JPH068299B2 - 新規なセフアロスポリン誘導体 - Google Patents
新規なセフアロスポリン誘導体Info
- Publication number
- JPH068299B2 JPH068299B2 JP61302933A JP30293386A JPH068299B2 JP H068299 B2 JPH068299 B2 JP H068299B2 JP 61302933 A JP61302933 A JP 61302933A JP 30293386 A JP30293386 A JP 30293386A JP H068299 B2 JPH068299 B2 JP H068299B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- derivative
- abq
- acid
- group
- Prior art date
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- Expired - Lifetime
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-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は３位側鎖に１−アルキルピリジニウム−４−イ
ルチオメチル基を有し、７位に１−メチル−１−カルバ
モイルメトキシイミノアミノチアゾール酢酸をアシル基
として有する新規なセファロスポリン誘導体に関するも
のである。
ルチオメチル基を有し、７位に１−メチル−１−カルバ
モイルメトキシイミノアミノチアゾール酢酸をアシル基
として有する新規なセファロスポリン誘導体に関するも
のである。
セファロスポリン誘導体は安全で各種細菌類に有効な抗
生物質としてヒトを含む哺乳類動物に対し広く用いられ
てきた。
生物質としてヒトを含む哺乳類動物に対し広く用いられ
てきた。
しかし近年、それらセファロスポリン類が繁用されるに
従い各種耐性菌が出現し、臨床上の大きな問題となって
いる。
従い各種耐性菌が出現し、臨床上の大きな問題となって
いる。
最近では、緑膿菌を含むグラム陰性菌の耐性菌に加え、
β−ラクタム抗生物質及びアミノ配糖体抗生物質に耐性
なブドウ状球菌が多く臨床上の大きな障害となってい
る。
β−ラクタム抗生物質及びアミノ配糖体抗生物質に耐性
なブドウ状球菌が多く臨床上の大きな障害となってい
る。
セファロスポリンの研究は、これらの状況から耐性菌に
有効な誘導体の探索が幅広くなされ、耐性グラム陰性菌
に有効な化合物がドイツ特許第2,921,316号に開示さ
れ、また、耐性グラム陽性菌に有効な化合物が特開昭57
-59895号公報に開示されている。
有効な誘導体の探索が幅広くなされ、耐性グラム陰性菌
に有効な化合物がドイツ特許第2,921,316号に開示さ
れ、また、耐性グラム陽性菌に有効な化合物が特開昭57
-59895号公報に開示されている。
これら開示された化合物に代表されるごとく、７位側鎖
としては、α−アルコキシイミノアミノチアゾール酢酸
が幅広く研究され、アルコキシ部分にジメチルカボキシ
メチル基を導入すると緑膿菌に有効となり、単純なメチ
ル基の場合はグラム陽性菌に有効であることが知られて
いる。
としては、α−アルコキシイミノアミノチアゾール酢酸
が幅広く研究され、アルコキシ部分にジメチルカボキシ
メチル基を導入すると緑膿菌に有効となり、単純なメチ
ル基の場合はグラム陽性菌に有効であることが知られて
いる。
ところが、緑膿菌を含むグラム陰性菌及びメチシリン耐
性ブドウ球菌を含むグラム陽性菌の両者に有効な広範囲
な抗菌性を有する誘導体は余り知られていない。
性ブドウ球菌を含むグラム陽性菌の両者に有効な広範囲
な抗菌性を有する誘導体は余り知られていない。
特開昭57-192394号公報に開示された化合物は広範囲な
抗菌性を有することが知られているが、緑膿菌に対する
抗菌力は不充分である。
抗菌性を有することが知られているが、緑膿菌に対する
抗菌力は不充分である。
本発明者等は、α−アルコキシイミノアミノチアゾール
酢酸７位側鎖のα−アルコキシ部分に乳酸を導入する
と、緑膿菌に極めて有効な誘導体が得られることを見出
し、また、その効果は３位側鎖として１−アルキルピリ
ジニウム−４−イルチオメチル基を導入した時に顕著で
あることを明らかにし、特願昭60-267984号及び特開昭6
1-183291号として出願した。
酢酸７位側鎖のα−アルコキシ部分に乳酸を導入する
と、緑膿菌に極めて有効な誘導体が得られることを見出
し、また、その効果は３位側鎖として１−アルキルピリ
ジニウム−４−イルチオメチル基を導入した時に顕著で
あることを明らかにし、特願昭60-267984号及び特開昭6
1-183291号として出願した。
しかしながら、これらの化合物はグラム陽性菌、特にメ
チシリン耐性ブドウ状球菌に対する抗菌力が不充分であ
ることから、本発明者等はその後、アルコキシイミノ部
分の乳酸誘導体を更に検討し、グラム陰性、グラム陽性
の両菌、特にそれらのβ−ラクタム耐性菌に有効な化合
物を提供し、問題点の解決を図った。
チシリン耐性ブドウ状球菌に対する抗菌力が不充分であ
ることから、本発明者等はその後、アルコキシイミノ部
分の乳酸誘導体を更に検討し、グラム陰性、グラム陽性
の両菌、特にそれらのβ−ラクタム耐性菌に有効な化合
物を提供し、問題点の解決を図った。
本発明は一般式(I) 〔式中Ｒはハロゲン原子又はヒドロキシ基で置換されて
もよいメチル基もしくはエチル基であり、※部分の立体
化学は(R)又は(S)の光学活性体もしくは光学不活性な(R
S)体である〕で示される新規なセファロスポリン誘導体
である。
もよいメチル基もしくはエチル基であり、※部分の立体
化学は(R)又は(S)の光学活性体もしくは光学不活性な(R
S)体である〕で示される新規なセファロスポリン誘導体
である。
本発明の具体的化合物として、以下の化合物が例示され
る。
る。
実施例１ 実施例２ 実施例３ 実施例４ 実施例５ 一般式(I)で示される本発明化合物は、以下の方法で製
造される。
造される。
1. ７位側鎖の製造 （式中、Ａはカルボン酸保護基を、ＴＲはトリフェニル
メチル基を示し、※部分の立体化学については、前記と
同じ意味を示す。） すなわち、乳酸エステル(II)の水酸基を弱塩基の存在下
トルエンスルホン酸クロリドあるいはメタンスルホン酸
クロリドで処理することにより、対応するトルエンスル
ホン酸エステル又はメタンスルホン酸エステル(III)を
得る。
メチル基を示し、※部分の立体化学については、前記と
同じ意味を示す。） すなわち、乳酸エステル(II)の水酸基を弱塩基の存在下
トルエンスルホン酸クロリドあるいはメタンスルホン酸
クロリドで処理することにより、対応するトルエンスル
ホン酸エステル又はメタンスルホン酸エステル(III)を
得る。
ついで、カルボン酸保護基Ａを所望の条件により脱保護
することによりO-Ts（又はMs）乳酸(IV)を得る。(IV)の
カルボン酸をアンモニア又は保護されたアンモニアと脱
水縮合することによりアミド体(V)を得る。
することによりO-Ts（又はMs）乳酸(IV)を得る。(IV)の
カルボン酸をアンモニア又は保護されたアンモニアと脱
水縮合することによりアミド体(V)を得る。
(V)のα−ヒドロキシイミノアミノチアゾール酢酸誘導
体(VI)との反応は非水溶媒中、無機塩基の存在下低温で
行われ、α−（１−カルボキサミド）エトキシイミノ体
(VII)を与える。
体(VI)との反応は非水溶媒中、無機塩基の存在下低温で
行われ、α−（１−カルボキサミド）エトキシイミノ体
(VII)を与える。
(VII)のカルボン酸保護基はパラジウム触媒により除去
され、所望の７位側鎖(VIII)を与える。
され、所望の７位側鎖(VIII)を与える。
なお、この製造法で用いた乳酸エステル−０−スルホン
酸誘導体(III)の代わりに(II)をクロル化剤で処理して
得られる２−クロルプロピオン酸エステル(IX)を用いる
ことも可能である。
酸誘導体(III)の代わりに(II)をクロル化剤で処理して
得られる２−クロルプロピオン酸エステル(IX)を用いる
ことも可能である。
2.本発明の化合物(I)の製造 以下に示す方法で行われる。
（式中、Ａ，Ｒ，※は前記と同じ意味を示し、Ｘはブロ
ム，クロル又はヨードであるハロゲン原子を意味す
る。） 即ち、化合物(VIII)を７−アミノ−３−ハロゲノメチル
セファロスポリン誘導体(X)と縮合して(XI)を得る。つ
いで、化合物(XI)を所望のピリドチオン誘導体(XII)で
置換反応することによりセファロスポリン保護体(XIII)
を得る。最終工程において、保護基トリフェニルメチル
基及びＡを脱保護することにより、本発明の一般式(I)
の化合物を得る。
ム，クロル又はヨードであるハロゲン原子を意味す
る。） 即ち、化合物(VIII)を７−アミノ−３−ハロゲノメチル
セファロスポリン誘導体(X)と縮合して(XI)を得る。つ
いで、化合物(XI)を所望のピリドチオン誘導体(XII)で
置換反応することによりセファロスポリン保護体(XIII)
を得る。最終工程において、保護基トリフェニルメチル
基及びＡを脱保護することにより、本発明の一般式(I)
の化合物を得る。
これらの工程において、化合物(X)それ自体、また化合
物(XI)を得る反応は公知であり、特開昭58-90590号公報
に開示されている。また、化合物(XII)及びそのハロゲ
ノメチルセファロスポリン誘導体との反応は、本発明者
等により特許出願されている（特願昭60-267984号，特
開昭61-183291号公報）。
物(XI)を得る反応は公知であり、特開昭58-90590号公報
に開示されている。また、化合物(XII)及びそのハロゲ
ノメチルセファロスポリン誘導体との反応は、本発明者
等により特許出願されている（特願昭60-267984号，特
開昭61-183291号公報）。
以下に本発明の一般式(I)の化合物の製造法を参考例及
び実施例で具体的に示す。
び実施例で具体的に示す。
参考例１ (a)ジフェニルメチル（２Ｒ）−２−（ｐ−トルエンス
ルホニルオキシ）プロピオネイト ジフェニルメチル（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピオネ
イト3.1g(12mmol)を塩化メチレン31ｍに溶解し、氷冷
下、ピリジン3.91ｍ(48mmol)、トシルクロライド6.92
g(36mmol)を加え、室温で一夜反応する。溶媒を留去後
酢酸エチルに溶解し、水洗、１Ｎ−塩酸、重曹水で洗浄
し乾燥後濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（トル
エン）で精製し、標記化合物3.5gを得る。１ Ｈ−NMR(90MHz,CDC3,δppm） 1.50(3H,d,J＝7Hz),2.35(3H,s) 5.05(1H,q,J＝7Hz),6.85(1H,s) 7.05〜7.75(14H,m) (b)（２Ｒ）−２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）
プロピオンアミド ジフェニルメチル（２Ｒ）−２−（ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ）プロピオネイト2.67g(6.5mmol)をアニソー
ル2.7ｍに溶解し、氷冷下トリフルオロ酢酸８ｍを
加え１時間反応させる。溶媒を留去後石油エーテルを加
え氷冷下でかくはんすると沈澱が生成する。この沈澱を
ろ過し乾燥後、塩化メチレン14ｍに溶解し、触媒量の
DMFの存在下氷冷でオキザリルクロライド0.55ｍ(6.3m
mol)を加え20分間かくはん後、室温でさらに20分間かく
はんする。この溶液を、ヘキサメチルジシラザン3.6ｍ
(17mmol)を含む塩化メチレン溶液45ｍに氷冷下で加
え、室温で一夜反応させる。その後メタノール1.4ｍ
を加えかくはんし、５％硫酸、飽和硫酸アンモニウム水
溶液で洗浄し乾燥後濃縮し、イソプロピルエーテルで再
結晶することにより標記化合物1.17ｇを得る。１ Ｈ−NMR(90MHz,CDC3,δppm) 1.24(3H,dd,J＝7.2Hz,3Hz),2.26(3H,s) 4.59(1H,q,J＝7.2Hz) 7.14,7.61(4H,ABq,J＝8.4Hz) (c)アリル２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリ
ル）−２−｛（１Ｓ）−（１−カルバモイル）エトキシ
イミノ｝アセテートsyn異性体 （２Ｒ）−２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プロ
ピオンアミド1.1g(2mmol)、アリル２−（２−トリチル
アミノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミノアセ
テートsyn異性体478mg(1mmol)をDMSO5ｍに溶解し、炭
酸カリウム422mg(3mmol)を加え二日昼夜反応させる。反
応後に塩化メチレンを加え、１Ｎ−塩酸でpH７に調整
後、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮しシリカゲルクロ
マトグラフィー（トルエン−酢酸エチル＝１：１）で精
製し標記化合物320mgを得る。１ Ｈ−NMR(90MHz,CDC3,δppm) 1.48(3H,d,J＝7.2Hz),4.70〜6.20(6H,m) 6.40(1H,br.s),6.56(1H,s),7.10〜7.30(15H,m) (d)２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２
−｛（１Ｓ）−（１−カルバモイル）エトキシイミノ｝
酢酸syn異性体 アリル２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−
２−｛（１Ｓ）−（１−カルバモイル）エトキシイミ
ノ｝アセテートsyn異性体１ｇ(1.85mmol)を10ｍの塩
化メチレンに溶解し、N2気流下にてトリフェニルホスフ
ィン45mg、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）45mgを加える。完全に溶解してから２−エ
チルヘキサン酸カリウム340mg(1.85mmol)の酢酸エチル
溶液を加え１時間反応させる。反応後溶媒を留去しイソ
プロピルエーテルで沈澱とする。沈澱を酢酸エチルに溶
解しpHを２に調整し、水洗、乾燥後濃縮すると、標記化
合物500mgを得る。１ Ｈ−NMR(90MHz,CDC3,δppm） 1.41(3H,d,J＝7.2Hz),4.70(1H,q,J＝7.2Hz),5.70(1H,b
r.s) 6.61(1H,s),7.24(15H,s),9.30(2H,br.s) (e)ｐ−メトキシベンジル−３−クロロメチル−７−
〔２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−
｛（１Ｓ）−（１−カルバモイル）エトキシイミノ｝ア
セトアミド〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレート
syn異性体 ｐ−メトキシベンジル−７−アミノ−３−クロロメチル
−セフ−３−エム−４−カルボキシレートｐ−トルエン
スルホン酸塩90mg(0.16mmol)と２−（２−トリチルアミ
ノ−４−チアゾリル）−２−｛（１Ｓ）−（１−カルバ
モイル）エトキシイミノ｝酢酸のsyn異性体100mg(0.2mm
ol)を塩化メチレン２ｍに溶解し、氷冷下でピリジン
0.047ｍ(0.58mmol)、オキシ塩化リン0.017ｍ(0.18m
mol)を加え３０分間反応させる。反応後クロロホルムを
加え、水洗、乾燥後濃縮しシリカゲルクロマトグラフィ
ー（トルエン−酢酸エチル＝２：１）で精製すると90mg
の標記化合物を得る。１ Ｈ−NMR(90MHz,CDC3,δppm） 1.50(3H,d,J＝7.5Hz) 3.32,3.62(2H,ABq,J＝18Hz) 4.28,4.55(2H,ABq,J＝12Hz)4.85(1H,q,J＝7.5Hz) 5.00(1H,d,J＝6Hz),5.17(2H,S),5.86(1H,dd,J＝7.5Hz,
8.7Hz) 6.66(1H,s),6.75〜7.35(19H,m),8.15(1H,brd,J＝8.7Hz) (f)ｐ−メトキシベンジル−３−クロロメチル−７−
〔２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−
｛（１−カルバモイル）エトキシイミノ｝アセトアミ
ド〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレートsyn異性
体 ２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−
｛（１−カルバモイル）エトキシイミノ｝酢酸のsyn異
性体を用い上記(e)に準じて処理すると標記化合物を得
る。１ Ｈ−NMR(90MHz,CDC3,δppm） 1.50(3H,brd,J＝6.9Hz) 3.30〜3.60(2H,m),3.77(3H,s) 4.30,4.52(2H,ABq,J＝11Hz) 4.50〜4.90(1H,m),5.02(1H,d,J＝5Hz) 5.20(2H,s),5.70〜5.90(1H,m),6.66(1H,s) 6.70〜7.40(19H,m) 実施例１ （６Ｒ，７Ｒ）−７−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１−カルバモイルエトキシ
イミノ）アセトアミド｝−３−〔｛１−（２−フルオロ
エチル）ピリジニウム｝−４−イルチオメチル〕−セフ
−３−エム−４−カルボキシレート ｐ−メトキシベンジル３−クロロメチル−７−｛２−
（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−（１−
カルバモイルエトキシイミノ）アセトアミド｝−セフ−
３−エム−４−カルボキシレートsyn異性体40mg(0.047m
mol)をアセトン１ｍに溶解し、この溶液に室温でヨウ
化ナトリウム14mg(0.094mmol)を含むアセトン0.5ｍ溶
液を加え、40分間反応させる。反応後溶媒を留去し、残
留物に塩化メチレンを加え、不溶物を濾別し、濾液を減
圧濃縮すると、ｐ−メトキシベンジル−３−ヨードメチ
ル−７−｛Ｚ−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリ
ル）−２−（１−カルバモイルエトキシイミノ）アセト
アミド｝−セフ−３−エム−４−カルボキシレートsyn
異性体が得られる。これに１−（２−フルオロエチル）
−４−ピリドチオン８mg(0.052mmol)を加え、クロロホ
ルム１ｍに溶解し室温で１時間反応させる。反応後ク
ロロホルムを減圧で留去し、残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール＝10：１）で
精製後、アニソール0.14ｍに溶解し、トリフルオロ酢
酸0.46ｍを氷冷下で加え、１時間反応させる。反応後
イソプロピルエーテルで沈澱とする。乾燥後30mgの粉末
を得た。これに水0.5ｍを加え、炭酸水素ナトリウム
でpHを7.8としHP-20レジン（メタノール：Ｈ2Ｏ＝１：
４）で精製後14mgの標記化合物を得た。１ Ｈ−NMR(90MHz,D2O,δppm） 1.64(3H,d,J＝6.9Hz) 3.57,3.89(2H,ABq,J＝18Hz) 4.30,4.57(2H,ABq,J＝13.5Hz) 4.57〜5.27(5H,m),5.33(1H,d,J＝5.1Hz) 5.82〜5.93(1H,m),7.15(1H,s) 7.95,8.57(4H,ABq,J＝6Hz) 実施例２ （６Ｒ，７Ｒ）−７−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１−カルバモイルエトキシ
イミノ）アセトアミド｝−３−｛（１−メチルピリジニ
ウム）−４−イルチオメチル｝−セフ−３−エム−４−
カルボキシレート １−メチル−４−ピリドチオンを用い、実施例１に準じ
て処理すると標記化合物を得る。１ Ｈ−NMR(90MHz,D2O,δppm） 1.64(3H,d,J＝7.2Hz),3.54,3.90(2H,ABq,J＝18Hz) 4.15(3H,s),4.17〜5.05(3H,m),5.34(1H,d,J＝5.2Hz),5.
73〜5.84(1H,m),7.11(1H,s) 7.90,8.55(4H,ABq,J=6.9Hz) 実施例３ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−｛（１Ｓ）−（１−カルバモ
イル）エトキシイミノ｝アセトアミド〕−３−｛（１−
エチルピリジニウム）−４−イルチオメチル｝−セフ−
３−エム−４−カルボキシレート 参考例１(e)の化合物と１−エチル−４−ピリドチオン
を用い、実施例１に準じて処理すると標記化合物を得
る。１ Ｈ−NMR(90MHz,D2O,δppm） 1.64(3H,d,J＝7.2Hz),1.68(3H,t,J＝7.2Hz) 3.55,3.87(2H,ABq,J＝18Hz),4.18〜4.98(5H,m) 5.30(1H,d,J＝5.1Hz),5.89(1H,d,J＝5.1Hz) 7.16(1H,s),7.90,8.54(4H,ABq,J＝7.2Hz) 実施例４ （６Ｒ，７Ｒ）−７−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１−カルバモイルエトキシ
イミノ）アセトアミド｝−３−｛（１−エチルピリジニ
ウム）−４−イルチオメチル｝−セフ−３−エム−４−
カルボキシレート 参考例１(f)の化合物と１−エチル−４−ピリドチオン
を用い、実施例１に準じて処理すると標記化合物を得
る。１ Ｈ−NMR(90MHz,D2O,δppm） 1.63(3H,d,J＝7.2Hz),1.68(3H,t,J＝7.2Hz) 3.55,3.87(2H,ABq,J＝18Hz),4.10〜5.00(5H,m) 5.32(1H,d,J＝5.4Hz),5.75〜5.85(1H,m) 7.13(1H,s),7.88,8.53(4H,ABq,J＝6.9Hz) 実施例５ （６Ｒ，７Ｒ）−７−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１−カルバモイルエトキシ
イミノ）アセトアミド｝−３−〔｛１−（２−ヒドロキ
シエチル）ピリジニウム｝−４−イルチオメチル〕−セ
フ−３−エム−４−カルボキシレート 参考例１(f)の化合物と１−（２−ヒドロキシエチル）
−４−ピリドチオンを用い、実施例１に準じて処理する
と標記化合物を得る。１ Ｈ−NMR(90MHz,D2O,δppm） 1.65(3H,d,J＝7.2Hz) 3.68,3.99(2H,ABq,J＝18Hz),4,20〜5.15(7H,m) 5.40(1H,d,J＝5.4Hz),5.80〜5.92(1H,m) 7.20(1H,s),8.05,8.70(4H,ABq,J＝7Hz) 〔発明の効果〕 本発明による一般式(1)の化合物の試験管内における各
種病原菌に対する抗菌スペクトルを比較対照化合物と共
に最小発育阻止濃度(MIC)で示せば第１表の通りであ
る。
ルホニルオキシ）プロピオネイト ジフェニルメチル（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピオネ
イト3.1g(12mmol)を塩化メチレン31ｍに溶解し、氷冷
下、ピリジン3.91ｍ(48mmol)、トシルクロライド6.92
g(36mmol)を加え、室温で一夜反応する。溶媒を留去後
酢酸エチルに溶解し、水洗、１Ｎ−塩酸、重曹水で洗浄
し乾燥後濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（トル
エン）で精製し、標記化合物3.5gを得る。１ Ｈ−NMR(90MHz,CDC3,δppm） 1.50(3H,d,J＝7Hz),2.35(3H,s) 5.05(1H,q,J＝7Hz),6.85(1H,s) 7.05〜7.75(14H,m) (b)（２Ｒ）−２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）
プロピオンアミド ジフェニルメチル（２Ｒ）−２−（ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ）プロピオネイト2.67g(6.5mmol)をアニソー
ル2.7ｍに溶解し、氷冷下トリフルオロ酢酸８ｍを
加え１時間反応させる。溶媒を留去後石油エーテルを加
え氷冷下でかくはんすると沈澱が生成する。この沈澱を
ろ過し乾燥後、塩化メチレン14ｍに溶解し、触媒量の
DMFの存在下氷冷でオキザリルクロライド0.55ｍ(6.3m
mol)を加え20分間かくはん後、室温でさらに20分間かく
はんする。この溶液を、ヘキサメチルジシラザン3.6ｍ
(17mmol)を含む塩化メチレン溶液45ｍに氷冷下で加
え、室温で一夜反応させる。その後メタノール1.4ｍ
を加えかくはんし、５％硫酸、飽和硫酸アンモニウム水
溶液で洗浄し乾燥後濃縮し、イソプロピルエーテルで再
結晶することにより標記化合物1.17ｇを得る。１ Ｈ−NMR(90MHz,CDC3,δppm) 1.24(3H,dd,J＝7.2Hz,3Hz),2.26(3H,s) 4.59(1H,q,J＝7.2Hz) 7.14,7.61(4H,ABq,J＝8.4Hz) (c)アリル２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリ
ル）−２−｛（１Ｓ）−（１−カルバモイル）エトキシ
イミノ｝アセテートsyn異性体 （２Ｒ）−２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プロ
ピオンアミド1.1g(2mmol)、アリル２−（２−トリチル
アミノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミノアセ
テートsyn異性体478mg(1mmol)をDMSO5ｍに溶解し、炭
酸カリウム422mg(3mmol)を加え二日昼夜反応させる。反
応後に塩化メチレンを加え、１Ｎ−塩酸でpH７に調整
後、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮しシリカゲルクロ
マトグラフィー（トルエン−酢酸エチル＝１：１）で精
製し標記化合物320mgを得る。１ Ｈ−NMR(90MHz,CDC3,δppm) 1.48(3H,d,J＝7.2Hz),4.70〜6.20(6H,m) 6.40(1H,br.s),6.56(1H,s),7.10〜7.30(15H,m) (d)２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２
−｛（１Ｓ）−（１−カルバモイル）エトキシイミノ｝
酢酸syn異性体 アリル２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−
２−｛（１Ｓ）−（１−カルバモイル）エトキシイミ
ノ｝アセテートsyn異性体１ｇ(1.85mmol)を10ｍの塩
化メチレンに溶解し、N2気流下にてトリフェニルホスフ
ィン45mg、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）45mgを加える。完全に溶解してから２−エ
チルヘキサン酸カリウム340mg(1.85mmol)の酢酸エチル
溶液を加え１時間反応させる。反応後溶媒を留去しイソ
プロピルエーテルで沈澱とする。沈澱を酢酸エチルに溶
解しpHを２に調整し、水洗、乾燥後濃縮すると、標記化
合物500mgを得る。１ Ｈ−NMR(90MHz,CDC3,δppm） 1.41(3H,d,J＝7.2Hz),4.70(1H,q,J＝7.2Hz),5.70(1H,b
r.s) 6.61(1H,s),7.24(15H,s),9.30(2H,br.s) (e)ｐ−メトキシベンジル−３−クロロメチル−７−
〔２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−
｛（１Ｓ）−（１−カルバモイル）エトキシイミノ｝ア
セトアミド〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレート
syn異性体 ｐ−メトキシベンジル−７−アミノ−３−クロロメチル
−セフ−３−エム−４−カルボキシレートｐ−トルエン
スルホン酸塩90mg(0.16mmol)と２−（２−トリチルアミ
ノ−４−チアゾリル）−２−｛（１Ｓ）−（１−カルバ
モイル）エトキシイミノ｝酢酸のsyn異性体100mg(0.2mm
ol)を塩化メチレン２ｍに溶解し、氷冷下でピリジン
0.047ｍ(0.58mmol)、オキシ塩化リン0.017ｍ(0.18m
mol)を加え３０分間反応させる。反応後クロロホルムを
加え、水洗、乾燥後濃縮しシリカゲルクロマトグラフィ
ー（トルエン−酢酸エチル＝２：１）で精製すると90mg
の標記化合物を得る。１ Ｈ−NMR(90MHz,CDC3,δppm） 1.50(3H,d,J＝7.5Hz) 3.32,3.62(2H,ABq,J＝18Hz) 4.28,4.55(2H,ABq,J＝12Hz)4.85(1H,q,J＝7.5Hz) 5.00(1H,d,J＝6Hz),5.17(2H,S),5.86(1H,dd,J＝7.5Hz,
8.7Hz) 6.66(1H,s),6.75〜7.35(19H,m),8.15(1H,brd,J＝8.7Hz) (f)ｐ−メトキシベンジル−３−クロロメチル−７−
〔２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−
｛（１−カルバモイル）エトキシイミノ｝アセトアミ
ド〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレートsyn異性
体 ２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−
｛（１−カルバモイル）エトキシイミノ｝酢酸のsyn異
性体を用い上記(e)に準じて処理すると標記化合物を得
る。１ Ｈ−NMR(90MHz,CDC3,δppm） 1.50(3H,brd,J＝6.9Hz) 3.30〜3.60(2H,m),3.77(3H,s) 4.30,4.52(2H,ABq,J＝11Hz) 4.50〜4.90(1H,m),5.02(1H,d,J＝5Hz) 5.20(2H,s),5.70〜5.90(1H,m),6.66(1H,s) 6.70〜7.40(19H,m) 実施例１ （６Ｒ，７Ｒ）−７−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１−カルバモイルエトキシ
イミノ）アセトアミド｝−３−〔｛１−（２−フルオロ
エチル）ピリジニウム｝−４−イルチオメチル〕−セフ
−３−エム−４−カルボキシレート ｐ−メトキシベンジル３−クロロメチル−７−｛２−
（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−（１−
カルバモイルエトキシイミノ）アセトアミド｝−セフ−
３−エム−４−カルボキシレートsyn異性体40mg(0.047m
mol)をアセトン１ｍに溶解し、この溶液に室温でヨウ
化ナトリウム14mg(0.094mmol)を含むアセトン0.5ｍ溶
液を加え、40分間反応させる。反応後溶媒を留去し、残
留物に塩化メチレンを加え、不溶物を濾別し、濾液を減
圧濃縮すると、ｐ−メトキシベンジル−３−ヨードメチ
ル−７−｛Ｚ−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリ
ル）−２−（１−カルバモイルエトキシイミノ）アセト
アミド｝−セフ−３−エム−４−カルボキシレートsyn
異性体が得られる。これに１−（２−フルオロエチル）
−４−ピリドチオン８mg(0.052mmol)を加え、クロロホ
ルム１ｍに溶解し室温で１時間反応させる。反応後ク
ロロホルムを減圧で留去し、残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール＝10：１）で
精製後、アニソール0.14ｍに溶解し、トリフルオロ酢
酸0.46ｍを氷冷下で加え、１時間反応させる。反応後
イソプロピルエーテルで沈澱とする。乾燥後30mgの粉末
を得た。これに水0.5ｍを加え、炭酸水素ナトリウム
でpHを7.8としHP-20レジン（メタノール：Ｈ2Ｏ＝１：
４）で精製後14mgの標記化合物を得た。１ Ｈ−NMR(90MHz,D2O,δppm） 1.64(3H,d,J＝6.9Hz) 3.57,3.89(2H,ABq,J＝18Hz) 4.30,4.57(2H,ABq,J＝13.5Hz) 4.57〜5.27(5H,m),5.33(1H,d,J＝5.1Hz) 5.82〜5.93(1H,m),7.15(1H,s) 7.95,8.57(4H,ABq,J＝6Hz) 実施例２ （６Ｒ，７Ｒ）−７−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１−カルバモイルエトキシ
イミノ）アセトアミド｝−３−｛（１−メチルピリジニ
ウム）−４−イルチオメチル｝−セフ−３−エム−４−
カルボキシレート １−メチル−４−ピリドチオンを用い、実施例１に準じ
て処理すると標記化合物を得る。１ Ｈ−NMR(90MHz,D2O,δppm） 1.64(3H,d,J＝7.2Hz),3.54,3.90(2H,ABq,J＝18Hz) 4.15(3H,s),4.17〜5.05(3H,m),5.34(1H,d,J＝5.2Hz),5.
73〜5.84(1H,m),7.11(1H,s) 7.90,8.55(4H,ABq,J=6.9Hz) 実施例３ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−｛（１Ｓ）−（１−カルバモ
イル）エトキシイミノ｝アセトアミド〕−３−｛（１−
エチルピリジニウム）−４−イルチオメチル｝−セフ−
３−エム−４−カルボキシレート 参考例１(e)の化合物と１−エチル−４−ピリドチオン
を用い、実施例１に準じて処理すると標記化合物を得
る。１ Ｈ−NMR(90MHz,D2O,δppm） 1.64(3H,d,J＝7.2Hz),1.68(3H,t,J＝7.2Hz) 3.55,3.87(2H,ABq,J＝18Hz),4.18〜4.98(5H,m) 5.30(1H,d,J＝5.1Hz),5.89(1H,d,J＝5.1Hz) 7.16(1H,s),7.90,8.54(4H,ABq,J＝7.2Hz) 実施例４ （６Ｒ，７Ｒ）−７−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１−カルバモイルエトキシ
イミノ）アセトアミド｝−３−｛（１−エチルピリジニ
ウム）−４−イルチオメチル｝−セフ−３−エム−４−
カルボキシレート 参考例１(f)の化合物と１−エチル−４−ピリドチオン
を用い、実施例１に準じて処理すると標記化合物を得
る。１ Ｈ−NMR(90MHz,D2O,δppm） 1.63(3H,d,J＝7.2Hz),1.68(3H,t,J＝7.2Hz) 3.55,3.87(2H,ABq,J＝18Hz),4.10〜5.00(5H,m) 5.32(1H,d,J＝5.4Hz),5.75〜5.85(1H,m) 7.13(1H,s),7.88,8.53(4H,ABq,J＝6.9Hz) 実施例５ （６Ｒ，７Ｒ）−７−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１−カルバモイルエトキシ
イミノ）アセトアミド｝−３−〔｛１−（２−ヒドロキ
シエチル）ピリジニウム｝−４−イルチオメチル〕−セ
フ−３−エム−４−カルボキシレート 参考例１(f)の化合物と１−（２−ヒドロキシエチル）
−４−ピリドチオンを用い、実施例１に準じて処理する
と標記化合物を得る。１ Ｈ−NMR(90MHz,D2O,δppm） 1.65(3H,d,J＝7.2Hz) 3.68,3.99(2H,ABq,J＝18Hz),4,20〜5.15(7H,m) 5.40(1H,d,J＝5.4Hz),5.80〜5.92(1H,m) 7.20(1H,s),8.05,8.70(4H,ABq,J＝7Hz) 〔発明の効果〕 本発明による一般式(1)の化合物の試験管内における各
種病原菌に対する抗菌スペクトルを比較対照化合物と共
に最小発育阻止濃度(MIC)で示せば第１表の通りであ
る。
CAZはドイツ特許第2,921,316号に開示されている化合物
で、抗緑膿菌活性が強いことで知られている。L-105は
特開昭57-59895号公報に開示されている化合物で、ブド
ウ状球菌を始めとするグラム陽性菌に強い活性を有する
ことで知られている。また、HR-810は特開昭57-192394
号公報に開示されている化合物で、グラム陰性、グラム
陽性両菌に広範囲な活性を有することで知られている。
で、抗緑膿菌活性が強いことで知られている。L-105は
特開昭57-59895号公報に開示されている化合物で、ブド
ウ状球菌を始めとするグラム陽性菌に強い活性を有する
ことで知られている。また、HR-810は特開昭57-192394
号公報に開示されている化合物で、グラム陰性、グラム
陽性両菌に広範囲な活性を有することで知られている。
これまでセファロスポリンの７位及び３位を化学的に修
飾することで抗菌力を増大する研究は幅広く行われ、
「ストラクチャー・アクティビティー・リレイションシ
ップス・アマング・ザ・セミシンセティック・アンチビ
オティックス(Structure Activity Relationships amon
g the semisynthetic Antibiotics)〕（D.パールマン著
アカデミックプレス社 １９７７年発行）に詳細に記載
されている。
飾することで抗菌力を増大する研究は幅広く行われ、
「ストラクチャー・アクティビティー・リレイションシ
ップス・アマング・ザ・セミシンセティック・アンチビ
オティックス(Structure Activity Relationships amon
g the semisynthetic Antibiotics)〕（D.パールマン著
アカデミックプレス社 １９７７年発行）に詳細に記載
されている。
概して述べれば、緑膿菌に対する抗菌力を増大するとグ
ラム陽性菌に対する抗菌力が低下し、また、グラム陽性
菌に強い抗菌力を有する化合物は緑膿菌活性が弱い傾向
にある。これ等の傾向は、第１表の対照化合物（CAZ及
びL-105）のMICで明らかである。
ラム陽性菌に対する抗菌力が低下し、また、グラム陽性
菌に強い抗菌力を有する化合物は緑膿菌活性が弱い傾向
にある。これ等の傾向は、第１表の対照化合物（CAZ及
びL-105）のMICで明らかである。
本発明による化合物は、この傾向を打破し、緑膿菌（シ
ュードモナス・エルギノーサ）に3.13〜6.25γ／ｍの
強いMICを有し、かつグラム陽性ブドウ状球菌（スタフ
ィロコッカス・アウレウス）に対しても0.20〜1.56γ／
ｍの強い抗菌力を有することが大きな特徴である。
ュードモナス・エルギノーサ）に3.13〜6.25γ／ｍの
強いMICを有し、かつグラム陽性ブドウ状球菌（スタフ
ィロコッカス・アウレウス）に対しても0.20〜1.56γ／
ｍの強い抗菌力を有することが大きな特徴である。
このような特徴を有することで、従来より知られている
HR-810と比較しても本発明による化合物の抗緑膿菌活性
は優れている。さらに、本発明による化合物の特徴は、
実施例３の化合物に代表されるように、ストレプトコッ
カス・フェカリスに対して感受性を有する点である。
HR-810と比較しても本発明による化合物の抗緑膿菌活性
は優れている。さらに、本発明による化合物の特徴は、
実施例３の化合物に代表されるように、ストレプトコッ
カス・フェカリスに対して感受性を有する点である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 村井 安 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品研究所内 (72)発明者 工藤 利秋 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品研究所内 (72)発明者 吉田 隆 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品研究所内 (72)発明者 西端 健 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品研究所内 (72)発明者 近藤 信一 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品研究所内 (56)参考文献 特開 昭60−178890（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−134390（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−17589（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−14793（ＪＰ，Ａ)
Claims (2)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒはハロゲン原子、ヒドロキシ基で置換されて
もよいメチル基又はエチル基で、※部分の立体化学は
（Ｒ）又は（Ｓ）の光学活性体もしくは光学不活性な
（ＲＳ）体である〕で示されることを特徴とする新規セ
ファロスポリン誘導体。 - 【請求項２】一般式（Ｉ）においてＲがエチル基で、※
部分の立体化学は（Ｓ）である特許請求の範囲第１項記
載のセファロスポリン誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61302933A JPH068299B2 (ja) | 1986-12-18 | 1986-12-18 | 新規なセフアロスポリン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61302933A JPH068299B2 (ja) | 1986-12-18 | 1986-12-18 | 新規なセフアロスポリン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63154690A JPS63154690A (ja) | 1988-06-27 |
| JPH068299B2 true JPH068299B2 (ja) | 1994-02-02 |
Family
ID=17914876
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61302933A Expired - Lifetime JPH068299B2 (ja) | 1986-12-18 | 1986-12-18 | 新規なセフアロスポリン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH068299B2 (ja) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5214739A (en) * | 1975-07-21 | 1977-02-03 | Teijin Hercules Kk | Process for recovery of terephthalic acid |
| JPS61134390A (ja) * | 1984-12-01 | 1986-06-21 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 新規セフアロスポリン化合物及びそれを含む抗菌剤 |
| JPS6117589A (ja) * | 1984-07-03 | 1986-01-25 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 新規セフアロスポリン誘導体及びその製造法 |
| JPS60178890A (ja) * | 1984-02-23 | 1985-09-12 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 新規セフアロスポリン誘導体およびその製造法 |
-
1986
- 1986-12-18 JP JP61302933A patent/JPH068299B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63154690A (ja) | 1988-06-27 |
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