JPS62161789A - セフアロスポリン類の製造法 - Google Patents
セフアロスポリン類の製造法Info
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-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
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- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
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- Footwear And Its Accessory, Manufacturing Method And Apparatuses (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はふつうセファロスポリンと呼ばれる一群の抗細
菌剤の製造法に関する。
菌剤の製造法に関する。
特許文献だけが、シリル化核((5ilylatedn
ucleus )たとえば7−アミノセファロスポラン
酸(7−ACA)または7−アミノデスアセトキシセフ
アロスポラン酸〕と酸塩化物の側鎖酸との反応によるセ
ファロスポリン類の製造法を、数多く開示している。と
ころで当該酸が遊離アミノ基を含む場合は、この基をた
とえばプロトン化によって保護するのが好ましく、そこ
でたとえばセファレキシンをつくるために2−フェニル
グリシルクロリド塩酸塩を使用している。また当該核の
4−カルボキシル基は、シリル化またはエステル化によ
って保護されている。このような特許の幾つかの例とし
ては、米国特許第3,671,449号、第3.694
,437号、第3,741,959号、第3,957,
773号、3.965,098号、第4,051,13
1号、および英国特許第1,073,530号が挙げら
れる。多くの場合、7−ACAの3−アセトキシ基は、
アシル化前に複素環チオール、たとえばセフオルアニド
(米国特許第4,100,346号およびそのなかに記
載されている従来技術の記載を参照せよ。)、セファト
リジン(米国特許第3,867.380号)、セフアバ
ロール(米国特許第3,641,021号)セファゾリ
ン(米国特許第3.516,997号および第3,81
9.623号)、セファザフルール(米国特許第3,8
28.037号)など、または米国特許第3.928,
336号に締括されているような、他の型のチオールに
よって交換されている。
ucleus )たとえば7−アミノセファロスポラン
酸(7−ACA)または7−アミノデスアセトキシセフ
アロスポラン酸〕と酸塩化物の側鎖酸との反応によるセ
ファロスポリン類の製造法を、数多く開示している。と
ころで当該酸が遊離アミノ基を含む場合は、この基をた
とえばプロトン化によって保護するのが好ましく、そこ
でたとえばセファレキシンをつくるために2−フェニル
グリシルクロリド塩酸塩を使用している。また当該核の
4−カルボキシル基は、シリル化またはエステル化によ
って保護されている。このような特許の幾つかの例とし
ては、米国特許第3,671,449号、第3.694
,437号、第3,741,959号、第3,957,
773号、3.965,098号、第4,051,13
1号、および英国特許第1,073,530号が挙げら
れる。多くの場合、7−ACAの3−アセトキシ基は、
アシル化前に複素環チオール、たとえばセフオルアニド
(米国特許第4,100,346号およびそのなかに記
載されている従来技術の記載を参照せよ。)、セファト
リジン(米国特許第3,867.380号)、セフアバ
ロール(米国特許第3,641,021号)セファゾリ
ン(米国特許第3.516,997号および第3,81
9.623号)、セファザフルール(米国特許第3,8
28.037号)など、または米国特許第3.928,
336号に締括されているような、他の型のチオールに
よって交換されている。
本発明により次の構造式を有する新規な化合物が提供さ
れる。
れる。
ただし、Bはクロロ、メトキシ、または−CI 2Eで
あり、Aは(CH3) zsi−または容易に開裂でき
るエステル保護基であり、この保護基は好ましくはベン
スヒドリン、ベンジル、p−ニトロベンジル、p−メト
キシベンジル、トリクロロエチル、フェナシル、アセト
ニル、メトキシメチル、5−インダニル、3−フタリジ
ル、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、1−
〔(エトキシカルボニル)オキシタエチルからなる群か
ら選ばれ、E−、S−Zであり、ZはN原子2.3また
は4個と0およびSからなる群から選ばれる原子、零ま
たは1個を含む5員または6員の好ましくは5員の芳香
族複素環を表わし、当該複素環は所望によりハロ、01
〜C4アルキル好ましくはメチル01〜C4アルコキシ
、シアノ、ニトロ、C8〜C4シクロアルキル、C2〜
C4アルケニル、トリフルオロメチル、01〜C4アル
キルチオ、ジ(CI〜C4アルキル)アミノ、フェニル
、ベンジル、4個までの炭素原子のアルコキシアルキル
、−COO5i(Clfz)s−(CHg)、COO5
i(CHz)s (ただしnはl、2、または3であり
、好ましくはnは1である)からなる群から選ばれる1
個または2個の、好ましくは1個の置換基により置換さ
れており、−5−Zの当該硫黄原子は複素環Zの炭素原
子に結合しており、当該芳香族複素環は好ましくはトリ
アゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、またはチ
アジアゾールである。
あり、Aは(CH3) zsi−または容易に開裂でき
るエステル保護基であり、この保護基は好ましくはベン
スヒドリン、ベンジル、p−ニトロベンジル、p−メト
キシベンジル、トリクロロエチル、フェナシル、アセト
ニル、メトキシメチル、5−インダニル、3−フタリジ
ル、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、1−
〔(エトキシカルボニル)オキシタエチルからなる群か
ら選ばれ、E−、S−Zであり、ZはN原子2.3また
は4個と0およびSからなる群から選ばれる原子、零ま
たは1個を含む5員または6員の好ましくは5員の芳香
族複素環を表わし、当該複素環は所望によりハロ、01
〜C4アルキル好ましくはメチル01〜C4アルコキシ
、シアノ、ニトロ、C8〜C4シクロアルキル、C2〜
C4アルケニル、トリフルオロメチル、01〜C4アル
キルチオ、ジ(CI〜C4アルキル)アミノ、フェニル
、ベンジル、4個までの炭素原子のアルコキシアルキル
、−COO5i(Clfz)s−(CHg)、COO5
i(CHz)s (ただしnはl、2、または3であり
、好ましくはnは1である)からなる群から選ばれる1
個または2個の、好ましくは1個の置換基により置換さ
れており、−5−Zの当該硫黄原子は複素環Zの炭素原
子に結合しており、当該芳香族複素環は好ましくはトリ
アゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、またはチ
アジアゾールである。
本発明の好ましい個々の具体例は、AがCHI
であるものである。
また本発明により次の構造式
〔ただしBはクロロ、メトキシ、または−GHzEであ
り、Aは(C1h)+5i−1または容易に開裂できる
エステル保護基であり、Eは水素、 あり、ZはN原子2.3、または4個とOおよびSから
なる群から選ばれる原子、零または1個を含む5員また
は6員の芳香族複素環を表わし、当該複素環は所望によ
り八日、Cl−Caアルキル、C3〜C4アルコキシ、
シアノ、ニトロ、C3〜C4シクロアルキル、Cz ”
Caアルケニル、トリフルオロメチル、C,−C,ア
ルキルチオ、ジ(C+〜C4アルキル)アミノ、フェニ
ル、ベンジル、4個までの炭素原子をもつアルコキシア
ルキル、−COOSi (Cl3) ! 、−(Cl(
z) −COO5i (CI+) #(ただしnは[2
、または3である)からなる群から選ばれる1個または
2個の置換基により置換されており、−5−Zの硫黄原
子は複素環Zの炭素原子に結合している〕の化合物の製
造法も提供される。この方法は次の構造式 %式% 〔ただしBはクロロ、メトキシ、または−C1hEであ
り、Aは(CHI)*5i−1または容易に開裂できる
エステル保護基であって好ましくはベンズヒドリル、ベ
ンジル、p−ニトロベンジル、p−メトキシベンジル、
5−インダニル、3−フタリジル、ピバロイルオキシメ
チル、アセトキシメチル、1−〔(エトキシカルボニル
)オキシ〕エチルからl −0−C−Nil□、または−5−Zであり、ZはN原
子2.3、または4個のOおよびSからなる群から選ば
れる原子、零または1個を含む5員または員の、好まし
くは5員の芳香族複素環を表わし、当該複素環は所望に
よりハロ、C8〜C4アルキル好ましくはメチル、01
〜C4アルコキシ、シアノ、ニトロ、C3〜C4シクロ
アルキル、CZ〜C4アルケニル、トリフルオロメチル
、C1〜C4アルキルチオ、ジ(C+〜C,アルキル)
アミノ、フェニル、ベンジル、4個までの炭素をもつア
ルコキシアルキル、 C00Si(Clh) 3、(C
Hz)、、COO5i(CH3)z (ただしnは1.
2または3であり、好ましくはnは1である)からなる
群から選ばれる1個または2個の、好ましくは1個の置
換基により置換されており、−5−Zの硫黄原子は複素
環Zの炭素原子に結合しており、当該芳香族複素環は好
ましくはトリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾー
ル、またはチアジアゾールである〕を有する化合物の無
水不活性有機溶剤、好ましくは塩化メチレン中の溶液に
0〜100℃の範囲の、好ましくは0〜20℃の範囲の
温度でカルボキシル化反応が完結するまで乾燥二酸化炭
素を加えることからなる。
り、Aは(C1h)+5i−1または容易に開裂できる
エステル保護基であり、Eは水素、 あり、ZはN原子2.3、または4個とOおよびSから
なる群から選ばれる原子、零または1個を含む5員また
は6員の芳香族複素環を表わし、当該複素環は所望によ
り八日、Cl−Caアルキル、C3〜C4アルコキシ、
シアノ、ニトロ、C3〜C4シクロアルキル、Cz ”
Caアルケニル、トリフルオロメチル、C,−C,ア
ルキルチオ、ジ(C+〜C4アルキル)アミノ、フェニ
ル、ベンジル、4個までの炭素原子をもつアルコキシア
ルキル、−COOSi (Cl3) ! 、−(Cl(
z) −COO5i (CI+) #(ただしnは[2
、または3である)からなる群から選ばれる1個または
2個の置換基により置換されており、−5−Zの硫黄原
子は複素環Zの炭素原子に結合している〕の化合物の製
造法も提供される。この方法は次の構造式 %式% 〔ただしBはクロロ、メトキシ、または−C1hEであ
り、Aは(CHI)*5i−1または容易に開裂できる
エステル保護基であって好ましくはベンズヒドリル、ベ
ンジル、p−ニトロベンジル、p−メトキシベンジル、
5−インダニル、3−フタリジル、ピバロイルオキシメ
チル、アセトキシメチル、1−〔(エトキシカルボニル
)オキシ〕エチルからl −0−C−Nil□、または−5−Zであり、ZはN原
子2.3、または4個のOおよびSからなる群から選ば
れる原子、零または1個を含む5員または員の、好まし
くは5員の芳香族複素環を表わし、当該複素環は所望に
よりハロ、C8〜C4アルキル好ましくはメチル、01
〜C4アルコキシ、シアノ、ニトロ、C3〜C4シクロ
アルキル、CZ〜C4アルケニル、トリフルオロメチル
、C1〜C4アルキルチオ、ジ(C+〜C,アルキル)
アミノ、フェニル、ベンジル、4個までの炭素をもつア
ルコキシアルキル、 C00Si(Clh) 3、(C
Hz)、、COO5i(CH3)z (ただしnは1.
2または3であり、好ましくはnは1である)からなる
群から選ばれる1個または2個の、好ましくは1個の置
換基により置換されており、−5−Zの硫黄原子は複素
環Zの炭素原子に結合しており、当該芳香族複素環は好
ましくはトリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾー
ル、またはチアジアゾールである〕を有する化合物の無
水不活性有機溶剤、好ましくは塩化メチレン中の溶液に
0〜100℃の範囲の、好ましくは0〜20℃の範囲の
温度でカルボキシル化反応が完結するまで乾燥二酸化炭
素を加えることからなる。
上記方法の好ましい個々の具体例は、八が(CIIih
Si−であり、Bがクロロ、メトキシ、または−CIh
Eであり、Eが水素、 CI+。
Si−であり、Bがクロロ、メトキシ、または−CIh
Eであり、Eが水素、 CI+。
であるものである。
さらに、次の構造式
〔ただしR−C−は2〜20個の炭素原子を含む有機カ
ルボン酸のヒドロキシル基の除去後の残基であり、Bは
クロロ、メトキシ、または−CIl□Eまたは−S−Z
であり、ZはN原子2.3、または4個と0およびSか
らなる群から選ばれる原子零または1個を含む5員また
は6員の、好ましくは5員の芳香族複素環を表わし、当
該複素環は所望によりハロ、C1〜C4アルキル好まし
くはメチル、01〜C4アルコキシ、シアノ、ニトロ、
C3・〜C4シクロアルキル、C2〜C4アルケニル、
トリーフルオロメチル、CI−Caアルキルチオ、ジ(
01〜C4アルキル)アミン、フェニル、ベンジル、4
個までの炭素を有するアルコキシアルキル、−COOS
i(C1lz):+ 、(C1h)−COOSi(CH
:+)z(ただしnは1.2、または3であり、好まし
くはnは1である)からなる群から選ばれる1個または
2個の、好ましくは1個の置換基により置換されており
、−5−Zの硫黄原子は複素環Zの炭素原子に結合して
おり、当該芳香族複素環は好ましくはトリアゾール、テ
トラゾール、オキサジアゾール、またはチアジアゾール
である〕を有する通常のセファロスポリンの製造法は、
次の構造式(ただしAは(Cllz)3si 、また
は好ましくはベンズヒドリル、ヘンシル、p−ニトロベ
ンジル、p−メトキシベンジル、トリクロロエチル、フ
ェナシル、アセトニル、メトキシメチル、5−インダニ
ル、1−((エトキシカルボニル)オキシュエチル、3
−フタリジル、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメ
チルからなる群から選ばれる容易に開裂できるエステル
保護基であり、Bは上記と同一意味を有する)を有する
シリル化核を、当該有機カルボン酸の酸塩化物でアシル
化し、ついで基Aを水素に変え、所望によりAおよびB
上の保;W暴を除去する順次の工程からなるが、この製
造法のために、アシル化前に、無水不活性有機溶剤、好
ま臂(は塩化メチレン中の当該シリル化核の溶液に、0
〜100℃の範囲の好ましくは0〜20°Cの範囲の温
度で、カルボキシル化反応が完結するまで、乾燥二酸化
炭素を加えることによって当該シリル化核を次の構造式 (ただしAおよびBは上記と同一意味を有する)の化合
物に変えることを特徴とする改良法が、本発明により提
供される。
ルボン酸のヒドロキシル基の除去後の残基であり、Bは
クロロ、メトキシ、または−CIl□Eまたは−S−Z
であり、ZはN原子2.3、または4個と0およびSか
らなる群から選ばれる原子零または1個を含む5員また
は6員の、好ましくは5員の芳香族複素環を表わし、当
該複素環は所望によりハロ、C1〜C4アルキル好まし
くはメチル、01〜C4アルコキシ、シアノ、ニトロ、
C3・〜C4シクロアルキル、C2〜C4アルケニル、
トリーフルオロメチル、CI−Caアルキルチオ、ジ(
01〜C4アルキル)アミン、フェニル、ベンジル、4
個までの炭素を有するアルコキシアルキル、−COOS
i(C1lz):+ 、(C1h)−COOSi(CH
:+)z(ただしnは1.2、または3であり、好まし
くはnは1である)からなる群から選ばれる1個または
2個の、好ましくは1個の置換基により置換されており
、−5−Zの硫黄原子は複素環Zの炭素原子に結合して
おり、当該芳香族複素環は好ましくはトリアゾール、テ
トラゾール、オキサジアゾール、またはチアジアゾール
である〕を有する通常のセファロスポリンの製造法は、
次の構造式(ただしAは(Cllz)3si 、また
は好ましくはベンズヒドリル、ヘンシル、p−ニトロベ
ンジル、p−メトキシベンジル、トリクロロエチル、フ
ェナシル、アセトニル、メトキシメチル、5−インダニ
ル、1−((エトキシカルボニル)オキシュエチル、3
−フタリジル、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメ
チルからなる群から選ばれる容易に開裂できるエステル
保護基であり、Bは上記と同一意味を有する)を有する
シリル化核を、当該有機カルボン酸の酸塩化物でアシル
化し、ついで基Aを水素に変え、所望によりAおよびB
上の保;W暴を除去する順次の工程からなるが、この製
造法のために、アシル化前に、無水不活性有機溶剤、好
ま臂(は塩化メチレン中の当該シリル化核の溶液に、0
〜100℃の範囲の好ましくは0〜20°Cの範囲の温
度で、カルボキシル化反応が完結するまで、乾燥二酸化
炭素を加えることによって当該シリル化核を次の構造式 (ただしAおよびBは上記と同一意味を有する)の化合
物に変えることを特徴とする改良法が、本発明により提
供される。
上記方法の好ましい具体例はAが(CII+)zsi−
であり、Bがクロロ、メトキシ、または−C1l□E園 lh であるものである。
であり、Bがクロロ、メトキシ、または−C1l□E園 lh であるものである。
ここで特定されるような通常のセファロスポリンは抄録
を含めて特許または化学文献に従来記載されているもの
である。
を含めて特許または化学文献に従来記載されているもの
である。
喝(薬の例示的3彫W汰
以下の特定の1桑作例は、7−アミノ−3−複素環−チ
オメチル−3−セフェム−4−カルボン酸の合成に一般
に応用できる。
オメチル−3−セフェム−4−カルボン酸の合成に一般
に応用できる。
(a)7−アミノ−3−(1−カルボキシメチルテトラ
ゾール−5−イル−チオメチル)−3−セフェム−4−
カルボン酸 (1)かきまぜ機、温度調節器、温度計、窒素人口管を
備えた三ツロフラスコに7−アミツセフアロスボラン酸
く好ましくは1−ルエンスルホン酸法により再結晶した
) 18 g (0,066モル)と0.1M、pH
6,4のリン酸緩衝液(−塩基性、0.LH,Oのリン
酸ナトリウム20、7 gおよび二塩基性無水のリン酸
ナトリウム8.5gを21となるまで)300nj2を
入れた。
ゾール−5−イル−チオメチル)−3−セフェム−4−
カルボン酸 (1)かきまぜ機、温度調節器、温度計、窒素人口管を
備えた三ツロフラスコに7−アミツセフアロスボラン酸
く好ましくは1−ルエンスルホン酸法により再結晶した
) 18 g (0,066モル)と0.1M、pH
6,4のリン酸緩衝液(−塩基性、0.LH,Oのリン
酸ナトリウム20、7 gおよび二塩基性無水のリン酸
ナトリウム8.5gを21となるまで)300nj2を
入れた。
(2)工程(1)に記載の混合物をかきまぜて、重亜硫
酸ナトリウム1.5gと1−カルボキシメチル−5−メ
ルカプトテトラゾールニナトリウム16g(0,078
モル)を加えた。
酸ナトリウム1.5gと1−カルボキシメチル−5−メ
ルカプトテトラゾールニナトリウム16g(0,078
モル)を加えた。
(3)かきまぜを続け、窒素を混合物に10分間バブル
した。
した。
(4)かきまぜと窒素の流入を保って、スラリを20分
で56℃に加熱した。この時間の間に重炭酸ナトリウム
6.5gを少量ずつ加えた。
で56℃に加熱した。この時間の間に重炭酸ナトリウム
6.5gを少量ずつ加えた。
(5) かきませと窒素の流入を続けて、溶液の温度
を56℃に4時間保った。pHを6.2〜6.6の間に
保持すべきである。
を56℃に4時間保った。pHを6.2〜6.6の間に
保持すべきである。
(6)反応混合物を水浴で5℃に冷した。
(7)1対1のリン酸/水溶液50m1を混合物に加え
または濃塩酸を加え2.0〜3.0のpHにした。
または濃塩酸を加え2.0〜3.0のpHにした。
(8)濾過で生成物を集めた。濾過ケーキを冷水20m
1で洗い、ついで冷メタノール200□lで洗った。
1で洗い、ついで冷メタノール200□lで洗った。
(b) (1) 7−アミノセファロスポラン酸2.
72 gと5−メルカプト−1−メチル−1t!−テト
ラゾール1.16 gを無水アセトニトリル14m1に
懸濁した。ついで、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル
錯塩4.25 gを加え、熔解した。溶液を50°Cに
2時間加熱し反応を進行させた。反応溶液を冷し、水1
4mβを加え、水冷条件下アンモニア水でpHを4.0
に調節した。析出結晶を濾過し、水5 mlで洗い、つ
いでアセトン5 m(lで洗い、乾かして7−アミノ−
3−(5−(1−メチル−1゜2.3.4−テトラゾリ
ル)チオメチル〕−△3−セフェム−4−カルボン酸3
. OOg(91,5%収率)を得た。融点224〜2
26”c (分解)。
72 gと5−メルカプト−1−メチル−1t!−テト
ラゾール1.16 gを無水アセトニトリル14m1に
懸濁した。ついで、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル
錯塩4.25 gを加え、熔解した。溶液を50°Cに
2時間加熱し反応を進行させた。反応溶液を冷し、水1
4mβを加え、水冷条件下アンモニア水でpHを4.0
に調節した。析出結晶を濾過し、水5 mlで洗い、つ
いでアセトン5 m(lで洗い、乾かして7−アミノ−
3−(5−(1−メチル−1゜2.3.4−テトラゾリ
ル)チオメチル〕−△3−セフェム−4−カルボン酸3
. OOg(91,5%収率)を得た。融点224〜2
26”c (分解)。
(2)次は上記(1)で使った三フッ化ホウ素−ジエチ
ルエーテル錯体の代りに三フッ化ホウ素錯塩を使った結
果である。
ルエーテル錯体の代りに三フッ化ホウ素錯塩を使った結
果である。
1 酢酸錯塩(約40 ) 6.82
フェノール錯塩(約25) 10.94
酢酸錯塩 2.4 反−五と」1一体 双−皇ユ笈 50℃、2時間 82.5 50℃、2時間 77.5 50℃、2時間 88.7 0〜5℃、8時間 90.5 (3)上記(1)で、アセトニトリルの代りにプロピオ
ニトリルを使うと87.8%の収率を得た。
フェノール錯塩(約25) 10.94
酢酸錯塩 2.4 反−五と」1一体 双−皇ユ笈 50℃、2時間 82.5 50℃、2時間 77.5 50℃、2時間 88.7 0〜5℃、8時間 90.5 (3)上記(1)で、アセトニトリルの代りにプロピオ
ニトリルを使うと87.8%の収率を得た。
(4) 上記+1)で、アセトニトリルの代りにスル
ホランを使い、反応条件を20℃、10時間にすると9
0.5%の収率を得た。
ホランを使い、反応条件を20℃、10時間にすると9
0.5%の収率を得た。
(5)上記(1)で、12N塩酸1.25m1を反応溶
液に加え、水冷条件で2時間かきまぜ、析出結晶を濾過
し、アセトン5mlずつで2回洗い、乾かすと7−アミ
ノ−3−(5−(1−メチル−1,2,3,4−テトラ
ゾリル)チオメチル〕−へ3−セフェム−4−カルボン
酸の塩酸塩3.20g(88,0%収率)を得た。
液に加え、水冷条件で2時間かきまぜ、析出結晶を濾過
し、アセトン5mlずつで2回洗い、乾かすと7−アミ
ノ−3−(5−(1−メチル−1,2,3,4−テトラ
ゾリル)チオメチル〕−へ3−セフェム−4−カルボン
酸の塩酸塩3.20g(88,0%収率)を得た。
融点184〜186℃(分解)。
(C) 上記操作(b)の方式で、5−メルカプト−
1−力ルボキシメチル−1,2,3,4−テトラゾール
を7−アミノ−3−(5−(1−カルボキシメチル−1
,2,3,4−テトラゾリル)チオメチル〕−3−セフ
ェムー4−カルボン酸に変えた。融点183℃(分解)
。
1−力ルボキシメチル−1,2,3,4−テトラゾール
を7−アミノ−3−(5−(1−カルボキシメチル−1
,2,3,4−テトラゾリル)チオメチル〕−3−セフ
ェムー4−カルボン酸に変えた。融点183℃(分解)
。
同一操作に従い、しかし使ったチオールの代りに下記の
チオール等モル量を使って、次のような構造式の夫々の
生成物を得た。
チオール等モル量を使って、次のような構造式の夫々の
生成物を得た。
生成物
う
Z=
メチルメルカプタン メチル
エチルメルカプタン エチル
ブチルメルカプタン ブチル
ペンチルメルカプタン ペンチルメノ
メー
メノ
メルカプタン ル
ヘンゼンチオール フェニルベンジルメルカ
プタン ヘンシルフェネチルメルカプタン
フェネチル1−ナフタレンチオール 1−ナフチル
2−ナフタレンチオール 2−ナフチル2−チェニ
ルメルカプタン 2−チェニル3−チェニルメルカプ
タン 3−チェニル2−フリルメルカプタン 2
−フリル3−フリルメルカプタン 3−フリル2−
ピリジンチオール 2−ピリジル4−ピリジンチ
オール 4−ピリジル2−ピラジンチオール
ピラジン−2−イル ジアゾール アソールーZ−イル −ル −ル−3−づlしこのように
して得られる好ましい試薬は、Zが次の構造式 %式% ついでこれらの生成物を実施例1および次の操作におい
て、?−ADCAの代りに使用する。
プタン ヘンシルフェネチルメルカプタン
フェネチル1−ナフタレンチオール 1−ナフチル
2−ナフタレンチオール 2−ナフチル2−チェニ
ルメルカプタン 2−チェニル3−チェニルメルカプ
タン 3−チェニル2−フリルメルカプタン 2
−フリル3−フリルメルカプタン 3−フリル2−
ピリジンチオール 2−ピリジル4−ピリジンチ
オール 4−ピリジル2−ピラジンチオール
ピラジン−2−イル ジアゾール アソールーZ−イル −ル −ル−3−づlしこのように
して得られる好ましい試薬は、Zが次の構造式 %式% ついでこれらの生成物を実施例1および次の操作におい
て、?−ADCAの代りに使用する。
下記実棒例で使う酸塩化物の代りに種々の他の酸塩化物
を使って、通常のセファロスポリンを合成できる。この
ような反応は実施例2の生成物のアシル化に限定されず
、一般に蒸気で定義し直接例示したチオールの実施例1
〜8の操作を使って得られる生成物のアシル化を含む。
を使って、通常のセファロスポリンを合成できる。この
ような反応は実施例2の生成物のアシル化に限定されず
、一般に蒸気で定義し直接例示したチオールの実施例1
〜8の操作を使って得られる生成物のアシル化を含む。
そこで、たとえば米国特許第3.741.959号のよ
うに当該技術で熟知のように、7−アミノ位に望むアシ
ル基を五人するためハロゲン化アシルを選択できる。そ
こで、次の一般構造弐で定義されるものを含め(しかし
これに限定されないが)特定のアシル基を導入できる。
うに当該技術で熟知のように、7−アミノ位に望むアシ
ル基を五人するためハロゲン化アシルを選択できる。そ
こで、次の一般構造弐で定義されるものを含め(しかし
これに限定されないが)特定のアシル基を導入できる。
(i ) R’Cl1HznCO−ただしRuはア
リール(炭素環または複素環)、シクロアルキル、置換
アリール、置換シクロアルキル、または非芳香族または
メソイオン複素環基であり、nは1〜4の整数である。
リール(炭素環または複素環)、シクロアルキル、置換
アリール、置換シクロアルキル、または非芳香族または
メソイオン複素環基であり、nは1〜4の整数である。
この基の例はフェニルアセチル、置換フェニルアセチル
たとえばフルオロフェニルアセチル、ニトロフェニルア
セチル、アミノフェニルアセチル、アセトギシフェニル
アセチル、メトキシフェニルアセチル、メチルフェニル
アセチル、またはヒドロキシフェニルアセチル、N、N
−ビス(2−クロロエチル)アミノフェニルプロピオニ
ル、チェソー3−アセチル、4−イソオキサシリルアセ
チル、置換4−イソオキサシリルアセチル、ピリジルア
セチル、テトラゾリルアセチル、またはシトノンアセチ
ル基を含む。置換4−イソオキサシリル基は3−了り−
ルー5−メチルイソオキザヅールー4−イル基であるこ
とができ、当3亥了り−ル暴はたとえばフェニルまたは
ハロフェニル、たとえばクロロフェニルマタハプロモフ
ェニルである。この型のアシル基の一つは3−0−クロ
ロフェニル−5−メチルイソオキサゾール−4−イル−
アセチルである。
たとえばフルオロフェニルアセチル、ニトロフェニルア
セチル、アミノフェニルアセチル、アセトギシフェニル
アセチル、メトキシフェニルアセチル、メチルフェニル
アセチル、またはヒドロキシフェニルアセチル、N、N
−ビス(2−クロロエチル)アミノフェニルプロピオニ
ル、チェソー3−アセチル、4−イソオキサシリルアセ
チル、置換4−イソオキサシリルアセチル、ピリジルア
セチル、テトラゾリルアセチル、またはシトノンアセチ
ル基を含む。置換4−イソオキサシリル基は3−了り−
ルー5−メチルイソオキザヅールー4−イル基であるこ
とができ、当3亥了り−ル暴はたとえばフェニルまたは
ハロフェニル、たとえばクロロフェニルマタハプロモフ
ェニルである。この型のアシル基の一つは3−0−クロ
ロフェニル−5−メチルイソオキサゾール−4−イル−
アセチルである。
(ii) CnHz−+CO−
ただしnは1〜7の整数である。当該アルキル基は直鎖
または枝分れであることができ、望むときは酸素または
硫黄原子が介在でき、またはたとえばシアノ基により置
換されていることができる。このような基の例はシアノ
アセチル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル
、ブチルチオアセチルを含む。
または枝分れであることができ、望むときは酸素または
硫黄原子が介在でき、またはたとえばシアノ基により置
換されていることができる。このような基の例はシアノ
アセチル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル
、ブチルチオアセチルを含む。
(iii ) Cn Hz n −+ CO−ただ
しnは2〜7の整数である。当該基は直鎖または枝分れ
であることができ、また望むときは酸素または硫黄原子
が介在できる。このような基の例はアリルチオアセチル
である。
しnは2〜7の整数である。当該基は直鎖または枝分れ
であることができ、また望むときは酸素または硫黄原子
が介在できる。このような基の例はアリルチオアセチル
である。
(iv)
Rv
R”0−C−CO−
R”
ただしR”は(i)で定義した意味を有し、さらにベン
ジルであることができ、RvおよびR′は同一かまたは
異なることができ、各々水素、フェニル、ベンジル、フ
ェネチル、また呟低級アルキルを表わす。このような基
の例はフェノキシアセチル、2−フェノキシ−2−フェ
ニルアセチル、2−フェノキシプロピオニル、2−フェ
ノキシブチリル、ベンジルオキシカルボニル、2−メチ
ル−2−フェノキシプロピオニル、p−タレツキジアセ
チル、p−メチルチオフェノキシアセチルを含む。
ジルであることができ、RvおよびR′は同一かまたは
異なることができ、各々水素、フェニル、ベンジル、フ
ェネチル、また呟低級アルキルを表わす。このような基
の例はフェノキシアセチル、2−フェノキシ−2−フェ
ニルアセチル、2−フェノキシプロピオニル、2−フェ
ノキシブチリル、ベンジルオキシカルボニル、2−メチ
ル−2−フェノキシプロピオニル、p−タレツキジアセ
チル、p−メチルチオフェノキシアセチルを含む。
(v)
2w
■
R’5−C−CO−
R′
ただしRuは(i)で定義した意味を有し、さらにベン
ジルであることができ、RvおよびR′は(iv )で
定義した意味を有する。このような基の例はS−フェニ
ルチオアセチル、S−クロロフェニルチオアセチル、S
−フルオロフェニルチオアセチル、ピリジルチオアセチ
ル、S−ベンジルチオアセチルを含む。
ジルであることができ、RvおよびR′は(iv )で
定義した意味を有する。このような基の例はS−フェニ
ルチオアセチル、S−クロロフェニルチオアセチル、S
−フルオロフェニルチオアセチル、ピリジルチオアセチ
ル、S−ベンジルチオアセチルを含む。
(vi) R”Z (CHz)−Co−ただしR’は
(i)で定義した意味を有し、さらにベンジルであるこ
とができ、Zは酸素または硫黄原子であり、mは2〜5
の整数である。
(i)で定義した意味を有し、さらにベンジルであるこ
とができ、Zは酸素または硫黄原子であり、mは2〜5
の整数である。
このような基の例はS−ベンジルチオプロピオニルであ
る。
る。
(vi) R″’co−
ただしR″は(1)で定義した意味を有する。
このような基の例はベンゾイル、置換ペンゾイル(たと
えばアミノベンゾイル)、4−イソオキサシリルカルボ
ニル、置換4−イソオキサシリルカルボニル、シクロペ
ンクンカルボニル、シドンカルボニル、ナフトイル、置
換ナフトイル(たとえば2−エトキシナフトイル)、キ
ノキサリニルカルボニル、置換キノキサリニルカルボニ
ル(たとえば3−カルボキシ−2−キノキサリニルカル
ボニル)を含む。ベンゾイルの他の可能な置換基はアル
キル、アルコキシ、フェニルを含み、またはカルボキシ
、アルキルアミド、シクロアルキルアミド、了りルアミ
ド、フェニル(低級)アルキルアミド、モルホリノカル
ボニル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル
、テトラヒドロピリジノ、フルフリルアミド、またはN
−アルキル−N−アニリノ、またはその誘導体で置換さ
れたフェニルを含み、上記置換基は2−位または2−位
と6−位にあることができる。このような置換ベンゾイ
ル基の例は2.6−シメトキシベンゾイル、2−ビフェ
ニルカルボニル、2−メチルアミドベンゾイル、2−カ
ルボキシベンゾイルである。
えばアミノベンゾイル)、4−イソオキサシリルカルボ
ニル、置換4−イソオキサシリルカルボニル、シクロペ
ンクンカルボニル、シドンカルボニル、ナフトイル、置
換ナフトイル(たとえば2−エトキシナフトイル)、キ
ノキサリニルカルボニル、置換キノキサリニルカルボニ
ル(たとえば3−カルボキシ−2−キノキサリニルカル
ボニル)を含む。ベンゾイルの他の可能な置換基はアル
キル、アルコキシ、フェニルを含み、またはカルボキシ
、アルキルアミド、シクロアルキルアミド、了りルアミ
ド、フェニル(低級)アルキルアミド、モルホリノカル
ボニル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル
、テトラヒドロピリジノ、フルフリルアミド、またはN
−アルキル−N−アニリノ、またはその誘導体で置換さ
れたフェニルを含み、上記置換基は2−位または2−位
と6−位にあることができる。このような置換ベンゾイ
ル基の例は2.6−シメトキシベンゾイル、2−ビフェ
ニルカルボニル、2−メチルアミドベンゾイル、2−カ
ルボキシベンゾイルである。
基Ruが置換4−イソオキサシリル基を表わすときは、
置換基は(i)で挙げたものであることができる。この
ような基の例は3−フェニル−5−メチルイソオキサゾ
ール−4−イルカルボニル、3−0−クロロフェニル−
5−メチルイソオキサゾール−4−イルカルボニル、3
−(2,6−ジクロロフェニル)−5−メチルイソオキ
サゾール−4−イルカルボニルである。
置換基は(i)で挙げたものであることができる。この
ような基の例は3−フェニル−5−メチルイソオキサゾ
ール−4−イルカルボニル、3−0−クロロフェニル−
5−メチルイソオキサゾール−4−イルカルボニル、3
−(2,6−ジクロロフェニル)−5−メチルイソオキ
サゾール−4−イルカルボニルである。
ただしR’は(i)で定義した意味を有し、Xはアミノ
、置換アミノ (たとえばアシルアミノ、または7−側
鎖のアミノ基をアルデヒドまたはケトンたとえばアセト
ン、メチルエチルケトン、またはアセト酢酸エチルと反
応させることによって得られる基)、ヒドロキシ、カル
ボキシ、エステル化カルボキシ、トリアゾリル、テトラ
ゾリル、シアノ、ハロゲノ、アシルオキシ(たとえばホ
ルミルオキシまたは低級アルカノイルオキシ)、または
エーテル化ヒドロキシ基である。このようなアシル基の
例はα−アミノフェニルアセチル、α−カルボキシフェ
ニルアセチル、2,2−ジメチル−5−オキソ−4−フ
ェニル−1−イミダゾリジニルである。
、置換アミノ (たとえばアシルアミノ、または7−側
鎖のアミノ基をアルデヒドまたはケトンたとえばアセト
ン、メチルエチルケトン、またはアセト酢酸エチルと反
応させることによって得られる基)、ヒドロキシ、カル
ボキシ、エステル化カルボキシ、トリアゾリル、テトラ
ゾリル、シアノ、ハロゲノ、アシルオキシ(たとえばホ
ルミルオキシまたは低級アルカノイルオキシ)、または
エーテル化ヒドロキシ基である。このようなアシル基の
例はα−アミノフェニルアセチル、α−カルボキシフェ
ニルアセチル、2,2−ジメチル−5−オキソ−4−フ
ェニル−1−イミダゾリジニルである。
(i×)
X
区
R’−C−CO−
R”
ただしR” 、R’ 、R”は同一かまたは異なること
ができ、各々低級アルキル、フェニル、または置換フェ
ニルを表わす。このようなアシル基の例はトリフェニル
カルボニルである。
ができ、各々低級アルキル、フェニル、または置換フェ
ニルを表わす。このようなアシル基の例はトリフェニル
カルボニルである。
(x)
R’−NH−C−
ただしR’は(i)で定義した意味を有し、さらに水素
、低級アルキル、またはハロゲン置換低級アルキルであ
ることができ、Yは酸素または硫黄を表わす。このよう
な基の例は CI CCHt)zNHco−である。
、低級アルキル、またはハロゲン置換低級アルキルであ
ることができ、Yは酸素または硫黄を表わす。このよう
な基の例は CI CCHt)zNHco−である。
(χi)
ただしXは(vii )で定義した意味を有し、nは1
〜′4の整数である。このようなアシル基の例はl−ア
ミノシクロヘキサンカルボニルである。
〜′4の整数である。このようなアシル基の例はl−ア
ミノシクロヘキサンカルボニルである。
(x’ii”)アミノアシル、たとえばR’CH(NH
z)(CHz)aCO−(ただしnは1〜10の整数で
ある)または N HzCnH’znA’r(CHz)sc O(ただ
しmは雪または1〜10の整数であり、nは0.1、ま
□たは2である)。ただしR’は水素原子、またはアル
キル、アラルキル、またはカルボキシ基、またはRuで
定義した基であり、Arはアリーレン基、たとえばp−
フェニレンまたは1゜4−ナフチジンである。このよう
な基の例は英国特許明細古筆1..054,806号に
明らかにされている。この型の基はp−アミノフェニル
アセチル法である。この型の他のアシル基はたとえば天
然産アミノ酸から誘導されるδ−アミノアジポイルおよ
びその誘導体、たとえばN−ベンゾイル−δアミノアジ
ポイルを含む。
z)(CHz)aCO−(ただしnは1〜10の整数で
ある)または N HzCnH’znA’r(CHz)sc O(ただ
しmは雪または1〜10の整数であり、nは0.1、ま
□たは2である)。ただしR’は水素原子、またはアル
キル、アラルキル、またはカルボキシ基、またはRuで
定義した基であり、Arはアリーレン基、たとえばp−
フェニレンまたは1゜4−ナフチジンである。このよう
な基の例は英国特許明細古筆1..054,806号に
明らかにされている。この型の基はp−アミノフェニル
アセチル法である。この型の他のアシル基はたとえば天
然産アミノ酸から誘導されるδ−アミノアジポイルおよ
びその誘導体、たとえばN−ベンゾイル−δアミノアジ
ポイルを含む。
(xiii) 式R’C0C0−の置換グリオキシル
基。
基。
ただしRyは脂肪族、芳香族−脂肪族、または芳香族の
基、たとえばチェニル基、フェニル基、または−置換、
二置換、または三置換フェニル基であり、当該置換基は
たとえば1個またはそれ以上のハロゲン原子(F、C1
、B r %またはI)、メトキシ基、メチル基、また
はアミン基、または縮合ベンゼン環である。
基、たとえばチェニル基、フェニル基、または−置換、
二置換、または三置換フェニル基であり、当該置換基は
たとえば1個またはそれ以上のハロゲン原子(F、C1
、B r %またはI)、メトキシ基、メチル基、また
はアミン基、または縮合ベンゼン環である。
4人されるアシル基がアミノ基を含むときは、種々の反
応段階中これを保護する必要があり得る。
応段階中これを保護する必要があり得る。
この保a!!基は分子の残部、特にラクタムおよび7−
アミド結合に影響を与えることなく加水分解により除去
できるものが便利である。アミノ保護基および4−C0
OH位のエステル化基は同一試薬を使って除去できる。
アミド結合に影響を与えることなく加水分解により除去
できるものが便利である。アミノ保護基および4−C0
OH位のエステル化基は同一試薬を使って除去できる。
有利な操作は工程の最後の段階で両基を除くことである
。保護されたアミノ基はウレタン、アリールメチル(た
とえばトリチル)アミン、アリールメチレンアミノ、ス
ルフェニルアミノ、またはエナミン型を含む。O−アミ
ノメチルフェニル酢酸の場合はエナミン保護基が特に有
用である。このような基は希鉱酸たとえば希塩酸、濃有
機酸たとえば濃酢酸、トリフルオロ酢酸、および液体臭
化水素から選ばれる1種またはそれ以上の試薬によりご
く低温で、たとえば−80℃で一般に除去できる。便利
な保M1基はtert−ブトキシカルボニル基であり、
これは希鉱酸たとえば希塩酸で、または好ましくは強有
機酸(たとえばギ酸またはトリフルオロ酢酸)でたとえ
ば0〜40℃で、好ましくは室温(15〜25℃)で加
水分解することにより容易に除去される。別の便利な保
護基は2.2.2−トリクロロエトキシカルボニル基で
あり、これは亜鉛/酢酸、亜鉛/ギ酸、亜鉛/低級アル
コール、または亜鉛/ピリジンのような試薬により除去
できる。
。保護されたアミノ基はウレタン、アリールメチル(た
とえばトリチル)アミン、アリールメチレンアミノ、ス
ルフェニルアミノ、またはエナミン型を含む。O−アミ
ノメチルフェニル酢酸の場合はエナミン保護基が特に有
用である。このような基は希鉱酸たとえば希塩酸、濃有
機酸たとえば濃酢酸、トリフルオロ酢酸、および液体臭
化水素から選ばれる1種またはそれ以上の試薬によりご
く低温で、たとえば−80℃で一般に除去できる。便利
な保M1基はtert−ブトキシカルボニル基であり、
これは希鉱酸たとえば希塩酸で、または好ましくは強有
機酸(たとえばギ酸またはトリフルオロ酢酸)でたとえ
ば0〜40℃で、好ましくは室温(15〜25℃)で加
水分解することにより容易に除去される。別の便利な保
護基は2.2.2−トリクロロエトキシカルボニル基で
あり、これは亜鉛/酢酸、亜鉛/ギ酸、亜鉛/低級アル
コール、または亜鉛/ピリジンのような試薬により除去
できる。
アミノ基がプロトン化して残る条件下で酸付加塩として
アミノ酸ハロゲン化物を使うことによりNH2基をN
H3” として保護もできる。酸付加塩の形成に使用す
る酸は好ましくはX+1以下のpka (25℃で水中
で)を有するものであり、ただしXは当該アミノ酸のカ
ルボキシ基のpka値(25℃で水中で)である。当該
酸は一価のものが好ましい。実際上は酸HQ(下記参照
)は一般にpka<3、好ましくはpka<1を有する
。
アミノ酸ハロゲン化物を使うことによりNH2基をN
H3” として保護もできる。酸付加塩の形成に使用す
る酸は好ましくはX+1以下のpka (25℃で水中
で)を有するものであり、ただしXは当該アミノ酸のカ
ルボキシ基のpka値(25℃で水中で)である。当該
酸は一価のものが好ましい。実際上は酸HQ(下記参照
)は一般にpka<3、好ましくはpka<1を有する
。
アシルハロゲン化物がアミノ酸ハロゲン化9ffの塩で
あるとき、本性により特に有利な結果が得られることが
わかった。アミン酸ハロゲン化物は次の構造式を有する
。
あるとき、本性により特に有利な結果が得られることが
わかった。アミン酸ハロゲン化物は次の構造式を有する
。
HzN R+ C0Hal
ただしR1は二価有機基であり、Halは塩素または臭
素である。上記アミノ酸ハロゲン化物の塩は次の構造式
を有する。
素である。上記アミノ酸ハロゲン化物の塩は次の構造式
を有する。
CH3N R+ COHal) ’ Q−ただし
R1およびHalは上記で定義した意味を有し、Q−は
上記で定義したようなpkaを有する酸II Qの陰イ
オンである。酸HQは好ましくは強鉱酸、たとえば塩酸
または臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸である。誘
導される群を含む価値あるセフェム抗生物質の理由によ
り、重要なアミノ酸ハロゲン化物はD−N−(α−クロ
ロカルボニル−α−フェニル)メチルアンモニウムクロ
リド、D −(PhCII(NH13)COCl )
” Cf−であり、便宜上ここではD−α−フェニルグ
リシルクロリド塩酸塩と呼ぶ。
R1およびHalは上記で定義した意味を有し、Q−は
上記で定義したようなpkaを有する酸II Qの陰イ
オンである。酸HQは好ましくは強鉱酸、たとえば塩酸
または臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸である。誘
導される群を含む価値あるセフェム抗生物質の理由によ
り、重要なアミノ酸ハロゲン化物はD−N−(α−クロ
ロカルボニル−α−フェニル)メチルアンモニウムクロ
リド、D −(PhCII(NH13)COCl )
” Cf−であり、便宜上ここではD−α−フェニルグ
リシルクロリド塩酸塩と呼ぶ。
本性により得られ、アシルアミド基
R”CH(NH,)CONH−(ただしRuは上記で定
義した意味をもつ)を有するセファロスポリン化合物は
ケl−ンR2R’CO(ただしR2およびR3は低級ア
ルキルa <C,〜C4)である〕と反応でき次の基 を含むと考えられる化合物を生成する。この型の化合物
はヘタスポリンおよびヘタセファレキシンを含む。
義した意味をもつ)を有するセファロスポリン化合物は
ケl−ンR2R’CO(ただしR2およびR3は低級ア
ルキルa <C,〜C4)である〕と反応でき次の基 を含むと考えられる化合物を生成する。この型の化合物
はヘタスポリンおよびヘタセファレキシンを含む。
米国特許第4.013,648号の7〜20段にあるア
・シル基もここで包含しており、引用文献として合体す
る。
・シル基もここで包含しており、引用文献として合体す
る。
セファロスポリンをつくるため本発明のアシル化法を使
うときは、最終生成物は当該技術で熟知の常法によって
単離、精製される。
うときは、最終生成物は当該技術で熟知の常法によって
単離、精製される。
次の構造式
〔ただしBはクロロ、メトキシ、または−CH2[Eで
あり、Aは(CHz)3Si−または容易に開裂でき−
5−zであり、ZはNを2.3、または4原子と0およ
びSからなる群から選ばれる原子を零または1個含む5
員または6員の芳香族複素環であり、当該複素環は所望
によりハロ、01〜C4アルキル、CI 〜C4アルコ
キシ、シアノ、ニトロ、C3〜C4シクロアルキル、C
2〜C4アルケニル、トリフルオロメチル、C,〜C4
アルキルチオ、ジ(C+〜C4アルキル)アミノ、フェ
ニル、ベンジル、4個までの炭素原子のアルコキシアル
キル、 COO3i(CHs)s、 (CHz)fiCOO3i(CHs)s (ただしn
は1.2、または3である)からなる群かち選ばれる′
1個または2個の置換基により置換されており、当該−
5−Z中の硫黄原子は当該複素環Zの炭素原子に結合し
ている〕を有する化合物をアシル化する元め本発明で使
用する好ましい塩化アシルは次のちのを含む。
あり、Aは(CHz)3Si−または容易に開裂でき−
5−zであり、ZはNを2.3、または4原子と0およ
びSからなる群から選ばれる原子を零または1個含む5
員または6員の芳香族複素環であり、当該複素環は所望
によりハロ、01〜C4アルキル、CI 〜C4アルコ
キシ、シアノ、ニトロ、C3〜C4シクロアルキル、C
2〜C4アルケニル、トリフルオロメチル、C,〜C4
アルキルチオ、ジ(C+〜C4アルキル)アミノ、フェ
ニル、ベンジル、4個までの炭素原子のアルコキシアル
キル、 COO3i(CHs)s、 (CHz)fiCOO3i(CHs)s (ただしn
は1.2、または3である)からなる群かち選ばれる′
1個または2個の置換基により置換されており、当該−
5−Z中の硫黄原子は当該複素環Zの炭素原子に結合し
ている〕を有する化合物をアシル化する元め本発明で使
用する好ましい塩化アシルは次のちのを含む。
(a) A−CH2−C−Cj!
ただしAは
であり、Rは水素、ヒドロキシ、またはメトキシであり
、R′は水素またはメチルであり、望むときは特にプロ
トン化を含む通常の保護基によりアミノ基を保護する。
、R′は水素またはメチルであり、望むときは特にプロ
トン化を含む通常の保護基によりアミノ基を保護する。
(b) B −CH−C−Cj2・HC1NH。
ただしBは
を表わし、R1は水素、ヒドロキシ、またはアセトキシ
であり、R1がヒドロキシの場合R2は水素、クロロま
たはヒドロキシであり、R1が水素またはアセトキシの
場合R2は水素である。
であり、R1がヒドロキシの場合R2は水素、クロロま
たはヒドロキシであり、R1が水素またはアセトキシの
場合R2は水素である。
ただしRはフェニル、4−ヒドロキシフェニル3.4−
ジヒドロキシフェニル、またはシクロヘキサ−1,4−
ジエン−1−イルである。
ジヒドロキシフェニル、またはシクロヘキサ−1,4−
ジエン−1−イルである。
ただしRはフェニル、4−ヒドロキシフェニル、3.4
−ジヒドロキシフェニル、またはシクロへ=Fササ−,
4−ジエンー1−イルである。
−ジヒドロキシフェニル、またはシクロへ=Fササ−,
4−ジエンー1−イルである。
■
ただしRはフェニル、4−ヒドロキシフェニル、3.4
−ジヒドロキシフェニル、またはシクロへキサジエン−
1−イルである。
−ジヒドロキシフェニル、またはシクロへキサジエン−
1−イルである。
ただしR1はフェニル、4−ヒドロキシフェニル、3,
4−ジヒドロキシフェニル、またはシクロヘキサジエン
−1−イルであり、R2は水素またはヒドロキシである
。
4−ジヒドロキシフェニル、またはシクロヘキサジエン
−1−イルであり、R2は水素またはヒドロキシである
。
[j) hC−5−CHzC−C1;(n)
Br CHzC−C1:ただしRはフェニル、4−ヒ
ドロキシフェニル、3.4−ジヒドロキシフェニル、ま
たはシクロへキサジエン−1−イルである。
Br CHzC−C1:ただしRはフェニル、4−ヒ
ドロキシフェニル、3.4−ジヒドロキシフェニル、ま
たはシクロへキサジエン−1−イルである。
ただしAは水素または1〜4個の炭素原子のアルキル、
またはCH35O!−であり、Xは酸素または硫黄であ
り、Rはフェニル、4−ヒドロキシフェニル、3.4−
ジヒドロキシフェニル、またはシクロヘキサ−1,4−
ジエン−1−イルである。
またはCH35O!−であり、Xは酸素または硫黄であ
り、Rはフェニル、4−ヒドロキシフェニル、3.4−
ジヒドロキシフェニル、またはシクロヘキサ−1,4−
ジエン−1−イルである。
ただしRは水素またはメチルである。
ただしR1およびR2は各々水素、クロロ、またはフル
オロである。
オロである。
(X) B−C1)−5−c rt −oc を直
NH
G==NH
NHま
ただしBは
を表わし、R1は水素、ヒドロキシ、またはアセトキシ
であり、R′がヒドロキシの場合R2は水素、クロロ、
またはヒドロキシであり、R1が水素またはアセトキシ
の場合R2は水素である。
であり、R′がヒドロキシの場合R2は水素、クロロ、
またはヒドロキシであり、R1が水素またはアセトキシ
の場合R2は水素である。
しZ
H
C=O
IIR
ただしBは
を表わし、R1は水素、ヒドロキシ、またはアセトキシ
であり、R1がヒドロキシの場合R2は水素、クロロ、
またはヒドロキシであり、R1が水素またはアセトキシ
の場合R2は水素テあり、Rは水素、またはシアンメチ
ルである。
であり、R1がヒドロキシの場合R2は水素、クロロ、
またはヒドロキシであり、R1が水素またはアセトキシ
の場合R2は水素テあり、Rは水素、またはシアンメチ
ルである。
(gg) CI+2=CIl−CH2−S−CI+2
−C−Cl(ii) B−C1l−C−C1 〜II ただしBは を表わし、R1は水素、ヒドロキシ、またはアセトキシ
であり、R1はヒドロキシの場合R2は水素、クロロ、
またはヒドロキシであり、R’が水素またはアセ)・キ
シの場合R2は水素である。
−C−Cl(ii) B−C1l−C−C1 〜II ただしBは を表わし、R1は水素、ヒドロキシ、またはアセトキシ
であり、R1はヒドロキシの場合R2は水素、クロロ、
またはヒドロキシであり、R’が水素またはアセ)・キ
シの場合R2は水素である。
ただし所望により特にプロトン化を含む通常の保護基に
より当該アミノ基を保護する。
より当該アミノ基を保護する。
N1)□
ただし、所望により塩酸塩とする。
1ま
ただしBは
を表わし、R1は水素、ヒドロキシ、またはアセトキシ
であり、R1がヒドロキシの場合R2は水素、クロロ、
またはヒドロキシであり、R1が水素またはアセトキシ
の場合R2は水素である。
であり、R1がヒドロキシの場合R2は水素、クロロ、
またはヒドロキシであり、R1が水素またはアセトキシ
の場合R2は水素である。
1ま
ただしBは
を表わし、R1は水素、ヒドロキシ、またはアセトキシ
であり、R1はヒドロキシの場合R2は水素、クロロ、
またはヒドロキシであり、R1が水素またはアセトキシ
の場合R2は水素である。
であり、R1はヒドロキシの場合R2は水素、クロロ、
またはヒドロキシであり、R1が水素またはアセトキシ
の場合R2は水素である。
ただしBは
を表わし、R1は水素、ヒドロキシ、またはアセトキシ
であり、R1はヒドロキシの場合R2は水素、クロロ、
またはヒドロキシであり、R1が水素またはアセトキシ
の場合R2は水素である。
であり、R1はヒドロキシの場合R2は水素、クロロ、
またはヒドロキシであり、R1が水素またはアセトキシ
の場合R2は水素である。
酸を還流下で塩化チオニルで処理するような激しい条件
で、酸塩化物はふつう合成されるが、敏感な保護基を含
め敏感な基が存在する場合には、酸の塩と塩化オキサリ
ルとの反応により実際上中性の条件で酸塩化物を合成で
きる。
で、酸塩化物はふつう合成されるが、敏感な保護基を含
め敏感な基が存在する場合には、酸の塩と塩化オキサリ
ルとの反応により実際上中性の条件で酸塩化物を合成で
きる。
化学
?−ADCA (7−アミツデスアセトキシセフアロス
ポラン酸、ここではまた7−アミツブセファロスボラン
酸とも呼ばれる) +置 (t−リエチルアミン) +7MC3()リメチルクロロシラン)(下記でビス−
トリメチルシリル7−アミツブセファロスボラン酸エス
テルと呼ぶ) (下記でトリメチルシリルオキシカルボニル7−アミノ
ブセファロスボラン酸TMSエステルと呼ぶ) にUzSi (L;th)y セファレキシンでは R=H− セファドロキシルでは R=HO− ス新l津上 ビス−トリメチルシリル7−アミツブセファロスボラン
酸エステルの製造 乾燥塩化メチレン(100mJ)中の7−八DCA(7
−アミツデスアセトキシセフアロスボラン酸または7−
アミツブセファロスポラン酸とも呼ばれる) (lo
g、46.68ミリモル)の懸濁液をトリメチルクロロ
シラン(7MC3)(1),8g。
ポラン酸、ここではまた7−アミツブセファロスボラン
酸とも呼ばれる) +置 (t−リエチルアミン) +7MC3()リメチルクロロシラン)(下記でビス−
トリメチルシリル7−アミツブセファロスボラン酸エス
テルと呼ぶ) (下記でトリメチルシリルオキシカルボニル7−アミノ
ブセファロスボラン酸TMSエステルと呼ぶ) にUzSi (L;th)y セファレキシンでは R=H− セファドロキシルでは R=HO− ス新l津上 ビス−トリメチルシリル7−アミツブセファロスボラン
酸エステルの製造 乾燥塩化メチレン(100mJ)中の7−八DCA(7
−アミツデスアセトキシセフアロスボラン酸または7−
アミツブセファロスポラン酸とも呼ばれる) (lo
g、46.68ミリモル)の懸濁液をトリメチルクロロ
シラン(7MC3)(1),8g。
13.7m#、108ミリモル)で処理し、ライでトリ
エチルアミン(TEA) (10,86g、 14.
4ml、107ミリモル)を30分で滴下した。反応混
合物を25℃でさらに2時間かきまぜた。ついで反応混
合物をNMR分析によりシリル化の完結を分析した。N
MRは−COzSiMelと7N HS i M e
3の積分比が468対462であることを示した。こう
して100%の転化率が得られた。
エチルアミン(TEA) (10,86g、 14.
4ml、107ミリモル)を30分で滴下した。反応混
合物を25℃でさらに2時間かきまぜた。ついで反応混
合物をNMR分析によりシリル化の完結を分析した。N
MRは−COzSiMelと7N HS i M e
3の積分比が468対462であることを示した。こう
して100%の転化率が得られた。
ス新ビ生i
トリメチルシリルオキシカルボニル7−アミノブセファ
ロスボラン酸TMSエステルの製造ビス−トリメチルシ
リル7−アミツブセファロスポラン酸エステルの反応混
合物をかきまぜ25℃で4時間二酸化炭素ガスを通し、
NMRでカルボキシル化の完結を分析した。95%の転
化率が得られた。
ロスボラン酸TMSエステルの製造ビス−トリメチルシ
リル7−アミツブセファロスポラン酸エステルの反応混
合物をかきまぜ25℃で4時間二酸化炭素ガスを通し、
NMRでカルボキシル化の完結を分析した。95%の転
化率が得られた。
1財1)走
トリメチルシリルオキシカルボニル7−アミノブセファ
ロスポラン酸TMSエステルから7−(D−α−アミノ
−p−ヒドロキシフェニルアセトアミド)−3−メチル
−3−セフェム−4−カルボン酸(セファドロキシル)
DMF錯体の製造。
ロスポラン酸TMSエステルから7−(D−α−アミノ
−p−ヒドロキシフェニルアセトアミド)−3−メチル
−3−セフェム−4−カルボン酸(セファドロキシル)
DMF錯体の製造。
トリエチルアミン・HClを含むトリメチルシリルオキ
シカルボニル7−アミノブセファロスボラン酸TMS混
合物(46,68ミリモル)をかきまぜて5℃に冷した
。このスラリをプロピレンオキシド(3,7ml、52
.7ミリモル)で処理した。
シカルボニル7−アミノブセファロスボラン酸TMS混
合物(46,68ミリモル)をかきまぜて5℃に冷した
。このスラリをプロピレンオキシド(3,7ml、52
.7ミリモル)で処理した。
よくかきまぜてD−(−)−2−(4’−ヒドロキシフ
ェニル)グリシルクロリド・HClヘミジオキサン溶媒
和物(13,7g、48.7ミリモル)を5回に分け5
℃で3時間にわたり添加した。混合物をさらに5℃で2
時間かきまぜた。反応混合物中に固体の酸塩化物は残ら
なかった。最終アシル化混合物をメタノール(5+++
j! )で処理し、ついで氷水(60n1))で処理し
た。温度を5℃に保って、トリエチルアミンでpH2,
3に調節した。水相を分離し、ケイソウ土(「ダイカラ
イド」)を前被覆した濾過器でポリッシュ濾過し、水(
15II1))で洗った。濾液と洗液とをトリエチルア
ミンでPH4,5に調節し、イソプロパツール(100
++1)とN、N−ジメチルホルムアミド(220Il
l)を加えた。混合物にセファドロキシルDMF錯体1
0mgの種を入れ、25℃でかきまぜ7時間結晶化させ
た。生成物の集め、ジメチルホルムアミド(DMF、2
0mjりおよびアセトン(2×201)1))で洗い、
白色結晶性セファドロキシルDMF錯体1).51gが
55.96%の収率で得られた。NMRおよびIRは標
準試料と一致した。
ェニル)グリシルクロリド・HClヘミジオキサン溶媒
和物(13,7g、48.7ミリモル)を5回に分け5
℃で3時間にわたり添加した。混合物をさらに5℃で2
時間かきまぜた。反応混合物中に固体の酸塩化物は残ら
なかった。最終アシル化混合物をメタノール(5+++
j! )で処理し、ついで氷水(60n1))で処理し
た。温度を5℃に保って、トリエチルアミンでpH2,
3に調節した。水相を分離し、ケイソウ土(「ダイカラ
イド」)を前被覆した濾過器でポリッシュ濾過し、水(
15II1))で洗った。濾液と洗液とをトリエチルア
ミンでPH4,5に調節し、イソプロパツール(100
++1)とN、N−ジメチルホルムアミド(220Il
l)を加えた。混合物にセファドロキシルDMF錯体1
0mgの種を入れ、25℃でかきまぜ7時間結晶化させ
た。生成物の集め、ジメチルホルムアミド(DMF、2
0mjりおよびアセトン(2×201)1))で洗い、
白色結晶性セファドロキシルDMF錯体1).51gが
55.96%の収率で得られた。NMRおよびIRは標
準試料と一致した。
NMRによりセファドロキシル1モル当りDMFl、9
モルを含むことがわかった。
モルを含むことがわかった。
尖脩拠↓
7−(D−α−アミノ−α−フェニルアセトアミド)−
3−メチル−3−セフェム−4−カルボン酸(セファレ
キシン)の製造。
3−メチル−3−セフェム−4−カルボン酸(セファレ
キシン)の製造。
トリエチルアミン・HClを含むトリメチルシリルオキ
シカルボニル7−アミノブセファロスポラン酸TMSエ
ステル(46,68ミリモル)をかきまぜて5℃に冷し
た。このスラリをプロピレンオキシド(3,7ml、5
2.7ミリモル)で処理した。よくかきまぜてD −(
−) −フェニルグリシルクロリド・HCl(10,2
g、47.5ミリモル)を5回に分け5℃で5時間にわ
たり加えた。混合物をさらに5℃で2時間かきまぜた。
シカルボニル7−アミノブセファロスポラン酸TMSエ
ステル(46,68ミリモル)をかきまぜて5℃に冷し
た。このスラリをプロピレンオキシド(3,7ml、5
2.7ミリモル)で処理した。よくかきまぜてD −(
−) −フェニルグリシルクロリド・HCl(10,2
g、47.5ミリモル)を5回に分け5℃で5時間にわ
たり加えた。混合物をさらに5℃で2時間かきまぜた。
薄層クロマトグラフィー(TLC)はアシル化の不完全
なことを示した。ついで反応混合物を25℃に加温し、
1時間かきまぜた。最終アシル化混合物を水(50nl
)で処理した。25℃で20分かきまぜpHを1.4に
調節した。水相を分離し、ケイソウ±(「ダイカライド
」)でポリッシュ濾過し、濾過ケーキを水(15mjり
で洗った。濃厚なポリッシュした水部分にDMF (1
0mjりを加えた。
なことを示した。ついで反応混合物を25℃に加温し、
1時間かきまぜた。最終アシル化混合物を水(50nl
)で処理した。25℃で20分かきまぜpHを1.4に
調節した。水相を分離し、ケイソウ±(「ダイカライド
」)でポリッシュ濾過し、濾過ケーキを水(15mjり
で洗った。濃厚なポリッシュした水部分にDMF (1
0mjりを加えた。
ついで水溶液を60〜63℃に加熱し、トリエチルアミ
ン(1)m1)で15分処理しpHを4.0に保った。
ン(1)m1)で15分処理しpHを4.0に保った。
こうして得られた結晶性スラリを5〜10℃で1時間か
きまぜた。生成物を濾過で集め、水(10ml)および
イソプロパノ−ルー水混合物(4対1)15II!で洗
った。こうしてセファレキシン・HzO4,40gが得
られた。NMRおょびIRは対照標準一致した。
きまぜた。生成物を濾過で集め、水(10ml)および
イソプロパノ−ルー水混合物(4対1)15II!で洗
った。こうしてセファレキシン・HzO4,40gが得
られた。NMRおょびIRは対照標準一致した。
丈施貫1
7−アミツブセファロスボラン酸(7−ADCA)の代
りに等モル重量の7−7ミノセフアロスボラン酸(7−
ACA)を使って、実施例1.2.4の操作に従ってセ
ファログリシンを製造した。
りに等モル重量の7−7ミノセフアロスボラン酸(7−
ACA)を使って、実施例1.2.4の操作に従ってセ
ファログリシンを製造した。
7−ADCAの代りに等モル重量の次の構造式の化合物
を使い、実施例1.2.3の操作に従って次の構造式 を有するセファロスポリンを製造した。
を使い、実施例1.2.3の操作に従って次の構造式 を有するセファロスポリンを製造した。
夫範炭ユ
2−フェニルグリシルクロリド塩酸塩の代りに等モル重
量の2−チェニルアセチルクロリドを使い、実施例5の
操作に従ってセファロチンを製造した。
量の2−チェニルアセチルクロリドを使い、実施例5の
操作に従ってセファロチンを製造した。
去j1鉗影
上記操作に従い次の構造式
〔ただしAは(C1h) :+Si−または容易に開裂
できるエステル保護基であり、Eは水素、ZはN原子2
.3、または4個とOおよびSからなる群から選ばれる
原子零または1個を含む5員または6員の芳香族複素環
を表わし、当該複素環ば所望によりハロ、01〜C4ア
ルキル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、ニトロ%C3
〜C4シクロアルキル、C2〜C,アルケニル、トリフ
ルオロメチル、cI〜C4アルキルチオ、ジ(C1〜C
4アルキル)アミノ、フェニル、ベンジル、4個までの
炭素をもつアルコキシアルキル、COO5i (CH3
) 3、−(CIl□) fiCOOS i (C1l
3) ! (ただしnは1.2または3である)か
らなる群から選ばれる1個または2個の置換基で置換さ
れており、−5−Zの当該硫黄原子は複素環Zの炭素原
子に結合しており、Eは適当な酸塩化物または酸塩化物
塩酸塩と共に望む最終生成物に対し適当な基であり、当
該試薬は必要により保at基を含んでいる〕を有する化
合物を反応させ、ついで除去が望まれるAを含め保護基
を除去し、次の化合物が製造された。次の構造式を有す
るBRL−16931セフアセドリル、セフアバロール
、セファトリジン、セファザフルール、セフアゼトン、
セフオールアニド、セファゾール、セフロキシム、セフ
ァロチン、セファノン、セファロラム、セファピリン、
セフラジン、セファクロール、次の構造式%式% 次の構造式を有するHR−580 セフオフキシム、次の構造式を有するPC−518CO
OH 次の構造式を有する5CE−1365 シグマセフ(ST−21)、次の構造式を有する5Q−
14448 次の構造式を有する5Q−67590 COOII Clh 次の構造式を有するL (S)配置をもつSQ−lh 次の構造式を有するT−1551 次の構造式を有する化合物 C0OHCll3 ; 0O1) および 本発明は広い工業的応用が可能である。
できるエステル保護基であり、Eは水素、ZはN原子2
.3、または4個とOおよびSからなる群から選ばれる
原子零または1個を含む5員または6員の芳香族複素環
を表わし、当該複素環ば所望によりハロ、01〜C4ア
ルキル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、ニトロ%C3
〜C4シクロアルキル、C2〜C,アルケニル、トリフ
ルオロメチル、cI〜C4アルキルチオ、ジ(C1〜C
4アルキル)アミノ、フェニル、ベンジル、4個までの
炭素をもつアルコキシアルキル、COO5i (CH3
) 3、−(CIl□) fiCOOS i (C1l
3) ! (ただしnは1.2または3である)か
らなる群から選ばれる1個または2個の置換基で置換さ
れており、−5−Zの当該硫黄原子は複素環Zの炭素原
子に結合しており、Eは適当な酸塩化物または酸塩化物
塩酸塩と共に望む最終生成物に対し適当な基であり、当
該試薬は必要により保at基を含んでいる〕を有する化
合物を反応させ、ついで除去が望まれるAを含め保護基
を除去し、次の化合物が製造された。次の構造式を有す
るBRL−16931セフアセドリル、セフアバロール
、セファトリジン、セファザフルール、セフアゼトン、
セフオールアニド、セファゾール、セフロキシム、セフ
ァロチン、セファノン、セファロラム、セファピリン、
セフラジン、セファクロール、次の構造式%式% 次の構造式を有するHR−580 セフオフキシム、次の構造式を有するPC−518CO
OH 次の構造式を有する5CE−1365 シグマセフ(ST−21)、次の構造式を有する5Q−
14448 次の構造式を有する5Q−67590 COOII Clh 次の構造式を有するL (S)配置をもつSQ−lh 次の構造式を有するT−1551 次の構造式を有する化合物 C0OHCll3 ; 0O1) および 本発明は広い工業的応用が可能である。
Claims (4)
- (1)次の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔(ただしAは(CH_3)_3Si−、または容易に
開裂できるエステル保護基であり、 Bはクロロ、メトキシ、または−CH_2Eであり、E
は水素、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
化学式、表等があります▼、または −S−Zであり、ZはN原子2、3、または4個とOお
よびSからなる群から選ばれる原子、零または1個を含
んでいる5員または6員の芳香族複素環を表わし、当該
複素環は所望によりハロ、C_1〜C_4アルキル、C
_1〜C_4アルコキシ、シアノ、ニトロ、C_3〜C
_4シクロアルキル、C_2〜C_4アルケニル、トリ
フルオロメチル、C_1〜C_4アルキルチオ、ジ(C
_1〜C_4アルキル)アミノ、フェニル、ベンジル、
4個までの炭素原子のアルコキシアルキル、 −COOSi(CH_3)_3、−(CH_2)_nC
OOSi(CH_3)_3(ただしnは1、2または3
である)からなる群から選ばれる1個または2個の置換
基によって置換されており、−S−Zの当該硫黄原子は
複素環Zの炭素原子に結合している〕を有する化合物を
、無水不活性有機溶媒中2〜20個の炭素原子を含む有
機カルボン酸の酸塩化物でアシル化し、ついで基Aを水
素に変える工程を含むことを特徴とする次の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (ただし▲数式、化学式、表等があります▼は2〜20
個の炭素原子を を含む有機カルボン酸のヒドロキシル基除去後の残基で
あり、Bは上記と同一の意味を有する。)を有するセフ
ァロスポリン類の製造法。 - (2)次の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ただしAは(CH_3)_3Si−、または容易に開
裂Bはクロロ、メトキシ、または−CH_2Eであり、
Eは水素、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式
、化学式、表等があります▼、または −S−Zであり、ZはN原子2、3、または4個とOお
よびSからなる群から選ばれる原子、零または1個を含
んでいる5員または6員の芳香族複素環を表わし、当該
複素環は所望によりハロ、C_1〜C_4アルキル、C
_1〜C_4アルコキシ、シアノ、ニトロ、C_3〜C
_4シクロアルキル、C_2〜C_4アルケニル、トリ
フルオロメチル、C_1〜C_4アルキルチオ、ジ(C
_1〜C_4アルキル)アミノ、フェニル、ベンジル、
4個までの炭素原子のアルコキシアルキル、 −COOSi(CH_3)_3−(CH_2)_nCO
OSi(CH_3)_3(ただしnは1、2または3で
ある)からなる群から選ばれる1個または2個の置換基
によって置換されており、−S−Zの当該硫黄原子は複
素環Zの炭素原子に結合している〕 を有するシリル化核を、無水不活性有機溶剤中に於て、
0〜100℃の範囲の温度で、カルボニル化反応が完結
するまで乾燥二酸化炭素を加えることによって、当該シ
リル化核を次の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (ただしAおよびBは上記と同一の意味を有する)の化
合物に変え、さらに2〜20個の炭素原子を含む有機カ
ルボン酸の酸塩化物でアシル化し、ついで基Aを水素に
変える工程を含むことを特徴とする次の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (ただし▲数式、化学式、表等があります▼は2〜20
個の炭素原子を 含む有機カルボン酸のヒドロキシル基除去後の残基であ
り、Bは上記と同一の意味を有する。)を有するセファ
ロスポリン類の製造法。 - (3)無水不活性有機溶剤中の次の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を、ほぼ等モル重量のD−(−)−2−フェニ
ルグリシルクロリド塩酸塩と反応させ、セファレキシン
を製造する特許請求の範囲第1項記載のセファロスポリ
ン類の製造方法。 - (4)無水不活性有機溶剤中の次の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を、ほぼ等モル重量のD−(−)−2−pヒド
ロキシフェニルグリシルクロリド塩酸塩と反応させ、セ
ファドロキシルを製造する特許請求の範囲第1項記載の
セファロスポリン類の製造方法。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/021,511 US4223135A (en) | 1979-03-19 | 1979-03-19 | Production of cephalosporins |
US021511 | 1979-03-19 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62161789A true JPS62161789A (ja) | 1987-07-17 |
JPH0351715B2 JPH0351715B2 (ja) | 1991-08-07 |
Family
ID=21804643
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP15129379A Granted JPS55129290A (en) | 1979-03-19 | 1979-11-21 | Manufacture of cephalosporins |
JP61278500A Granted JPS62161789A (ja) | 1979-03-19 | 1986-11-21 | セフアロスポリン類の製造法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP15129379A Granted JPS55129290A (en) | 1979-03-19 | 1979-11-21 | Manufacture of cephalosporins |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
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JP (2) | JPS55129290A (ja) |
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DK (2) | DK161522C (ja) |
ES (2) | ES8102577A1 (ja) |
FI (1) | FI74709C (ja) |
FR (1) | FR2467213A1 (ja) |
GB (1) | GB2044248B (ja) |
GR (1) | GR82675B (ja) |
HU (2) | HU188767B (ja) |
IE (1) | IE49212B1 (ja) |
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NO (1) | NO158137C (ja) |
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AT381315B (de) * | 1984-11-23 | 1986-09-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von cephalosporinderivaten |
US4868294A (en) * | 1986-07-11 | 1989-09-19 | Bristol-Myers Company | Process for preparing cephalosporin intermediates |
US5142043A (en) * | 1990-05-10 | 1992-08-25 | Biocraft Laboratories, Inc. | Process for preparing cephalexin monohydrate |
WO2006008749A1 (en) * | 2004-07-16 | 2006-01-26 | Hetero Drugs Limited | Process for preparing pure cephalosporine intermediates |
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CN101448842A (zh) * | 2006-05-19 | 2009-06-03 | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 | 一种用于结晶头孢羟氨苄的方法 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE311519B (ja) | 1962-12-14 | 1969-06-16 | Astra Ab | |
CH527215A (de) * | 1967-04-15 | 1972-08-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Verfahren zur Herstellung von 3,7-disubstituierten Cephalosporinderivaten |
US3819623A (en) * | 1968-04-12 | 1974-06-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3,7-disubstituted cephalosporin compounds |
US3641021A (en) * | 1969-04-18 | 1972-02-08 | Lilly Co Eli | 3 7-(ring-substituted) cephalosporin compounds |
GB1332306A (en) * | 1969-12-23 | 1973-10-03 | Glaxo Lab Ltd | Antibiotics |
US3671449A (en) * | 1970-08-19 | 1972-06-20 | Lilly Co Eli | Cephalosporin compositions |
US3694437A (en) * | 1970-08-19 | 1972-09-26 | Lilly Co Eli | Process for preparing cephalosporin compounds |
US3867380A (en) * | 1971-02-18 | 1975-02-18 | Smithkline Corp | 3-Heterocyclic thiomethylcephalosporins |
US3828037A (en) * | 1972-07-20 | 1974-08-06 | Smithkline Corp | Trifluoromethylmercaptoacetamidocephalosporins |
US4051131A (en) * | 1972-11-29 | 1977-09-27 | American Home Products Corporation (Del.) | Intermediates for preparing cephalosporins |
US3965098A (en) * | 1972-11-29 | 1976-06-22 | American Home Products Corporation | Intermediates for preparing cephalosporins and methods of production |
US3928336A (en) * | 1974-07-29 | 1975-12-23 | Bristol Myers Co | 7-{8 D-({60 -amino{60 -phenyl-, 2-thienyl- and 3-thienyl-acetamido){9 -3-(3-methyl-1,2,5-oxadiazol-4-yl)carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids |
JPS525787A (en) * | 1975-06-27 | 1977-01-17 | Bristol Myers Co | Antiibacterial agent |
-
1979
- 1979-03-19 US US06/021,511 patent/US4223135A/en not_active Expired - Lifetime
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- 1979-10-05 AR AR278381A patent/AR231143A1/es active Active
- 1979-10-10 IT IT50520/79A patent/IT1164907B/it active
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