JPH0521912B2 - - Google Patents
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- JPH0521912B2 JPH0521912B2 JP59033747A JP3374784A JPH0521912B2 JP H0521912 B2 JPH0521912 B2 JP H0521912B2 JP 59033747 A JP59033747 A JP 59033747A JP 3374784 A JP3374784 A JP 3374784A JP H0521912 B2 JPH0521912 B2 JP H0521912B2
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
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- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
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- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は広範囲の病原性微生物の発育を阻止す
る高い抗菌活性を有する新規なセフアロスポリン
化合物及びその製造方法に関するものである。 〔従来技術〕 従来セフアロスポリン系抗生物質は極めて多く
得られている。 これらのセフアロスポリン系抗生物質の抗菌活
性はセフエム核の7位のアシル基に加え、3位の
置換基の種類に大きく左右される。3位にピリジ
ニウム基、置換ピリジニウム基を有するセフエム
系抗生物質は多数知られているが、更にピリジン
環を基本骨核とする2環性縮合環、例えばフロピ
リジウム,チエノピリジニウム(特開昭58−
57390号公報)、置換キノリニウム,イソキノリニ
ウム(特開昭58−6988号公報)などのセフエム核
の3位置換体が近年活発に合成研究されている。 しかしながら、近年いわゆる第3世代セフエム
系抗生物質の使用量が増えるに従い、ブドウ球菌
を含むグラム陽性菌の分離頻度が増加の傾向にあ
り臨床上大きな問題となりつつある。 〔発明の目的〕 本発明はセフエム核の3位の置換体として置換
ピリジニウムチオ基が3位に置換された7−アシ
ルセフアロスポリン化合物について種々研究を行
つた結果、 (式中n,R2,R3は後記の意義を有す) で示される特定の基を有する新規7−アシルセフ
アロスポリン化合物がグラム陰性菌はもとよりグ
ラム陽性菌にも強い抗菌活性を有することを見い
出し、前述の3世代セフエム系抗生物質の欠点を
克服する該化合物及びその薬理学的に許容される
塩ならびにその製造法を提供することを目的とす
るものである。 〔発明の構成〕 本発明は一般式 式中R1は水素原子、炭素数1〜4個のアルキ
ル基又は式 (mは0又は1の整数、R4,R5は水素原子又
は低級アルキル基、R6は−COOH基又は
る高い抗菌活性を有する新規なセフアロスポリン
化合物及びその製造方法に関するものである。 〔従来技術〕 従来セフアロスポリン系抗生物質は極めて多く
得られている。 これらのセフアロスポリン系抗生物質の抗菌活
性はセフエム核の7位のアシル基に加え、3位の
置換基の種類に大きく左右される。3位にピリジ
ニウム基、置換ピリジニウム基を有するセフエム
系抗生物質は多数知られているが、更にピリジン
環を基本骨核とする2環性縮合環、例えばフロピ
リジウム,チエノピリジニウム(特開昭58−
57390号公報)、置換キノリニウム,イソキノリニ
ウム(特開昭58−6988号公報)などのセフエム核
の3位置換体が近年活発に合成研究されている。 しかしながら、近年いわゆる第3世代セフエム
系抗生物質の使用量が増えるに従い、ブドウ球菌
を含むグラム陽性菌の分離頻度が増加の傾向にあ
り臨床上大きな問題となりつつある。 〔発明の目的〕 本発明はセフエム核の3位の置換体として置換
ピリジニウムチオ基が3位に置換された7−アシ
ルセフアロスポリン化合物について種々研究を行
つた結果、 (式中n,R2,R3は後記の意義を有す) で示される特定の基を有する新規7−アシルセフ
アロスポリン化合物がグラム陰性菌はもとよりグ
ラム陽性菌にも強い抗菌活性を有することを見い
出し、前述の3世代セフエム系抗生物質の欠点を
克服する該化合物及びその薬理学的に許容される
塩ならびにその製造法を提供することを目的とす
るものである。 〔発明の構成〕 本発明は一般式 式中R1は水素原子、炭素数1〜4個のアルキ
ル基又は式 (mは0又は1の整数、R4,R5は水素原子又
は低級アルキル基、R6は−COOH基又は
【式】基を示す)で表わされる置換
基、R2はメチル基又はアリル基、R3は水素原子
またはメチル基、nは1〜5の整数を表わす。 で表わされる化合物及びその薬理学的に許容され
る塩 並びに式 式中、R2,R3,nは前述と同意義を有す。で
表わされる化合物又はその塩或いはカルボキシル
基の保護体に式 式中R7は水素原子又はアミノ基の保護基、R8
は水素原子、炭素数1〜4個のアルキル基又は式 〔mは0又は1の整数、R4,R5は水素原子又
は低級アルキル基、R6′は−COOR9又は
またはメチル基、nは1〜5の整数を表わす。 で表わされる化合物及びその薬理学的に許容され
る塩 並びに式 式中、R2,R3,nは前述と同意義を有す。で
表わされる化合物又はその塩或いはカルボキシル
基の保護体に式 式中R7は水素原子又はアミノ基の保護基、R8
は水素原子、炭素数1〜4個のアルキル基又は式 〔mは0又は1の整数、R4,R5は水素原子又
は低級アルキル基、R6′は−COOR9又は
【式】
(R9はカルボキシル基の保護基、R10はアミノ
基の保護基を示す)で表わされる2−(2−アミ
ノチアゾール−4−イル)2−シン−置換オキシ
イミノ酢酸又はそのカルボキシル基における反応
性誘導体を反応せしめ、後アミノ基、カルボキシ
ル基に保護基がある場合はこの保護基を除去して
式()のセフアロスポリン化合物及びその薬理
学的に許容される塩の製造法、及び式 式中R7は前述と同意義を有し、R11は水素原
子、炭素数1〜4個のアルキル基又は 〔m,R4,R5は前述と同意義を有し、R6″は−
COOR9′又は
基の保護基を示す)で表わされる2−(2−アミ
ノチアゾール−4−イル)2−シン−置換オキシ
イミノ酢酸又はそのカルボキシル基における反応
性誘導体を反応せしめ、後アミノ基、カルボキシ
ル基に保護基がある場合はこの保護基を除去して
式()のセフアロスポリン化合物及びその薬理
学的に許容される塩の製造法、及び式 式中R7は前述と同意義を有し、R11は水素原
子、炭素数1〜4個のアルキル基又は 〔m,R4,R5は前述と同意義を有し、R6″は−
COOR9′又は
【式】
(R9′は水素原子又はカルボキシル基の保護基
を示し、R7は前述と同意義を有す)で示される
基、Xは求核試薬の置換しうる残基を表わす。 で表わされる化合物に式 式中R2,R3,nは前述と同意義を有す。 で表わされる2,3−シクロアルキル−置換ピリ
ジニウムチオールを反応せしめ、後アミノ基、カ
ルボキシル基に保護基がある場合はこの保護基を
除去して式()のセフアロスポリン化合物及び
その薬理学的に許容される塩の製造法である。 本発明の一般式()で示される薬理学的に許
容される塩としては、医薬上許容される塩類特に
慣用の非毒性塩が含まれ、そのような塩としては
無機塩基との塩、例えばナトリウム塩,カリウム
塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩,マグネシ
ウム塩等のアルカリ土金属塩、アンモニウム塩,
有機塩基との塩類、例えばトリエチルアミン塩,
ピリジン塩,エタノールアミン塩,トリエタノー
ルアミン塩,ジシクロヘキシルアミン塩等の有機
アミン塩、リジン,アルギニンのような塩基性ア
ミノ酸塩及び塩酸塩,硫酸塩等の鉱酸との塩が挙
げられる。 本発明の式()のR1置換基の具体例として
はメチル,エチル,プロピルなどのアルキル基、
カルボキシメチル,2−カルボキシエチル,2−
カルボキシプロピル,1−エチル−2−カルボキ
シエチル,1−メチル−1−カルボキシエチルの
如きカルボン酸残基、2−アミン−2−カルボキ
シエチル,3−アミン−3−カルボキシプロピ
ル,1−メチル−2−アミノ−2−カルボキシエ
チルの如きアミノカルボン酸残基などが挙げられ
る。 又、式()の3位置換基の具体例としては
(5,6−シクロペンテノ−1−メチルピリジニ
ウム−2−イル)チオメチル,(2,3−シクロ
ペンテノ−1−メチルピリジニウム−4−イル)
チオメチル,(5,6−シクロペンテノ−1−メ
チルピリジニウム−3−イル)チオメチル,(6
−メチル−2,3−シクロペンテノ−1−メチル
ピリジニウム−4−イル)チオメチル,(5,6
−シクロペンテノ−1−アリルピリジニウム−2
−イル)チオメチル,(2,3−シクロペンテノ
−1−アリルピリジニウ−4−イル)チオメチ
ル,(5,6−シクロペンテノ−1−エチルピリ
ジニウム−2−イル)チオメチル,(2,3−シ
クロペンテノ−1−エチルピリジニウム−4−イ
ル)チオメチル,(6−メチル−2,3−シクロ
ペンテノ−1−エチルピリジニウム−4−イル)
チオメチル,(6−メチル−2,3−シクロペン
テノ−1−アリルピリジニウム−4−イル)チオ
メチル,(5−メチル−2,3−シクロペンテノ
−1−メチルピリジニウム−4−イル)チオメチ
ル,(5−メチル−2,3−シクロペンテノ−1
−アリルピリジニウム−4−イル)チオメチル,
(5,6−シクロヘキセノ−1−メチルピリジニ
ウム−2−イル)チオメチル,(2,3−シクロ
ヘキセノ−1−メチルピリジニウム−4−イル)
チオメチル,(5,6−シクロヘキセノ−1−メ
チルピリジニウム−3−イル)チオメチル,(5,
6−シクロヘキセノ−1−アリルピリジニウム−
2−イル)チオメチル,(2,3−シクロヘキセ
ノ−1−アリルピリジニウム−4−イル)チオメ
チル,(2,3−シクロヘキセノ−1−エチルピ
リジニウム−4−イル)チオメチル,(6−メチ
ル−2,3−シクロヘキセノ−1−メチルピリジ
ニウム−4−イル)チオメチルなどが挙げられ
る。 式()の化合物はシン異性体であり、7位側
鎖に不整炭素が存在する場合にはD体とL体の存
在が可能であるが、本発明はその両者及びDL体
を包含する。 本発明化合物としては例えば以下に示す化合物
が挙げられる。しかし本発明は以下の記載に限定
されるものではない。 シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−
(5,6−シクロペンテノ−1−メチルピリジニ
ウム−2−イル)チオメチル−3−セフエム−4
−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−カルボキシメトキシイミノアセトア
ミド〕−3−(5,6−シクロペンテノ−1−メチ
ルピリジニウム−2−イル)チオメチル−3−セ
フエム−4−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エト
キシイミノアセトアミド〕−3−(5,6−シクロ
ペンテノ−1−メチルピリジニウム−2−イル)
チオメチル−3−セフエム−4−カルボキシレー
ト シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(2D−2−アミノ−2−カルボキシ)
エトキシイミノアセトアミド〕−3−(5,6−シ
クロペンテノ−1−メチルピリジニウム−2−イ
ル)チオメチル−3−セフエム−4−カルボキシ
レート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(3DL−3−アミノ−3−カルボキ
シ)プロピオキシイミノアセトアミド〕−3−
(5,6−シクロペンテノ−1−メチルピリジニ
ウム−2−イル)チオメチル−3−セフエム−4
−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−
(2,3−シクロペンテノ−1−メチル−4−イ
ル)チオメチル−3−セフエム−4−カルボキシ
レート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−カルボキシメトキシイミノアセトア
ミド〕−3−(2,3−シクロペンテノ−1−メチ
ル−4−イル)チオメチル−3−セフエム−4−
カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エト
キシイミノアセトアミド〕−3−(2,3−シクロ
ペンテノ−1−メチル−4−イル)チオメチル−
3−セフエム−4−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(2D−2−アミノ−2−カルボキシ)
エトキシイミノアセトアミド〕−3−(2,3−シ
クロペンテノ−1−メチルピリジニウム−4−イ
ル)チオメチル−3−セフエム−4−カルボキシ
レート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(3DL−3−アミノ−3−カルボキ
シ)プロピオキシイミノアセトアミド〕−3−
(2,3−シクロペンテノ−1−メチルピリジニ
ウム−4−イル)チオメチル−3−セフエム−4
−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−エトキシイミノアセトアミド〕−3−
(2,3−シクロペンテノ−1−メチルピリジニ
ウム−4−イル)チオメチル−3−セフエム−4
−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミンチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−
(2,3−シクロペンテノ−1−アリルピリジニ
ウム−4−イル)チオメチル−3−セフエム−4
−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−カルボキシメトキシイミノアセトア
ミド〕−3−(2,3−シクロペンテノ−1−アリ
ルピリジニウム−4−イル)チオメチル−3−セ
フエム−4−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エト
キシイミノアセトアミド〕−3−(2,3−シクロ
ペンテノ−1−アリルピリジニウム−4−イル)
チオメチル−3−セフエム−4−カルボキシレー
ト シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(2D−2−アミノ−2−カルボキシ)
エトキシイミノアセトアミド〕−3−(2,3−シ
クロペンテノ−1−アリルピリジニウム−4−イ
ル)チオメチル−3−セフエム−4−カルボキシ
レート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−エトキシイミノアセトアミド〕−3−
(2,3−シクロペンテノ−1−アリルピリジニ
ウム−4−イル)チオメチル−3−セフエム−4
−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−
(6−メチル−2,3−シクロペンテノ−1−メ
チルピリジニウム−4−イル)チオメチル−3−
セフエム−4−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−カルボキシメトキシイミノアセトア
ミド〕−3−(6−メチル−2,3−シクロペンテ
ノ−1−メチルピリジニウム−4−イル)チオメ
チル−3−セフエム−4−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エト
キシイミノアセトアミド〕−3−(6−メチル−
2,3−シクロペンテノ−1−メチルピリジニウ
ム−4−イル)チオメチル−3−セフエム−4−
カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(2D−2−アミノ−2−カルボキシ
エトキシイミノアセトアミド〕−3−(6−メチル
−2,3−シクロペンテノ−1−メチルピリジニ
ウム−4−イル)チオメチル−3−セフエム−4
−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−エトキシイミノアセトアミド〕−3−
(6−メチル−2,3−シクロペンテノ−1−メ
チルピリジニウム−4−イル)チオメチル−3−
セフエム−4−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−
(6−メチル−2,3−シクロペンテノ−1−エ
チルピリジニウム−4−イル)チオメチル−3−
セフエム−4−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エト
キシイミノアセトアミド〕−3−(6−メチル−
2,3−シクロペンテノ−1−エチルピリジニウ
ム−4−イル)チオメチル−3−セフエム−4−
カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−
(6−メチル−2,3−シクロペンテノ−1−ア
リルピリジニウム−4−イル)チオメチル−3−
セフエム−4−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エト
キシイミノアセトアミド〕−3−(6−メチル−
2,3−シクロペンテノ−1−アリルピリジニウ
ム−4−イル)チオメチル−3−セフエム−4−
カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−カルボキシメトキシイミノアセトア
ミド〕−3−(6−メチル−2,3−シクロペンテ
ノ−1−アリルピリジニウム−4−イル)チオメ
チル−3−セフエム−4−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(2D−2−アミノ−2−カルボキシ)
エトキシイミノアセトアミド〕−3−(6−メチル
−2,3−シクロペンテノ−1−アリルピリジニ
ウム−4−イル)チオメチル−3−セフエム−4
−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−
(5,6−シクロヘキセノ−1−メチルピリジニ
ウム−2−イル)チオメチル−3−セフエム−4
−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−カルボキシメトキシイミノアセトア
ミド〕−3−(5,6−シクロヘキセノ−1−メチ
ルピリジニウム−2−イル)チオメチル−3−セ
フエム−4−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エト
キシイミノアセトアミド〕−3−(5,6−シクロ
ヘキセノ−1−メチルピリジニウム−2−イル)
チオメチル−3−セフエム−4−カルボキシレー
ト シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(2D−2−アミノ−2−カルボキシ)
エトキシイミノアセトアミド〕−3−(5,6−シ
クロヘキセノ−1−メチルピリジニウム−2−イ
ル)チオメチル−3−セフエム−4−カルボキシ
レート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−
(5−メチル−2,3−シクロペンテノ−1−メ
チルピリジニウム−4−イル)チオメチル−3−
セフエム−4−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−
(5−メチル−2,3−シクロペンテノ−1−ア
リルピリジニウム−4−イル)チオメチル−3−
セフエム−4−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−
(2,3−シクロペンテノ−1−アリルピリジニ
ウム−2−イル)チオメチル−3−セフエム−4
−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−
(2,3−シクロヘキセノ−1−メチルピリジニ
ウム−4−イル)チオメチル−3−セフエム−4
−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−カルボキシメトキシイミノアセトア
ミド〕−3−(2,3−シクロヘキセノ−1−メチ
ルピリジニウム−4−イル)チオメチル−3−セ
フエム−4−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エト
キシイミノアセトアミド〕−3−(2,3−シクロ
ヘキセノ−1−メチルピリジニウム−4−イル)
チオメチル−3−セフエム−4−カルボキシレー
ト シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(2D−2−アミノ−2−カルボキシ
エトキシイミノアセトアミド〕−3−(2,3−シ
クロヘキセノ−1−メチルピリジニウム−4−イ
ル)チオメチル−3−セフエム−4−カルボキシ
レート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−エトキシイミノアセトアミド〕−3−
(2,3−シクロヘキセノ−1−メチルピリジニ
ウム−4−イル)チオメチル−3−セフエム−4
−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−
(2,3−シクロヘキセノ−1−エチルピリジニ
ウム−4−イル)チオメチル−3−セフエム−4
−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エト
キシイミノアセトアミド〕−3−(2,3−シクロ
ヘキセノ−1−エチルピリジニウム−4−イル)
チオメチル−3−セフエム−4−カルボキシレー
ト シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−
(2,3−シクロヘキセノ−1−アリルピリジニ
ウム−4−イル)チオメチル−3−セフエム−4
−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−カルボキシメトキシイミノアセトア
ミド〕−3−(2,3−シクロヘキセノ−1−アリ
ルピリジニウム−4−イル)チオメチル−3−セ
フエム−4−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エト
キシイミノアセトアミド〕−3−(2,3−シクロ
ヘキセノ−1−アリルピリジニウム−4−イル)
チオメチル−3−セフエム−4−カルボキシレー
ト シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(2D−2−アミノ−カルボキシ)エ
トキシイミノアセトアミド〕−3−(2,3−シク
ロヘキセノ−1−アリルピリジニウム−4−イ
ル)チオメチル−3−セフエム−4−カルボキシ
レート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−
(6−メチル−2,3−シクロヘキセノ−1−メ
チルピリジニウム−4−イル)チオメチル−3−
セフエム−4−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−カルボキシメトキシイミノアセトア
ミド〕−3−(6−メチル−2,3−シクロヘキセ
ノ−1−メチルピリジニウム−4−イル)チオメ
チル−3−セフエム−4−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(1−メチル−1−−カルボキシ)エ
トキシイミノアセトアミド〕−3−(6−メチル−
2,3−シクロヘキセノ−1−メチルピリジニウ
ム−4−イル)チオメチル−3−セフエム−4−
カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(2D−2−アミノ−2−カルボキシ)
エトキシイミノアセトアミド〕−3−(6−メチル
−2,3−シクロヘキセノ−1−メチルピリジニ
ウム−4−イル)チオメチル−3−セフエム−4
−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−
(5,6−シクロヘキセノ−1−メチルピリジニ
ウム−3−イル)チオメチル−3−セフエム−4
−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エト
キシイミノアセトアミド〕−3−(5,6−シクロ
ヘキセノ−1−メチルピリジニウム−3−イル)
チオメチル−3−セフエム−4−カルボキシレー
ト 一般式〔〕の化合物は以下に示すA),B)
のいずれかの方法で製造される。すなわち、 A 一般式〔〕 (式中、R2,R3,nは前述と同意義を有す)
で表わされる化合物又はその塩又はカルボキシ
ル基の保護体に、一般式〔〕 (式中、R7,R8は前述と同意義を有す)で
示される化合物又はカルボン酸の活性誘導体を
反応せしめ、のち、アミノ基,カルボキシル基
の保護基がある場合はこれを除去するか、又は B 一般式〔〕 (式中R7,R11,Xは前述と同意義を有す)
で示される化合物に 一般式〔〕 (R2,R3,nは前述と同意義を有す)で示
される化合物を反応せしめ、ついで保護基があ
る場合はこれを除去することにより一般式
〔〕の化合物が得られる。 上記一般式におけるアミノ基,カルボキシル基
の保護基としては、β−ラクタム及びペプチド合
成の分野でこの目的に用いられるものが適宜に採
用される。 アミノ基の保護基としては、例えば、フタロイ
ル,ホルミル,モノクロロアセチル,ジクロロア
セチル,トリクロロアセチル,メトキシカルボニ
ル,エトキシカルボニルt−ブトキシカルボニ
ル,トリクロロエトキシカルボニル,ベンジルオ
キシカルボニル,p−ニトロベンジルオキシカル
ボニル,ジフエニルメチルオキシカルボニル,メ
トキシメチルオキシカルボニル,トリチル,トリ
メチルシリル等が挙げられ、一方カルボキシル基
の保護基としては、例えば、t−ブチル,t−ア
ミル,ベンジル,p−ニトロベンジル,p−メト
キシベンジル,ベンズヒドリル,フエニル,p−
ニトロフエニル,メトキシメチル,エトキシメチ
ル,ベンジルオキシメチル,アセトキシメチル,
メチルチオメチル,トリチル,トリクロロエチ
ル,トリメチルシリル,ジメチルシリル,ジメチ
ルアミノエチル等が例示される。 製造法A)におけるアシル化反応は、〔〕の
化合物1モルに対し、〔〕の化合物のカルボン
酸反応性誘導体1〜3モルを反応させることによ
り行なう。 反応性誘導体としては、例えば、酸ハロゲン化
物,酸無水物,活性アミド,活性エステル等が挙
げられる。好ましい例としては、酸塩化物,酸臭
化物,酢酸,ピバリン酸,イソ吉草酸,トリクロ
ロ酢酸等の混合酸無水物、ピラゾール,イミダゾ
ール,ジメチルピラゾール,ベンゾトリアゾール
等との活性アミド、p−ニトロフエニルエステ
ル,2,4−ジニトロフエニルエステル,トリク
ロロフエニルエステル,1−ヒドロキシ−1H−
2−ピリドン,N−ヒドロキシサクシンイミド,
N−ヒドロキシフタルイミド等との活性エステル
が挙げられる。 又、この反応において、〔〕の化合物を遊離
酸の形で使用する場合には、縮合剤の存在下で反
応を行なうのが好ましく縮合剤の例としては、例
えば、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド,N−シクロヘキシル−N′−モルホリノエチ
ルカルボジイミド,N−シクロヘキシル−N′−
(4−ジエチルアミノシクロヘキシル)カルボジ
イミド等のカルボジイミド化合物、N−メチルホ
ルムアミド,N,N−ジメチルホルムアミド等の
アミド化合物と塩化チオニル,オキシ塩化リン,
ホスゲンなどのハロゲン化物との反応によつて生
成する試薬(いわゆるビルスマイヤー試薬)など
の存在下に行なうことができる。 本反応における反応性誘導体の中で、酸ハロゲ
ン化物、及び酸無水物における反応は、酸縮合剤
の存在が必須で、酸結合剤としては例えば、トリ
エチルアミン,トリメチルアミン,エチルジイソ
プロピルアミン,N,N−ジメチルアミン,N−
メチルモルホリン,ピリジン等の有機塩基、ナト
リウム,カリウム,又はカルシウムの水酸化物、
炭酸塩,重炭酸塩等のアルカリ金属物、並びにエ
チレンオキサイド,プロピレンオキサイド等のオ
キシランが挙げられる。 本反応は通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒
中で行なわれ、溶媒としては、水,アセトン,ア
セトニトリル,ジオキサン,テトラヒドロフラ
ン,塩化メチレン,クロロホルム,ジクロロエタ
ン,N,N−ジメチルホルムアミド又は、これら
の混合溶媒が使用される。 反応温度は特に限定されないが、通常−30〜40
℃で行なわれ、反応時間は、30分〜10時間で反応
の完了に至る。 かくして得られたアシル化生成物が、保護基を
有する場合には、保護基の除去が必要になる。保
護基を除去する方法としては、その保護基の種類
に応じて、酸による方法,塩基による方法,ヒド
ラジンによる方法等がとられ、これらはβ−ラク
タム及びペプチド合成の分野で用いられる常法を
適宜選択して行なうことができる。 製造法B)において用いる一般式〔〕の化合
物の求核試薬の置換しうる残基Xは例えばアセト
キシ基,塩素,臭素,ヨウ素の如きハロゲン原子
が好適である。 製造法B)における一般式〔〕のXがアセト
キシ基の化合物と一般式〔〕 (式中、R2,R3及びnは前述と同意義を有す)
との反応は、通常、水、リン酸緩衝液、アセト
ン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムア
ミド、N,N−ジメチルアセトアミド、テトラヒ
ドロフラン、ジメチルスルホキサイド、ジオキサ
ン、メタノール、エタノール等の極性溶媒あるい
は、水との混合溶媒中で行なうことが好ましい。
反応は中性付近で行なうことが好ましく、反応温
度は特特に限定されないが、通常は室温から70℃
前後で行なうのが好適である。 本反応に要する時間は反応条件によつても異な
るが通常1〜10時間である。又、本反応は、ヨウ
化ナトリウム,ヨウ化カリウム等のアルカリ金属
ハロゲン化物の存在下で行なうことにより促進さ
れる。 又、一般式〔〕のXがハロゲンの化合物より
目的とする化合物〔〕を生成せしめる場合はハ
ロゲンとしては、塩素,臭素,ヨウ素が挙げられ
るが、一般にはその反応性からヨウ素が好まし
い。一般式〔〕のXがヨウ素の化合物は公知の
方法(例えば、特開昭56−131590号)に準じて前
記Xがアセトキシ基の化合物のアミノ基,カルボ
キシル基の保護体より容易に調製される。 本反応は通常、アセトン,ジオキサン,テトラ
ヒドロフラン,酢酸エチル,アセトニトリル,
N,N−ジメチルホルムアミド,N,N−ジメチ
ルアセトアミド等の溶媒中、非水条件下、反応さ
せることが好ましい。反応は通常0〜50℃が好ま
しく、1〜5時間で反応は終了する。かくして得
られた反応物は常法により保護基を除去して、一
般式〔〕の化合物を得ることができる。 一般式〔〕で表わされる化合物は、公知の方
法(例えば、特開昭55−149289号)に準じて、す
なわち一般式〔〕 (式中、R7,R9は前述と同意義を有す。)で表
わされる化合物に、炭酸カリウム,水素化ナトリ
ウム等の塩基の存在下、有機溶媒中(例えば、
N,N−ジメチルホルムアミド,テトラヒドロフ
ラン,ジオキサン) 一般式〔〕 R8Y 〔〕 (式中R8は前述と同意義を有する。Yは塩素,
臭素,ヨウ素などのハロゲンを表わす)で表わさ
れる化合物を反応せしめることにより、生成され
る。 更に、一般式〔〕で表わされる化合物は、 一般式〔〕 (式中、R7は前述と同意義を有する〕で表わ
される化合物に一般式〔〕 H2NOR8 〔〕 (式中、R8は前述と同意義を有す)で表わさ
れる化合物を反応せしめることによつても生成さ
せることができる。 本反応は通常N,N−ジメチルホルムアミド,
N,N−ジメチルアセトアミド,アセトニトリ
ル,ジオキサン,テトラヒドロフラン,アルコー
ル又は、反応に影響を及ぼさない他の溶媒又は、
それらと水との混合物等の溶媒中で行なわれる。
反応に要する時間は通常30分〜10数時間である。
反応温度は、特に限定されないが、通常室温から
60℃の間で行なわれる。 一般式〔〕の化合物は公知の方法(例えば、
特開昭57−131758号、同55−149289号)に準じて
行う、すなわち、塩基の存在下、N−ヒドロキシ
フタルイミドと対応する活性ハロゲン化物との反
応ののち、ヒドラジン分解により製造することが
できる。 又、一般式〔〕で表わされる化合物の中で、
アミノ基及びカルボキシル基を有する一般式
〔〕 (式中、R4,R5,m,R9,R10は前述と同意義
を有す)で表わされる化合物は、トリフエニルホ
スフイン,アゾジカルボン酸ジエチルを用い、緩
和な条件下生成せしめることができる。 すわなち、一般式〔XI〕 (式中、R4,R5,R9,R10,mは前述と同意義
を有す)で表わされる化合物に、トリフエニルホ
スフイン及びアゾジカルボン酸ジエチルの存在
下、N−ヒドロキシフタルイミドを反応せしめ、
一般式〔XII〕 (式中、R4,R5,R9,R10,mは前述と同意義
を有す)で表わされる化合物を得、これをヒドラ
ジン分解して、〔〕の化合物を得ることができ
る。 一般式〔XII〕を生成せしめる反応は、〔XI〕1
モルに対して、トリフエニルホスフイン及びアゾ
ジカルボン酸ジエチル1〜2モルを反応させるこ
とにより行なう。本反応は通常、ジオキサン,テ
トラヒドロフラン,アセトニトリル,塩化メチレ
ン,ベンゼン,エーテル等の不活性溶媒中、好ま
しくは、非水条件下で行なわれる。反応温度は特
に限定されないが、通常0〜30℃で行なわれ、反
応時間は、1〜10時間で反応の完了に至る。 かくして得られた化合物〔XII〕は、常法により
ヒドラジン分解することにより目的の化合物
〔〕を得ることができる。 なお、
を示し、R7は前述と同意義を有す)で示される
基、Xは求核試薬の置換しうる残基を表わす。 で表わされる化合物に式 式中R2,R3,nは前述と同意義を有す。 で表わされる2,3−シクロアルキル−置換ピリ
ジニウムチオールを反応せしめ、後アミノ基、カ
ルボキシル基に保護基がある場合はこの保護基を
除去して式()のセフアロスポリン化合物及び
その薬理学的に許容される塩の製造法である。 本発明の一般式()で示される薬理学的に許
容される塩としては、医薬上許容される塩類特に
慣用の非毒性塩が含まれ、そのような塩としては
無機塩基との塩、例えばナトリウム塩,カリウム
塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩,マグネシ
ウム塩等のアルカリ土金属塩、アンモニウム塩,
有機塩基との塩類、例えばトリエチルアミン塩,
ピリジン塩,エタノールアミン塩,トリエタノー
ルアミン塩,ジシクロヘキシルアミン塩等の有機
アミン塩、リジン,アルギニンのような塩基性ア
ミノ酸塩及び塩酸塩,硫酸塩等の鉱酸との塩が挙
げられる。 本発明の式()のR1置換基の具体例として
はメチル,エチル,プロピルなどのアルキル基、
カルボキシメチル,2−カルボキシエチル,2−
カルボキシプロピル,1−エチル−2−カルボキ
シエチル,1−メチル−1−カルボキシエチルの
如きカルボン酸残基、2−アミン−2−カルボキ
シエチル,3−アミン−3−カルボキシプロピ
ル,1−メチル−2−アミノ−2−カルボキシエ
チルの如きアミノカルボン酸残基などが挙げられ
る。 又、式()の3位置換基の具体例としては
(5,6−シクロペンテノ−1−メチルピリジニ
ウム−2−イル)チオメチル,(2,3−シクロ
ペンテノ−1−メチルピリジニウム−4−イル)
チオメチル,(5,6−シクロペンテノ−1−メ
チルピリジニウム−3−イル)チオメチル,(6
−メチル−2,3−シクロペンテノ−1−メチル
ピリジニウム−4−イル)チオメチル,(5,6
−シクロペンテノ−1−アリルピリジニウム−2
−イル)チオメチル,(2,3−シクロペンテノ
−1−アリルピリジニウ−4−イル)チオメチ
ル,(5,6−シクロペンテノ−1−エチルピリ
ジニウム−2−イル)チオメチル,(2,3−シ
クロペンテノ−1−エチルピリジニウム−4−イ
ル)チオメチル,(6−メチル−2,3−シクロ
ペンテノ−1−エチルピリジニウム−4−イル)
チオメチル,(6−メチル−2,3−シクロペン
テノ−1−アリルピリジニウム−4−イル)チオ
メチル,(5−メチル−2,3−シクロペンテノ
−1−メチルピリジニウム−4−イル)チオメチ
ル,(5−メチル−2,3−シクロペンテノ−1
−アリルピリジニウム−4−イル)チオメチル,
(5,6−シクロヘキセノ−1−メチルピリジニ
ウム−2−イル)チオメチル,(2,3−シクロ
ヘキセノ−1−メチルピリジニウム−4−イル)
チオメチル,(5,6−シクロヘキセノ−1−メ
チルピリジニウム−3−イル)チオメチル,(5,
6−シクロヘキセノ−1−アリルピリジニウム−
2−イル)チオメチル,(2,3−シクロヘキセ
ノ−1−アリルピリジニウム−4−イル)チオメ
チル,(2,3−シクロヘキセノ−1−エチルピ
リジニウム−4−イル)チオメチル,(6−メチ
ル−2,3−シクロヘキセノ−1−メチルピリジ
ニウム−4−イル)チオメチルなどが挙げられ
る。 式()の化合物はシン異性体であり、7位側
鎖に不整炭素が存在する場合にはD体とL体の存
在が可能であるが、本発明はその両者及びDL体
を包含する。 本発明化合物としては例えば以下に示す化合物
が挙げられる。しかし本発明は以下の記載に限定
されるものではない。 シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−
(5,6−シクロペンテノ−1−メチルピリジニ
ウム−2−イル)チオメチル−3−セフエム−4
−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−カルボキシメトキシイミノアセトア
ミド〕−3−(5,6−シクロペンテノ−1−メチ
ルピリジニウム−2−イル)チオメチル−3−セ
フエム−4−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エト
キシイミノアセトアミド〕−3−(5,6−シクロ
ペンテノ−1−メチルピリジニウム−2−イル)
チオメチル−3−セフエム−4−カルボキシレー
ト シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(2D−2−アミノ−2−カルボキシ)
エトキシイミノアセトアミド〕−3−(5,6−シ
クロペンテノ−1−メチルピリジニウム−2−イ
ル)チオメチル−3−セフエム−4−カルボキシ
レート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(3DL−3−アミノ−3−カルボキ
シ)プロピオキシイミノアセトアミド〕−3−
(5,6−シクロペンテノ−1−メチルピリジニ
ウム−2−イル)チオメチル−3−セフエム−4
−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−
(2,3−シクロペンテノ−1−メチル−4−イ
ル)チオメチル−3−セフエム−4−カルボキシ
レート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−カルボキシメトキシイミノアセトア
ミド〕−3−(2,3−シクロペンテノ−1−メチ
ル−4−イル)チオメチル−3−セフエム−4−
カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エト
キシイミノアセトアミド〕−3−(2,3−シクロ
ペンテノ−1−メチル−4−イル)チオメチル−
3−セフエム−4−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(2D−2−アミノ−2−カルボキシ)
エトキシイミノアセトアミド〕−3−(2,3−シ
クロペンテノ−1−メチルピリジニウム−4−イ
ル)チオメチル−3−セフエム−4−カルボキシ
レート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(3DL−3−アミノ−3−カルボキ
シ)プロピオキシイミノアセトアミド〕−3−
(2,3−シクロペンテノ−1−メチルピリジニ
ウム−4−イル)チオメチル−3−セフエム−4
−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−エトキシイミノアセトアミド〕−3−
(2,3−シクロペンテノ−1−メチルピリジニ
ウム−4−イル)チオメチル−3−セフエム−4
−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミンチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−
(2,3−シクロペンテノ−1−アリルピリジニ
ウム−4−イル)チオメチル−3−セフエム−4
−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−カルボキシメトキシイミノアセトア
ミド〕−3−(2,3−シクロペンテノ−1−アリ
ルピリジニウム−4−イル)チオメチル−3−セ
フエム−4−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エト
キシイミノアセトアミド〕−3−(2,3−シクロ
ペンテノ−1−アリルピリジニウム−4−イル)
チオメチル−3−セフエム−4−カルボキシレー
ト シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(2D−2−アミノ−2−カルボキシ)
エトキシイミノアセトアミド〕−3−(2,3−シ
クロペンテノ−1−アリルピリジニウム−4−イ
ル)チオメチル−3−セフエム−4−カルボキシ
レート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−エトキシイミノアセトアミド〕−3−
(2,3−シクロペンテノ−1−アリルピリジニ
ウム−4−イル)チオメチル−3−セフエム−4
−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−
(6−メチル−2,3−シクロペンテノ−1−メ
チルピリジニウム−4−イル)チオメチル−3−
セフエム−4−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−カルボキシメトキシイミノアセトア
ミド〕−3−(6−メチル−2,3−シクロペンテ
ノ−1−メチルピリジニウム−4−イル)チオメ
チル−3−セフエム−4−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エト
キシイミノアセトアミド〕−3−(6−メチル−
2,3−シクロペンテノ−1−メチルピリジニウ
ム−4−イル)チオメチル−3−セフエム−4−
カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(2D−2−アミノ−2−カルボキシ
エトキシイミノアセトアミド〕−3−(6−メチル
−2,3−シクロペンテノ−1−メチルピリジニ
ウム−4−イル)チオメチル−3−セフエム−4
−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−エトキシイミノアセトアミド〕−3−
(6−メチル−2,3−シクロペンテノ−1−メ
チルピリジニウム−4−イル)チオメチル−3−
セフエム−4−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−
(6−メチル−2,3−シクロペンテノ−1−エ
チルピリジニウム−4−イル)チオメチル−3−
セフエム−4−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エト
キシイミノアセトアミド〕−3−(6−メチル−
2,3−シクロペンテノ−1−エチルピリジニウ
ム−4−イル)チオメチル−3−セフエム−4−
カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−
(6−メチル−2,3−シクロペンテノ−1−ア
リルピリジニウム−4−イル)チオメチル−3−
セフエム−4−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エト
キシイミノアセトアミド〕−3−(6−メチル−
2,3−シクロペンテノ−1−アリルピリジニウ
ム−4−イル)チオメチル−3−セフエム−4−
カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−カルボキシメトキシイミノアセトア
ミド〕−3−(6−メチル−2,3−シクロペンテ
ノ−1−アリルピリジニウム−4−イル)チオメ
チル−3−セフエム−4−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(2D−2−アミノ−2−カルボキシ)
エトキシイミノアセトアミド〕−3−(6−メチル
−2,3−シクロペンテノ−1−アリルピリジニ
ウム−4−イル)チオメチル−3−セフエム−4
−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−
(5,6−シクロヘキセノ−1−メチルピリジニ
ウム−2−イル)チオメチル−3−セフエム−4
−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−カルボキシメトキシイミノアセトア
ミド〕−3−(5,6−シクロヘキセノ−1−メチ
ルピリジニウム−2−イル)チオメチル−3−セ
フエム−4−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エト
キシイミノアセトアミド〕−3−(5,6−シクロ
ヘキセノ−1−メチルピリジニウム−2−イル)
チオメチル−3−セフエム−4−カルボキシレー
ト シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(2D−2−アミノ−2−カルボキシ)
エトキシイミノアセトアミド〕−3−(5,6−シ
クロヘキセノ−1−メチルピリジニウム−2−イ
ル)チオメチル−3−セフエム−4−カルボキシ
レート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−
(5−メチル−2,3−シクロペンテノ−1−メ
チルピリジニウム−4−イル)チオメチル−3−
セフエム−4−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−
(5−メチル−2,3−シクロペンテノ−1−ア
リルピリジニウム−4−イル)チオメチル−3−
セフエム−4−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−
(2,3−シクロペンテノ−1−アリルピリジニ
ウム−2−イル)チオメチル−3−セフエム−4
−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−
(2,3−シクロヘキセノ−1−メチルピリジニ
ウム−4−イル)チオメチル−3−セフエム−4
−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−カルボキシメトキシイミノアセトア
ミド〕−3−(2,3−シクロヘキセノ−1−メチ
ルピリジニウム−4−イル)チオメチル−3−セ
フエム−4−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エト
キシイミノアセトアミド〕−3−(2,3−シクロ
ヘキセノ−1−メチルピリジニウム−4−イル)
チオメチル−3−セフエム−4−カルボキシレー
ト シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(2D−2−アミノ−2−カルボキシ
エトキシイミノアセトアミド〕−3−(2,3−シ
クロヘキセノ−1−メチルピリジニウム−4−イ
ル)チオメチル−3−セフエム−4−カルボキシ
レート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−エトキシイミノアセトアミド〕−3−
(2,3−シクロヘキセノ−1−メチルピリジニ
ウム−4−イル)チオメチル−3−セフエム−4
−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−
(2,3−シクロヘキセノ−1−エチルピリジニ
ウム−4−イル)チオメチル−3−セフエム−4
−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エト
キシイミノアセトアミド〕−3−(2,3−シクロ
ヘキセノ−1−エチルピリジニウム−4−イル)
チオメチル−3−セフエム−4−カルボキシレー
ト シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−
(2,3−シクロヘキセノ−1−アリルピリジニ
ウム−4−イル)チオメチル−3−セフエム−4
−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−カルボキシメトキシイミノアセトア
ミド〕−3−(2,3−シクロヘキセノ−1−アリ
ルピリジニウム−4−イル)チオメチル−3−セ
フエム−4−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エト
キシイミノアセトアミド〕−3−(2,3−シクロ
ヘキセノ−1−アリルピリジニウム−4−イル)
チオメチル−3−セフエム−4−カルボキシレー
ト シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(2D−2−アミノ−カルボキシ)エ
トキシイミノアセトアミド〕−3−(2,3−シク
ロヘキセノ−1−アリルピリジニウム−4−イ
ル)チオメチル−3−セフエム−4−カルボキシ
レート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−
(6−メチル−2,3−シクロヘキセノ−1−メ
チルピリジニウム−4−イル)チオメチル−3−
セフエム−4−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−カルボキシメトキシイミノアセトア
ミド〕−3−(6−メチル−2,3−シクロヘキセ
ノ−1−メチルピリジニウム−4−イル)チオメ
チル−3−セフエム−4−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(1−メチル−1−−カルボキシ)エ
トキシイミノアセトアミド〕−3−(6−メチル−
2,3−シクロヘキセノ−1−メチルピリジニウ
ム−4−イル)チオメチル−3−セフエム−4−
カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(2D−2−アミノ−2−カルボキシ)
エトキシイミノアセトアミド〕−3−(6−メチル
−2,3−シクロヘキセノ−1−メチルピリジニ
ウム−4−イル)チオメチル−3−セフエム−4
−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−
(5,6−シクロヘキセノ−1−メチルピリジニ
ウム−3−イル)チオメチル−3−セフエム−4
−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エト
キシイミノアセトアミド〕−3−(5,6−シクロ
ヘキセノ−1−メチルピリジニウム−3−イル)
チオメチル−3−セフエム−4−カルボキシレー
ト 一般式〔〕の化合物は以下に示すA),B)
のいずれかの方法で製造される。すなわち、 A 一般式〔〕 (式中、R2,R3,nは前述と同意義を有す)
で表わされる化合物又はその塩又はカルボキシ
ル基の保護体に、一般式〔〕 (式中、R7,R8は前述と同意義を有す)で
示される化合物又はカルボン酸の活性誘導体を
反応せしめ、のち、アミノ基,カルボキシル基
の保護基がある場合はこれを除去するか、又は B 一般式〔〕 (式中R7,R11,Xは前述と同意義を有す)
で示される化合物に 一般式〔〕 (R2,R3,nは前述と同意義を有す)で示
される化合物を反応せしめ、ついで保護基があ
る場合はこれを除去することにより一般式
〔〕の化合物が得られる。 上記一般式におけるアミノ基,カルボキシル基
の保護基としては、β−ラクタム及びペプチド合
成の分野でこの目的に用いられるものが適宜に採
用される。 アミノ基の保護基としては、例えば、フタロイ
ル,ホルミル,モノクロロアセチル,ジクロロア
セチル,トリクロロアセチル,メトキシカルボニ
ル,エトキシカルボニルt−ブトキシカルボニ
ル,トリクロロエトキシカルボニル,ベンジルオ
キシカルボニル,p−ニトロベンジルオキシカル
ボニル,ジフエニルメチルオキシカルボニル,メ
トキシメチルオキシカルボニル,トリチル,トリ
メチルシリル等が挙げられ、一方カルボキシル基
の保護基としては、例えば、t−ブチル,t−ア
ミル,ベンジル,p−ニトロベンジル,p−メト
キシベンジル,ベンズヒドリル,フエニル,p−
ニトロフエニル,メトキシメチル,エトキシメチ
ル,ベンジルオキシメチル,アセトキシメチル,
メチルチオメチル,トリチル,トリクロロエチ
ル,トリメチルシリル,ジメチルシリル,ジメチ
ルアミノエチル等が例示される。 製造法A)におけるアシル化反応は、〔〕の
化合物1モルに対し、〔〕の化合物のカルボン
酸反応性誘導体1〜3モルを反応させることによ
り行なう。 反応性誘導体としては、例えば、酸ハロゲン化
物,酸無水物,活性アミド,活性エステル等が挙
げられる。好ましい例としては、酸塩化物,酸臭
化物,酢酸,ピバリン酸,イソ吉草酸,トリクロ
ロ酢酸等の混合酸無水物、ピラゾール,イミダゾ
ール,ジメチルピラゾール,ベンゾトリアゾール
等との活性アミド、p−ニトロフエニルエステ
ル,2,4−ジニトロフエニルエステル,トリク
ロロフエニルエステル,1−ヒドロキシ−1H−
2−ピリドン,N−ヒドロキシサクシンイミド,
N−ヒドロキシフタルイミド等との活性エステル
が挙げられる。 又、この反応において、〔〕の化合物を遊離
酸の形で使用する場合には、縮合剤の存在下で反
応を行なうのが好ましく縮合剤の例としては、例
えば、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド,N−シクロヘキシル−N′−モルホリノエチ
ルカルボジイミド,N−シクロヘキシル−N′−
(4−ジエチルアミノシクロヘキシル)カルボジ
イミド等のカルボジイミド化合物、N−メチルホ
ルムアミド,N,N−ジメチルホルムアミド等の
アミド化合物と塩化チオニル,オキシ塩化リン,
ホスゲンなどのハロゲン化物との反応によつて生
成する試薬(いわゆるビルスマイヤー試薬)など
の存在下に行なうことができる。 本反応における反応性誘導体の中で、酸ハロゲ
ン化物、及び酸無水物における反応は、酸縮合剤
の存在が必須で、酸結合剤としては例えば、トリ
エチルアミン,トリメチルアミン,エチルジイソ
プロピルアミン,N,N−ジメチルアミン,N−
メチルモルホリン,ピリジン等の有機塩基、ナト
リウム,カリウム,又はカルシウムの水酸化物、
炭酸塩,重炭酸塩等のアルカリ金属物、並びにエ
チレンオキサイド,プロピレンオキサイド等のオ
キシランが挙げられる。 本反応は通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒
中で行なわれ、溶媒としては、水,アセトン,ア
セトニトリル,ジオキサン,テトラヒドロフラ
ン,塩化メチレン,クロロホルム,ジクロロエタ
ン,N,N−ジメチルホルムアミド又は、これら
の混合溶媒が使用される。 反応温度は特に限定されないが、通常−30〜40
℃で行なわれ、反応時間は、30分〜10時間で反応
の完了に至る。 かくして得られたアシル化生成物が、保護基を
有する場合には、保護基の除去が必要になる。保
護基を除去する方法としては、その保護基の種類
に応じて、酸による方法,塩基による方法,ヒド
ラジンによる方法等がとられ、これらはβ−ラク
タム及びペプチド合成の分野で用いられる常法を
適宜選択して行なうことができる。 製造法B)において用いる一般式〔〕の化合
物の求核試薬の置換しうる残基Xは例えばアセト
キシ基,塩素,臭素,ヨウ素の如きハロゲン原子
が好適である。 製造法B)における一般式〔〕のXがアセト
キシ基の化合物と一般式〔〕 (式中、R2,R3及びnは前述と同意義を有す)
との反応は、通常、水、リン酸緩衝液、アセト
ン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムア
ミド、N,N−ジメチルアセトアミド、テトラヒ
ドロフラン、ジメチルスルホキサイド、ジオキサ
ン、メタノール、エタノール等の極性溶媒あるい
は、水との混合溶媒中で行なうことが好ましい。
反応は中性付近で行なうことが好ましく、反応温
度は特特に限定されないが、通常は室温から70℃
前後で行なうのが好適である。 本反応に要する時間は反応条件によつても異な
るが通常1〜10時間である。又、本反応は、ヨウ
化ナトリウム,ヨウ化カリウム等のアルカリ金属
ハロゲン化物の存在下で行なうことにより促進さ
れる。 又、一般式〔〕のXがハロゲンの化合物より
目的とする化合物〔〕を生成せしめる場合はハ
ロゲンとしては、塩素,臭素,ヨウ素が挙げられ
るが、一般にはその反応性からヨウ素が好まし
い。一般式〔〕のXがヨウ素の化合物は公知の
方法(例えば、特開昭56−131590号)に準じて前
記Xがアセトキシ基の化合物のアミノ基,カルボ
キシル基の保護体より容易に調製される。 本反応は通常、アセトン,ジオキサン,テトラ
ヒドロフラン,酢酸エチル,アセトニトリル,
N,N−ジメチルホルムアミド,N,N−ジメチ
ルアセトアミド等の溶媒中、非水条件下、反応さ
せることが好ましい。反応は通常0〜50℃が好ま
しく、1〜5時間で反応は終了する。かくして得
られた反応物は常法により保護基を除去して、一
般式〔〕の化合物を得ることができる。 一般式〔〕で表わされる化合物は、公知の方
法(例えば、特開昭55−149289号)に準じて、す
なわち一般式〔〕 (式中、R7,R9は前述と同意義を有す。)で表
わされる化合物に、炭酸カリウム,水素化ナトリ
ウム等の塩基の存在下、有機溶媒中(例えば、
N,N−ジメチルホルムアミド,テトラヒドロフ
ラン,ジオキサン) 一般式〔〕 R8Y 〔〕 (式中R8は前述と同意義を有する。Yは塩素,
臭素,ヨウ素などのハロゲンを表わす)で表わさ
れる化合物を反応せしめることにより、生成され
る。 更に、一般式〔〕で表わされる化合物は、 一般式〔〕 (式中、R7は前述と同意義を有する〕で表わ
される化合物に一般式〔〕 H2NOR8 〔〕 (式中、R8は前述と同意義を有す)で表わさ
れる化合物を反応せしめることによつても生成さ
せることができる。 本反応は通常N,N−ジメチルホルムアミド,
N,N−ジメチルアセトアミド,アセトニトリ
ル,ジオキサン,テトラヒドロフラン,アルコー
ル又は、反応に影響を及ぼさない他の溶媒又は、
それらと水との混合物等の溶媒中で行なわれる。
反応に要する時間は通常30分〜10数時間である。
反応温度は、特に限定されないが、通常室温から
60℃の間で行なわれる。 一般式〔〕の化合物は公知の方法(例えば、
特開昭57−131758号、同55−149289号)に準じて
行う、すなわち、塩基の存在下、N−ヒドロキシ
フタルイミドと対応する活性ハロゲン化物との反
応ののち、ヒドラジン分解により製造することが
できる。 又、一般式〔〕で表わされる化合物の中で、
アミノ基及びカルボキシル基を有する一般式
〔〕 (式中、R4,R5,m,R9,R10は前述と同意義
を有す)で表わされる化合物は、トリフエニルホ
スフイン,アゾジカルボン酸ジエチルを用い、緩
和な条件下生成せしめることができる。 すわなち、一般式〔XI〕 (式中、R4,R5,R9,R10,mは前述と同意義
を有す)で表わされる化合物に、トリフエニルホ
スフイン及びアゾジカルボン酸ジエチルの存在
下、N−ヒドロキシフタルイミドを反応せしめ、
一般式〔XII〕 (式中、R4,R5,R9,R10,mは前述と同意義
を有す)で表わされる化合物を得、これをヒドラ
ジン分解して、〔〕の化合物を得ることができ
る。 一般式〔XII〕を生成せしめる反応は、〔XI〕1
モルに対して、トリフエニルホスフイン及びアゾ
ジカルボン酸ジエチル1〜2モルを反応させるこ
とにより行なう。本反応は通常、ジオキサン,テ
トラヒドロフラン,アセトニトリル,塩化メチレ
ン,ベンゼン,エーテル等の不活性溶媒中、好ま
しくは、非水条件下で行なわれる。反応温度は特
に限定されないが、通常0〜30℃で行なわれ、反
応時間は、1〜10時間で反応の完了に至る。 かくして得られた化合物〔XII〕は、常法により
ヒドラジン分解することにより目的の化合物
〔〕を得ることができる。 なお、
本発明の目的化合物()またはその塩類は新
規化合物であり、グラム陽性および陰性菌を含む
広範囲の病原性微生物の発育を阻止する高い抗菌
活性を示す。目的化合物()の有用性を示すた
めに、この発明の化合物()の中の代表的なも
のについて測定した抗菌活性を以下に示す。
規化合物であり、グラム陽性および陰性菌を含む
広範囲の病原性微生物の発育を阻止する高い抗菌
活性を示す。目的化合物()の有用性を示すた
めに、この発明の化合物()の中の代表的なも
のについて測定した抗菌活性を以下に示す。
参考例 1
シクロペンタノ〔e〕2−ピリドン700mgのメ
タノール5ml溶液に苛性カリ280mgを加え溶解後
濃縮乾固する。得られたカリウム塩をアセトン10
mlに懸濁し、ヨウ化メチル2gを加え50℃にて3
時間撹拌下に反応する。 反応液は濃縮乾固し、残査をクロロホルム30ml
に溶解、水20mlにて水洗後減圧下に濃縮し1−メ
チル−シクロペンタノ〔e〕2−ピリドン710mg
を得る。ついでこのもの505mgを五硫化リン743mg
と混和し170℃にて2時間加熱反応する。反応物
は放冷後3N苛性ソーダ水5.29mlを加え、水にて
希釈後クロロホルム30mlにて抽出する。抽出液は
濃縮後シリカゲルカラム(展開溶媒:クロロホル
ム−メタノール−5:1)にて精製し、1−メチ
ル−シクロペンタノ〔e〕2−チオピリドン380
mgを結晶として得る。これをアセトニトリルより
再結晶して、淡黄色の針状晶を得る。 融点 168〜169℃ NMR(CDCl3中、TMSからのδ値) 2.21(m,2H)、2.85(t,2H)、3.05(t,2H)、 3.99(s,3H)、7.11(d,1H)、7.60(d,1H) 参考例 2 シクロヘキサノ〔e〕2−ピリドンカリウム塩
3.78gをアセトン30mlに懸濁しヨウ化メチル4g
を添加し50℃にて4時間撹拌下に反応する。反応
液は濃縮後水30mlを加え、クロロホルム50mlにて
抽出し、減圧下に濃縮乾固し1−メチル−シクロ
ヘキサノ〔e〕2−ピリドン3.7gを得る。 かくして得られた1−メチルシクロヘキサノ
〔e〕2−ピリドン900mgを五硫化リン1.21gと良
く混合し160℃にて1.5時間加熱反応する。反応物
は放冷後3N苛性ソーダ8.6mlを加え、水にて希釈
後クロロホルム50mlにて抽出する。抽出液は濃縮
後シリカゲルカラム(展開溶媒:クロロホルム−
メタノール5:1)にて精製し、1−メチル−シ
クロヘキサノ〔e〕2−チオピリドン650mgを結
晶として得る。これをアセトニトリルより再結晶
して、淡黄色の針状晶を得る。 融点 149.5〜150.5℃ NMR(CDCl3中、TMSからのδ値) 1.80(m,2H)、1.85(m,2H)、2.61(t,2H)、 2.77(t,2H)、4.07(s,3H)、6.93(d,1H)、 7.63(d,1H) 参考例 3 6−メチル−シクロヘキサノ〔b〕−4−ピロ
ン7.5gのジオキサン10ml溶液に40%メチルアミ
ン水溶液を30ml加え封管にて100℃で24時間加熱
する。得られた溶液を濃縮乾固し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフ(展開溶媒:クロロホルム−
メタノール20:1)にて精製し、1,6−ジメチ
ル−シクロヘキサノ〔b〕−4−ピリドン1.0gを
得る。ついでこのもの618mgを粉末五硫化リン770
mgとよく混和し140℃にて2時間加熱する。冷却
後1N苛性ソーダ水溶液を加えPH7.5とし、クロロ
ホルム30mlにて抽出する。クロロホルムを留去後
シリカゲルカラムクロマトグラフ(展開溶媒:ク
ロロホルム−メタノール20:1)で精製し、1,
6−ジメチル−シクロヘキサノ〔b〕−4−チオ
ピリドン400mgを結晶として得る。これをアセト
ニトリルより再結晶して、淡黄色の針状晶を得
た。 融点 206〜207℃ NMR(CDCl3中、TMSからのδ値) 1.6〜2.0(m,4H)、2.36(s,3H)、 2.70(t,2H)、2.86(t,2H)、3.61(s,3H) 7.42(s,1H) 参考例 4 6−メチル−シクロペンタノ〔b〕−4−ピロ
ン3.0gのジオキサン5ml溶液に40%メチルアミ
ン水溶液を15ml加え、封管にて100℃で24時間加
熱する。得られた溶液を濃縮乾固しシリカゲルカ
ラムクロマトグラフ(展開溶媒:クロロホルム−
メタノール20:1)にて精製し、1,6−ジメチ
ル−シクロペンタノ〔b〕−4−ピリドンを350mg
得る。 ついでこのもの155mgを粉末五硫化リン210mgと
よく混和し、140℃にて1時間40分加熱する。冷
却後1N苛性ソーダ水溶液を加え、PH7.5としクロ
ロホルム30mlにて抽出する。クロロホルムを留去
後、シリカゲルカラムクロマトグラフ(展開溶
媒:クロロホルム−メタノール30:1)で精製
し、1,6−ジメチル−シクロペンタノ〔b〕−
4−チオピリドン100mgを結晶として得る。これ
をアセトニトリルより再結晶して、黄色の針状晶
を得た。 融点 250℃分解 NMR(CDCl3中、TMSからのδ値) 2.12(m,2H)、2.34(s,3H)、2.98(t,2H)、 3.06(t,2H)、3.62(s,3H)、7.23(s,1H) 参考例 5 シクロペンタノ〔b〕−4−ピロン2.05gのジ
オキサン20ml溶液に、40%メチルアミン水溶液20
mlを加え、封管にて100℃で15時間加熱する。得
られた溶液を濃縮乾固し、ついで酢酸エチル50ml
を加えて室温で1時間撹拌する。析出不溶部を濾
取して1−メチル−シクロペンタノ〔b〕−4−
ピリドン1.63gを得た。 ついで、このもの1.18gを五硫化リン1.78gと
よく混和し140℃で2時間加熱する。冷却後1N苛
性ソーダ水溶液を加え、PH7.5としクロロホルム
で抽出する。クロロホルムを留去後、残査を酢酸
エチルで洗つて1−メチル−シクロペンタノ
〔b〕−4−チオピリドン840mgの結晶を得る。こ
れをクロロホルムより再結晶して黄色の針状晶を
得る。 融点 213〜213.5℃ NMR(CDCl3中、TMSからのδ値) 2.16(m,2H)、2.99(t,2H)、3.03(t,2H)、 3.71(s,3H)、7.07(d,1H)、7.26(d,1H) 参考例 6 シクロペンタノ〔b〕−4−ピロン5gと濃ア
ンモニア水50mlの懸濁液を封管中100℃で3時間
加熱する。冷却後、開封し析出する結晶を濾取
し、乾燥してシクロペンタノ〔b〕−4−ピリド
ン3.73gを得る。 次いで、この化合物1gをオキシ塩化リン1.5
mlと135℃で1時間加熱撹拌し、反応液をエーテ
ルと10%塩酸で振り、エーテル層は更に2度10%
塩酸で抽出する。水層を20%苛性ソーダ水溶液で
アルカリ性としエーテルで3回抽出する。このエ
ーテル層を水洗後、硫酸マグネシウムで脱水し、
濃縮して4−クロロ−2,3−シクロペンタノピ
リジンを油状物質として1.2g得る。 ついで、このもの1.2gをアリルブロマイド3
mlと50℃で一晩加熱撹拌し、濃縮後アセトンを加
え析出した結晶を濾取、乾燥し1−アリル−4−
クロロ−2,3−シクロペンタノピリジニウムブ
ロマイド1.73gを得る。 ついでこのもの1.64gを硫化水素化カリウム水
溶液(苛性カリ2.15gを水30mlに溶解し、硫化水
素ガスをフエノールフタレインの色が消えるまで
通じることにより調整)中に加え、室温下20分間
撹拌する。水30mlを加え生じた結晶を濾取し、水
洗、乾燥後839mgの1−アリル−シクロペンタノ
〔b〕−4−チオピリドンを得る。 融点 158〜159℃ NMR(CDCl3中、TMSからのδ値) 1.9〜2.15(m,2H)、2.8〜3.2(m,4H)、 4.4〜4.6(m,2H)、5.16(d,1H)、 5.58(d,1H)、5.7〜6.3(m,1H)、 7.10(d,1H)、7.35(d,1H) 参考例 7 5−メチル−シクロペンタノ〔b〕−4−ピロ
ン2.0gのジオキサン15ml溶液に40%メチルアミ
ン水溶液を25ml加え封管にて100℃で15時間加熱
する。得られた溶液を濃縮乾固し、1,5−ジメ
チル−シクロペンタノ〔b〕−4−ピリドンを2.1
g得る。 ついで、このもの2.1gを粉末五硫化リン2.8g
とよく混和し、120℃にて2.5時間加熱する。冷却
後1N苛性ソーダ水溶液を加えPH7.5としクロロホ
ルム100mlで抽出する。クロロホルム留去後アセ
トン20mlを加え、撹拌後不溶部を濾取して1,5
−ジメチル−シクロペンタノ〔b〕−4−チオピ
リドン1.5gを得る。 NMR(d6−DMSO中、TMSからのδ値) 2.07(m,2H)、2.15(s,3H)、2.81(t,2H)、 3.07(t,2H)、3.69(s,3H)、7.71(s,1H) 実施例 1 シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3
−(5,6−シクロペンテノ−1−メチルピリ
ジニウム−2−イル)チオメチル−3−セフエ
ム−4−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−
アセトキシメチル−3−セフエム−4−カルボン
酸ナトリウム塩240mgを水1ml及びアセトニトリ
ル1mlに溶解し、これに、1−メチル−シクロペ
ンタノ〔e〕2−チオピリドン210mg及びヨウ化
ナトリウム750mgを加え、途中反応液のPHを6.5〜
7.0に調整しつつ、70℃で4時間反応させる。 反応終了後、反応液を減圧下濃縮し、不溶部を
除去したのち、アセトンを加え、生成する沈澱を
濾取して、これを少量の水に溶解し、HP−20カ
ラムクロマトグラフイーにて精製(10%アセトン
水にて溶出)し、目的物を含有するフラクシヨン
を濃縮し、凍結乾燥して標記化合物40mgを得る。 NMR; 2.17(m,2H)、3.01(t,2H)、3.21(t,2H)、 3.52(ABq,2H)、3.87(s,3H)、4.07(s,
3H)、 4.12(ABq,2H)、5.03(d,1H)、5.59(d,
1H)、 6.88(s,1H)、7.60(d,1H)、7.92(d,1H) 実施例1において、1−メチル−シクロペンタ
ノ〔e〕2−チオピリドンにかえて、各々の試薬
(A)を用いる他は、同様の方法にて処理することに
より、実施例2〜実施例10の化合物を得た。 実施例 2 シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3
−(2,3−シクロペンテノ−1−メチルピリ
ジニウム−4−イル)チオメチル−3−セフエ
ム−4−カルボキシレート (A) 1−メチル−シクロペンタノ〔b〕4−チオ
ピリドン NMR; 2.14(m,2H)、2.81(m,2H)、3.09(t,2H)、 3.47(ABq,2H)、3.84(s,3H)、3.89(s,
3H)、 4.13(ABq,2H)、5.03(d,1H)、5.58(d,
1H)、 6.77(s,1H)、7.49(d,1H)、8.02(d,1H) 実施例 3 シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3
−(5,6−シクロヘキセノ−1−メチルピリ
ジニウム−2−イル)チオメチル−3−セフエ
ム−4−カルボキシレート (A) 1−メチル−シクロヘキサノ〔e〕2−チオ
ピリドン NMR; 1.65(m,2H)、1.82(m,2H)、2.75(t,2H)、 2.89(t,2H)、3.50(ABq,2H)、3.85(s,
3H)、 3.99(s,3H)、4.15(ABq,2H)、5.03(a,
1H)、 5.58(d,1H)、6.82(s,1H)、7.59(d,1H)、 7.81(d,1H) 実施例 4 シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3
−(6−メチル−2,3−シクロペンテノ−1
−メチルピリジニウム−4−イル)チオメチル
−3−セフエム−4−カルボキシレート (A) 1,6−ジメチル−シクロペンタノ〔b〕4
−チオピリドン NMR; 2.21(m,2H)、2.49(s,3H)、2.79(m,2H)、 3.10(t,2H)、3.47(ABq,2H)、3.76(s,
3H)、 3.85(s,3H)、4.14(ABq,2H)、5.03(d,
1H)、 5.57(d,1H)、6.75(s,1H)、7.41(s,1H) 実施例 5 シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3
−(6−メチル−2,3−シクロヘキセノ−1
−メチルピリジニウム−4−イル)チオメチル
−3−セフエム−4−カルボキシレート (A) 1,6−ジメチル−シクロヘキサノ〔b〕4
−チオピリドン NMR; 1.66(m,2H)、1.76(m,2H)、2.52(s,3H)、 2.52(t,2H)、2.81(t,2H)、3.47(ABq,
2H)、 3.73(s,3H)、3.85(s,3H)、4.13(ABq,
2H)、 5.03(d,1H)、5.59(d,1H)、6.77(s,1H)、 7.41(s,1H) 実施例 6 シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3
−(2,3−シクロペンテノ−1−アリルピリ
ジニウム−4−イル)チオメチル−3−セフエ
ム−4−カルボキシレート (A) 1−アリル−シクロペンタノ〔b〕4−チオ
ピリドン NMR; 2.13(m,2H)、2.80(m,2H)、3.11(t,2H)、 3.48(ABq,2H)、3.84(s,3H)、4.16(ABq,
2H)、 4.80(d,2H)、5.05(d,1H)、5.07(d,1H)、 5.29(d,1H)、5.59(d,1H)、5.89(m,1H)、 6.75(s,1H)、7.55(d,1H)、8.09(d,1H) 実施例 7 シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3
−(5−メチル−2,3−シクロペンテノ−1
−メチルピリジニウム−4−イル)チオメチル
−3−セフエム−4−カルボキシレート (A) 1,5−ジメチル−シクロペンタノ〔b〕−
4−チオピリドン NMR; 2.17(m,2H)、2.39(s,3H)、3.08(m,2H)、 3.17(t,2H)、3.55(ABq,2H)、3.87(s,
3H)、 3.98(s,3H)、3.95(ABq,2H)、5.01(d,
1H)、 5.59(d,1H)、6.87(s,1H)、8.11(s,1H) 実施例 8 シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(3DL−3−アミノ−3−カルボキ
シ)プロピルオキシイミノアセトアミド〕−3
(5,6−シクロヘキセノ−1−メチルピリジ
ニウム−2−イル)チオメチル−3−セフエム
−4−カルボキシレート (a) DL−ホモセリン11.9gを水200mlに溶解し、
Na2 CO310g及びシオキサン150mlを加える。
これに、ジ−t−ブチルジカーボネート27.5g
を含むジオキサン溶液50mlを、氷冷下、1時間
にわたつて滴加する。さらに、室温で2時間反
応させる。反応終了後、減圧下、ジオキサンを
除去し、酢酸エチルで洗浄後、冷却下5N塩酸
でPH2に調整し、酢酸エチル400mlで2回抽出
する。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固して、N−
t−ブトキシカルボニルDL−ホモセリン18.5
gを得る。 得られたN−t−ブトキシカルボニルDL−
ホモセリン6gを塩化メチレン100mlに溶解し、
これに、ジフエニルジアゾメタン6gを含む塩
化メチレン溶液50mlを1時間にわたつて滴加す
る。反応終了後、反応液を少量に濃縮し、石油
エーテルを加える。生成する結晶を濾取し、N
−t−ブトキシカルボニルDL−ホモセリンベ
ンズヒドリルエステル8.6gを得る。 (b) N−t−ブトキシカルボニルDL−ホモセリ
ンベンズヒドリルエステル6.75gを乾燥テトラ
ヒドロフラン150ml中に溶解し、N−ヒドロキ
シフタルイミド2.85g及びトリフエニルホスフ
イン4.6gを加え、これに、アゾジカルボン酸
ジエチル2.75mlを加えアルゴン雰囲気下、室温
で3時間反応させる。 反応終了後、反応液を減圧下濃縮し、エーテ
ル30mlに溶解する。 析出する結晶を濾取し、N−t−ブトキシカ
ルボニル−O−フタルイミド−DL−ホモセリ
ンベンズヒドリルエステル7gを得る。 NMR(CDCl3中、TMSからのδ値) 1.44(s,9H)、2.33(m,2H)、4.27(t,2H)、 4.68(m,1H)、5.79(d,1H)、6.93(s,1H)、 7.34(m,10H)、7.81(m,4H) (c) N−t−ブトキシカルボニル−O−フタルイ
ミド−DL−ホモセリン−ベンズヒドリルエス
テル5.52gを乾燥塩化メチレン100ml中に溶解
し、これに、抱水ヒドラジン0.51mlを加え、氷
冷下、1時間反応させる。更にヒドラジン0.12
mlを加え、同温で1時間反応させる。反応終了
後、不溶部を濾去し、濾液を水、アンモニヤ水
で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下、濃縮乾固する。 残査をエーテル700mlに溶解し析出する結晶
を濾去し、濾液を濃縮し、更に析出する結晶を
濾去し、濾液を濃縮乾固して、N−t−ブトキ
シカルボニル−O−アミノ−DL−ホモセリン
ベンズヒドリルエステル3.88gを得る。 NMR(CDCl3中、TMSからのδ値) 1.43(s,9H)、2.08(m,2H)、3.68(t,2H)、 4.53(m,1H)、5.27(m,2H)、6.93(s,1H)、 7.35(m,10H) (d) (2−クロロアセチルアミノ−チアゾール−
4−イル)グリオキシル酸1.71gをテトラヒド
ロフラン−水、1:2の混液30mlに溶解し、こ
れにN−t−ブトキシカルボニル−O−アミノ
−DL−ホモセリンベンズヒドリルエステル
2.88gを含むテトラヒドロフラン溶液30mlを加
え、1N−苛性ソーダでPH5.1に調整し、室温で
6時間反応させる。反応終了後、反応液のPHを
6.5に調整し、減圧下濃縮し、テトラヒドロフ
ランを除去し、水100mlを加え、溶液のPHを8
に調整し、エーテル100mlで洗浄後、氷冷下、
2NHClでPHを2に調整し、酢酸エチル250mlで
抽出する。酢酸エチル層を水洗後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下濃縮する。残査をエー
テル100mlに溶解し、不溶部を濾去し、シン−
2−(2−クロロアセチルアミノ−チアゾール
−4−イル)−2−(3DL−3−t−ブトキシカ
ルボニルアミノ−3−ジフエニルメトキシカル
ボニル)プロピルオキシイミノ酢酸3.15gを得
る。 NMR(アセトンd6,TMSからのδ値) 1.48(s,9H)、2.28(m,2H)、4.30(t,2H)、 4.57(m,1H)、4.50(s,2H)、6.88(s,1H)、 7.36(m,10H)、7.56(s,1H) (e) シン−2−(2−クロロアセチルアミノ−チ
アゾール−4−イル)−2−(3DL−3−t−ブ
トキシカルボニルアミノ−3−ジフエニルメト
キシカルボニル)プロピルオキシイミノ酢酸
1.4gをN,N−ジメチルホルムアミド15mlに
溶解し、N−ヒドロキシベンズトリアゾール
300mg及びN,N−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド465mgを加え、室温で1時間反応させる。
これに氷冷下、7−アミノ−3−アセトキシメ
チル−3−セフエム−4−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステル985mgを加え、同温で5時間反
応させる。 反応終了後、不溶部を濾去し、塩化メチレン
150mlを加え希塩酸水、水で順次洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固する。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフイー
(展開溶媒ベンゼン−酢酸エチル5:2)にて
精製し、シン−7−〔2−(2−クロロアセチル
アミノチアゾール−4−イル)−2−(3DL−3
−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−ジフエ
ニルメトキシカルボニル)プロピルオキシイミ
ノアセトアミド〕3−アセトキシメチル−3−
セフエム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テル1.35gを得る。 (f) これをアニソール12mlに溶解し、氷冷下トリ
フロロ酢酸12mlを加え、同温で1.5時間反応さ
せる。反応終了後、減圧下トリフロロ酢酸を除
し、残査を−20℃〜−30℃に冷却したヘキサン
150ml中にあけ、これにエーテル70mlを加え、
上澄を除去する。残査をエーテルで洗浄し、沈
澱物を濾取して、シン−7−〔2−(2−クロロ
アセチルアミノ−チアゾール−4−イル)−2
−(3DL−3−アミノ−3−カルボキシ)プロ
ピルオキシイミノアセトアミド−3−アセトキ
シメチル−3−セフエム−4−カルボン酸トリ
フロロ酢酸塩750mgを得る。 これを水75mlに懸濁し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液でPH6.5に調整したのち、N−メチ
ル−ジチオカルバミン酸ナトリウム200mgを加
え、室温で3時間反応させる。反応終了後、酢
酸エチルで洗浄後、HP−20カラムクロマトグ
ラフイーにて精製し、目的物を含有するフラク
シヨンを濃縮し、凍結乾燥してシン−7−〔2
−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
(3DL−3−アミノ−3−カルボキシ)プロピ
ルオキシイミノアセトアミド−3−アセトキシ
メチル−3−セフエム−4−カルボキシレート
490mgを得る。 NMR(D2O中、外部標準TMSからのδ値) 2.06(s,3H)、2.09(m,2H)、3.51(ABq,
2H)、 4.09(m,1H)、4.58(m,2H)、4.77(ABq,
2H)、 5.20(d,1H)、5.79(d,1H)、7.06(s,1H)、 (g) (f)の化合物270mgを水1.6ml及びアセトニトリ
ル1.6mlに溶解し、これに、ヨウ化ナトリウム
750mg及び1−メチル−シクロヘキサノ〔e〕−
2−チオピリドン224mgを加え、反応液のPHを
6.5〜7.0に調整しつつ、65℃で4時間反応させ
る。 反応終了後、減圧下濃縮してアセトニトリル
を除去したのち、アセトン20mlを加え、生成す
る沈澱を濾取し、アセトンでよく洗浄後これを
少量の水に溶解し、HP−20クロマトグラフイ
ーにて精製し、目的物を含有するフラクシヨン
を濃縮し、凍結乾燥して、標記化合物65mgを得
る。 NMR; 1.65(m,2H)、1.83(m,2H)、2.77(t,2H)、 2.88(t,2H)、2.10(m,2H)、3.48(ABq,
2H)、 3.90(m,1H)、3.98(s,3H)、4.20(ABq,
2H)、 4.45(m,2H)、5.02(d,1H)、5.59(d,1H)、 6.88(s,1H)、7.58(d,1H)、7.81(d,1H) 実施例 9 シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(2D−2−アミノ−2−カルボキ
シ)エトキシイミノアセトアミド〕−3−(6−
メチル−2,3−シクロヘキセノ−1−メチル
ピリジニウム−4−イル)チオメチル−3−セ
フエム−4−カルボキシレート (a) D−サイクロセリン2gを50%濃塩酸11mlに
溶解し、60℃で3時間酸加水分解する。反応終
了後、減圧下濃縮し、エタノールで数回共沸し
たのち、一晩減圧下に乾燥して、β−アミノキ
シ−D−アラニン2塩酸塩を得る。これをエタ
ノール100mlに溶解し、5〜10℃下、ジフエニ
ルジアゾメタン9.5gを含むエタノール溶液80
mlを2.5時間で滴加する。反応終了後、反応液
を少量に濃縮し、これにエーテル60ml及びヘキ
サン80mlを加える。上澄を除去する。残査をエ
タノール・エーテルより結晶し、β−アミノキ
シ−D−アラニンベンズヒドリルエステル2塩
酸塩5.5gを得る。 (b) (2−クロロアセチルアミノチアゾール−4
−イル)グリオキシル酸1.86gをテトラヒドロ
フラン:水が2:1の混液75mlに溶解し、氷冷
下、(a)で得られたβ−アミノキシ−D−アラニ
ンベンズヒビリルエステル2塩酸塩2.96gを加
え、反応液のPHを飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で5に調整し、室温で3時間反応させる。次
いで、反応液のPHを8.5にし、生成してくる結
晶を溶解し、これにジ−t−ブチル−ジカーボ
ネート2.15gを含有するテトラヒドロフラン溶
液20mlを加え、室温で4.5時間反応させる。 反応終了後、減圧下、テトラヒドロフランを
除去し、冷却下、5N塩酸で、PH2とし、酢酸
エチル200mlで2回抽出し、酢酸エチル層を飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下濃縮乾固する。これを酢酸エチル
−石油エーテルより結晶化し、シン−2−(2
−クロロアセチルアミノチアゾール−4−イ
ル)−2−(2D−2−t−ブトキシカルボニル
アミノ−2−ジフエニルメトキシカルボニル)
エトキシイミノ酢酸3.6gを得る。 (c) シン−2−(2−クロロアセチルアミノチア
ゾール−4−イル)−2−(2D−2−t−ブト
キシカルボニルアミノ−2−ジフエニルメトキ
シカルボニル)エトキシイミノ酢酸2.5g及び
7−アミノ−3−アセトキシメチル−3−セフ
エム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
1.75gより実施例8−(e),(f)と同様に処理し、
シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(2D−2−アミノ−2−カルボキ
シ)エトキシイミノアセトアミド〕−3−アセ
トキシメチル−3−セフエム−4−カルボキシ
レート970mgを得る。 NMR(D2O中、外部標準TMSからのδ値) 2.06(s,3H)、3.51(ABq,2H)、4.12(dd,
1H)、 4.60(m,2H)、4.77(ABq,2H)、5.19(d,
1H)、 5.79(d,1H)、7.05(s,1H) (d) このうち、260mgを水1.5ml及びアセトニトリ
ル1.5mlに溶解し、これに、ヨウ化ナトリウム
750mgと1,6−ジメチル−シクロヘキサノ
〔b〕4−チオピリドン230mgを加え、反応液の
PHを6.5〜7.0に維持しつつ、65℃で4時間反応
させる。反応終了後、実施例8−(g)と同様に処
理し、標記化合物95mgを得る。 NMR; 1.67(m,2H)、1.77(m,2H)、2.53(s,3H)、 2.53(t,2H)、2.81(t,2H)、3.48(ABq,
2H)、 3.74(s,3H)、3.87(m,1H)、4.14(ABq,
2H)、 4.41(m,2H)、5.04(d,1H)、5.62(d,1H)、 6.85(s,1H)、7.41(s,1H) 実施例9−(d)において、1,6−ジメチル−
シクロヘキサノ〔b〕4−チオピリドンにかえ
て各々の試薬(A)を用いる他は同様の方法にて処
理することにより、実施例10、11の化合物を得
る。 実施例 10 シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(2D−2−アミノ)−2−カルボキ
シ)エトキシイミノアセトアミド〕−3−(5,
6−シクロヘキセノ−1−メチルピリジニウム
−2−イル)チオメチル−3−セフエム−4−
カルボキシレート (A) 1−メチル−シクロヘキサノ〔e〕−2−チ
オピリドン NMR; 1.65(m,2H)、1.83(m,2H)、2.75(t,2H)、 2.90(t,2H)、3.47(ABq,2H)、3.93(m,
1H)、 3.98(s,3H)、4.16(ABq,2H)、4.40(m,
2H)、 5.05(d,1H)、5.60(d,1H)、6.88(s,1H)、 7.60(d,1H)、7.82(d,1H) 実施例 11 シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(2D−アミノ−2−カルボキシ)
エトキシイミノアセトアミド〕−3−(6−メチ
ル−2,3−シクロペンテノ−1−メチルピリ
ジニウム−4−イル)チオメチル−3−セフエ
ム−4−カルボキシレート (A) 1,6−ジメチル−シクロペンタノ〔b〕−
4−チオピリドン NMR; 2.18(m,2H)、2.52(s,3H)、2.82(t,2H)、 3.10(t,2H)、3.48(ABq,2H)、3.76(s,
3H)、 3.90(m,1H)、4.16(ABq,2H)、4.40(m,
2H)、 5.05(d,1H)、5.60(d,1H)、6.83(s,1H)、 7.43(s,1H) 実施例 12 シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エ
トキシイミノアセトアミド〕−3−(5,6−シ
クロペンテノ−1−メチルピリジニウム−2−
イル)チオメチル−3−セフエム−4−カルボ
キシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エト
キシイミノアセトアミド〕−3−アセトキシメチ
ル−3−セフエム−4−カルボン酸ナトリウム塩 (シン−2−(2−クロロアセチルアミノチア
ゾール−4−イル)−2−(1−メチル−1−ジフ
エニルメトキシカルボニル)エトキシイミノ酢酸
及び7−アミノ−3−アセトキシメチル−3−セ
フエム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
より実施例8(e),(f)と同様にして調整) 220mgを水1.6ml及びアセトニトリル1.6mlに溶
解し、これにヨウ化ナトリウム600mg及び1−メ
チル−シクロペンタノ〔e〕2−チオピリドン
150mgを加え、反応液のPHを6.5〜7.0に維持しつ
つ、65℃で6時間反応させる。反応終了後、実施
例8−(g)と同様に処理して、標記化合物65mgを得
る。 NMR; 1.38(s,3H)、1.40(s,3H)、2.18(m,2H)、 3.02(t,2H)、3.23(t,2H)、3.54(ABq,
2H)、 4.09(s,3H)、4.12(ABq,2H)、5.05(d,
1H)、 5.62(d,1H)、6.84(s,1H)、7.63(d,1H)、 7.95(d,1H) 実施例12において、1−メチル−シクロペンタ
ノ〔e〕2−チオピリドンにかえて、各々の試薬
(A)を用いる他は同様に処理することにより、実施
例13〜16の化合物を得る。 実施例 13 シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エ
トキシイミノアセトアミド〕−3−(5,6−シ
クロヘキセノ−1−メチルピリジニウム−2−
イル)チオメチル−3−セフエム−4−カルボ
キシレート (A) 1−メチル−シクロヘキサノ〔e〕2−チオ
ピリドン NMR; 1.34(s,3H)、1.35(s,3H)、1.63(m,2H)、 1.80(m,2H)、2.75(t,2H)、2.89(t,2H)、 3.49(ABq,2H)、4.01(s,3H)、4.13(ABq,
2H)、 5.01(d,1H)、5.60(d,1H)、6.81(s,1H)、 7.59(d,1H)、7.82(d,1H) 実施例 14 シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エ
トキシイミノアセトアミド〕−3−(2,3−シ
クロペンテノ−1−メチルピリジニウム−4−
イル)チオメチル−3−セフエム−4−カルボ
キシレート (A) 1−メチル−シクロペンタノ〔b〕4−チオ
ピリドン NMR; 1.33(s,3H)、1.35(s,3H)、2.13(m,2H)、 2.82(m,2H)、3.10(t,2H)、3.46(ABq,
2H)、 3.89(s,3H)、4.15(ABq,2H)、5.03(d,
1H)、 5.61(d,1H)、6.76(s,1H)、7.49(d,1H)、 8.02(d,1H) 実施例 15 シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エ
トキシイミノアセトアミド〕−3−(6−メチル
−2,3−シクロペンテノ−1−メチルピリジ
ニウム−4−イル)チオメチル−3−セフエム
−4−カルボキシレート (A) 1,6−ジメチル−シクロペンタノ〔b〕4
−チオピリドン NMR; 1.35(s,3H)、1.36(s,3H)、2.15(m,2H)、 2.51(s,3H)、2.83(t,2H)、3.13(t,2H)、 3.48(ABq,2H)、3.78(s,3H)、4.18(ABq,
2H)、 5.05((d,1H)、5.62(d,1H);6.79(s,
1H)、 7.44(s,1H) 実施例 16 シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エ
トキシイミノアセトアミド〕−3−(6−メチル
−2,3−シクロヘキセノ−1−メチルピリジ
ニウム−4−イル)チオメチル−3−セフエム
−4−カルボキシレート (A) 1,6−ジメチル−シクロヘキサノ〔b〕4
−チオピリドン NMR; 1.32(s,3H)、1.33(s,3H)、1.66(m,2H)、 1.75(m,2H)、2.51(s,3H)、2.53(t,2H)、 2.79(t,2H)、3.44(ABq,2H)、3.71(s,
3H)、 4.14(ABq,2H)、502(d,1H)、5.59(d,
1H)、 6.75(s,1H)、7.43(s,1H) 実施例 17 シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3
−(5,6−シクロペンテノ−1−メチルピリ
ジニウム−2−イル)チオメチル−3−セフエ
ム−4−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−
アセトキシメチル−3−セフエム−4−カルボン
酸230mgを無水ジクロロメタン2mlに懸濁し、ア
ルゴン雰囲気下、N,O−ビストリメチルシリル
トリフロロアセトアミド0.27mlを加え、室温で
1.5時間撹拌する。これにヨウ化トリメチルシリ
ル0.22mlを加え更に45分室温で反応させる。 次いで、減圧下濃縮し、残査を無水アセトニト
リル1.6mlに溶解し、これに無水テトラヒドロフ
ラン0.1mlを加える。5分後に無水ジクロロメタ
ン0.5mlに溶解した1−メチル−シクロペンタノ
〔e〕2−チオピリドン100mgを加え、室温で1.5
時間反応させる。 反応終了後、冷却下水0.1mlを加え、生成する
沈澱を濾取し、アセトニトリル−エーテルの混練
でよく洗浄し、乾燥したのち、少量の水に懸濁
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にてPH7.5に
て溶解し、これをHP−20カラムクロマトグラフ
イーにて精製し、目的物を含有するフラクシヨン
を濃縮し、凍結乾燥して標記化合物70mgを得る。
本化合物は実施例1で得られた化合物とそのスペ
クトルデータが一致した。 実施例 18 シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3
−(5,6−シクロヘキセノ−1−メチルピリ
ジニウム−2−イル)チオメチル−3−セフエ
ム−4−カルボキシレート シン−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノ酢酸400mgをN,N−ジメ
チルホルムアミド4mlに溶解し、これに、N−ヒ
ドロキシベンズトリアゾール270mg及びN,N′−
ジシクロヘキシルカルボジイミド415mgを加え、
室温で1時間反応させる。 一方、7−アミノ−3−(5,6−シクロヘキ
セノ−1−メチルピリジニウム−2−イル)チオ
メチル−3−セフエム−4−カルボキシレート
790mgをN,N−ジメチルホルムアミド5mlに懸
濁し、氷冷下、これにトリエチルアミン0.45mlを
加え、次いで、先の反応液を加え、5℃で一晩反
応させる。 反応終了後、不溶部を濾去したのち、エーテル
を加え、生成する沈澱を濾取する。これを、酢酸
エチルでよく洗浄したのち少量の水に溶解し、PH
6.5に調整して、HP−20カラムクロマトグラフイ
ーにて精製し、目的物を含有するフラクシヨンを
濃縮し、凍結乾燥して、標記化合物を得る。本化
合物のスペクトルデータは実施例3のそれと一致
した。 実施例 19 シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−カルボキシイミノアセトアミド〕−
3−(6−メチル−2,3−シクロペンテノ−
1−メチルピリジニウム−4−イル)チオメチ
ル−3−セフエム−4−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−カルボキシメトキシイミノアセトア
ミド〕−3−アセトキシメチル−3−セフエム−
4−カルボン酸ナトリウム塩〔シン−2−(2−
クロロアセチルアミノチアゾール−4−イル)−
2−t−ブトキシカルボニルメトキシイミノ酢酸
及び7−アミノ−3−アセトキシメチル−3−セ
フエム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
より実施例8(d),(f)と同様にして調整〕250mgを
水1.5ml及びアセトニトリル1.5mlに溶解し、これ
に、ヨウ化ナトリウム750mg及び1,6−ジメチ
ル−シクロペンタノ〔b〕4−チオピリドン200
mgを加え、70℃で3時間反応させる。この間反応
液のPHを6.5〜7.0に調整する。 反応終了後実施例1と同様の方法により処理す
ることにより、標記化合物80mgを得る。 NMR; 2.20(m,2H)、2.51(s,3H)、2.80(m,2H)、 3.12(t,2H)、3.48(ABq,2H)、3.78(s,
3H)、 4.59(s,2H)、4.18(ABq,2H)、5.05(d,
1H)、 5.61(d,1H)、6.80(s,1H)、7.44(s,1H)、 実施例 20 シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−カルボキシメトキシイミノアセト
アミド〕−3−(5,6−シクロヘキセノ−1−
メチルピリジニウム−2−イル)チオメチル−
3−セフエム−4−カルボキシレート 実施例19において、1,6−ジメチル−シクロ
ペンタノ〔b〕4−チオピリドンにかえて、1−
メチル−シクロヘキサノ〔e〕2−チオピリドン
を用いる他は、同様に処理することにより、標記
化合物を得る。 NMR; 1.65(m,2H)、1.82(m,2H)、2.76(t,2H)、 2.90(t,2H)、3.52(ABq,2H)、4.01(s,
3H)、 4.14(ABq,2H)、4.58(s,2H)、5.05(d,
1H)、 5.60(d,1H)、6.84(s,1H)、7.59(d,1H)、 7.82(d,1H) 実施例 21 シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−エトキシイミノアセトアミド〕−3
−(5,6−シクロペンテノ−1−メチルピリ
ジニウム−2−イル)チオメチル−3−セフエ
ム−4−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−エトキシイミノアセトアミド〕−3−
アセトキシメチル−3−セフエム−4−カルボン
酸ナトリウム塩及び1−メチル−シクロペンタノ
〔e〕2−チオピリドンを用い、実施例1と同様
の方法により処理することにより標記化合物を得
る。 NMR; 1.30(t,3H)、2.18(m,2H)、3.02(t,2H)、 3.21(t,2H)、3.50(ABq,2H)、4.07(s,
3H)、 4.12(ABq,2H)、4.40(ABq,2H)、5.03(d,
1H)、 5.58(d,1H)、6.87(s,1H)、7.62(d,1H)、 7.94(d,1H)、
タノール5ml溶液に苛性カリ280mgを加え溶解後
濃縮乾固する。得られたカリウム塩をアセトン10
mlに懸濁し、ヨウ化メチル2gを加え50℃にて3
時間撹拌下に反応する。 反応液は濃縮乾固し、残査をクロロホルム30ml
に溶解、水20mlにて水洗後減圧下に濃縮し1−メ
チル−シクロペンタノ〔e〕2−ピリドン710mg
を得る。ついでこのもの505mgを五硫化リン743mg
と混和し170℃にて2時間加熱反応する。反応物
は放冷後3N苛性ソーダ水5.29mlを加え、水にて
希釈後クロロホルム30mlにて抽出する。抽出液は
濃縮後シリカゲルカラム(展開溶媒:クロロホル
ム−メタノール−5:1)にて精製し、1−メチ
ル−シクロペンタノ〔e〕2−チオピリドン380
mgを結晶として得る。これをアセトニトリルより
再結晶して、淡黄色の針状晶を得る。 融点 168〜169℃ NMR(CDCl3中、TMSからのδ値) 2.21(m,2H)、2.85(t,2H)、3.05(t,2H)、 3.99(s,3H)、7.11(d,1H)、7.60(d,1H) 参考例 2 シクロヘキサノ〔e〕2−ピリドンカリウム塩
3.78gをアセトン30mlに懸濁しヨウ化メチル4g
を添加し50℃にて4時間撹拌下に反応する。反応
液は濃縮後水30mlを加え、クロロホルム50mlにて
抽出し、減圧下に濃縮乾固し1−メチル−シクロ
ヘキサノ〔e〕2−ピリドン3.7gを得る。 かくして得られた1−メチルシクロヘキサノ
〔e〕2−ピリドン900mgを五硫化リン1.21gと良
く混合し160℃にて1.5時間加熱反応する。反応物
は放冷後3N苛性ソーダ8.6mlを加え、水にて希釈
後クロロホルム50mlにて抽出する。抽出液は濃縮
後シリカゲルカラム(展開溶媒:クロロホルム−
メタノール5:1)にて精製し、1−メチル−シ
クロヘキサノ〔e〕2−チオピリドン650mgを結
晶として得る。これをアセトニトリルより再結晶
して、淡黄色の針状晶を得る。 融点 149.5〜150.5℃ NMR(CDCl3中、TMSからのδ値) 1.80(m,2H)、1.85(m,2H)、2.61(t,2H)、 2.77(t,2H)、4.07(s,3H)、6.93(d,1H)、 7.63(d,1H) 参考例 3 6−メチル−シクロヘキサノ〔b〕−4−ピロ
ン7.5gのジオキサン10ml溶液に40%メチルアミ
ン水溶液を30ml加え封管にて100℃で24時間加熱
する。得られた溶液を濃縮乾固し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフ(展開溶媒:クロロホルム−
メタノール20:1)にて精製し、1,6−ジメチ
ル−シクロヘキサノ〔b〕−4−ピリドン1.0gを
得る。ついでこのもの618mgを粉末五硫化リン770
mgとよく混和し140℃にて2時間加熱する。冷却
後1N苛性ソーダ水溶液を加えPH7.5とし、クロロ
ホルム30mlにて抽出する。クロロホルムを留去後
シリカゲルカラムクロマトグラフ(展開溶媒:ク
ロロホルム−メタノール20:1)で精製し、1,
6−ジメチル−シクロヘキサノ〔b〕−4−チオ
ピリドン400mgを結晶として得る。これをアセト
ニトリルより再結晶して、淡黄色の針状晶を得
た。 融点 206〜207℃ NMR(CDCl3中、TMSからのδ値) 1.6〜2.0(m,4H)、2.36(s,3H)、 2.70(t,2H)、2.86(t,2H)、3.61(s,3H) 7.42(s,1H) 参考例 4 6−メチル−シクロペンタノ〔b〕−4−ピロ
ン3.0gのジオキサン5ml溶液に40%メチルアミ
ン水溶液を15ml加え、封管にて100℃で24時間加
熱する。得られた溶液を濃縮乾固しシリカゲルカ
ラムクロマトグラフ(展開溶媒:クロロホルム−
メタノール20:1)にて精製し、1,6−ジメチ
ル−シクロペンタノ〔b〕−4−ピリドンを350mg
得る。 ついでこのもの155mgを粉末五硫化リン210mgと
よく混和し、140℃にて1時間40分加熱する。冷
却後1N苛性ソーダ水溶液を加え、PH7.5としクロ
ロホルム30mlにて抽出する。クロロホルムを留去
後、シリカゲルカラムクロマトグラフ(展開溶
媒:クロロホルム−メタノール30:1)で精製
し、1,6−ジメチル−シクロペンタノ〔b〕−
4−チオピリドン100mgを結晶として得る。これ
をアセトニトリルより再結晶して、黄色の針状晶
を得た。 融点 250℃分解 NMR(CDCl3中、TMSからのδ値) 2.12(m,2H)、2.34(s,3H)、2.98(t,2H)、 3.06(t,2H)、3.62(s,3H)、7.23(s,1H) 参考例 5 シクロペンタノ〔b〕−4−ピロン2.05gのジ
オキサン20ml溶液に、40%メチルアミン水溶液20
mlを加え、封管にて100℃で15時間加熱する。得
られた溶液を濃縮乾固し、ついで酢酸エチル50ml
を加えて室温で1時間撹拌する。析出不溶部を濾
取して1−メチル−シクロペンタノ〔b〕−4−
ピリドン1.63gを得た。 ついで、このもの1.18gを五硫化リン1.78gと
よく混和し140℃で2時間加熱する。冷却後1N苛
性ソーダ水溶液を加え、PH7.5としクロロホルム
で抽出する。クロロホルムを留去後、残査を酢酸
エチルで洗つて1−メチル−シクロペンタノ
〔b〕−4−チオピリドン840mgの結晶を得る。こ
れをクロロホルムより再結晶して黄色の針状晶を
得る。 融点 213〜213.5℃ NMR(CDCl3中、TMSからのδ値) 2.16(m,2H)、2.99(t,2H)、3.03(t,2H)、 3.71(s,3H)、7.07(d,1H)、7.26(d,1H) 参考例 6 シクロペンタノ〔b〕−4−ピロン5gと濃ア
ンモニア水50mlの懸濁液を封管中100℃で3時間
加熱する。冷却後、開封し析出する結晶を濾取
し、乾燥してシクロペンタノ〔b〕−4−ピリド
ン3.73gを得る。 次いで、この化合物1gをオキシ塩化リン1.5
mlと135℃で1時間加熱撹拌し、反応液をエーテ
ルと10%塩酸で振り、エーテル層は更に2度10%
塩酸で抽出する。水層を20%苛性ソーダ水溶液で
アルカリ性としエーテルで3回抽出する。このエ
ーテル層を水洗後、硫酸マグネシウムで脱水し、
濃縮して4−クロロ−2,3−シクロペンタノピ
リジンを油状物質として1.2g得る。 ついで、このもの1.2gをアリルブロマイド3
mlと50℃で一晩加熱撹拌し、濃縮後アセトンを加
え析出した結晶を濾取、乾燥し1−アリル−4−
クロロ−2,3−シクロペンタノピリジニウムブ
ロマイド1.73gを得る。 ついでこのもの1.64gを硫化水素化カリウム水
溶液(苛性カリ2.15gを水30mlに溶解し、硫化水
素ガスをフエノールフタレインの色が消えるまで
通じることにより調整)中に加え、室温下20分間
撹拌する。水30mlを加え生じた結晶を濾取し、水
洗、乾燥後839mgの1−アリル−シクロペンタノ
〔b〕−4−チオピリドンを得る。 融点 158〜159℃ NMR(CDCl3中、TMSからのδ値) 1.9〜2.15(m,2H)、2.8〜3.2(m,4H)、 4.4〜4.6(m,2H)、5.16(d,1H)、 5.58(d,1H)、5.7〜6.3(m,1H)、 7.10(d,1H)、7.35(d,1H) 参考例 7 5−メチル−シクロペンタノ〔b〕−4−ピロ
ン2.0gのジオキサン15ml溶液に40%メチルアミ
ン水溶液を25ml加え封管にて100℃で15時間加熱
する。得られた溶液を濃縮乾固し、1,5−ジメ
チル−シクロペンタノ〔b〕−4−ピリドンを2.1
g得る。 ついで、このもの2.1gを粉末五硫化リン2.8g
とよく混和し、120℃にて2.5時間加熱する。冷却
後1N苛性ソーダ水溶液を加えPH7.5としクロロホ
ルム100mlで抽出する。クロロホルム留去後アセ
トン20mlを加え、撹拌後不溶部を濾取して1,5
−ジメチル−シクロペンタノ〔b〕−4−チオピ
リドン1.5gを得る。 NMR(d6−DMSO中、TMSからのδ値) 2.07(m,2H)、2.15(s,3H)、2.81(t,2H)、 3.07(t,2H)、3.69(s,3H)、7.71(s,1H) 実施例 1 シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3
−(5,6−シクロペンテノ−1−メチルピリ
ジニウム−2−イル)チオメチル−3−セフエ
ム−4−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−
アセトキシメチル−3−セフエム−4−カルボン
酸ナトリウム塩240mgを水1ml及びアセトニトリ
ル1mlに溶解し、これに、1−メチル−シクロペ
ンタノ〔e〕2−チオピリドン210mg及びヨウ化
ナトリウム750mgを加え、途中反応液のPHを6.5〜
7.0に調整しつつ、70℃で4時間反応させる。 反応終了後、反応液を減圧下濃縮し、不溶部を
除去したのち、アセトンを加え、生成する沈澱を
濾取して、これを少量の水に溶解し、HP−20カ
ラムクロマトグラフイーにて精製(10%アセトン
水にて溶出)し、目的物を含有するフラクシヨン
を濃縮し、凍結乾燥して標記化合物40mgを得る。 NMR; 2.17(m,2H)、3.01(t,2H)、3.21(t,2H)、 3.52(ABq,2H)、3.87(s,3H)、4.07(s,
3H)、 4.12(ABq,2H)、5.03(d,1H)、5.59(d,
1H)、 6.88(s,1H)、7.60(d,1H)、7.92(d,1H) 実施例1において、1−メチル−シクロペンタ
ノ〔e〕2−チオピリドンにかえて、各々の試薬
(A)を用いる他は、同様の方法にて処理することに
より、実施例2〜実施例10の化合物を得た。 実施例 2 シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3
−(2,3−シクロペンテノ−1−メチルピリ
ジニウム−4−イル)チオメチル−3−セフエ
ム−4−カルボキシレート (A) 1−メチル−シクロペンタノ〔b〕4−チオ
ピリドン NMR; 2.14(m,2H)、2.81(m,2H)、3.09(t,2H)、 3.47(ABq,2H)、3.84(s,3H)、3.89(s,
3H)、 4.13(ABq,2H)、5.03(d,1H)、5.58(d,
1H)、 6.77(s,1H)、7.49(d,1H)、8.02(d,1H) 実施例 3 シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3
−(5,6−シクロヘキセノ−1−メチルピリ
ジニウム−2−イル)チオメチル−3−セフエ
ム−4−カルボキシレート (A) 1−メチル−シクロヘキサノ〔e〕2−チオ
ピリドン NMR; 1.65(m,2H)、1.82(m,2H)、2.75(t,2H)、 2.89(t,2H)、3.50(ABq,2H)、3.85(s,
3H)、 3.99(s,3H)、4.15(ABq,2H)、5.03(a,
1H)、 5.58(d,1H)、6.82(s,1H)、7.59(d,1H)、 7.81(d,1H) 実施例 4 シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3
−(6−メチル−2,3−シクロペンテノ−1
−メチルピリジニウム−4−イル)チオメチル
−3−セフエム−4−カルボキシレート (A) 1,6−ジメチル−シクロペンタノ〔b〕4
−チオピリドン NMR; 2.21(m,2H)、2.49(s,3H)、2.79(m,2H)、 3.10(t,2H)、3.47(ABq,2H)、3.76(s,
3H)、 3.85(s,3H)、4.14(ABq,2H)、5.03(d,
1H)、 5.57(d,1H)、6.75(s,1H)、7.41(s,1H) 実施例 5 シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3
−(6−メチル−2,3−シクロヘキセノ−1
−メチルピリジニウム−4−イル)チオメチル
−3−セフエム−4−カルボキシレート (A) 1,6−ジメチル−シクロヘキサノ〔b〕4
−チオピリドン NMR; 1.66(m,2H)、1.76(m,2H)、2.52(s,3H)、 2.52(t,2H)、2.81(t,2H)、3.47(ABq,
2H)、 3.73(s,3H)、3.85(s,3H)、4.13(ABq,
2H)、 5.03(d,1H)、5.59(d,1H)、6.77(s,1H)、 7.41(s,1H) 実施例 6 シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3
−(2,3−シクロペンテノ−1−アリルピリ
ジニウム−4−イル)チオメチル−3−セフエ
ム−4−カルボキシレート (A) 1−アリル−シクロペンタノ〔b〕4−チオ
ピリドン NMR; 2.13(m,2H)、2.80(m,2H)、3.11(t,2H)、 3.48(ABq,2H)、3.84(s,3H)、4.16(ABq,
2H)、 4.80(d,2H)、5.05(d,1H)、5.07(d,1H)、 5.29(d,1H)、5.59(d,1H)、5.89(m,1H)、 6.75(s,1H)、7.55(d,1H)、8.09(d,1H) 実施例 7 シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3
−(5−メチル−2,3−シクロペンテノ−1
−メチルピリジニウム−4−イル)チオメチル
−3−セフエム−4−カルボキシレート (A) 1,5−ジメチル−シクロペンタノ〔b〕−
4−チオピリドン NMR; 2.17(m,2H)、2.39(s,3H)、3.08(m,2H)、 3.17(t,2H)、3.55(ABq,2H)、3.87(s,
3H)、 3.98(s,3H)、3.95(ABq,2H)、5.01(d,
1H)、 5.59(d,1H)、6.87(s,1H)、8.11(s,1H) 実施例 8 シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(3DL−3−アミノ−3−カルボキ
シ)プロピルオキシイミノアセトアミド〕−3
(5,6−シクロヘキセノ−1−メチルピリジ
ニウム−2−イル)チオメチル−3−セフエム
−4−カルボキシレート (a) DL−ホモセリン11.9gを水200mlに溶解し、
Na2 CO310g及びシオキサン150mlを加える。
これに、ジ−t−ブチルジカーボネート27.5g
を含むジオキサン溶液50mlを、氷冷下、1時間
にわたつて滴加する。さらに、室温で2時間反
応させる。反応終了後、減圧下、ジオキサンを
除去し、酢酸エチルで洗浄後、冷却下5N塩酸
でPH2に調整し、酢酸エチル400mlで2回抽出
する。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固して、N−
t−ブトキシカルボニルDL−ホモセリン18.5
gを得る。 得られたN−t−ブトキシカルボニルDL−
ホモセリン6gを塩化メチレン100mlに溶解し、
これに、ジフエニルジアゾメタン6gを含む塩
化メチレン溶液50mlを1時間にわたつて滴加す
る。反応終了後、反応液を少量に濃縮し、石油
エーテルを加える。生成する結晶を濾取し、N
−t−ブトキシカルボニルDL−ホモセリンベ
ンズヒドリルエステル8.6gを得る。 (b) N−t−ブトキシカルボニルDL−ホモセリ
ンベンズヒドリルエステル6.75gを乾燥テトラ
ヒドロフラン150ml中に溶解し、N−ヒドロキ
シフタルイミド2.85g及びトリフエニルホスフ
イン4.6gを加え、これに、アゾジカルボン酸
ジエチル2.75mlを加えアルゴン雰囲気下、室温
で3時間反応させる。 反応終了後、反応液を減圧下濃縮し、エーテ
ル30mlに溶解する。 析出する結晶を濾取し、N−t−ブトキシカ
ルボニル−O−フタルイミド−DL−ホモセリ
ンベンズヒドリルエステル7gを得る。 NMR(CDCl3中、TMSからのδ値) 1.44(s,9H)、2.33(m,2H)、4.27(t,2H)、 4.68(m,1H)、5.79(d,1H)、6.93(s,1H)、 7.34(m,10H)、7.81(m,4H) (c) N−t−ブトキシカルボニル−O−フタルイ
ミド−DL−ホモセリン−ベンズヒドリルエス
テル5.52gを乾燥塩化メチレン100ml中に溶解
し、これに、抱水ヒドラジン0.51mlを加え、氷
冷下、1時間反応させる。更にヒドラジン0.12
mlを加え、同温で1時間反応させる。反応終了
後、不溶部を濾去し、濾液を水、アンモニヤ水
で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下、濃縮乾固する。 残査をエーテル700mlに溶解し析出する結晶
を濾去し、濾液を濃縮し、更に析出する結晶を
濾去し、濾液を濃縮乾固して、N−t−ブトキ
シカルボニル−O−アミノ−DL−ホモセリン
ベンズヒドリルエステル3.88gを得る。 NMR(CDCl3中、TMSからのδ値) 1.43(s,9H)、2.08(m,2H)、3.68(t,2H)、 4.53(m,1H)、5.27(m,2H)、6.93(s,1H)、 7.35(m,10H) (d) (2−クロロアセチルアミノ−チアゾール−
4−イル)グリオキシル酸1.71gをテトラヒド
ロフラン−水、1:2の混液30mlに溶解し、こ
れにN−t−ブトキシカルボニル−O−アミノ
−DL−ホモセリンベンズヒドリルエステル
2.88gを含むテトラヒドロフラン溶液30mlを加
え、1N−苛性ソーダでPH5.1に調整し、室温で
6時間反応させる。反応終了後、反応液のPHを
6.5に調整し、減圧下濃縮し、テトラヒドロフ
ランを除去し、水100mlを加え、溶液のPHを8
に調整し、エーテル100mlで洗浄後、氷冷下、
2NHClでPHを2に調整し、酢酸エチル250mlで
抽出する。酢酸エチル層を水洗後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下濃縮する。残査をエー
テル100mlに溶解し、不溶部を濾去し、シン−
2−(2−クロロアセチルアミノ−チアゾール
−4−イル)−2−(3DL−3−t−ブトキシカ
ルボニルアミノ−3−ジフエニルメトキシカル
ボニル)プロピルオキシイミノ酢酸3.15gを得
る。 NMR(アセトンd6,TMSからのδ値) 1.48(s,9H)、2.28(m,2H)、4.30(t,2H)、 4.57(m,1H)、4.50(s,2H)、6.88(s,1H)、 7.36(m,10H)、7.56(s,1H) (e) シン−2−(2−クロロアセチルアミノ−チ
アゾール−4−イル)−2−(3DL−3−t−ブ
トキシカルボニルアミノ−3−ジフエニルメト
キシカルボニル)プロピルオキシイミノ酢酸
1.4gをN,N−ジメチルホルムアミド15mlに
溶解し、N−ヒドロキシベンズトリアゾール
300mg及びN,N−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド465mgを加え、室温で1時間反応させる。
これに氷冷下、7−アミノ−3−アセトキシメ
チル−3−セフエム−4−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステル985mgを加え、同温で5時間反
応させる。 反応終了後、不溶部を濾去し、塩化メチレン
150mlを加え希塩酸水、水で順次洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固する。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフイー
(展開溶媒ベンゼン−酢酸エチル5:2)にて
精製し、シン−7−〔2−(2−クロロアセチル
アミノチアゾール−4−イル)−2−(3DL−3
−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−ジフエ
ニルメトキシカルボニル)プロピルオキシイミ
ノアセトアミド〕3−アセトキシメチル−3−
セフエム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テル1.35gを得る。 (f) これをアニソール12mlに溶解し、氷冷下トリ
フロロ酢酸12mlを加え、同温で1.5時間反応さ
せる。反応終了後、減圧下トリフロロ酢酸を除
し、残査を−20℃〜−30℃に冷却したヘキサン
150ml中にあけ、これにエーテル70mlを加え、
上澄を除去する。残査をエーテルで洗浄し、沈
澱物を濾取して、シン−7−〔2−(2−クロロ
アセチルアミノ−チアゾール−4−イル)−2
−(3DL−3−アミノ−3−カルボキシ)プロ
ピルオキシイミノアセトアミド−3−アセトキ
シメチル−3−セフエム−4−カルボン酸トリ
フロロ酢酸塩750mgを得る。 これを水75mlに懸濁し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液でPH6.5に調整したのち、N−メチ
ル−ジチオカルバミン酸ナトリウム200mgを加
え、室温で3時間反応させる。反応終了後、酢
酸エチルで洗浄後、HP−20カラムクロマトグ
ラフイーにて精製し、目的物を含有するフラク
シヨンを濃縮し、凍結乾燥してシン−7−〔2
−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
(3DL−3−アミノ−3−カルボキシ)プロピ
ルオキシイミノアセトアミド−3−アセトキシ
メチル−3−セフエム−4−カルボキシレート
490mgを得る。 NMR(D2O中、外部標準TMSからのδ値) 2.06(s,3H)、2.09(m,2H)、3.51(ABq,
2H)、 4.09(m,1H)、4.58(m,2H)、4.77(ABq,
2H)、 5.20(d,1H)、5.79(d,1H)、7.06(s,1H)、 (g) (f)の化合物270mgを水1.6ml及びアセトニトリ
ル1.6mlに溶解し、これに、ヨウ化ナトリウム
750mg及び1−メチル−シクロヘキサノ〔e〕−
2−チオピリドン224mgを加え、反応液のPHを
6.5〜7.0に調整しつつ、65℃で4時間反応させ
る。 反応終了後、減圧下濃縮してアセトニトリル
を除去したのち、アセトン20mlを加え、生成す
る沈澱を濾取し、アセトンでよく洗浄後これを
少量の水に溶解し、HP−20クロマトグラフイ
ーにて精製し、目的物を含有するフラクシヨン
を濃縮し、凍結乾燥して、標記化合物65mgを得
る。 NMR; 1.65(m,2H)、1.83(m,2H)、2.77(t,2H)、 2.88(t,2H)、2.10(m,2H)、3.48(ABq,
2H)、 3.90(m,1H)、3.98(s,3H)、4.20(ABq,
2H)、 4.45(m,2H)、5.02(d,1H)、5.59(d,1H)、 6.88(s,1H)、7.58(d,1H)、7.81(d,1H) 実施例 9 シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(2D−2−アミノ−2−カルボキ
シ)エトキシイミノアセトアミド〕−3−(6−
メチル−2,3−シクロヘキセノ−1−メチル
ピリジニウム−4−イル)チオメチル−3−セ
フエム−4−カルボキシレート (a) D−サイクロセリン2gを50%濃塩酸11mlに
溶解し、60℃で3時間酸加水分解する。反応終
了後、減圧下濃縮し、エタノールで数回共沸し
たのち、一晩減圧下に乾燥して、β−アミノキ
シ−D−アラニン2塩酸塩を得る。これをエタ
ノール100mlに溶解し、5〜10℃下、ジフエニ
ルジアゾメタン9.5gを含むエタノール溶液80
mlを2.5時間で滴加する。反応終了後、反応液
を少量に濃縮し、これにエーテル60ml及びヘキ
サン80mlを加える。上澄を除去する。残査をエ
タノール・エーテルより結晶し、β−アミノキ
シ−D−アラニンベンズヒドリルエステル2塩
酸塩5.5gを得る。 (b) (2−クロロアセチルアミノチアゾール−4
−イル)グリオキシル酸1.86gをテトラヒドロ
フラン:水が2:1の混液75mlに溶解し、氷冷
下、(a)で得られたβ−アミノキシ−D−アラニ
ンベンズヒビリルエステル2塩酸塩2.96gを加
え、反応液のPHを飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で5に調整し、室温で3時間反応させる。次
いで、反応液のPHを8.5にし、生成してくる結
晶を溶解し、これにジ−t−ブチル−ジカーボ
ネート2.15gを含有するテトラヒドロフラン溶
液20mlを加え、室温で4.5時間反応させる。 反応終了後、減圧下、テトラヒドロフランを
除去し、冷却下、5N塩酸で、PH2とし、酢酸
エチル200mlで2回抽出し、酢酸エチル層を飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下濃縮乾固する。これを酢酸エチル
−石油エーテルより結晶化し、シン−2−(2
−クロロアセチルアミノチアゾール−4−イ
ル)−2−(2D−2−t−ブトキシカルボニル
アミノ−2−ジフエニルメトキシカルボニル)
エトキシイミノ酢酸3.6gを得る。 (c) シン−2−(2−クロロアセチルアミノチア
ゾール−4−イル)−2−(2D−2−t−ブト
キシカルボニルアミノ−2−ジフエニルメトキ
シカルボニル)エトキシイミノ酢酸2.5g及び
7−アミノ−3−アセトキシメチル−3−セフ
エム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
1.75gより実施例8−(e),(f)と同様に処理し、
シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(2D−2−アミノ−2−カルボキ
シ)エトキシイミノアセトアミド〕−3−アセ
トキシメチル−3−セフエム−4−カルボキシ
レート970mgを得る。 NMR(D2O中、外部標準TMSからのδ値) 2.06(s,3H)、3.51(ABq,2H)、4.12(dd,
1H)、 4.60(m,2H)、4.77(ABq,2H)、5.19(d,
1H)、 5.79(d,1H)、7.05(s,1H) (d) このうち、260mgを水1.5ml及びアセトニトリ
ル1.5mlに溶解し、これに、ヨウ化ナトリウム
750mgと1,6−ジメチル−シクロヘキサノ
〔b〕4−チオピリドン230mgを加え、反応液の
PHを6.5〜7.0に維持しつつ、65℃で4時間反応
させる。反応終了後、実施例8−(g)と同様に処
理し、標記化合物95mgを得る。 NMR; 1.67(m,2H)、1.77(m,2H)、2.53(s,3H)、 2.53(t,2H)、2.81(t,2H)、3.48(ABq,
2H)、 3.74(s,3H)、3.87(m,1H)、4.14(ABq,
2H)、 4.41(m,2H)、5.04(d,1H)、5.62(d,1H)、 6.85(s,1H)、7.41(s,1H) 実施例9−(d)において、1,6−ジメチル−
シクロヘキサノ〔b〕4−チオピリドンにかえ
て各々の試薬(A)を用いる他は同様の方法にて処
理することにより、実施例10、11の化合物を得
る。 実施例 10 シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(2D−2−アミノ)−2−カルボキ
シ)エトキシイミノアセトアミド〕−3−(5,
6−シクロヘキセノ−1−メチルピリジニウム
−2−イル)チオメチル−3−セフエム−4−
カルボキシレート (A) 1−メチル−シクロヘキサノ〔e〕−2−チ
オピリドン NMR; 1.65(m,2H)、1.83(m,2H)、2.75(t,2H)、 2.90(t,2H)、3.47(ABq,2H)、3.93(m,
1H)、 3.98(s,3H)、4.16(ABq,2H)、4.40(m,
2H)、 5.05(d,1H)、5.60(d,1H)、6.88(s,1H)、 7.60(d,1H)、7.82(d,1H) 実施例 11 シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(2D−アミノ−2−カルボキシ)
エトキシイミノアセトアミド〕−3−(6−メチ
ル−2,3−シクロペンテノ−1−メチルピリ
ジニウム−4−イル)チオメチル−3−セフエ
ム−4−カルボキシレート (A) 1,6−ジメチル−シクロペンタノ〔b〕−
4−チオピリドン NMR; 2.18(m,2H)、2.52(s,3H)、2.82(t,2H)、 3.10(t,2H)、3.48(ABq,2H)、3.76(s,
3H)、 3.90(m,1H)、4.16(ABq,2H)、4.40(m,
2H)、 5.05(d,1H)、5.60(d,1H)、6.83(s,1H)、 7.43(s,1H) 実施例 12 シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エ
トキシイミノアセトアミド〕−3−(5,6−シ
クロペンテノ−1−メチルピリジニウム−2−
イル)チオメチル−3−セフエム−4−カルボ
キシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エト
キシイミノアセトアミド〕−3−アセトキシメチ
ル−3−セフエム−4−カルボン酸ナトリウム塩 (シン−2−(2−クロロアセチルアミノチア
ゾール−4−イル)−2−(1−メチル−1−ジフ
エニルメトキシカルボニル)エトキシイミノ酢酸
及び7−アミノ−3−アセトキシメチル−3−セ
フエム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
より実施例8(e),(f)と同様にして調整) 220mgを水1.6ml及びアセトニトリル1.6mlに溶
解し、これにヨウ化ナトリウム600mg及び1−メ
チル−シクロペンタノ〔e〕2−チオピリドン
150mgを加え、反応液のPHを6.5〜7.0に維持しつ
つ、65℃で6時間反応させる。反応終了後、実施
例8−(g)と同様に処理して、標記化合物65mgを得
る。 NMR; 1.38(s,3H)、1.40(s,3H)、2.18(m,2H)、 3.02(t,2H)、3.23(t,2H)、3.54(ABq,
2H)、 4.09(s,3H)、4.12(ABq,2H)、5.05(d,
1H)、 5.62(d,1H)、6.84(s,1H)、7.63(d,1H)、 7.95(d,1H) 実施例12において、1−メチル−シクロペンタ
ノ〔e〕2−チオピリドンにかえて、各々の試薬
(A)を用いる他は同様に処理することにより、実施
例13〜16の化合物を得る。 実施例 13 シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エ
トキシイミノアセトアミド〕−3−(5,6−シ
クロヘキセノ−1−メチルピリジニウム−2−
イル)チオメチル−3−セフエム−4−カルボ
キシレート (A) 1−メチル−シクロヘキサノ〔e〕2−チオ
ピリドン NMR; 1.34(s,3H)、1.35(s,3H)、1.63(m,2H)、 1.80(m,2H)、2.75(t,2H)、2.89(t,2H)、 3.49(ABq,2H)、4.01(s,3H)、4.13(ABq,
2H)、 5.01(d,1H)、5.60(d,1H)、6.81(s,1H)、 7.59(d,1H)、7.82(d,1H) 実施例 14 シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エ
トキシイミノアセトアミド〕−3−(2,3−シ
クロペンテノ−1−メチルピリジニウム−4−
イル)チオメチル−3−セフエム−4−カルボ
キシレート (A) 1−メチル−シクロペンタノ〔b〕4−チオ
ピリドン NMR; 1.33(s,3H)、1.35(s,3H)、2.13(m,2H)、 2.82(m,2H)、3.10(t,2H)、3.46(ABq,
2H)、 3.89(s,3H)、4.15(ABq,2H)、5.03(d,
1H)、 5.61(d,1H)、6.76(s,1H)、7.49(d,1H)、 8.02(d,1H) 実施例 15 シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エ
トキシイミノアセトアミド〕−3−(6−メチル
−2,3−シクロペンテノ−1−メチルピリジ
ニウム−4−イル)チオメチル−3−セフエム
−4−カルボキシレート (A) 1,6−ジメチル−シクロペンタノ〔b〕4
−チオピリドン NMR; 1.35(s,3H)、1.36(s,3H)、2.15(m,2H)、 2.51(s,3H)、2.83(t,2H)、3.13(t,2H)、 3.48(ABq,2H)、3.78(s,3H)、4.18(ABq,
2H)、 5.05((d,1H)、5.62(d,1H);6.79(s,
1H)、 7.44(s,1H) 実施例 16 シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(1−メチル−1−カルボキシ)エ
トキシイミノアセトアミド〕−3−(6−メチル
−2,3−シクロヘキセノ−1−メチルピリジ
ニウム−4−イル)チオメチル−3−セフエム
−4−カルボキシレート (A) 1,6−ジメチル−シクロヘキサノ〔b〕4
−チオピリドン NMR; 1.32(s,3H)、1.33(s,3H)、1.66(m,2H)、 1.75(m,2H)、2.51(s,3H)、2.53(t,2H)、 2.79(t,2H)、3.44(ABq,2H)、3.71(s,
3H)、 4.14(ABq,2H)、502(d,1H)、5.59(d,
1H)、 6.75(s,1H)、7.43(s,1H) 実施例 17 シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3
−(5,6−シクロペンテノ−1−メチルピリ
ジニウム−2−イル)チオメチル−3−セフエ
ム−4−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−
アセトキシメチル−3−セフエム−4−カルボン
酸230mgを無水ジクロロメタン2mlに懸濁し、ア
ルゴン雰囲気下、N,O−ビストリメチルシリル
トリフロロアセトアミド0.27mlを加え、室温で
1.5時間撹拌する。これにヨウ化トリメチルシリ
ル0.22mlを加え更に45分室温で反応させる。 次いで、減圧下濃縮し、残査を無水アセトニト
リル1.6mlに溶解し、これに無水テトラヒドロフ
ラン0.1mlを加える。5分後に無水ジクロロメタ
ン0.5mlに溶解した1−メチル−シクロペンタノ
〔e〕2−チオピリドン100mgを加え、室温で1.5
時間反応させる。 反応終了後、冷却下水0.1mlを加え、生成する
沈澱を濾取し、アセトニトリル−エーテルの混練
でよく洗浄し、乾燥したのち、少量の水に懸濁
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にてPH7.5に
て溶解し、これをHP−20カラムクロマトグラフ
イーにて精製し、目的物を含有するフラクシヨン
を濃縮し、凍結乾燥して標記化合物70mgを得る。
本化合物は実施例1で得られた化合物とそのスペ
クトルデータが一致した。 実施例 18 シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3
−(5,6−シクロヘキセノ−1−メチルピリ
ジニウム−2−イル)チオメチル−3−セフエ
ム−4−カルボキシレート シン−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノ酢酸400mgをN,N−ジメ
チルホルムアミド4mlに溶解し、これに、N−ヒ
ドロキシベンズトリアゾール270mg及びN,N′−
ジシクロヘキシルカルボジイミド415mgを加え、
室温で1時間反応させる。 一方、7−アミノ−3−(5,6−シクロヘキ
セノ−1−メチルピリジニウム−2−イル)チオ
メチル−3−セフエム−4−カルボキシレート
790mgをN,N−ジメチルホルムアミド5mlに懸
濁し、氷冷下、これにトリエチルアミン0.45mlを
加え、次いで、先の反応液を加え、5℃で一晩反
応させる。 反応終了後、不溶部を濾去したのち、エーテル
を加え、生成する沈澱を濾取する。これを、酢酸
エチルでよく洗浄したのち少量の水に溶解し、PH
6.5に調整して、HP−20カラムクロマトグラフイ
ーにて精製し、目的物を含有するフラクシヨンを
濃縮し、凍結乾燥して、標記化合物を得る。本化
合物のスペクトルデータは実施例3のそれと一致
した。 実施例 19 シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−カルボキシイミノアセトアミド〕−
3−(6−メチル−2,3−シクロペンテノ−
1−メチルピリジニウム−4−イル)チオメチ
ル−3−セフエム−4−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−カルボキシメトキシイミノアセトア
ミド〕−3−アセトキシメチル−3−セフエム−
4−カルボン酸ナトリウム塩〔シン−2−(2−
クロロアセチルアミノチアゾール−4−イル)−
2−t−ブトキシカルボニルメトキシイミノ酢酸
及び7−アミノ−3−アセトキシメチル−3−セ
フエム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
より実施例8(d),(f)と同様にして調整〕250mgを
水1.5ml及びアセトニトリル1.5mlに溶解し、これ
に、ヨウ化ナトリウム750mg及び1,6−ジメチ
ル−シクロペンタノ〔b〕4−チオピリドン200
mgを加え、70℃で3時間反応させる。この間反応
液のPHを6.5〜7.0に調整する。 反応終了後実施例1と同様の方法により処理す
ることにより、標記化合物80mgを得る。 NMR; 2.20(m,2H)、2.51(s,3H)、2.80(m,2H)、 3.12(t,2H)、3.48(ABq,2H)、3.78(s,
3H)、 4.59(s,2H)、4.18(ABq,2H)、5.05(d,
1H)、 5.61(d,1H)、6.80(s,1H)、7.44(s,1H)、 実施例 20 シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−カルボキシメトキシイミノアセト
アミド〕−3−(5,6−シクロヘキセノ−1−
メチルピリジニウム−2−イル)チオメチル−
3−セフエム−4−カルボキシレート 実施例19において、1,6−ジメチル−シクロ
ペンタノ〔b〕4−チオピリドンにかえて、1−
メチル−シクロヘキサノ〔e〕2−チオピリドン
を用いる他は、同様に処理することにより、標記
化合物を得る。 NMR; 1.65(m,2H)、1.82(m,2H)、2.76(t,2H)、 2.90(t,2H)、3.52(ABq,2H)、4.01(s,
3H)、 4.14(ABq,2H)、4.58(s,2H)、5.05(d,
1H)、 5.60(d,1H)、6.84(s,1H)、7.59(d,1H)、 7.82(d,1H) 実施例 21 シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−エトキシイミノアセトアミド〕−3
−(5,6−シクロペンテノ−1−メチルピリ
ジニウム−2−イル)チオメチル−3−セフエ
ム−4−カルボキシレート シン−7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−エトキシイミノアセトアミド〕−3−
アセトキシメチル−3−セフエム−4−カルボン
酸ナトリウム塩及び1−メチル−シクロペンタノ
〔e〕2−チオピリドンを用い、実施例1と同様
の方法により処理することにより標記化合物を得
る。 NMR; 1.30(t,3H)、2.18(m,2H)、3.02(t,2H)、 3.21(t,2H)、3.50(ABq,2H)、4.07(s,
3H)、 4.12(ABq,2H)、4.40(ABq,2H)、5.03(d,
1H)、 5.58(d,1H)、6.87(s,1H)、7.62(d,1H)、 7.94(d,1H)、
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式 式中R1は水素原子、炭素数1〜4個のアルキ
ル基又は式 (R4,R5は水素原子又は低級アルキル基、R5
は−COOH基又は【式】 mは0又は1を示す)で表される置換基、R2は
メチル基又はアリル基、R3は水素原子又はメチ
ル基、nは1〜5の整数を示す、 で表される化合物及びその薬理学的に許容される
塩。 2 式 式中R2はメチル基又はアリル基、R3は水素原
子又はメチル基、nは1〜5の整数を示す、 で表される化合物又はそれらの塩もしくはカルボ
キシル基の保護体に式 式中R7は水素原子又はアミノ基の保護基、R8
は水素原子、炭素数1〜4個のアルキル基又は式 〔R4,R5は水素原子又は低級アルキル基、
R6′は−COOR9又は【式】 (R9はカルボキシル基の保護基、R10はアミノ
基の保護基を示す)mは0又は1〕で表される置
換基を示す、 で表される2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)2−シン−置換オキシイミノ酢酸又はそのカ
ルボキシル基における反応誘導体を反応せしめた
後、アミノ基、カルボキシル基に保護基のある場
合は、この保護基を除去することを特徴とする式 式中R1は水素原子、炭素数1〜4個のアルキ
ル基又は式 (R4,R5,mは前述と同一意義を有す、R6は
−COOH又は【式】基を示す) で示される基、n,R2,R3は前述と同一意義を
有す、 で表されるセフエム化合物の製法。 3 式 式中R7は水素原子又はアミノ基の保護基、R11
は水素原子、炭素数1〜4個のアルキル基又は (R4,R5は水素原子又は低級アルキル基、
R6″は−COOR9又は【式】 (R9は水素原子又はカルボキシル基の保護基、
mは0又は1で示し、R7は同一意義を有す)で
示される置換基、Xは求核試薬の置換しうる残基
を示す、 で表される化合物に式 式中R2はメチル基又はアリル基、R3は水素原
子又はメチル基、nは1〜5の整数を示す、 で表される2,3−シクロアルキル−置換ピリジ
ニウムチオールを反応せしめアミノ基、カルボキ
シル基に保護基のある場合はこの保護基を除去す
ることを特徴とする式 式中、R1は水素原子、炭素数1〜4個のアル
キル基又は式 (R4,R5,mは前述と同一意義を有す、R6は
−COOH又は【式】を示す) を示し、R2,R3,nは前述と同一意義を有す、 で表される化合物の製造法。
Priority Applications (10)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59033747A JPS60178890A (ja) | 1984-02-23 | 1984-02-23 | 新規セフアロスポリン誘導体およびその製造法 |
US06/704,077 US4785090A (en) | 1984-02-23 | 1985-02-21 | Cephalosporin derivatives |
KR1019850001075A KR920004820B1 (ko) | 1984-02-23 | 1985-02-21 | 새로운 세팔로스포린 유도체의 제조방법 |
EP85101934A EP0153709B1 (en) | 1984-02-23 | 1985-02-22 | Novel cephalosporin derivatives |
AT85101934T ATE66233T1 (de) | 1984-02-23 | 1985-02-22 | Cephalosporinverbindungen. |
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JP59033747A JPS60178890A (ja) | 1984-02-23 | 1984-02-23 | 新規セフアロスポリン誘導体およびその製造法 |
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---|---|
JPS60178890A JPS60178890A (ja) | 1985-09-12 |
JPH0521912B2 true JPH0521912B2 (ja) | 1993-03-25 |
Family
ID=12395004
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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JP59033747A Granted JPS60178890A (ja) | 1984-02-23 | 1984-02-23 | 新規セフアロスポリン誘導体およびその製造法 |
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JPH064644B2 (ja) * | 1985-10-26 | 1994-01-19 | 明治製菓株式会社 | 新規セフアロスポリン誘導体及び抗菌剤 |
JPH068299B2 (ja) * | 1986-12-18 | 1994-02-02 | 明治製菓株式会社 | 新規なセフアロスポリン誘導体 |
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US5389625A (en) * | 1989-10-28 | 1995-02-14 | Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. | Cephalosporin compounds |
WO1991007413A1 (en) * | 1989-11-17 | 1991-05-30 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-(bicyclic hetero ring thiomethyl)cephem derivatives |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS54154787A (en) * | 1978-05-26 | 1979-12-06 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporanic compound |
JPS5810589A (ja) * | 1981-06-22 | 1983-01-21 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 新規セフエム化合物およびその製造法、並びに細菌感染症予防・治療剤 |
JPS5890590A (ja) * | 1981-11-16 | 1983-05-30 | サノフイ・ソシエテ・アノニム | 新規なセフアロスポリンおよびその製法 |
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1984
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-
1985
- 1985-02-22 ZA ZA851377A patent/ZA851377B/xx unknown
Patent Citations (3)
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JPS5810589A (ja) * | 1981-06-22 | 1983-01-21 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 新規セフエム化合物およびその製造法、並びに細菌感染症予防・治療剤 |
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Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS60178890A (ja) | 1985-09-12 |
ZA851377B (en) | 1985-10-30 |
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