드로 환원력이 활성화된다. 세팔로스포린 설폭사이드를 환원시키는 다른 방법은 Hatfield에 의해서 미국특허 제4,044,002호에 기술되어 있으며 브롬제거제의 존재하에서 아실브로마이드를 사용하여 세팔로 스포린 설폭사이드를 환원시키는 방법이다.

최근에는 Kukolja와 Spry가 디메틸 포름아마이드의 존재하에서 포스포러스 트리클로라이드, 포스포러스펜타 클로라이드, 또는 포스겐을 사용하여 3-하이드록시세펨 설폭사이드를 환원/염소화하는 방법을 발표하였다.

세팔로스포린계 항생제의 합성에서 세팔로스포린 설폭사이드의 이용면에서 보면, 설폭사이드를 환원시키는 더욱 효과적이고 더욱 경제적인 방법의 개발에 모든 노력을 기울여야 한다. 본 발명은 세팔로스포린 설폭사이드를 환원시키는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 최근 발견된 트리아릴 포스파이트 할로겐화합물을 사용하여 세팔로스포린 설폭사이드를 환원시키는 방법에 관한 것이며 트리아릴 포스파이트 할로겐화합물은 당량의 트리아릴 포스파이트와 염소 또는 브롬의 역학적으로 조절된 반응으로 제조된다.

본 발명의 환원반응에서 사용되는 트리아릴포스파이트-할로겐 환원 화합물은 다른 세팔로스포린 화합물의 화학적 변화(할로겐화)에 사용될 수도 있다. C-아실 아미노셀팔로 스포린 설폭사이드를 7-아미노 세팔로스포린으로 또는 세팔로스포린 출발물질 및 사용된 작용제의 양에 따라 C-7아실 아미노할로겐화 세팔로 스포린이나 C-7아미노 할로겐화 세팔로스포린으로, 1단계 반응에 의해 환원/할로겐화시키는 것은 본 발명의 또 다른 목적중의 하나이다.

본 발명에 따르면 불활성 유기용매내에서 세팔로스포린 설폭사이드를 할로겐 제거제의 존재하에서 트리아리포스파이트와 염소 또는 브롬의 역학적으로 조절된 반응으로 제조된 트리아릴포스파이트-할로겐 복합물 약 1내지 1.3몰 당량과 반응시키면 상응하는 세팔로스포린이 생성된다. 본 발명은 또한 트리아릴포스파이트-할로겐 복합물을 이용하여 한가지 반응 혼합물내의 세팔로스포린 설폭사이드 출발물질을 복수화학적 전환시키는 방법을 포함한다.

본 발명에서 3급 아민염기의 존재하에서 충분량의 트리아릴포스파이트-할로겐 복합물을 사용한 경우 출발물질이 3-하이드록시 세팔로 스포린인 경우 설폭사이드의 환원과 동시에 C-3위치에 할로겐화가 일어나던가, C-7위치에 할로겐화가 일어나던가(아실아미노기의 이미노 할라이드가 형성된다) 또는 양쪽에 할로겐화가 일어난다. 본 발명에 따라 C-7아실아미노 세팔로 스포린 설폭사이드로부터 생성된 이미노할라이드는 통상의 방법으로 쉽게 분리되어 이미노에테르 중간체를 거쳐서 상응하는 C-7아미노 세팔로스포린을 생성한다. 본 발명 생성물은 공지된 항생 물질이거나 그의 중간체이다.

본 발명은 세팔로스포린 설폭사이드가 그 C-7치환체에 유리아미노, 하이드록시 또는 카복시기를 가졌을 때는 먼저 이들을 통상의 아미노, 하이드록시, 또는 카복시 보호기로 보호하고, 30℃ 또는 그 이하의 온도에서 실질적으로 무수인 불활성 유기용매 존재하에, 다음 일반식( II)의 트리아릴포스파이트 화합물 당량과 염소 또는 브롬의 불활성 유기용매중 역학적으로 조절된 반응 생성물인 일반식( I )의 트리아릴 포스파이트-할로겐 복합물 약 1.0내지 1.3당량과 세팔로스포린 설폭사이드를 1당량 이상의 할로겐 제거제에 존재하에 반응시킴을 특징으로 하여 세팔로스포린 설폭사이드를 상응하는 세팔로스포린으로 환원 시키는 방법에 관한 것이다.

상기 일반식에서 X는 염소 또는 브롬, Z는 수소, 할로, C₁-C₄알킬 또는 C₁-C₄알콕시 이다.

상기 일반식에서 R'는 수소 또는 카복실산 보호기이며,

R₁은 수소 또는 메톡시이고,

는 치환된 아미노기이며,

Y는 다음에서 선택된 2가의 기이다.

(여기서 A는 수소 또는 치환기이다).

본 발명의 설폭사이드 환원반응은 어떠한 세팔로스포린 설폭사이드에도 수행할 수 있다. 위에서 기술되었듯이, 수많은 세팔로스포린 설폭사이드가 발표되었고 세팔로스포린계의 항생제 합성에 중간체로서 통상 사용된다. 여기에서 사용되는 "세팔로스포린 설폭사이드"라는 용어는 6원자의 티아진이나 디하이드로티아진환에 4원자의 β-락탐환이 융합된 2개의 환으로 이루어진 화합물을 말한다. 위의 일반식( I )에서 Y가 (a)일 경우 세팔로스포린 설폭사이드는 세팜명명법에 따라 3-세펨 설폭사이드 또는 3-세펨-1-옥사이드라고 명명된다. 마찬가지로, Y가 (b)일경우 세팔로 스포린 설폭사이드 세팜 설폭사이드로 불리워지 특히 3-엑소 메틸렌세팜 설폭사이드라고 불리워진다.

본 발명에서 사용되는 세팔로스포린 설폭사이드는 황원자에 대해서 R 또는 S배위이다. 본 발명의 환원반응은 유리 에놀성 하이드록시기를 가지는 세팔로스포린 (3-하이드록시-3-세펨 설폭사이드)에 대해 성공적으로 수행된다 그렇지만, 트리 아릴포스파이트-할로겐 복합물의 반응성때문에 하이드록시, 아미노 또는 카복시기와 같은 반응성 관능기를 가지는 세팔로스포린 설폭사이드는 본 반응의 반응을 수행하기 전에 미리 통상의 하이드록시, 아미노 또는 카복시보호기로 보호하는 것이좋다. 물론, 사용되는 역학적 복합물의 양은 세팔로스포린 분자의 반응성 관능기를 고려하여 결정한다. 유리카복실산기는 산으로 다시 쉽게 구수분해될 수 있는 상응하는 산 할라이드로 전환된다.

본 발명에서 사용되는 환원 화합물인 트리아릴 포스파이트-할로겐 복합물은 선택된 트리 아릴 포스파이트와 염소 또는 브롬을 반응시켜 얻어진 최근에 발견된 화합물이다. 이 화합물은 3-하이드록시 세팔로스포린으로 부터 3-할로세팔로 스포린의 제조와, C-6아실아미노 페니실린과 C-7아실아미노 세팔로스포린으로 부터 이미노 할라이드를 제조하는데 유용한 것으로 알려져 있다.

실질적으로 무수인 불활성 유기용매중에서 다음 일반식( II )의 트리아릴 포스파이트와 당량의 염소나 브롬 과를반응시키면 역학적으로 조절된 다음 일반식( I )의 실험식을 가진 반응 생성물이 생성된다.

(여기서 Z는 수소, 할로, C₁-C₄알킬 또는 C₁-C₄알콕시이고, X는 염소 또는 브롬이다).

Z의 정의에서 "할로"라는 용어는 클로로, 브로모 또는 요오드를 가리킨다. "C₁-C₄-알킬"은 메틸, 에틸이소프로필, n-프로필, n-부틸, 2급-부틸-3급-부틸과 이소부틸이다. "C₁-C₄알콕시"중에 대표적인 것은 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 3급-부톡시와 n-부톡시이다.

역학적으로 조절된 화합물의 일반식에서 사용된 점(. )은 단순히 당량의 할로겐과 트리 아릴포스파이트가 화학적으로 결합되어 있고 점이 사용되지 않고 표시되는 열역학적으로 안정한 유도체(예(Pho)₃PCl₂)의 차이를 나타낸다.

여기에서 사용된 트리아릴 포스파이트-할로겐 역학적 복합물의 정확한 분자 구조는 정해져 있지 않지만, 물리화학적인 분석결과는 이 반응 생성물은 인 중심이 약간의 양이온 성질을 띠고 있음을 보여준다. 여기에서 사용된 "역학적화합물" "역학적 복합물"

, "트리아릴 포스파이트 할로겐 복합물(화합물)", "역학적으로 조절된 생성물"과 "역학적으로 조절된 할로겐화(환원)화합물"은 동일한 의미로 사용된 것이다.

본 발명의 역학 적으로 조절된 화합물을 제조하기에 적당한 트리아릴 포스파이트로는 트리페닐 포스파이트, 트리(p-메톡시페닐) 포스파이트, 트리(0-클로로페닐)포스파이트, 트리(p-클로로페닐)포스파이트, 트리(p-톨일)포스파이트, 트리(0-틀일)포스파이트, 트리(m-브로모페닐)포스파이ㅌ, 트리(p-브로모페닐)포스파이트, 트리(p-요오드페닐)포스파이트, 트리(p-m-프로필페닐)포스파이트, 트리(p-3급-부틸페닐)포스파이트, 트리(m-톨일)포스파이트, 트리(p-이소프로폭시페닐)포스파이트등이다. 시판되고 있는 트리페닐 포스파이트가 바란직하다.

역학적으로 조절된 화합물의 제조 및 환원-할로겐화 반응을 위해 광범위한 불환성유기 용매가 매질로서 사용될 수 있다. "불활성 유기용매"라는 용어는 반응 조건하에서 반응물이나 생성물과의 반응이 크게 문제되지 않는 유기용매를 나타낸다. 할로겐화 화합물이 물, 알콜, 아민(4급이 아닌것), 티올, 유기산과 같은 양자성 화합물과 반응하기 쉽기 때문에 반응매질로 부터 그러한 양자성화합물은 제거되어야 한다.

실질적으로 무수 양자성 유기용매가 바람직하다. "실질적으로 무수"라는 용어는 완전히 무수 상태의 유기용매가 바람직하지만 보통 시판되는 용매에서와 같이 미량의 물이 존재하는 것도 가능하다는 것을 의미한다. 역학적 생성물은 용매중에 존재하는 물과 반응할 수 있기 때문에 가부분해로 인한 손실을 메꾸기 위해서 반응물을 더 가할 수 있다. 사용되는 용매를 건조하고 반응혼합물로 부터 수분을 제거하기 위해서 통상의 실험기법을 사용해도 좋다.

적당한 용매는 지방족과 방향족 탄화수소로서는 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 사이클로헥산, 사이클로펜탄, 벤젠, 톨루엔, 0-, m-또는 β-크실렌, 메시틸렌등이며; 사이클릭 및 아사이클릭 에테르로는 디에틸에테르, 부틸에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,2-디 메톡시에탄등이며; 카복실산에스테르로서는 에틸아세테이트, 메틸포르메이트, 메틸아세테이트, 아밀아세테이트, n-부틸아세테이트, 2급-부틸아세테이트, 메틸프로피오네이트, 메틸부티레이트 등이며; 니트릴로서는 아세터니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴등이며; 할로겐화탄화수소(방향족과 지방족)로 서는 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄(에틸렌 디클로라이드), 1,1,2-트리클로로에탄, 1,1-디브로모-2-클로로에탄, 2-클로로프로판, 1-클로로부탄, 클로로벤벤, 플루오르벤벤, 0-, m-또는 p-클로로톨루엔, 0-, m-, p-브로모 톨루엔, 디클로로벤젠등이며; 니트로화합물로서는 니트로메탄, 니트로에탄, 1-또는 2-니트로프로판, 니트로벤벤 등이다.

본 발명에서 역학적으로 조절된 트리아릴 포스파이트-할로겐 화합물의 제조나 그것을 본 발명에서 사용하는 경우 사용되는 불활성 유기용매는 특별히 제한되지는 않지만, 용매의 극성, 융점, 비점, 생성물과의 분리 용이성등의 용매의 성질이 용매를 선택하는 데에 고려되어야 한다.

본 발명에서 사용되기에 적당한 유기용매는 탄화수소, 특히 방향족 탄화수소와 할로겐탄화수소이다. 클로로포름을 제외한 할로겐화 탄화수소는 더욱 바람직하다. 가장 바람직한 것은 메틸렌 클로라이드이다. 만일, 트리아릴포스파이트와 염소 또는 브롬의 역학적으로 조절된 반응으로 부터 제조된 화합물을 용액중에 방치해두면 이 화합물은 트리아릴 포스파이트 그자체, 용매, 할로겐, 용액온도등의 여러가지 원인에 따라 열역학적으로 안정한 상응하는 화합물로 전환되거나 이성체화 한다. 실험을 해본 결과 산(HX)이나 과잉의 트리아릴 포스파이트의 존재는 역학적 화합물의 열역학적인 생성물로의 전환율을 높인다.

31p핵자기 공명 스펙트로스코피 결과, 메틸렌클로라이드중 트리페닐 포스파이트와 염소의 반응으로부터 생성된 역학적으로 조절된 생성물의 반감기는 실온에서 약 8시간인 것으로 나타났다. 동일한 조건하에서 트리페닐 포스파이트-브롬 역학적 복합물의 반감기가 약 39시간인 것도 관측되었다. 위에서도 언급한 바와 같이 주어진 어떤 역학적 복합물의 반감기(전환율)는 용매와 할로겐화 수소산(HX)의 존재, 또는 과잉의 트리아릴 포스파이트의 존재에 따라 영향을 받는다.

예로서, 역학적 복합물을 제조하는데 용매가 완전히 건조되지 않은 것을 사용한 경우 반감기가 짧아진 것으로 측정되었으며; 용매중에 존재하는 수분과 역학적 복합물의 반응으로부터 제조된 할로겐화 수소산은 안정한 형태로의 전환율은 높인다. 표 I은 트리페닐 포스파이트와 염소로 부터 제조된 역학적으로 조절된 생성물과 상응하는 열역학적으로 조절된 생성물의 몇가지 성질을 요약한 것이다.

[표 1]

*H₃PO₄의 31p에 대해서(+)는 고자장 쉬프트; (-)는 저자장 쉬프트를 나타낸다.

** VS=매우강 S=강, n=보통, W=약.

역학적으로 조절된 생성물이라는 용어는 두가지(또는 그 이상)생성물이 생성되는 반응에 관해 사용되었을 경우, 열역학적 안정성과는 관계없이 빨리 생성되는 생성물을 나타내는 용어이다. 그러한 반응이 생성물이 열역학적으로 평형에 이르기 훨씬 전에 멈추어 진다면, 먼저생성된 생성물의 보다많은 부분이 그대로 존재하므로 그 반응은 역학적으로 조절되었다고 한다. 어떤 경우에는 트리아릴포스파이트와 염소 또는 브롬의 반응을 포함하여 역학적 생생물의 생성 속도가 열역학적 평형에 이르는 속도보다 커서 열역학적으로 안정한 생성물에 대해서 상당량의 역학적으로 조절된 생성물이 평형을 이루거나 그로 이성체화하기 전에, 역학적 생성물을 제조하여 사용할 수 있다.

역학적으로 조절된 생성물의 생산성과 안정성을 극대화하기 위해서, 반응최초에 생성된 생성물의 열역학적 평형의 전위를 최소한으로 하기 위한 반응조건이 선택된다. 역학적 조절을 위해 가장 간단한 조건은 반응온도와 역학적 생성물이 형성된 후의 그의 온도를 낮추고 역학적 생성물이 생성된 다음 즉시 반응시켜서 열역학적 평형시간을 최소한으로 줄이는 두가지 방법을 함께 사용한다. 특히 반응물인 트리 아릴 포스파이트와 염소 또는 브롬을 약 30℃이하의 온도, 무수 상태 불활성 유기용매중에서 혼합한다. 비록 더 높은 온도에서도 역학적으로 조절된 생성물이 형성되지만, 이런 반응조건은 열역학적으로 조절된 생성물을 형성시키기 쉽다. 트리아릴 포스파이트-할로겐화합물은 약 30℃혹은 그 이하의 온도에서 제조되는 것이 바람직하다.

최저 반응온도는 물론, 제조에 사용되는 용매의 빙점 온도로 결정된다. 가장 바람직한 반응 온도는 약 -70°내지 약 0℃이다. 트리 아릴 포스파이트 그자신, 어느정도 그의 염소 또는 브롬과의 역학적 반응 생성물과 반응하여, 상응하는 열역학적 생성물로의 전환속도를 증가시킴이 밝혀졌다. 그래서, 꼭 필요하지는 않지만, 역학적 화합물을 형성시키는 동안 반응 혼합물내에 과잉의 할로겐을 유지시키는 것이 바람직하다. 이것은 원하는 온도에서 당량의 할로겐 용액에 트리 아릴 포스파이트를 가하거나 불활성 유기용매에 할로겐과 트리아릴 포스파이트를 동시에 가함으로서 이루어질 수 있다. 반응제를 함께 가할때, 반응혼합물내의 할로겐의 색이 트리 아릴포스파이트를 다가할때(색이 소실된다)까지 지속되도록 가하는 것이 좋다. 또는 아세틸렌, 올레핀(알켄, 디엔, 사이클로알켄, 비사이클로알켄)과 같은 할로겐 제거제를 사용하여 과잉의 할로겐을 제거할 수 있다. 바람직한 제거제는 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 아밀렌과 같은 C₂-C₅의 알켄이다.

본 발명에서 사용되는 역학적으로 조절된 트리 아릴 포스파이트-할로겐 복합물은 pk_b치가 약 6내지 10인 3급아민 염기를 약 10내지 100몰퍼센트 가함으로써 안정화시킬 수 있다. 예로서, 메틸렌클로라이드중에서 트리페닐 포스파이트와 염소를 반응시켜 생성된 역학적으로 조절된 생성물 용액에 약 50돌 퍼센트의 피리딘을 가하면, 실온에서 오랫동안 방치하여도 단지 미량의 열역학적 생성물이³¹p nmr에 의해 검출될뿐이다. 본 발명에서 사용되는 역학적으로 조절된 생성물의 안정한 용액을 제조하기 위해서 3급 아민 염기를 새로 제조한 트리아릴 포스파이트-할로겐 복합물 용액에 가하거나, 트리아릴 포스파이트와 할로겐의 반응혼합물중에 사용할 수도 있다.

본 발명의 환원과정에서 염소 또는 브롬(사용된 트리아릴 포스파이트-할로겐 복합물에 따라)이 부생된다. 부생하는 할로겐과 세팔로스포린 생성물 사이의 바람직하지 못한 반응을 방지하기 위해서, 생성되는 염소나 브롬과 반응하거나 염소나 브롬을 불활성화시키는 할로겐 제거제가 사용된다. "할로겐 제거제"라는 용어는 유기물질로서 염소나 브롬과 쉽게 반응하며, 환원제로 사용되는 트리 아릴 포스파이트-할로겐 복합물과는 반응하지 않는 물질을 말한다. 본 발명에서 사용될 수 있는 할로겐 제거제로는 알켄, 사이클로알켄, 비사이클로알켄, 디엔, 사이클로디엔, 비사이클로디엔, 알킨 또는 치환된 방향족 탄화수소로서 브롬 또는 염소와 쉽게 친전자성 치환반응을 하는 1가 페놀과 1가 및 다가 페놀의 에테르 및 에스테르와 같은 것이다. 그러한 할로겐 제거제의 예로서는 에틸렌, 프로필렌, 부텐-1, 부텐-2, 이소부틸렌, 펜텐-1, 펜텐-2, 2-메틸부텐-1, 3-메틸부텐-1, 헥센-1, 헵텐-1, 옥텐-1, 노넨의 이성체와 같은 C₂-C₁₀알켄; 사이클로펜텐, 사이클로헥센, 사이클로헵텐, 사이 클로옥텐과 같은 탄소수 5내지 8의 사이클로 알켄; 펜타디엔, 헥사디엔, 헵타디엔, 사이클로펜타디엔, 사이클로헥사디엔, 사이클로옥타디엔, 2,3-디메틸 부타디엔-1,3-이소프렌과 같은 C₄-C₈디엔과 탄소수 5내지 8의 사이클로디엔; 아세틸렌, 메틸아세틸렌, 에틸아세틸렌, 디메틸아세틸렌, 펜틴-1, 펜틴-2, 헥신의 이성체, 3-메틸부티-1, 3,3-디메틸부틴-1 및 아세틸렌성 결합에 염소나 브롬이 쉽게 부가되는 아세틸렌류(페닐아세틸렌은 만족스럽지 못한 염소제거제이다)등과 같은 알킨; 캄펜과 피넨과 같은 비사이클릭 불포화탄화수소; 페놀에테르, 치환된 페놀에테르, 다음 일반식( IV )의 저급 알카노일페놀 에스테르등이 있다.

(여기서 R₄는 C₁-C₄알킬 또는 C₂-C₅알카노일이고, R₅'과 R₆'는 독립적으로 수소, C₁-C₄알콕시, C₂-C₅알카노일 또는 C₁-C₄알킬이다).

그러한 유도체중에는 염소 또는 브롬과 쉽게 반응하는 하이드로퀴논 모노메틸에테르, 하디드로퀴논 디메틸에테르, 아니솔, 펜에톨, m-디메톡시벤젠, 베라트롤, 페닐프로피오네이트, 페닐아세테이트, 레솔시놀디아세테이트 및 유사한 페놀 에테르와 에스테르 등이 있다.

바람직한 할로겐 제거제는 C₂-C₆알켄(예, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 아밀렌, 사이클로펜텐 또는 사이클로헥센)이다.

이론적으로 매 당량의 설폭사이드를 환원시키면 적어도 1몰당량의 할로겐이 생성되므로, 세팔로스포린 설폭사이드 1몰을 환원시키는데 적어도 1몰당량의 할로겐 제거제를 사용하여야 한다.

보통 출발물질 단위 몰당 할로겐제거제는 약 1내지 3몰당량 사용한다. 하지만 고량의 할로겐 제거제를 사용하여도 환원반응에 지장을 주지 않는다.

본 발명의 방법은 어떠한 세팔로스포린 설폭사이드라도 환원시킬 수 있다. 다음 일반식( V )의 세팔로스포린 설폭사이드는 상응하는 세팔로스포린 화합물로 환원될 수 있는 대표적인 세팔로스포린 설폭사이드이다.

출발물질에 보호되지 않은 아미노 또는 비-에놀성하이드록시기가 없는한, R₁,R₂,R₃와 Y는 한정되지 않는다. R₁,R₂,R₃와 Y기는 본발명에서 특별히 영향을 받지 않는다. 물론 다른 대부분의 화학 반응에서와 같이 본 발명에의 세팔로스포린 생성물의 수율은 세팔로스포린 종류에 따라 달라진다.

본 발명에서 세팔로스포린 설폭사이드 출발물질로서 바람직한 것은

R'가 수소 또는 카복실산 보호기이며;

R₁이 수소 또는 메톡시이고;

는 통상의 아미노 보호기로 보호된 아미노이거나, 또는

R₂가 수소 또는 카복실산에서 유도된 아실기이고,

R₃가 카복실산에서 유도된 아실기이거나,

R₂와 R₃가 인접한 질소원자와 함께 다음 일반식( VI )의 그룹을 생성하며

(여기서 R₄는 디카복실산에서 유도된 아실기의 잔기이다);

Y는 다음에서 선택된 2가의 기이며

여기서 A는 수소, 클로로, 브로모, 하이드록시, 보호된 하이드록시, C₁-C₄알콕시, 메틸, C₁-C₄알칸설포닐옥시, C₁-C₄알킬페닐설포닐옥시, 또는 -CH₂B그룹이고

B는

1) C₂-C₄알카노일옥시, 카바모일옥시 또는 C₁-C₄알킬 카바모일옥시;

2) C₁-C₄알콕시;

3) 클로로 또는 브로모;

4) C₁-C₄알콕시카보닐 또는(C₂-C₆)할로알콕시 카보닐; 또는

5) -SR₉기이고 여기서 R₉는

a) C₁-C₄알카노일;

b) C₁-C₄알킬, 페닐 또는 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, 보호된 하이드록시, 클로로, 브로모, 플루오로, 니트로, 시아노, 메탄설폰아미도와 트리플루오로메틸에서 선택된 1 또는 2치환체로 치환된 페닐; 또는

c) 산소, 유환, 질소에서 선택된 1내지 4개의 헤테로 원자를 함유한 5- 또는 6-원자헤테로 사이클릭환(이 환은 비치환상태거나 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, 클로로, 브로모, 옥소, 할로(C₁-C₄알킬), 보호된 아미노, 보호된 아미노(C₁-C₄알킬), 보호된 하이드록시, 보호된 하이드록시(C₁-C₄알킬), 보호된 카복시, 또는 보호된 카복시(C₁-C₄)알킬로 치환된다)인 상기 일반식의 화합물이다.

R₉가 치환되지 않은 헤테로사이클릭환인 경우, 대표적인 R₉는 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미딜, 1,2,4-트리아지닐, 피라졸일, 이미다졸일, 티아졸일, 1,2,4-트리아졸일, 1,2,3-트리아졸일, 1,2,3-티아디아즐일, 1,2,4-티아디아졸일, 1,3,4-티아디아졸일, 1,2,3-옥사디아졸일, 1,2,4-옥사디아졸일, 1,3,4-옥사디아졸일, 1H-테트라졸일, 2H-테트라졸일등이다.

헤테로사이클리환으로서 바람직한 R₉는 다음 구조식

이며 여기서 a는 수소 또는 C₁-C₄알킬이다.

본 발명에서 사용되는 설폭사이드 화합물은 앞에서 기술한 수많은 미국특허 등에 기술되어 있다. 위의 구조식에서 A가(C₁-C₄알콕시)카보닐이거나(C₂-C₆할로알콕시)카보닐인 것은 1976년 4월 27일 특허된 미국특허 제3,953,436호에 Spry에 의해 기술되어 있다. 3-하이드록시-3-세펨 설폭사이드와 3-엑소 메틸렌 세펨설폭사이드는 Chauvette에 의해 1975년 11월 4일 특허된 미국특허 제4,052,387호에 기술되어 있다. A가 C₁-C₄알칸설포닐옥시 또는 페닐 또는 치환된 페닐설포닐옥시기인 설폭사이드는 미국특허 제3,985,737호에 그 제법이 발표되어 있다. 2-메틸-3-세펨은 Journal of the American Chemical Society, 97,5020 (1975)와 98, 2342 (1976)에 발표되어 있다.

또한 Cooper는 세팔로스포린 설폭사이드 합성에 관한 일반적인 방법을 미국특허 제3,674,786호에 발표하였다.

본 발명에서 세팔로스포린 카복실산을 사용한 경우 보통은 수율이 낮아지는데 왜냐하면 역학적 복합물이 설폭사이드 부분과 반응할 뿐만 아니라 카복시기와 반응하여 상응하는 산할라이드를 형성하는데, 이는 통상의 생성물 분리과정중에 산으로 가수 분해되기 때문이다. 세팔로스포린 설폭사이드의 C-4카복시기는 본 발명의 환원반응을 시키기전에 미리 보호해 두는 것이 좋다. 세팔로스포린 설폭사이드산이 사용된 경우 환원수율을 높이기 위해 역학적 복합물당량을 추가적으로 사용할 수 있다. 반응 혼합물중에 미량의 수분의 존재는 상응하는 세팔로스포린 산을 분리시킨다.

본 발명에서 기술한 세팔로스포린 설폭사이드 반응물의정의 에서 세펨 설폭사이드상의 질소를 함유하는 C-7치환체는 식 R₃NH-인 아미도기(여기서 R₃는 카복실산에서 유도된 아실기이다)식R₂R₃N-인 아사이클릭이미도기(여기서 R₂와 R₃는 카복실산에서 유도된 아실기이거나 일반식

인 사이클릭 이미도기이고

는 디카복실산에서 유도된 디아실기이다)이다. C-7치환체의 정의에서 이러한 기들이 유도된 카복실산 자체는 본 발명에서 제한되어 있지 않다. C-7치환체가 유도된 카복실산은 특히 C₁-C₂₀카복실산이다.

본 발명의 출발물질에 바람직한 C-7아실아미노 치환체는 페니실린과 세팔로스포린 분야에 통상적인 것들이며 미국특허 제3947413호; 제3932465호; 제3954732호; 제3660396호; 제3948927호; 제4052387호; 제4053469호; 제4058610호; 제4066641호 및 제404258호에 기술된 것들에 제한되지는 않는다. 본 발명에서 사용되는 환원제들은 카복시, 아미노, 하이드록시기등의 양자성 기들과 반응성이 있기 때문에, 세펨설폭사이드 C7-측쇄에 존재하는 그러한 관응기들은 통상의 카복시, 아미노, 하이드록시의 보호기로 먼저 보호하여야 한다. 본 발명의 설폭 사이드기질에서 제한받지 않는 C-7아실아미노 기는식 R₇CONH-인 아실아미노기이며 여기서 R₇은

1) 수소 C₁-C₆알킬, 할로(C₁-C₄)알킬, 시아노메틸, 트리플루오로메틸티오메틸, 또는 4-보호된 아미노-4-보호된 카복시부틸 ;

2) R_a기(여기서 R_a는 페닐 또는 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, 보호된 하이드록시, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, 니트로, 시아노, 카바모일, 메탄 설폰아미도와 트리플루오로메틸에서 선택된 1또는 2개의 기로 치환된 페닐이다) ;

3) R°-(Q)_m-CQ₁Q₂-로 표시되는 아릴 알킬기(여기서 R°은 위에서 정의한 바와같은 R_a, 1,4-사이클로헥사디에닐 또는 산소, 질소, 유황에서 선택된 1내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원자헤테로 사이클릭환이며 상기한 환은 비치환상태거나 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, 클로로, 브로모, 옥소, 보호된 아미노, 보호된 아미노(C₁-C₄알킬), 보호된 하이드록시 또는 보호된 카복시로 치환되며 ;

m은 1또는 0이고;

Q는 산소 또는 유황이며,

Q₁는 Q₂는 각각 수소 또는 메틸이며,

단, m이 1일때 R°는 R_a로 한정된다);

4) 다음 식의 치환된 아릴알킬기

(여기서 R°은 상기한 바와같고 W는 우레이도, 보호된 아미노, 보호된 하이드록시 또는 보호된 카복시이다); 또는

5) 다음 식의 치환된 옥시이미노기

(여기서 R°은 (3)항에서 정의한 바와같고, R_b는 C₁-C₄알콕시이다)이다.

그러한 아실아미노기의 예로서는 포름아미도, 아세트아미도, 프로피온아미도, 부티르아미도, 클로로아세트아미도, 2-브로모프로피온아미도, 시아노아세트아미도, 트리플루오로메틸티오아세트아미도, 4-3급-부톡시카보닐-아미노-4-3급-부톡시카보닐부티르아미도, 벤즈아미도, 4-메틸벤즈아미도, 3-니트로벤즈아미도, 2-요오도벤즈아미도, 4-벤질옥시벤즈아미도,3-시아노벤즈아미도, 2,6-디클로로벤즈아미도, 4-트리플루오로메틸벤즈아미도, 3,4-디에톡시벤즈아미도와 3-메탄설포아미도 벤즈아미도가 있다.

R₇이 R°-(Q)_m-CQ₁Q₂-기일때 대표적인 아실아미도기는 페닐아세트아미도, 4-브로모페닐아세트아미도, 3,5-디니트로페닐아세트아미도, 4-벤질옥시페닐아세트아미도, 펜옥시아세트아미도, 4-클로로펜옥시아세트아미도, 2-프로폭시펜옥시아세트아미도, 4-카바밀펜옥시아세트아미도, 사이클로헥사-디에닐아세트아미도, 페닐티오아세트아미도, 2,5-디클로로페닐티오아세트아미도, 3-니트로페닐티오아세트아미도, 2-트리플루오로메틸페닐 티오아세트아미도, 2-페닐프로피온아미도, 2-펜옥시프로피온아미도, 2-페닐-2-메틸프로피온아미도, 2-(4-클로로페닐)프로피온아미도, 2-푸릴아세트아미도, 2-티에닐아세트아미도, 5-이속사졸일아세트아미도, 2-티아졸일아세트아미도, 2-티아졸일아세트아미도, 2-티에닐프로피온아미도, 5-티아졸일아세트아미도, 2-클로로아세트아미도티아졸-5-일아세트아미도, 5-브로모티엔-2-일아세트아미도, 1-테트라졸일 아세트아미도, 5-테트라졸일아세트아미도등이다.

R₇이 식

의 치환된 아릴알킬기이고 W가 보호된 하이드록시일때, 아실아미노기의 예는 2-포밀옥시-2-페닐아세트아미도, 2-벤질옥시-2-(4-메톡시페닐)아세트아미도, 2-(4-니트로벤질옥시)-2-(3-클로로페닐)아세트아미도, 2-클로로아세톡시-2-(4-메톡시페닐)아세트아미도, 2-벤질옥시-2-페닐 아세트아미도, 2-트리메틸실일옥시-2-(4-클로로페닐)아세트아미도, 2-벤즈 히드릴옥시-2-페닐 아세트아미도등과 같은 기이다.

W가 보호된 아미노기인 경우 대표적인 그러한 기의 에로서는 2-(4-니트로벤질옥시카보닐아미노)-2-페닐아세트아미도, 2-(2,2,2,-트리클로로에톡시 카보닐아미노)-2-페닐아세트아미도, 2-클로로아세트아미도-2(1,4-사이클로헥사디엔-1-일)아세트아미도, 2-(4-메톡시벤질옥시카보닐아미노)-2-(4-메톡시페닐)아세트아미도, 2-벤즈히드릴옥시카보닐아미노-2-페닐아세트아미도, 2-(1-카보메톡시-2-프로페닐)아미노-2-페닐아세트아미도, 2-(4-니트로벤질옥시카보닐아미노)-2-(2-티에닐)아세트아미도등이 있다.

W가 보호된 카복시인 경우, R₇CONH-기는 2-(4-니트로벤질옥시카보닐-2-(2-티에닐)아세트아니도, 2-벤즈히드릴옥시카보닐-2-페닐아세트아미도, 2-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐)-2-(4-콜로로페닐)아세트아미도, 2-3급-부톡시바보닐-2-(4-벤질옥시페닐)아세트아미도와 같은 기이다.

로 표시되는 아미도기로는 말레이미도, 3-에틸말레이미도, 3,4-디메틸말레이미도, 석신이미도, 프탈이미도와 3,4,5,6-테트라하이드로 프탈이미도가 있다.

위의 정의에서 사용되는 "보호된 아미노"라는 용어는 3급-부톡시카보닐기(t-BOC); 벤질옥시카본리기, 4-메톡시벤질옥시카보닐기, 4-니트로벤질옥시카보닐가, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐기 또는 1-카보메톡시-2-프로페닐기와 같은 아미노 보호기로서 보통 사용되는 기로 치환된 아미노기를 말한다.

J.W. Barton저, Protective Groups in Organic Chemistry J.G.W. McOmie,Ed., Plenum Press, New York, N. Y. 1973, Chapter 2에 기술된 바와같은 아미노 보호기로써 이해하면 적당하다.

"보호된 하이드록시"라는 용어는 하이드록실기와 형성된 쉽게 분해될 수 있는 기로서 포밀옥시기, 클로로아세톡시기, 벤질옥시기, 벤즈히드릴옥시기, 트리틸옥시기, 4-니트로벤질옥시기, 트리메틸실일옥시기, 펜아실옥시기, 3급-부톡시기, 메톡시메톡시기, 테트라하이드로피라닐옥시기등이 있다.

C.B. Reese 저 Protective Groups in Organic Chemistry, Chapter 3에 기술된 다른 하이드록시보호기를 여기에서 사용된 "보호된 하이드록시"로 생각해도 된다.

"카복실산 보호기"라는 용어는 화합물의 다른 관능부위를 포함하는 반응이 이루어지는 동안 카복실산 기능을 보호 또는 차단하는 통상의 카복실산 보호기를 말한다. 그러한 카복실산 보호기는 가수분해 또는 가수소분해에 의해 쉽게 분해되어 상응하는 카복실산을 생성한다. 카복실산 에스테르 보호기의 예로서는 메틸, 3급-부틸, 벤질, 4-메톡시벤질, C₂-C₆알카노일옥시메틸, 2-요오도에틸, 4-니트로벤질, 디페닐메틸(벤즈하이드릴), 펜아실, 4-할로펜아실, 디메틸 알릴, 2,2,2-트리클로로에틸, 트리(C₁-C₃알킬)실일, 석신이미도메틸 및 유사한 에스테르형성기가 있다. 카복시기의 에스테르 보호에 부가하여, 3급 아민염기의 존재하에서 아세틸클로라이드, 프로피오닐클로라이드, 이소부티릴클로라이드 등의 산클로아드와 생성된 것과 같은 혼합 무수물의 형태로 보호될 수 있다.

E. Haslam저 Protective Groups in Organic chemistry Chapter 5에 기술된 다른 카복시 보호기도 적당하다. 그러한 에스테르 형성기는 한정되어 있지 아니한다.

상기한 하이드록시, 아미노와 카복시 보호기의 정의는 꼭 한정되어 있는 것이 아니다. 그러한 기의 기능은 본 반응이 진행되는 동안 반응기를 보호하고 그후에 분자에 잔류하지 않고 제거되는 것이다. 많은 보호기가 당분야에 알려져 있고 위에서 언급하지 않은 다른 보호기들도 본 발명에서 동등하게 사용될 수 있다.

본 발명의 세팔로스포린 설폭사이드 중 보다 바람직한 경우는

R'가 카복실산 보호기이고;

R₁이 수소이며;

R₂가 수소고

R₃가 식 R₇CO-인 아실기이고

(여기서 R₇식 R°-(Q)_m-CQ₁Q₂-인 아릴알킬기이고 R°은 2-티에닐, 페닐 또는 치환된 페닐이고 Q는 0이며,m은 1또는 0이고 Q₁과 Q₂는 수소이다);

Y는 다음 식의 2가기인 상나 일반식의 경우이다.

(A는 상기한 바와같다).

본 발명의 환원반응은 실질적으로 무수상태의 불활성 유기용매내에서 수행된다. 그러한 용매는 트리아릴 포스파이트-할로겐 복합물에 관해 기술된 가운데에서 기술 및 예시되었다. 본 발명에서 바람직한 용매는 탄화수소, 특히 방향족 탄화수소와 할로겐화탄화수소이다. 클로로포름외의 할로겐화 탄화수소가 바람직하다. 메틸렌 클로라이드가 가장 바람직하다.

본 발명의 반응은 보통 약 30℃ 또는 그 이하에서 수행한다. 바람직하게는 약 109℃ 또는 그 이하의 온도에서 반응시킨다. 보통 약 -50℃이하의 온도에서는 반응시키지 않는다. 가장 바람직한 온도는 약 0℃내지 약 30℃의 범위이다.

본 발명의 환원반응은 30℃이상과 -50℃이하의 온도에서도 수행될 수 있다는 것을 생각하여야 한다. 반응매체 빙점, 기질의 용해도와 반응속도는 저온에서의 반응을 제한하는 인자이다.

반면에, 열 역학적으로 불안정한 트리아릴 포스파이트-할로겐복합물과 세팔로스포린 생성물의 안정성 때문에 고온에서의 반응이 제한 받는다. 물론, 위에서 기술한 바와 같이 용액에 3급아민 염기를 가해서 트리아틸포스파이트-할로겐 복합물이 안정해진다면 더 높은 온도에서도 환원제의 손실이나 환원반응 그 자체의 손상을 끼치지 않고 본 반응을 쉽게 수행할 수 있다.

통상 본 발명의 환원반응은 원하는 온도, 불활성 유기용매내에서 고형 또는 용액상태으 세팔로스포린설폭사이드를 트리아릴포스파이트-할로겐복합물(설폭사이드 단위몰당 약 1 내지 약 1.3몰당량)과 할로겐 제거제(설폭사이드 단위몰당 약 1 내지 약 3몰당량)의 혼합물에 가하는 방법이다. 반응의 단계는 대조박층 크로마토그라피등으로 추적할 수 있다. 환원 반응은 적당한 반응조건하에서 약 30분 내지 약 2시간동안에 완결된다. 생성된 세팔로스포린의 분리와 정제는 추출, 결정화, 재결정, 여과, 연마와 같은 편리한 실험실적 기법으로 행할 수 있다. 생성된 세팔로스포린은 공지된 화합물이며 항생제로서 사용(보호기를 제거한 다음) 되거나 다른 세팔로스포린 화합물의 중간체로서 사용된다.

본 발명에서 환원제로서 사용되는 트리아틸포스파이트 할로겐복합물은 할로겐화제로서도 효과가 있다. 이들은 에놀성 하이드록시기를 상응하는 비닐클로라이드로 전환시킬 수 있으며, 염기의 존재하에서는 아미도기를 상응하는 이미노할라이드로 전환시킬 수 있다. 트리아틸 포스파이트-할로겐 역학적 복합물의 복수활성은 본 발명의 몇가지 태양 각각에서 이용된다. 그러므로, 본 발명은 세팔로스포린 설폭사이드의 환원/할로겐화방법에도 관한 것이다. 이러한 점은 다음 반응식 I-III로 요약된다.

반응식 I : 환원/에놀 할로겐화

반응식 II : 환원/이미노-할로겐화

반응식 III : 환원/에놀-할로겐화/이미노-할로겐화

위의 식에서 R은 카복시 보호기이고 R₁,R₂,R₃,R₇,X와 Y는 상기한 바와 같으며, 단 Y가 구조식

일때, A는 하이드록시기가 아니다. 반응식 II와 III에서 기술된 반응의 이미노 할라이드 생성물은 분리되거나 공지된 방법에 따라(가알콜 분해에 의해 이미노에테르를 거쳐) 다음 일반식의 상응하는 에스테르로 전환된다.

반응식 I로 설명된 환원/에놀-할로겐화 단계에서, 3-할로세팔로스포린은 약 30℃ 또는 그이하의 온도, 무수상태의 불활성 유기용매중, 적어도 1몰당량의 제거제의 존재하에서 3-하이드록시세팔로 스포린 설폭사이드와 다음 일반식( I )의 트리아틸 포스파이트-할로겐 반응성 복합믈 약 2 내지 3당량과 반응시켜 제조된다.

(여기서 X와 Z는 상기한 바와 같다)

위에서 기술한 환원/에놀-할로겐화 반응은 3급아민 염기의 존재하에서 행하는 것이 바람직하다. 특히 환원/에놀-할로겐화 반응에 사용된 3-하이드록시 세팔로스포린 단위몰당 3급아민 염기를 약 1.0 내지 2.0당량, 바람직하게는 약 1.5당량 사용하는 것이 좋다. 이 반응과 환원/이미노-할로겐화(반응식 II)와 환원/에놀-이미노-할로겐화(반응식 III)에서 사용되는 3급아민 염기로서 바람직한 것은 pk_b치가 약 1 내지 10인 것이다. 보다 바람직한 것은 pk_b치가 약 6 내지 10인 것이다.

본 발명에 사용될 수 있는 적당한 3급아민 염기의에는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 에틸디메틸아민, 벤질디에틸아민과 같은 트리알킬아민; 디메틸아닐린, 디에틸아닐린, N,N-디에틸-4-메틸아닐린, N-메틸-N-에틸아닐린, N,N-디메틸톨루이딘과 같은 디알킬아릴아민; 피리딘, 콜리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 2,6-루티딘, 2,4-루티딘, 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]-노넨-5(DBN), 1,5-디아자비사이클로[5.4.0] 운데센-5(DBU), 트리에텔렌디아민과 같은 사이클릭 및 아사이클릭 3급아민, Hallensleben과 Wurm저 Angew. Chem. Intl. Ed. Engl. 15, 163(1976)에 기술된 디비닐 벤젠과 비닐피리딘으로부터 형성된 공중합체와 같은 폴리머성 3급아민 염기둥이다.

본 발명의 다른 태양을 나타내는 상기한 반응식 II와 관련하여, 7-아실아미노 세팔로스포린 설폭사이드를 약 30℃ 또는 이하의 온도, 무수 유기용매중, 약 1.0 내지 2.0당량의 3급아민과 적어도 1당량의 할로겐제거제의 존재하에서 상기한 다음 일반식( I )의 트리아틸포스파이트 할로겐 역학적 복합물 약 2 내지 3당량과 반응시켜 세팔로 스포린 이미노할라이드를 제조한다.

상기한 반응식 III은 7-아실아미노-3-하이드록시 세팔로스포린을 약 30℃ 또는 그 이하의 온도, 무수상태의 불활성 유기용매중에서 적어도 1당량의 할로겐제거제와 약 2 내지 5당량의 3급아민염기 존재하에서 상기한 다음 일반식( I )의 트리아틸 포스파이트-할로겐 복합물 약 3 내지 5당량과 반응시켜 3-할로세팔로스포린 이미노할리이드를 제조하는 개선된 방법을 보여준다.

X=Cl인 반응식 III에서 최선의 결과는 메틸렌클로라이드를 용매로하여 출발물질인 7-아실아미노-3-하이드록시세팔로스포린 설폭사이드 매당량당 트리페닐포스파이트-염소 역학적 복합물 4.4당량, 피리딘 3.8당량을 사용하였을 때 얻어졌다.

위의 반응식 I-III에서 설명된 본 발명의 복수효과/단일단계 공정 태양은 트리아틸 포스파이트-할로겐 복합물을 사용하여 세팔로스포린 설폭사이드를 환원하는 일반조건과 동일한 조건하에서 수행된다. 반응체로서 특수한 구조의 세팔로스포린이 필요한 것, 반응식 II와 III에서 3급아민 염기가 필요한 것, 개별적 복수-전환 공정에 대한 화학 양론적 독특성을 제외하고는 반응식 I-III에서의 복수-전환공정에 관한 모든 반응 파라메터는 본 발명의 설폭사이드 환원공정에 관해 기술된 바와 동일하다. 앞에서 기술한 온도의 범위, 용매, 트리아릴 포스파이트-할로겐 역학적 복합물, 할로겐제거제등이 여기에 포함된다.

그러므로, 일반적으로 반응식 I-III으로 보여진 반응은 X가 Cl일때 약 -50°내지 30℃의 범위에서 반응이 수행되며, 약 -50°내지 10℃의 범위가 바람직하고 약 -30°내지 0℃인 것이 가장 바람직하다. 역학적 합복물이 트리아릴 포스파이트와 브롬으로부터 유도된 것일 경우 저온(약 -50°내지 30℃)이 흔히 사용된다. 방향족 탄화수소와 할로겐화탄화 수소용매가 모두 바람직하지만 반응식 III으로 나타낸 공정은 아세토니트릴과 테트라하이드로푸란중에서 불편함이 없이 수행할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 비록 본 발명에서 할로겐화 탄화수소가 일반적으로는 가장 바람직한 용매이지만 클로로포름은 할로겐화 탄화수소 중 가장 부적합한 용매이다. 트리아릴 포스파이트와 염소로부터 유도된 역학적 복합물(X=Cl)이 바람직하고; 트리페닐 포스파이트-염소 역학적 복합물(X-Cl, Z-H)이 가장 바람직하다. 할로겐 제거제로는 C₂-C₃알켄이 바람직하다. 특히 출발물질 단위몰당 약 1 내지 3몰당량의 할로겐 제거제가 사용된다.

본 발명의 환원/이미노-할로겐화 반응과 환원/아미노-에놀-할로겐반응(바람직하게는 환원/에놀-할로겐화반응)에서 사용되는 3급아민 염기는 트리아릴 포스파이트-할로겐 복합물과 할로겐 제거제가 용매와 함께 혼합되어 있는 혼합물에 세팔로스포린 설폭사이드를 가하여 반응이 진행된 다음에 가한다. 그렇지만, 꼭 이런 방법으로 반응을 수행할 필요는 없다. 그예로, 3급아민을 설폭사이드 반응물과 함께 가하거나, 본 공정에 사용될 역학적 복합물 용액에 그 일부를 가해 세팔로스포린 설폭사이드를 반응혼합물에 가할 때까지 이를 안정화시킬 수 있다.

본 발명에서 생성되는 세팔로스포린은 추출법, 결정화법, 재결정법, 연마등과 같은 편리한 방법을 사용하여 분리와 정제를 할 수 있다. 이미노할라이드 생성물은 산촉매화 가알콜 분해 또는 가수분해 및 친핵성공격에 대하여 민감하게 반응하므로, 생성물을 분리하는 과정에서 이미노할라이드의 그러한 반응이 일어날 수 있는 상태로 생성물이 노출되지 않도록 주의하는 것이 필요하다. 예로서, 프로필렌옥사이드와 같은 비-친핵성 산 제거제 농도를 유지시키므로써 달성되는 중성 조건하에서는 아마노할라이드 생성물 용액을 물과 염수로 세척, 증발(감압하에서)하면 생성물이 거의 순수한 형태로 수득된다.

이미노할라이드 생성물의 일차적인 유용성은 상응하는 C-7 아미노세팔로스포린을 만드는 중간체로서 이기 때문에, 본 발명의 이미노할라이드 생성물은 환원/할로겐화 반응 혼합물에서 분리하지 않고 과량의 C₁-C₁₅지방족 알콜 또는 더욱 바람직하게는 β-이치환된 일급 지방족 알콜 또는 1, 2- 1, 3-디올과 반응시켜 상응하는 에스테르를 생성한다.

세팜이미노할라이드를 β-이치환된 지방족 알콜과 1, 2- 또는 1, 3-디올을 사용하여 가알콜분해하여 이미노에테르를 거쳐 세팜 핵 에스테르를 생성하는 개선된 방법은 1974년 10월 29일 특허된 미합중국특허 제3,845,043호와 1975년 2월 25일 특허된 제3,868,368호에 각각 소개되어 있다.

이미노할라이드 생성물중 이미노에테르화에 이어서 가알콜분해시키는데 적당한 것은 C₄-C₁₄β-이치환된 1급 지방족알콜, C₃-C₁₅지방족 1, 3디올, 또는 지방족 1, 2-디올이다.

적당한 β-이치환된 1급 지방족 알콜을 다음 일반식의 화합물이다.

(여기서 각각의 R_x와 R_y는 β-이치환된 1급 지방족 알콜의 탄소수가 4 내지 12가 되도록 하는 알킬기이거나 R_x와 R_y는 그들이 결합된 탄소원자와 함께 탄소수 5 내지 8개의 사이클로알킬기를 형성한다). 그러한 알콜의 예로서는 이소부탄올, 2-메틸부탄올, 2-에틸부탄올, 2-에틸핵사놀, 하이드록시메틸사이클로펜탄, 하이드록시메틸사이-클로헥산, 2-n-부틸옥타놀, 2-n-프로필-헥사놀등과 같은 알콜이다. 적당한 1, 2- 또는 1, 3-디올은 다음 일반식의 화합물이다.

(여기서 R_c와 R_d는 수소 또는 알킬기로 1, 2-디올의 탄소수는 2 내지 12가 되며 R_w와 R_z는 각각 수소, 메틸, 또는 에틸이고 R_e와 R_f는 각가가 수소 또는 탄화수소기로 1, 3-디올의 탄소수는 3 내지 15가 된다)

1, 2-디올에서 대표적인 것은 1, 2-프로필렌글리콜, 2, 3-부탄디올, 1, 2-부탄디올, 3, 4-펜탄디올과 3, 4-헥산디올이다. 대표적인 1, 3-디올은 1, 3-프로판-디올, 1, 3-부탄디올, 1, 3-펜탄디올, 2, 2-디메틸-1, 3-프로판디올, 2, 2-디디에틸-1, 3-프로판디올, 2, 4-펜탄디올과 2, 2-디페닐-1, 3-프로판디올이다.

본 발명 공정의 이미노할라이드 생성물을 분해하기 이한 가장 바람직한 알콜 또는 디올은 이소부탄올, 1, 2-프로판디올과 1, 3-프로판디올이다.

본 발명에서 이미노할라이드 생성물을 분해하기 이해서 과량의 알콜이나 디올이 사용된다. 알콜이나 디올의 양은 정해져 있지 않다. 상기한 1, 2- 또는 1, 3-디올이 사용되는 경우 약 2 내지 3배 과량이면 충분하다. β-이치환된 1급 지방족 알콜이 사용되는 경우 약 3 내지 6배 과량이 통상 바람직하다. 물론, 더 많은 양의 알콜이나 디올을 사용해도 반응에는 영향을 미치지 않는다. 어떤 경우에는 10 내지 15배 과량의 알콜이나 디올이 사용된다. 일반적으로 3 내지 15배 과량의 바람직하다. 위에서 바람직한 경우로 언급하지 않은 지방족 알콜이 사용되는 경우 이미노할라이드 생성물을 분해하기 위해서는 약 10 내지 100배과량이 사용된다.

보통 본 발명에 따라 제조된 이미노 클로라이드가 함유되어 있는 할로겐화 반응혼합물에 알콜이나 디올을 단순히 가한다.

이미노할라이드의 가알콜분해(이미노 에테르를 거침)는 산촉매하도니다. 반응혼합물 그자체는, 반응혼합물에 산을 더 가하지 않아도 알콜이나 디올의 첨가로 알콜분해가 일어날 정도로 산성이다. 그렇지만, 가알콜분해의 속도를 높이고 에스테르의 생성속도를 증가시키기 위해서, 반응 혼합물에 알콜이나 디올을 가한뒤에 염산등을 가해서 반응 혼합물을 산성으로 해주는 것이 바람직하다. 이것은 반응 혼합물에 염산기체를 단시간동안 통과시켜 줌으로써 쉽게 수행될 수 있다. 다른 유기산이나 무기산들도 사용될 수 있다. 특히, 1당량이상의 염산을 반응 혼합물에 가하면 핵에스테르의 형성이 촉진된다.

핵에스테르 생성물은 반응혼합물로부터 결정성 생성물을 단지 여과하므로써 쉽게 결정성 염산염으로 분리할 수도 있다. 비결정성 에스테르 생성물은 다른 편리한 실험기법을 사용하여 반응 혼합물로부터 분리한다. 또는 핵 에스테르는 분리하지 않고 용액중에서 반응(아실화)시킬 수 있다. 핵에스테르를 공지 실험 실적 공정에 의해 아실화하여 C-7 아실 아미노세팔로스포린 에스테르를 생성하여 이것을 탈에스테르화하여 공지된 항생화합물을 생성하거나 또다른 화학적 변화를 일으키기 위한 중간체로서 사용할 수 있다.

상기한 트리아릴 포스파이트-염소 복합물을 사용한 환원/에놀-이미노할로겐화(상기한 반응식 III)와 생성된 이미노클로라이드의 가알콜분해 단계의 결합은 상응하는 7-아실아미노-3-하이드록시-3-세펨-4-카복실산 에스테르 설폭사이드로부터 7-아미노-3-클로로-3-세펨-4-카복실산 에스테르를 제조하는 방법을 크게 개선시키게 되었다. 본 발명 이전에는 3가지 종합적인 전환을 환원, 염소화, 측쇄 분리의 3가지 별개의 단계로 나누거나 환원과 염소화를 합하고 측쇄의 분리를 행하는 2단계로 하거나(미국특허 제4,115,643호 참조), 미국특허 제4,044,002호에 기술된 방법등을 이용하여 설폭사이드의 환원후에 측쇄의 분리와 염소화를 행하는 2단계로 나누어졌었다. 본 발명의 발견에 의하여 단일 반응기내에서 중간체를 분리하지 않고 환원, 염소화 및 측쇄의 분리단계를 한번에 고수율로 행할 수 있게 되었다.

3-할로세펨핵을 가진 에스테르는 공지된 화합물이다. 이 화합물은 통상의 기법으로 아실화되고 탈아실화되어 공지된 항생화합물로 될 수 있다. 특히 중요한점은 이 에스테르 중간체를 이용하여 신규하고 놀라운 임상효과를 갖는 항생체인 7-D-2-페닐-2-아미노아세트아미도-3-클로로-3-세펨-4-카복실산을 제조할 수 있다는 것이다.

본 발명의 바람직한 공정 태양에서 다음의 a), b), c)단계를 거쳐서 다음 일반식(XVIII)의 7-아미노-3-클로로-3-세펨-4-카복실산 에스테르 염산염을 제조할 수 있다.

a) 약 -10°내지 -30℃의 온도, 거의 무수상태인 불환성 유기용매내에서 피리딘 약 3.5 내지 4.0당량과 C₂-C₆알켄 약 1 내지 3당량의 존재하에서 7-아실아미노-3-하이드록시-3-세펨-4-카복실산 에스테르 설폭사이드를, 당량의 트리페닐 포스파이트와 염소를 거의 무수상태인 불활성 유기용매중에서 반응시켜서 제조한 역학적으로 조절된 생성물 약 4.0 내지 5.0당량과 반응시키고;

b) 3-클로로-3-세펨이미노클로라이드의 생성이 완결된 다음 약 3 내지 15당량의 이소부탄올, 1, 3-프로판디올 또는 1, 2-프로판디올을 반응혼합물에 가하고;

c) 반응혼합물을 HCl로 산성반화시킬다.

가장 바람직한 불환성 유기용매는 메틸렌클로라이드이다.

바람직한 3-하이드록시-3-세펨설폭시아드 기질은 C-7 위치에 통상의 페니실린 및 세팔로스포린 카복스아미도기를 갖는 것이다. 특히 바람직한 3-하이드록시-3-세펨 설폭사이드는 구조식 R⁰-(Q)_m-CQ₁Q₂CONH-인 아실아미노를 갖고 있는 것이다. (여기서 R⁰는 2-티에닐, 페닐 또는 치환된 페닐이고, Q는 0, m은 1 또는 0이고 Q₁과 Q₂는 수소이다). 반드시 반응성때문이 아니라 경제적인 이유로 C₇-치환된 페닐 아세트아미도, 펜옥시아세트아미도와 2-티에닐아세트아미도가 바람직하다. 마찬가지로 바람직한 공정 태양에서 카복시보호기로는 생성된 염산염이 결정형태이기 때문에 생성된 에스테르를 고순도로 쉽게 분리할 수 있는 4-니트로벤질기가 바람직하다.

다음의 실시예는 본 발명을 더욱 설명한다. 본 발명은 다음의 실시예에 의해서 한정되지는 않는다. 다음의 실시예와 제조방법에서 핵자기 공명 스펙트럼은 nmr로 표시된다. 화학적 쉬프트(shift)는 ppm으로 δ치로 표시되고 커플링 상수(J)는 Hz(사이클)로 표시된다.

[실시예 1]

4'-니트로벤질 7-페닐아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트

-20℃에서 메틸렌클로라이드 75ml에 염소가스와 트리페닐포스파이트 10ml를 가하는 동안 반응액의 색이 연녹색을 유지하도록 하는 속도로 가하다. 반응액의 온도는 -20 내지 -25℃로 유지시킨다. 모두 가한뒤 아밀렌 30ml를 가한다. 생성된 트리페닐 포스파이트-염소 역학적 복합물(TPP-C)용액을 -30℃로 보관한다.

상기한 TPP-C 요액 5.0ml와 아밀렌 0.5ml의 혼합교반액에 4'-니트로벤질 7-페닐-아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트 1-옥사이드 500mg을 가한다. 반응 혼합액을 10℃에서 45분간 교반한 다음 메탄올 2ml을 가한다. 혼합물을 진공중에서 증발건조시킨다. 생성된 잔사를 에테르로 슬러리화한다. 여과하여 표제화합물 410mg을 얻는다.

이 생성물과 실시예 2-8에서 생성된 핵자기공명 스펙트럼의 결과가 다음표 II에 나타나 있다.

[실시예 2]

4'- 니트로벤질 7-펜옥시아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트

실시예 1에 기술된 방법에 따라 4'-니트로벤질 7-펜옥시아세트아미도 3-메틸렌세팜-4-카복실레이트, 1-옥사이드 500mg을 환원하여 표제 화합물 370mg을 얻는다.

[실시예 3]

4'-니트로벤질 7-펜옥시아사트아미도-3-클로로-3-세펨-4-카복실레이트

실시예 1에 기술된 방법에 따라 4'-니트로벤질 7-펜옥시아세트아미도-3-클로로-3-세펨-4-카복실레이트, 1-옥사이드 500mg을 환원하요 표제화합물 310mg을 얻는다.

[실시예 4]

4'-니트로벤질-7-(2-티에닐아세트아미도)-3-메틸-3-세펨-카복실레이트

실시예 1에 기술된 방법에 따라 4'-니트로-벤질 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트, 1-옥사이드 500mg을 환원하여 표제화합물 260mg을 얻는다.

[실시예 5]

4'-니트로벤질-7-헵타노일아미노-3-메틸-3-세펨-카복실레이트

실시예 1과 같은 방법에 따라 500mg의 4'-니트로벤질 7-헵타노일-아미도-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트, 1-옥사이드를 환원하여 270mg의 표제 화합물을 제조하였다.

[실시예 6]

4'-메톡시벤질 7-(2-티오닐아세트아미노)-3-메틸-3-세펨-카복실레이트

실시예 1의 방법에 따라 500mg의 4'-메톡시벤질 7-(2-티오닐-아세트아미도)-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트, 1-옥사이드를 환원하여 470mg의 표제 화합물을 제조하였다.

[실시예 7]

벤질 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-메틸-3-세펨-카복실레이트

실시예 1의 일반 방법에 따라 300mg의 벤질 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-메틸-3-세펨-1-카복실레이트, 1-옥사이드를, 3ml의 상기한 트리페닐 포스파이트-염소 복합체 용액 및 3ml의 아밀렌을 사용하여 환원하여 240mg의 표제 화합물을 제조하였다.

[실시예 8]

2', 2', 2'-트리클로로에틸-7-페녹시아세트아미도-3-메틸렌-세팜-카복실레이트

실시예 1과 같은 일반적인 방법에 따라 3ml의 TPP-C 용액 및 3ml의 아밀렌을 사용하여, 300mg의 2', 2', 2'-트리-클로로에틸-7-페녹시아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트, 1-옥사이드를 환원하여 80mg의 표제 화합물을 제조하였다.

[표 II]

실시예 1-8의 생성물에 대한 NMR데이타(CDCl₃)δ

[실시예 9]

4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트(안정호한 TTP-C 사용)

-20℃에서 염소가스 및 20ml 의 트리페닐 포스파이트를 0.8ml(10밀리몰)의 피리딘이 함유된 150ml의 염화메틸렌 용액에 부가반응중 담녹색이 지속되는 속도로 가하였다. 반응매질의 온도는 -20℃로 유지하였다.

8ml의 아밀렌 및 19.13g의 4'-니트로벤질 7-페녹시-아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이드, 1-옥사이드를 안정화된 트리페닐 포스파이트-염소 역학적 화합물의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 -15°내지 -20℃에서 1시간 정도 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온하여 시럽 상태로 진공 농축하였다. 40ml의 메탄올을 가하였다. 30분간 교반한 후 용액을 여과하여 11.58g의 표제화합물을 수득하는데 표준물질과의 NMR 결과 대조로 확인한다.

[실시예 10]

4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-하이드록시-3-세펨-4-카복실레이트

-15℃에서 6.1ml의 트리페닐포스파이트 및 염소를 45ml의 염화메틸렌에 가하여 TTP-C 복합체 용액을 만들었다.

염소에 대한 전분옥소시험이 음성이 될때까지 트리페닐 포스파이트를 가하였다. 3ml의 아밀렌 및 10.6g의 4'-니트로벤질 7-페녹시-아세트아미도-3-하이드록시-3-세펨-4-카복실레이트, 1-옥사이드를 -15℃에서 상기 용액에 가하였다. 40분간 방치하고 반응혼합물을 실온으로 가온한 다음 여과하여 미반응 출발물질(5.08g)을 제거하였다. 여액을 진공농축하여 35ml로 하였다. 용액을 0℃로 냉각하여 10ml의 아세트산을 가하였다. 생성물을 여과하여 2회에 걸쳐 1.81g의 표제 화합물의 아세트산 용매화물을 제조하였다.

nmr(DCCl₃) δ:2.05(s, 3, CH₃COOH), 3.67(bs, 2), 4.53(s, 2), 5.01(d, 1, J=4Hz), 5.31(ABq, 2), 5.65(q, q, , J=4 alc 9Hz) 및 6.8-8.4(Ar H).

[실시예 11]

4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-클로로-3-세펨-4-카복실레이트

실시예 10과 같은 방법에 따라 -20℃에서 17.1ml의 트리페닐 포스파이트를 사용하여 70ml의 메틸렌클로라이드중 TPP-C 복합체 용액을 만들었다. 2.2ml의 알밀렌을 가한 다음 10.6g의 4'니트로벤질 7-페녹시-아세트아미도-3-하이드록시-3-세펨-4-카복실레이트, 1-옥사이드를 추가하였다. 반응 혼합물의 온도를 -8℃로 울렸다. 45분 방치한 후 70분이상에 걸쳐 15ml의 염화메틸렌에 3ml의 피리딘이 용해된 용액을 가하였다. 피리딘 첨가를 끝낸다음 45분간 -10°내지 -15℃로 반응온도를 유지하였다. 반응혼합물을 35ml되게 진공농축하고 10ml의 에탄올(2B)를 가하였다. 용액을 계속 농축한 다음 수 ml의 아세트산을 가하여 결정으로 석출된 3.2g의 표제 화합물을 2회에 걸쳐 여과 분리하여 수득하였다. 생성물의 구조는 표준 샘플과의 NMR 겨과 대조로 확인하였다.

[실시예 12]

4'-니트로벤질 7-아니노-3-클로로-3-세펨-4-카복실레이트, 염산염

염소 및 트리페닐포스파이트(36.8ml, 아래 사용하는 22.3g의 세펨 설폭사이드 당량 당 3.5당량에 해당)를 동시에 150ml의 염화메틸렌에 -20°내지 -10℃에서 부가반응중 담황색을 지속시키면서 기해 트리페닐 포스파이트-염소 역학적 복합물 용액을 제조한다.

혼합물에 대한 트리페닐 포스파이트의 적가가 끝나면 염소에 대한 전분옥소 반응이 음성이 된다. 혼합물을 -25℃로 냉각하여 5.1ml의 아밀렌을 가하고 이어서 22.3g의 4'-니트로벤질 7-페녹시-아세트아미도-3-하이드록시-3-세펨-4-카복실레이느, 1-옥사이드를 가하였다. -15°내지 -10℃에서 25분간 교반한 후 30ml의 염화메틸렌중 11ml의 피리딘(세펨 설폭사이드 당량당 3.4당량)을 적가하였다. 53분에 걸쳐 피리딘을 가하였다. 피리딘 첨가가 끝난 15분후 37ml(10당량)의 이소부탄올을 가하고 HCl 가스를 반응 혼합물에 6분간 불어넣었다. 용액으로부터 석출된 표제 화합물을 여과 분리한 다음 100ml의 염화메틸렌으로 세척하고 진공 건조하여 6.4g을 수득하였다. (수득율 37%)

nmr(DMSO-d6) δ 4.06(bs, 2), 5.33(q, 2, j=4.5Hz, β-락탐 H), 5.5(s, 2), 7.8-8.3(ArH) 및 ~8.6(매우 브로드 s, -NH₅ ⁺).

[실시예 13-56]

반응의 최적조건을 밝히기 위하여 실시예 12의 반응을 상세히 검토하였다. 표 3에 검토 결과를 나타냈다. 표에 표시한 반응시간 및 시약의 양을 사용하여 실시예 12와 동일한 방법을 실시하였다. 표에 기술한 각 실시예에서 세펨 설폭사이드의 종류 및 그 양(22.3g), 피리딘을 위한 메틸렌 클로라이드의 양(30ml), 이소부탄올의 양(37ml)은 일정하게 하였다.

[표 III]

실시예 12-56의 결과 요약

* 세펨 설폭사이드 출발물질 1당량에 대한 당량수.

** ta는 세펨 설폭사이드 첨가후 피리딘 첨가가 시작되기까지의 시간.

*** tb는 피리딘 용액을 반응 혼합물에 가하는데 소요된 시간.

[실시예 57]

4'-니트로벤질 7-아미노-3-클로로-3-세펨-4-카복실레이트

실시예 12의 방법에 따라 100ml의 염화 메틸렌 중에서 23ml의 트리페닐 포스파이트 및 염소로부터 트리페닐포스파이트-염소(TPP-C) 복합체 용액을 만들었다. 상기 용액에 -10°내지 -15℃에서 5.28ml의 사이클로펜텐(세펨설폭사이드 출발물질 당량당 3.0당량)을 가하고 이어서 11.15g의 4'-니트로벤질 7-페녹시-아세트아미도-3-하이드록시-3-세펨-4-카목실레이트, 1-옥사이드를 가하였다. 반응 온도를 -10°내지 -15℃로 유지하면서 60분동안 15ml의 염화메틸렌중 6.2ml의 피리딘 용액을 적가하였다. 18.5ml의 이소부탄올을 가한다음 약 3분간 HCl 가스를 불어넣었다. 실온으로 온도를 맞춘 다음 2시간 방치하고 여과하여 80.4% 수율로 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 58-61]

할로겐 제거제를 제외하고는 실시예 57과 같은 방법 및 시약량(당량)을 사용하여 실시하였다.

표 IV에 실시예 57-61의 결과를 요약하여 나타냈다.

[표 IV]

실시예 57-61의 요약

[실시예 62]

4'-니트로벤질 7-아미노-3-클로로-3-세펨-4-카복실-레이트, 염산염(아세토니트릴)

(A)실시예 12의 일반적인 방법에 따라 100ml의 아세토니트릴에서 염소와 23.0ml의 트리페닐 포스파이트로부터 TPP-C복합체 용액을 만들었다. 상기 용액에 3.2ml의 아밀렌 및 11.15g의 4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-히이드록시-3-세펨-4-카복실레이트, 1-옥사이드를 가하였다. 아세토니트릴 중 피리딘(6.2ml)을 적가하였다. 피리딘 적가를 끝니고 18.5ml의 이소부탄올을 가하였다. 반응 온도를 40℃로 올리면서 HCl가스를 반응 혼합물내로 불어 넣었다. 빙욕으로 반응 혼합물을 25℃ 정도로 냉각하면 28℃에서 결정이 석출된다. 결정을 분리하여 46.5%수율로 표제화합물을 수득한다.

(B)위 (A)항과 같은 일반적인 방법에 따라 실시하였다. 단 반응 매질로 100ml의 테트라하이드로 푸란을 사용하였다. 이소부탄올 및 HCl을 가한다음 약 25ml의 염확 메틸렌을 가하였다. 35.1%수율로 표제화합물을 수득한다.

[실시예 63]

4'-니트로벤질 7-아미노-3-클로로-3-세펨-4-카복실레이트 염산염(실온)

염소 및 22.9ml의 트리페닐포스파이트를 동시에 21°내지 25℃에서 100ml의 염화메틸렌중 0.93ml의 피리딘 용액에 가해 트리페닐 포스파이트-염소복합체 용액을 제조한다. 가하는도중 반응 혼합물에 담녹색이 지속할 수 있을만한 속도로 시약을 가하였다. 상기 용액에 4.2ml의 아밀렌을 가하고 이어서 11.2g의 4'니트로벤질 7-페녹시-아세트-아미도-3-클로로-3-세펨-4-카복실레이트, 1-옥사이드를 가하였다. 반응온도를 약 30℃로 올렸다 22℃로 냉각한 다음 1시간 이상 걸쳐 15ml의 염화메틸렌중 6.3ml의 피리딘을 적가하였다. 피리딘을 가한 15분후에 18.5ml의 이소부탄올을 가하였다. HCl가시를 5분간 용액내에 불어넣었다. 2시간후에 여과하여 5.69g의 표제화합물을 수득한다.

[실시예 64]

4'-니트로벤질 7-아미노-3-메틸렌세팜-4-카복실-레이트, 염산염

실시예 12와 같은 방법에 따라 염소 및 31.6ml의 트리페닐 포스파이트로부터 트리페닐 포스파이트-염소 복합체를 만들었다. 5.1ml의 아밀렌과 19.13g의 4'-니트로벤질 7-페녹시-아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트 1-옥사이드를 가하였다. 30분후에 16ml의 염화메틸렌중 6.3ml의 피리딘을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 15분 방치하고 8ml의염화메틸렌중 3.1ml의 피리딘을 30분에 걸쳐 가하였다. 피리딘 첨가가 끝난 15분후에 37ml의 이소부탄올을 가하였다. HCl을 6분간 반응 혼합물에 불어넣었다. 2시간 방치하고 여과하여 69.5%수율로 10.5g의 표제 화합물을 수득한다.

nmr(DMSC-d₆) δ 3.67(bs, 2), 5.0(b, 1, j=5Hz), 5.35-5.53(m, 6) 및 7.6-8.4(m, ArH).

[실시예 65]

4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트, 트리페닐 포스파이트-브롬 역학적 복합체.

(A) 19.9ml의 트리페닐포스파이트를 -30℃에서 3.9ml의 브롬이 함유된 150ml의 염화메틸렌에 가하여 트리페닐 포스파이트-브롬 복합체 용액을 만들였다. 브롬에 대한 전분 옥소 반응이 나타나지 않은 뒤에도 반응 혼합물은 엷은색을 띄고 있였다. 상기 용액에 -45℃에서 8ml의 아밀렌을 가하고 이어서 19.14g의 4'-니트로벤질 7-페녹시아세트 아미도-3-메틸렌-세팜-4-카복실레이트, 1-옥사이드를 가하였다 비교 박층크로마토그라피는 20분후에 환원이 끝났음을 보여주고 있었다.

반응 혼합물을 실온으로 맞춘다음 진공농축하여 40ml로 농축하였다. 상기 농축액에 40ml의 메탄올을 가하였다. 30초 이내에 표제 화합물이 결정이 석출되기 시작하였다. 이를 여과하여 14.06g(76.8%)의 표제 화합물을 제조하고 nmr시험으로 구조를 확인하였다.

(B) 상기 (A)항과 같은 방법으로 실시하였다. 단 트리페닐 포스파이트-브롬 복합체 용액을 -60℃로 냉각하여 아밀렌과 3-메틸렌세팜 설폭사이드를 가하였다. 반응은 -40°내지 -45℃에서 실시하였다. 박층 크로마토그라피는 1시간후에 반응이 완결 하였음을 보여주었다. 총 14.06g의 표제화합물이 분리 수득되었다.

[실시예 66-75]

상술한 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 지정된 트리아릴 포스파이트-할로겐 복합체를 사용하여 다음 세팔로스포린 설폭사이드를 환원시킨다.

[실시예 66]

벤즈 히드릴 7-포름아미도-3-아세톡시-메틸-세펨-4-카복실레이트 1-옥사이드 : 트리페닐포스파이트-염소 복합체.

[실시예 67]

4'-메톡시벤질 7-[2-(2-티에닐)아세트아미도]-3-클로로-3-세펨-4-카복실레이트 1-옥사이드; 트리페닐 포스파이트-브롬 복합체.

[실시예 68]

2', 2', 2'-트리클로로에틸 7-클로로아세트아미도-3-브로모메틸-3-세펨-4-카복실레이트 1-옥사이드; 트리(p-메톡시페닐)포스-파이트-염소 복합체.

[실시예 69]

벤질 7-벤즈아미도-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트 1-옥사이드; 트리페닐 포스파이트-염소 복합체.

[실시예 70]

4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-세펨-4-카복실레이트 1-옥사이드; 트리페닐포스파이트-염소 복합체.

[실시예 71]

t-분틸 7-[2-(2-푸릴)-2-메톡시-이미노 아세트아미도]-3-(1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸-5-일)티오-메틸-3-세펨-4카복실레이트 1-옥사이드; 트리페닐 포스파이트-염소 복합체.

[실시예 72]

벤즈 히드릴 7-(2-포밀옥시 -2-페닐 -아세트-아미도)-3-(1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸-5-일)티오-메틸-3-세펨-4-카복실레이트 1-옥사이드; 트리(p-클로로페닐) 포스 파이트-염소 복합체.

[실시에 73]

4'-니트로벤질 7-(4-니트로벤질옥시-카보닐아미노)-3-메톡시메틸-3-세펨 4-카복실레이트-1-옥사이드; 트리(톨린) 포스파이트-염소 복합체 또는 트리페닐 포스파이트-브롬 복합체.

[실시예 74]

4'-메톡시벤질 7-페닐아세트 아미도-3-아세틸 티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트 1-옥사이드; 트리페닐 포스파이트-염소 복합체.

[실시예 75]

벤즈 히드릴 7-[2-(2-티에닐)아세트-아미도]-3-메톡시카보닐-3-세펨-4-카복실레이트 1-옥사이드; 트리(p-메톡시페닐)포스파이트-브롬 복합체.

[실시예 76-85]

상술한 반응식 II의 방법에 따라 상기 실시예 66-75에서 출발물질로 사용한 7-아실아미노세팔로스포린 설폭사이드를 먼저 상응하는 세팔로스포린 이미노 할라이드로 전환시킨 다음 지정된 트리아릴 포스파이트-할로겐 복합체, 염기로서의 피리딘 그리고 이미노클로라이드의 가알콜 분해를 위한 이소부탄올, 1, 2-푸로판 디올 또는 1, 3-푸로판 디올을 사용하여 상응하는 7-아니노 세팔로 스포린 에스테르로 전환시킨다.

[실시예 86-95

상술한 실시예 12의 일반적인 방법에 따라서 다음에 제시하는 7-아실아미노-3-하이드록시 세팔로스포린 설폭사이드 에스테르를 지정 작용제를 사용하여 상응하는 7-아미노-3-클로로 셀팔로스포린 에스테르로 전환시킨다.

[실시예 96]

7-(2-티에닐아세트아미도) 3-메틸-3-세펨-4-카복실산

-20°내지 -30℃에서 10ml의 트리페닐 포스파이트를 75ml의 염화메틸렌중 과량의 염소에 가하여 트리페닐 포스파이트-염소 복합체의 염화 메틸렌 용액을 만들었다. 30ml의 아밀렌을 사용하여 과량의 염소를 제거한다.

0℃에서 0.5ml의 아밀렌 및 0.90g의 7-(2-티에닐 아세트아미도)-3-메틸-3-세펨-4-카복실산 설폭사이드(2.2밀리몰)을 30ml의 트리페닐 포스파이트-염소 복합체(12.9밀리몰)용액에 가한다.

상기 설폭사이드는 0°내지 5℃에서 5분후에 용해한다. 0°내지 5℃에서 25분간 교반하여 반응을 진행시켜서 침전물을 형성시켰다. 0.1ml의 물을 가하고 5분간 교반하였다. 50ml의 에테르를 가한다음 생성물을 여과하여 분리하였다. 45℃, 120mmHg에서 2일간 건조하여 0.5g의 설파이드를 수득하였다.

nmr(DMSO d-6) δ 8.21(d, J=8 Hz, NH), 7.38(m), 6.96(d, J=4Hz), 5.67(d, d, j= 5, 8Hz, H₇), 4.81(d, j=5Hz, H₆), 3.82(s), 3.60(AB, Hz), 2.03(s, 메틸).

Claims (1)

1. 출발물질인 세팔로스포린 설폭사이드가 그 C-7치환체에 유리아미노, 하이드록시 또는 카복시기를 가졌을 때는 먼저 이들을 통상의 아미노, 하이드록시 또는 카복시 보호기로 보호하고, 약 30℃ 또는 그 이하의 온도에서 실질적으로 무수의 불활성 유기 용매 존재하에서, 다음 일반식(II)의 트리아릴 포스파이트 화합물 당량과 염소 또는 브롬당량을 불활성 유기용매중에서 반응시켜 제조한 역학적으로 조절된 생성물인 다음 일반식(I)의 트리아릴 포스파이트-할로겐 복합물 약 1.0내지 1.3당량과 상기한 세팔로스포린 설폭사이드를 1당량 이상의 할로겐 제거제의 존재하에 반응시킴을 특징으로 하여 세팔로 스포린 설폭사이드를 상응하는 세팔로스포린으로 환원시키는 방법.

   

   상기 일반식에서 X는 Cl 또는 Br을 나타내고 Z는 수소, 할로, C₁-C₄알킬 또는 C₁-C₄알콕시기를 나타낸다.