JPS6054958B2 - トリアゾ−ル誘導体 - Google Patents
トリアゾ−ル誘導体Info
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- JPS6054958B2 JPS6054958B2 JP53077967A JP7796778A JPS6054958B2 JP S6054958 B2 JPS6054958 B2 JP S6054958B2 JP 53077967 A JP53077967 A JP 53077967A JP 7796778 A JP7796778 A JP 7796778A JP S6054958 B2 JPS6054958 B2 JP S6054958B2
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- JP
- Japan
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- triazol
- thio
- compound
- acid
- mmol
- Prior art date
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- Expired
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は抗菌作用を有する一連の新規セフアロスポリン
化合物である、７ーアシルアミノー３一〔（３−（カル
ボキシメチル）チオーＩＨ−１、２、４−トリアゾール
ー５−イル）チオメチル〕−３−セフエムー４−カルボ
ン酸およびその製造に有用な中間体に関する。
化合物である、７ーアシルアミノー３一〔（３−（カル
ボキシメチル）チオーＩＨ−１、２、４−トリアゾール
ー５−イル）チオメチル〕−３−セフエムー４−カルボ
ン酸およびその製造に有用な中間体に関する。
本発明の新規セフアカスポリン化合物は３位にカルボキ
シメチル置換トリアゾール基を有することにより特徴づ
けられる。本発明の化合物は式： ＲＨＮ−］／Ｓ゛゛゛゛］ Ｎ−Ｎ ｏ↓ＮＮノＣＨ。
シメチル置換トリアゾール基を有することにより特徴づ
けられる。本発明の化合物は式： ＲＨＮ−］／Ｓ゛゛゛゛］ Ｎ−Ｎ ｏ↓ＮＮノＣＨ。
ｓ−［Ｌ、Ｎ」Ｌｓ℃Ｈ。Ｃｏ２Ｒ′〔Ｉ〕〔式中、Ｒ
は公知のセフアロスポリンの７位アミノ基または公知の
ペニシリンの６位アミノ基の置換基として有用な医薬上
許容されるアシル基；Ｒ’は水素またはナトリウムもし
くはカリウムのようなアルカリ金属を意味する〕で例示
される。
は公知のセフアロスポリンの７位アミノ基または公知の
ペニシリンの６位アミノ基の置換基として有用な医薬上
許容されるアシル基；Ｒ’は水素またはナトリウムもし
くはカリウムのようなアルカリ金属を意味する〕で例示
される。
代表的なアシル基Ｒとしては、式：
Ｘ−ＣＨ−−−℃−ｉｌまたは
１ ゛ Ｙ−ＣＨ２−℃一
Ｚ−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＣＨ２−Ｃ一
〔式中、Ｘはチエニル、フリル、フェニルまたはモノ置
換フェニル（置換基はヒドロキシ、ヒドロキシメチル、
ホルムアミドまたはウレイド）■ＡはＮＨ２、ＯＨ、、
ＣＯＯＨ、、ＳＯ３Ｈ）ホルミルオキシまたは、α−Ｃ
−水素がない場合はメトキシイミノ；Ｙはシアノ、シド
ノン、ピリドン、チエニル、α−アミノメチルフェニル
、フェニルまたはテトラゾリル；Ｚはメチル、トリフル
オロメチル、トリフルオロエチル、ピリジルまたはシア
ノメチル；ｍは０〜２を意味する〕で示される基から選
ばれるアシル基が挙げられる。
換フェニル（置換基はヒドロキシ、ヒドロキシメチル、
ホルムアミドまたはウレイド）■ＡはＮＨ２、ＯＨ、、
ＣＯＯＨ、、ＳＯ３Ｈ）ホルミルオキシまたは、α−Ｃ
−水素がない場合はメトキシイミノ；Ｙはシアノ、シド
ノン、ピリドン、チエニル、α−アミノメチルフェニル
、フェニルまたはテトラゾリル；Ｚはメチル、トリフル
オロメチル、トリフルオロエチル、ピリジルまたはシア
ノメチル；ｍは０〜２を意味する〕で示される基から選
ばれるアシル基が挙げられる。
式〔１〕の化合物の代表的な７−アシルアミノ置換基は
つぎのとおりである。
つぎのとおりである。
α−ヒドロキシフェニルアセトアミド、
α−アミノフェニルアセトアミド、
α−アミノー４−ヒドロキシフェニルアセトアミド、ト
リフルオロメチルチオアセトアミド、 ２．２．２−トリフルオロエチルスルフィニルアセトア
ミド、２．２．２−トリフルオロエチルチオアセトアミ
ドシアノアセトアミド、α一カルポキシチエニルアセト
アミド、 α一カルボキシフェニルアセトアミド、 α−スルホフェニルアセトアミド、 メチルスルホニルアセトアミド、 シアノメチルチオアセトアミド、 ３−シドノンアセトアミド、 １−テトラゾリルアセトアミド、 ２−チエニルアセトアミド、 αＺ−（メトキシイミノ）−２−フランアセトアミド、
４−ピリジルチオアセトアミド、α−アミノメチルフェ
ニルアセトアミド。
リフルオロメチルチオアセトアミド、 ２．２．２−トリフルオロエチルスルフィニルアセトア
ミド、２．２．２−トリフルオロエチルチオアセトアミ
ドシアノアセトアミド、α一カルポキシチエニルアセト
アミド、 α一カルボキシフェニルアセトアミド、 α−スルホフェニルアセトアミド、 メチルスルホニルアセトアミド、 シアノメチルチオアセトアミド、 ３−シドノンアセトアミド、 １−テトラゾリルアセトアミド、 ２−チエニルアセトアミド、 αＺ−（メトキシイミノ）−２−フランアセトアミド、
４−ピリジルチオアセトアミド、α−アミノメチルフェ
ニルアセトアミド。
他のアシルアミノ基は、Ｎ−アシル化法と共にセフアロ
スポリンズ・アンド●ペニシリンズ（ＣｅｐｈａｌＯｓ
ｐＯｒｉｎｓａｎｄｐｅｎｉｃｉｌｌｌｎｓ，Ｆｌｙｎ
ｎ，Ａｃａｄｅｍｌｃｐｒｅｓｓ，ｌ９７２）、米国特
許第２７２１１９６号および第３９５３４２４号、ベル
ギー国特許第８３２７２５号、ドイツ国特許第２１２７
２８５号および第２４０６１６５号に開示されている。
スポリンズ・アンド●ペニシリンズ（ＣｅｐｈａｌＯｓ
ｐＯｒｉｎｓａｎｄｐｅｎｉｃｉｌｌｌｎｓ，Ｆｌｙｎ
ｎ，Ａｃａｄｅｍｌｃｐｒｅｓｓ，ｌ９７２）、米国特
許第２７２１１９６号および第３９５３４２４号、ベル
ギー国特許第８３２７２５号、ドイツ国特許第２１２７
２８５号および第２４０６１６５号に開示されている。
式〔１〕の４−カルボン酸基は公知の方法で容易にエス
テル化できる。これらのエステルには、例えば、単純な
アルキルおよびアリールエステルならびに、体内て容易
に開裂して親の酸となるインダニル、ピバロイルオキシ
メチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル
、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチ
ル、チエニルグリシルオキシメチルエステルなどが包含
される。もちろん、ＡがＣＯＯＨの場合、この基も同様
にエステル化できる。これらのエステル誘．導体は全て
本発明範囲のものである。また、本発明は式〔１〕の化
合物の有用な医薬上許容される非毒性の誘導体も包含す
る。
テル化できる。これらのエステルには、例えば、単純な
アルキルおよびアリールエステルならびに、体内て容易
に開裂して親の酸となるインダニル、ピバロイルオキシ
メチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル
、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチ
ル、チエニルグリシルオキシメチルエステルなどが包含
される。もちろん、ＡがＣＯＯＨの場合、この基も同様
にエステル化できる。これらのエステル誘．導体は全て
本発明範囲のものである。また、本発明は式〔１〕の化
合物の有用な医薬上許容される非毒性の誘導体も包含す
る。
かかる誘導体としては塩、カルボキシまたはヒドロキシ
基の前記のような容易に開裂するエステルまたはエーテ
ル誘導体、７−フェニルグリシルアミノ基中のアミノ基
のアミド誘導体〔例えば、フリル、ピラニルーオキソラ
ニルーまたはオキシラニルーカルボニルアミド（ベルギ
ー国特許第８３５２９５号）〕、水化物、グリコレート
またはアルコレートのようなソルベートが挙げられる。
例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩（例えば、２−
エチルヘキサン酸ナトリウムまたはカリウムを用いｊて
）、アンモニウム塩、プロカインやジベンジルエチレン
ジアミンとの塩のような有機アミン塩を調製し、使用で
きる。公知の方法による他の公知のセフアロスポリンの
変形を行なうこともできる。
基の前記のような容易に開裂するエステルまたはエーテ
ル誘導体、７−フェニルグリシルアミノ基中のアミノ基
のアミド誘導体〔例えば、フリル、ピラニルーオキソラ
ニルーまたはオキシラニルーカルボニルアミド（ベルギ
ー国特許第８３５２９５号）〕、水化物、グリコレート
またはアルコレートのようなソルベートが挙げられる。
例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩（例えば、２−
エチルヘキサン酸ナトリウムまたはカリウムを用いｊて
）、アンモニウム塩、プロカインやジベンジルエチレン
ジアミンとの塩のような有機アミン塩を調製し、使用で
きる。公知の方法による他の公知のセフアロスポリンの
変形を行なうこともできる。
例えば、好ましく・は、Ｎ−アシル化に先だつて、後記
式〔■〕で示される７−アミノセフアロスポラン酸反応
体の段階で７位にメトキシ基を導入する。７位置換基が
マンデロイルまたはフェニルグリシルのような場合には
光学異性体も存在する。
式〔■〕で示される７−アミノセフアロスポラン酸反応
体の段階で７位にメトキシ基を導入する。７位置換基が
マンデロイルまたはフェニルグリシルのような場合には
光学異性体も存在する。
Ｄ一形が好ましｊい。本発明の化合物は、公知の７−ア
シルアミノセフアロスポラン酸〔■〕のアセトキシ基を
〔（４，５−ジヒドロー５−チオクソー１Ｈ−１，２，
４−トリアゾールー３−イル）チオ〕酢酸〔■〕で置換
することにより、もつとも都合よく製造される。
シルアミノセフアロスポラン酸〔■〕のアセトキシ基を
〔（４，５−ジヒドロー５−チオクソー１Ｈ−１，２，
４−トリアゾールー３−イル）チオ〕酢酸〔■〕で置換
することにより、もつとも都合よく製造される。
別方として、該酢酸による同様な置換を７−アミノセフ
アロスポラン酸に対ちて行なつて７−アミノー３−〔３
−（カルボキシメチル）チオー１Ｈ−１．２．４−トリ
アゾールー５−イル）チオメチル〕−３−セフエムー４
−カルボン酸〔■〕を得、ついで、これを公知の方法に
よつてＮ−アシル化してもよい。いずれの方法において
も、公知のごとく、適当な保護基を用いることができる
（アミノ、カルボキシ、スルホまたはヒドロキシ保護基
について、ＰｒＯｔｅｃｔｉｖｅＧｒＯｕｐｓｉｎＯｒ
ｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍ
ｉｅ，Ｐｌｅｎｕｒｒ）Ｐｒｅｓｓ，ｌ９７３，第２章
および第３章参照）。例えば、ｔ−ブチル（ＣＯＯＨに
ついて）またはｔ−ブトキシカルボニル（ＮＨ２につい
て）はトリフルオロ酢酸の処理により容易に離脱される
。式〔■〕のカルボキシメチルチオ置換トリアゾールは
いくつかの互変異性形が存在し、新規化合物であつて、
本発明の一部をなすものである。本発明にはまた、式〔
■〕の化合物のアルカリ金属塩およびアンモニウム塩も
包含される。式〔１〕の化合物は０．２〜≧２００ｐｆ
１ｍ１（７）ＩｎｖｉｔｒＯ最少阻止濃度（ＭＩＣ）で
グラム陽性菌およびグラム陰性菌の両方に対して抗菌性
を示す。つぎの表に７−Ｄ−マンデルアミドー３−〔（
３−（３−カルボキシメチル）チオー１Ｈ−１，２，４
−トリアゾールー５−イル）チオメチル〕−３ーセフエ
ムー４−カルボン酸ジナトリウム塩・水化物〔Ａ〕の■
Ｃを示す。対照として、セフアロシン（ＣｅｐｈａｌＯ
ｔｈｉｎ）およびセフアゾリン（ＣｅｆａｚＯｌｌｎ）
の■Ｃも示す。化合物〔Ａ〕はマウスにおいて、イー・
コリに対して１．５６ｍ９１ｋｇ（皮下）およびクレブ
シエラ・ニウモニアエに対して１．０２ｍ９１ｋ９（皮
下）のＥＤ５Ｏ値を示す。
アロスポラン酸に対ちて行なつて７−アミノー３−〔３
−（カルボキシメチル）チオー１Ｈ−１．２．４−トリ
アゾールー５−イル）チオメチル〕−３−セフエムー４
−カルボン酸〔■〕を得、ついで、これを公知の方法に
よつてＮ−アシル化してもよい。いずれの方法において
も、公知のごとく、適当な保護基を用いることができる
（アミノ、カルボキシ、スルホまたはヒドロキシ保護基
について、ＰｒＯｔｅｃｔｉｖｅＧｒＯｕｐｓｉｎＯｒ
ｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍ
ｉｅ，Ｐｌｅｎｕｒｒ）Ｐｒｅｓｓ，ｌ９７３，第２章
および第３章参照）。例えば、ｔ−ブチル（ＣＯＯＨに
ついて）またはｔ−ブトキシカルボニル（ＮＨ２につい
て）はトリフルオロ酢酸の処理により容易に離脱される
。式〔■〕のカルボキシメチルチオ置換トリアゾールは
いくつかの互変異性形が存在し、新規化合物であつて、
本発明の一部をなすものである。本発明にはまた、式〔
■〕の化合物のアルカリ金属塩およびアンモニウム塩も
包含される。式〔１〕の化合物は０．２〜≧２００ｐｆ
１ｍ１（７）ＩｎｖｉｔｒＯ最少阻止濃度（ＭＩＣ）で
グラム陽性菌およびグラム陰性菌の両方に対して抗菌性
を示す。つぎの表に７−Ｄ−マンデルアミドー３−〔（
３−（３−カルボキシメチル）チオー１Ｈ−１，２，４
−トリアゾールー５−イル）チオメチル〕−３ーセフエ
ムー４−カルボン酸ジナトリウム塩・水化物〔Ａ〕の■
Ｃを示す。対照として、セフアロシン（ＣｅｐｈａｌＯ
ｔｈｉｎ）およびセフアゾリン（ＣｅｆａｚＯｌｌｎ）
の■Ｃも示す。化合物〔Ａ〕はマウスにおいて、イー・
コリに対して１．５６ｍ９１ｋｇ（皮下）およびクレブ
シエラ・ニウモニアエに対して１．０２ｍ９１ｋ９（皮
下）のＥＤ５Ｏ値を示す。
これらの結果は関連化合物である７−Ｄ−マンデルアミ
ドー３−（２−カルボキシメチルチオー１，３，４−チ
アジアゾールー５−イルチオメチル）−３−セフエムー
４−カルボン酸ナトリウム塩・水化物より優れており、
この化合物はイー・コリに対して６．４ｍ９１ｋｇクレ
ブシエラ・ニウモニアエに対して４．４ｍ９１ｋｇのＥ
Ｄ５Ｏ値を示す。
ドー３−（２−カルボキシメチルチオー１，３，４−チ
アジアゾールー５−イルチオメチル）−３−セフエムー
４−カルボン酸ナトリウム塩・水化物より優れており、
この化合物はイー・コリに対して６．４ｍ９１ｋｇクレ
ブシエラ・ニウモニアエに対して４．４ｍ９１ｋｇのＥ
Ｄ５Ｏ値を示す。
非毒性有効量の式〔１〕の化合物と医薬担体からなる抗
菌作用を有する医薬組成物および該組成物の非毒性有効
量を細菌惑染症の動物または人間に投与して感染症を治
療する方法も本発明範囲のものである。投与は経口また
は皮下注、筋注、静注のような非径口で行なうことがで
きる。非毒性有効量の該新規セフアロスポリンを含有す
る適宜調整された滅菌溶液または懸濁液の注射が好まし
い投与経路である。式〔１〕の化合物はセフアゾリンや
セフアロシンのような公知のセフアロスポリンと同様に
して処方され、投与される。
菌作用を有する医薬組成物および該組成物の非毒性有効
量を細菌惑染症の動物または人間に投与して感染症を治
療する方法も本発明範囲のものである。投与は経口また
は皮下注、筋注、静注のような非径口で行なうことがで
きる。非毒性有効量の該新規セフアロスポリンを含有す
る適宜調整された滅菌溶液または懸濁液の注射が好まし
い投与経路である。式〔１〕の化合物はセフアゾリンや
セフアロシンのような公知のセフアロスポリンと同様に
して処方され、投与される。
投与は、好ましくは、注射により、約２５０〜６００ｍ
ｇの範囲の投与単位置から選はれる非毒性有効量の式〔
１〕の化合物を、１日の総用量約７５０ｍ９〜６ｆの範
囲で行なう。実際の用量は患者の年令、体重および治療
すべき感染症の状態に従つて、本明細書に開示したデー
タと前記したような公知のセフアロスポリンのデータを
比較して決定することができる。つぎに実施例を挙げて
本発明をさらに詳しく説明するが、これらに限定される
ものではない。
ｇの範囲の投与単位置から選はれる非毒性有効量の式〔
１〕の化合物を、１日の総用量約７５０ｍ９〜６ｆの範
囲で行なう。実際の用量は患者の年令、体重および治療
すべき感染症の状態に従つて、本明細書に開示したデー
タと前記したような公知のセフアロスポリンのデータを
比較して決定することができる。つぎに実施例を挙げて
本発明をさらに詳しく説明するが、これらに限定される
ものではない。
実施例１１，２，４−トリアゾリジンー３，５−ジチオ
ン・モノヒドラジン塩５．４８ｙ（４０ミリモル）のテ
トラヒドロフラン８０ｍＬおよびジメチルホルムアミド
８０ｍＬ中懸濁液にブロモ酢酸エチル６．７ｙ（４０ミ
リモル）のテトラヒドロフラン２０Ｔｎ１中溶液を加え
る。
ン・モノヒドラジン塩５．４８ｙ（４０ミリモル）のテ
トラヒドロフラン８０ｍＬおよびジメチルホルムアミド
８０ｍＬ中懸濁液にブロモ酢酸エチル６．７ｙ（４０ミ
リモル）のテトラヒドロフラン２０Ｔｎ１中溶液を加え
る。
この混合液を室温で１．５時間、ついで５０℃で０．時
間攪拌する。この溶液をろ過し、枦液を８０ｍ１に濃縮
し、水２５０ｍ１で稀釈し、ジエチルエーテルで抽出す
る。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固し、
残渣をメタノールおよび水から結晶させて〔（４．５−
ジヒドロー５−チオクソー１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ールー３−イル）チオ〕酢酸エチル５．７６ｙ（収率６
５％）を得る。融点１３４〜１３６５Ｃ〔（４，５−ジ
ヒドロー５−チオクソー１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ルー３−イル）チオ〕酢酸エチル２．１９ｙ（１０ミリ
モル）の５％水酸化ナトリウム５０ｍ１中溶液を１時間
加熱還流させる。
間攪拌する。この溶液をろ過し、枦液を８０ｍ１に濃縮
し、水２５０ｍ１で稀釈し、ジエチルエーテルで抽出す
る。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固し、
残渣をメタノールおよび水から結晶させて〔（４．５−
ジヒドロー５−チオクソー１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ールー３−イル）チオ〕酢酸エチル５．７６ｙ（収率６
５％）を得る。融点１３４〜１３６５Ｃ〔（４，５−ジ
ヒドロー５−チオクソー１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ルー３−イル）チオ〕酢酸エチル２．１９ｙ（１０ミリ
モル）の５％水酸化ナトリウム５０ｍ１中溶液を１時間
加熱還流させる。
完全に冷却した後、混合液をろ過し、淵液を酢酸エチル
て洗浄する。水性層を分離し、ＰＨｌの酸性とし、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を真空下で蒸発乾固させ、残
渣をクロロホルムから結晶させて〔（４，５−ジヒドロ
ー５−チオクソー１Ｈ−１，２，４−トリアゾールー３
−イル）チオ〕酢酸１．４３ｙ（収率７５％）を得る。
重炭酸ナトリウム１．１６′ｆｌ（１３．８ミリモル）
の水３０ｍ１中溶液に〔（４．５−ジヒドロー５−チオ
クソー１Ｈ−１，２，４−トリアゾールー３−イル）チ
オ〕酢酸１．３２ｙ（６．９ミリモル）を加える。
て洗浄する。水性層を分離し、ＰＨｌの酸性とし、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を真空下で蒸発乾固させ、残
渣をクロロホルムから結晶させて〔（４，５−ジヒドロ
ー５−チオクソー１Ｈ−１，２，４−トリアゾールー３
−イル）チオ〕酢酸１．４３ｙ（収率７５％）を得る。
重炭酸ナトリウム１．１６′ｆｌ（１３．８ミリモル）
の水３０ｍ１中溶液に〔（４．５−ジヒドロー５−チオ
クソー１Ｈ−１，２，４−トリアゾールー３−イル）チ
オ〕酢酸１．３２ｙ（６．９ミリモル）を加える。
炭酸ガスの放出がやんだら、７−マンデルアミドセフア
ロスポラン酸ナトリウム塩２．１２ｑ（５ミリモル）を
この溶液に加える。この混合物液を８０℃で３．？間加
熱する。冷却し、ろ過し、枦液をＸＡＤ．一７樹脂（２
００ｍ１）カラムに通し、水で溶出させる。生成物含有
フラクシヨンを薄層クロマトグラフィーで確認し、プー
ルし、蒸発乾固させる。残渣を無水エタノールでトリチ
ユレートし、枦過する。沖液をイソプ畦〈ノールで稀釈
し、生成した！固体を沖取し、風乾し、脱イオン水に溶
解し、凍結乾燥して７−Ｄ−マンデルアミドー３−〔（
３−（カルボキシメチル）チオー１Ｈ−１，２４−トリ
アゾールー５−イル）チオメチル〕−３−セフエムー４
−カルボン酸ジナトリウム塩・水化物４１．０２Ｊ（収
率１５．６％）を得る。融点２２０〜２３００Ｃ（分解
）元素分析、Ｃ２Ｏｌ］１７Ｎ５０７Ｓ３Ｎａ２・４Ｈ
２０として、計算値（％）：Ｃ，３６．７５；Ｈ，３．
８５； Ｎ，ｌＯ．７ｌ実測値（％）：Ｃ，３
６．４７；Ｈ，３．５３； Ｎ，ｌＯ．ｌｌＩ
Ｒ（ニユジヨール）：５．６５ 実施例２ ７−〔α（Ｚ）−メトキシイミノ）−２−フランアセト
アミド〕セフアロスポラン酸ナトリウム塩４．２７ｙ（
０．００９６モル）、重炭酸ナトリウム１．７８′（４
）．０２１２モル）および〔（４．５−ジヒドロー５−
チオクソー１Ｈ−１，２，４−トリアゾールー３−イル
）チオ〕酢酸２．０２ｙ（０．０１０６モル）の水性溶
液１００ｍ１を、稀重炭酸ナトリウムでＰＨを７．６〜
７．８に保持しながら、６５℃で６時間加熱する。
ロスポラン酸ナトリウム塩２．１２ｑ（５ミリモル）を
この溶液に加える。この混合物液を８０℃で３．？間加
熱する。冷却し、ろ過し、枦液をＸＡＤ．一７樹脂（２
００ｍ１）カラムに通し、水で溶出させる。生成物含有
フラクシヨンを薄層クロマトグラフィーで確認し、プー
ルし、蒸発乾固させる。残渣を無水エタノールでトリチ
ユレートし、枦過する。沖液をイソプ畦〈ノールで稀釈
し、生成した！固体を沖取し、風乾し、脱イオン水に溶
解し、凍結乾燥して７−Ｄ−マンデルアミドー３−〔（
３−（カルボキシメチル）チオー１Ｈ−１，２４−トリ
アゾールー５−イル）チオメチル〕−３−セフエムー４
−カルボン酸ジナトリウム塩・水化物４１．０２Ｊ（収
率１５．６％）を得る。融点２２０〜２３００Ｃ（分解
）元素分析、Ｃ２Ｏｌ］１７Ｎ５０７Ｓ３Ｎａ２・４Ｈ
２０として、計算値（％）：Ｃ，３６．７５；Ｈ，３．
８５； Ｎ，ｌＯ．７ｌ実測値（％）：Ｃ，３
６．４７；Ｈ，３．５３； Ｎ，ｌＯ．ｌｌＩ
Ｒ（ニユジヨール）：５．６５ 実施例２ ７−〔α（Ｚ）−メトキシイミノ）−２−フランアセト
アミド〕セフアロスポラン酸ナトリウム塩４．２７ｙ（
０．００９６モル）、重炭酸ナトリウム１．７８′（４
）．０２１２モル）および〔（４．５−ジヒドロー５−
チオクソー１Ｈ−１，２，４−トリアゾールー３−イル
）チオ〕酢酸２．０２ｙ（０．０１０６モル）の水性溶
液１００ｍ１を、稀重炭酸ナトリウムでＰＨを７．６〜
７．８に保持しながら、６５℃で６時間加熱する。
冷却後、反応混合液を前記実施例１と同様にして・ＸＡ
Ｄ−７カラム上で精製し、凍結乾燥して７−〔α（Ｚ）
−（メトキシイミノ）−２−フランアセトアミド〕−３
−〔（３−カルボキシメチル）チオー１Ｈ−１，２，４
−トリアゾールー５−イル）チオメチル〕−３−セフエ
ムー４−カルボンｌ酸ジナトリウム塩を得る。実施例３ ７−（Ｄ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノー４ーヒドロ
キシフェニルアセトアミド）セフアロスポラン酸５．２
２ｙ（１０．０ミリモル）および過剰（１５．０ミリモ
ル）の〔（４．５−ジヒドロー５−チオクソー１Ｈ−１
，２，４−トリアゾールー３−イル）チオ〕酢酸のリン
酸塩緩衝液（ＰＨ６．４）７５ｍｔ中混合液を充分な量
の重炭酸ナトリウムで処理してＰＨ６．４とする。
Ｄ−７カラム上で精製し、凍結乾燥して７−〔α（Ｚ）
−（メトキシイミノ）−２−フランアセトアミド〕−３
−〔（３−カルボキシメチル）チオー１Ｈ−１，２，４
−トリアゾールー５−イル）チオメチル〕−３−セフエ
ムー４−カルボンｌ酸ジナトリウム塩を得る。実施例３ ７−（Ｄ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノー４ーヒドロ
キシフェニルアセトアミド）セフアロスポラン酸５．２
２ｙ（１０．０ミリモル）および過剰（１５．０ミリモ
ル）の〔（４．５−ジヒドロー５−チオクソー１Ｈ−１
，２，４−トリアゾールー３−イル）チオ〕酢酸のリン
酸塩緩衝液（ＰＨ６．４）７５ｍｔ中混合液を充分な量
の重炭酸ナトリウムで処理してＰＨ６．４とする。
この混合液を７０℃で３時間加熱し、冷却し、稀釈酸で
ＰＨ２の酸性とし、酢酸エチルで抽出する。真空下て酢
酸エチルを除去して所望の化合物ｔ−ＢＯｃ誘導体を得
る。この誘導体を２５℃で、トリフルオロ酢酸２５ｍｔ
および１，３ージメトキシベンゼン２５ｍ１と共に２時
間攪拌する。真空下で混合液を蒸発乾固させ、残渣に酢
酸エチルを加え、沈殿した塩を集める。これを水に溶解
し、アンパーライト１Ｒ−４５弱塩基性イオン交換樹脂
て処理する。溶液を凍結乾燥して７−（Ｄ一α−アミノ
ー４−ヒドロキシフェニルアセトアミド）−３−〔（３
−（カルボキシメチル）チオー１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾールー５−イル）チオメチル〕−３−セフエムー４
−カルボン酸を得る。実施例４ 過剰（１２．２ミリモル）の〔（４．５−ジヒドロー５
一チオクソー１Ｈ−１，２，４−トリアゾールー３−イ
ル）チオ〕酢酸、重炭酸ナトリウム３２．５ミリモルお
よび７−トリフルオロメチルチオアセトアミドセフアロ
スポラン酸８．１ミリモルの水５０ｍｔ中混合液を７０
℃て５時間攪拌する。
ＰＨ２の酸性とし、酢酸エチルで抽出する。真空下て酢
酸エチルを除去して所望の化合物ｔ−ＢＯｃ誘導体を得
る。この誘導体を２５℃で、トリフルオロ酢酸２５ｍｔ
および１，３ージメトキシベンゼン２５ｍ１と共に２時
間攪拌する。真空下で混合液を蒸発乾固させ、残渣に酢
酸エチルを加え、沈殿した塩を集める。これを水に溶解
し、アンパーライト１Ｒ−４５弱塩基性イオン交換樹脂
て処理する。溶液を凍結乾燥して７−（Ｄ一α−アミノ
ー４−ヒドロキシフェニルアセトアミド）−３−〔（３
−（カルボキシメチル）チオー１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾールー５−イル）チオメチル〕−３−セフエムー４
−カルボン酸を得る。実施例４ 過剰（１２．２ミリモル）の〔（４．５−ジヒドロー５
一チオクソー１Ｈ−１，２，４−トリアゾールー３−イ
ル）チオ〕酢酸、重炭酸ナトリウム３２．５ミリモルお
よび７−トリフルオロメチルチオアセトアミドセフアロ
スポラン酸８．１ミリモルの水５０ｍｔ中混合液を７０
℃て５時間攪拌する。
反応混合液を冷却し、ＸＡＤ−２カラムにのせ、水、つ
いでメタノールで溶出させる。生成物含有溶出液を蒸発
乾固し、残渣を少量の水に溶解し、凍結乾燥して７−ト
リフルオロメチルチオアセトアミドー３一〔（３−（カ
ルボキシメチル）チオー１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ルー５−イル）チオメチル〕−３−セフエムー４−カル
ボン酸ジナトリウム塩を得る。代りに、７−（２−チエ
ニルアセトアミド）セフアロスポラン酸を用いて７−（
２−チエニルアセトアミド）−３−〔（３−（カルボキ
シメチル）チオー１Ｈ−１，２，４−トリアゾールー５
−イル）チオメチル〕−３−セフエムー４ーカルボン酸
ナトリウムを得る。前記のような他の種々の７−アシル
アミノ置換基を有するセフアロスポラン酸の化学量論量
を前記実施例１〜３の方法において用いると対応する本
発明の化合物が得られる。
いでメタノールで溶出させる。生成物含有溶出液を蒸発
乾固し、残渣を少量の水に溶解し、凍結乾燥して７−ト
リフルオロメチルチオアセトアミドー３一〔（３−（カ
ルボキシメチル）チオー１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ルー５−イル）チオメチル〕−３−セフエムー４−カル
ボン酸ジナトリウム塩を得る。代りに、７−（２−チエ
ニルアセトアミド）セフアロスポラン酸を用いて７−（
２−チエニルアセトアミド）−３−〔（３−（カルボキ
シメチル）チオー１Ｈ−１，２，４−トリアゾールー５
−イル）チオメチル〕−３−セフエムー４ーカルボン酸
ナトリウムを得る。前記のような他の種々の７−アシル
アミノ置換基を有するセフアロスポラン酸の化学量論量
を前記実施例１〜３の方法において用いると対応する本
発明の化合物が得られる。
前記実施例１の生成物５００ｍｇに滅菌生理食塩水２ｍ
１を加えて注射用医薬組成物を得る。
１を加えて注射用医薬組成物を得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 〔（４、５−ジヒドロ−５−チオクソ−１Ｈ−１、
２、４−トリアゾール−３−イル）チオ〕酢酸またはそ
のアルカリ金属塩もしくはアンモニウム塩。 ２ 〔（４、５−ジヒドロ−５−チオクソ−１Ｈ−１、
２、４−トリアゾール−３−イル）チオ〕酢酸である前
記第１の化合物。 ３ ナトリウム塩である前記第１項の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US811642 | 1977-06-30 | ||
| US05/811,642 US4117124A (en) | 1977-06-30 | 1977-06-30 | 7-Acylamino-3-[[3-(carboxymethyl)thio-1H-1,2,4-triazol-5-yl]thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acids |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5412396A JPS5412396A (en) | 1979-01-30 |
| JPS6054958B2 true JPS6054958B2 (ja) | 1985-12-03 |
Family
ID=25207126
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP53077967A Expired JPS6054958B2 (ja) | 1977-06-30 | 1978-06-26 | トリアゾ−ル誘導体 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4117124A (ja) |
| EP (2) | EP0000285B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6054958B2 (ja) |
| DE (2) | DE2862354D1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0783884A (ja) * | 1993-09-14 | 1995-03-31 | Kenzo Miya | 探傷検査方法、探傷検査装置、及び探傷検査用センサ |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57133686A (en) * | 1981-02-12 | 1982-08-18 | Sharp Corp | Semiconductor light emitting element and manufacture thereof |
| JPS5834986A (ja) * | 1981-08-27 | 1983-03-01 | Sharp Corp | 発光素子の製造方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3615618A (en) * | 1969-04-04 | 1971-10-26 | Eastman Kodak Co | Photographic silver halide compositions comprising thiourazole adducts |
| US3641046A (en) * | 1969-04-04 | 1972-02-08 | Eastman Kodak Co | Derivatives of thiourazoles |
| JPS5953276B2 (ja) * | 1974-04-05 | 1984-12-24 | 山之内製薬株式会社 | 新セフアロスポリン誘導体の製造方法 |
| US4018921A (en) * | 1973-08-01 | 1977-04-19 | Smithkline Corporation | Substituted phenylglycylcephalosporins |
| GB1509074A (en) * | 1974-04-05 | 1978-04-26 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Cephalosporin derivatives |
| US3989694A (en) * | 1974-12-27 | 1976-11-02 | Smithkline Corporation | 7-Acyl-3-(substituted triazolyl thiomethyl)cephalosporins |
| US4045438A (en) * | 1975-10-24 | 1977-08-30 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Cephalosporin antibiotics |
| ZA767084B (en) * | 1975-12-16 | 1977-10-26 | Erba Carlo Spa | Thiadiazolyl derivatives of 7-acylamido 3-cephem-4-carboxylic acid and process for their preparation |
-
1977
- 1977-06-30 US US05/811,642 patent/US4117124A/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-06-26 JP JP53077967A patent/JPS6054958B2/ja not_active Expired
- 1978-06-29 DE DE8080200247T patent/DE2862354D1/de not_active Expired
- 1978-06-29 EP EP78300103A patent/EP0000285B1/en not_active Expired
- 1978-06-29 DE DE7878300103T patent/DE2861631D1/de not_active Expired
- 1978-06-29 EP EP80200247A patent/EP0015631B1/en not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0783884A (ja) * | 1993-09-14 | 1995-03-31 | Kenzo Miya | 探傷検査方法、探傷検査装置、及び探傷検査用センサ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4117124A (en) | 1978-09-26 |
| EP0000285A1 (en) | 1979-01-10 |
| EP0000285B1 (en) | 1982-02-17 |
| DE2861631D1 (en) | 1982-03-25 |
| EP0015631A1 (en) | 1980-09-17 |
| JPS5412396A (en) | 1979-01-30 |
| DE2862354D1 (en) | 1984-01-12 |
| EP0015631B1 (en) | 1983-12-07 |
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