JPS62161789A - セフアロスポリン類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はふつうセファロスポリンと呼ばれる一群の抗細
菌剤の製造法に関する。

特許文献だけが、シリル化核（（５ｉｌｙｌａｔｅｄｎ
ｕｃｌｅｕｓ　）たとえば７−アミノセファロスポラン
酸（７−ＡＣＡ）または７−アミノデスアセトキシセフ
アロスポラン酸〕と酸塩化物の側鎖酸との反応によるセ
ファロスポリン類の製造法を、数多く開示している。と
ころで当該酸が遊離アミノ基を含む場合は、この基をた
とえばプロトン化によって保護するのが好ましく、そこ
でたとえばセファレキシンをつくるために２−フェニル
グリシルクロリド塩酸塩を使用している。また当該核の
４−カルボキシル基は、シリル化またはエステル化によ
って保護されている。このような特許の幾つかの例とし
ては、米国特許第３，６７１，４４９号、第３．６９４
，４３７号、第３，７４１，９５９号、第３，９５７，
７７３号、３．９６５，０９８号、第４，０５１，１３
１号、および英国特許第１，０７３，５３０号が挙げら
れる。多くの場合、７−ＡＣＡの３−アセトキシ基は、
アシル化前に複素環チオール、たとえばセフオルアニド
（米国特許第４，１００，３４６号およびそのなかに記
載されている従来技術の記載を参照せよ。）、セファト
リジン（米国特許第３，８６７．３８０号）、セフアバ
ロール（米国特許第３，６４１，０２１号）セファゾリ
ン（米国特許第３．５１６，９９７号および第３，８１
９．６２３号）、セファザフルール（米国特許第３，８
２８．０３７号）など、または米国特許第３．９２８，
３３６号に締括されているような、他の型のチオールに
よって交換されている。

本発明により次の構造式を有する新規な化合物が提供さ
れる。

ただし、Ｂはクロロ、メトキシ、または−ＣＩ　２Ｅで
あり、Ａは（ＣＨ３）　ｚｓｉ−または容易に開裂でき
るエステル保護基であり、この保護基は好ましくはベン
スヒドリン、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メト
キシベンジル、トリクロロエチル、フェナシル、アセト
ニル、メトキシメチル、５−インダニル、３−フタリジ
ル、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、１−
〔（エトキシカルボニル）オキシタエチルからなる群か
ら選ばれ、Ｅ−、Ｓ−Ｚであり、ＺはＮ原子２．３また
は４個と０およびＳからなる群から選ばれる原子、零ま
たは１個を含む５員または６員の好ましくは５員の芳香
族複素環を表わし、当該複素環は所望によりハロ、０１
〜Ｃ４アルキル好ましくはメチル０１〜Ｃ４アルコキシ
、シアノ、ニトロ、Ｃ８〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ２〜
Ｃ４アルケニル、トリフルオロメチル、０１〜Ｃ４アル
キルチオ、ジ（ＣＩ〜Ｃ４アルキル）アミノ、フェニル
、ベンジル、４個までの炭素原子のアルコキシアルキル
、−ＣＯＯ５ｉ（Ｃｌｆｚ）ｓ−（ＣＨｇ）、ＣＯＯ５
ｉ（ＣＨｚ）ｓ　（ただしｎはｌ、２、または３であり
、好ましくはｎは１である）からなる群から選ばれる１
個または２個の、好ましくは１個の置換基により置換さ
れており、−５−Ｚの当該硫黄原子は複素環Ｚの炭素原
子に結合しており、当該芳香族複素環は好ましくはトリ
アゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、またはチ
アジアゾールである。

本発明の好ましい個々の具体例は、ＡがＣＨＩ であるものである。

また本発明により次の構造式 〔ただしＢはクロロ、メトキシ、または−ＧＨｚＥであ
り、Ａは（Ｃ１ｈ）＋５ｉ−１または容易に開裂できる
エステル保護基であり、Ｅは水素、 あり、ＺはＮ原子２．３、または４個とＯおよびＳから
なる群から選ばれる原子、零または１個を含む５員また
は６員の芳香族複素環を表わし、当該複素環は所望によ
り八日、Ｃｌ−Ｃａアルキル、Ｃ３〜Ｃ４アルコキシ、
シアノ、ニトロ、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃｚ　”
　Ｃａアルケニル、トリフルオロメチル、Ｃ，−Ｃ，ア
ルキルチオ、ジ（Ｃ＋〜Ｃ４アルキル）アミノ、フェニ
ル、ベンジル、４個までの炭素原子をもつアルコキシア
ルキル、−ＣＯＯＳｉ　（Ｃｌ３）　！　、−（Ｃｌ（
ｚ）　−ＣＯＯ５ｉ　（ＣＩ＋）　＃（ただしｎは［２
、または３である）からなる群から選ばれる１個または
２個の置換基により置換されており、−５−Ｚの硫黄原
子は複素環Ｚの炭素原子に結合している〕の化合物の製
造法も提供される。この方法は次の構造式 ％式％ 〔ただしＢはクロロ、メトキシ、または−Ｃ１ｈＥであ
り、Ａは（ＣＨＩ）＊５ｉ−１または容易に開裂できる
エステル保護基であって好ましくはベンズヒドリル、ベ
ンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、
５−インダニル、３−フタリジル、ピバロイルオキシメ
チル、アセトキシメチル、１−〔（エトキシカルボニル
）オキシ〕エチルからｌ −０−Ｃ−Ｎｉｌ□、または−５−Ｚであり、ＺはＮ原
子２．３、または４個のＯおよびＳからなる群から選ば
れる原子、零または１個を含む５員または員の、好まし
くは５員の芳香族複素環を表わし、当該複素環は所望に
よりハロ、Ｃ８〜Ｃ４アルキル好ましくはメチル、０１
〜Ｃ４アルコキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ３〜Ｃ４シクロ
アルキル、ＣＺ〜Ｃ４アルケニル、トリフルオロメチル
、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、ジ（Ｃ＋〜Ｃ，アルキル）
アミノ、フェニル、ベンジル、４個までの炭素をもつア
ルコキシアルキル、　Ｃ００Ｓｉ（Ｃｌｈ）　３、（Ｃ
Ｈｚ）、、ＣＯＯ５ｉ（ＣＨ３）ｚ　（ただしｎは１．
２または３であり、好ましくはｎは１である）からなる
群から選ばれる１個または２個の、好ましくは１個の置
換基により置換されており、−５−Ｚの硫黄原子は複素
環Ｚの炭素原子に結合しており、当該芳香族複素環は好
ましくはトリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾー
ル、またはチアジアゾールである〕を有する化合物の無
水不活性有機溶剤、好ましくは塩化メチレン中の溶液に
０〜１００℃の範囲の、好ましくは０〜２０℃の範囲の
温度でカルボキシル化反応が完結するまで乾燥二酸化炭
素を加えることからなる。

上記方法の好ましい個々の具体例は、八が（ＣＩＩｉｈ
Ｓｉ−であり、Ｂがクロロ、メトキシ、または−ＣＩｈ
Ｅであり、Ｅが水素、 ＣＩ＋。

であるものである。

さらに、次の構造式 〔ただしＲ−Ｃ−は２〜２０個の炭素原子を含む有機カ
ルボン酸のヒドロキシル基の除去後の残基であり、Ｂは
クロロ、メトキシ、または−ＣＩｌ□Ｅまたは−Ｓ−Ｚ
であり、ＺはＮ原子２．３、または４個と０およびＳか
らなる群から選ばれる原子零または１個を含む５員また
は６員の、好ましくは５員の芳香族複素環を表わし、当
該複素環は所望によりハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル好まし
くはメチル、０１〜Ｃ４アルコキシ、シアノ、ニトロ、
Ｃ３・〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、
トリーフルオロメチル、ＣＩ−Ｃａアルキルチオ、ジ（
０１〜Ｃ４アルキル）アミン、フェニル、ベンジル、４
個までの炭素を有するアルコキシアルキル、−ＣＯＯＳ
ｉ（Ｃ１ｌｚ）：＋　、（Ｃ１ｈ）−ＣＯＯＳｉ（ＣＨ
：＋）ｚ（ただしｎは１．２、または３であり、好まし
くはｎは１である）からなる群から選ばれる１個または
２個の、好ましくは１個の置換基により置換されており
、−５−Ｚの硫黄原子は複素環Ｚの炭素原子に結合して
おり、当該芳香族複素環は好ましくはトリアゾール、テ
トラゾール、オキサジアゾール、またはチアジアゾール
である〕を有する通常のセファロスポリンの製造法は、
次の構造式（ただしＡは（Ｃｌｌｚ）３ｓｉ　　、また
は好ましくはベンズヒドリル、ヘンシル、ｐ−ニトロベ
ンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリクロロエチル、フ
ェナシル、アセトニル、メトキシメチル、５−インダニ
ル、１−（（エトキシカルボニル）オキシュエチル、３
−フタリジル、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメ
チルからなる群から選ばれる容易に開裂できるエステル
保護基であり、Ｂは上記と同一意味を有する）を有する
シリル化核を、当該有機カルボン酸の酸塩化物でアシル
化し、ついで基Ａを水素に変え、所望によりＡおよびＢ
上の保；Ｗ暴を除去する順次の工程からなるが、この製
造法のために、アシル化前に、無水不活性有機溶剤、好
ま臂（は塩化メチレン中の当該シリル化核の溶液に、０
〜１００℃の範囲の好ましくは０〜２０°Ｃの範囲の温
度で、カルボキシル化反応が完結するまで、乾燥二酸化
炭素を加えることによって当該シリル化核を次の構造式 （ただしＡおよびＢは上記と同一意味を有する）の化合
物に変えることを特徴とする改良法が、本発明により提
供される。

上記方法の好ましい具体例はＡが（ＣＩＩ＋）ｚｓｉ−
であり、Ｂがクロロ、メトキシ、または−Ｃ１ｌ□Ｅ園 ｌｈ であるものである。

ここで特定されるような通常のセファロスポリンは抄録
を含めて特許または化学文献に従来記載されているもの
である。

喝（薬の例示的３彫Ｗ汰 以下の特定の１桑作例は、７−アミノ−３−複素環−チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸の合成に一般
に応用できる。

（ａ）７−アミノ−３−（１−カルボキシメチルテトラ
ゾール−５−イル−チオメチル）−３−セフェム−４−
カルボン酸 （１）かきまぜ機、温度調節器、温度計、窒素人口管を
備えた三ツロフラスコに７−アミツセフアロスボラン酸
く好ましくは１−ルエンスルホン酸法により再結晶した
）　　１８　ｇ　（０，０６６モル）と０．１Ｍ、ｐＨ
６，４のリン酸緩衝液（−塩基性、０．ＬＨ，Ｏのリン
酸ナトリウム２０、７　ｇおよび二塩基性無水のリン酸
ナトリウム８．５ｇを２１となるまで）３００ｎｊ２を
入れた。

（２）工程（１）に記載の混合物をかきまぜて、重亜硫
酸ナトリウム１．５ｇと１−カルボキシメチル−５−メ
ルカプトテトラゾールニナトリウム１６ｇ（０，０７８
モル）を加えた。

（３）かきまぜを続け、窒素を混合物に１０分間バブル
した。

（４）かきまぜと窒素の流入を保って、スラリを２０分
で５６℃に加熱した。この時間の間に重炭酸ナトリウム
６．５ｇを少量ずつ加えた。

（５）　　かきませと窒素の流入を続けて、溶液の温度
を５６℃に４時間保った。ｐＨを６．２〜６．６の間に
保持すべきである。

（６）反応混合物を水浴で５℃に冷した。

（７）１対１のリン酸／水溶液５０ｍ１を混合物に加え
または濃塩酸を加え２．０〜３．０のｐＨにした。

（８）濾過で生成物を集めた。濾過ケーキを冷水２０ｍ
１で洗い、ついで冷メタノール２００□ｌで洗った。

（ｂ）　（１）　　７−アミノセファロスポラン酸２．
７２　ｇと５−メルカプト−１−メチル−１ｔ！−テト
ラゾール１．１６　ｇを無水アセトニトリル１４ｍ１に
懸濁した。ついで、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル
錯塩４．２５　ｇを加え、熔解した。溶液を５０°Ｃに
２時間加熱し反応を進行させた。反応溶液を冷し、水１
４ｍβを加え、水冷条件下アンモニア水でｐＨを４．０
に調節した。析出結晶を濾過し、水５　ｍｌで洗い、つ
いでアセトン５　ｍ（ｌで洗い、乾かして７−アミノ−
３−（５−（１−メチル−１゜２．３．４−テトラゾリ
ル）チオメチル〕−△３−セフェム−４−カルボン酸３
．　ＯＯｇ（９１，５％収率）を得た。融点２２４〜２
２６”ｃ　（分解）。

（２）次は上記（１）で使った三フッ化ホウ素−ジエチ
ルエーテル錯体の代りに三フッ化ホウ素錯塩を使った結
果である。

１　　　酢酸錯塩（約４０　）　　　　　　　６．８２
　　　フェノール錯塩（約２５）　　　　１０．９４　
酢酸錯塩　　　　２．４ 反−五と」１一体　　　双−皇ユ笈 ５０℃、２時間　　　　８２．５ ５０℃、２時間　　　　７７．５ ５０℃、２時間　　　　８８．７ ０〜５℃、８時間　　　９０．５ （３）上記（１）で、アセトニトリルの代りにプロピオ
ニトリルを使うと８７．８％の収率を得た。

（４）　　上記＋１）で、アセトニトリルの代りにスル
ホランを使い、反応条件を２０℃、１０時間にすると９
０．５％の収率を得た。

（５）上記（１）で、１２Ｎ塩酸１．２５ｍ１を反応溶
液に加え、水冷条件で２時間かきまぜ、析出結晶を濾過
し、アセトン５ｍｌずつで２回洗い、乾かすと７−アミ
ノ−３−（５−（１−メチル−１，２，３，４−テトラ
ゾリル）チオメチル〕−へ３−セフェム−４−カルボン
酸の塩酸塩３．２０ｇ（８８，０％収率）を得た。

融点１８４〜１８６℃（分解）。

（Ｃ）　　上記操作（ｂ）の方式で、５−メルカプト−
１−力ルボキシメチル−１，２，３，４−テトラゾール
を７−アミノ−３−（５−（１−カルボキシメチル−１
，２，３，４−テトラゾリル）チオメチル〕−３−セフ
ェムー４−カルボン酸に変えた。融点１８３℃（分解）
。

同一操作に従い、しかし使ったチオールの代りに下記の
チオール等モル量を使って、次のような構造式の夫々の
生成物を得た。

生成物 う Ｚ＝ メチルメルカプタン　　　　　メチル エチルメルカプタン　　　　　エチル ブチルメルカプタン　　　　　ブチル ペンチルメルカプタン　　　　ペンチルメノ メー メノ メルカプタン　　　　　　　　ル ヘンゼンチオール　　　　　　フェニルベンジルメルカ
プタン　　　　ヘンシルフェネチルメルカプタン　　　
フェネチル１−ナフタレンチオール　　　１−ナフチル
２−ナフタレンチオール　　　２−ナフチル２−チェニ
ルメルカプタン　　２−チェニル３−チェニルメルカプ
タン　　３−チェニル２−フリルメルカプタン　　　２
−フリル３−フリルメルカプタン　　　３−フリル２−
ピリジンチオール　　　　２−ピリジル４−ピリジンチ
オール　　　　４−ピリジル２−ピラジンチオール　　
　　ピラジン−２−イル ジアゾール　　　　　　　　　アソールーＺ−イル −ル　　　　　　　　　　−ル−３−づｌしこのように
して得られる好ましい試薬は、Ｚが次の構造式 ％式％ ついでこれらの生成物を実施例１および次の操作におい
て、？−ＡＤＣＡの代りに使用する。

下記実棒例で使う酸塩化物の代りに種々の他の酸塩化物
を使って、通常のセファロスポリンを合成できる。この
ような反応は実施例２の生成物のアシル化に限定されず
、一般に蒸気で定義し直接例示したチオールの実施例１
〜８の操作を使って得られる生成物のアシル化を含む。

そこで、たとえば米国特許第３．７４１．９５９号のよ
うに当該技術で熟知のように、７−アミノ位に望むアシ
ル基を五人するためハロゲン化アシルを選択できる。そ
こで、次の一般構造弐で定義されるものを含め（しかし
これに限定されないが）特定のアシル基を導入できる。

（ｉ　）　　　Ｒ’Ｃｌ１ＨｚｎＣＯ−ただしＲｕはア
リール（炭素環または複素環）、シクロアルキル、置換
アリール、置換シクロアルキル、または非芳香族または
メソイオン複素環基であり、ｎは１〜４の整数である。

この基の例はフェニルアセチル、置換フェニルアセチル
たとえばフルオロフェニルアセチル、ニトロフェニルア
セチル、アミノフェニルアセチル、アセトギシフェニル
アセチル、メトキシフェニルアセチル、メチルフェニル
アセチル、またはヒドロキシフェニルアセチル、Ｎ、Ｎ
−ビス（２−クロロエチル）アミノフェニルプロピオニ
ル、チェソー３−アセチル、４−イソオキサシリルアセ
チル、置換４−イソオキサシリルアセチル、ピリジルア
セチル、テトラゾリルアセチル、またはシトノンアセチ
ル基を含む。置換４−イソオキサシリル基は３−了り−
ルー５−メチルイソオキザヅールー４−イル基であるこ
とができ、当３亥了り−ル暴はたとえばフェニルまたは
ハロフェニル、たとえばクロロフェニルマタハプロモフ
ェニルである。この型のアシル基の一つは３−０−クロ
ロフェニル−５−メチルイソオキサゾール−４−イル−
アセチルである。

（ｉｉ）　　　ＣｎＨｚ−＋ＣＯ− ただしｎは１〜７の整数である。当該アルキル基は直鎖
または枝分れであることができ、望むときは酸素または
硫黄原子が介在でき、またはたとえばシアノ基により置
換されていることができる。このような基の例はシアノ
アセチル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル
、ブチルチオアセチルを含む。

（ｉｉｉ　）　　　Ｃｎ　Ｈｚ　ｎ　−＋　ＣＯ−ただ
しｎは２〜７の整数である。当該基は直鎖または枝分れ
であることができ、また望むときは酸素または硫黄原子
が介在できる。このような基の例はアリルチオアセチル
である。

（ｉｖ） Ｒｖ Ｒ”０−Ｃ−ＣＯ− Ｒ” ただしＲ”は（ｉ）で定義した意味を有し、さらにベン
ジルであることができ、ＲｖおよびＲ′は同一かまたは
異なることができ、各々水素、フェニル、ベンジル、フ
ェネチル、また呟低級アルキルを表わす。このような基
の例はフェノキシアセチル、２−フェノキシ−２−フェ
ニルアセチル、２−フェノキシプロピオニル、２−フェ
ノキシブチリル、ベンジルオキシカルボニル、２−メチ
ル−２−フェノキシプロピオニル、ｐ−タレツキジアセ
チル、ｐ−メチルチオフェノキシアセチルを含む。

（ｖ） ２ｗ ■ Ｒ’５−Ｃ−ＣＯ− Ｒ′ ただしＲｕは（ｉ）で定義した意味を有し、さらにベン
ジルであることができ、ＲｖおよびＲ′は（ｉｖ　）で
定義した意味を有する。このような基の例はＳ−フェニ
ルチオアセチル、Ｓ−クロロフェニルチオアセチル、Ｓ
−フルオロフェニルチオアセチル、ピリジルチオアセチ
ル、Ｓ−ベンジルチオアセチルを含む。

（ｖｉ）　　Ｒ”Ｚ　（ＣＨｚ）−Ｃｏ−ただしＲ’は
（ｉ）で定義した意味を有し、さらにベンジルであるこ
とができ、Ｚは酸素または硫黄原子であり、ｍは２〜５
の整数である。

このような基の例はＳ−ベンジルチオプロピオニルであ
る。

（ｖｉ）　　　Ｒ″’ｃｏ− ただしＲ″は（１）で定義した意味を有する。

このような基の例はベンゾイル、置換ペンゾイル（たと
えばアミノベンゾイル）、４−イソオキサシリルカルボ
ニル、置換４−イソオキサシリルカルボニル、シクロペ
ンクンカルボニル、シドンカルボニル、ナフトイル、置
換ナフトイル（たとえば２−エトキシナフトイル）、キ
ノキサリニルカルボニル、置換キノキサリニルカルボニ
ル（たとえば３−カルボキシ−２−キノキサリニルカル
ボニル）を含む。ベンゾイルの他の可能な置換基はアル
キル、アルコキシ、フェニルを含み、またはカルボキシ
、アルキルアミド、シクロアルキルアミド、了りルアミ
ド、フェニル（低級）アルキルアミド、モルホリノカル
ボニル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル
、テトラヒドロピリジノ、フルフリルアミド、またはＮ
−アルキル−Ｎ−アニリノ、またはその誘導体で置換さ
れたフェニルを含み、上記置換基は２−位または２−位
と６−位にあることができる。このような置換ベンゾイ
ル基の例は２．６−シメトキシベンゾイル、２−ビフェ
ニルカルボニル、２−メチルアミドベンゾイル、２−カ
ルボキシベンゾイルである。

基Ｒｕが置換４−イソオキサシリル基を表わすときは、
置換基は（ｉ）で挙げたものであることができる。この
ような基の例は３−フェニル−５−メチルイソオキサゾ
ール−４−イルカルボニル、３−０−クロロフェニル−
５−メチルイソオキサゾール−４−イルカルボニル、３
−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソオキ
サゾール−４−イルカルボニルである。

ただしＲ’は（ｉ）で定義した意味を有し、Ｘはアミノ
、置換アミノ　（たとえばアシルアミノ、または７−側
鎖のアミノ基をアルデヒドまたはケトンたとえばアセト
ン、メチルエチルケトン、またはアセト酢酸エチルと反
応させることによって得られる基）、ヒドロキシ、カル
ボキシ、エステル化カルボキシ、トリアゾリル、テトラ
ゾリル、シアノ、ハロゲノ、アシルオキシ（たとえばホ
ルミルオキシまたは低級アルカノイルオキシ）、または
エーテル化ヒドロキシ基である。このようなアシル基の
例はα−アミノフェニルアセチル、α−カルボキシフェ
ニルアセチル、２，２−ジメチル−５−オキソ−４−フ
ェニル−１−イミダゾリジニルである。

（ｉ×） Ｘ 区 Ｒ’−Ｃ−ＣＯ− Ｒ” ただしＲ”　、Ｒ’　、Ｒ”は同一かまたは異なること
ができ、各々低級アルキル、フェニル、または置換フェ
ニルを表わす。このようなアシル基の例はトリフェニル
カルボニルである。

（ｘ） Ｒ’−ＮＨ−Ｃ− ただしＲ’は（ｉ）で定義した意味を有し、さらに水素
、低級アルキル、またはハロゲン置換低級アルキルであ
ることができ、Ｙは酸素または硫黄を表わす。このよう
な基の例は ＣＩ　ＣＣＨｔ）ｚＮＨｃｏ−である。

（χｉ） ただしＸは（ｖｉｉ　）で定義した意味を有し、ｎは１
〜′４の整数である。このようなアシル基の例はｌ−ア
ミノシクロヘキサンカルボニルである。

（ｘ’ｉｉ”）アミノアシル、たとえばＲ’ＣＨ（ＮＨ
ｚ）（ＣＨｚ）ａＣＯ−（ただしｎは１〜１０の整数で
ある）または Ｎ　ＨｚＣｎＨ’ｚｎＡ’ｒ（ＣＨｚ）ｓｃ　Ｏ（ただ
しｍは雪または１〜１０の整数であり、ｎは０．１、ま
□たは２である）。ただしＲ’は水素原子、またはアル
キル、アラルキル、またはカルボキシ基、またはＲｕで
定義した基であり、Ａｒはアリーレン基、たとえばｐ−
フェニレンまたは１゜４−ナフチジンである。このよう
な基の例は英国特許明細古筆１．．０５４，８０６号に
明らかにされている。この型の基はｐ−アミノフェニル
アセチル法である。この型の他のアシル基はたとえば天
然産アミノ酸から誘導されるδ−アミノアジポイルおよ
びその誘導体、たとえばＮ−ベンゾイル−δアミノアジ
ポイルを含む。

（ｘｉｉｉ）　　式Ｒ’Ｃ０Ｃ０−の置換グリオキシル
基。

ただしＲｙは脂肪族、芳香族−脂肪族、または芳香族の
基、たとえばチェニル基、フェニル基、または−置換、
二置換、または三置換フェニル基であり、当該置換基は
たとえば１個またはそれ以上のハロゲン原子（Ｆ、Ｃ１
、Ｂ　ｒ　％またはＩ）、メトキシ基、メチル基、また
はアミン基、または縮合ベンゼン環である。

４人されるアシル基がアミノ基を含むときは、種々の反
応段階中これを保護する必要があり得る。

この保ａ！！基は分子の残部、特にラクタムおよび７−
アミド結合に影響を与えることなく加水分解により除去
できるものが便利である。アミノ保護基および４−Ｃ０
ＯＨ位のエステル化基は同一試薬を使って除去できる。

有利な操作は工程の最後の段階で両基を除くことである
。保護されたアミノ基はウレタン、アリールメチル（た
とえばトリチル）アミン、アリールメチレンアミノ、ス
ルフェニルアミノ、またはエナミン型を含む。Ｏ−アミ
ノメチルフェニル酢酸の場合はエナミン保護基が特に有
用である。このような基は希鉱酸たとえば希塩酸、濃有
機酸たとえば濃酢酸、トリフルオロ酢酸、および液体臭
化水素から選ばれる１種またはそれ以上の試薬によりご
く低温で、たとえば−８０℃で一般に除去できる。便利
な保Ｍ１基はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、
これは希鉱酸たとえば希塩酸で、または好ましくは強有
機酸（たとえばギ酸またはトリフルオロ酢酸）でたとえ
ば０〜４０℃で、好ましくは室温（１５〜２５℃）で加
水分解することにより容易に除去される。別の便利な保
護基は２．２．２−トリクロロエトキシカルボニル基で
あり、これは亜鉛／酢酸、亜鉛／ギ酸、亜鉛／低級アル
コール、または亜鉛／ピリジンのような試薬により除去
できる。

アミノ基がプロトン化して残る条件下で酸付加塩として
アミノ酸ハロゲン化物を使うことによりＮＨ２基をＮ　
Ｈ３”　として保護もできる。酸付加塩の形成に使用す
る酸は好ましくはＸ＋１以下のｐｋａ　（２５℃で水中
で）を有するものであり、ただしＸは当該アミノ酸のカ
ルボキシ基のｐｋａ値（２５℃で水中で）である。当該
酸は一価のものが好ましい。実際上は酸ＨＱ（下記参照
）は一般にｐｋａ＜３、好ましくはｐｋａ＜１を有する
。

アシルハロゲン化物がアミノ酸ハロゲン化９ｆｆの塩で
あるとき、本性により特に有利な結果が得られることが
わかった。アミン酸ハロゲン化物は次の構造式を有する
。

ＨｚＮ　　Ｒ＋　　　Ｃ０Ｈａｌ ただしＲ１は二価有機基であり、Ｈａｌは塩素または臭
素である。上記アミノ酸ハロゲン化物の塩は次の構造式
を有する。

ＣＨ３Ｎ　　Ｒ＋　　　ＣＯＨａｌ）　’　Ｑ−ただし
Ｒ１およびＨａｌは上記で定義した意味を有し、Ｑ−は
上記で定義したようなｐｋａを有する酸ＩＩ　Ｑの陰イ
オンである。酸ＨＱは好ましくは強鉱酸、たとえば塩酸
または臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸である。誘
導される群を含む価値あるセフェム抗生物質の理由によ
り、重要なアミノ酸ハロゲン化物はＤ−Ｎ−（α−クロ
ロカルボニル−α−フェニル）メチルアンモニウムクロ
リド、Ｄ　−（ＰｈＣＩＩ（ＮＨ１３）ＣＯＣｌ　）　
”　Ｃｆ−であり、便宜上ここではＤ−α−フェニルグ
リシルクロリド塩酸塩と呼ぶ。

本性により得られ、アシルアミド基 Ｒ”ＣＨ（ＮＨ，）ＣＯＮＨ−（ただしＲｕは上記で定
義した意味をもつ）を有するセファロスポリン化合物は
ケｌ−ンＲ２Ｒ’ＣＯ（ただしＲ２およびＲ３は低級ア
ルキルａ　＜Ｃ，〜Ｃ４）である〕と反応でき次の基 を含むと考えられる化合物を生成する。この型の化合物
はヘタスポリンおよびヘタセファレキシンを含む。

米国特許第４．０１３，６４８号の７〜２０段にあるア
・シル基もここで包含しており、引用文献として合体す
る。

セファロスポリンをつくるため本発明のアシル化法を使
うときは、最終生成物は当該技術で熟知の常法によって
単離、精製される。

次の構造式 〔ただしＢはクロロ、メトキシ、または−ＣＨ２［Ｅで
あり、Ａは（ＣＨｚ）３Ｓｉ−または容易に開裂でき−
５−ｚであり、ＺはＮを２．３、または４原子と０およ
びＳからなる群から選ばれる原子を零または１個含む５
員または６員の芳香族複素環であり、当該複素環は所望
によりハロ、０１〜Ｃ４アルキル、ＣＩ　〜Ｃ４アルコ
キシ、シアノ、ニトロ、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ
２〜Ｃ４アルケニル、トリフルオロメチル、Ｃ，〜Ｃ４
アルキルチオ、ジ（Ｃ＋〜Ｃ４アルキル）アミノ、フェ
ニル、ベンジル、４個までの炭素原子のアルコキシアル
キル、　ＣＯＯ３ｉ（ＣＨｓ）ｓ、 （ＣＨｚ）ｆｉＣＯＯ３ｉ（ＣＨｓ）ｓ　　（ただしｎ
は１．２、または３である）からなる群かち選ばれる′
１個または２個の置換基により置換されており、当該−
５−Ｚ中の硫黄原子は当該複素環Ｚの炭素原子に結合し
ている〕を有する化合物をアシル化する元め本発明で使
用する好ましい塩化アシルは次のちのを含む。

（ａ）　　　Ａ−ＣＨ２−Ｃ−Ｃｊ！ ただしＡは であり、Ｒは水素、ヒドロキシ、またはメトキシであり
、Ｒ′は水素またはメチルであり、望むときは特にプロ
トン化を含む通常の保護基によりアミノ基を保護する。

（ｂ）　　Ｂ　−ＣＨ−Ｃ−Ｃｊ２・ＨＣ１ＮＨ。

ただしＢは を表わし、Ｒ１は水素、ヒドロキシ、またはアセトキシ
であり、Ｒ１がヒドロキシの場合Ｒ２は水素、クロロま
たはヒドロキシであり、Ｒ１が水素またはアセトキシの
場合Ｒ２は水素である。

ただしＲはフェニル、４−ヒドロキシフェニル３．４−
ジヒドロキシフェニル、またはシクロヘキサ−１，４−
ジエン−１−イルである。

ただしＲはフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３．４
−ジヒドロキシフェニル、またはシクロへ＝Ｆササ−，
４−ジエンー１−イルである。

■ ただしＲはフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３．４
−ジヒドロキシフェニル、またはシクロへキサジエン−
１−イルである。

ただしＲ１はフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３，
４−ジヒドロキシフェニル、またはシクロヘキサジエン
−１−イルであり、Ｒ２は水素またはヒドロキシである
。

［ｊ）　　ｈＣ−５−ＣＨｚＣ−Ｃ１；（ｎ）　　　　
Ｂｒ　　ＣＨｚＣ−Ｃ１：ただしＲはフェニル、４−ヒ
ドロキシフェニル、３．４−ジヒドロキシフェニル、ま
たはシクロへキサジエン−１−イルである。

ただしＡは水素または１〜４個の炭素原子のアルキル、
またはＣＨ３５Ｏ！−であり、Ｘは酸素または硫黄であ
り、Ｒはフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３．４−
ジヒドロキシフェニル、またはシクロヘキサ−１，４−
ジエン−１−イルである。

ただしＲは水素またはメチルである。

ただしＲ１およびＲ２は各々水素、クロロ、またはフル
オロである。

（Ｘ）　　　Ｂ−Ｃ１）−５−ｃ　ｒｔ　−ｏｃ　を直 ＮＨ Ｇ＝＝ＮＨ ＮＨま ただしＢは を表わし、Ｒ１は水素、ヒドロキシ、またはアセトキシ
であり、Ｒ′がヒドロキシの場合Ｒ２は水素、クロロ、
またはヒドロキシであり、Ｒ１が水素またはアセトキシ
の場合Ｒ２は水素である。

しＺ Ｈ Ｃ＝Ｏ ＩＩＲ ただしＢは を表わし、Ｒ１は水素、ヒドロキシ、またはアセトキシ
であり、Ｒ１がヒドロキシの場合Ｒ２は水素、クロロ、
またはヒドロキシであり、Ｒ１が水素またはアセトキシ
の場合Ｒ２は水素テあり、Ｒは水素、またはシアンメチ
ルである。

（ｇｇ）　　ＣＩ＋２＝ＣＩｌ−ＣＨ２−Ｓ−ＣＩ＋２
−Ｃ−Ｃｌ（ｉｉ）　　　Ｂ−Ｃ１ｌ−Ｃ−Ｃ１ 〜ＩＩ ただしＢは を表わし、Ｒ１は水素、ヒドロキシ、またはアセトキシ
であり、Ｒ１はヒドロキシの場合Ｒ２は水素、クロロ、
またはヒドロキシであり、Ｒ’が水素またはアセ）・キ
シの場合Ｒ２は水素である。

ただし所望により特にプロトン化を含む通常の保護基に
より当該アミノ基を保護する。

Ｎ１）□ ただし、所望により塩酸塩とする。

１ま ただしＢは を表わし、Ｒ１は水素、ヒドロキシ、またはアセトキシ
であり、Ｒ１がヒドロキシの場合Ｒ２は水素、クロロ、
またはヒドロキシであり、Ｒ１が水素またはアセトキシ
の場合Ｒ２は水素である。

１ま ただしＢは を表わし、Ｒ１は水素、ヒドロキシ、またはアセトキシ
であり、Ｒ１はヒドロキシの場合Ｒ２は水素、クロロ、
またはヒドロキシであり、Ｒ１が水素またはアセトキシ
の場合Ｒ２は水素である。

ただしＢは を表わし、Ｒ１は水素、ヒドロキシ、またはアセトキシ
であり、Ｒ１はヒドロキシの場合Ｒ２は水素、クロロ、
またはヒドロキシであり、Ｒ１が水素またはアセトキシ
の場合Ｒ２は水素である。

酸を還流下で塩化チオニルで処理するような激しい条件
で、酸塩化物はふつう合成されるが、敏感な保護基を含
め敏感な基が存在する場合には、酸の塩と塩化オキサリ
ルとの反応により実際上中性の条件で酸塩化物を合成で
きる。

化学 ？−ＡＤＣＡ　（７−アミツデスアセトキシセフアロス
ポラン酸、ここではまた７−アミツブセファロスボラン
酸とも呼ばれる） ＋置　　　　（ｔ−リエチルアミン） ＋７ＭＣ３（）リメチルクロロシラン）（下記でビス−
トリメチルシリル７−アミツブセファロスボラン酸エス
テルと呼ぶ） （下記でトリメチルシリルオキシカルボニル７−アミノ
ブセファロスボラン酸ＴＭＳエステルと呼ぶ） にＵｚＳｉ　（Ｌ；ｔｈ）ｙ セファレキシンでは　　　Ｒ＝Ｈ− セファドロキシルでは　　Ｒ＝ＨＯ− ス新ｌ津上 ビス−トリメチルシリル７−アミツブセファロスボラン
酸エステルの製造 乾燥塩化メチレン（１００ｍＪ）中の７−八ＤＣＡ（７
−アミツデスアセトキシセフアロスボラン酸または７−
アミツブセファロスポラン酸とも呼ばれる）　　（ｌｏ
ｇ、４６．６８ミリモル）の懸濁液をトリメチルクロロ
シラン（７ＭＣ３）（１），８ｇ。

１３．７ｍ＃、１０８ミリモル）で処理し、ライでトリ
エチルアミン（ＴＥＡ）　　（１０，８６ｇ、　１４．
４ｍｌ、１０７ミリモル）を３０分で滴下した。反応混
合物を２５℃でさらに２時間かきまぜた。ついで反応混
合物をＮＭＲ分析によりシリル化の完結を分析した。Ｎ
ＭＲは−ＣＯｚＳｉＭｅｌと７Ｎ　ＨＳ　ｉ　Ｍ　ｅ　
３の積分比が４６８対４６２であることを示した。こう
して１００％の転化率が得られた。

ス新ビ生ｉ トリメチルシリルオキシカルボニル７−アミノブセファ
ロスボラン酸ＴＭＳエステルの製造ビス−トリメチルシ
リル７−アミツブセファロスポラン酸エステルの反応混
合物をかきまぜ２５℃で４時間二酸化炭素ガスを通し、
ＮＭＲでカルボキシル化の完結を分析した。９５％の転
化率が得られた。

１財１）走 トリメチルシリルオキシカルボニル７−アミノブセファ
ロスポラン酸ＴＭＳエステルから７−（Ｄ−α−アミノ
−ｐ−ヒドロキシフェニルアセトアミド）−３−メチル
−３−セフェム−４−カルボン酸（セファドロキシル）
ＤＭＦ錯体の製造。

トリエチルアミン・ＨＣｌを含むトリメチルシリルオキ
シカルボニル７−アミノブセファロスボラン酸ＴＭＳ混
合物（４６，６８ミリモル）をかきまぜて５℃に冷した
。このスラリをプロピレンオキシド（３，７ｍｌ、５２
．７ミリモル）で処理した。

よくかきまぜてＤ−（−）−２−（４’−ヒドロキシフ
ェニル）グリシルクロリド・ＨＣｌヘミジオキサン溶媒
和物（１３，７ｇ、４８．７ミリモル）を５回に分け５
℃で３時間にわたり添加した。混合物をさらに５℃で２
時間かきまぜた。反応混合物中に固体の酸塩化物は残ら
なかった。最終アシル化混合物をメタノール（５＋＋＋
ｊ！　）で処理し、ついで氷水（６０ｎ１））で処理し
た。温度を５℃に保って、トリエチルアミンでｐＨ２，
３に調節した。水相を分離し、ケイソウ土（「ダイカラ
イド」）を前被覆した濾過器でポリッシュ濾過し、水（
１５ＩＩ１））で洗った。濾液と洗液とをトリエチルア
ミンでＰＨ４，５に調節し、イソプロパツール（１００
＋＋１）とＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２０Ｉｌ
ｌ）を加えた。混合物にセファドロキシルＤＭＦ錯体１
０ｍｇの種を入れ、２５℃でかきまぜ７時間結晶化させ
た。生成物の集め、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２
０ｍｊりおよびアセトン（２×２０１）１））で洗い、
白色結晶性セファドロキシルＤＭＦ錯体１）．５１ｇが
５５．９６％の収率で得られた。ＮＭＲおよびＩＲは標
準試料と一致した。

ＮＭＲによりセファドロキシル１モル当りＤＭＦｌ、９
モルを含むことがわかった。

尖脩拠↓ ７−（Ｄ−α−アミノ−α−フェニルアセトアミド）−
３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸（セファレ
キシン）の製造。

トリエチルアミン・ＨＣｌを含むトリメチルシリルオキ
シカルボニル７−アミノブセファロスポラン酸ＴＭＳエ
ステル（４６，６８ミリモル）をかきまぜて５℃に冷し
た。このスラリをプロピレンオキシド（３，７ｍｌ、５
２．７ミリモル）で処理した。よくかきまぜてＤ　−（
−）　−フェニルグリシルクロリド・ＨＣｌ（１０，２
ｇ、４７．５ミリモル）を５回に分け５℃で５時間にわ
たり加えた。混合物をさらに５℃で２時間かきまぜた。

薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はアシル化の不完全
なことを示した。ついで反応混合物を２５℃に加温し、
１時間かきまぜた。最終アシル化混合物を水（５０ｎｌ
）で処理した。２５℃で２０分かきまぜｐＨを１．４に
調節した。水相を分離し、ケイソウ±（「ダイカライド
」）でポリッシュ濾過し、濾過ケーキを水（１５ｍｊり
で洗った。濃厚なポリッシュした水部分にＤＭＦ　（１
０ｍｊりを加えた。

ついで水溶液を６０〜６３℃に加熱し、トリエチルアミ
ン（１）ｍ１）で１５分処理しｐＨを４．０に保った。

こうして得られた結晶性スラリを５〜１０℃で１時間か
きまぜた。生成物を濾過で集め、水（１０ｍｌ）および
イソプロパノ−ルー水混合物（４対１）１５ＩＩ！で洗
った。こうしてセファレキシン・ＨｚＯ４，４０ｇが得
られた。ＮＭＲおょびＩＲは対照標準一致した。

丈施貫１ ７−アミツブセファロスボラン酸（７−ＡＤＣＡ）の代
りに等モル重量の７−７ミノセフアロスボラン酸（７−
ＡＣＡ）を使って、実施例１．２．４の操作に従ってセ
ファログリシンを製造した。

７−ＡＤＣＡの代りに等モル重量の次の構造式の化合物
を使い、実施例１．２．３の操作に従って次の構造式 を有するセファロスポリンを製造した。

夫範炭ユ ２−フェニルグリシルクロリド塩酸塩の代りに等モル重
量の２−チェニルアセチルクロリドを使い、実施例５の
操作に従ってセファロチンを製造した。

去ｊ１鉗影 上記操作に従い次の構造式 〔ただしＡは（Ｃ１ｈ）　：＋Ｓｉ−または容易に開裂
できるエステル保護基であり、Ｅは水素、ＺはＮ原子２
．３、または４個とＯおよびＳからなる群から選ばれる
原子零または１個を含む５員または６員の芳香族複素環
を表わし、当該複素環ば所望によりハロ、０１〜Ｃ４ア
ルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、シアノ、ニトロ％Ｃ３
〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ，アルケニル、トリフ
ルオロメチル、ｃＩ〜Ｃ４アルキルチオ、ジ（Ｃ１〜Ｃ
４アルキル）アミノ、フェニル、ベンジル、４個までの
炭素をもつアルコキシアルキル、ＣＯＯ５ｉ　（ＣＨ３
）　３、−（ＣＩｌ□）　ｆｉＣＯＯＳ　ｉ　（Ｃ１ｌ
　３）　！　　（ただしｎは１．２または３である）か
らなる群から選ばれる１個または２個の置換基で置換さ
れており、−５−Ｚの当該硫黄原子は複素環Ｚの炭素原
子に結合しており、Ｅは適当な酸塩化物または酸塩化物
塩酸塩と共に望む最終生成物に対し適当な基であり、当
該試薬は必要により保ａｔ基を含んでいる〕を有する化
合物を反応させ、ついで除去が望まれるＡを含め保護基
を除去し、次の化合物が製造された。次の構造式を有す
るＢＲＬ−１６９３１セフアセドリル、セフアバロール
、セファトリジン、セファザフルール、セフアゼトン、
セフオールアニド、セファゾール、セフロキシム、セフ
ァロチン、セファノン、セファロラム、セファピリン、
セフラジン、セファクロール、次の構造式％式％ 次の構造式を有するＨＲ−５８０ セフオフキシム、次の構造式を有するＰＣ−５１８ＣＯ
ＯＨ 次の構造式を有する５ＣＥ−１３６５ シグマセフ（ＳＴ−２１）、次の構造式を有する５Ｑ−
１４４４８ 次の構造式を有する５Ｑ−６７５９０ ＣＯＯＩＩ　　　　　　Ｃｌｈ 次の構造式を有するＬ　（Ｓ）配置をもつＳＱ−ｌｈ 次の構造式を有するＴ−１５５１ 次の構造式を有する化合物 Ｃ０ＯＨＣｌｌ３　　　； ０Ｏ１） および 本発明は広い工業的応用が可能である。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）次の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔（ただしＡは（ＣＨ＿３）＿３Ｓｉ−、または容易に
   開裂できるエステル保護基であり、 Ｂはクロロ、メトキシ、または−ＣＨ＿２Ｅであり、Ｅ
   は水素、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
   化学式、表等があります▼、または −Ｓ−Ｚであり、ＺはＮ原子２、３、または４個とＯお
   よびＳからなる群から選ばれる原子、零または１個を含
   んでいる５員または６員の芳香族複素環を表わし、当該
   複素環は所望によりハロ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ＿３〜Ｃ
   ＿４シクロアルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿４アルケニル、トリ
   フルオロメチル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルチオ、ジ（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４アルキル）アミノ、フェニル、ベンジル、
   ４個までの炭素原子のアルコキシアルキル、 −ＣＯＯＳｉ（ＣＨ＿３）＿３、−（ＣＨ＿２）＿ｎＣ
   ＯＯＳｉ（ＣＨ＿３）＿３（ただしｎは１、２または３
   である）からなる群から選ばれる１個または２個の置換
   基によって置換されており、−Ｓ−Ｚの当該硫黄原子は
   複素環Ｚの炭素原子に結合している〕を有する化合物を
   、無水不活性有機溶媒中２〜２０個の炭素原子を含む有
   機カルボン酸の酸塩化物でアシル化し、ついで基Ａを水
   素に変える工程を含むことを特徴とする次の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし▲数式、化学式、表等があります▼は２〜２０
   個の炭素原子を を含む有機カルボン酸のヒドロキシル基除去後の残基で
   あり、Ｂは上記と同一の意味を有する。）を有するセフ
   ァロスポリン類の製造法。
2. （２）次の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ただしＡは（ＣＨ＿３）＿３Ｓｉ−、または容易に開
   裂Ｂはクロロ、メトキシ、または−ＣＨ＿２Ｅであり、
   Ｅは水素、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式
   、化学式、表等があります▼、または −Ｓ−Ｚであり、ＺはＮ原子２、３、または４個とＯお
   よびＳからなる群から選ばれる原子、零または１個を含
   んでいる５員または６員の芳香族複素環を表わし、当該
   複素環は所望によりハロ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ＿３〜Ｃ
   ＿４シクロアルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿４アルケニル、トリ
   フルオロメチル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルチオ、ジ（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４アルキル）アミノ、フェニル、ベンジル、
   ４個までの炭素原子のアルコキシアルキル、 −ＣＯＯＳｉ（ＣＨ＿３）＿３−（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯ
   ＯＳｉ（ＣＨ＿３）＿３（ただしｎは１、２または３で
   ある）からなる群から選ばれる１個または２個の置換基
   によって置換されており、−Ｓ−Ｚの当該硫黄原子は複
   素環Ｚの炭素原子に結合している〕 を有するシリル化核を、無水不活性有機溶剤中に於て、
   ０〜１００℃の範囲の温度で、カルボニル化反応が完結
   するまで乾燥二酸化炭素を加えることによって、当該シ
   リル化核を次の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただしＡおよびＢは上記と同一の意味を有する）の化
   合物に変え、さらに２〜２０個の炭素原子を含む有機カ
   ルボン酸の酸塩化物でアシル化し、ついで基Ａを水素に
   変える工程を含むことを特徴とする次の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし▲数式、化学式、表等があります▼は２〜２０
   個の炭素原子を 含む有機カルボン酸のヒドロキシル基除去後の残基であ
   り、Ｂは上記と同一の意味を有する。）を有するセファ
   ロスポリン類の製造法。
3. （３）無水不活性有機溶剤中の次の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を、ほぼ等モル重量のＤ−（−）−２−フェニ
   ルグリシルクロリド塩酸塩と反応させ、セファレキシン
   を製造する特許請求の範囲第１項記載のセファロスポリ
   ン類の製造方法。
4. （４）無水不活性有機溶剤中の次の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を、ほぼ等モル重量のＤ−（−）−２−ｐヒド
   ロキシフェニルグリシルクロリド塩酸塩と反応させ、セ
   ファドロキシルを製造する特許請求の範囲第１項記載の
   セファロスポリン類の製造方法。