JP2602669B2 - ２β−ハロゲノ置換メチルペニシリン誘導体の製造法 - Google Patents
２β−ハロゲノ置換メチルペニシリン誘導体の製造法Info
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、２β−ハロゲノ置換メチルペニシリン誘導
体の製造法に関し、より詳しくは、一般式 ［式中Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒはカルボキシル保護
基を示し、R1及びR2は同一又は相異なって水素原子、フ
タルイミド基、ハロゲン原子又はシアルアミノ基を示
す。］ で表わされる２β−ハロゲノ置換メチルペニシリン誘導
体の製造法の改良に関する。
体の製造法に関し、より詳しくは、一般式 ［式中Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒはカルボキシル保護
基を示し、R1及びR2は同一又は相異なって水素原子、フ
タルイミド基、ハロゲン原子又はシアルアミノ基を示
す。］ で表わされる２β−ハロゲノ置換メチルペニシリン誘導
体の製造法の改良に関する。
従来の技術 上記２β−ハロゲノ置換メチルペニシリン誘導体
（Ｉ）は、β−ラクタマーゼ阻害剤或いはセファロスポ
リン系抗生物質の重要な中間体として有用な公知化合物
である。
（Ｉ）は、β−ラクタマーゼ阻害剤或いはセファロスポ
リン系抗生物質の重要な中間体として有用な公知化合物
である。
従来公知の２β−ハロゲノ置換メチルペニシリン誘導
体（Ｉ）の製造方法としては、特開昭49−81380号及び
特開昭58−4788号に開示された方法並びにテトラヘドロ
ンレター（Tetrahedron Lett.）,1973,3001に記載の方
法が知られている。
体（Ｉ）の製造方法としては、特開昭49−81380号及び
特開昭58−4788号に開示された方法並びにテトラヘドロ
ンレター（Tetrahedron Lett.）,1973,3001に記載の方
法が知られている。
すなわち、これらは一般式 ［式中、Ｒ、R1、R2及びR3は上記に同じである。］ で表わされるジスルフィド誘導体に塩素、臭素、金属塩
化物又は金属臭化物を反応させることにより公知の２β
−ハロゲノ置換メチルペニシリン誘導体（Ｉ）を得る方
法である。
化物又は金属臭化物を反応させることにより公知の２β
−ハロゲノ置換メチルペニシリン誘導体（Ｉ）を得る方
法である。
発明が解決しようとする問題点 ２β−ハロゲノ置換メチルペニシリン誘導体（Ｉ）
は、ペニシリン誘導体の中でも特に不安定な化合物であ
り、例えばテトラヘドロンレター（Tetrahedron Let
t.）,1973,3001に記載されているように容易に３β−ハ
ロゲノ置換セファロスポリンに異性化することが知られ
ている。このように不安定な２β−ハロゲノ置換メチル
ペニシリン誘導体（Ｉ）を工業的に製造するためには、
反応時間が短く、副生成物も少ないことが望ましく、ま
た後処理遠も簡便であることが望ましい。
は、ペニシリン誘導体の中でも特に不安定な化合物であ
り、例えばテトラヘドロンレター（Tetrahedron Let
t.）,1973,3001に記載されているように容易に３β−ハ
ロゲノ置換セファロスポリンに異性化することが知られ
ている。このように不安定な２β−ハロゲノ置換メチル
ペニシリン誘導体（Ｉ）を工業的に製造するためには、
反応時間が短く、副生成物も少ないことが望ましく、ま
た後処理遠も簡便であることが望ましい。
しかし、塩素や臭素等のハロゲンガスを用いる従来法
は反応の制御が困難であり、副生成物が生じやすい。ま
た塩化銅や臭化銅のような金属ハロゲン化物を用いる方
法は、（ａ）不均一な反応系であるため大量合成等にお
いては撹拌等に問題がある。（ｂ）反応で生じたメルカ
プト誘導体と金属イオンとのスラリー状の金属錯体の
過等に難点がある；（ｃ）その残渣も産業廃棄物として
公害の問題がある；（ｄ）使用溶媒は無水溶媒を必要と
する等スケールアップ上に問題を残しており、到底工業
的に満足できる方法とは言い難い。
は反応の制御が困難であり、副生成物が生じやすい。ま
た塩化銅や臭化銅のような金属ハロゲン化物を用いる方
法は、（ａ）不均一な反応系であるため大量合成等にお
いては撹拌等に問題がある。（ｂ）反応で生じたメルカ
プト誘導体と金属イオンとのスラリー状の金属錯体の
過等に難点がある；（ｃ）その残渣も産業廃棄物として
公害の問題がある；（ｄ）使用溶媒は無水溶媒を必要と
する等スケールアップ上に問題を残しており、到底工業
的に満足できる方法とは言い難い。
本発明の目的は、上記の各問題点のない２β−ハロゲ
ノ置換メチルペニシリン誘導体（Ｉ）の新規な製造方法
を提供することにある。
ノ置換メチルペニシリン誘導体（Ｉ）の新規な製造方法
を提供することにある。
問題を解決するための手段 本発明者は、ジスルフィド誘導体（II）から２β−ハ
ロゲノ置換メチルペニシリン誘導体（Ｉ）の工業的な製
造に供することができる新しい方法について鋭意探索し
た結果、ジルルフィド誘導体（II）を亜硝酸塩もしくは
亜硝酸エステルの存在下でハロゲン化水素酸と反応させ
る簡便な操作で２β−ハロゲノ置換メチルペニシリン誘
導体（Ｉ）が高純度且つ高収率で効率よく製造できるこ
とを見出し、本発明を完成するに至った。
ロゲノ置換メチルペニシリン誘導体（Ｉ）の工業的な製
造に供することができる新しい方法について鋭意探索し
た結果、ジルルフィド誘導体（II）を亜硝酸塩もしくは
亜硝酸エステルの存在下でハロゲン化水素酸と反応させ
る簡便な操作で２β−ハロゲノ置換メチルペニシリン誘
導体（Ｉ）が高純度且つ高収率で効率よく製造できるこ
とを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は一般式 ［式中Ｒはカルボキシル保護基を示し、R1及びR2は同一
又は相異なって水素原子、フタルイミド基、ハロゲン原
子又はアルシアミノ基を示し、R3は含窒素複素環式基を
示す］ で表わされるアゼチジノンジスフィルド誘導体とハロゲ
ン化水素酸とを亜硝酸塩及び／又は亜硫酸エステルの存
在下で反騰させることにより下記一般式 ［式中、Ｒ、R1及びR2は上記に同じであり、Ｘはハロゲ
ン原子を示す。］ で表わされるペニシリン誘導体を得ることを特徴とする
２β−ハロゲノ置換メチルペニシリン誘導体の製造法に
係るものである。
又は相異なって水素原子、フタルイミド基、ハロゲン原
子又はアルシアミノ基を示し、R3は含窒素複素環式基を
示す］ で表わされるアゼチジノンジスフィルド誘導体とハロゲ
ン化水素酸とを亜硝酸塩及び／又は亜硫酸エステルの存
在下で反騰させることにより下記一般式 ［式中、Ｒ、R1及びR2は上記に同じであり、Ｘはハロゲ
ン原子を示す。］ で表わされるペニシリン誘導体を得ることを特徴とする
２β−ハロゲノ置換メチルペニシリン誘導体の製造法に
係るものである。
本明細書において、特に上記一般式（Ｉ）及び（II）
において、Ｒ、R1、R2及びR3及びＸで示される基は、次
のようなものである。
において、Ｒ、R1、R2及びR3及びＸで示される基は、次
のようなものである。
Ｒで表わされるカルボキシル保護基としては、通常公
知のものでよく、具体的には、例えば特開昭49−81380
号公報及びエッチ．イー．フライン編セファロスポリン
アンド ペニシリンズ、ケミストリー アンド バイ
オロジー（1972年 アカデミックプレス発行）に記載の
ものをいずれも使用できる。好ましいＲ基としては、例
えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、
トリクロロチル等の置換又は非置換アルキル基；ベンジ
ル、ジフェニルメチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メト
キシベンジル等の置換又は非置換アラルキル基；アセト
キシメチル、アセトキシエチル、プロピオニルオキシメ
チル、ピバロイオキシメチル、ピバロイルオキシエチ
ル、ピバロイルオキシプロピル、ベンゾイルオキシメチ
ル、ベンゾイルオキシエチル、ベンジルカルボニルオキ
シメチル、シクロウヘキシカルボニルオキシメチル等の
シアルオキシアルキル基；メトキシメチル、エトキシメ
チル、ベンジルオキシメチル等のアルコキシアルキル
基；その他、テトラヒドロピラニル基、ジメチルアミノ
エチル基等が例示される。
知のものでよく、具体的には、例えば特開昭49−81380
号公報及びエッチ．イー．フライン編セファロスポリン
アンド ペニシリンズ、ケミストリー アンド バイ
オロジー（1972年 アカデミックプレス発行）に記載の
ものをいずれも使用できる。好ましいＲ基としては、例
えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、
トリクロロチル等の置換又は非置換アルキル基；ベンジ
ル、ジフェニルメチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メト
キシベンジル等の置換又は非置換アラルキル基；アセト
キシメチル、アセトキシエチル、プロピオニルオキシメ
チル、ピバロイオキシメチル、ピバロイルオキシエチ
ル、ピバロイルオキシプロピル、ベンゾイルオキシメチ
ル、ベンゾイルオキシエチル、ベンジルカルボニルオキ
シメチル、シクロウヘキシカルボニルオキシメチル等の
シアルオキシアルキル基；メトキシメチル、エトキシメ
チル、ベンジルオキシメチル等のアルコキシアルキル
基；その他、テトラヒドロピラニル基、ジメチルアミノ
エチル基等が例示される。
本発明書において、R1又はR2で示されるハロゲン原子
としては、塩素原子、臭素原子等が例示でき、また、ア
シルアミノ基としては直鎖又は分枝状、環状又は非環状
で、不飽和結合、窒素、酸素、硫黄原子等を含んでいて
もよい有機カルボン酸から誘導されるアシルアミノ基が
用いられ、例えば一般にペニシリン誘導体の６位及びセ
ファロスポリン誘導体の７位に置換されているアシルア
ミノ基が用いられる。好適なアシルアミノ基としては、
例えばフエニルウアセトアミノ基、フェノキシアセトア
ミノ基、２−チエニルアセトアミノ基、フリルアセトア
ミノ基、ホルミルアミノ基等が挙げられる。
としては、塩素原子、臭素原子等が例示でき、また、ア
シルアミノ基としては直鎖又は分枝状、環状又は非環状
で、不飽和結合、窒素、酸素、硫黄原子等を含んでいて
もよい有機カルボン酸から誘導されるアシルアミノ基が
用いられ、例えば一般にペニシリン誘導体の６位及びセ
ファロスポリン誘導体の７位に置換されているアシルア
ミノ基が用いられる。好適なアシルアミノ基としては、
例えばフエニルウアセトアミノ基、フェノキシアセトア
ミノ基、２−チエニルアセトアミノ基、フリルアセトア
ミノ基、ホルミルアミノ基等が挙げられる。
また、R3で示される含窒素複素環式基としては、ヘテ
ロ原子として窒素原子を１〜４個含有する複素環式基で
あり、これらは更にヘテロ原子としてイオウ原子を１個
含んでいてもよい。例えば、ベンゾチアゾリル基、テト
ラゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基又はピリミ
ジル基等が挙げられる。また、これら含窒素複素環基
は、置換基として、低級アルキル基、特に炭素数１〜４
のアルキル基を１〜３個有していてもよい。特に好まし
い含窒素複素環式基としては、ベンゾチアゾリル基、１
−低級アルキル−テトラゾール−５−イル基等を例示で
きる。
ロ原子として窒素原子を１〜４個含有する複素環式基で
あり、これらは更にヘテロ原子としてイオウ原子を１個
含んでいてもよい。例えば、ベンゾチアゾリル基、テト
ラゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基又はピリミ
ジル基等が挙げられる。また、これら含窒素複素環基
は、置換基として、低級アルキル基、特に炭素数１〜４
のアルキル基を１〜３個有していてもよい。特に好まし
い含窒素複素環式基としては、ベンゾチアゾリル基、１
−低級アルキル−テトラゾール−５−イル基等を例示で
きる。
本発明法で原料として用いるジスルフィド誘導体（I
I）は、例えばテトラヘドロンレター（Tetrahedron Net
t.）,1973,3001に記載の方法で合成することができる。
すなわち、下記一般式 ［式中、Ｒ、R1及びR2は前記に同じである。］ で表わされる化合物と一般式 R3SH （IV） ［式中、R3は上記に同じである。］ で表わされる化合物を加熱下反応させることにより得ら
れる。上記一般式（III）の化合物及び一般式（IV）の
化合物はいずれも公知化合物である。
I）は、例えばテトラヘドロンレター（Tetrahedron Net
t.）,1973,3001に記載の方法で合成することができる。
すなわち、下記一般式 ［式中、Ｒ、R1及びR2は前記に同じである。］ で表わされる化合物と一般式 R3SH （IV） ［式中、R3は上記に同じである。］ で表わされる化合物を加熱下反応させることにより得ら
れる。上記一般式（III）の化合物及び一般式（IV）の
化合物はいずれも公知化合物である。
本発明製造法で使用するハロゲン化水素酸としては、
例えば塩酸、臭化水素酸等が例示できる。
例えば塩酸、臭化水素酸等が例示できる。
また、亜硝酸塩としては、反応に影響を与えない塩な
らばいずれも使用できるが、好ましくはナトリウム、カ
リウム、リチウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マ
グネシウム等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。ま
た亜硝酸エステルとしては特に制限されないが、例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ビチル、イ
ソブチル、アミル、イソアミル等のような炭素数１〜６
のアルキル部分を有する亜硝酸低級アルキルエステル等
が挙げられる。亜硝酸塩と亜硝酸エステルとを併用する
こともできる。
らばいずれも使用できるが、好ましくはナトリウム、カ
リウム、リチウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マ
グネシウム等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。ま
た亜硝酸エステルとしては特に制限されないが、例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ビチル、イ
ソブチル、アミル、イソアミル等のような炭素数１〜６
のアルキル部分を有する亜硝酸低級アルキルエステル等
が挙げられる。亜硝酸塩と亜硝酸エステルとを併用する
こともできる。
上記一般式（II）のジスルフィルド誘導体とハロゲン
化水素酸との使用割合は、ジスルフィド誘導体（II）１
モルに対し、ハロゲン化水素酸を１〜50モル程度、好ま
しくは２〜10モル程度とすればよい。また、亜硝酸塩及
び／又は亜硝酸エステルの使用量は、ジスルフィド誘導
体（II）１モルに対し、0.2〜50モル程度、通常、0.5〜
６モル程度とするのが好ましい。反応は、通常溶媒中で
行なわれる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない
ものであれば特に制限はなく、各種有機溶媒又は有機溶
媒と水との混合溶媒が使用できる。有機溶媒としては、
ジクロルメタン、クロロホルム、ジクロロエタンのよう
なハロゲン化炭化水素系溶媒、エチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル等のようなエーテル系溶媒、ベンゼ
ン、トルエンのような芳香族系溶媒、酢酸エチルのよう
なエステル系溶媒、ヘキサン、石油エーテルのような炭
化水素系溶媒が例示でき、これらは、単独で使用しても
よいし、２種以上を混合して使用してもよい。特に本発
明では、上記有機溶媒と水との二相系溶媒を用いるのが
好ましい、反応温度も特に限定されないが、通常−20℃
から60℃程度、好ましくは−10℃から室温程度の温度に
て行なわれ、反応時間は30分〜24時間程度であるが、通
常、反応は30分〜５時間程度で終了する。
化水素酸との使用割合は、ジスルフィド誘導体（II）１
モルに対し、ハロゲン化水素酸を１〜50モル程度、好ま
しくは２〜10モル程度とすればよい。また、亜硝酸塩及
び／又は亜硝酸エステルの使用量は、ジスルフィド誘導
体（II）１モルに対し、0.2〜50モル程度、通常、0.5〜
６モル程度とするのが好ましい。反応は、通常溶媒中で
行なわれる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない
ものであれば特に制限はなく、各種有機溶媒又は有機溶
媒と水との混合溶媒が使用できる。有機溶媒としては、
ジクロルメタン、クロロホルム、ジクロロエタンのよう
なハロゲン化炭化水素系溶媒、エチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル等のようなエーテル系溶媒、ベンゼ
ン、トルエンのような芳香族系溶媒、酢酸エチルのよう
なエステル系溶媒、ヘキサン、石油エーテルのような炭
化水素系溶媒が例示でき、これらは、単独で使用しても
よいし、２種以上を混合して使用してもよい。特に本発
明では、上記有機溶媒と水との二相系溶媒を用いるのが
好ましい、反応温度も特に限定されないが、通常−20℃
から60℃程度、好ましくは−10℃から室温程度の温度に
て行なわれ、反応時間は30分〜24時間程度であるが、通
常、反応は30分〜５時間程度で終了する。
反応終了後、必要に応じて有機層を分離し、従来公知
の方法により、例えば、再結晶法、クロマトグラフィー
等により処理して目的物を容易に単離することができ
る。
の方法により、例えば、再結晶法、クロマトグラフィー
等により処理して目的物を容易に単離することができ
る。
発明の効果 本発明によれば、次の如き優れた効果が奏される。
（１）目的とする一般式（Ｉ）の２β−ハロゲノ置換メ
チルペニシリン誘導体を高純度且つ高収率で製造でき
る。
チルペニシリン誘導体を高純度且つ高収率で製造でき
る。
（２）反応時間が通常30分〜５時間程度と比較的短く、
副生物も少なく精製工程も簡便であるので不安定な目的
物の異性化や分解等を最少限とできる。
副生物も少なく精製工程も簡便であるので不安定な目的
物の異性化や分解等を最少限とできる。
（３）塩化銅や臭化銅等の金属ハロゲン化物を用いる方
法に比べ、大量合成に際しても撹拌上の問題点がなく、
反応で生じたメルカプト誘導体と重金属イオンとのスラ
リー状金属錯体の過、廃棄の問題点もない。
法に比べ、大量合成に際しても撹拌上の問題点がなく、
反応で生じたメルカプト誘導体と重金属イオンとのスラ
リー状金属錯体の過、廃棄の問題点もない。
（４）水と有機溶媒との二相系溶媒が使用できる。
（５）スケールアップするのも容易で工業的に有利であ
る。
る。
実 施 例 次に実施例を示し、本発明をより具体的に説明する。
実施例 １ ２β−クロロメチル−２α−メチルペナム−３α−カル
ボン酸 ｐ−ニトロベジルエステルの製造 ２−オキソ−４−（ベンゾチアゾール−２−イル）ジ
チオ−α−イソプロペニル−１−アゼチジン酢酸 ｐ−
ニトロベンジルエステル 251mgのジクロルメタン5ml溶
液に15％塩酸2mlを加え、氷冷撹拌下、亜硫酸ナトリウ
ム38mgを水0.5mlに溶解した水溶液を30分間に亘って滴
下した。
ボン酸 ｐ−ニトロベジルエステルの製造 ２−オキソ−４−（ベンゾチアゾール−２−イル）ジ
チオ−α−イソプロペニル−１−アゼチジン酢酸 ｐ−
ニトロベンジルエステル 251mgのジクロルメタン5ml溶
液に15％塩酸2mlを加え、氷冷撹拌下、亜硫酸ナトリウ
ム38mgを水0.5mlに溶解した水溶液を30分間に亘って滴
下した。
氷冷下１時間撹拌後、析出物を過し、液の有機層
を分離し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩
水にて各２回洗い、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し
た。過後液を減圧下濃縮し、残渣を少量のアセトン
に溶かした。不溶物を別し、液を減圧下濃縮し、残
渣をエーテルにて結晶化した。融点104〜105℃。収率98
％。
を分離し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩
水にて各２回洗い、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し
た。過後液を減圧下濃縮し、残渣を少量のアセトン
に溶かした。不溶物を別し、液を減圧下濃縮し、残
渣をエーテルにて結晶化した。融点104〜105℃。収率98
％。
赤外吸収スペクトル（KBr） νmax（cm-1）＝1780,1775 核磁気共鳴スペクトクル（CDCl3） δ（ppm）＝1.49（3H,s） 3.15,3.63（2H,AB−X,J＝16.1Hz,4.2Hz,1.7Hz） 3.60（2H,s） 5.12（1H,s） 5.30（2H,s） 5.37〜5.43（1H,m） 7.57（2H,d,J＝8.3Hz） 8.26（2H,d,J＝8.3Hz） 実施例 ２ ２β−ブロムメチル−２α−メチルペナム−３α−カル
ボン酸 ｐ−ニトロベンジルエステルの製造 ２−オキソ−４−（ベンゾチアゾール−２−イル）ジ
チオ−α−イソプロペニル−１−アゼチジン酢酸 ｐ−
ニトロベンジルエステル 5.01gのジクロルメタン2ml溶
液に10％臭化水素酸49mlを加え、氷冷撹拌下、亜硝酸ナ
トリウム1.43gを水10mlに溶解した水溶液を30分間に亘
って滴下した。室温下１時間撹拌後、析出物を過し、
液の有機層を分離し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液
及び飽和食塩水にて各２回洗い、無水硫酸マグネシウム
にて乾燥した。過後液を減圧下濃縮し、残渣を少量
のアセトンに溶かした。不溶物を別し、液を減圧下
濃縮し、残渣をエーテルにて結晶化した。融点80〜82
℃。収率77％ 赤外吸収スペクトル（KBr） νmax（cm-1）＝1790,1760 核磁気共鳴スペクトクル（CDCl3） δ（ppm）＝1.53（3H,s） 3.15,3.65（2H,AB−X,J＝16.1Hz,4.2Hz,1.7Hz） 3.57（2H,s） 5.18（1H,s） 5.31（2H,s） 5.40〜5.46（1H,m） 7.57（2H,d,J＝8.9Hz） 8.26（2H,d,J＝8.9Hz） 実施例 ３ ２β−クロロメチル−２α−メチルペナム−３α−カル
ボン酸 ｐ−ニトロベンジルエステルの製造 ２−オキソ−４−（１−メチルテトラゾール−５−イ
ル）ジチオ−α−イソプロペニル−１−アゼチジン酢酸
ｐ−ニトロベンジルエステル1.19gのジクロルメタン8
ml溶液に５％塩酸12mlを加え、氷冷撹拌下、亜硝酸ナト
リウム0.43gを水3mlに溶解した水溶液を30分間に亘って
滴下した。室温下５時間撹拌後析出物を過し、液の
有機層を分離し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽
和食塩水にて各２回洗い、無水硫酸マグネシウムにて乾
燥した。過後液を減圧下濃縮し、残渣を少量のアセ
トンに溶かした。不溶物を別し、液を減圧下濃縮
後、残渣をシルカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；
ベンゼン：アセトン＝7:1）に付し、目的物を得た。収
率61％。ここで得られた化合物の赤外吸収スペクトル及
び核磁気共鳴スペクトルは実施例１で得られる化合物と
一致した。
ボン酸 ｐ−ニトロベンジルエステルの製造 ２−オキソ−４−（ベンゾチアゾール−２−イル）ジ
チオ−α−イソプロペニル−１−アゼチジン酢酸 ｐ−
ニトロベンジルエステル 5.01gのジクロルメタン2ml溶
液に10％臭化水素酸49mlを加え、氷冷撹拌下、亜硝酸ナ
トリウム1.43gを水10mlに溶解した水溶液を30分間に亘
って滴下した。室温下１時間撹拌後、析出物を過し、
液の有機層を分離し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液
及び飽和食塩水にて各２回洗い、無水硫酸マグネシウム
にて乾燥した。過後液を減圧下濃縮し、残渣を少量
のアセトンに溶かした。不溶物を別し、液を減圧下
濃縮し、残渣をエーテルにて結晶化した。融点80〜82
℃。収率77％ 赤外吸収スペクトル（KBr） νmax（cm-1）＝1790,1760 核磁気共鳴スペクトクル（CDCl3） δ（ppm）＝1.53（3H,s） 3.15,3.65（2H,AB−X,J＝16.1Hz,4.2Hz,1.7Hz） 3.57（2H,s） 5.18（1H,s） 5.31（2H,s） 5.40〜5.46（1H,m） 7.57（2H,d,J＝8.9Hz） 8.26（2H,d,J＝8.9Hz） 実施例 ３ ２β−クロロメチル−２α−メチルペナム−３α−カル
ボン酸 ｐ−ニトロベンジルエステルの製造 ２−オキソ−４−（１−メチルテトラゾール−５−イ
ル）ジチオ−α−イソプロペニル−１−アゼチジン酢酸
ｐ−ニトロベンジルエステル1.19gのジクロルメタン8
ml溶液に５％塩酸12mlを加え、氷冷撹拌下、亜硝酸ナト
リウム0.43gを水3mlに溶解した水溶液を30分間に亘って
滴下した。室温下５時間撹拌後析出物を過し、液の
有機層を分離し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽
和食塩水にて各２回洗い、無水硫酸マグネシウムにて乾
燥した。過後液を減圧下濃縮し、残渣を少量のアセ
トンに溶かした。不溶物を別し、液を減圧下濃縮
後、残渣をシルカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；
ベンゼン：アセトン＝7:1）に付し、目的物を得た。収
率61％。ここで得られた化合物の赤外吸収スペクトル及
び核磁気共鳴スペクトルは実施例１で得られる化合物と
一致した。
実施例 ４ ２β−クロロメチル−２α−メチルペナム−３α−カル
ボン酸 ｐ−ニトロベンジルエステルの製造 ２−オキソ−４−（ベンゾチアゾール−２−イル）ジ
チオ−α−イソプロペニル−１−アゼチジン酢酸 ｐ−
ニトロベンジルエステル 2.51gをジクロルメタン15ml
に溶解し、氷冷下22％塩酸5mlを加えた後、亜硝酸イソ
アミル650mgのジクロルメタン10ml溶液を滴下した。室
温に戻し１時間撹拌後、析出した不溶物を去し、液
の有機層を分離し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び
飽和食塩水にて各２回洗い、無水硫酸マグネシウムにて
乾燥した。過後液を減圧下濃縮し、残渣をエーテル
にて結晶化した。収率95％。ここで得られた化合物の赤
外吸収スペクトル、核磁気共鳴スペクトルは実施例1.で
得られた化合物と一致した。
ボン酸 ｐ−ニトロベンジルエステルの製造 ２−オキソ−４−（ベンゾチアゾール−２−イル）ジ
チオ−α−イソプロペニル−１−アゼチジン酢酸 ｐ−
ニトロベンジルエステル 2.51gをジクロルメタン15ml
に溶解し、氷冷下22％塩酸5mlを加えた後、亜硝酸イソ
アミル650mgのジクロルメタン10ml溶液を滴下した。室
温に戻し１時間撹拌後、析出した不溶物を去し、液
の有機層を分離し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び
飽和食塩水にて各２回洗い、無水硫酸マグネシウムにて
乾燥した。過後液を減圧下濃縮し、残渣をエーテル
にて結晶化した。収率95％。ここで得られた化合物の赤
外吸収スペクトル、核磁気共鳴スペクトルは実施例1.で
得られた化合物と一致した。
実施例 ５ ２β−クロロメチル−２α−メチル−６βフェニルアセ
トアミドペナム−３α−カルボン酸 ｐ−ニトロベンジ
ルエステルの製造 ２−オキソ−３−（フェニルアセトアミド）−４−
（ベンゾチアゾール−２−イル）ジチオ−α−イソプロ
ペニル−１−アゼチジン酢酸 ｐ−ニトロベンジルエス
テル 295mgのジクロルメタン5mlに15％塩酸2mlを加
え、氷冷撹拌下、亜硫酸ナトリウム38mgを水0.5mlに溶
解した水溶液を30分間に亘って滴下した。冷却下１時間
撹拌後、析出物を過し、液の有機層を分離し、水、
炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて各２回洗
い、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。過後液を
減圧下濃縮し、残渣を少量のアセトンに溶かした。不溶
物を別し、液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（展開溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝
9:1）に付し、目的物を得た。収率91％。
トアミドペナム−３α−カルボン酸 ｐ−ニトロベンジ
ルエステルの製造 ２−オキソ−３−（フェニルアセトアミド）−４−
（ベンゾチアゾール−２−イル）ジチオ−α−イソプロ
ペニル−１−アゼチジン酢酸 ｐ−ニトロベンジルエス
テル 295mgのジクロルメタン5mlに15％塩酸2mlを加
え、氷冷撹拌下、亜硫酸ナトリウム38mgを水0.5mlに溶
解した水溶液を30分間に亘って滴下した。冷却下１時間
撹拌後、析出物を過し、液の有機層を分離し、水、
炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて各２回洗
い、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。過後液を
減圧下濃縮し、残渣を少量のアセトンに溶かした。不溶
物を別し、液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（展開溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝
9:1）に付し、目的物を得た。収率91％。
赤外吸収スペクトル（CHCl3） νmax（cm-1）＝3410,1780 1775,1680 核磁気共鳴スペクトクル（CDCl3） δ（ppm）＝ 1.62（3H,s） 3.37（3H,s） 3.59（2H,s） 5.02（1H,s） 5.14（2H,s） 5.45〜5.70（2H,m） 6.38（1H,d,J＝8Hz） 7.27（5H,s） 7.32（5H,s） 実施例６〜15 以下同様に実施例１に示した方法に従い、反応を行っ
た。得られた一般式（Ｉ）の化合物の物性値を下記第１
表に示す。
た。得られた一般式（Ｉ）の化合物の物性値を下記第１
表に示す。
尚、第１表中、「Bh」はベンズヒドリル基、「PMB」
はパラメトキシベンジル基、「PNB」はパラニトロベン
ジル基を示す。また、第１表中赤外吸収スペクトルに関
し、実施例９及び12はKBr法により、その他の実施例はC
KClを用いて測定した。
はパラメトキシベンジル基、「PNB」はパラニトロベン
ジル基を示す。また、第１表中赤外吸収スペクトルに関
し、実施例９及び12はKBr法により、その他の実施例はC
KClを用いて測定した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 499/897 9164−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 501/10 // Ａ６１Ｋ 31/43 ＡＤＺ Ｃ０７Ｄ 501/10 (72)発明者 山田 省三 埼玉県本庄市大字北堀976番地 (72)発明者 中井 章 岡山県岡山市津島本町５―６―１ (72)発明者 大林 尚志 埼玉県本庄市朝日町3334―４ (56)参考文献 特開 昭60−149590（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−200394（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−185289（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−23990（ＪＰ，Ａ) 実開 昭63−211285（ＪＰ，Ｕ) 実開 昭62−249983（ＪＰ，Ｕ) 実開 昭62−242660（ＪＰ，Ｕ) Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｌ. Ｎｏ．32，Ｐ．3001−3004（1973)
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 ［式中Ｒはカルボキシル保護基を示し、R1及びR2は同一
又は相異なって水素原子、フタルイミド基、ハロゲン原
子又はアルシアミノ基を示し、R3は含窒素複素環式基を
示す］で表わされるアゼチジノンジスフィルド誘導体と
ハロゲン化水素酸とを亜硝酸塩及び／又は亜硫酸エステ
ルの存在下で反応させることにより下記一般式 ［式中、Ｒ、R1及びR2は上記にも同じであり、Ｘはハロ
ゲン原子を示す。］ で表わされるペニシリン誘導体を得ることを特徴とする
２β−ハロゲノ置換メチルペニシリン誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62266943A JP2602669B2 (ja) | 1987-10-21 | 1987-10-21 | ２β−ハロゲノ置換メチルペニシリン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62266943A JP2602669B2 (ja) | 1987-10-21 | 1987-10-21 | ２β−ハロゲノ置換メチルペニシリン誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01110689A JPH01110689A (ja) | 1989-04-27 |
| JP2602669B2 true JP2602669B2 (ja) | 1997-04-23 |
Family
ID=17437838
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62266943A Expired - Lifetime JP2602669B2 (ja) | 1987-10-21 | 1987-10-21 | ２β−ハロゲノ置換メチルペニシリン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2602669B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005035539A1 (ja) | 2003-10-09 | 2005-04-21 | Otsuka Chemical Co., Ltd. | ペニシリン結晶及びその製造法 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104031065A (zh) * | 2014-04-01 | 2014-09-10 | 江西华邦药业有限公司 | 一种他唑巴坦的制备方法 |
-
1987
- 1987-10-21 JP JP62266943A patent/JP2602669B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｌ．Ｎｏ．３２，Ｐ．３００１−３００４（１９７３） |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005035539A1 (ja) | 2003-10-09 | 2005-04-21 | Otsuka Chemical Co., Ltd. | ペニシリン結晶及びその製造法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01110689A (ja) | 1989-04-27 |
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