Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 3-jodoimetylocefalosporyn o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe benzylowa, grupe o wzo¬ rze 2, grupe o wzorze 3 lub grupe o wzorze 4, Ro oznacza atom wodoru lub grupe metoksylowa, a Ri* oznacza grupe Ci—C4-alkilowa, grupe benzy¬ lowa grupe ndtrobenzylowa lub grupe trójalkilosili- lowa o ogólnym wzorze 5, w którym R3, R3* i R3" sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupe Ci—C3- -alkilowa wzglednie Ri' oznacza atom sodu a linia przerywana oznacza wiazanie podwójne w pozycji 2 lub 3.W powyzszej definicji termin „Ci—C4-alkil" ozna¬ cza metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n^butyl, izobu- tyl, IlHrz.butyl lub III-rz.butyl. 3-jodometylocefalosporyny wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa cennymi zwiazkami posred¬ nimi, uzytecznymi przy wytwarzaniu znanych anty- biotylków typu 3-podstawionych metylocefalosporyn.Zwiazki typu cefalosporyn podstawione w po¬ zycji 3 grupa jodometylowa sa znane. Przykladowo, w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ame¬ ryki nr 3 658 799 podano sposób wytwarzania 3-jodo- metylosporyn przez poddanie 3-bromometylocefalo- sporyn lub chlosrometylocefalosporyn reakcji z jod¬ kiem metalu alkalicznego. W opisie tym podano, ze poddajac 3-chlorometylo-7-(2,-tienyloacetamiido)ce- femo-3-karboksyian-4 dwufenylometylu reakcji z jodkiem sodu w acetonie, otrzymuje sie odpo¬ wiedni zwiazek 3-jodometylowy z wydajnoscia od- 10 15 20 25 30 powiadajaca 60% wydajnosci teoretycznej. Jest to jedyna znana twórcom wynalazku publikacja, w której podano wydajnosc takiej reakcji. W reakcji tej stosuje sie zwiazek wyjsciowy, który trzeba dopiero wytworzyc, co znacznie komplikuje caly proces, a ponadto uzyskana wydajnosc jest bardzo niska.S. Karady i wsp. (Tetrahedron Letters, Nr 30, strony 2625—2628, 1974) opisuja sposób wytwarzania zwiazków 3-jodometylo-2-cefem0wych przez pod¬ danie 3-acetoksymetylo-2-cefemu lub 3-karbamoilo- oksymetylo-2-cefemu reakcji z kwasem jodowodo- rowym w rozpsizczalniku niepolarnym.Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 042 585 ujawnia sposób wytwarzania 3-jodome¬ tylocefalosporyn przez poddanie 3-egzometylenoce- famu lub jego sulfotlenku reakcji z korzystnym srodkiem jodujacym i sola metalu alkalicznego z alkoholem o 1—7 atomach wegla lub dwupierscie- niowa arriMyna jako zasada. 3-jodometylocefalosporyny znane sa jako uzy¬ teczne zwiazki posrednie przy wytwarzaniu 3-pod¬ stawionych-metylocefalosporyn, np. jak podano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 658 799. Podczas gdy wytwarzanie 3-jodomety- locefalosporyn jest latwe to sposób wytwarzania jodometylowych zwiazków posrednich z wysoka wydajnoscia jest ciagle jeszcze nieznany fachowcom zajmujacym sie chemia cefaloisporyn, w zwiazku z czym istnieje wielkie nan zapotrzebowanie. 127 858127 858 Wiadomo, ze jodek trójmetylosilil dezalkiluje proste estry alkilowe kwasów karboksylowych [M. jA.~Jung i wsp., J. Amer. Chem. Soc., 99, 968 (1977),'Hó:i Olali, Pfoc* Natl. Acad. Sci. USA, 75 (1974)]. Mieszanina joo)u i fenylotrójmetylosilanu skutecznie deestryfikuje, jak opisano, podobne estry [Ho^Olah, Synthesis, 417 (1977)].Etery I Acetale, Jak .równiez estry alkilowe de- zalkiluje sie za pomoca jodlku trómetylosililu wy¬ tworzonego z cMorotrójmetylosilanu i jodku sodo¬ wego [Morita i wsp., J. Ohem. Soc. Chem. Comm., strony 874—875 (1978)]. Tego samego odczynnika uzywa sie do redukcji sulfotlenków dwualkilowych, lub dwufenylowych [Olah i wsp., Synthesis, 583 (1977) i Olah i wsp., Synthesis, 61 (1979)].Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze 3-al- kanoiloksymetylocefalosporyne lub 3-karbamoilo- ksymetylocefalpsporyne o ogólnym wzorze 6, w któ¬ rym R2 oznacza grupe Ci—C4-alkanoiloksylowa lub grupe o Ogólnym wzorze 7, w którym R2' i R2" sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe Ci—Cs-alkilowa, n oznacza zero lub 1, linia przerywana ma wyzej podane znaczenie, przy czym gdy n oznacza 1, to wówczas podwójne wiazanie przedstawione przerywana linia znajduje sie w po¬ zycji 3, Ro i R maja wyzej podane znaczenie, a Ri ma takie znaczenie jak Ri', przy czym gdy Ri ozna¬ cza atom sodu, to wówczas Ri' oznacza grupe *o wzo¬ rze 5, poddaje sie w aprotonowym rozpuszczalniku, w zasadniczo bezwodnych warunkach, w tempera¬ turze 0—35°C, reakcji z jodkiem trójalkilosililu o ogólnym wzorze 8, w którym R3, Ra* i R3" maja wyzej podane znaczenie, po czym ewentualnie pow¬ staly ester przeprowadza sie w sól sodowa.Wytwarzanie zwiazków typu 3-jodometylocefalo- sporyny o wzorze 1 prowadzi sie korzystnie w tem¬ peraturze okolo 20—25°C.Do aprotonowych rozpuszczalników, które mozna stosowac w sposobie wedlug wynalazku naleza chlorowane rozpuszczalniki weglowodorowe, takie jak chloroform, chlorek metylenu, l,z^dwuchloro- etan 1,1,2-trójchloroetan^ czterochloroetan i podobne chlorowane rozpuszczalniki weglowodorowe, orga¬ niczne nitryle, takie jak nitryl kwasu octowego, nitryl kwasu propionowego, oraz sulfony takie jak sulfolan. Rozpuszczalnikami stosowanymi w sposo¬ bie wedlug wynalazku moga byc jakiekolwiek do¬ godne rozpuszczalniki wyjsciowego zwiazku o wzo¬ rze 6, które nie reaguja z jodkiem alkilosililu. Wy¬ zej wspomniane rozpuszczalniki sa rozpuszczalnika¬ mi zwykle uzywanymi w chemii cefalosporyn i moz¬ na je stosowac w sposobie wedlug wynalazku.Z powodu wysokiej reaktywnosci jodku trójalkh losililu z woda, sposób wedlug wynalazku realizuje sie w zasadniczo bezwodnych warunkach. Zgodnie z tym, rozpuszczalniki korzystnie suszy sie przed uzyciem, a przed uzyciem jodku trójalkilosililu chroni sie go przed wilgocia.Zgodnie ze stechiometria reakcji prowadzonej sposobem wedlug wynalazku, jeden mol jodku trój} alkilosililu reaguje z jednym molem zwiazku o wzo¬ rze 6 z uzyskaniem 3-jodometylocefalosporyny o wzorze 1. Tym niemniej jodek trójalkilosililu moze równiez zredukowac cefalosporyne w postaci sulfo- tlenku do odpowiedniej cefalosporyny w postaci 10 15 20 35 40 60 siarczku, niezaleznie od jego funkcji jako srodka jodujacego. Zgodnie z tym, jesli zwiazek wyjsciowy o wzorze 6 ma postac sulfotlenku, trzeba zastoso¬ wac dodatkowy równowaznik jodku trójalkilosililu.Ponadto, pewne estry zwiazków typu cefalosporyny sa latwo rozszczepiane przez jodek trójalkilosililu i w bezwodych warunkach procesu tworza odpo¬ wiednie estry trójalkilosililowe.Zgodnie z tym, w procesie trzeba stosowac jeden równowaznik jodku trójalkilosililu na kazdy, za¬ leznie od ich ilosci, z tych reaktywnych estrów, jesli sa obecne jako zwiazki wyjsciowe, oraz jeden równowaznik w celu przeprowadzenia reakcji jodo¬ wania z utworzeniem grupy 3-jodometylowej. Ko¬ rzystnie, w celu uzyskania najlepszych wyników stosuje sie molowy nadmiar jodku trójalkalosililo- wego.Gdy zwiazek wyjsciowy o wzorze 6 wystepuje w postaci soli sodowej, nalezy rozumiec, ze karbo- ksylowy anion i sodowy kation tworza sól. Sól ta reaguje w bezwodnych warunkach procesu z jod¬ kiem trójalkilosililu z utworzeniem w pierwszym rzedzie estru trójalkilosililu i jodku sodowego. Dru¬ gi równowaznik molowy jodlku trójalkilosililu re¬ aguje z podstawnikiem 3-alkanoiloksymetylowym lub 3-karbamoiloksymetylowym z utworzeniem od¬ powiednich estrów trójalkilosililowych 3-jodome- tylu, ; Zgodniej tym, tak jak w przypadku grup estro^ wych reagujacych w pierwszym rzedzie z jodkiem sililu, uzywa sie co najmniej dwóch moli jodku trój¬ alkilosililu do przeprowadzania soli sodowej o wzo^ rze6 do estru trójalkilosililowego zwiazku 3-jodome- tylowego. Np. sól sodowa kwasu 7-fenoksyacetami- do-3-acetometylo-3- cefemokarboksylowego - 4 - dys¬ perguje sie w suchym chlorku metylenu i zawiesine te ogrzewa, do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu. Do goracej zawiesiny dodaje sie propylen i dwa równowazniki jodku trójmetylosililu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu okolo 8 godzin i nastepnie odparowuje do sucha. Surowego estru trójmetylosiiilowego kwasu 7-fenoksyacetamid)o-3- jodometylo - 3 - cefemokarbó- ksylowego-4 mozna uzyc nastepnie do reakcji z za¬ danym heterocyklicznym tiolem w celu otrzymania 3-heterocykloliometylo-podstawionej cefalosporyny Proces prowadzony sposobem wedlug wynalazku, korzystnie prowadzi sie w obecnosci akceptora jo-i dowodoru. Korzystnymi akceptorami sa zwiazki takie jak alkeny, dieniyi tlenki alkanów, a korzyst¬ nie alkeny o niskiej masie czasteczkowej, które w reakcji z jodowodorem tworza lotne jodki alkilu.Funkcja akceptora jest usuwanie jakiejkolwiek ilosci jodowodoru obecnego w mieszaninie reakcyj¬ nej, np. takiej, ilosci która tworzy sie z powodu lekkiego nadmiaru jodku trójmetylosililu w srodo¬ wisku reakcji, lub sladowych ilosci w odczynniku.Usuniecie jodowodoru zapewnia uzyskanie czystego produktu reakcji, aczkolwiek reakcja zachodzi w nieobecnosci akceptora. Korzystnymi akceptorami sa olefiny o nizszej masie czasteczkowej, takie jak etylen propylen, butylen, amylen i podobne olefiny„ dieny, takie jak butadien, pentadien, cyklopenta- dien, cykloheksadien itp.127 858 Korzystnymi tlenkami alkenów sa tlenek propy¬ lenu i tlemek butylenu. Z powodu wiekszej lotnosci nizszych jodków alkilu, szczególnie korzystnymi olefiniami do uzycia w sposobie wedlug wynalazku sa etylen i propylen. Etylen jest akceptorem ko¬ rzystnym w przypadku stosowania akceptora w urzadzeniach przemyslowych na wielka skale, w których mozliwe jest latwe zastosowanie cisnienia w reaktorach. Alternatywnie, przez mieszanine, re¬ akcyjna mozna przepuszczac strumien gazowego etylenu w celu zachowania wystarczajacego pozio¬ mu akceptora w czasie procesu.We wzorze 6n oznacza zero lub 1, co wskazuje na fakt, ze wyjsciowy zwiazek typu cefalosporyny moze miec postac siarczku lub sulfotlenku. Gdy n = 1, grupa siulfotleniku w zwiazku wyjsciowym zostaje zredukowana, zapewniajac otrzymanie 3-jo- cometyl ocefalosporyny w postaci siarczku o wzo¬ rze 1 (n = 0).Przerywana li 3 i 4 pozycja pierscienia zwiazku o wzorze 6 wska-^ zujer ze podwójne wiazanie moze znajdowac sie w pozycji 2 lub 3. Tym niemniej, jesli jako zwiazku wyjsciowego uzywa sie sulfotlenku cefalosporyny (n=l), podwójne wiazanie cefemowego ukladu, pierscieniowego znajduje sie w pozycji 3, 4. Jesty zwiazek wyjsciowy jest w postaci siarczku (n. = 0). podwójne wiazanie moze znajdowac sie w pozycji albo 2,3. albo 3,4. Zgodnie z tym, jesli w sposobie wedlug wynalazku stosuje sie zwiazek 2-cefemowy przedstawiony wzorem 6, tworzy sie zwiazek 3-jo- dometylo-2-cefemowy o wzorze 1. Jesli jako zwia¬ zek wyjsciowy stosuje sie zwiazek 3-cefemowy albo w postaci siarczku, albo w postaci sulfotlenku, pro¬ dukt przedstawiony wzorem 1 jest 3-jodometylo-3- -cefemem w postaci siarczku.Jak wyzej wspomniano, pewne estry zazwyczaj uzywane w chemii cefaloisporyn do zabezpieczenia funkcji kwasu karboksylowego w czasteczce reaguja z jodkiem trójmetylosililu i ulegaja rozszczepianiu.Benzylowe grupy estrowe podstawione w pierscie¬ niu fenylowym grupa nitrowa, np. p^nitrobenzyIo¬ we grupy estrowe sa oporne na rozszczepienie w warunkach procesu. Tak wiec ester p^nitrobenzyIo¬ wy w warunkach procesu prowadzonego sposobem wedlug "wynalazku jest zasadniczo nierealktywny.Zwiazek wyjsciowy typu cefalosporyny przedsta¬ wiony wzorem 6 moze byc estrem sililowym, np. estrem trójalkilosililowym. Estry sililowe zwiazków typu cefalosporyny sa znane. Zwykle otrzymuje sie je przez poddanie cefalosporyny w postaci kwasu, w warunkach bezwodnych, w .rozpuszczalniku apro- tonowym, reakcji z czynnikiem sililujacym, takim . jak trójmetylosililoacetamiid losdliloacetaimid, lub szescioalkilodwusilan np. szes- cioimetylodwusilazan.Alternatywnie, sól sodowa cefalosporyny mozna poddac reakcji z chlorkiem trójalkilosililu z uzyska¬ niem estru trójalkilosililowego. Zwiazki wyjsciowe o wzorze 6, w którym Ri oznacza grape trój-(Ci—C4- -alkilo)sililowa otrzymuje sie za pomoca srodków Kiililujacych znanymi sposobami, jak wyzej opisano.Zwiazek wyjsciowy o wzorze 6, przeznaczony do uzycia w procesie, mozna estryfikowac z zastosowa¬ niem zwyklych grup estrowych powszechnie uzy¬ wanych w tej dziedzinie technika do zabezpieczenia grupy karboksylowej w pozycji 4 podczas reakcji, bez zwracania uwagi na jej stabilnosc wzgledem jodku trójalkilosililu. Jesli nastapi odszczepienie 5 grupy estrowej w konkurencji z alkenoiloksylowa lub karbainoiloksylowa grupa R2 w pozycji 3, roz¬ szczepienie estru da ester, trójalkilosililowy utwo¬ rzony z udzialem jodku trójalkilosililu. Tak utwo¬ rzony ester trójalkilosililowy pelni te sama funkcje io zabezpieczajaca co grupa estrowa zwiazku wyjscio¬ wego.Symbol Ri we wzorze 6 oznacza estrowa grupe zabezpieczajaca funkcje kwasu karboksylowego lub kation sodowy. W dziedzinie techniki dotyczacej u cefalosporyn uzywa sie zwykle licznych grup estro¬ wych w celu zabezpieczenia funkcji kwasu karbo¬ ksylowego pirzy C4, jak równiez innych funkcji kwasu -karboksylowego, usytuowanych gdziekolwiek w czasteczce cefalosporyny np. w lancuchu bocz- tt nym w pozycji 7. Np. grupy karboksylowe moga byc polaczone z grur-ami fenylowyini fenyloacetyló- wegó lancucha bocznego lub"w polozeniu a fenyio- acetylowego lancucha bocznego.Do grup estrowych uzywanych zwykle, takze w 25 sposobic wedlug wynalazku, naleza IJI-rz.butyl, benzyl, p-nitrcbenzyl oraiz grupy sililowe np. trój- alikilosilil taki jak trójmetylosilil. Te grupy esitrowe charakteryzuje podatnosc na hydrolize w warun¬ kach kwasowych lub zasadowych wzglednie na roz- ao szczepienie w warunkach redukujacych, np. w przypadku wodoru in statu nascendi lub w jarzy- padku katalitycznej hydrogenolizy. - - Symbol R2 we wzorze 6 oznacza lub Ci—Cialka- noiloksyl np. acetoksyl, propionyloksyl lub butyry- 31 loksyl, karbamoilóksyl, wzglednie podstawiona gru¬ pe karbamoiloksylowa, taka jak metylokarbamoilo- ksyl, dwumetylokaonbamoilolkisyl dwuetylokarbamo- iloksyl, metyloetylokarbamodloksyl, n-butylokarba- moiloksyl i podobne jedno- lub dwupodstawione w ,grapy karbamoiloksylowe.Korzystna grupa zwiazków wyjsciowych o wzo¬ rze 6 sa ester p^nitrobenzylowy kwasu 7-fenoksy- ace1amido-3-acetoksymetylo-3-c»fem«karboksylow go-4, ester benzylowy kwasu 7-(2-tienyloacetamido). 45 -3-acetoiksy|metylo-3icefei^^ ester p-nitrcbfcnzylowy kwasu - 1~(2-tienyloacetamido)-3- -acetoksymetyto-?^cefemoikairboksylowego-4, ester p^nitrobenzyiowy. kwasu 7-fenyloacetamido-3-kar- bamcal^syme*ylo-3^efemotorboksylowego--4, ester |0 Ill^rz.feutiylowy kwasu 7-(2~tienyloacetamid)o)-3« -acetoksyn^ty]^3-(^emokarboksylowego^4, ester metylowy kwa.su 7-metoksy-7-(2-tienyloacetamido)- -3-acetoksyT^tylo-^-cefemokarboksylowego-'4, ester trójmetylosililowy kwasu 7-[syn-2-(trityloami!notia- 55 zol-4-ilo)*2- metoksyiminoaceta™ tyio-3-cefemokairbokfiylowego-4 i ester dwufenylo- metylowy kwasu 7-fenyloacetamido-3-acetoksyme- tylo-3-cefemoi^rbo^sylowego^4..Przykladami jodków trójalkilosililu o wzorze 8 60 sa. jodek trójmetylosdlilu, jodek trójetylosililu, jodek '" trój-n-propylosililu, jodek metylodwuetylosililu, jo¬ dek dwumetyloetylosiUilu, jodek metyloetylo-n-pro- pyloisililu i podobne jodki Ci—C3-alkilowe. Jodki trójalkilosililu stosowane.w sposobie wedlug wyna- 6 laztou, otrzymuje sie zwyklymi metodami, Sa one7 127 858 8 Substancjami bardzo reaktywnymi. Reaguja latwo ze zwiazkami zawierajacymi aktywny wodór z utwo¬ rzeniem ich sililowych pochodnych. Korzystnym jodkiem trójalkilosililu jest w sposobie wedlug wy¬ nalazku jodek trójmetylosDdlu (TMSI). Jodka trój- alkilosililu, w sklad których wchodza wyzsze grupy alkilowe, np. jodek trójetylasililu, sa mniej reak-i tywne w sposobie wedlug wynalazku, przez co wy¬ magany jest dluzszy czas reakcji w celu otrzymania produktu z pozadana wydajnoscia.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 6 i 3-jodometyloce- falosporyny o wzorze 1 bedace produktami mai zwylkla konfiguracje cefalosporym. Lancuch boczny w pozycji 7 odpowiada konfiguracji fi, a atom wo¬ doru lub grupa metoksylowa (Rp ) w pozycji 7 znajduja sie w konfiguracji. a. W zwiazkach, w któ¬ rych znajduje sie grupa oksyimimowa w polozeniu a w lancuchu bocznym grupa ta moze wystepowac albo w konfikuracji syri, albo w konfiguracji anti, korzystnie w konfiigfuracji syn. 3-jodometylowe pochodne cefalosporyn o wzo¬ rze 1 sa zwiazkami posrednimi przy wytwarzaniu, 3-podstawioniych metylocefalosporyn, takich jak cefalosporyny podstawione w pozycji 3 heterocyk-j liczna grupa tiometylowa. Trójalkttosililowe estry produktu podstawionego w pozycji 3 grupa jodome- tylowa, jesli zostaly utworzone przez rozszczepienie estrów w pirocesie jodowania, poddaje sie reakcji z heterocykMcznymi tóolaini w celu utworzenia estru trójalkilo sililowego cefalosporyny podstawionej w pozycji 3 grupa heterocyiklotiometylowa.Ester sililowy poddaje sie nastepnie hydrolizie w celu utworzenia zadanego produktu w postaci.wol¬ nego, kwasu. Np., ester dwufenylometylpwy kwasu 7/H2-tienyloacetajmido)-3-a^ karboksylowego-, poddaje sde w chlorku metylenu reakcji.-& dwoma xównowazin|kaimi jodku trójmety¬ losililu w teimperaturze, 25°C z .uzyskaniem estru trójmetylosililowego kwasu :7 ^r(2-tienyloacetami- do)^-jodometylo^3-cefeanokarb^ksylow^ego-4 w roz¬ tworze wraz z, prjoduktarni ubocznymi, jodkiem dwufenylometylui octanem toójmetylosililu.Do mieszaninyreakcyjnej wprowadza sie 1-me- tylo-lH-tetrazolo-5^tiol, dwumetyloformamid i ak¬ ceptor jodowodoru np. alken lub tlenek alkenu, taki jak propylen lub tlenek propylenu i prowadzi sie w temperaturze pokojowej miukleofilowa reakcje podstawienia 3-jodómetylocefalosporyny (produktu otrzymanego w procesie jodowania z zastosowaniem tiolu. Po hydrolitycznym odszozepieniu estrowej grupy trójmetylosililowej odzyskuje sie produkt, kwas 7 ^-(2-tienyloacetamido)-3-(l-metylo-lH-tetra- zol-5-ilotiometylo)-3-cefemokarboksylowy-4.Przyklady zaimeszczone w dalszej czesci opisu, ilustruja sposób wedlug wynalazku. Podane w przykladach widma magnetycznego rezonansu jadro¬ wego (NMR) otrzymano za pomoca spektrometru VarianAssociates TV6p przy uzyciu czterometylosila- niu jako standardu wewnetrznego. Przesuniecia che- mieczne wyrazone sa w wartosciach <5 w ppm, a stale sprzezenia (J) wyrazone sa w cyklach na sekunde (cps). Sygnaly zidentyfikowane sa jak nastepuje: s = singlet, d = dublet, q — kwartet i m = multiplet. "" • Widma w podczerwieni (IR) oznaczono za pomoca spektrometru Beckman Acculab 3.Widma masowe oznaczono za pomoca spektro¬ metru Varian MAT 731.V Wszystkie reakcje, w których zastosowano jodek, trójmetylosililu (TMSI) prowadzono w atmosferze azotu w kolbie osuszonej plomieniem.Przyklad I. Otrzymywarnie estru p-nitroben- zylowego kwasu 7 /?-fenoksyacetamido-3-jodorr:ety- i§ lo-S-cefemokarboiksylowego^.Do roztworu 241 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu 7 ^-fenjOksyacetamido-3-acetoksymetylo-3-ce- femokarboksylowego-4 w 3 ml chlorku' metylenu dodaje sie szybko 0,14 ml jodku trójmetylosililu, 15 i mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu okolo 1 godziny w temperaturze pokojowej. Postep reakcji sledzi sie za pomoca chromatografii cienkowarstwo¬ wej.Mieszanine reakcyjna o barwie wyraznie porna- M ranczowej przenosi sie do rozdzielacza, rozciencza dodatkowa iloscia chlorku metylenu i przemywa kolejno 10% wodnym roztworem tiosiarczanu sodo¬ wego ó temperaturze lodu, 10% roztworem wodoro¬ weglanu sodowego i nasyconym roztworem chlorku 25 sodowego. Mieszanine reakcyjna osusza sie bez¬ wodnym siarczanem magnezowym, saczy i odparo¬ wuje do< sucha pod zmniejszonym cisnieniem w lazni z zimna woda, w wyniku czego otrzymuje sie 0,25 g estru pHnitrobenzylowego kwasu 7 jff-feno- 30 ksyacetamido-3-jodometylo-3 -cefemokarboksylowe- go-4 w postaci ciala stalego o barwie zlotej. Wy¬ dajnosc 92%.Widmo produktu w podczerwieni, badane w deu¬ terowanym chloroformie {warstwa) wykonuj naiste- 31 pujace maksima absorpcji: 1771, 1715 i 1678 cm-1.Widmo magnetyczne rezonansu jadrowego, bada¬ ne w deuterowanym chloroformie, wykazuje naste¬ pujace sygnaly: 5,88 (q, J = 6H2 i 10 Hz, CrH), 5,40 (s, CH2 estru, 2H), 5,05 (a J = 6 Hz, C6-H), 4,55 tt (s, CH2 fenoksy 2H), 4,40 (s, CH2J, 2H), 3,65 (AEq, J = 19 Hz, C2-H).Widmo masowe produktu otrzymane za pomoca desorpcji polem elektrycznym wykazuje nastepuja¬ ce jony molekularne: (M+l)+ = 610, (M-127)+ = 45 =«*.Przyklad II. Otrzymywanie estru benzylowe¬ go kwasu 7 ^-fenyloacetamido-3-jodometylo-3-cefe- mokarboksylowego-4.Przy powtórzeniu procesu w warunkach zastoso- m wanych w powyzszym przykladzie I, poddaje sie 812 mg estru benzylowego kwasu 7 jff-fenyloaceta- mido-3 - acetoksymetylo-3 - cefemokarboksylowego-4 w 10 ml chlorku metylenu, w temperaturze 20°C, reakcji z 0,53 ml jodku trójmetylosililu. Otrzymuje sie 0,9 g estru benzylowego produktu podstawionego grupa jodometylowa w pozycji 3 w postaci ciala stalego o barwie bladopomaranczowej. Wydajnosc 96%.Widmo w podczerwieni powyzszego produktu, ba¬ dane w deuterowainVch chloroformie (warstwa) wy* kazuje nastepujace maksima absorpcji: 1775, 1715, 1670 cm-1.Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego po¬ wyzszego produktu badane w deuterowanym chlo- 65 roformie wykazuje nastepujace sygnaly: 7,2—7,49 127858 rii la (aromatyczny, 10H), 4,60 (d, J = 9 Hz, NH), 5,68 (q, J = 5 Hz i 9 Hz, C7-H), 5,21 (s, CH2 estru, 2H), 4,85 (d, J = 5 Hz, C6-H), 4,32 (s, CH2 J, 2H), 3,55 (s, CH2 aminy, 2H) i 3,5 (ABq, J = 19 Hz, C3-H, 2H).Widmo masowe powyzszego otrzymane za pomoca desorpcji polem elektrycznym produktu wykazuje nastepujace jony: (M+l)+= 549, (M—127)+= 421.Przyklad III. Otrzymywanie estru benzylo-| wego kwasu 7 a-metoksy-7 ^-fenoksyacetamici-3- - jodometylo-3-cefemokarboksylowego-4.Przy powtórzeniu procesu w warunkach zastoso¬ wanych w powyzszym przykladzie I, poddaje sie 330 mg estru benzylowego kwasu 7«-metoksy-7 fi- -fenyloacetamido-3-acetoksymetylo-3 - cefemokarbo- ksylowego-4 rozpuszczonego w 4 ml chlorku mety-. len u, w temperaturze okolo 20°C, w ciagu jednej godziny, reakcji z 0,2 ml jodku trójmetylosililu Wyodrebnia sie 0,36 g estru benzylowego produktu podstawionego grupa jodometylowa w pozycji 3 w postaci ciala stalego o barwie zlotej. Wydaj¬ nosc 95lo/o.Widmo produktu w podczerwieni, badane w deu- terowanym chloroformie (warstwa) wykazuje naste¬ pujace maksima aksorpcji: 1770, 1717, 1680 cm""1.Widmo NMR powyzszego produktu badane w deuterowanym chloroformie wykazuje nastepujace sygnaly: 7,1—7,4 (aromatyczny, 10H), 6,58 (s, NH, 1H), 5,27 s, CH2 estru, 2H), 5,0 (s, C6-H), 4,32 (s, CHi J, 2H), 3,66 (s, CH2 amidowy, 2H), 3,39 (s, OCHi), 3,4 (przesloniety szeroki multiplet, C2-H).Widmo masowe powyzszego produktu otrzymane za pomoca desorpcji polem elektrycznym wykajzuje nastepujace jony molekularne: M+ =^ 578, (M — — 127)+ = 451.Przyklad IV. Otrzymywanie estrai IIIrz.-bu- tylowego kwasu 7/M2-tienyloacetamido)-3-jodome- tylo-2-cefemokarboksylowego-4.Przez powtórzenie procesu w warunkach zastoso¬ wanych w powyzszym przykladizde I, poddaje sie 313 mg estru III-rz.butylowego kwasu 7^-(2-tieny- loacetamido)-3-acetoksymetylo-2-cefemokarbokSylo- wego-4 w roztworze w 4 ml chlorku metylenu, w temperaturze 20°C, reakcji z 0,188 ml jodku trój¬ metylosililu. Otrzymuje sie 0,22 g estru 3-jodome- tylo-2-cefemu, stanowiacego produkt. Wydajnosc 61%.Widmo absorpcyjne w podczerwieni powyzszego produktu badane w deuterowym chloroformie (war¬ stwa) wykazuje nastepujace maksima absorpcji: 1770, 1728 i 1665 cm~K Widmo . NMR powyzszego produktu badane w deuterowym chloroformie wykazuje nastepujace sygnaly: 6,9—7,2 (H tienylu, 3H), 6,47 (szeroki 3, C2H), 5,59 (q, J = 4 Hz i 9 Hz, C7-H), 5,21 (d, J = 4 Hz, Ce-H), 5,17 (s, C4-H), 4,19 (ABq, J = = 10 Hz, CHz J), 3,81 (s, CH2 amidu) i 1,5 (s, CH5 9H).Widmo masowe powyzszego produktu otrzymane za pomoca desorpcji polem elektrycznym wykazuje nastepujace jony molekularne: (M+l)+ = 521, (M—127)+ = 393.PrzykladV. Otrzymywanie estru metylowego kwasu 7 a^metoksy-7 ^-(2-tienyloacetamido)-3-jodo. metylo-3-cefemokarboksylowego-4.Do roztworu 50 mg (0,068 mola).estru metylowego kwasu 7 cHmetoksy-7 ^-(2-taenyloacetamido)r3^kar- bamodloksymetylo-3-cefemokarboksylowego-4 w 1 ml deutrochloroformu w probówce do badania i NMR dodaje sie szybko 0,01 ml (0,075 mola) jodku trójmetylosililu. W ciagu 5 minut w tempera/turze 20°C reakcja ulega zakonczeniu, co wykazuj^ sie przez badanie widma NMR mieszaniny reakcyjnej.Zawartosc probówki rozciencza sie chloroformem ii i roztwór przenosi do rozdzielacza. Roztwór prze¬ mywa sie kolejno 10*/« wodnym roztworem tiosiar¬ czanu sodowego o temperaturze lodu, 10% roztwo¬ rem wodoroweglanu sodowego i nasyconym roz^ tworem chlorku sodowego. Roztwór osusza sie; bez- ii wodnym siarczanem sodowym, saczy i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cdsnieniem. Otrzymuje sie 0,033 g estru metylowego zwiazku podstawione¬ go grupa jodometylowa w pozycji 3 w postaci ciala stalego o barwie bladozlotej. Widmo absorpcyjne M powyzszego produktu w podczerwieni badane w chloroformie (warstwa), wykazuje nastepujace mak* sima. absorpcji: 1762, 1718 i 1685 cm""1.Widmo NMR powyzszego produktu badante w deuterowym chloroformie wykazuje nastepujace » sygnaly: 6,9—7,3 (CH tiofenu), 5,02 (s, Ce-H), 4,38 (szeroki s, CH,J), 3,82 (s, CHi lancucha bocznego), 3,80 Przyklad VI. Otrzymywanie kwasu 7^-(2- -tienyloacetamido)-3-(l-metylo-lH-tetrazol-5 - iJ£tio- *• metylo)-3-cefemokarboksylowego-4 z estrem i?trój- metylosililowym kwasu 7/9-(2-tienyioaceta!midp)-3- •Krefemokarbokfiylowego-4 -jako zwiazkiem posred¬ nim; V; Do zawiesiny 0,836 g (2*milimole) soli sottewej * Kwasu 7 ^-<2-tienyloacetamido-3-acetoksymetylo-3- -cefemokarboksylowego-4 (sól sodowa cefaloiyny) w 40 ml suchego chlorku metylenu (Utrzymywanej w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu dodaje sie 0,7 ml (5,5 milimola) 40 chlorotrójmetylosilaou. Sililowanie grupy karbosy- lowej przy Ci prowadizd sie przez 18 godzin i otrzy¬ mana zawiesine o barwie zóltej chlodzi sie do:tem¬ peratury pokojowej. Objetosc zawiesiny zmniejsza sie do polowy przez odparowanie pod zmniejszonyin * cisnieniem i saybko dodaje 0,56 ml (4 miMmole) jodku trójmetylosililu W czasie jednej godziny w temperaturze pokojowej barwa zawiesiny stopnio¬ wo zmienia' sie do wyraznie pomaranczowej.II Po uplywie 11/2 godziny dodaje sie 3 ml suchego dwumetyloformaimidu i 1 ml tlenku propylenu do zawiesiny o barwie pomaranczowej, a nastepnie do¬ daje sie 0,4 g (3,4 milimola) l-metylotetrazdio-5- -tiolu. Reakcje l-metylotetrazolo-5-tiohi z 3-jodo- M metylowa pochodna prowadzi sie w temperaturze pokojowej przez 1 godzine. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej o barwie czarnej dodaje sie 20 ml chlor¬ ku metylenu i 20 ml zimnego rozcienczonego tówa-su solnego (pH 2). Mieszanine miesza sie energicznie przez 20 minut, saczy i oddziela warstwe organicz¬ na. Warstwe organiczna przemywa sie wielokrotnie zimna solanka, osusza siarczanem sodowym i saczy.Zateza sie - warstwe organiczna, w wyniku czego otrzymuje sie ester trójmetylosililowy kwasu 7 fi-{2- H -tienyloacetam;do)-3-(l-metylo-lH-tetrazol-5 - ilotio-li metyio-3-cefem6kairboksylów^gid- 4 zanieczyszczony pewna iloscia DMF". i 2-jodo-l-trójmet'ylosililopro- panolu.Trójmetylosililowa gru|?e estrowa produktu usu¬ wa sie w sposób nastepujacy. Produkt rozpuszcza sie w okolo 200 nil"chlórofórfnu i do roztworu do¬ daje sie stopniowo, w ciagu 2 godzin, utrzymujac pH na poziomie okolo 7,9—80, mieszanine lodu i na¬ syconego wodnego, toztworu wodoroweglanu sodo¬ wego. Faze wodna oddziela sie i ostroznie zakwasza do pH 3,2 za pomoca rozcienczonego kwasil solnego w obecnosci octanu etylu.' Faze wodna przemywa sie kilkakrotnie octanem etylu" f przemywki laczy z warstwa organiczna. Polaczona warstwe organicz¬ na przemywa sie solanka, osusza siarczanem sodo¬ wym, saczy i zateza pod zmniejszonym cisnieniem.Odsacza sie z zatezonegd plynu produkt w postaci wolnego kwasu! Otrzymuje sie 0,70 g kwasu 7/?-(2w -tienylóacetamido)-3-(l-metylo-lH-tetrazól-5 - ilotio- nietylo)-3-cefemokarboksylowego-4. Wydajnosc * 77%.Produkt jest identyczny" z wzorem.Widmo NMR produktu badane w mieszaninie CDC13: dU-^DMSO, 4: lvrobj;/obj. wykazuje naste¬ pujace sygnaly: 7,2 -i 6;96 (2m, 3H), 5,7 5,0 (d, 1H), 4,S2 (s 2H), 3,96 (s, 3H) i 3,75 (m, 4H) d.Produkt badany chromatograficznie na zelu krze¬ mionkowym przy uzyciu- mieszaniny octan ety¬ lu : kwas octowy, 4 :1, obj./obj; wykazuje R = 0,45, Pr zy kla d - VII; Otrzymywanie estru metylo-. wegó kwdsAi:':J7j5-Esyn-2-(2-trityloaminotiaaol-4-ilo)- -2-metóks^feiinoaceta^ido]-3-jodometylo-3- cefemo- karboksylowego-4.: - 0,75 ml deuterochloroformu i 0,071 g (0,1 milimo- la) estru metylowego kwasu 7 /?-[syn-2-(2-tritylo- amiinotiozol^4-ik^^2-nietoksymiin0acetamado]-3 - ace- toksymetylcH3-cefemoikarboksylowego-4 wprowadza do próbki dó badania- NMR. Przez roztwór lagodnie przepuszcza sie propen:; gazowy; a nastepnie dodaje 0,032 ; ml (0,22".'. milimola) jodku trójmetylosililu.Postep rea&cjT sledzi s^ badaniem NMR. Reakcja ulega zakonczeniu w ciagu okolo 31/2 godziny.Mieszanine reakcyjna rozciencza sie zimnym chlorkiem Metylenu, przenosi do rozdzielacza i prze¬ mywa kolejno zimnym rozcienczonym roztworem wodiriynV wodórosiarczynu sodowego, zimnym roz¬ cienczonym roztworem wodnym wodoroweglanu so¬ dowego i zimna solanka. Warstwe organiczna od¬ dziela sie, osusza siarczanem sodowym, po osusze¬ niu saczy i zateza pod zmniejszonym cisnieniem.Z zatezonego plynu odsacza sie 0,059 g produktu w zasadniczo czystej postaci. Wydajnosc76ó/o Widmo NMR (CDCI3): 6,66 (d, 1H, NH amidu}, 6,48 (s, 1H, 5,92 (ABq, UZ), 4,98 (d, 1H), 4,35 (sze¬ roki s, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,83 (s, 3H) i 3,60 (ABq, 2H) d.Widmo IR w chlorku metylenu (warstwa): 1780 cm-1, 1739 cm-1, 1690 cm"1, (szeroki) i- 1672 cm-i.Widmo masowe otrzymane za pomoca desorpcji - polem elektrycznym: M+ = 779; (M-l)+ = 778, (M-127)+ = 652 i (M-128)+ = 651.Zastrzezenia patentowe- ; 1. Sposób wytwarzania 3-jódometylócefelosporyn < o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe 127 858- 12 benzylowa, grupe o wzorze 2, grupe o wzorze 3 lub grupe o wzorze 4, R0 oznacza atom wodoru lub grupe metoksylowa, a Ri' oznacza grupe d-C4-alki- lowa, grupe benzylowa, grupe nitrobenzylowa lub 5 grupe trójalkilosiililowa o ogólnym wzorze 5, w któ¬ rym R3, R3' i R3" sa jednakowe lub rózne i ozna¬ czaja' grupe Ci-C3-alk^^^ wzglednie Ri' oznacza atom -sodu' a linia przerywana oznacza wiazanie podwójne w pozycji 2 lub 3, znamienny tym, ze 10 3-alkanoiloksymetylocefalosporyne lub 3-karbamo- ' iloksymetylocefalosporyne o ogólnym wzorze 6, w którym R2 oznacza grupe Ci-C4-alkanoiloksyl3wa lub grupe o ogólnym wzorze 7, w którym R21 i R2" sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru 15 lub grupe Ci-Cjralkilowa, n oznacza zero lub 1, linia przerywana ma wyzej podane znaczenie, przy czym gdy n oznacza 1, to wówczas podwójne wia¬ zanie przedstawione przerywana linia znajduje sie w pozycji 3, R0 i R maja wyzej podane znaczenie, 20 a Ri ma takie znaczenie jak Ri', przy czym gdy Ri oznacza atom sodu, to wówczas Ri oznacza grupe o wzorze 5, poddaje sie w aprotonowym rozpusz¬ czalniku, w zasadniczo bezwodnych warunkach, w temperaturze 0—35°C, reakcji z jodkiem trójalki- M losililu o ogólnym' wzorze 8, w którym R3, R3' i R3" maja wyzej podane znaczenie, po czym ewrentualnie powstaly ester przeprowadza sie w sól sodowa. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako jodek trójalkilosililu stosuje sie jodek trójme- i0 tyloeilu. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci akceptora jodo-j wodoru. ¦¦•«¦¦¦ 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze M jakp akceptor jodowodoru stosuje sie tlenek propy¬ lenu lub propen. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w reakcji z jodkiem trójalkilosilanu poddaje sie ester p-nitrobenzyIowy kwasu .7 /?-fenoksyacetami- "do-3-acetoksymetyló-3-cefemokarboksylowego-4 lub ester benzylowy kwasu 7 /?-fenyloacetamido-3-ace- toksymetylo-3-cefemokarbok9ylowego-4. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji z jodkiem trójalkilosililu poddaje sie ester ¦IJI-rz. butylowy kwasu 7/M2-tienyloacetamido)-3- -acetoksymetylo-3-cefemokarboksylowego-4. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze, reakcji z jodkiem trójalkilosililu poddaje sie ester metylowy kwasu 7 /?-[syn-2-(2-trityloaminotiazol-4- -ilo)-2-metoksyiminoacetamido]-3-acetoksymetylo-3- -cefemokarbaksylowego-4. 8. Sposób wedlug' zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji z jodkiem trójalkilosililu -poddaje sie ester metylowy kwasu 7 a-metylowy-7^-(2-tienyloaceta- mido)-3- karbamoiloksymetylo-3 - cefemoikarboksylo- wego^4. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru trójmetylosililo- wego 3-jodometylocefalosporyny, poddaje sie 3-al- kanoilóksymetylócefalosporyne lub 3-karbamoilo- ksymetylocefalosporyne, w których wzorze Ri ozna¬ cza dwufenyloimetyl, p-metoksybenzyl, atom sodu reakcji z co najmniej dwoma molami jodku trójme¬ tylosililu na 1 mol estru lub soli.127 858 O Ro R-CWrf\rM , 0 COORJ flzOr 1 -OCHz- fliór 2 CLCH; Wzór 3 N- H Yizór 4 Wzór 5 _ I M 1_ O K R. (?)n R-C-NH ^O li -U-s- o O/MUL-CH,-R. "0-t-<"n 'Zn2 COOR Wzór 6 Ra-Si-3 R'2 Re Wzór? Yizór b PL PL PL PL PL PL PL PL