JPS6135198B2 - - Google Patents

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JPS6135198B2
JPS6135198B2 JP57028720A JP2872082A JPS6135198B2 JP S6135198 B2 JPS6135198 B2 JP S6135198B2 JP 57028720 A JP57028720 A JP 57028720A JP 2872082 A JP2872082 A JP 2872082A JP S6135198 B2 JPS6135198 B2 JP S6135198B2
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JP
Japan
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methyl
cephem
acid
carboxylate
formula
Prior art date
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Application number
JP57028720A
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English (en)
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JPS57197281A (en
Inventor
Hooru Kukoria Suteiepan
Robaato Ramumaato Sutebun
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Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
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Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of JPS57197281A publication Critical patent/JPS57197281A/ja
Publication of JPS6135198B2 publication Critical patent/JPS6135198B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

【発明の詳細な説明】
本発明はペニシリン類およびセフアロスポリン
類の開裂方法、更に詳しくはペニシリン類および
セフアロスポリン類の新規中間体を経由する開裂
方法に開する。 本発明の開裂方法によれば、７−アミドカルボ
ン酸（以下単にアミド酸ともいう）セフアロスポ
リンまたは６−アミド（酸）ペニシリンを脱水し
て対応する新規７−イソイミドセフアロスポリン
または６−イソイミドペニシリンを選択的に開裂
せしめ、ついでこれをさらに開裂せしめて対応す
る７−アミノセフアロスポリンまたは６−アミノ
ペニシリンあるいは７−アシルアミノセフアロス
ポリンまたは６−アシルアミノペニシリンを得る
ことができる。 セフアロスポリンまたはペニシリン抗生物質開
発の過程において、これら抗生物質の分子中の７
位または６位がさして重要な問題ではなかつた時
期にイミド置換基を使用することは特に注目すべ
き問題ではなく、通常の研究課題となつていた。
７位または６位にこのような保護基、特にフタル
イミド基が存在すると、この部分は化学的に全く
不活性となり、この部分は比較的確実に変化をう
けずにそのまゝ残存し、むしろこれにより分子中
の他の部分を広く改良することを可能ならしめ
た。 一方、セフアロスポリン中７位またはペニシリ
ン中６位にイミド基が存在すると、その構造は抗
生物質としての活性をきわめて小さくするという
ことは久しく認められていた。不幸なことに、セ
フアロスポリンまたはペニシリン分子からイミド
基を開裂して保護されたアミノ基を脱保護するこ
とは不可能であつた。かくて、ペニシリンまはセ
フアロスポリン抗生物質はその６位または７位に
安定な置換基があるため、その抗生物質の活性を
最小限に留めるという困難な問題点が研究者に残
された。ペニシリンまたはセフアロスポリンの合
成工程中、望ましい時点で、この安定な置換基を
好都合に除去することが出来れば、このような安
定な置換基の使用は経済的に魅力あるものとなり
うるであろう。 しかし、上記の説明は一般に、分子中のイミド
基の開裂を好都合に行うことが不可能であるとい
うことを意味するものではなく、開裂を達成する
いくつかの方法が認められている。たとえばシン
ドウミノル著：クリービツジ・リアクシヨンズ・
オブ・ザ・フタルイミドグループ（日本の有機合
成化学協会誌第29(5)巻496〜509頁（1971年）参
照）には開裂法に関する広範な論考が収録されて
いる。もし開裂ということだけを考えるならば、
いずれもセフアロスポリンまたはペニシリン分子
からのイミド基の開裂を達成するのに用いること
が出来るであろう。しかしセフアロスポリンまた
はペニシリン分子の構造上の完全性を犠牲にする
ことなく開裂を達成するための処理条件が重要な
のである。この意味で、今日まで、ペニシリンま
たはセフアロスポリン分子中の６位または７位の
置換基を首尾よく開裂することは不可能であつ
た。 一方、セフアロスポリンもしくはペニシリン様
構造のイミド側鎖の部分的な開裂を達成して対応
するアミド（酸）側鎖を形成せしめることは可能
であつた（たとえば、シーハン（Sheehan）等
（ジヤーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサエテイ第73巻4367〜4372頁（1951年））、
シーハン等（同誌第78巻3680〜3683頁（1956
年））、ペロン（perron）等（ジヤーナル・オ
ブ・オーガニツク・ケミストリー第７巻483〜487
頁（1964年））の文献参照。）。フタルイミド基を
アルカリ加水分解によつて対応するフタルアミド
酸基に変換し得ることは従来知られている（上記
参照文献中最初のシーハンの刊行物中に記載され
ている。）。しかし、シーハンの２番目の刊行物中
に示されている如く、分子中の他の部分を変化さ
せずにイミド基を開裂する企てはすべて失敗し、
ペニシリン中β−ラクタム環は６位の置換基が開
裂されるより先に開環してペニシリン分子は破壊
される。 シーハンは米国特許第3487074号で、６−フタ
ルイミド−３−ペナミル−カルボン酸をジオキサ
ン中、室温で12時間を要し、ヒドラジン・ヒドレ
ートで処理することによつて６−フタルイミド−
３−ペナミル−カルボン酸を開裂する方法を開示
している。しかし、この方法を７−フタルイミド
−△２−セフアロスポリンに適用した時は中程度
の成果をおさめるけれどもペニシリンまたはセフ
アロスポリン類に適用した時は成功しないことが
分つた（デイー・オー・スプリー（D.O.Spry）
著（ジヤーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサエテイー第92巻5007頁（1970年））参
照）。 本発明者らは上記のごとき困難を克服すべく
種々研究を重ねた結果、β−ラクタム還を開環す
ることなくセフアロスポリンまたはペニシリン中
のアミド（酸）基を開裂する方法を見出し、本発
明を完成するに到つた。通常、該アミド（酸）基
はイミド基を部分的に開裂することにより得られ
るが、本発明ではそれが必須である訳ではない。
さらに本発明は該アミド（酸）基の開裂を達成す
るために有用なる新規中間体の製造並びに開裂の
全過的における個々の変換段階の方法に指向され
るものである。 すなわち、本発明は 式： 〔式中、ＲおよびRaは水素を表わすかもしくはＲ
とRaはそれらが結合している炭素原子と合して
形成されるオルトフエニレン環を表わす。 を表わす。R1は水素またはカルボキシル保護基
を表わす。R2は水素、アセトキシ、メトキシ、
メチルチオ、（５−メチル−１・３・４−チアジ
アゾル−２−イル）チオまたは（１−メチル−
1H−テトラゾル−５−イル）チオを表わす。〕 で示される化合物のアミド基を開裂するに当り、 (1) 上記化合物を脱水して 式： 〔式中、Ｒ、Ra、ＺおよびR1は前記と同意
義。〕 で示される対応するイソイミド化合物を形成せ
しめ、 (2) 該イソイミド化合物と 式： R3HNNHR4 〔式中、R3およびR4はそれぞれ独立して水素ま
たはメチルを表わす。〕 で示されるヒドラジンと反応させ、 (3)(a) この反応混合物をアシルハライドと反応さ
せて対応する７−アシルアミノセフアロスポ
リンまたは６−アシルアミノペニシリンを得
るか、もしくは (b) R3およびR4のうち少なくとも１方がメチ
ルである時、上記反応混合物から対応する７
−アミノセフアロスポリンまたは６−アミノ
ペニシリンを回収するか、もしくは、 (c) R3およびR4が水素である時、上記反応混
合物を約50〜100℃に加熱して対応する７−
アミノセフアロスポリンまたは６−アミノペ
ニシリンを得るか、もしくは、 (d) R3およびR4が水素である時、上記反応混
合物と酸を反応させて、対応する７−アミノ
セフアロスポリンまたは６−アミノペニシリ
ンをその酸付加塩の型で得ることを特徴とす
るペニシリン類およびセフアロスポリン類の
開裂方法に指向されるものである。 また本発明は 式： 〔式中、Ｒ、Ra、ＺおよびR1は前記と同意義。〕 で示されるアミド酸化合物を脱水して 式： 〔式中、Ｒ、Ra、ＺおよびR1は前記と同意義。〕 で示される化合物を得ることを特徴とするイソイ
ミド化合物の製造法に指向されるものである。 さらに、本発明は 式： 〔式中、Ｒ、Ra、ＺおよびR1は前記と同意義。〕 で示されるイソイミド化合物のイソイミド基を開
裂されるに当り、 (1) 上記イソイミド化合物を 式： R3HNNHR4 〔式中、R3およびR4は前記と同意義。〕 で示されるヒドラジンと反応させ、 (2)(a) この反応混合物とアシルハライドを反応さ
せて対応する７−アシルアミノセフアロスポ
リンまたは６−アシルアミノペニシリンを得
るか、もしくは (b) R3およびR4のうち少なくとも１方がメチ
ルである時、上記反応混合物から対応する７
−アミノセフアロスポリンまたは６−アミノ
ペニシリンを回収するか、もしくは (c) R3およびR4が水素である時、上記反応混
合物を約50〜100℃に加熱して対応する７−
アミノセフアロスポリンまたは６−アミノペ
ニシリンを得るか、もしくは (d) R3およR4が水素である時、上記反応混合
物と酸を反応させて対応する７−アミノセフ
アロスポリンまたは６−アミノペニシリンを
その酸付加塩の型で得ることを特徴とする上
記イソイミド化合物の開裂方法に指向される
ものである。 さらに本発明は前記アミド酸出発物質の開裂方
法における中間体として有用なる 式： 〔式中、Ｒ、Ra、ＺおよびR1は前記と同意義。〕 で示される新規化合物に指向される。 本明細書中、特に記載がなければ、開裂なる語
はセフアロスポリン中、７位、もしくはペニシリ
ン中、６位に存在する置換基を除去し、それによ
つて遊離の７−アミノセフアロスポリンもしくは
６−アミノペニシリンまたはそれらの酸付加塩の
型の化合物を製造し、あるいは、７位もしくは６
位に存在する置換基を除去し、これを再アシル化
して、それぞれその６位および７位に他のアシル
基を包含せしめて得られる化合物を製造すること
を意味する。 次に本発明の開裂方法について詳述する。アミ
ド（酸）基開裂方法の第１段階はアミド酸出発物
質中のアミド（酸）基を脱水し対応するイソイミ
ド化合物を製造することを包含する。該アミド
（酸）基中、ＲおよびRaが結合する炭素原子と合
してｏ−フエニレン環を形成する基であるアミド
酸出発物質は、常套の方法で部分的に開裂したフ
タルイミド化合物を原料として製することができ
る。得られるアミド酸出発物質は式： 〔式中、R1およびＺは前記と同意義。〕 で示される。フタイルイミド化合物から上記式で
示される対応する出発物を製造する方法は公知で
あり、そこに述べられたどのような条件を用いて
もよい。部分的に開裂する代表的な方法はシーハ
ン（Sheehan）等（ジヤーナル・オブ・ジ・アメ
リカン・ケミカル・ソサエテイ第73巻4367〜4372
頁（1951年）に記載）の方法と同様にアルカリ加
水分解処理を包含する。 フタルイミド化合物を部分的に開裂してアミド
酸出発物質に変換するために使用することの出来
るアルカリ加水分解の条件は水酸化アルカリ金属
（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化リチウム）または、硫化アルカリ金属（た
とえば、硫化ナトリウム、硫化カリウム、硫化リ
チウム）を使用する条件を包含する。７−フタル
イミドセフアロスポリンまたは６−フタルイミド
ペニシリンの遊離酸を使用する場合（この場合、
遊離のカルボキシル基自体がアルカリ試剤１モル
量を消費するので、更に過剰のモル量を必要とす
る）を除いて、一般に水酸化アルカリ金属または
硫化アルカリ金属約１〜２モル当量を使用する。
一般に、反応溶媒のPHは約９〜11である。これは
一般に不活性で水に混和し得る有機溶媒（たとえ
ば、テトラヒドロフラン、Ｎ・Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジ
オキサン）を含有する水性溶媒を使用することに
よつて達成される。 部分的な開裂は一般に非常に急速に行なわれ、
典型的には約３〜30分で完結し、さらに、典型的
には約５〜10分で完結する。反応温度は通常約−
10ないし室温、好ましくは約０℃である。 また、アミドカルボン酸出発物質は式： 〔式中、R1およびＺは前記と同意義。〕 で示される。上記アミド酸出発物質並びに本明細
書中で定義するフタルアミド酸出発物質はそれら
のイミド前駆体以外の他の原料からも得ることも
出来る。たとえば、遊離アミノ化合物と適当な無
水物、たとえば無水マレイン酸と反応させて対応
するアミドカルボン酸出発物質、特にこの場合
は、３−カルボキシアクリルアミド出発物質を製
造することが出来る。 前記のごとく、本発明方法の第１段階における
脱水過程は上記アミド酸出発物質をイソイミド化
合物に変換することからなる。 このようにして製造せられたイソイミド化合物
は新規化合物であり、本発明の一部をなす。この
イソイミド化合物は式： 〔式中、Ｒ、Ra、R1およびＺは前記と同意義。〕 で示される。 アミド酸出発物質をイソイミド化合物に変換す
るにはいくつかの方法を用いることが出来る。そ
の一法は脱水剤（たとえばＮ・N′−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（DCC）、Ｎ−エトキシカ
ルボニル−２−エトキシ−１・３−ジヒドロキノ
リン（EEDQ）、メト−ｐ−トルエンスルホン酸
１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチ
ル）カルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸
塩、またはＮ−トリフルオロアセチルイミダゾー
ル）の使用を包含する。便宜上、DCCを使用す
るのが、好ましい。典型的には、DCCおよびア
ミド酸１：１当量を適当な溶媒中で混合する。
DCC過剰量を使用することが可能であるが、一
般にDCCのいかなる過剰量もこれを生成物から
除去することは困難であるから、用いるアミド酸
出発物質に対し当量のDCCを用いることが非常
に好ましい。もちろんアミド酸出発物質に対し
て、より少いモル量のDCCを使用することも可
能であるが、アミド酸出発物質のイソイミド化合
物への変換が不完全で望ましくない結果になる。
従がつて、一般にアミド酸出物質およびDCCの
当量を適当な溶媒、特に非プロトン溶媒すなわち
プロトンを供与または受容しない溶媒中で混合す
る。この様な溶媒として広範囲のものが知られて
おり、それらを本発明方法に従つて使用すること
が出来る。このような溶媒には、Ｎ・Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ・Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、脂肪族ニ
トリル（アセトニトリル、プロピオニトリルな
ど）、芳香族炭化水素（ベンゼン、トルエンな
ど）、そのハロゲン化誘導体（ジクロロベンゼン
など）、脂肪族ハロゲン化炭化水素（メチレンク
ロリド、クロロホルム、ブロモホルム、四塩化炭
素、四臭化炭素、エチレンジクロリドまたはエチ
レンジブロミドなど）などが包含される。 DCCおよびアミド酸化合物を不活性溶媒中、
約０〜30℃で約15分〜２時間、好ましくは約１時
間反応させる。これにより生成したイソイミド化
合物を標準方法に従つて反応混合物から回収す
る。 アミド酸出発物質をイソイミド化合物に変換す
るために使用出来る別法はアミド酸出発物質と無
水トリフルオロ酢酸とを、第３級アミンの存在下
で反応させることを包含する。 この反応を、典型的には、上記の如き非プロト
ン溶媒中で行なう。アミド酸出発物質１モル、第
３級アミン（Ｎ−メチルモルホリン、トリエチル
アミン、ピリジン、キノリン、またはＮ・Ｎ−ジ
メチルアニリンなど）約１〜２モルとを非プロト
ン溶媒中で混合し、アミド酸化合物に対して無水
トリフルオロ酢酸１モルもしくは若干過剰量を加
える。もし反応溶媒が本質的に水を含まなければ
無水トリフルオロ酢酸の適当な過剰量を用いるこ
とが出来る。反応溶媒中に、有意量の水が存在す
ると無水トリフルオロ酢酸が分解して、プロトン
性であるためにこの反応に有害なトリフルオロ酢
酸が生成する。 上記反応は約０〜30℃で行なわれ、一般に約15
分〜１時間で終了する。 アミド酸出発物質をイソイミド化合物に変換す
る別法はアミド酸出発物質とハロギ酸アルキル
（たとえばクロロギ酸エチル、クロロギ酸プロピ
ル、クロロギ酸ｔ−ブチル、クロロギ酸イソブチ
ル）と反応させる方法を包含する。しかし、クロ
ロギ酸アルキルを用いてアミド酸出発物質をイソ
イミド化合物に変換する方法ではアミド酸出発物
質中のR1が水素であることが出来ないという短
所を有する。従つて、カルボキシル基が保護され
た化合物を用いなければならない。 ハロギ酸エステルを用いた上記の反応は第３級
アミン（たとえばピリジン、キノリン、トリエチ
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ・Ｎ−ジメ
チルアニリン）の存在下で行なわれる。この反応
は、典型的には、上記の如き非プロトン有機溶媒
の存在下で行なわれる。アミド酸出発物質に対し
て１当量を越えない量のアミンを用い、わずかに
不足量のアミンを用いることが高度に好ましい。
本発明方法に用いる最初の出発物質が何であれ、
第３級アミン過剰量はアミド酸出発物質をイミド
化合物に変換する傾向を有す。クロロギ酸エステ
ルのわずかに過剰量を用いることが出来るが、し
かし、本発明方法における次の段階で処理される
生成物中にクロロギ酸エステルの過剰量が存在す
るとこれが反応試剤として使用するヒドラジンと
反応するので好ましくない。 ハロギ酸エステルとの反応を約−20〜５℃、好
ましくは約−20℃〜５℃で、約５〜40分、好まし
くは約20〜30分を要して行なう。反応を完成せし
めて、反応混合物を室温にあつため、公知の方法
に従つて生成物を単離することにより、イソイミ
ド化合物を得ることが出来る。 次いで上記の処理によつて得られたイソイミド
セフアロスポリンまたはイソイミドペニシリンを
ヒドラジン（好ましくは非置換ヒドラジン、メチ
ルヒドラジン、またはＮ・N′−ジメチルヒドラ
ジン）を用いて段階的に処理し、ついで生成物を
回収するかまたは／および所望の生成物および特
に用いるヒドラジンの種類によつてはさらに処理
することによつて選択的に開裂することが出来
る。 ヒドラジン処理は上記の非プロトン溶媒の如き
不活性有機溶媒中、イソイミド化合物とヒドラジ
ン１当量との反応を包含する。ヒドラジンの量
は、いかなる過剰量の存在も避けるべく注意しな
ければならない。従つて、このような過剰量を確
実に避けるためにイソイミド化合物１当量に対し
ヒドラジン１当量を越えない量を用い、典型的に
はわずかに不足量のヒドラジンを用いる。この反
応を約−76℃ないし室温、好ましくは約氷温（０
℃）もしくはそれ以下の比較的冷温度で行う。ヒ
ドラジンを典型的にはイソイミド混合物が比較的
冷反応温度である間に、イソイミド混合物に加え
る。有機溶媒中イソイミド化合物の混合物を反応
温度に保持しこの間にヒドラジン（好ましくは冷
やしたもの）を加える。この反応は、むしろ急速
に進み、一般に、約１〜10分内で終了するが、さ
らに約５分間反応せしめることが出来る。 使用するヒドラジンおよび所望の最終目的生成
物の構造によつては、ヒドラジン反応混合物をさ
らに特別処理に付す。 使用するヒドラジンは式： R3HNNHR4 〔式中、R3およびR4は独立して水素またはメチル
を表わす。〕 で示される。R3およびR4の一方もしくはその双
方がメチルである時、遊離の７−アミノセフアロ
スポリンまたは６−アミノペニシリンが生成し、
常套の方法で簡単に単離することが出来るから、
さらに処理に付す必要はない。 使用するヒドラジン中のR3およびR4が共に水
素である時、遊離の７−アミノセフアロスポリン
もしくは６−アミノペニシリンと副生物であるジ
ケトフタラジンとの錯体が形成されるのでこれを
分解しなければならない。これは混合物を加熱す
るかもしくは酸で処理するか、またはより容易に
は、加熱および酸処理の両者を組合せて行うこと
により完成される。 加熱方法を用いる場合、反応混合物を約50〜
100℃で、約５〜20分間加熱することにより錯体
を分解し、生成した遊離のアミノ化合物を常套の
方法で回収することが出来る。 ジケトフタラジン錯体はヒドラジン反応混合物
を酸で処理することによりこれを分解することが
出来る。有機酸または無機酸のいかなる酸も有効
に使用することが出来る。このような酸の代表例
には、たとえば、塩酸、臭化水素酸、燐酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、硫酸、またはメタンスルホ
ン酸などが包含される。これらの酸の当量もしし
くは適当な過剰量、典型的にはイソイミド化合物
に対して約２当量を越えない量を用いる。好まし
くは、酸を加熱と組合せて用いる。すなわち、得
られた反応混合物を約50〜100℃に加熱して錯体
の分解を進めることが出来る。加熱する温度によ
り、反応は典型的には約５〜10分以内で完結す
る。酸を用いる場合、遊離アミノセフアロスポリ
ンまたは遊離アミノペニシリンが酸付加塩の型で
生成し、これを常套の方法に従つて回収すること
が出来る。 またヒドラジン反応混合物をアシル基（７−ア
ミノセフアロスポリンまたは６−アミノペニシリ
ンと結合して所望のアシルアミド基を形成す
る。）を含むアシルハライドとの処理に付するこ
とにより７−アシルアミノセフアロスポリンまた
は６−アシルアミノペニシリンを生成せしめる事
も可能である。アシルハライド自体は必要なジケ
トフタラジン錯体の分解を完成するのに十分に酸
性であるから、アシルハライドを使用すれば加熱
または酸処理を必要とせず、ジケトフタラジン錯
体が分解される。単に、適当なアシルハライド
（好ましくは対応するアシルクロリド）を選択す
ることによつて、セフアロスポリン分子中の７位
もしくはペニシリン分子中の６位にアシル基を導
入することが出来る。得られたアシルアミノセフ
アロスポリンまたはアシルアミノペニシリンは常
套の方法で回収することが出来る。 最終生成物であるアシルアミド生成物の製造に
用いることの出来る代表的なアシルハライドは
式： Rx−Ｙ 〔式中、Ｙはハロゲン（たとえば塩素、臭素、沃
素）、Rxは炭素数１〜８のアルカノイル、炭素数
２〜８のクロロもしくはブロモアルカノイル、ア
ジドアセチル、シアノアセチル、２−シドノン−
３−（低級）アルカノイル（好ましくは炭素数１
〜３）、
【式】（基中、 ｍは０、１または２の整数を表わす。）、
【式】（基中、Ｑはそれぞれ水素 またはメチル、Arは２−チエニル、３−チエニ
ル、２−フリル、３−フリル、２−ピロリル、３
−ピロリル、フエニル、または置換フエニル（こ
こに置換基はハロゲン、トリフルオロメチル、ヒ
ドロキシ、低級アルキル（好ましくは炭素数１〜
３）、低級アルコキシ（好ましくは炭素数１〜
３）、シアノまたはニトロである。）を表わす。）、
Ar−Ｘ−CH2−Ｃ（Ｏ）−（基中、Ｘは酸素また
は硫黄を表わす。Arは上記と同意義。またはＸ
が硫黄である時、Arは４−ピリジルをも表わ
す。）、または
【式】（基中、Ar は上記と同意義。Ｂは−NH2、保護されたアミノ
（ここに保護基はベンジルオキシカルボニル、低
級アルコキシカルボニル（好ましくは炭素数１〜
３）、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロ
ヘキシルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキ
シカルボニル、トリフエニルメチル、２・２・２
−トリクロロエトキシカルボニル、
【式】またはアセト酢酸メチ ルもしくはアセチルアセトンから得られるエナミ
ンである。）、−OHまたは保護された−OH（炭素
数１〜３のアルカン酸でエステル化された
OH）、−COOHまたは保護された−COOH（炭素
数１〜６のアルカノールでエステル化された
COOH）、−N3、−CNまたは−Ｃ（Ｏ）NH2であ
る。）を表わす。〕。 本発明方法で出発物質として用いるセフアロス
ポリンまたはペニシリンは式： 〔式中、Ｒ、Ra、R1、およびＺは前記と同意
義。〕 で示される。 上記式並びに本発明方法により得られる種々の
生成物を示す式におけるR1は水素またはカルボ
キシル保護基を表わす。このカルボキシル保護基
の性質は重要ではなく、当該分野で知られている
いかなる保護基も使用することが出来る。しか
し、エステルの酸処理または水素化によつて除去
し得るエステル残基であるのが好ましい。好まし
いカルボキシル保護基には、たとえば、低級アル
キル（好ましくは炭素数１〜４）、２・２・２−
トリハロエチル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、ベンズヒドリル、低
級アルカノイルオキシメチル（好ましくは炭素数
２〜６）、フエナシル、またはｐ−ハロフエナシ
ル（上記ハロゲンはいずれも塩素、臭素または沃
素であつてよい。）が包含される。本発明方法で
使用するイミドセフアロスポリンもしくはイミド
ペニシリン化合物中のカルボキシルの好ましいエ
ステル残基の具体例には、たとえば、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、sec−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、
２・２・２−トリクロロエチル、２・２・２−ト
リブロモエチル、ｐ−ニトロベンジル、ベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、ベンズヒドリル、ア
セトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、プロ
ピオンオキシメチル、フエナシル、ｐ−クロロフ
エナシル、またはｐ−ブロモフエナシルが包含さ
れる。 高度に好ましいエステル残基はｔ−ブチル、ベ
ンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベン
ジル、ベンズヒドリル、および２・２・２−トリ
クロロエチルである。 前述の如く、上記式におけるR1はカルボキシ
ル保護基に加えて、水素であることも出来る。す
なわち、遊離酸セフアロスポリンまたは遊離酸ペ
ニシリンを本発明方法で用いることが出来る。 最も好ましくはR1は水素またはｐ−ニトロベ
ンジルである。 上記式中、セフアロスポリンの７位またはペニ
シリンの６位は２−カルボキシベンズアミド基
（代表的にはフタルイミド基から誘導される）ま
たはマレアミド基を含む。 上記から明らかな如く、本発明方法によれば
（２−カルボキシベンズアミド）−からフタルイソ
イミド−を経てアミノもしくはアシルアミノセフ
アロスポリンまたはアミノもしくはアシルアミノ
ペニシリンへと段階的に進む。 また、本発明方法はマレアミドセフアロスポリ
ンまたはマレアミドペニシリンから出発すること
も出来る。この場合の反応の段階的な進行はマレ
アミド−からマレイソイミド−を経てアミノもし
くはアシルアミノセフアロスポリンまたはアミノ
もしくはアシルアミノペニシリンへと進行する。 出発物質である７−アミド（酸）セフアロスポ
リンの３位には次に挙げる置換基のいずれかを含
むことが出来る。：メチル、アセトキシメチル、
メトキシ、メチルチオメチル、（５−メチル−
１・３・４−チアジアゾル−２−イル）チオメチ
ル、または（１−メチル−1H−テトラゾル−５
−イル）チオメチル。出発物質であるセフアロス
ポリンの３位に存在する置換基は本発明方法の一
連の過程を通じてそのまゝ残存する。 次に本発明方法による代表的化合物変換例を示
す。しかしながら生成物の収率は特に用いる反応
試剤、反応試剤の相対的な量および反応条件によ
つて変化することは理解されるはずである。 ７−（２−カルボキシベンズアミド）−３−メチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸メチル→ ７−フタルイソイミド−３−メチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸メチル→７−アミノ−３−
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸メチル。 ７−（２−カルボキシベンズアミド）−３−アセ
トキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
２・２・２−トリクロロエチル→７−フタルイソ
イミド−３−アセトキシメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸２・２・２−トリクロロエチル→
７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸２・２・２−トリクロロエチ
ル。 ７−（２−カルボキシベンズアミド）−３−メト
キシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジル→７−フタルイソイミド−３−メ
トキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジル→７−アミノ−３−メトキシメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジル。 ７−（２−カルボキシベンズアミド）−３−メチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンジル→７
−フタルイソイミド−３−メチルチオメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸ベンジル→７−アミ
ノ−３−メチルチオメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンジル。 ７−（２−カルボキシベンズアミド）−３−（５
−メチル−１・３・４−チアジアゾル−２−イ
ル）−チオメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸ベンズヒドリル→７−フタルイソイミド−３−
（５−メチル−１・３・４−チアジアゾル−２−
イル）−チオメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリル→７−アミノ−３−（５−メ
チル−１・３・４−チアジアゾル−２−イル）チ
オメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリル。 ７−（２−カルボキシベンズアミド）−３−（１
−メチル−1H−テトラゾル−５−イル）チオメ
チル−３セフエム−４−カルボン酸ｔ−ブチル→
７−フタルイソイミド−３−（１−メチル−1H−
テトラゾル−５−イル）チオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ｔ−ブチル→７−アミノ−３
−（１−メチル−1H−テトラゾル−５−イル）チ
オメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ｔ−ブ
チル。 ７−（２−カルボキシベンズアミド）−３−アセ
トキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジル→７−フタルイソイミド−３−
アセトキシメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジル→７−アミノ−３−アセト
キシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジル。 ７−（２−カルボキシベンズアミド）−３−メチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベ
ンジル→７−フタルイソイミド−３−メチル−３
−セフエム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
→７−アミノ−３−メチル−３−セフエム−４−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジル。 ７−（２−カルボキシベンズアミド）−３−メチ
ルチオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジル→７−フタルイソイミド−３−
メチルチオメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジル→７−アミノ−３−メチル
チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジル。 ７−（２−カルボキシベンズアミド）−３−（５
−メチル−１・３・４−チアジアゾル−２−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジル→７−フタルイソイミド−３
−（５−メチル−１・３・４−チアジアゾル−２
−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ｐ−ニトロベンジル→７−アミノ−３−（５
−メチル−１・３・４−チアジアゾル−２−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジル。 ７−（２−カルボキシベンズアミド）−３−（１
−メチル−1H−テトラゾル−５−イル）チオメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジル→７−フタルイソイミド−３−（１−メ
チル−1H−テトラゾル−５−イル）チオメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベン
ジル→７−アミノ−３−（１−メチル−1H−テト
ラゾル−５−イル）チオメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル。 ７−（２−カルボキシベンズアミド）−３−アセ
トキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ｐ
−メトキシベンジル→７−フタルイソイミド−３
−アセトキシメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ｐ−メトキシベンジル→７−アミノ−３−ア
セトキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
ｐ−メトキシベンジル。 ７−マレアミド−３−メチル−３−セフエム−
４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル→７−マレイ
ソイミド−３−メチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジル→７−アミノ−３−メ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジル。 ７−マレアミド−３−（１−メチル−1H−テト
ラゾル−５−イル）チオメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸２・２・２−トリクロロエチル→
７−マレイソイミド−３−（１−メチル−1H−テ
トラゾル−５−イル）チオメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸２・２・２−トリクロロエチル
→７−アミノ−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ル−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸２・２・２−トリクロロエチル。 ７−マレアミド−３−（５−メチル−１・３・
４−チアジアゾル−２−イル）チオメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸ベンジル→７−マレイ
ソイミド−３−（５−メチル−１・３・４−チア
ジアゾル−２−イル）チオメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンジル→７−アミノ−３−
（５−メチル−１・３・４−チアジアゾル−２−
イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸ベンジル。 ７−（２−カルボキシベンズアミド）−３−メチ
ルチオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ピ
バロイルオキシメチル→７−フタルイソイミド−
３−メチルチオメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸ピバロイルオキシメチル→７−アミノ−３
−メチルチオメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ピバロイルオキシメチル。 ７−（２−カルボキシベンズアミド）−３−メト
キシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸アセ
トキシメチル→７−フタルイソイミド−３−メト
キシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸アセ
トキシメチル→７−アミノ−３−メトキシメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸アセトキシメチ
ル。 ７−（２−カルボキシベンズアミド）−３−メチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸フエナシル→
７−フタルイソイミド−３−メチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸フエナシル→７−アミノ−３
−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸フエナ
シル。 ７−（２−カルボキシベンズアミド）−３−アセ
トキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ｐ
−クロロフエナシル→７−フタルイソイミド−３
−アセトキシメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ｐ−クロロフエナシル→７−アミノ−３−ア
セトキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
ｐ−クロロフエナシル。 ７−（２−カルボキシベンズアミド）−３−メチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸→７−フタル
イソイミド−３−メチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸→７−アミノ−３−メチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸。 ７−（２−カルボキシベンズアミド）−３−アセ
トキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸→
７−フタルイソイミド−３−アセトキシメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸→７−アミノ−３
−アセトキシメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸。 ７−（２−カルボキシベンズアミド）−３−メト
キシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸→７
−フタルイソイミド−３−メトキシメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸→７−アミノ−３−メ
トキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸。 ７−（２−カルボキシベンズアミド）−３−メチ
ルチオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸→
７−フタルイソイミド−３−メチルチオメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸→７−アミノ−３
−メチルチオメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸。 ７−（２−カルボキシベンズアミド）−３−（５
−メチル−１・３・４−チアジアゾル−２−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
→７−フタルイソイミド−３−（５−メチル−
１・３・４−チアジアゾル−２−イル）チオメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸→７−アミノ
−３−（５−メチル−１・３・４−チアジアゾル
−２−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸。 ７−（２−カルボキシベンズアミド）−３−（１
−メチル−1H−テトラゾル−５−イル）チオメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸→７−フタ
ルイソイミド−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ル−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸→７−アミノ−３−（１−メチル−1H
−テトラゾル−５−イル）チオメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸。 以上に列挙した最終生成物は遊離の７−アミノ
化合物の型で存在する。しかし、本発明方法によ
れば、酸処理を用いる場合、酸付加塩の型で得る
ことが出来る。ついでこの塩を常套の方法でたや
すく遊離の７−アミノ化合物に変換することが出
来る。 さらに、上記に例示した変換方法は本発明方法
の別法、すなわち遊離の７−アミノ化合物もしく
はその酸付加塩の代りに対応する７−アシルアミ
ノ化合物を得ることの可能性を制限するものでは
ない。この最終化合物である７−アシルアミド基
を有する生成物はアシルハライド、典型的にはア
シルクロリドを用いることによつて得ることが出
来る。このアシルハライドを、開裂方法の最終段
階で使用する酸の代りに用いる。かかる方法によ
れば、アシルハライドはそれ自体十分に酸性であ
るから、前段階のヒドラジン処理で得た反応混合
物中に存在し得るいかなる中間体をも開裂するこ
とが出来ることが見い出された。これによつて付
随的に、遊離の７−アミノ基をアシル化して対応
する７−アシルアミド化合物を得ることが出来
る。 アシルハライドを適当に選択することによつ
て、公知のいかなるアシル基も７位に導入するこ
とが出来る。 上記アシル化反応にはいかなるアシルハライド
も使用することが出来る。このアシル基には、た
とえばフエニルアセチル、フエノキシアセチル、
フエニルグリシル、２−チエニルアセチルまたは
マンデリルなどが包含される。 また、いかなるアシルハライドも有効に使用す
ることが出来る。このようなアシルハライドの代
表例は、次のものを包含する。たとえば、アセチ
ルクロリド、ヘキサノイルブロミド、クロロアセ
チルクロリド、γ−ブロモオクタノイルクロリ
ド、アジドアセチルブロミド、シアノアセチルク
ロリド、シドノンアセチルクロリド、テトラゾル
アセチルクロリド、２−チエニルアセチルクロリ
ド、３−チエニルアセチルブロミド、２−フリル
アセチルイオダイド、３−フリルアセチルクロリ
ド、２−ピロリルアセチルブロミド、３−ピロリ
ルアセチルクロリド、フエニルアセチルクロリ
ド、α・α−ジメチルフエニルアセチルクロリ
ド、ｐ−クロロフエニルアセチルクロリド、ｍ−
ブロモフエニルアセチルブロミド、ｐ−ヨードフ
エニルアセチルクロリド、ｐ−フルオロフエニル
アセチルクロリド、ｍ−トリフルオロメチルフエ
ニルアセチルブロミド、ｐ−ヒドロキシフエニル
アセチルクロリド、ｐ−トリルアセチルブロミ
ド、ｍ−メトキシフエニルアセチルクロリド、ｐ
−シアノフエニルアセチルクロリド、ｐ−ニトロ
フエニルアセチルブロミド、フエノキシアセチル
クロリド、フエニルチオアセチルクロリド、ｐ−
ヒドロキシフエノキシアセチルブロミド、４−ピ
リジルチオアセチルクロリド、ｍ−クロロフエノ
キシアセチルクロリド、α−アミノフエニルアセ
チルクロリド、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−α−アミノフエニルアセチルブロミド、Ｎ
−（メトキシカルボニル）−α−アミノフエニルア
セチルクロリド、Ｎ−（シクロペンチルオキシカ
ルボニル）−α−アミノフエニルアセチルクロリ
ド、Ｎ−（シクロヘキシルオキシカルボニル）−α
−アミノフエニルアセチルクロリド、Ｎ−（ベン
ズヒドリルオキシカルボニル）−α−アミノフエ
ニルアセチルブロミド、Ｎ−（トリフエニルメチ
ル）−α−アミノフエニルアセチルクロリド、Ｎ
−（２・２・２−トリクロロエトキシカルボニ
ル）−α−アミノフエニルアセチルクロリド、α
−ヒドロキシフエニルアセチルクロリド、α−ホ
ルミルオキシフエニルアセチルクロリド、α−ア
セトキシフエニルアセチルクロリド、α−カルボ
キシフエニルアセチルクロリド、α−メトキシカ
ルボニルフエニルアセチルクロリド、α−（ｔ−
ブトキシカルボニル）フエニルアセチルクロリ
ド、α−アジドフエニルアセチルクロリド、α−
シアノフエニルアセチルクロリド、またはα−カ
ルバモイルフエニルアセチルクロリドなど。 さらに、上記に例示した変換方法のいずれも、
対応する６位置換ペニシリン化合物についても適
用出来ることが理解されねばならない。しかしこ
の記載によつてペニシリンの変換方法がセフアロ
スポリンについての上記具体例に限定されること
を意味するものではない。本明細書中で広く定義
したペニシリンのいずれも使用することが出来
る。もちろん、ペニシリンについては、R2とし
て示す置換基は存在せず、従つて、代表的なセフ
アロスポリン変換方法について上記に列挙した方
法の中で、適当な修正を要する。 本発明方法に従つて製造した生成物および中間
体は常套の方法によつて単離することが出来る。
これらの方法には、たとえば、クロマトグラフイ
ーによる分離、濾別、再結晶などの方法が包含さ
れる。 本発明方法による最終生成物がエステル体であ
る時、遊離のアミノ基の適当なアシル化方法に加
えて、常套のエステル基開裂方法により、この生
成物を活性抗生物質に変換することが出来る。こ
の脱エステル化はエステル体を酸（たとえばトリ
フルオロ酢酸、塩酸）、または亜鉛および酸（た
とえばギ酸、酢酸、塩酸）で処理することにより
達成することが出来る。同様にエステル体を、硫
酸バリウム、炭素、またはアルミナなどの懸濁液
中もしくは担体上、パラジウム、ロジウムまたは
その化合物の存在下で水素化することによつて達
成することが出来る。 次に製造例および実施例を挙げて本発明の具体
的実施態様を説明する。但しこれらが本発明の技
術範囲を制限するものと理解されてはならない。 製造例 Ａ ７−フタルイミド−３−メチル−３−セフエム
−４−カルボン酸の製造：− 水1700ml中７−アミノ−３−メチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸（７−ADCA）181ｇの懸
濁液に炭酸水素ナトリウム142ｇを徐々に加え、
ついでアセトン1000ml中Ｎ−カルボエトキシフタ
ルイミド186ｇの溶液を30分を要して滴加する。
３時間撹拌後、溶液を氷−水浴中で冷やし、燐酸
（42.5％）600mlを加えてPHを2.1に調節する。得
られた沈澱を過し、水洗し、減圧下で乾燥し、
出発物質と所望のフタルイミド化合物との混合物
227ｇを得る。この混合物を温アセトンおよび酢
酸エチル混合物で抽出することにより分離して７
−ADCA105ｇを回収し、フタルイミド化合物114
ｇを得る。生成物１ｇをアセトン15mlから結晶化
し、無色結晶の生成物を得る。 融点223〜225℃。〔α〕D：428.02゜（アセトニ
トリル）。IR（ヌジヨール）：1810、1785、1740
および1710cm-1。NMR（CDCl3）δ：2.38（ｓ、
３、CH3）、3.0および3.75（ABq、２、Ｊ＝14
Hz）、5.13（ｄ、１、Ｊ＝4.5Hz）、5.71（ｄ、１、
Ｊ＝4.5Hz）および7.82（ｍ、４、ArH）。元素分
析、C16H12N2O5Sとして、計算値：Ｃ、55.81
％；Ｈ、3.51％；Ｎ、8.14％；Ｏ、23.23％；Ｓ、
9.31％。実測値：Ｃ、55.72％；Ｈ、3.38％；Ｎ、
8.17％；Ｏ、23.51％；Ｓ、9.27％。 製造例 Ｂ ７−フタルイミド−３−メチル−３−セフエム
−４−カルボン酸メチルの製造：− アセトン50mlおよび水20ml中７−フタルイミド
−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸
17.3ｇ（0.05モル）の溶液に炭酸水素カリウム５
ｇ（0.05モル）を徐々に加える。得られた溶液を
蒸発乾固し、残渣に、ジメチルホルムアミド38ml
および沃化メチル５mlを加える。混合物を、室温
で３時間撹拌する。ついでこの混合物に氷100ｇ
を加え、生じた固体生成物を過する。生成物を
２−プロパノール100mlおよびアセトン100mlの混
合物から結晶化する。収量、結晶生成物7.91ｇ。 融点187〜188℃。IR（クロロホルム）：1790
および1735cm-1。NMR（CDCl3）δ：2.31（ｓ、
３、CH3）、3.0および3.75（ABq、２、Ｊ＝15
Hz）、3.85（ｓ、３、CH3）、5.15（ｄ、１、Ｊ＝
4.4Hz）、5.74（ｄ、１、Ｊ＝4.4Hz）および7.73
（ｍ、４、ArH）。元素分析、C17H14N2O5Sとし
て、計算値：Ｃ、56.98％；Ｈ、3.94％；Ｎ、7.82
％；Ｓ、8.95％。実測値：Ｃ、56.75％；Ｈ、3.66
％；Ｎ、7.53％；Ｓ、8.89％。 製造例 Ｃ ７−フタルイミド−３−メチル−３−セフエム
−４−カルボン酸ｔ−ブチルの製造：− ７−フタルイミド−３−メチル−３−セフエム
−４−カルボン酸13.76ｇ（40ミリモル）、濃硫酸
10ml、乾燥ジオキサン100mlおよび液体イソブチ
レン50mlの混合物を密閉圧力容器中室温で撹拌す
る。ついで、過剰量の炭酸水素ナトリウム（44
ｇ）水溶液（氷冷）中に注ぐ。得られた混合物を
酢酸エチルで抽出し、溶媒を蒸発して粗エステル
体を得、これをクロロホルムから結晶化する。最
初の生成物（結晶）の収量3.34ｇ、融点189〜191
℃。後の生成物の収量1.72ｇ、融点181〜183℃。 〔α〕D：77.7゜（アセトニトリル）。IR（クロロホ
ルム）：1800、1785および1735cm-1。NMR
（CDCl3）δ：1.55（ｓ、９、ｔ−Bu）、2.23
（ｓ、３、CH3）、3.05および3.6（ABq、２、Ｊ
＝16Hz）5.1（ｄ、１、Ｊ＝4.5Hz）5.72（ｄ、
１、Ｊ＝4.5Hz）、5.72（ｄ、１、Ｊ＝4.5Hz）お
よび7.8（ｍ、４、ArH）。元素分析、
C20H20N2O5Sとして、計算値：Ｃ、59.99％；
Ｈ、5.03％；Ｎ、7.00％；Ｏ、19.98％；Ｓ、
8.01％。実測値：Ｃ、60.27％；Ｈ、4.91％；
Ｎ、7.04％；Ｏ、20.06％；Ｓ、7.74％。 製造例 Ｄ ７−フタルイミド−３−アセトキシメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸ｔ−ブチルおよび
７−（２−カルボキシベンズアミド）−３−アセ
トキシ−３−セフエム−４−カルボン酸ｔ−ブ
チルの製造：− ７−アミノセフアロスポラン酸（７−ACA）
ｔ−ブチル3.28ｇ（10ミリモル）、無水フタル酸
1.5ｇ（10ミリモル）およびベンゼン25mlの混合
物を、デイーン−スターク水補集器を使用して２
時間還流する。溶液を冷やし、炭酸水素ナトリウ
ム（水20ml中1.68ｇ）、水およびブライン（地下
カン水）で洗浄し、ついで乾燥する。溶媒を蒸発
し中性の生成物1.22ｇを得る。生成物をベンゼン
および酢酸エチルの混合物を傾斜溶離液を使用
し、シリカゲル上クロマトグラフイーに付す。分
画54〜87からフタルイミド化合物330mgを得、こ
れをジクロロエタン／エーテルから再結晶し、柱
状結晶生成物を得る。融点176〜178℃。 〔α〕D：＋43.4゜（アセトニトリル）。IR（クロロ
ホルム）：1800、1785および1735cm-1。λ
EtOH：260ｍμ（ε＝10000）。NMR
（CDCl3）δ：1.55（ｓ、９、ｔ−Bu）、2.1
（ｓ、３、CH3）3.5（ｓ、２、CH2）、4.9およ
び5.3（ABq、２、Ｊ＝14Hz）、5.1（ｄ、１、Ｊ
＝4.5Hz）、5.82（ｄ、１、Ｊ＝4.5Hz）、および
7.82（ｍ、４、ArH）。元素分析、
C22H22N2O7Sとして、計算値：Ｃ、57.63％；
Ｈ、4.84％；Ｎ、6.11％；Ｏ、24.43％；Ｓ、
6.99％。実測値：Ｃ、57.56％；Ｈ、4.60％；
Ｎ、6.31％；Ｏ、24.60％；Ｓ、6.90％。 中性生成物を除去した後、中性水層をPH3.6に
調節し、酸性混合物を酢酸エチルで抽出する。酢
酸エチルを蒸発し７−（２−カルボキシベンズア
ミド）セフアロスポラン酸ｔ−ブチル2.9ｇを得
る。この物質をベンゼン50mlに溶解し、イミダゾ
ール15mgを加え、デイーン−スターク水補集器を
使用して、混合物を30分間還流する。所定の操作
およびクロマトグラフイー処理を施こした後、７
−フタルイミドセフアロスポラン酸ｔ−ブチル
430mgを得る。無水フタル酸および７−ACAのｔ
−ブチルエステル体を縮合して得られる生成物の
割合はその特定の反応時間に左右される。もし、
混合物を15分間だけ加熱するとフタルイミド化合
物約160mgおよびフタルアミドカルボン酸約4.34
ｇを得る。 製造例 Ｅ ７−フタルイミド−３−メチル−３−セフエム
−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルの製
造：− ジオキサン20mlおよび水10ml中７−フタルイミ
ド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸
13.4ｇ（38ミリモル）の懸濁液に炭酸水素カリウ
ム3.8ｇを徐々に加える。溶液を蒸発乾固し、カ
リウム塩残渣にDMF100mlおよびｐ−メトキシベ
ンジルブロミド8.8ｇを加える。混合物を２時間
撹拌し、ついで氷200ｇに注ぐ。得られた混合物
を酢酸エチルで２回抽出する。抽出物を水および
ブラインで洗浄し、乾燥し、ついで溶媒を蒸発さ
せる。残渣を酢酸エチルから再結晶する。収量
4.1ｇ（大結晶）。融点118〜121℃。第２の生成物
の収量1.8ｇ。 〔α〕D：＋41.2゜（アセトニトリル）。IR（クロロ
ホルム）：1800、1785、1745、および1735cm
-1。NMR（CDCl3）δ：2.15（ｓ、３、CH3）、
3.0および3.7（ABq、２、Ｊ＝15Hz）、3.8
（ｓ、３、CH3）、5.11（ｄ、１、Ｊ＝4.5Hz）、
5.28（ｓ、２、CH2）、5.75（ｄ、１、Ｊ＝4.5
Hz）6.8〜7.8（ｍ、８）。元素分析、
C24H20N2O6Sとして、計算値：Ｃ、62.06％；
Ｈ、4.34％；Ｎ、6.03％；Ｏ、20.67％；Ｓ、
6.90％。実測値：Ｃ、62.15％；Ｈ、4.31％；
Ｎ、6.32％；Ｏ、20.88％；Ｓ、6.82％。 実施例 １ ７−（２−カルボキシベンズアミド）−３−メチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸の製造：− テトラヒドロフラン70ml中７−フタルイミド−
３−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸3.44
ｇ（10ミリモル）の溶液に０℃で氷水80mlおよび
硫化二ナトリウム９水和物5.3ｇ（22ミリモル）
を加える。０℃に保持して20分後、1N塩酸10ml
を加え、混合物の容積を減圧下で約100mlに濃縮
する。水溶液を酢酸エチル80mlでスラリーにし、
濃塩酸でPHを1.0に調節する。有機層を分取し、
水60mlおよびブライン50mlで洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥、減圧下で蒸発乾固し７−（２−
カルボキシベンズアミド）−３−メチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸2.97ｇ（収率83％）を無
定形固体として得る。 IR（KBr）：1772、1730、1720および1650cm-1。
NMR（DMSOd-6）δ：2.08（ｓ、３、CH3）、
3.29および3.65（ABq、２、Ｊ＝19Hz）、5.18
（ｄ、１、Ｊ＝4.5Hz）、5.76（dd、１、Ｊ＝4.5
および8.0Hz）、および7.4〜8.0（ｍ、４、
ArH）。元素分析、C16H14N2O6Sとして、計算
値：Ｃ、53.05％；Ｈ、3.89％；Ｎ、7.73％。実
測値：Ｃ、52.91％；Ｈ、4.17％；Ｎ、7.52％。 実施例 ２ ７−フタルイソイミド−３−メチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸の製造：：− 無水テトラヒドロフラン15ml中７−（２−カル
ボキシベンズアミド）−３−メチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸376mg（１ミリモル）の溶液
に、炭酸水素ナトリウム420mg（５ミリモル）お
よび、無水トリフルオロ酢酸0.33ml（2.25ミリモ
ル）を室温で加える。10分後、反応混合物を過
し、液を蒸発乾固する。生成物を炭酸水素ナト
リウム５％溶液約10mlに溶解し酢酸エチル15mlで
洗浄する。酢酸エチル20mlの存在下、1N塩酸を
用い、水溶液のPHを2.4に調節する。有機層を分
取し、ブライン20mlで洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥、減圧下で蒸発乾固し、７−フタルイソ
イミド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸240mg（収率67％）をクリーム色の無定形固
体として得る。 融点179〜180℃（分解）。IR（KBr）：1818、
1700、1731および1700cm-1。NMR（D2O／
HCO3 -）δ：2.03（ｓ、３、CH3）、3.20および
3.78（ABq、２、Ｈ＝18Hz）、5.44（ｄ、１、Ｊ＝
４Hz）5.48（ｄ、１、Ｊ＝４ｕ）および7.4−8.0
（ｍ、４、ArH）。元素分析、C16H12N2O5Sとし
て、計算値：Ｃ、55.81％；Ｈ、3.51％；Ｎ、8.14
％；Ｏ、23.23％；Ｓ、9.31％。実測値：Ｃ、
55.97％；Ｈ、3.62％；Ｎ、8.15％；Ｏ、23.18
％；Ｓ、9.12％。 実施例 ３ ７−アミノ−３−メチル−３−セフエム−４−
カルボン酸の製造：− テトラヒドロフラン７ml中７−フタルイソイミ
ド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸
172mg（0.5ミリモル）の懸濁液に０℃で無水ヒド
ラジン0.32ml（１ミリモル）を加える。７分後、
1N塩酸2.5mlおよび水2.5mlを加える。混合物を蒸
気浴上で10分間加熱し、その後冷やし、減圧下で
蒸発させ容量を約５mlに濃縮する。水溶液を過
し、５％炭酸水素ナトリウム溶液で液のPHを
3.7に調節する。15分後、溶液を過し、７−ア
ミノ−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン
酸73mg（収率68％）を得る。生成物のスペクトル
並びに薄層クロマトグラフイ−（tlc）測定値は真
正な７−ADCA生成物と同一であることを示し
た。 実施例 ４ ７−（２−カルボキシベンズアミド）−３−メチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸メチルの製
造：− テトラヒドロフラン80ml中７−（フタルイミド
−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸メ
チル2.86ｇ（８ミリモル）の溶液に０℃で硫化二
ナトリウム９水和物2.4ｇ（10ミリモル）および
氷水32mlを加える。０℃に保持して７分後、混合
物1N塩酸10mlを加える。混合物の容量を減圧下
で約40mlに濃縮し、得られた水溶液を酢酸エチル
で洗浄する。1N塩酸を用いて水層のPHを4.5に調
節し、ついで酢酸エチル40mlで抽出する。酢酸エ
チル層をブライン30mlで洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥、蒸発して７−（２−カルボキシベン
ズアミド）−３−メチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸メチル1.8ｇを無定形無色固体として得
る。これをアセトンから再結晶し、生成物を得
る。 融点182〜184.5℃（分解）。IR（KBr）：
1768、1630、1610（肩）および1665cm-1。NMR
（CDCl3／DMSOd-6）δ：2.08（ｓ、３、CH3）
3.12および3.52（ABq、２、Ｊ＝17Hz、3.8（ｓ、
３、CH3エステル）、5.06（ｄ、１、Ｊ＝4.5Hz）、
5.86（dd、１、Ｊ＝4.5およびＪ＝8.0Hz）および
7.4〜8.0（ｍ、４、ArH）。元素分析、
C17H16N2O6Sとして、、計算値；Ｃ、54.25％、
Ｈ、4.28％；Ｎ、7.44％；Ｓ、8.52％。実側値：
Ｃ、53.98％；Ｈ、4.18％；Ｎ、7.73％、Ｓ、8.58
％。 上記で得られた水層のPHを1N塩酸を用いて2.5
にし、ついで酢酸エチル30mlで’回抽出する。酢
酸エチル抽出物を合し、ブライン30mlで洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥する。酢酸エチルを減
圧下で蒸発させ、この間に無色結晶性生成物が析
出する。容量が約10mlに減少した時に、溶液を
過し７−（２−カルボキシベンズアミド）−３−メ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸190mg（収
率6.5％）を得る。 融点196〜198℃（分解）。IR（KBr）：1773、
1700、および1658cm-1。NMR（DMSOd-6）δ：
1.88（ｓ、３、CH3）、4.64（ｓ、１、C4−Ｈ）、
5.15（ｄ、１、Ｊ＝4.0Hz）5.5（dd、１、Ｊ＝4.0
および8.0Hz）6.15（ｓ、１、C2−Ｈ）および7.4
〜8.0（ｍ、４、ArH）。元素分析、C16H14N2O6S
として、計算値：Ｃ、53.03％；Ｈ、3.89％；
Ｎ、7.73％；Ｓ、8.85％。実測値：Ｃ、52.76％；
Ｈ、3.85％；Ｎ、7.68％；Ｓ、8.77％。 上記で得られた液を蒸発させて、さらに７−
（２−カルボキシルベンズアミド）−３−メチル−
３−セフエム−４−カルボン酸メチル600mgを得
る。総収率80％。 実施例 ５ ７−フタルイソイミド−３−メチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸メチルの製造：− 乾燥ジオキサン40ml中７−（２−カルボキシベ
ンズアミド）−３−メチル−３−セフエム−４−
カルボン酸メチル1.88ｇ（５ミリモル）の溶液に
トリエチルアミン1.52ml（11ミリモル）および無
水トリフルオロ酢酸0.81ml（5.5ミリモル）を室
温で加える。混合物を室温で30分間撹拌し、つい
で氷水180mlに注ぐ。約５分後、水性混合物を
過し、クリーム色の粗生成物（収量1.60ｇ。
NMRは不純物を示さない。収率89％）を集め、
これを減圧下で乾燥する。これをアセトンから再
結晶し７−フタルイソイミド−３−メチル−３−
セフエム−４−カルボン酸メチル1.44ｇ（80％）
を得る。 融点191〜193℃。IR（KBr）：1798、1771、
1730、および1710cm-1。NMR（CDCl3）δ：2.19
（ｓ、３、CH3）3.19および3.60（ABq、２、Ｊ＝
18Hz）3.85（ｓ、３、CH3エステル）、5.13（ｄ、
１、Ｊ＝4.5Hz）、5.80（ｄ、１、Ｊ＝4.5Hz）およ
び7.6〜8.28（ｍ、4H、ArH）。元素分析、
C17H14N2O5Sとして、計算値：Ｃ、56.98％；
Ｈ、3.94％；Ｎ、7.82％；Ｏ、22.32％；Ｓ、8.95
％。実測値：Ｃ、56.83％；Ｈ、3.83％；Ｎ、7.81
％；Ｏ、22.50％；Ｓ、8.94％。 実施例 ６ ７−アミノ−３−メチル−３−セフエム−４−
カルボン酸メチル・塩酸塩の製造：− 無水ヒドラジン0.053ml（純度97％、1.6ミリモ
ル）をテトラヒドロフラン15ml中７−フタルイソ
イミド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸メチル570mg（1.6ミリモル）の懸濁液に０℃
で加える。０℃で10分間保持した後、混合物を減
圧下で蒸発乾固する。生成した残渣をテトラヒド
ロフラン３mlおよび1N塩酸2.3mlの混合物に溶解
する。混合物を蒸気浴上で５分間加熱し、ついで
徐々に室温まで冷やす。混合物を過して無色結
晶性生成物210mgを得る（ジケトフタラジンとし
て同定）。融点339〜343℃。沈澱を洗浄して得た
液約10mlを減圧下で蒸発させ、容量を約５mlに
する。フラスコ壁に生成した粘着性物質を水５ml
で洗浄し、捨てる。この洗浄液を上記で得た液
と合し、この合した混合物全量を減圧下で蒸発乾
固し淡黄色無定形生成物260mg（収率62％）を得
る。薄層クロマトグラフイーは少量の不純物を示
す。この生成物をエタノール−ジエチルエーテル
から再結晶する。 融点173〜179℃（分解）。IR（KBr）：1770お
よび1734cm-1。NMR（DMSOd-6）δ：2.18
（ｓ、３、CH3）、3.62（広いｓ、２、メチレ
ン）、3.78（s.3、CH3エステル）、5.06（ｄ、１、
Ｊ＝4.5Hz）および5.21（ｄ、１、Ｊ＝4.5Hz）。元
素分析、C9H13N2O3SClとして、計算値：Ｃ、
40.82％；Ｈ、4.95％；Ｎ、10.58％；Ｓ、12.11
％；Cl、13.39％。実測値：Ｃ、40.83％；Ｈ、
4.78％；Ｎ、10.84％；Ｓ、12.05％；Cl、13.49
％。 得られた塩酸塩の水溶液を炭酸水素ナトリウム
でPH8.0に調節し、溶液を酢酸エチルで抽出する
ことにより対応する遊離アミンを製する。酢酸エ
チル溶液を流酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾
固して淡黄色樹脂質の生成物を得た。これを７−
アミノ−３−メチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸メチルと同定した。 NMR（CDCl3）δ：2.11（ｓ、３、CH3、2.54
（広いｓ、２、NH2）、3.13および3.56（ABq、
２、Ｊ＝18Hz）、3.83（ｓ、３、CH3エステ
ル）、4.69（ｄ、１、Ｊ＝4.6Hz）および4.93
（ｄ、１、Ｊ＝4.6Hz）。 実施例 ７ ７−（２−カルボキシベンズアミド）−３−アセ
トキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
ｔ−ブチルの製造：− THF10ml中、７−フタルイミド−３−アセト
キシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ｔ−
ブチル458mg（１ミリモル）の溶液を氷水浴中で
冷やし、ついで1N水酸化ナトリウム1.1mlを加え
る。５分間撹拌後、水10mlおよび酢酸エチル30ml
を加える。酢酸エチル層を分離し、これから出発
物質70mgを回収する。水層をPH4.0に調節し、こ
れを酢酸エチルで抽出する。処理を完結した後、
所望のフタルアミド酸エステル体330mg（収率83
％）を得る。 〔α〕D：＋26.37゜（アセトニトリル）。λEtOH：
260ｍμ（ε＝8800）。IR（クロロホルム）：
1785、1730および1685cm-1。NMR（CDCl3）
δ：1.55（ｓ、９、ｔ−Bu）、2.05（ｓ、３、
Ac）、3.3および3.6（ABq、２、Ｊ＝17Hz）、
4.72および5.2（ABq、２、Ｊ＝14Hz）、4.98
（ｄ、１、Ｊ＝4.5Hz）、5.9（dd、１、Ｊ＝4.5
および９Hz）、および7.5〜８（ｍ、４、
ArH）。 実施例 ８ ７−フタルイソイミド−３−アセトキシメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸ｔ−ブチルの
製造：− 乾燥THF10ml中、７−（２−カルボキシベンズ
アミド）−３−アセトキシメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸ｔ−ブチル476mg（１ミリモ
ル）およびトリエチルアミン0.14ml（１ミリモ
ル）の溶液を−20℃に冷やし、ついでクロロギ酸
エチル0.1mlを加える。混合物を−20℃で20分間
ついで室温で10分間撹拌する。ついで溶媒を蒸発
させ、残渣をクロロホルムに溶解する。溶液を炭
酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄す
る。ついで溶液を乾燥し、溶媒を蒸発して標記イ
ソイミド化合物365mgを得る。 実施例 ９ ７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ｔ−ブチルの製造：− 乾燥THF15ml中、７−フタルイソイミド−３
−アセトキシメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ｔ−ブチル916mg（２ミリモル）の溶液を氷
水浴中で冷やし、ついで無水ヒドラジン0.078ml
を加える。混合物を５分間撹拌し、容量を５mlに
濃縮し、ついで1N塩酸３mlを加える。混合物を
２〜３分間還流し、ついで室温に冷やす。生成し
たジケトフタラジンの沈澱を別し、液を蒸発
乾固して、標記化合物の塩酸塩410mg（収率55
％）を生成せしめ、これを炭酸水素ナトリウムで
処理し、クロロホルムで抽出することにより、遊
離アミンに変換する。融点、IRおよびNMRスペ
クトルは真正な試料（アール・ジエイ・ステツド
マン（ジヤーナル・オブ・メデイカル・ケミスト
リー（Ｊ・Med.Chem）（1966年）、444頁）の方
法に従つて製する。）のそれと一致する。 実施例 10 ７−（２−チエニルアセトアミド）−３−アセト
キシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ｔ
−ブチルの製造：− 乾燥THF10ml中、７−フタルイソイミド−３
−アセトキシメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ｔ−ブチル1.37ｇ（３ミリモル）の溶液を氷
水浴中で冷やし、無水ヒドラジン0.12mlを加え
る。混合物を５分間撹拌後、２−チエニルアセチ
ルクロリド0.75mlを加え、混合物を８分間還流
し、冷やし、蒸発乾固する。残渣を酢酸エチルに
溶解し、溶液を炭酸水素ナトリウム溶液、1N塩
酸、水およびブラインで順次洗浄する。ベンゼン
および酢酸エチルの混合物を傾斜溶離液として用
い、シリカゲル上、粗混合物をクロマトグラフイ
ーに付す。分画16〜73を集めて、セフアロチンの
ｔ−ブチルエステル340mgを得る。 〔α〕D：−40.0゜（アセトニトリル）。λEtOH：
238および262ｍμ（ε＝14200および8300）。
IR（クロロホルム）：1785、1740、1730およ
び1690cm-1。NMR（CDCl3）δ：1.55（ｓ、
９、ｔ−Bu）、2.1（ｓ、３、CH3）、3.25およ
び3.6（ABq、２、Ｊ＝17Hz）、3.82（ｓ、２、
CH2）、4.75および5.14（ABq、２、CH2）、4.92
（ｄ、１、Ｊ＝4.5Hz）、5.82（dd、１、Ｊ＝4.5
および９Hz）、および7.2（ｍ、３、ArH）。元
素分析、C20H24N2O6S2として、計算値：Ｃ、
53.08％；Ｈ、5.35％；Ｎ、6.19％；Ｏ、21.21
％；Ｓ、14.17％。実測値：Ｃ、52.84％；Ｈ、
5.10％；Ｎ、6.30％；Ｏ、21.46％；Ｓ、13.92
％。 実施例 11 ７−（２−カルボキシベンズアミド）−３−メチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸ｔ−ブチル
の製造：− テトラヒドロフラン25mlおよび水８ml中、７−
フタルイミド−３−メチル−３−セフエム−４−
カルボン酸ｔ−ブチル800mg（２ミリモル）の溶
液を氷浴中で冷やす。この溶液に硫化二ナトリウ
ム・９水和物660mgを加え、混合物を10分間撹拌
し、冷やす。この時期の末期に水10mlを加え、混
合物を酢酸エチル40mlで抽出する。抽出物を捨て
る。水層を1N硫酸でPH4.3に調節し、ついで酢酸
エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を乾燥、蒸
発して標記化合物700mgを得る。生成物をクロロ
ホルム／シクロヘキサンから再結晶する。 融点178〜179℃。IR（ヌジヨール）：1770、
1735、および1680cm-1。NMR（CDCl3＋
DMSOd-6）δ：1.5（ｓ、９、ｔ−Bu）、2.1
（ｓ、３、CH3）、3.2および3.5（ABq、２、Ｊ＝
18Hz）、5.02（ｄ、１、Ｊ＝4.5Hz）、5.82（dd、
１、Ｊ＝4.5おつび９Hz）、および7.4〜８（ｍ、
Ｈ、ArH）。元素分析、C20H22N2O6Sとして、計
算値：Ｃ、57.40％；Ｈ、5.30％；Ｎ、6.69％；
Ｏ、22.94％；Ｓ、7.66％。実測値：Ｃ、57.70
％；Ｈ、5.20％；Ｎ、6.52％；Ｏ、22.72％；Ｓ、
7.53％。 無水フタル酸および７−ADCAのｔ−ブチルエ
ステルから同一物質（NMR、IR、融点の測定に
より同定）を得ることが出来る。収率94％。 実施例 12 ７−フタルイソイミド−３−メチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ｔ−ブチルの製造：− ７−（２−カルボキシベンズアミド）−３−メチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸ｔ−ブチル
4.18ｇ（10ミリモル）、乾燥テトラヒドロフラン
（THF）40mlおよびトリエチルアミン1.39ml（10
ミリモル）の混合物を氷−塩浴中で冷やす。乾燥
THF10ml中、クロロギ酸エチル1.0ml（10.5ミリ
モル）の溶液を加え、混合物を20分間撹拌し、冷
やす。混合物を室温にあたため、さらに撹拌を20
分間続ける。沈澱した塩（トリエチルアミン・塩
酸塩）を別し、液を蒸発乾固し、残渣を酢酸
エチルに溶解し、ついでこの溶液を水およびブラ
インで洗浄する。溶液をあたため、沸騰させて溶
媒を蒸発させる。得られた残渣（3.93ｇ、収率98
％）はイソイミド純品である。生成物1.0ｇをア
セトニトリル５mlから再結晶し、絹状の針状結晶
570mgを得る。 融点179〜180℃。〔α〕D：−128.7゜（アセトニ
トリル）。IR（KBr）：1810、1775、1730および
1710cm-1。NMR（CDCl3）δ：1.55（ｓ、９、ｔ
−Bu）、2.15（ｓ、３、CH3）、3.18および3.59
（ABq、２、Ｊ＝18Hz）、5.15（ｄ、１、Ｊ＝4.5
Hz）、5.18（ｄ、１、Ｊ＝4.5Hz）および7.65〜
8.05（ｍ、４、ArH）。元素分析、C20H20N2O5S
として、計算値：Ｃ、59.96％；Ｈ、5.03％；
Ｎ、7.00％；Ｓ、8.01％。実測値：Ｃ、59.66％；
Ｈ、4.74％；Ｎ、7.40％；Ｓ、7.87％。 実施例 13 ７−アミノ−３−メチル−３−セフエム−４−
カルボン酸ｔ−ブチルの製造：− 乾燥THF15ml中、７−フタルイソイミド−３
−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸ｔ−ブ
チル400mg（１ミリモル）の溶液を氷−水浴中で
冷やす。溶液を撹拌し無水ヒドラジン0.04mlを加
え、５分間撹拌を続ける。ついで混合物に1N塩
酸2.5mlを加えて酸性にする。短時間還流後、
THFの大部分を回転蒸発器で蒸発させる。ジケ
トフタラジンを沈澱させ、過し、水10mlで洗浄
し、再び過し、液を蒸発乾固する。酢酸エチ
ルおよび炭酸水素ナトリウムを使用し残留する塩
酸塩270mg（収率88％）を遊離アミノエステル体
に変換し、無色固体生成物を得る。 融点118〜120℃。〔α〕D：＋76.8゜（アセトニ
トリル）。λnax（EtOH）：286ｍμ（ε＝
6350）。IR（クロロホルム）：1790および1735cm
-1。NMR（CDCl3）δ：1.52（ｓ、９、ｔ−
Bu）、2.1（ｓ、３、CH3）、3.17および3.64
（ABq、２、Ｊ＝18Hz）および4.7（ｄ、１、Ｊ＝
4.5Hz）および4.93（ｄ、１、Ｊ＝4.5Hz）。元素分
析、C12H18N2O3Sとして、計算値：Ｃ、53.31
％；Ｈ、6.71％；Ｎ、10.36％；Ｏ、17.75％；
Ｓ、11.86％。実測値：Ｃ、53.35％；Ｈ、6.45
％；Ｎ、10.12％；Ｏ、18.05％；およびＳ、12.09
％。 実施例 14 ７−（２−カルボキシベンズアミド）−３−メチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸ｐ−メトキ
シベンジルの製造：− THF25mlおよび水８ml中、７−フタルイミド
−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸ｐ
−メトキシベンジル930mg（２ミリモル）の溶液
を氷水溶中で冷やし、硫化二ナトリウム・９水和
物660mgを加える。混合物を15分間撹拌し、水10
mlおよび酢酸エチル40mlを加える。各層を分離
し、酢酸エチル層から中性物質140mgを得る。1N
硫酸を用い、水層をPH4.3に調節し、酢酸エチル
で２回抽出する。酢酸エチル抽出物を洗浄、乾燥
し、蒸発させてフタルアミド酸の無定形固体660
mg（収率68％）を得る。 〔α〕D：＋85.6゜（アセトニトリル）。IR（クロロ
ホルム）：1781、1740および1710cm-1。NMR
（CDCl3）δ：2.08（ｓ、３、CH3）、3.1および
3.43（ABq、２、Ｊ＝17Hz）、3.79（ｓ、３、
CH3）、5.0（ｄ、１、Ｊ＝4.5Hz）、5.1（ｓ、
２、CH2）、5.8（dd、１、Ｊ＝4.5Hz）、6.75〜
7.6（ｍ、８）。元素分析、C24H22N2O7Sとし
て、計算値：Ｃ、59.74％；Ｈ、4.60％；Ｎ、
5.81％；Ｏ、23.21％；Ｓ、6.65％。実測値：
Ｃ、59.81％；Ｈ、4.32％；Ｎ、6.07％；Ｏ、
23.34％；Ｓ、6.51％。 実施例 15 ７−フタルイソイミド−３−メチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルの
製造：− ７−（２−カルボキシベンズアミド）−３−メチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸ｐ−メトキシ
ベンジル400mg（0.8ミリモル）、乾燥THF15mlお
よびトリエチルアミン0.110mlの混合物を氷−塩
浴中で冷やし、クロロギ酸エチル0.08mlを加え
る。混合物を撹拌しつつ25分間冷やす。トリエチ
ルアミン・塩酸塩の沈澱を別する。液を蒸発
乾固し、残渣をクロロホルムに溶解せしめ、洗
浄、乾燥後、無定形固体生成物300mgを採取す
る。 λnax（EtOH）：265ｍμ（ε＝8800）。IR（クロ
ロホルム）：1820、1785、1735および1715cm
-1。NMR（CDCl3）δ：2.15（ｓ、３、CH3）、
3.15および3.55（ABq、２、Ｊ＝18Hz）、4.00
（ｓ、３、CH3）、5.18（α、１、Ｊ＝4.5Hz）、
5.3（ｓ、２、CH2）5.78（ｄ、１、Ｊ＝4.5
Hz）、および6.8〜８（ｍ、８、ArH）。元素分
析、C24H20N2O6Sとして、計算値：Ｃ、62.06
％；Ｈ、4.34％；Ｎ、6.03％；Ｏ、20.67％；
Ｓ、6.90％。実測値：Ｃ、62.18％；Ｈ、4.34
％；Ｎ、6.26％；Ｏ、20.66％およびＳ、6.98
％。 実施例 16 ７−アミノ−３−メチル−３−セフエム−４−
カルボン酸ｐ−メトキシベンジル・ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩の製造：− 乾燥THF10ml中、７−フタルイソイミド−３
−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸ｐ−メ
トキシベンジル190mg（0.4ミリモル）の溶液に、
無水ヒドラジン0.017mlを室温で加える。混合物
を５分間撹拌し、蒸発乾固する。残渣を無水アセ
トニトリル（75％）2.0mlに溶解し、ｐ−トルエ
ンスルホン酸・１水和物90mgを加える。混合物を
還流し、ジケトフタラジンが沈澱を始める。混合
物を室温に冷やし、沈澱を別する。液を蒸発
させ、残渣をエーテルで処理し、標記化合物190
mgを得る。この物質をカウベツテイー
（Chauvette）等（ザ・ジヤーナル・オブ・オー
ガニツク・ケミストリー第36巻、1265頁（1971
年）参照）記載の塩と同じものであることを同定
した。 実施例 17 ７−（２−カルボキシベンズアミド）−３−メチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジルの製造：− テトラヒドロフラン25mlおよび水５ml中、７−
フタルイミド−３−メチル−３−セフエム−４−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジル480mg（１ミリモ
ル）の氷冷溶液に、硫化二ナトリウム・９水和物
340mgを加える。混合物をPH11.5で７分間撹拌
し、酢酸エチル40mlおよび水10mlを加える。各層
を分離し、有機層を水５mlおよびブライン５mlで
洗浄し、中性物質150mgを得る。水層を1N硫酸で
PH4.5に調節し、得られたエマルジヨンを酢酸エ
チル25mlで抽出する。抽出物をブラインで洗浄
し、乾燥、蒸発乾固し、粗生成物290mgを得、こ
れから純品150mg（収率30％）を得る。 同じ化合物を他の方法すなわち、アセトニトリ
ル中、無水フタル酸および７−ADCAのｐ−ニト
ロベンジルエステルとを30分間還流させる方法に
より製造することが出来る。 生成物をジオキサン／水から再結晶し、無色結
晶を得る。 融点192〜193℃。NMR（DMSOd-6）δ：2.04
（ｓ、３、CH3）、3.35および3.68（ABq、２、Ｊ
＝18Hz）、5.2（ｄ、１、Ｊ＝４Hz、Ｈ−６）、5.4
（ｓ、２、CH2）、5.8（dd、１、Ｊ＝4.5および９
Hz）、８（ｍ、８、ArH）。元素分析、
C23H19N3O8Sとして、計算値：Ｃ、55.53％；
Ｈ、3.85％；Ｎ、8.45％；Ｏ、25.73％；Ｓ、6.45
％。実測値：Ｃ、55.67％；Ｈ、3.94％；Ｎ、8.49
％；Ｏ、25.89％；Ｓ、6.47％。 水溶液をPH2.0に調節し、ついで酢酸エチルで
抽出し７−（２−カルボキシベンズアミド）−３−
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジル120mgを得る。 実施例 18 ７−フタルイソイミド−３−メチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルの製
造：− Ａ クロロギ酸エチルを用いる方法：− ７−（２−カルボキシベンズアミド）−３−メ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジル10ｇ（20ミリモル）およびトリエチ
ルアミン2.8ml（20ミリモル）を乾燥THF200
mlに溶解する。混合物を氷浴温度で撹拌、冷却
する間、クロロギ酸エチル2.0ml（20ミリモ
ル）を加える。氷浴中で20分間、室温で10分間
撹拌を続ける。塩（トリエチルアミン・塩酸
塩）を別し、液を蒸発乾固して粗生成物
4.6ｇを得る。これをアセトニトリルから再結
晶し、無色長針状結晶生成物を得る。 融点204〜205℃。IR（KBr）：1821、1785、
1730および1710cm-1。元素分析、C23H17N3O7S
として、計算値：Ｃ、57.62％；Ｈ、3.57％；
Ｎ、8.76％；Ｏ、23.36％；Ｓ、6.69％。実測
値：Ｃ、57.42％；Ｈ、3.53％；Ｎ、8.99％；
Ｏ、23.64％；Ｓ、6.66％。 Ｂ 無水トリフルオロ酢酸を用いる方法：− ジオキサン25ml中、７−（２−カルボキシベ
ンズアミド）−３−メチル−３−セフエム−４
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル1.0ｇ（２ミ
リモル）およびトリエチルアミン0.34ml（2.6
ミリモル）の溶液を氷−水浴中で冷やす。混合
物を撹拌する間、無水トリフルオロ酢酸0.36ml
（2.6ミリモル）を加える。撹拌を30分間続け、
水10mlを加える。イソイミド化合物を沈澱さ
せ、取、乾燥する。収量840mg（収率87％）。
生成物のIRおよび融点は前記方法Ａにより製
造した物質のそれと同じである。 実施例 19 ７−アミノ−３−メチル−３−セフエム−４−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジル・塩酸塩の製
造：− 乾燥THF30ml中、７−フタルイソイミド−３
−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジル960mg（２ミリモル）の溶液を氷−
水浴中で冷やし、無水ヒドラジン0.075mlを加え
る。混合物を５分間撹拌し、ついで溶媒約20mlを
回転蒸発器で蒸発させる。得られた混合物に1N
塩酸約４mlを加え、混合物を蒸気浴上で５分間加
熱する。温混合物を室温で30分間放置し、その後
沈澱したジケトフタラジン（融点340〜343℃）を
別する。液を蒸発乾固して、７−ADCAp−
ニトロベンジルエステルの塩酸塩750mg（収率98
％）を得る。 実施例 20 ７−フエニルアセトアミド−３−メチル−３−
セフエム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
の製造：− テトラヒドロフラン中、７−フタルイソイミド
−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジル480mg（１ミリモル）の懸濁液
に無水ヒドラジン0.033ml（1.06ミリモル）を０
℃で加える。10分後、混合物を蒸発乾固する。残
渣をアセトン15mlおよびテトラヒドロフラン15ml
に溶解し、フエニルアセチルクロリド0.28ml
（2.2ミリモル）を加える。30分間還流した後、混
合物を冷やし、減圧下で蒸発乾固する。生成物を
クロロホルム50mlに溶解し、1N塩酸30ml、10％
炭酸水素ナトリウム40ml、およびブライン40mlで
順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧
下で蒸発乾固する。無色生成物を酢酸エチル12ml
を用いスラリーにする。これを過して、７−フ
エニルアセトアミド−３−メチル−３−セフエム
−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル280mg（収
率60％）を得る。これを酢酸エチルから再結晶し
て生成物を得る。 融点227〜230℃。IR（KBr）：1772、1732およ
び1652cm-1。NMR（CDCl3／DMSOd-6）δ：
2.17（ｓ、３、CH3）、3.23および3.54（ABq、
２、Ｊ＝17Hz）3.62（ｓ、２、側鎖CH2）、4.98
（ｄ、１、Ｊ＝4.5Hz）、5.39（ｓ、２、エステル
CH2）、5.60（dd、１、Ｊ＝4.5および8.0Hz）、
7.34（ｓ、５、ArH）および7.90（ｍ、４、
ArH）。元素分析、C23H21N3O6Sとして、計算
値：Ｃ、59.09％；Ｈ、4.53％；Ｎ、8.99％；Ｏ、
20.53％；Ｓ、6.86％。実測値：Ｃ、58.92％；
Ｈ、4.24％；Ｎ、9.21％；Ｏ、20.40％；Ｓ、6.64
％。 実施例 21 ７−（3′−カルボキシ）アクリルアミド−３−
アセトキシメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ｔ−ブチルの製造：− ベンゼン20ml中、７−アミノ−３−アセトキシ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸ｔ−ブチ
ル656mg（２ミリモル）および無水マレイン酸196
mg（２ミリモル）の溶液を1/2時間還流し、冷や
し、減圧下で蒸発乾固する。薄層クロマトグラフ
イーは出発物質が存在しないことおよび徐々に移
動する一生成物を示す。 NMR（CDCl3）δ：94（ｓ、９、ｔ−Bu）、127
（ｓ、３、OAc）、207および216（ABq、２、Ｊ
＝20Hz）、293および307（ABq、Ｊ＝14.0、
CH2OAc）、305（１、ｄ、Ｊ＝4.5、アゼチジ
ノンＨ）、350（１、ｑ、Ｊ＝4.5および8.0Hz、
アゼチジノンＨ）、390（2H、ｑ、Ｊ＝12およ
び2.0Hz）、534（１、ｄ、Ｊ＝8.0、NH）、およ
び806Hz（１、広いｓ、COOH）。 実施例 22 ７−イソマレイミド−３−アセトキシメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸ｔ−ブチルの製
造：− Ａ Ｎ・N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
を使用する方法：− メチレンクロリド150ml中、７−（3′−カルボ
キシ）アクリルアミド−３−アセトキシメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸ｔ−ブチル
2.13ｇ（５ミリモル）の溶液に、Ｎ・N′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド1.02ｇ（５ミリモ
ル）を室温で加える。得られた溶液を室温で１
時間権拌し、過し、液を減圧下で蒸発乾固
する。生成した残渣を酢酸エチル40mlに溶解
し、希塩酸、水、10％炭酸水素ナトリウム溶液
およびブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥する。混合物を減圧下で蒸発させ
て、褐色泡沫1.85ｇを得る。MNRスペクトル
（CDCl3）は清浄な７−イソマレイミド−３−ア
セトキシメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸ｔ−ブチルを示す。 NMR（CDCl3）δ：93（９、ｓ、ｔ−Bu）、125
（３、ｓ、OAc）、204および216（２、ABq、
Ｊ＝18Hz）、291および305（２、ABq、Ｊ＝
14Hz、CH2OAc）、306（１、ｄ、Ｊ＝4.5
Hz）、346（１、ｄ、Ｊ＝4.5Hz、アゼチジノ
ンＨ）405および444（２、ｄ、Ｊ＝６Hz、イ
ソマレイミドＨ）。 Ｂ 無水トリフルオロ酢酸を使用する方法：− テトラヒドロフラン25ml中、７−（3′−カル
ボキシ）アクリルアミド−３−アセトキシメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸ｔ−ブチル
852mg（２ミリモル）の溶液にトリエチルアミ
ン0.28ml（２ミリモル）、ついで無水トリフル
オロ酢酸0.30ml（２ミリモル）を室温で加え
る。室温で20分経過後、反応混合物を減圧下で
蒸発乾固する。粗生成物を酢酸エチル20mlに溶
解せしめ、水、10％炭酸水素ナトリウム、およ
びブラインで順次洗浄し、ついで硫酸マグネシ
ウム上で乾燥する。これを減圧下で蒸発させて
褐色泡沫の生成物530mgを得る。これは７−イ
ソマレイミド−３−アセトキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ｔ−ブチルとして同定
される。 NMR（CDCl3）δ：93（９、ｓ、ｔ−Bu）、125
（３、ｓ、OAc）、204および216（２、ABq、
Ｊ＝18Hz）291および305（２、ABq、Ｊ＝14
Hz、CH2OAc）、306（１、ｄ、Ｊ＝4.5Hz）、
346（１、ｄ、Ｊ＝4.5Hz、アゼチジノン
Ｈ）、および405および444（２、d′s、Ｊ＝
6Hz、イソマレイミドＨ）。 実施例 23 ７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの製
造：− テトラヒドロフラン15ml中、７−イソマレイミ
ド−３−アセトキシメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸ｔ−ブチル408mg（１ミリモル）の溶
液に無水ヒドラジン0.032ml（１ミリモル）を０
℃で加える。０℃で10分後、反応混合物を蒸発乾
固する。残渣をテトラヒドロフラン４mlおよび
1N塩酸2.5mlの混合物に溶解し、混合物を蒸気浴
上で約３分間あたゝめる。混合物を室温で1/2時
間放置した後、減圧下でテトラヒドロフランを除
去し、水10mlを加える。酸性水層を酢酸エチル10
mlで２回洗浄する。酢酸エチル15mlを加え、炭酸
水素ナトリウムを用い水層のPHを8.0に調節す
る。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥する。これを減圧下で蒸発さ
せて、黄褐色無定形生成物75mgを得る。NMRお
よび薄層クロマトグラフイーはこの生成物が真正
な７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ｔ−ブチルと同一であるこ
とを示す。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ［式中、ＲおよびRaは水素を表わすかもしくはＲ
    およびRaはこれらが結合する炭素原子と合して
    形成されるオルトフエニレン環を表わし、R1は
    水素またはカルボキシル保護基を表わし、R2は
    水素、アセトキシ、メトキシ、メチルチオ、（５
    −メチル−１・３・４−チアジアゾル−２−イ
    ル）チオまたは（１−メチル−1H−テトラゾル
    −５−イル）チオを表わす。］ で示される化合物を 式： R3HNNHR4 ［式中、R3およびR4はそれぞれ独立して水素また
    はメチルを表わす。］ で示されるヒドラジンと反応させ、必要に応じ更
    に、反応混合物に加熱処理または酸処理を行つて
    対応する７−アミノセフアロスポリンを生成せし
    めることを特徴とするセフフアロスポリン類の開
    裂方法。 ２ 式： ［式中、ＲおよびRaは水素を表わすかもしくはＲ
    およびRaはこれらが結合する炭素原子と合して
    形成されるオルトフエニレン環を表わし、R1は
    水素またはカルボキシル保護基を表わし、R2は
    水素、アセトキシ、メトキシ、メチルチオ、（５
    −メチル−１・３・４−チアジアゾル−２−イ
    ル）チオまたは（１−メチル−1H−テトラゾル
    −５−イル）チオを表わす。］ で示される化合物のアミド（酸）基を開裂するに
    あたり、上記化合物を脱水して、 式： ［式中、Ｒ、Ra、R1およびR2は前記と同意義。］ で示される対応するイソイミドを形成せしめ、次
    いでこれを 式： R3HNNHR4 ［式中、R3およびR4はそれぞれ独立して水素また
    はメチルを表わす。］ で示されるヒドラジンと反応させ、必要に応じ更
    に、反応混合物に加熱処理または酸処理を行つて
    対応する７−アミノセフアロスポリンを生成せし
    めることを特徴とするセフフアロスポリン類の開
    裂方法。
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