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EMI1.5
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EMI2.2
EMI2.3
EMI2.4
EMI2.5
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EMI3.1
EMI3.2
EMI3.3
EMI3.4
EMI3.5
EMI3.6
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EMI4.2
EMI4.3
EMI4.4
EMI4.5
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Ein vergleichbares Verfahren wird in der US-PS 3 658 799 beschrieben, jedoch ist das Acylierungsmittei des vorliegenden Verfahrens unterschiedlich von dem gemäss der US-PS. Auch haben die erfindungsgemäss erhaltenen Endverbindungen wesentlich bessere gram positive Wirkung als die Verbindungen nach der US-PS (vgl. die folgende Tabelle 1).
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I, nämlich 7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-
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(trimethylammonium) methyl-3-ccphem-4-carboxylat (la), 7- [ (Z)-2- (2-Aminothiazol-Weiters kann man zur Herstellung von 7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-äthoxyiminoacetamido]-3- (trimethylammonium)methyl-3-cephem-4-carboxylat so vorgehen, dass man (Z)-2-Äthoxyimino-2-(2tritylaminothiazol-4-yl)-essigsäurechlorid in einem organischen Lösungsmittel mit einer Mischung von Benzhydryl 7-amino-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat und Bis (trimethylsilyl) acetamid zur Reaktion bringt, das erhaltene 3-Chlormethyl-3-cephemderivat mit einem Alkalimetalljodid in das 3-Joomethyl-3-ccphemderivat überführt, dieses anschliessend mit Trimethylamin in einem organischen Lösungsmittel zu dem entsprechenden
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Die Reaktion wird in einem nicht-wässerigen, organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Äthyläther, Hexan,
Äthylacetat, Tetrahydrofuran, Acetonitril und dergleichen, oder in Mischungen derartiger Lösungsmittel durchgeführt. Die Reaktion erfolgt bequemerweise bei einer Temperatur von ungefähr -10 C bis ungefähr +50 oC ; vorzugsweise wird die Reaktion bei Raumtemperatur durchgeführt. Pro Mol der Verbindung XIV sollte wenigstens 1 Mol an tertiären Amin verwendet werden : vorzugsweise verwendet man einen ungefähr 50 bis 100% igcn Überschuss an tertiären Amin.
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brauchbare CarboxylschutzgruppenI "syn"-Isotnere, die im wesentlichen frei von den entsprechenden"anti'-Isomeren sind.
Die nichttoxischen, pharmazeutisch vertraglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I umfassen die Salze z. B. mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Ameisensäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Essigsäure und Trifluoressigsäure, sowie mit weiteren Säuren, welche auf dem Penicillin- und Cephalosporingebiet verwendet wurden.
Die Verbindungen der Formel I, worin Ri ein Wasserstoffatom bedeutet, besitzen eine grosse antibakterielle Aktivität gegen verschiedene Gram-positive und Gram-negative Bakterien und sind zur Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Menschen und Tier brauchbar. Die Verbindungen der Formel I können zur parenteralen Verwendung in üblicher Weise unter Verwendung bekannter pharmazeutischer Träger und Exzipientien formuliert werden. Sie können in Dosiseinheitsform mit einem Gehalt von vorzugsweise ungefähr 50 bis ungefähr 1500 mg an Wirkstoff der Formel I in Mehrfach-Dosierungsbehältern dargeboten werden. Falls gewünscht, können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in Kombination mit weiteren Antibiotika, wie Penicillinen oder anderen Cephalosporinen, verabreicht werden.
Die Dosierung bei Erwachsenen liegt üblicherweise im Bereich von ungefähr 500 bis ungefähr 5000 mg pro Tag in Abhängigkeit von der Häufigkeit und der Art der Verabreichung. Bei intramuskulärer oder intravenöser Verabreichung an Erwachsene ist eine Gesamtdosieung von ungefähr 750 bis ungefähr 3000 mg pro Tag in unterteilten Dosen normalerweise ausreichend, obwohl höhere tägliche Dosen von einigen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen im Falle von Pseudomonas-Infektionen wünschenswert sein können.
Die bevorzugten Verbindungen der Forme ! l sind diejenigen, worin RI ein Wasserstoffatom bedeutet. R2 eine Methylgruppe bedeutet, R3 eine Methyl-oder Äthylgruppe bedeutet und R4 eine Methyl-, Äthyl-, 2-
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(Dimethylamino) äthyl-, Allyl- oder PyridylmethylgruppeVerbindungen wurden die minimalen Hemmkonzcntrauonen (MIC) der Verbindungen anhand der Zweifach-Reihen Agar-Verdünnungsmethode in Mueller-Hinton-Agar gegenüber 32 Stimmen von Testorganismen in sechs Gruppen bestimmt Die geometrischen Mittel der in diesem Test erhaltenen MIC-Wene sind in Tabelle 1 zusammengestellt.
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<tb>
<tb> Geometrisches <SEP> Mittel <SEP> der <SEP> MIC-Werte <SEP> (mcg/ml) <SEP>
<tb> Verbindung <SEP> (G+)-Ia <SEP> (G+)-IB <SEP> (G-)-Ia <SEP> (G-)-Ib <SEP> (G-)-II <SEP> (G-)-III
<tb> des <SEP> Beispiels <SEP> (5 <SEP> Stämme) <SEP> (5) <SEP> (5) <SEP> (6) <SEP> (5) <SEP> (6)
<tb> l <SEP> (a) <SEP> 1. <SEP> 1 <SEP> ; <SEP> 1. <SEP> 6 <SEP> 3. <SEP> 6 <SEP> ; <SEP> 3. <SEP> 6 <SEP> 0. <SEP> 033 <SEP> ; <SEP> 0. <SEP> 029 <SEP> 0. <SEP> 25 <SEP> ; <SEP> 0. <SEP> 20 <SEP> 0. <SEP> 69 <SEP> ; <SEP> 0. <SEP> 60 <SEP> 3. <SEP> 2 <SEP> ;
<SEP> 4. <SEP> 0 <SEP>
<tb> 2 <SEP> 1. <SEP> 6 <SEP> 4. <SEP> 7 <SEP> 0. <SEP> 038 <SEP> 0. <SEP> 18 <SEP> 0. <SEP> 60 <SEP> 3. <SEP> 5 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 1. <SEP> 4 <SEP> 3. <SEP> 6 <SEP> 0. <SEP> 044 <SEP> 0. <SEP> 22 <SEP> 0. <SEP> 69 <SEP> 5. <SEP> 6 <SEP>
<tb> 4 <SEP> 2. <SEP> 1 <SEP> 4. <SEP> 7 <SEP> 0. <SEP> 057 <SEP> 0. <SEP> 22 <SEP> 0. <SEP> 69 <SEP> 7. <SEP> 1 <SEP>
<tb> 8 <SEP> 2. <SEP> 1 <SEP> 5.5 <SEP> 0.087 <SEP> 0.50 <SEP> 1.4 <SEP> 7.9
<tb>
(G+)-la : Penicillin-sensitive S-aurcus (5 Stämme) (G+)-Ib : Penicillin-resistentc S. aurcus (5 Stämme) (G-)-la : Cephalothin-sensitivc E. coli (2 Stämme).
Kl pncumomae (l Stamm) und Pr. mirabilis (2 Stämme) (G-)-lb : Cephalothin-resistente E. coli (3 Stamme) und Kl. pneumoniae (3 Stämme) (G-)-il : Pr. morganii (1 Stamm) Ent. cloacac (2 Stämme) und Ser. marccsccns (2 Stämme)
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:(a) Zwei verschiedene Chargen der Verbindung la
Die Absorption der bevorzugtesten Verbindung la (hergestellt gemäss Beispiel I) wurde bei Mäusen im Anschluss an eine einzelne intramuskuläre Injekuon der Testverbindung (gelöst in 0. 1 M Phosphatbuffer ; pH 7) bei einer Dosierung von 20 mg/kg bestimmt.
Blutproben wurden aus dem Orbital sinus genommen, in heparinisicrte Kapillarröhrchen gegeben und in Mueller-Hinton-Medium unter Verwendung von Morganella Morganii A9695 als Testorganismus getestet. Die Blutspiegclwene zu verschiedenen Zeiten, der Wert für die
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Tabelle2 Blutspielgelwerte der Verbindung Ia bei Mausen
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<tb>
<tb> Blutspiegel <SEP> 10 <SEP> 14 <SEP>
<tb> (mcg/ml) <SEP> 20 <SEP> 12
<tb> Minuten <SEP> 30 <SEP> 8. <SEP> 8 <SEP>
<tb> nach <SEP> 40 <SEP> 7. <SEP> 5 <SEP>
<tb> Vaabreichung <SEP> 50 <SEP> 4. <SEP> 7 <SEP>
<tb> 60 <SEP> 4.4
<tb> 90 <SEP> 1. <SEP> 5
<tb> 120 <SEP> 0. <SEP> 74 <SEP>
<tb> t1/2
<tb> (Minuten) <SEP> 24 <SEP>
<tb> AUC
<tb> mc.
<SEP> Std./ml <SEP> 10 <SEP>
<tb>
Die in vitro-Aktivität der bevorzugtesten Verbindung Ia gegenüber 31 Stämmen von schwierig zu bekämpfenden Bakterien wurde in GC-Agar bestimmt Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengestellt.
Tabelle 3
In Vitro Aktivität der Verbindung Ia gegenüber schwierig zu bekämpfenden Bakterien
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<tb>
<tb> I <SEP> Geometrisches <SEP> Mittel <SEP> der <SEP> MIC-Werte
<tb> Testorganismus <SEP> (mcg/ml)
<tb> S. <SEP> pyogenes <SEP> (6 <SEP> Stämme) <SEP> 0.013
<tb> S. <SEP> pneumoniae <SEP> (6) <SEP> 0. <SEP> 013 <SEP>
<tb> N. <SEP> gonorrhoeae <SEP> (4) <SEP> 0. <SEP> 013 <SEP>
<tb> N. <SEP> meningitidis <SEP> (5) <SEP> 0. <SEP> 016 <SEP>
<tb> H. <SEP> influenzee <SEP> (7) <SEP> 0. <SEP> 013 <SEP>
<tb> (Ampicillin <SEP> sensitiv)
<tb> H. <SEP> influenzae <SEP> (3) <SEP> 0. <SEP> 20 <SEP>
<tb> (Ampicillin <SEP> resistent)
<tb>
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, wobei die vorgereihten "Herstellungsbeispiele" die Herstellung von Ausgansverbindungen gemäss dem vorstehenden Reaktionsschema betreffen.
Herstetiunfsbeispiel l
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<tb>
<tb>
(Z.-2Literatur(1)
<tb> Verbindung <SEP> R2 <SEP> Ausbeute <SEP> (%) <SEP> Fp.( C) <SEP> Fp( C)
<tb> ma <SEP> Methyl <SEP> 100 <SEP> 115'(Zers.) <SEP> ca. <SEP> 120 <SEP> (Zers.)
<tb> mb <SEP> Äthyl <SEP> 67 <SEP> 97-98''
<tb>
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<tb>
<tb> 34. <SEP> 2233Literatur <SEP> (l) <SEP>
<tb> Verbindung <SEP> R2 <SEP> Ausbeute <SEP> (%) <SEP> Fp. <SEP> ( C) <SEP> Fp.( C)
<tb> IVa <SEP> Methyl <SEP> 98 <SEP> 138-143 <SEP> ca. <SEP> 140
<tb> IVb <SEP> Athyl <SEP> 85 <SEP> 140-145 <SEP> nicht <SEP> angegeben. <SEP>
<tb>
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34. 2233(50 %).
Herstellungsbeispiel 4
Benzhydryl-7-Amino-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat (V)
Zu einer Aufschlämmung von PCI5 (8. 3 g ; 40 mmol) in CHCl (100 ml) gibt man Pyridin (3. 2 g ; 40 mmol) und rührt die Mischung 20 Minuten bei 20 C. Zu dieser Mischung gibt man unter Rühren bei-40 C auf
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getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der gummiartige Rückstand (12 g) wird in einer Mischung von CHCl3 und n-Hexan (2 : 1) gelöst und unter Verwendung einer Kieselgelsäule (200 g) und unter Verwendung des gleichen Lösungsmittels als Eluierungsmittel chromatographiert.
Diejenigen Fraktionen, die die Titelverbindung enthalten, werden im Vakuum verdampft und der Rückstand mit n-Hexan verrieben, wobei man die Titelverbindung (2, 1 g ; 51 %) mit einem Schmelzpunkt von 110 C (Zersetzung) erhält.
IR: NyKBr 3400, 2800, 1785. 1725 cm -1.
EtOH
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bei Raumtemperatur, giesst sie in kaltes Wasser (200 ml) und extrahiert mit Äthylacetat (3 x 100 ml). Die vereinigten Extrakte wäscht man mit wässriger NaCI, trocknet und verdampft. Der sirupartige Rückstand (4 g) wird über eine Kieselgelsäule (150 g) chromatographiert. indem man nacheinander mit 10 : 1 und 3 : I Mischungen von Toluol und Äthylacetat eluiert.
Diejenigen Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthalten, werden vereinigt und das Lösungsmittel verdampft, wobei man 2, 61 g (68 %) der Verbindung VIa in Form eines amorphen Pulvers erhälL
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: DeltaCD'3Mtboxylnt Mal
Eine Mischung des oben hergestellten 3-Chlormethylderivates (VIa) (1,50 g; 1.79 mmol) und NaJ (1, 34 g ; 8, 93 mmol) in Methyläthylketon (30 ml) wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels löst man den Rückstand in Athylacetat (100 ml) und wascht mit Wasser, wässriger Na2S203
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47 g ;6, 90 (IH, s), 7, 3 (25H, m). c. 7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(trimethylammonium)methyl-3-cephem-4- carboxylat (la)
Eine IM-Lösung von Trimethylamin in Diethyläther (l ml ; 1 mmol) gibt man unter Rühren zu einer
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(VIla)(TFA) (3 ml) zu. Diese Mischung rührt man 1, 5 Stunden bei Raumtemperatur und verdampft dann zur Trockene unter vermindertem Druck unterhalb von 20 C. Den Rückstand verreibt man mit Äther und filtriert das ausgefallene TFA-Salz ab (Ausbeute 365 mg), löst es in einer geringen Menge Methanol und chromatographiert es über eine Säule aus HP-20 Harz (1, 8 x 20 cm).
Man eluiert die Säule mit Wasser (ca. l !) und anschliessend mit 30 %igem wässrigem Methanol (0,5 1).
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im Rohprodukt ist 1 : 2. bestimmt durch HPLC. Das Produkt wird durch HPLC gereinigt [Lichrosorb RP-18. 8 x 300 mm, eluiert mit I/100M NH4H2P04 (pH 7, 2) : CH30H = 85 : 15]. Das HPLC-Eluat wird über eine Säule aus HP-20 (i, 8 x 15 cm) chromatographiert, um anorganische Salze zu entfemen. Die Säule eluiert man mit Wasser (0. 5 1) und anschliessend mit 30%igem wässrigen Methanol (0, 51).
Das methanolische Eluat verdampft man unter vermindertem Druck unterhalb 40 C. Der Rückstand wird gefriergetrocknet, wobei man die Titelverbindung (la) als amorphes Pulver erhält. Ausbeute 75 mg (33 %. bezogen aufVIla). Das Produkt zersetzt sich allmählich oberhalb 160 C. Geschätzte Reinheit 80 %.
KBr IR : Ny cm-l 3600-3000, 1775, 1660, 1610, 1540, 1350, 1030. max
Phosphatpuffer (l/15M. pH 7) UV : Lambda nm (Epsilon) 235 (15700), 257 (15400). max NMR : DeltaDO ppm 3,25 (9H, s, N+(CH3)3), 4.10 (3H, s, OCH3), 5,47 (1H, d, 4Hz, 6-H), 5,96 (1H, d.
4Hz, 7-H), 7, 10 (IH, s, Thiazol-H).
Beispiel 2
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-I 0. 2- (2- Am inothiazol-4-yn- 2-mcthoJ\'tim inaacctam, da 1- 3-IN. N -dimcthv I-N- (2.ccphem-carbMvtat nct
Man wiederholt das im Beispiel 1 beschriebene allgemeine Verfahren, wobei man jedoch anstellc des darin verwendeten Trimethylamins eine aquimolarc Menge von N. N-Dimelhylall) hmin verwendet. Das Rohprodukt hat ein #2: #3-Verhältnis von 1 : 4, 5.
Nach der Reinigung erhalt man die Titelverbindung, die sich oberhalb
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Wasser und gesättigter wässriger NaCl. trocknet über MgS04 und verdampft, wobei man 1, 04 g (89 %) der Verbindung VIIb erhalt.
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: DeltaCDcarboxylat (Ih)
Man wiederholt das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren unter Verwendung der oben hergestellten Verbindung Benzhydryl 3-Jodmethyl-7[(Z)-2-äthoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4yl)acetamido]-3-cephem-4carboxylat (VIIb). Das Rohprodukt hat ein A : A'-Verhältnis von 3 : 1. Nach der Reinigung erhalt man die Titelverbindung, die sich oberhalb von 150 "C zersetzt, in einer Ausbeute von 3 %. Geschätzte Reinheit 70 %.
Spektrale Daten für die Verbindungen der Beispiele 2-8
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Alle Produkte, ausser denjenigen des Beispiels 4, hatten ähnliche Spektren : 235 nM (Epsilon 15700-16400), 257 nM (Epsilon 15400-16000). Die Verbindung des Beispiels 4 hatte folgende Werte :
235 nM (Epsilon 17600), 255 nM (Epsilon 18600, sh), 260 nM (Epsilon 19000), 266 nM (Epsilon 17900, sh).
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<tb>
<tb> Chemische <SEP> Verschiebung <SEP> ! <SEP> (ppm) <SEP>
<tb> Verbindung
<tb> der
<tb> Beispiele
<tb> Nr. <SEP> 6-H <SEP> 7-H
<tb> N+-CHg <SEP> O-CHg <SEP> (IH, <SEP> d. <SEP> (IH, <SEP> d, <SEP> Thiazol-H
<tb> (s) <SEP> (3H, <SEP> s) <SEP> 4-5 <SEP> Hz) <SEP> 4-5 <SEP> Hz) <SEP> (IH, <SEP> s) <SEP> andere
<tb> 2 <SEP> 3.20 <SEP> (3H) <SEP> 4.10 <SEP> 5.46 <SEP> 5.90 <SEP> 7.10
<tb> 3. <SEP> 25 <SEP> (3H)
<tb> 3 <SEP> 3. <SEP> 08 <SEP> (3H) <SEP> 4. <SEP> 10 <SEP> 5. <SEP> 46 <SEP> 7. <SEP> 10 <SEP> 5. <SEP> 6-6. <SEP> 4 <SEP>
<tb> 3. <SEP> 15 <SEP> (3H) <SEP> (4H, <SEP> m, <SEP> 7-H,
<tb> CH=CH2)
<tb> 4 <SEP> 3.
<SEP> 04 <SEP> (3H) <SEP> 4. <SEP> 09 <SEP> 5. <SEP> 45 <SEP> 5. <SEP> 94 <SEP> 7. <SEP> 06 <SEP> 4. <SEP> 75 <SEP> (2H. <SEP> s. <SEP>
<tb>
3. <SEP> 21 <SEP> (3H) <SEP> PyrCH)
<tb> 7.66 <SEP> (1H, <SEP> d-d,
<tb> 8 <SEP> Delta <SEP> 4 <SEP> Hz, <SEP>
<tb> Pyr-H)
<tb> 8.12 <SEP> (1H, <SEP> d.
<tb>
8 <SEP> Hz, <SEP> Pyr-H)
<tb> 8. <SEP> 74 <SEP> (2H, <SEP> s, <SEP>
<tb> Pyr-H)
<tb> 5 <SEP> 3. <SEP> 18 <SEP> (3H) <SEP> 4. <SEP> 10 <SEP> 5. <SEP> 45 <SEP> 5. <SEP> 90 <SEP> 7. <SEP> 10 <SEP> 2. <SEP> 50 <SEP> (6H, <SEP> s, <SEP>
<tb> 3. <SEP> 25 <SEP> (3H) <SEP> N <SEP> (CH3) <SEP> 2) <SEP>
<tb> 6 <SEP> 3.10 <SEP> (3H) <SEP> 4.10 <SEP> 5.45 <SEP> 5.90 <SEP> 7.10 <SEP> 1.48 <SEP> (3H, <SEP> t,
<tb> 3. <SEP> 15 <SEP> (3H) <SEP> 7Hz,
<tb> CH2CH3)
<tb> 7 <SEP> 3. <SEP> 05 <SEP> (3H) <SEP> 4.10 <SEP> 5.44 <SEP> 5.95 <SEP> 7.10 <SEP> 1.45 <SEP> (6H, <SEP> t,
<tb> 7 <SEP> Hz, <SEP>
<tb> CH2CH3)
<tb> 8 <SEP> 3.25 <SEP> (9H) <SEP> - <SEP> 5.50 <SEP> 5.97 <SEP> 7.10 <SEP> 1.45 <SEP> (3H, <SEP> t,
<tb> 7 <SEP> Hz, <SEP>
<tb> CH2CH3)
<tb>
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ursprünglich erhaltenen Verbindung XV filtriert :
insbesondere verbessert sich die Ausbeute, wenn man die erneute Filtration mehrere Male wiederholL Die Ausbeute kann auch etwas erhöht werden, wenn man eine geringe Menge des ursprüchglichen tertiären Amins zu dem Filtrat gibt. Dies wird anhand des folgenden Beispiels, das eine Variation des Beispiels 1 darstellt. erläutert.
Beispiel 9
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(Z)-2- (2-Aminothiazol-4-ylcboxylat Ha)
Eine Lösung von Trimethylamin (IM-Lösung in Äther, 10 mi) wird unter Rühren auf einmal zu einer Lösung der Jodverbindung Vlla (4,68 g; 5 mmol) in Äther (500 mi) gegeben. Man rührt die Mischung 10 Minuten und filtriert das ausgefallene Quatemäre Salz (XVa) und wäscht mit einer geringen Menge Äther. Man vereinigt das Filtrat und die Waschflüssigkeiter. und lässt sie weitere 10 Minuten bei Raumtemperatur stehen. Der
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58 g ;(86 %).
Eine Mischung von XVa (4, 20 g ; 4, 22 mmol, Anisol (1 ml) und TFA (40 ml) wird 1, 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man verdampft die Mischung unter vermindertem Druck unterhalb 20 OC und verreibt den dunklen Rückstand mit Isopropyläther (300 ml), um das TFA-Salz (3, 50 g) auszufallen, das abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet wird. Man löst das TFA-Salz in Methanol (50 ml), behandelt mit einer geringen Menge Aktivkohle und filtriert. Man engt das Filtrat unter verringertem Druck ein und gibt zu den Konzentraten Natrium 2-Äthylhexanoat (1M-Lösung in Äthylacetat, 15 ml).
Man verdünnt die Mischung mit Äthylacetat (300 ml), wobei die rohe Titelverbindung (2, 36 g ; Geschätzte Reinheit 50 %) ausfalls. Man filtriert ab, wäscht mit einer geringen Menge Äthylacetat und trocknet. Das Verhältnis von A Isomer zu A Isomer des Rohprodukts ist 1 : 4 (HPLC, Lichrosorb RP-18 ; mobile Phase, I/100M Ammoniumphosphatpuffer, pH 7 - CH30H, 90:10; Retentionszeit, #2 Isomer 6' 54", #3 Isomer 8'29").
Man löst das Rohprodukt (2, 36 g) in einer geringen Menge Wasser und reinigt es mittels HPLC (Waters Associates, System 500, PrepPAK 500/Cig-, mobile Phase, 7 % Methanol). Das, das Produkt enthaltende
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Die Verbindung zersetzt sich allmählich oberhalb 160 C.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.