KR840000503B1 - 3-아이오도메틸 세팔로스포린의 제조방법 - Google Patents
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Description
본 발명은 3-알카노일옥시메틸 및 3-카바모일옥시메틸 치환세팔로스포린염 및 에스테르와 이의 설폭사이드를 무수조건의 비양자성용매(Aprotic Solvent)중에서 트리(C1-C3알킬)실릴아오다이드와 반응시켜 이에 상응하는 3-아이오도메틸 세팔로스포린을 고수율로 제조하는 제법을 제공하고 있다. 본 제조공정에서 사용가능한 p-메톡시벤질과 디페닐메틸에스테르와 같은 특정벤질 및 치환된 벤질카복시산 보호에스테르기는 분해하여 3-아이오도메틸 세팔로스포린의 트리(C1-C3알킬)실릴에스테르를 제조한다. 이밖의 다른 에스테르기들은 본 반응조건하에서 분열하지 않고 그대로 남게 된다. 설폭사이드형태인 경우 세팔로스포린 출발물질은 3-아이오도메틸 생성물의 설파이드형태로 환원된다.
3-아이오도메틸 세팔로스포린은 기존 3-치환-메틸 세팔로스포린 항생물질제조에 사용되는 중간체이다. 아이오도메틸기에 의해 3-위치가 치환된 세팔로스포린 화합물은 공지의 화합물이다. 즉 Eardley등의 미합중국특허 제3,658,799호에는 3-브로모메틸 또는 3-클로로메틸 세팔로스포린을 알카리금속 아이오다이드와 반응시켜 3-아이오도메틸 세팔로스포린을 제조하는 방법에 대해 기술하고 있다. S. Karady 등은 Tetrahedron Letters, No.30, pp 2625-2628, 1974에서 3-아세톡시-메틸- 또는 3-카바모일옥시메틸-2-세펨을 비극성용매중에서 염산과 반응시켜 3-아이오도메틸-2-세펨화합물을 제조하는 방법에 대해 기술하고 있다. 미합중국특허 제4,042,585호에는 3-엑소메틸렌세팜 또는 이의 설폭사이드를 요드방출제(Positive Iodinating Agent)와 C1-C7알콜의 알카리금속염 또는 비사이클 아미딘염기와 반응시켜 3-아이오도메틸 세팔로스포린을 제조하는 방법에 대해 기술하고 있다.
미합중국특허 제3,658,799호에 기술되어 있는 바와 같이, 3-아이오도메틸 세팔로스포린은 3-치환메틸세팔로스포린 제조중간체로서 공지되어 있다. 3-아이오도메틸 세팔로스포린 제조에 관한 상술한 제법은 성공적으로 사용가능하지만, 세팔로스포린 기술분야의 화학자들은 이 아이오도메틸 중간체를 고수율로 제조할 수 있는 방법을 오랫동안 연구하여 왔다.
본 발명은 3-아이오도메틸 세팔로스포린 제법에 관한 것이다. 특히 본 발명은 3-아세톡시메틸 및 3-카바모일옥시메틸 치환세팔로스포린과 트리알킬실릴 아이오다이드로부터 3-아이오도메틸 치환세팔로스포린을 제조하는 방법에 관한 것이다. M.A.Jung 등의 J.Amer. Chem.Soc., 99, 968(1977), Ho 및 Olah의 Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 75(1978)에는 트리메틸실릴 아이오다이드가 카복실산의 단순알킬에스테르의 탈알킬제로 기술되어 있다. Ho 및 Olah는 Synthesis 417(1977)에서 요드와 페닐트리메틸실란의 혼합물을 이같은 에스테르의 탈에스테르반응에 효과적인 것으로 기술하고 있다. Morita 등은 J. Chem. Soc. Chem. Comm.1 978, pp 874-875에는 알킬에스테르는 물론 에테르 및 아세탈은 클로로트리메틸실란과 나트륨아이오다이드로 제조된 트리메틸실릴아이오다이드로서 탈알킬화 된다고 기술하고 있다. Olah 등의 Synthesis, 583(1977) 및 Olah 등의 Synthesis, 61(1979)에는 동일시약이 디알킬 및 디페닐 설폭사이드를 환원시키는데 사용된다고 기술하고 있다.
특히 본 발명은 약 0℃ 내지 약 35℃온도 및 거의 무수조건하의 비양자성용매중에서 다음 일반식(Ⅰ)의 3-알카노일옥시메틸 또는 3-카바모일옥시메틸 세팔로스포린을 다음 일반식(Ⅲ)의 트리알킬실릴아이오다이드와 반응시키는 단계로 구성되는 다음 구조식(Ⅱ)의 3-아이오도메틸 세팔로스포린을 제조하는 제법을 제공한다.
상기 일반식에서
R은 수소, C1-C4알킬, 시아노메틸, 할로메틸 또는 일반식
(단, 이때 a 및 a'는 각각 독립하여 수소, 카복시, 카복시메틸, 보호아미노메틸 또는 할로겐, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시이고, Z는 0 또는 S이고, m 및 m'는 0 또는 1이며 또 m이 1인 경우 m'도 1이다)이거나, 또는 일반식 R'-CH2-의 헤테로아릴메틸기(단 이때 R'는
로서 b는 H, C1-C3알킬 또는 보호 NH2이고 또 b'는 H 또는 C1-C3알킬이다)이거나, 또는 일반식
의 α-치환아릴메틸 또는 헤테로아릴메틸기(단, 이때 R''는 티에닐, 푸릴, 사이클로헥센일, 1,4-사이클로헥사디에닐, 페닐 또는 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 할로겐 또는 하이드록시로 치환된 페닐이고 또 Q는 보호하이드록시, 보호-아미노 또는 보호카복시이다)이거나, 또는 일반식
α-옥시미노기(단, 이때 O"'는 상기 R"정의와 같거나 또는 일반식
의 기로서 여기서 b는 H, C1-C3알킬 또는 보호 NH2이고, Y는 수소, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C2-C4알케닐, 벤질, C2-C4알카노일, 페닐설포닐 또는 C1-C4알킬설포닐이다)이며, R0은 수소 또는 메톡시이고, R1은 C1-C4알킬, 2,2,2-트리클로로에틸, 아이오도메틸, 디페닐메틸, 벤질, 메틸, 메톡시 또는 니트로기로 치환된 벤질이거나, 또는 일반식
의 트리알킬실릴기(단, 이때 R3, R3' 및 R3"는 각각 독립하여 C1-C3알킬이다)이거나 또는 R1은 나트륨이나 칼륨이고, R1'는 R1과 동일하나 단, R1이 나트륨, 칼륨, 디페닐메틸 또는 p-메톡시벤질인 경우 R'는
이며, R2는 C1-C4알카노일옥시 또는 일반식
의 카바모일옥시기(단, 이때 R2' 및 R2"는 각각 독립하여 수소 또는 C1-C3알킬이다)이고, 또 n은 0 또는 1이며, 단 이때 n이 1인 경우 점선으로 표시된 2중결합이 3의위치에 있게 된다.
본 발명 제법에 따라 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 세팔로스포린 화합물을 비양자성용매중에서 트리알킬실릴아이오다이드와 반응시켜 다음 일반식(Ⅱ)로 표시되는 3-아이오도메틸 세팔로스포린을 제조하게 된다.
상기 반응식에서
점선은 2- 또는 3-위치에서의 이중결합을 표시하며
n은 0 또는 1로서, n이 1인 경우 이중결합은 3-위치에 있고, R은 7-위치에 아실아미노기를 형성하는 카복시산의 잔유기이며 또 본 발명 제조조건하에서 안정된 기존 세팔로스포린 화합물의 7-아실아미노기가 된다.
R0는 수소 또는 메톡시를 의미하고 상기 일반식에서 R1은 나트륨 또는 칼륨 또는 C1-C4알킬 등의 에스테르기, 할로알킬기, 트리(C1-C3알킬)실릴기 또는 아릴메틸, 디아릴메틸 또는 치환된 아릴메틸 또는 디아릴메틸기이다.
상기 일반식(Ⅰ)에서 R2는 포르밀옥시, C2-C4알카노일옥시 또는 다음 구조식
의 카바모일옥시기(단, 이때 R2' 및 R2"는 각각 독립하여 수소 또는 C1-C4알킬이다)이다.
상기 반응식중 트리알킬실릴아이오다이드를 표시하는 일반식에서 R3,R3' 및 R3"는 각각 독립하여 메틸, 에틸 또는 n-프로필을 의미한다.
일반식(Ⅱ)로 표시되는 3-아이오도메틸 세팔로스포린 화합물의 제조는 약 0° 내지 35℃온도 및 무수 조건하의 비양자성용매중에서 진행되며 약 20°내지 약 25℃온도범위에서 진행시키는 것이 더 바람직하다.
제조중에 사용할 수 있는 비양자성용매로는 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2-트리클로로에탄, 테트라클로로에탄 및 유사한 염소화 탄화수소용매와 같은 염소화 탄화수소용매 ; 아세토니트릴 및 프로피오니트릴과 같은 유기니트릴 ; 니트로메탄 및 니트로에탄과 같은 니트로알칸과 설포레인같은 설폰이 있다. 본 발명 제법에서 사용되는 용매로는 실릴아이오다이드와 반응하지 않는 세팔로스포린 출발물질에 편리한 용매이면 어느 것이나 사용할 수 있다. 상술한 용매는 세팔로스포린 기술분야에서 일반적으로 사용되는 용매로서 본 발명 제법에 사용될 수 있다.
상기 구조식(Ⅰ)에서 n은 0 또는 1이며 세팔로스포린 출발물질이 설파이드형태일수도 있으며 또 설폭드사이드형태일 수도 있음을 의미한다. 상기 반응식에 기재된 바와 같이 n=1인 경우 출발물질의 설폭사이기는 환원되어 일반식(Ⅱ)로 표시되는 설파이드형태(n=0)의 3-아이오도메틸 세팔로스포린을 제조한다.
세팔로스포린 출발물질(구조식 Ⅰ)의 디하이드로티아진 고리의 2,3 및 4-위치의 점선 결합선은 2중결합이 2-위치 또는 3-위치에 존재할 수 있음을 의미한다. 그러나 세팔로스포린 설폭사이드(n=1)가 출발물질로서 사용되는 경우, 세펨고리계에서의 이중결합은 3,4-위치에 존재하게 된다. 출발물질이 설파이드형태(n=0인)경우, 2중결합은 2,3-위치 또는 3,4-위치에 있을 수 있다. 따라서 일반식(Ⅰ)로서 표시되는 2-세펨화합물이 본 발명 제법에서 사용되는 경우, 일반식(Ⅱ)의 3-아이오도메틸-2-세펨화합물이 제조된다. 3-세펨화합물이 설파이드형태이거나 또는 설폭사이드형태의 출발물질로서 사용되는 경우, 일반식(Ⅱ)로 표시되는 생성물은 설파이드형태의 3-아이오도메틸-3-세펨이다.
트리알킬실릴아이오다이드와 물과의 높은 반응성으로 인하여, 본 발명 제법은 거의 무수조건하에서 진행된다. 따라서 용매는 사용전에 건조시키는 것이 바람직하고 또 트리알킬실릴아이오다이드는 사용전에 수분이 들어가지 않도록 보관한다.
제법에서의 반응은 1몰의 트리알킬실릴아이오다이드가 1몰의 일반식(Ⅰ)의 세팔로스포린화합물과 반응하여 구조식(Ⅱ)의 3-아이오도메틸세팔로스포린을 제조하게 된다. 그러나, 트리알킬실릴아이오다이드는 요드공여체(Iodinating Agent)로서의 그 기능과는 별도로, 또한 세팔로스포린 설폭사이드를 상응하는 설파이드형태로 환원시킬 수 있다. 따라서 일반식(Ⅰ)의 세팔로스포린 출발물질이 설폭사이드형태인 경우, 트리알킬실릴아이도다이드가 추가당량만큼 필요하게 된다. 이밖에 세팔로스포린 화합물의 특정에스테르는 트리알킬실릴아이오다이드와 쉽게 분해하며 또 무수의 반응조건하에서 상응하는 트리알킬실릴에스테르를 형성한다. 따라서, 출발물질중에 이같은 반응성 에스테르가 1개 또는 그 이상 존재하는 경우 이 에스테르 1당량당 1당량의 트리알킬실릴아이오다이드를 필요로 하며 여기에 또 3-아이오도메틸기를 형성하는 요드화반응용으로 1당량을 더 필요로 한다. 제법상에서는 1몰 과잉량의 트리알킬실릴아이오다이드를 사용하는 것이 최대의 수율을 얻는데 바람직하다.
세팔로스포린의 출발물질[일반식(Ⅰ)]이 나트륨 또는 칼륨염형태(R1=나트륨 또는 칼륨)인 경우 카복실레이트 음이온 및 나트륨 또는 칼륨양이온은 염을 형성하는 것으로 믿어진다. 이와 같은 염들은 무수조건하의 제조공정중에서 트리알킬실릴아이오다이드와 반응하여 트리알킬실릴에스테르와 나트륨 또는 칼륨아이오다이드를 제조한다. 제2몰당량의 트리알킬실릴아이오다이드는 이어 3-알카노일옥시메틸이나 또는 3-카바모일옥시메틸치환체와 반응하여 상응하는 3-아이오도메틸 트리알킬실릴에스테르를 제조한다. 따라서 실릴아이오다이드와 바람직하게 반응하는 에스테르기로 인하여, 본 반응조건하에서 일반식(Ⅰ)의 세팔로스포린나트륨 또는 칼륨염을 3-아이오도메틸 트리알킬실릴에스테르로 변화시키는데 적어도 2몰이상의 트리알킬실릴아이오다이드가 사용된다.
예를 들면 나트륨 7-펜옥시아세트아미도-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실레이트를 무수메틸렌클로라이드에 현탁시키고 또 이 현탁액을 질소기류하의 환류온도에서 가열한다. 이 가열현탁액에 프로필렌과 2당량의 트리메틸실릴아이오다이드를 첨가한다.
반응은 약 8시간 교반시켜 진행시키며 또 이어 증발건고시킨다. 이어 이 불순 트리메틸실릴 7-펜옥시아세트아미도-3-아이오도메틸-3-세펨-4-카복시레이트는 필요로 하는 헤테로사이클티올과 반응시켜 3-헤테로사이클티오메틸 치활세팔로스포린을 제조하는데 사용될 수 있다. 상술한 바와 같이 분자내의 카복실산 기능기를 보호하기 위해 세팔로스포린 기술분야에서 일반적으로 사용되는 특정에스테르를 트리알킬실릴아이오다이드와 반응시켜 분해한다. 이와같은 반응에스테르기로는 아릴메틸 및 치환된 아릴메틸 에스테르기가 있다. 그러나 에 에스테르기중 어떤 것은 치환기에 따라 인정된다. 예를들면 p-니트로벤질 에스테르기와 같이 니트로기에 의해 페닐고리가 치환된 벤질에스테르기는 반응조건하에서 분열되지 않고 안정된다. 그러나 전자공여기로서 치환된 벤질에스테르는 전자공여기의 강도에 따라 분해된다. 예를들면 p-메톡시벤질 에스테르기는 반응조건하에서 쉽게 분해하는데 반하여 p-메틸벤질에스테르기는 낮은 속도로 분해된다. 디페닐메틸에스테르기는 마찬가지로 반응중에 쉽게 분해된다. 이와같은 에스테르기는 트리알킬실릴아이오다이드에 대해 그 활성을 크게 달리하고 있다. p-메톡시벤질 및 디페닐메틸에스테르와 같은 특정 반응에스테르는 3-위치에서의 요드화 속도보다 매우 큰 속도로 분해가 진행된다. 4-메틸벤질 및 2,4-디메틸벤질에스테르등의 메틸치환된 벤질에스테르같은 이밖의 에스테르의 분해속도는 3-위치에서의 요드화속도의 경쟁적으로 진행되지만 분해속도가 더 낮게 진행된다.
본 발명 제법에서의 아릴메텔 에스테르분해에 대한 오토-및 파라-지향치환기의 효과를 설명하기 위하여, 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실산의 메틸벤질에스테르의 오토-, 파라-및 메타-이성체를 하이드로겐아이오다이드 소거제(Scavenger)인 프로필렌을 함유하는 메틸렌클로라이드 또는 중수소클로로포름중에서 2당량의 트리메틸실릴아이오다이드와 반응시켜 제조되는 반응생성물의 NMR분석치를 종합하여 다음 표 Ⅰ에 기술하였다.
[표 Ⅰ]
메틸벤질에스테르 이성체의 TMSI1분해
1/트리메틸실릴아이오다이드
2/NMR분석치로서 성분비율을 결정한 시간
3/생성물 A, B 및 C의 부분일반식은 다음과 같다.
이때,TMS는 트리메틸실릴이다.
상기 표 Ⅰ에 기술된 바와같이, 오토 및 파라-메틸치환 벤질 에스테르는 모두 15분내에 3-위치에서의 요드화 반응과 경쟁적으로 분해가 진행된다. 그러나 메타이성체는 15분내에 분해에는 안정되며 3-아이오도메틸 에스테르를 생성할 뿐이다. 3-아이오도메틸 m-메틸벤질에스테르를 분해시켜 생성물 c를 제조하는 데는 3시간이 소요된다.
표 Ⅰ에 기술된 바와같은 반응조건하에서는, p-메톡시벤질 에스테르 및 디페닐메틸에스테르는 쉽게 분해하여 생성물 c를 제조한다. 벤질에스테르 및 t-부틸에스테르와 같이 더 안정된 기타의 에스테르들은 분해하는데 반응시간을 더 필요로 하게 된다. 예를 들면, 표 Ⅰ에 기술된 조건하에서 벤질에스테르의 탈에스테르화 반응으로 생성물 c를 얻기 위해서는 약 18내지 약 20시간을 필요로 하게 된다.
t-부틸에스테르는 동일조건하에서 약 2내지 약 3시간내에 분해하여 생성물 c를 제조한다. 본 반응조건하에서 p-니트로벤질 에스테르는 사실상 반응성이 약하다.
일반식 I로 표시되는 세팔로스포린 출발물질은 트리알킬실릴에스테르와 같은 실릴에스테르일 수 있다. 세팔로스포린화합물의 실릴에스테르는 공지 화합물이다. 일반적으로 이들 화합물은 무수조건하의 비양자성 용매중에서 세팔로스포린산을 트리메틸실릴아세트아미드(MSA), 비스트리메틸실릴 아세트아미드 또는 헥사메틸디실라잔등의 헥사알킬디실라진과 같은 실릴화제와 반응시켜 제조한다. 이와는 달리 세팔로스포린산의 나트륨염을 트리알킬실릴클로라이드와 반응시켜 트리알킬 실릴에스테르를 제조할 수 있다. 일반식 I 중 R1이 트리(C1-C4알킬)실릴기인 본 발명 제법에서 사용되는 출발물질은 실릴화제로서 상술한 공지방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 세팔로스포린 출발물질은 트리알킬실릴아이오다이드에 대한 안정도와는 상관없이 반응기간동안 C4카복실산기를 보호하기 위해서 본 기술분야에서 통상 사용하는 보통의 에스테르기로서 에스테르화반응을 시킬 수 있다. 만약 이 에스테르기가 3-위치의 알카노일옥시 또는 카바모일옥시기 R2와 경쟁적으로 분해가 이루어질 경우, 에스테르의 분해는 트리알킬실릴아이오다이드와 함께 생성되는 트리알킬실릴에스테르를 다시 형성하게 되며 이같이 형성된 트리알킬실릴에스테르는 출발물질의 본래 에스테르기로서 누릴 수 있었던 동일한 보호기능을 유지할 수 있게 한다.
3-아이오도메틸 세팔로스포린(일반식 Ⅱ)은 3-헤테로사이클티오메틸 치환 세팔로스포린같은 3-치환메틸 세팔로스포린제조의 중간체가 된다. 제법상에 분해된 에스테르로서 제조된 경우라면 3-아이오도메틸 생성물의 트리알킬실릴에스테르는 헤테로사이클티올과 반응하여 3-헤테로사이클티오메틸 치환 세팔로스포린의 트리알킬실릴에스테르를 제조하게 된다. 이어 이 실릴에스테르는 가수분해시켜 유리산형태의 필요로 하는 생성물을 제조한다. 예를들면 디페닐메틸 7β-(2-티에닐아세트아미도)-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실레이트는 메틸렌클로라이드중에서 2당량의 트리메틸실릴아이오다이드와 25℃로 반응시켜, 부산물 디페닐메틸아이오다이드 및 트리메틸실릴아세테이트와 함께 트리메틸실릴 7β-(2-티에닐아세트아미도)-3-아이오도메틸-3-세펨-4-카복실레이트를 용액으로 수득한다. 1-메틸-1H-테트라졸-5-티올, 디메틸포름아마이드와 프로필렌 또는 프로필렌옥사이드등의 알킬렌 또는 알킬렌 옥사이드같은 하이드로겐아이오다이드 소거제를 반응용액에 첨가하고 또 3-아이오도메틸 세팔로스포린(반응생성물)과 티올의 친핵성 치환반응을 실온에서 진행시킨다. 트리메틸실릴에스테르기의 가수분해에 이어 생성물 7β-(2-티에닐아세트아미도)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카복실산을 회수한다.
상기 반응식에서 도시한 바와같이 본 발명 제법에서 사용되는 트리알킬실릴아이오다이드는 다음 구조의 일반식으로 표시된다.
단, 상기 일반식에서 R3,R3' 및 R3"는 각각 독립하여 C1-C3알킬이다. 상기 일반식의 트리알킬실릴아이오다이드의 예로는 트리메틸실릴아이오다이드, 트리에틸실릴아이오다이드, 트리-n-프로필실릴아이오다이드, 메틸디에틸시릴 아이오다이드, 디메틸에틸실릴 아이오다이드, 메틸 에틸 n-프로필실릴 아이오다이드 및 C1-C3알킬아이오다이드등이 있다. 본 발명 제법에서 사용되는 트리알킬실릴 아이오다이드는 보통 제조방법에 따라 제조되는 매우 활성인 물질이다.
이 화합물은 활성인 수소 함유 화합물과 쉽게 반응하여 이의 실릴유도체를 제조한다. 본 발명에 있어 바람직한 트리알킬실릴 아이오다이드는 트리메틸실릴 아이오다이드(TMSI)를 들 수 있다. 트리에틸실릴아이오다이드와 같은 더 고급의 알킬실릴아이오다이드는 본 발명 제법에서 반응성이 떨어지며 또 따라서 필요로하는 제품수율을 달성하기 위해서는 보다 긴 반응시간을 필요로 하게 된다.
본 발명 제법은 하이드로겐아이오다이드 소거제 존재하에 진행시키는 것이 바람직하다. 바람직한 소거제로는 알킬렌, 디엔류 및 알킬렌옥사이드를 들 수 있으며 이중 하이드로겐 아이오다이드와 반응하여 휘발성 알킬아이오다이드를 만드는 저분자량 알킬렌이 더 바람직하게 사용된다. 소거제는 반응매질중의 트리메틸실릴아이오다이드 존재량이 다소 과잉에 의해 발생되거나 또는 시약중에 본래 존재하게 되는 미량의 하이드로겐 아이오다이드를 제거하는 기능을 갖는다.
하이드로겐 아이오다이드가 제거된 상태라면, 반응을 소거제 부존하에서 진행시키는 경우라 하더라도 순수한 반응생성물을 제조할 수 있다. 본 발명에서 바람직한 소거제로는 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 아밀렌과 이같은 올레핀등의 저분자량 올레핀과 부타디엔, 펜타디엔, 사이클로펜타디엔, 사이클로헥사디엔 등과 같은 디엔류가 있다. 알킬렌 옥사이드로서 바람직한 것으로는 프로필렌옥사이드와 부틸렌 옥사이드를 들 수 있다. 저급알킬 아이오다이드의 고휘발성으로 인하여 본 발명에서 사용하기에 특히 바람직한 올레핀은 에틸렌 및 프로필렌이다. 에틸렌은 반응용기에 쉽게 압력을 걸어줄 수 있는 대형제조장치에서 사용하기 바람직한 소거제이다. 이와는 달리 반응기간동안 소거제의 양을 충분히 유지하기 위해서는 일련의 에틸렌가스흐름을 반응혼합물에 통해 줄 수 있다.
본 명세서 앞에서 이미 기술한 바와같이, 일반식 I 로서 표시되는 출발물질은 기존 세팔로스포린화합물의 7-아실아미노 치환체로서 7-위치에서 치환시킬 수 있다.
본 제법에서 사용된 출발물질(일반식 I)에서 7-아실아미노측쇄, 즉
기존 세팔로스포린화합물중에 존재하는 수많은 아실아미노기중의 어느 것이든지 사용가능하다. 예를들면 일반식 I 에서 R는 1개 내지 6개 탄소원자의 알킬 ; 할로알킬 ; 시아노알킬 ; 니트로페닐, 메틸페닐, 하이드록시페닐, 할로페닐, 아미노페닐, 저급알콕시페닐과 같은 치환기로 1개 내지 3개가 치환된 페닐 또는 페닐등의 아릴기 또는 페닐, 치환된 메틸기 또는 헤테로알릴메틸기와 같은 아릴이다.
R로서 바람직한 것은 벤질, α-하이드록시벤질, α-아미노벤질, α-카복실벤질, 3-또는 4-하이드록시-α-아미노벤질, 3- 또는 4-하이드록시-α-카복시벤질, 펜옥시메틸, 2-티에닐메틸, 2-푸릴메틸, 2-아미노티아졸릴메틸, 2-아미노티아졸릴-α-메톡시이미노메틸과 1-테트라졸릴메틸 같은 치환된 메틸기를 들 수 있다.
일반식 I 에서 R0는 수소 또는 메톡시를 의미한다.
일반식 I 에서 R1은 카복실산 보호에스테르기 또는 나트륨 또는 칼륨양이온을 의미한다. 7-위치 측쇄에서와 같이 세팔로스포린 분자의 그밖에 위치한 다른 카복실산 기능은 물론 C4카복실산 기능을 보호하기 위해서 세팔로스포린 기술분야에서 통상적으로 사용되는 수많은 에스테르기들을 사용할 수 있다. 예를들면 카복시기는 페닐아세틸측쇄의 페닐기나 또는 페닐아세틸측쇄의 α-위치에 결합될 수 있다. 통상적으로 사용된는 에스테르기로는 t-부틸 ; 메톡시메틸 ; 아이오도메틸, 2,2,2-트리클로로에틸과 2,2,2-트리브로모에틸등의 할로알킬 ; 벤질과 p-메톡시벤질, p-니트로벤질, 메틸벤질, 3,5-디-t-부틸-4-하이드록시벤질등의 치환된 벤질에스테르 ; 디페닐메틸과 4-메톡시디페닐메틸, 4,4'-디메톡시디페닐메틸과 4-하이드록시디페닐메틸등의 치환된 디페닐메틸기 ; 와트리메틸실릴등의 트리알킬실릴과 같은 실릴기를 들 수 있다. 이들 에스테르의 특징으로는 산성 또는 염기성 조건하에서의 가수분해 또는 발생기수소와 같은 환원성분해조건하나 또는 촉매가수소분해에 있어서 불안정성을 지적할 수 있다.
일반식 I 에서의 R2는 포밀옥시나 또는 아세톡시, 프로피오닐옥시 또는 부틸옥시등의 C2-C4알카노일옥시 ; 또는 카바모일옥시 또는 메틸카바모일옥시, 디메틸카바모일옥시, 디에틸카바모일옥시, 메틸에틸카바모일옥시, n-부틸카바모일옥시등의 치환된 카바모일옥시기와 이와 유사한 단일-또는 2-치환된 카바모일옥시기를 나타낸다.
이 7-아실아미노기는 본 발명의 제조 조건하에서는 안정하다. 그러나, 세팔로스포린의 7-아실아미노 치환체에 통상적으로 결합되는 특정기능기는 트리알킬실릴아이오다이드 시약에 대한 반응성이 커서 요드화반응을 방해하는 경우가 있다. 예를들면 출발물질중 측쇄의 하이드록시, 아미노 또는 카복시산기능기는 반응에투여되기 전에 보호되어야 한다.
아미노보호기에 관해서 우레탄을 형성하는 통상적으로 사용되는 보호기는 트리알킬실릴 아이오다이드와 반응하여 미보호아미노기를 형성하고, 이는 이어 요드화제와 반응하여 부산물생성의 원인이 되고 있다. 따라서 우레탄을 형성하는 보호기를 출발물질의 아미노보호기로서 사용하는 것은 바람직하지 못하다. 아미노치환체와 우레탄을 형성하는 t-부틸옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐클로로에톡시카보닐과 같은 보호기의 사용은 바람직하지 못하다. 그러나 다른 형태의 아미노보호기는 3-아이오도메틸치환세팔로스포린의 제조기간동안 보호기가 변화되지 않은 상태로 유지되고, 바로 다음 공정에서 중간체로 사용되는 경우, 본 발명 제법에서 사용가능한 경우도 있다. 존재하는 어떠한 유리아미노기를 보호하는데 사용가능한 보호기로서 바람직한 것으로는 트리틸기, 트리알킬실릴기 및 β-디카보닐 화합물과 함께 형성되는 엔아민류를 들 수 있다.
분자내 존재하는 유리하이드록시기에 대해 사용할 수 있는 보호기로는 트리틸기, C1-C4알카노일에스테르 및 트리알킬실릴 에테르 유도체를 들 수 있다.
7-아세트아미도측쇄의 α-위치에서의 유리카복실산 기능기는 어느 것이나 세팔로스포린 분자의 4위치에서의 카복실산 기능기(R1, 일반식 I)를 보호하는데 사용되는 에스테르로서 보호될 수 있다. 예를 들면 α-카복시페닐아세트아미도 등의 측쇄에서의 카복시기는 실릴에스테르, 벤질에스테르, t-부틸에스테르, p-니트로벤질에스테르 및 상술한 이와 유사한 에스테르로서 보호될 수 있다.
3-아이오도메틸치환 생성물이 이후 반응에 사용되는 경우에 출발물질중에 존재하는 하이드록시 및 카복시기를 보호시키는 것이 바람직하기도 하지만 사전에 하이드록시 및 카복시기를 무수조건하에서 반응시켜 각각 트리알킬실릴에테르 및 에스테르로서 보호할 수 있다. C4카복시기를 함유하는 경우에 있어 출발물질(트리알킬실릴아이오다이드 반응 에스테르)중 다른 곳에 존재하는 에스테르화 카복시기는 본 발명 제조과정중에 저절로 트리알킬실릴에스테르를 제조하면서 탈에스테르 반응을 일으킬 수 있다. 따라서 카복시기는 본래의 보호기는 아니지만 다른 보호기로서 보호받게 된다.
본 발명 제법에서 사용가능한 출발물질의 바람직한 화합물군은 상기 일반식 I 로서 표현될 수 있다. 단 이때
R는 수소, C1-C4알킬, 시아노메틸, 할로메틸 또는 일반식
로 표시되는 군(여기서 a 및 a'는 각각 독립하여 수소, 카복시, 카복시메틸, 보호아미노메틸 또는 할로겐, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시이고, Z는 0 또는 S이며, m 및 m'는 0 또는 1로서 m이 1인 경우 m'는 1이다)이거나, R는 일반식 R'-CH2-(여기서 R'는
이고, b는 H, C1-C3알킬 또는 보호 NH2이며, 또는 b'는 H 또는 C1-C3알킬이다)로 표시되는 헤테로아릴메틸기이거나, R는 일반식
(여기서 R"는 티에닐, 푸릴, 사이클로헥센일, 1,4-사이클로헥사디엔일, 페닐 또는 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 할로겐 또는 하이드록시로 치환된 페닐이며 또 Q는 보호하이드록시, 보호아미노 또는 보호카복시이다)로 표시되는 α-치환 아릴메틸 또는 헤테로아릴메틸기이거나, R는 일반식
(여기서 R'"는 상기 정의 R"와 같거나 또는 일반식
의 화합물군으로, b는 H, C1-C3알킬 또는 보호 NH2이고, Y는 수소, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C2-C4알케닐, 벤질, C2-C4알카노일, 페닐설포닐 또는 C2-C4알킬설포닐이다)로 표시되는 α-옥시이미노기이고, R0는 수소 또는 메톡시이며, R1은 C1-C4알킬 ; 2,2,2-트리클로로에틸 ; 아이오도메틸 ; 디페닐메틸 ; 벤질 ; 메틸, 메톡시 또는 니트로로 치환된 벤질이거나
R1은 일반식
(여기서, R3, R3' 및 R3"는 각각 독립하여 C1-C3알킬이다)으로 표시되는 트리알킬실릴기이거나, R1은 나트륨 또는 칼륨이고, R1'는 R1과 동일하게 정의되나, 단 R1이 디페닐메틸이나 p-메톡시벤질인 경우 R1'는
R2는 일반식
(여기서 R2' 및 R2"는 각각 독립해서 수소 또는 C1-C3알킬이고 또 n은 0 또는 1이다)로 표시되는 C1-C4알카노일옥시 또는 카바모일옥시기이며 ; 단 n이 1인 경우 점선으로 표시된 2중결합은 3-위치에 존재한다.
상기 정의에서 C1-C4알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸을 뜻하며, 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 의미하고, C1-C3알콕시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소프로폭시를 ; 보호하이드록시는 하이드로겐이 트리틸기, C1-C4알카노일 및 트리(C1-C3알킬)실릴로서 치환된 하이드록시기를 뜻하며, 보호아미노는 트리틸, 메틸아세토아세테이트 또는 에틸아세토아세테이트 및 트리스(C1-C3알킬)실릴로서 제조되는 엔아민기로 치환된 아미노기를 ; 보호카복시는 에스테르잔기가 C1-C4알킬, 벤질, 메틸벤질, p-메톡시벤질, p-니트로벤질, 디페닐메틸, 아이오도메틸, 2,2,2-트리클로로에틸 또는 트리(C1-C3알킬)실릴인 에스테르화 카복시기를 의미한다.
상기 정의된 바람직한 출발물질에서 R로 표시된 기의 실예로는 R이 C1-C4알킬인 경우는 메틸, 에틸을 ; 할로알킬인 경우는 브로모메틸클로로메틸을 들 수 있으며 또 R이
인 경우는 페닐, 벤질, p-하이드록시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 2-메틸벤질, 3-메틸벤질, 펜옥시메틸, p-클로로펜옥시메틸, 페닐머캅토메틸, 3,4-디클로로페닐머캅토메틸, 4-플로로페닐머캅토 또는 3,5-디클로로페닐머캅토메틸을 들 수 있으며, R이 R' -CH2-인 경우는 2-티에닐메틸, 3-티에닐메틸, 2-푸릴메틸, 벤조티엔-2-일메틸, 벤조푸르-2-일메틸, 1,3-옥사졸-5-일메틸, 2-메틸-1,3-옥사졸-5-일메틸, 1,3-티아졸-5-일메틸, 2-아미노-1,3-티아졸-4-일메틸, 1,2-디메틸이미다졸-5-일메틸, 2-아미노이미다졸-5-일메틸, 2-메틸-1,3,4-옥사디아졸-5-일메틸, 2-에틸-1,3,4-옥사디아졸-5-일메틸, 1,3,4-티아디아졸-5-일메틸, 2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일메틸, 1,2-디메틸-1,3,4-트리아졸-5-일메틸, 1-메틸-1,3,4-트리아졸-5-일메틸, 1,2,3-트리아졸-5-일메틸, 1-메틸-1,2,3-트리아졸-5-일메틸, 1-메틸-테트라졸-5-일메틸 또는 1-이소프로필테트라졸-5-일메틸을 들 수 있으며, 또 R이 R"-CH(Q)-이고 또 Q가 아미노인 경우는 아미노기가 아미노보호기로 치환된 α-아미노벤질, α-아미노-4-하이드록시벤질, α-아미노-3-하이드록시벤질, α-아미노-4-메톡시벤질, α-아미노-2-티에닐메틸, α-아미노-3-티에닐메틸,α-아미노-1,4-사이클로헥사디에닐메틸을 들 수 있으며, 또 Q가 하이드록시인 경우는 하이드록시기가 경우에 따라 보호된 α-하이드록시벤질, α-하이드록시-2-티에닐메틸, α-하이드록시-2-푸릴메틸 또는 α-하이드록시사이클로헥세닐메틸을 들 수 있으며, 또 Q가 카복시인 경우는 카복시기가 보호된 α-카복시벤질, α-카복시-4-하이드록시벤질, α-카복시-3-하이드록시벤질 및 α-카복시-4-메톡시벤질을 들 수가 있다. R이 일반식
의 α-옥시이미노기인 경우 일반식에서의 R기의 예로는 α-메톡시이미노벤질, α-메톡시이미노-2-푸릴메틸, α-메톡시이미노-2-티에닐메틸, α-메톡시이미노-2-아미노티아졸-4-일메틸,α-아세톡시이미노벤질, α-아세톡시이미노벤질, α-클로로아세톡시이미노-2-푸릴메틸, α-메탄설포닐옥시이미노벤질, α-페닐설포닐옥시이미노-2-푸릴메틸, α-아세톡시-이미노-2-아미노티아졸-4-일메틸, α-클로로-아세톡시이미노-2-아미노티아졸-4-일메틸, α-메톡시이미노-2-트리틸아미노티아졸-4-일메틸, α-트리메틸실릴옥시이미노-2-푸릴메틸, α-메탄설포닐옥시이미노-2-아미노티아졸-4-일메틸 및 유리아미노기가 존재하는 경우 이들의 아미노보호유도체를 들 수 있다.
대표적인 R2기로는 아세톡시, 프로피온옥시, 부틸옥시, 카바모일옥시, N-메틸카바모일옥시 및 N,N-디메틸카바모일옥시를 들 수 있다.
일반식 I 로서 표시되는 바람직한 화합물은 n이 0이며, R2가 아세톡시 또는 카바모일옥시이며 또 세팔로스포린이 3-위치에 2중결합을 갖는 화합물(3-세펨)이다. 바람직한 에스테르기는 p-니트로벤질에스테르기이다. 다른 바람직한 에스테르기는 트리메틸실릴기이다.
본 발명 제법에 따라 제조되며, 일반식 Ⅱ에 의해 표시되는 3-아이오도메틸 세팔로스포린의 더 바람직한 군으로는 p-니트로벤질 7-페닐아세트아미도-3-아이오도메틸-3-세펨-4-카복실레이트, 벤질 7-페닐아세트아미도-3-아이오도메틸-3-세펨-4-카복실레이트, p-니트로벤질 7-펜옥시아세트아미도-3-아이오도메틸-3-세펨-4-카복실레이트, p-니트로벤질 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-아이오도메틸-3-세펨-4-카복실레이트, p-니트로벤질-7-(2-티에닐아세트아미도)-3-아이오도메틸-3-세펨-4-카복실레이트, 트리메틸실릴 7-(1-테트라졸아세트아미도)-3-아이오도메틸-3-세펨-4-카복실레이트, 벤질 7-(α-하이드록시-α-페닐아세트아미도)-3-아이오도메틸-3- 세펨-4-카복실레이트, 메틸 7-메톡시-7-(2-티에닐아세트아미도)-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실레이트, 트리메틸실릴 7-[syn-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-아이오도메틸-3-세펨-4-카복실레이트, p-니트로벤질 7-[syn-2-(2-트리메틸실릴아미노티아졸-4-일) 2-메톡시이미노아세트아미도]-3-아이오도메틸-3-세펨-4-카복실레이트 및 벤질 7-메톡시-7-페닐아세트아미도-3-아이오도메틸-3-세펨-4-카복실레이트를 들 수 있다.
본 발명에서 사용되는 일반식 I의 출발물질군으로서 바람직한 것은 p-니트로벤질 7-펜옥시아세트아미도-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실레이트, 벤질 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실레이트, p-니트로벤질 7-메톡시-7-(2-티에닐아세트아미도)-3-카바모일옥시메틸-3-세펨-4-카복실레이트, p-니트로벤질 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실레이트, 벤질 7-메톡시-7-페닐아세트아미도-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실레이트, 트리메틸실릴 7-펜옥시아세트아미도-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실레이트, p-니트로벤질 7-페닐아세트아미도-3-카바모일옥시메틸-3-세펨-4-카복실레이트, t-부틸 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실레이트, 트리메틸실릴 7-[syn-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실레이트와 디페닐메틸 7-페닐아세트아미도-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복시레이트를 들 수 있다.
일반식 I 의 출발물질과 일반식 Ⅱ의 3-아이오도메틸 세팔로스포린 제품은 선행 세팔로스포린 배열을 갖는다. 7-위치측쇄는 β-배열을 갖고 또 7-위치에서 수소 또는 메톡시기 R0는 α-배열을 갖는다. 측쇄의 α-위치에 옥시이미노기를 갖는 화합물에서 옥시이미노기는 syn- 또는 anti-형일 수 있으며, syn-형이 더 바람직하다.
다음 실시예들은 본 발명 제법을 더 설명해준다. 실시예에서 핵자기공명스펙트라(NMR)는 표준액으로 테트라메틸실란을 사용 Varian Associate T-60 Spectrometer로서 측정하였다. 화학전이는 ppm의 δ치로 표시하고 또 결합상수(J)른 싸이클/초(cps)로 표시한다. 시그날은 s=단일, d=이중, q=4중 및 m=다중을 나타낸다.
적외선 스펙트라(IR)는 Beckman Acculab 3 Spectrometer를 사용해서 측정하였다.
질량분석기는 Varian MAT 31 Spectrometer를 사용하였다.
트리메틸실릴아이오다이드(TMSI)를 사용한 모든 반응은 화염건조 플라스크중에 질소기류하에서 진행시켰다.
[실시예 1]
p-니트로벤질 7β-펜옥시아세트아미도-3-아이오도메틸-3-세펨-4-카복실레이트
3ml의 메틸렌클로라이드중에 241mg의 p-니트로벤질 7β-펜옥시아세트아미도-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실레이트를 용해시킨 용액에 0.14ml의 트리메틸실릴아이오다이드를 신속히 첨가하고 또 이 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 반응후에 박층크로마토그라프분리를 행한다.
진한 오렌지색의 반응혼합물을 분액깔대기로 옮겨, 메틸렌클로라이드를 추가하여 희석하고 또 10% 나트륨티오설페이트, 10% 나트륨비카보네이트의 얼음물용액과 포화나트륨클로라이드용액으로 계속해서 세척한다. 반응혼합물을 무수마그네슘설페이트상에서 건조 후, 여과하고 또 냉수욕상태의 감압하에서 증발 건고시킨다. 생성물 p-니트로벤질 7β-펜옥시아세트아미도-3-아이오도메틸-3-세펨-4-카복실레이트가 92% 수율(0.25g)의 금색 고형물로 수득되었다.
중소수 클로로포름중에서 찍은 생성물의 적외선 스펙트럼사진은 1771, 1715 및 1678cm-1에서 최대흡수치를 나타내었다.
중소수 클로로포름중에서의 생성물의 핵자기공명스펙트럼은 다음의 시그날을 나타내었다. : 5.88(q, J=6Hz 및 10Hz, C7-H), 5.40(s, 에스테르 CH2, 2H), 5.05(d, J=6Hz, C6-H), 4.55(s, 펜옥시-CH2, 2H), 4.40(s, CH2I, 2H), 3.65(ABq, J=19Hz, C2-H).
생성물의 계탈착(Field Desorption)질량분석은 (M+1)+=610, (M-127)+=482의 메스이온을 나타내었다.
[실시예 2]
벤질 7β-페닐아세트아미도-3-아이오도메틸-3-세펨-4-카복실레이트
실시예 1에 기술된 반응조건 및 제법에 따라 812mg의 벤질 7β-페닐아세트아미도-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실레이트를 20℃의 10ml메틸렌클로라이드중에서 0.53ml의 트리메틸실릴아이오다이드와 반응시킨다. 3-아이오도메틸벤질에스테르가 96% 수율(0.9g)의 담오렌지색 고형물로 수득된다.
중수소 클로로포름중에서 찍은 상기 생성물의 적외선 스펙트럼 사진은 1775, 1715, 1670cm-1에서 최대흡수치를 나타내었다.
중수소클로로포름중에서의 생성물의 핵자기공명스펙트럼은 다음의 시그날을 나타내었다 7.2-7.4(방향족, 10H), 4.60(d, J=9Hz, NH), 5.68(q, J=5Hz 및 9Hz, C7-H), 5.21(s, 에스테르 CH2, 2H), 4.85(d, J=5Hz, C6-H), 4.32(s, CH2I, 2H), 3.55(s, 아미드 CH2, 2H) 및 3.5(ABq, J=19Hz, C2-H, 2H).
상기 생성물에 대한 계탈착질량분석은 (M+1)+=549, (M-127)+=421의 이온을 나타내었다.
[실시예 3]
벤질 7α-메톡시-7β-페닐아세트아미도-3-아이오도메틸-3-세펨-4-카복실레이트
실시예 1에 기술된 반응조건 및 제법에 따라 4ml메틸렌 클로라이드에 용해한 330mg의 벤질 7α-메톡시-7β-페닐아세트아미도-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실레이트를 약 20℃에서 0.2ml의 트리메틸실릴아이오다이드와 1시간동안 반응시킨다. 3-아이오도메틸벤질에스테르를 95% 수율(0.36g)의 금색 고형물로 분리한다.
중수소 클로로포름중에서 찍은 상기 생성물의 적외선 스펙트럼사진은 1770, 1717, 1680cm-1에서 최대흡수치를 나타내었다.
중수소 클로로포름중에서의 상기 생성물의 핵자기공명스펙트럼은 다음의 시그날을 나타내었다 7.1-7.4(방향족, 10H), 6.58(s, NH, 1H),5.27(s, 에스테르 CH2, 2H), 5.0(s, C6-H), 4.32(s, CH2I, 2H), 3.66(s, 아미드 CH2, 2H), 3.39(s, OCH3), 3.4(넓은 다중 겹침, C2-H).
상기 생성물에 대한 계탈착 질량분석은 M+=578, (M-127)+=451의 메스이온을 나타내었다.
[실시예 4]
t-부틸 7β-(2-티에닐아세트아미도)-3-아이오도메틸-2-세펨-4-카복실레이트
실시예 1에 기술한 반응조건 및 제법에 따라 4ml메틸렌클로라이드에 313mg의 t-부틸 7β-(2-티에닐아세트아미도)-3-아세톡시메틸-2-세펨-4-카복실레이트를 20℃에서 0.188ml의 트리메틸실릴아이오다이드와 반응시킨다. 3-아이오도메틸-2-세펨 에스테르를 61% 수율 (0.22g)로 수득한다.
중소수 클로로포름중에서 찍은 상기 생성물의 적외선 스펙트럼사진은 1770, 1728 및 1665cm-1에서 최대흡수치를 나타내었다.
중수소 클로로포름중에서의 상기 생성물의 NMR 스펙트럼은 다음의 시그날을 나타내었다 6.9-7.2(티에닐, H, 3H), 6.47(넓은 s, C2-H), 5.59(q, J=4Hz 및 9Hz, C7-H), 5.21(d, J=4Hz, C6-H), 5.17(s, C4-H), 4.19(ABq, J=10Hz, CH2I), 3.81(s, 아미드 CH2) 및 1.5(s, CH3, 9H) 상기 생성물에 대한 계탈착 질량분석은 (M+1)+=521, (M-127)+=393의 메스이온을 나타내었다.
[실시예 5]
메틸 7α-메톡시-7β-(2-티에닐아세트아미도)-3-아이오도메틸-3-세펨-4-카복실레이트
NMR튜브중의 1ml(중수소클로로포름에 30mg(0.068밀리몰)의 메틸 7α-메톡시-7β-(2-티에닐아세트아미도)-3-카바모일옥시메틸-3-세펨-4-카복실레이트를 용해한 용액에 0.01ml(0.075밀리몰)의 트리메틸실릴아이오다이드를 신속히 첨가한다. 반응혼합물의 NMR 스펙트럼에 의해 나타난 바와같이 반응은 20℃에서 5분내에 종료된다.
튜브의 내용물은 클로로포름으로 희석하여 용액을 분액깔대기로 옮기고, 10% 나트륨티오설페이트, 10% 나트륨 비카보네이트의 냉수용액과 포화나트륨클로라이드 용액으로 계속해서 세척한다. 이 용액을 무수 나트륨설페이트상에서 건조시켜 여과하고 또 감압하에서 증발건고시킨다. 3-아이오도메틸 에스테르를 90% 수율(0.033g)의 연한 금색 고형물로 제조한다. 클로로포름중에서 찍은 상기 생성물의 적외선 흡수 스펙트럼사진은 1762, 1718 및 1685cm-1에서 최대흡수치를 나타내었다.
중수소 클로로포름중에서의 상기 생성물의 NMR 스펙트럼은 다음의 시그날을 나타내었다. 6.9-7.3(티오펜 CH), 5.02(s, C6-H), 4.38(넓은 s, CH2I), 3.82(s, 축쇄 CH2), 3.80(s, 에스테르 CH3) 및 3.41(넓은 s, C2-H 및 OCH3)
[실시예 6]
트리메틸실릴 7β-(2-티에닐아세트아미도)-3-아이오도메틸-3-세펨-4-카복실레이트를 통한 7β-(2-티에닐아세트아미도)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카복실산.
질소기류존재하의 환류온도로 유지된 40ml의 건조 메틸렌클로라이드중에 0.836g(2밀리몰)의 나트륨 7β-(2-티에닐아세트아미도)-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실레이트(나트륨세팔로틴)를 현탁시킨 현탁액에 0.7ml(5.5밀리몰)의 클로로 트리메틸실란을 첨가한다. C4카복시기의 실릴화반응은 18시간 진행시키며 또 수득한 황색현탁액은 실온으로 냉각한다. 이어 이 현탁액을 감압하에서 부피를 반으로 줄여서 0.56(4밀리몰)의 트리메틸실릴아이오다이드를 신속하게 첨가한다. 현탁액의 색갈은 실온에서 1시간에 걸쳐 짙은 오렌지색으로 점차 변화게 된다. 1.5시간후 3ml의 건조 디메틸포름아미드 및 1ml의 프로필렌옥사이드를 오렌지색 현탁액에 첨가하고 또 이어 0.4g(3.4밀리몰)의 1메틸테트라졸-5-티올을 첨가한다.
테트라졸티올과 3-아이오도메틸유도체와의 반응을 실온에서 1시간동안 진행시킨 후에 20ml 메틸렌클로라이드 및 20ml의 차거운 묽은 염산(pH2)을 검은 색의 반응용액에 첨가한다. 혼합물을 20분간 격렬히 교반시켜 여과하고 또 유기층을 분리한다. 유기층을 차거운 식염수로 반복하여 세척하고 나트륨설페이트 상에서 건조시킨 후 여과한다.
유기층 물질의 농축으로 소량의 DMF 및 2-아이오도-1-트리메틸 실릴프로판올이 혼입된 트리메틸실릴 7β-(2-티에닐아세트아미도)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카복실레이트를 얻게 된다.
생성물의 트리메틸실릴 에스테르기는 다음과 같이 해서 제거된다. 생성물을 약 200ml의 클로로포름에 용해하고 또 이 용액에 얼음 및 나트륨비카보네이트의 포화수용액혼합물을 pH 가 약 7.9 내지 8.0으로 유지될 때까지 약 2시간에 걸쳐 서서히 가한다. 수용성상은 분리하여, 에틸아세테이트존재하에서 묽은 염산을 써서 pH 3.2로 주의해서 산성화시킨다. 수용성상은 에틸아세테이트로 수회 세척하고 세척액을 유기층과 혼합한다. 혼합한 유기층은 식염수로 세척하고 나트륨설페이트 상에서 건조후 여과하여 감압하에서 농축시킨다. 유리산으로서의 생성물, 7β-(2-티에닐아세트아미도)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일 티오메틸)-3-세펨-4-카복실산을 농축물로 부터 여과한다. 본래 사료와 동일한 생성물 0.70g(77% 수율)을 수득한다.
CDCl3, d6-DMSO (4 : 1 부피 : 부피)중에서의 NMR 스펙트럼은 다음의 시그날을 나타내었다. 7.2 및 6.96(2m, 3H), 5.7(ABq, 1H), 5.0(d, 1H), 4.32(s, 2H), 3.96(s, 3H), 및 3.75(m, 4H)델타, 에틸아세테이트 : 아세트산(4 : 1 부피 : 부피)을 사용한 실리카겔 크로마토그라프상에서의 생성물은 Rf 0.45였다.
[실시예 7]
메틸 7β-[syn-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시 이미노아세트아미도]-3-아이오도메틸-3-세펨-4-카복실레이트.
NMR 튜브에 0.75ml의 중수소클로로포름 및 0.071g(0.1밀리몰)의 메틸 7β-[syn-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실레이트를 첨가한다. 프로펜가스를 용액에 서서히 통과시키면서 0.032ml (0.22밀리몰)의 트리메틸실릴 아이오다이드를 첨가한다. 반응은 NMR 분석으로 관리되며 약 3.5시간내에 종료된다.
반응혼합물은 차거운 메틸렌클로라이드로서 희석시켜 분액깔대기로 옮기고, 또 나트륨비설파이트의 차거운 묽은 수용액 및 차거운 식염수로 계속해서 세척한다. 유기층을 분리 나트륨설페이트상에서 건조하고 건조후에 여과하고 또 진공하에서 농축시킨다. 생성물은 농축액으로 부터 거의 순수한 상태로 여과하였으며 수율 76%로서 0.059g을 수득하였다.
NMR스펙트럼(CDCl3) : 6.66(d, 1H, 아미드 NH), 6.48(s, 1H), 5.92(ABq, 1H), 4.98(d, 1H), 4.35(넓은 s, 2H), 4.05(s, 3H)3.83(s, 3H) 및 3.60(ABq, 2H) 델타.
IR스펙트럼(메틸렌클로라이드막) : 1780cm-1, 1730cm-1, 1690cm-1(넓음) 및 1672cm-1
계탈착 질량스펙트럼 : M+=779, (M-1)+=778, (M-127)+=652 및 (M-128)+=651.
Claims (1)
- 다음 일반식(Ⅰ)의 3-알카노일옥시메틸 또는 3-카바모일옥시 메틸 세팔로스포린을 온도 약 0℃ 내지 약 35℃의 거의 무수상태하의 비양자성용매(Aprotic Solvent)중에서 다음 일반식(Ⅲ)의 트리알킬실릴 아이오다이드와 반응시키는 단계로 구성되는 일반식(Ⅱ)의 3-아이오도메틸 세팔로스포린의 제조방법.
상기 일반식에서R은 수소, C1-C4알킬, 시아노메틸, 할로메틸 또는 일반식(여기서 a 및 a'는 각각 독립하여 수소, 카복시, 카복시메틸, 보호아미노메틸 또는 할로겐, C1-C3알킬, 또는 C1-C3알콕시이고, Z는 O 또는 S이며, m 및 m'는 0 또는 1이고 또 m이 1인 경우, m'는 1이다)의 기이거나, R는 일반식 R'-CH2-(여기서 R'는
이고, b는 H, C1-C3알킬 또는 보호 NH2이며, 또 b'는 H 또는 C1-C3알킬이다)의 헤테로아릴메틸기이거나, R는 일반식(여기서 R"는 티에닐, 푸릴, 사이클로헥세닐, 1,4-사이클로헥사디에닐, 페닐 또는 ; C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 할로겐 또는 하이드록시로 치환된 페닐이고, 또 Q는 보호-하이드록시, 보호-아미노 또는 보호-카복시이다)의 α-치환아릴메틸 또는 헤테로아릴메틸기이거나, R는 일반식
(여기서 R"'는 상기 정의된 R"와 같거나 또는 일반식
로서, b는 H, C1-C3알킬 또는 보호 NH2이며 ; Y는 수소, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C2-C4알케닐, 벤질, C2-C4알카노일, 페닐설포닐 또는 C1-C4알킬설포닐이다)의 α-옥시이미노기이고, R0는 수소 또는 메톡시이며, R1는 C1-C4알킬, 2,2,2-트리클로로에틸, 아이오도메틸, 디페닐메틸, 벤질 ; 메틸, 메톡시 또는 니트로로 치환된 벤질이거나, R1은 일반식
(여기서 R3, R3' 및 R3"는 각각 독립하여 C1-C3알킬이다)의 트리알킬실릴기이거나, R1은 나트륨 또는 칼륨이고, R1'는 R1과 동일하게 정의되나, 단 R1이 나트륨, 칼륨, 디페닐메틸, 또는 p-메톡시벤질인 경우 R'1는
R2는 C1-C4알카노일옥시 또는 일반식
(여기서 R2' 및 R2"는 각각 독립해서 수소 또는 C1-C3알킬이다)의 카바모일옥시기이고, 또 n은 0 또는 1이며, n이 1인 경우에는 점선으로 표시된 2중결합은 3-위치에 있게 된다.
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