JPS5890590A - 新規なセフアロスポリンおよびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な竜ファースポリン誘導体、そＯ製法、お
よび活性数分として前記セファロスポリン誘導体を含有
する製薬組成物に関する。

よシ詳細に線、本発明線ピリジウムチオメチル基で５位
が置換され九新規なセファロスポリンに関する。

ベルギー特許第８４４０３８号明細書には、一般式： （式中、！−８０，８０３） で示される一連のセファロスポリンのスルホキシドおよ
びスルホンが記載されている。

ムで示される基の内で、この特許は特に０Ｉ１１８Ｒｓ
基（式中、Ｒ，は置換ピリジル基であってもよい）につ
いて言及している。

式ＣＩ）のセファロスポリンは一般に、グラム陽性曹お
よびグラム陰性菌に対して非常に強い細菌活性を有し、
かつペニシリナーゼ童生スタフィロコッカス（ブドウ球
菌属）に対して非常に有効であると考えられている。

さらに、西独特許出願＄２９２１５５２号には、一般式
： で示されるセファロスポリン類が記載されている。

これらＯセファロスポリンは広スペクトル抗生物質とし
て提供される。

本発明の目的は、上記のベルギー特許やｒｉｓｔ特許出
願に記載され九化合物と祉非常に異なる細菌プロフィー
ルを有する新規なセファロスポリンを製造することにあ
る。事実、本発明の化合物は、β−ラタタ！−ゼ（ｋａ
ｏｔａｍａｓ・）を産生ずるものも含めてエンテロバク
タ−属に対しては顕著な活性、シュードモナスに対して
は良好な活性、そしてスタフィロコッカスに対しては弱
い活性をそれぞれ有する。

これらの新規なセファロスポリンは次の一般式％式％ （１） 式中、Ｒｉ　Ｆｉ水素またはメチル基を表わし、Ｒｓは
メチル基を表わし、またはＲ１とＲ雪と紘−緒になって
１，５−プロピレン基を表わし、Ｒｓｔｉ低級アルキル
基、低級アルケニル基ま九は低級アルキニル基またはＯ
Ｈ，０００ムＬｋ基（ｎｋは低級アルキル基を表わす）
を表わし、Ｒ４はピリジン１１０自由位置を占めている
ｎ、またはＯＨを表わし、誼チオメチル基Ｏｉｌ黄鳳子
社ピリジン濃の窒素Ｏ薯ルトまたはパラ位に結合してシ
ル１．ムは水嵩、カチオンまたは容易に加水分解できる
か又社代謝的に変化しうる、かつ製薬的に受容できるエ
ステルまたはへ建アセタールを表わし、Ｘは製薬的に受
容できる鉱酸または有機酸から誘導されるアニオン、例
えば塩化物、臭化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ
酸塩等を表わす。

ある条件下では、セフェム環に含まれるカルボキシル基
によって第４級アンモニウムを塩化することもできる。

この場合には、Ｘｏは存在しない。

これらの分子内塩は本発明の不可欠の部分を構成するも
のである。

この明細書において、 用語「低級アルキルＪ　ａ４１１ま、′に：ｏ炭素鳳子
を含有する飽和脂肪族炭化水素基を示し、 用語「低級アルケニル」は二重結合を有し、かつ４個ま
での炭素原子を含有する脂肪族炭化水素基を示し、 用語「低級アルキニル」は三重結合を有し、かつ４個ま
での炭素原子を含有する脂肪族炭化水素基を示し、 用語「カチオン」はアルカリまたはアルカリ土類イオン
、好ましく祉ナトリウム、カリウムま九はカルシウムイ
オン、壕九は製薬的に受容できる有機アミン、例えば付
加塩を形成するエチレンジアミン、エタノールアミン、
トロメタミン等のプロトン化により生成する“アンモニ
ウム”誘導体を示し、 用＃Ｉ［容易に加水分解できるか又は代謝的に変化しう
る、かつ製薬的に受容できるエステルまたはへミアセタ
ール」は例えばフタリジル、ビＩ（ロイロキシメテル、
アセトキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチル、
１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、アセトニル
、α−メトキシロ−カルボメトキシメチル、カルボメト
キシメチル、カルボエトキシメチル等の基を示す。

本発明は特に次のものから選択される弐膳の化合物に関
する。

式： で表わされる７、　−（２−（２−アミノ４−チアイリ
ル）２−（，２−カルボキシ２−プロピルオキシイｉ）
）アセトアミド１３−（Ｍ−アリル２−ピリジニオチオ
メチル）Ｓ−竜フエメ４−カルボキシリック日−オキシ
ド−１アシツドのシン異性体の製薬的に受容できる無機
または有機第４級塩、および 前記塩の少なくとも１個のカルボキシル基による塩化、
エステル化またはへミアセタール化、および場合によっ
ては前記塩のアミン基による塩化によって得られる生成
物、および 式： ｉ有する、上記酸のシン異性体の分子内４級塩、および 前記分子内塩の酸の作用による塩化またはエステル化ま
九はへミアセタール化、および場合によっては前記塩Ｏ
アミンＯ作用による塩化によって得られる生成物。

本発明はよシ詳細には、７−（２−（２−アミノ４−チ
アゾリル）２−（２−カルボキシ２−プロピルオキシイ
ミノ）アセトアミド１３−（）ｉ−アリル２−ビリジニ
ノチオメチル）Ｓ−＊フェノ４−カルボキシリック日−
オキシド−１アシツドのシン異性体のトリフルオロアセ
テ−）、ｔ−ｉｔは前記酸の塩酸塩の臭化物ま良は前記
酸の塩酸塩Ｏ塩化−に関する。

第１工程は、ｔ−ブチルＢ−オキシドー１０７−アミノ
３−ブロモメチル３−セフエメカルボキシレー）　ＣＰ
／）を酸（Ｖ）　Ｋよってアシル化するととから成る。

アシル化反応を行なう前に、酸（Ｖ）　Ｃ）アンノ基を
、その後に容品に除去でき２る保護基によって置換する
ことが望ましい。有機合成に通常用いられる基、特にト
リチル基を皺アミンＯ保膜のために使用してアシル化反
応を行なってもよく、その際化合物（Ｖ）　０カルボキ
シル基ｐ活性化を、好ましくはカルボジイミド、一般的
に扛ジシク−へキシルカルボジイミドの助けによって無
水物への変換によって続けることが必要である。

活性化反応は、テトラヒドロフランのような適当な有機
溶媒中で、０〜ｓｏ′ｃｏ温度、好ましくは周囲温度で
行なわｎる。活性化反応は場合によってＦｉｌ−ヒドロ
キクベンゾトリアゾールのようなヒドロキシル化誘導体
Ｏ添加によって便進される。

こうして得られるアシル化試薬の溶液（形−されるジシ
クロヘキシル尿素はとＣｔＳ＊から一過によって除去さ
れる。）はジメチルホルムアミドＯような非プロトン性
極性溶媒中て化合物（Ｗ）の溶液に添加される。これら
０２種ｌｌｌ０試薬Ｏ添加はマ九逆０ＪＩＩ序で行なわ
れてもよい。

こうして得らｎる化合物ＣＭ）へ０１窒素を含有するピ
リジン２−チオンまたはピリジン４−チオン（■）の作
用に′よって、置換基Ｒ，および場合によっては環置換
基Ｒ４を有する化合物備）が第４級アン毫ニウムの臭化
物Ｏ形で得られる。

ζＯ反応は、ジメチルホルムアミドま九はＮ、菖−ジメ
チルアセトアミドのような適ａな非プロトン極性溶媒中
で０〜５０℃の温度、好ましくは周囲温度で行なわれる
。

生成物（ｆｆｉＦｉ、イソプロピルエーテルＯようなわ
ずかに溶性る溶媒を添加して沈殿させ、次いで慣用方法
によυ精製し、そして特にシリカゲル上でりａマドグラ
フィーを行なうことによって単離される。

臭素作置導体（ＰＩ）から化合物（■）へ進行させる一
連Ｏ操作はオた逆０＠序、すなわち臭素化鰐導体（Ｆ／
）をチオン（■）によって置換し、次いで窒素を酸（Ｖ
）によってアシル化するという順序で行なわれてもよい
。

最彼に、化合物（ＩＩ）　（式中、ｎｗｌ）に到達する
ために、ア電ン上Ｏ保鏝基およびカルボキシル基は公知
の方法によって、特にギ酸またはトリフルオロ酢ｒａｏ
ような有機酸を用いる酸媒体中での加水分解によって連
続的に除去される。

この方法に用いられる原料に関する限夛、化合物（Ｎ）
・および化合物（Ｖ）、およびアミノ基が保饅基によっ
てブロックされているそれらＯ誘導体は公知である。

ピリジンチオン（■）は次の図式に従って相当するブロ
モピリジンから作られてもよい。

ピリジン２−チオンを得る大めにここに示され九図式は
また４−ブロモピリジンからＯピリジン４−チオンＯ１
１造に適用される。

最初の工程は場合によって扛置換されているブロモピリ
ジンを臭化物ＲＢＢｒＯ作用によシ４級化することから
成る。操作はたいてい試薬を加熱して還流させることか
ら成る。

こうして得られる第４級誘導体に関しては、水溶液中で
の硫水化カリウムＯ作用によってピリジンチオン（■）
が誘導さ汽る。

本発明による化合物（１）はまた次の反応図式に従って
７−ホルミルアミツセフアロスボラン酸から作られても
よい。

（Ｋ） （Ｘ）　　Ｒａ α■） 。・　　　１” （Ｘｌｌｉ） Ｒ，Ｏ馬 ０ＧＶ） 一一→　（厘） Ｔｒｍ）リチル ２−無機アニオン 最初の工程祉、７−ホル建ルアミノセフアロスポラン酸
（Ｋ）または好ましくはそのアルカリ塩に作用するピリ
ジンチオン（■）を生成させることから成る。次いで、
操作は水溶液中でｌつ化ナトリウムの存在下で４０〜８
０℃の温度で行なわれる。

生成物（Ｘ）は次いで望つ化ピリジニウムおよび場合に
よってはアルカリ塩の形で単離される。

次の工程の喪めに、カルボン酸基が塩酸Ｏような酸の作
用によって解離され、次いで好ましくは安定化のために
日つ化ピリジニウムはイオン交換カラム中を通過させる
ことによって塩酸塩の形で塩化物に転化される。

生成物（Ｘ）は次いで過酸化水素または過酸、例えばメ
タクロル過安息香酸Ｏ作用によって相当するスルホキシ
ド（ＸＩ）に転化される。次いで、スルホキシド（１）
）はエステル淵）（式中、基！はのちに除去しやすい基
、例えばジフェニルメチル、ｔ−ブチルま九はトリメチ
ルシリル基を表わす。）に転化される。

化合物国）は、例えばメタノール中で塩化チオニルを作
用させることによって、アミノ窒素上で脱ホル建ル化さ
れる。７−アミノ化合物が塩酸塩（至）の形で単離され
る。後者は下記の酸の塩化物を用いて窒素上でアシル化
される。

アシル化反応は塩化メチレンＯような溶媒中でジメチル
アニリンＯ存在下て行なわれる。このようにして、保躾
されたセファロスポリン（ト）が得られ、これを強酸媒
体中で処理することにより本発明による化合物（ＩＩ）
が誘導される。特に、脱保饅のために塩酸−ギ酸混合物
ま九はトリフルオロ酢酸を使用してもよい。

化合物（１）Ｕｔ７’を次の反応図式に従ってセファロ
スポリンＯから作られてもよい。

（ＸＭ） （瀾　　　　　　１゜ （）ａＫ）　　　　　　” −−→　（ｆｆｉ　　　−−→　（１）最初Ｏ工程は公
知の方法に従ってセファロスポリン００第１級ア叱ン基
を保−基ムによってブロックすることから成る。

使用されうる保験基の内で、フタリジル基またはエト中
シカルｌニル基を挙げることができる。

化合物（ト）から、第４級アン％ニウム化合物（至）が
ピリジンチオン（■）の作用によ）得られる。操作は水
溶液中で、かつ出発生成物のカルボキシル基を塩化する
ことを意図され九冒つ化ナトリウムおよび重炭酸ナトリ
ウムの存在下で行なわれる。

次いで、アシル連鎖が化合物（至）から切断される。化
合物（至）のカルボキシル基を例えばトリメチルシリル
エステルの生成によ〕ブロックし良後、アシル連鎖の切
断がメタノールのようなアルコールを九Ｆｉ２．ｓ−ブ
タンジオールＯようなジオールの五塩化リンの作用によ
って行なわれる。このようにして化合物（至）が第１級
アミンの塩酸塩および塩化ピリジニウム（ｘ−−ｏｒ　
）ｏ形で単離される。

化合物（層は酸性媒体中でメタクロロ過安息香酸のよう
な有機過酸の作用により相当するぞルホキシド鰐導体０
［）Ｋ転化される。

酸（２）はジフェニルメチルま友はｔ−ブチル基のよう
な変わ）やすい基によってエステル化されてエステルｌ
を生成するか、また拡トリメチルシリル基によって保護
される。

化合物（饗から、化合物（ｌＩＩ）が上述したように２
段階で生成する。

化合物ｘｉ、　Ｘｌｌ、　ＸＤ（および豆は新規であり
、かつ本発明の方法Ｏ主要な中間体である。これらの化
合物は次の一般式中に包括されうる。

式中、”ｌ　ｓ　Ｒ４および２は上記したとお）０もの
であり、ｙは水素または加水分解または水素化分解によ
シ除去しやすい基を表わし、Ｗは水素またはホルミル基
を表わす。上記の化合物ＸＸＩおよびそれらの酸付加塩
ま丸線場合によっては無機塩は本発明の第２０１￥ｆ徴
を示すものである。

式ＸＸＩ　Ｃ式中、０％　Ｒ４およびＷは水素であ夛、
Ｒｓ　Ｆｌアリルであシ、２は塩素である）で示される
化合物、およびその塩酸塩、並びに化合物ｘｘＩ（ただ
しりおよびＲ４Ｆｉ水素であシ、Ｗ＃ｉホルミルであ夛
、Ｒｓ　　はアリルであシ、２は塩素である）は好まし
い中間体化合物である。

本発明の化合物（ｉｍｌ）　（、ただしムは■以外０４
１０である）は化・合物（Ｍｌ）　（ただしムはＲであ
る）からそれ自体公知の反応によって得られる。

このようにして、無機塩は、化合物（Ｉ）（丸だしム−
Ｈ）に水酸化ナトリウムまたはカリウム、もしくは重縦
酸ナトリウムのような無機塩基を等モル量で作用させる
ことによって得られる。反応紘水また社エタノールのよ
うな溶媒中で行なわれ、得らｎる塩は該溶液を蒸発する
ことによって単一される。有機塩基の塩は、溶媒または
適当な溶媒の混合物中で１１（１，ム−１１）Ｏ溶液に
等モル量の有機塩基を作用させることによって得られる
。

この塩はエーテルで沈殿することによって単離される。

エステルは公知のエステル化方法によ）得られる。例え
ば、酸のナトリウム塩のような塩にハーゲン鍔導体を作
用させることが有利である。反応は好ましくは出発酸誘
導体を溶かすことができる溶媒、例えばジメチルホルム
ア建ド中で行なわれる。

シンおよびアンチ形の異性体は試薬を適当に選択するこ
とによって得られる。

次の例は本発明の範囲をよシ容易に理解することを可能
にするであろう。

この種の化合物においては普通のことであるが、本発明
による生成物は明確な融点をも喪ず、九だ諒生酸物を特
徴づけることができない分解点を有するＯみである。

し良がって、これらの生成物はｔＯＷで記載されるそれ
らＯ核磁気共鳴スペクトル（内部標準はへキすメチール
ジシロキサンである。）Ｋよって特徴づけられる。

以下の記載では次の略号を使用する。

８　＝−重線 Ｄ　二二重線 テ　：三重線 Ｑ　　：１７１１重線 Ｄｏｇ）：二重線の二重線 Ｂ、＠、：広がり九−重線 Ｍ　：多重線 ムＢ：系ムＢ Ｊ　：結合定数を表わす さらに、元素微量分析が各々Ｏ場合にシいて行なわれ、
示され要式と一致していた。

例１ ７−（２−（２−アミノ４−チアゾリル）−２−（２−
カルボキシ２−プロピルオキシイし０アセトアミド）５
−（Ｍ−アリル２−ピリジニオチオメチル）３−セフエ
メ４−カルボ中シ′リックＳ−オキシドー１アシッドＯ
トリフルオｐ酢酸塩、シン異性体（０Ｍ４０８７４） （Ｍｌ）　Ｒ１＝　Ｒ２−０１１１１：　Ｒ１ｍ　−０
Ｔ１ｚ　ＯＨｍ０重１　：　Ｒ４ａｍＨ：　Ａ　”　Ｉ
Ｉ　：　Ｘ−０Ｆ１００Ｏ−ａ）　　ＩＩ−アリルピリ
ジン２−チオ、ン２−ブロモピリジン５ｆと臭化アリル
４２ｆとの混合物を２時間ｓＯ分かけて７０℃に加熱す
る。

アセトン１０−を添加し、臭化蓋−アリル゛２−ブロモ
ビリジチウムの結晶・をドレーンし、アセトン次いでエ
ーテルで洗浄し、乾燥する。

硫水化カリウムの溶液は、水４０−に水酸化カリウム２
．６ｆを溶かした溶液中に硫化水素の蒸気をフェノール
フタレインが脱色するまで泡立てることによって調製さ
れる。次いで、上記で得られる生成物２ｆを添加し、そ
の混合物を２０℃で１５分間攪拌し、塩化メチレン５０
−でｓ回抽出する。この溶液を硫酸マグネシウム上で乾
燥し、溶媒を蒸発させて乾燥し九。

仁うして、菖−アリルビリジン２−チオン４ｔか黄色油
の形で得られる。

ｂ）４−ｔ−ブチルＳ−オキシド１の７−［”２−（２
−トリチルアミノ４−チアゾリル）２−（２−１−ブト
キシカルボニル２−プロピルオキシイし・アセドア建ド
〕３−ブｐムメチル３−セフエメカルポキシレート、シ
ン異性体 ＣＭ）　Ｒｔ　１１１１　！１ｌ−Ｃ＋Ｈ。

塩化メチレン！０−に４−ｔ−ブチルＳ−オキシド−１
０７−アミノ５−プ四ムメチル３−セフエメカルポキシ
レートの塩酸塩５ｆを溶かし九溶液に、トリエチルアミ
ンｔ７２−１２−（２−トリチルアｚ）４−チアゾリル
）２−（２−ｔ−ブトキシカルボニル２−プロピルオキ
シイ之））酢酸７．５７ｆ、ジシク漬へキシルカルボシ
イ建ド２．８４Ｆおよびヒドロキシベンゾトリアゾール
α１ｆを添加する。この混合物を周凹温度で１５時間攪
拌し、次いで生成するジシクロヘキシル尿素を一過する
。

溶媒を蒸発し友後、残渣Ｏり當マドグラフィーをシリカ
ゲルカラム（２５０ｆ）上で行なう。へ＋−ｒンー酢酸
ｘｆｈ　ｓ　Ｏ−５ｏ　（ｖｏｗ／　Ｖｏｊ　）　Ｉ＆
合物で溶離することによシ所望の生成物本３ｆを得る。

１Ｍｉスペクトル（シュウチリウムジメチルスルホキシ
ド中の溶液中） １１１Ｓ＆７０ｐｐｍ（リーτｒｉｔ、　８）−１１１
：ｌＬＯ７ｐｐｍＣ社−Ｇｏ　　、　　Ｄ、Ｊ−９Ｈｓ
ｇ）−１５１１：１２５ｐｐｍ（ＩＩ　Ｔｒｉｔ、　Ｅ
ｌ）−１１Ｓ＆７２ｐｐｍ（Ｂ　チアゾール　Ｂ　）　
−１Ｈ：　　！！Ｌ８８　ｐ　ｐ　ＩＩ（Ｂｙ　ｅ　Ｄ
ｏｆ　Ｄ、　Ｊｌ−１９１！ｌ、　７１ｓｍ４１１ｇ）
−１１１；　　Ｌ９４ｐｐｍ、（ｉｔ・、　Ｄ、　Ｊ鱈
４酊）−４Ｈ：　　４ＳＯｐｐ朧（ＯＨａ　”　ｒｙム
Ｂ、　−ＴＡＢ−１２１ｆｇ　）　−２１：　　五７７
ｐｐｍ（Ｏシｉｉ　２．８．ｅ、　９１１：　　ｔ４５
ｐｐｍｍＯＲ。

一？Ｈ：　　ｔ２７ｐｐｍ（−０−Ｏ１１３，ＩＩ）亀 Ｈｓ Ｑ）４−ｔ−ブチル日−オキシド°−ｔｏ７−（１２−
（２−トリチルアミノ４−チアゾリル）　２−（２−１
−ブレキシカルボニル２−プｐビルオキシイし０アセト
アミド〕５−（Ｍ−アリル２−ピリジニオチオメチル）
５−セフエメカルポキシレートの臭化物、シン異性体 （■）　Ｒ１１ＲＨ＃　０Ｔ１Ｂ　”、　　Ｒ１−０１
１１−ＯＢ＝ＯＩｉｌ　：　−■■上記で得られる臭素
化誘導体（Ｌ７Ｆと璽−アリル−ピリジン２−チオン（
１１４ｆとの混合物を肩。

ｌ−ジメチルアセドア建ド４−に溶かして２０℃で３時
間放置する。こＯ溶液にイソプロピルエーテルを添加し
て沈殿させ、固体をドレーンし、イソプロピルエーテル
で洗浄する。この固体ヲ最ＩｊＮ量の塩化メチレンに溶
かし、シリカゲル２０ｆ４０力２ム上でクロマドグ２フ
イーを行なう。

塩化メチレン−メタノール９Ｏ−１０（’ＶＯＡ／ＶＯ
Ｚ　）混合物で溶離することによって、所望の生成物Ｃ
Ｌｉ５ｔを得る。

ａ）０Ｍ４０８７４ 上記で得られる所望Ｏ生成物ａ５７Ｆをトリフルオー酢
酸６−に＃かした＃ｌ液を２０Ｃで４Ｓ分間放置する。

約３−まで減圧浪縮し、次いでエ−チルを添加すること
によって沈殿する。固体をドレーンし、次いで乾燥する
。

こうして所望０生成物（Ｌ５９ｆが得られる。

）ＩＭＢスペクトル ＩＨ：　　ｔ０５ｐｐｌ（１番、ピリジン、　Ｄ、　Ｊ
−５１１厘）−１Ｈ：　　＆５０ｐｐｍ（ｌｉＨＯｏ、
ｎ、Ｊ−９１ｇ）−１１１：ＩＬ３５　ｐ　ｐｍ　（１
１４、ビリジ／、Ｍ）−１ｉ１；　　＆２０ｐｐｍ（Ｈ
ａ、　　ピリジン、Ｄ、Ｊ＝７Ｈｇ）−１１１：　　Ｚ
？５１ｐｌ（Ｈ藝、ピリジン、Ｍ）−４１：　　７〜１
０ｐｐｍ＋（２０００旦。

１１　Ｈ＠　）　−１１；　　Ｌ　ａ　２　ｐ　ｐ　１
１ｋ（Ｈｅチアゾ−ｐｖ、＠）−２■；　瓜Ｏｐｐｍ（
ｌｉｔおよびＯＨ−、Ｍ）−５１！：　　五〇〜！！Ｌ
４ｐｐｍ（ＯＩ１１Ｍ＝、　ＯＨＩｍ　および　１１＠
、Ｍ）−１嬶−−■−−−−自― Ｈ：　　　４５Ｎ’ｌ＞　”　（０ν４冨’ｅ　　ムＮ
ｏ　ム、　　Ｊ　ＡＢ−Ｉ　Ｓ　Ｈｌｉ　）−ＩＨ：　
　４Ｊ２ｐｐｍ（Ｏシ８．ムＢ１２）Ｂ、１４Ｂ−１５
１（ｉｉ）−１１１：　　ｔｏｐｐｍ（ＯシＳ→０．ム
Ｂのム、　ＪＡＢ−１７ｇｇ）−１１：　Ａ８ｐｐｍ（
Ｏシ９−ｓｏ、ムｇｉｎ。

Ｈｓ 例２ ７−〔グー（２−アミノ４゛−チアゾリル）２−（２−
カルボキシ２−プロピルオキシイミノ）アセトアミド）
ｓ−（ｍ−アリル２−ピリジニオチオメチル）５−セフ
エフ４−カルボキシリック８−オキシド−１アシツドの
塩酸塩の臭化物、シン異性体 （０Ｍ４０８７４）） 例１０）で得られる保護され良化合物！３Ｆを９９９１
ギ酸５５−に溶かし、次いで濃塩酸五３−を１滴ずつ添
加し、混合物を２５℃で攪拌しながら１時間放置する。

生成する固体を一過し、ＳＯ−ギ酸２５−で洗浄する。

Ｐ液を減圧下、周囲温度で蒸発させて乾燥する。残渣を
無水エタノール１００−に再度溶解させ、再び減圧下、
周囲温度で蒸発させて乾燥する。残渣をメタノール５０
ｓｄに再度溶解させ、その溶液をエーテル３０〇−中に
攪拌しながら注入する。沈殿をドレーンし、エーテルで
洗浄する。

ζうして所望の生成物本５ｆか得られ、これをメタノー
ル５０−に静かし、その溶液をエーテル５ｏｎ−中に攪
拌しなからゆりくりと注入することによって精製する。

ドレーンし友後、乾燥し、最終的に０Ｍ４０８７４１１
表２ｔを得る。

ＭＭＲスペクＹル １１：　　ｔｌｏｐｐｍ（Ｈ＠、　ビリジ７、　Ｄ、　
Ｊ■６■藻）−１ｉ１：　　ｌＬ８０ｐｐｍ（ＩＨ（！
Ｏ，Ｄ、Ｊ−９１１ｇ）−１１：ｌＬｓｓｐｐｍ（Ｈ４
ｅ　　ピリジン、’ｒ、Ｊｆｉ８ＨＩｇ）−１１ｔ：＆
２２ｐｐｍ（Ｈｓ　＃　　ピリジン、Ｄ、ＪａｍｉＫｇ
）−ＩＩＩニア、９４ｐｐｙｍ（１１ｇ、　　ビリジ４
テ、Ｊ’＋ｗ＋４Ｈｇ）−１１１ニア、ＯＯｐｐｍａ（
Ｈ，チアゾ−＃、８）−２１１Ｓ　　＆Ｏ口ｐｐｍ（Ｉ
ｌｌお工び一０亘會、ｍ）−ｓｍ：　　５〜翫ｓｐＰ菖
（１１・。

ＯＨＩｍ”、ｏｍ＝−、Ｍ）−２１Ｓ　　４４５ｐｐｍ
（ＯシＢ。

Ｍ）−２１１：　　ｔｏｐｐｍ（０！１１＋Ｏ，Ｍ）例
５ ７−（２−（２−アミノ４−チアゾリル）２−（２−カ
ルボキシ２−プロピルオキシイ電））アセトアミド１３
−（Ｉｇ−アリル２−ピリジニオチオメチル）Ｓ−竜フ
エメカルボキシレート８−オキシド−１０分子内塩、シ
ン異性体（ＯＭ゛４０ｅ１７４＆） 例２で得られる０Ｍ４０８７４ｔ）　　ｃＬＳｆＯ溶ｔ
ｌＫ４に７交換樹脂アン、−（−ライト（ＡｍＭｒｌｉ
ｔｓ）玉ム４（１０ａ７Ｆを酢酸塩の形で添加し、混合
物を周囲温度でＳ５分間攪拌する。稠脂を一過し、水で
洗う。溶液を減圧下、周囲温度で蒸発させて乾燥する。

残漬をエタノール１０−に溶解させ、減圧下、通常の温
度で蒸発させて乾燥する。残漬をエーテルに溶解させ、
固体をドレーンする。乾燥後、所望の分子内塩ａ２１０
Ｆを得る。

請ＭＲスペクトル １１１Ｓ　　＆Ｓｐｐｍ（）１１００．　Ｄ、　Ｊ−Ｗ
ｉｔｓ）−１１１Ｓ＆Ｏｐｐｍ（Ｂ・、ピリジン、］）
、Ｊ＃４ＨＷ）−１１１：Ｚ４５ｐｐｍ（ＩＩｍ、　　
ピリジン、Ｄ、１−８Ｈ厘）−１ｍ：ＩＳＯｐｐｍ（Ｈ
４，ｌ！リジン、Ｍ）−２１１：　　　’Ｌ’１Ｓｐｐ
朧（１１１１：ｌｉ−・、）−２１１Ｓ　　＆８０Ｂｍ
（Ｈ，テアシーへ＋Ｈ，ビリジ／ｍ　Ｍ　）　−２ＨＳ
　　Ｌ　ＯＯｐ　ｐ　ｍｌ（ｉｌｙおよび一０１ｍ、　
　Ｍ）−７ＨＳ　　　ａｌｏｐｐｍｍ（１ｇ、　　０Ｒ
ＥＮ　　。

０３１１Ｂ−，０Ｈ１＝、Ｍ）−１Ｈ：　　　４４５１
ｐｐｍ（ＯＲ１８→Ｏ，ム１のムａ　’ＡＢ露１７１ｉ
１厘）−１１１：　　五８０ｐｐ朧（ｏｍ、５ｔ−ｓｏ
、ムＢＣ）Ａ−１７１１ｓｔ）−４１：　　ｔ４５例４
〜？ 操作は例１　ｃ）−例１ｔ＋）０臭素化誘導体から−に
示し九とおシであるが、しかし使用されるピリジンチオ
ンの種類は変える。

その後、例１（１）　　に示しえようにして得られる生
成物の脱保鰻を行なうことによって、表１に示す種々の
化合物■が得られる。

この表において、得られる生成物■の構造および特性に
加えて、使用される試薬に従って変わるチオンによる臭
素化誘導体の置換反応の実験条件（温度および反応継続
時間）％′を良木されている。

例１０ ７−（２−（２−アンノ４−チアゾリル）２−（１−カ
ルボキシ１−シクロブチルオキシイミノ）アセトアミド
３３−（ｍｌ−アリル２−ビリジンオテオメチル′）３
−セフエフ４−カルボキシリック８−オキシド−１アシ
ツドのトリフルオロ酢−塩、シン異性体（０Ｍ４Ｇ９１
４） （１）　１１　＋　Ｒ１−（Ｏｌｌｘ）ｓ　：　Ｒ＄　
−０１１１−ＯＲ−０！！１　：Ｒ４−］！　：　Ａ　
−Ｈ：　Ｘ″″＝ｏｙ、ａｏｏ−ａ）４−ｔ−ブチルＢ
−オキシド−１０７−【ｔ−（２−）ジチルアミノ４−
チアゾリル）２−（１−１−ブトキシカルボニル１−シ
クロブチルオキシイミノ）アセトアミド〕５−プｐムメ
チル５−セフエメカルボキシレート、シン異性体４−ｔ
−ブチルＢ−オキシド−１の７−アミノ３−ブロムメチ
ル５−セ７エメカルポキシレートの塩酸塩４．４２を無
水塩化メチレン７０ｓｄｊｌＣ溶かし良法１！に、窒素
雰囲気下でトリエテルアミノｔｓ−１２−（２−トリチ
ルア之）４−チアゾリル）２−（１−ｔ−ブトキシカル
ボニル１−シクロブチルオキシイミノ）酢１１（シン異
性体）五１ｆ１ジシクロへキシルカルボジイミド２．４
ｆおよび１−ｋ）’−キシベンゾトリアゾールａ１１Ｆ
ｔｉｍ加する。この溶液を周囲温度で１時間攪拌し、次
いで生成するジシク賞ヘキシル尿素を一過し、溶液を２
０ｍ１まで減圧濃縮する。次いで、シリカゲル（１５（
Ｉｆ）１０カラム上でりｔｉｗ）グラフィーを行なう。

へ！’ｒ７−　酢酸：ｒ−ｆｋ　４０〜４０　（ＶＯ７
！／ＶａＡ　）混合物で溶離することによって、溶媒の
蒸発後所望の生成物４．８２が得られる。

ＭＭＩｔスペクトル ＩＨニア、？Ωｐｐｍ（Ｍ旦００．Ｄ、Ｊ−９１ｇ）−
１５Ｈニア、２４ｐｐｍ（芳香族Ｈ，ｓ　）　−１１１
：　　瓜９７３）ｐｍｌ（１ｉトトリチル、Ｓ、・、　
）　−１ｉｉ　ｓ　　五４５１＞ｐｍ（ＩＩ　　チアゾ
ール、日）−１１１：　　瓜’　８　ｐｐＨ（Ｈｖ　、
　Ｄ　ｏｆ　Ｄ、　　Ｊｌ−ｆｉｌｌ襲、ＸＢ　ｍ４５
ＨＩＩ）−２３ｉ：　　五４ＰＰＩＩ（Ｏシ８→０．８
．・、）−４１１：　　’ＬＳ〜２Ｊｐｐｍ（シクロブ
チｅ、Ｍ）ｂ）　　ｔ−ブチル０７−（２−（２−）リ
チルアミハーチアゾリル）２−（１−ｔ−ブトキシ〃ル
ボニル１−シクロブチルオキシイミノ）アセトアミド１
！−（ｍｌ−アリル２−ピリジニオチオメチル）３−セ
フエメカルボキシレートの塩酸塩、シン異性体 例９亀）０臭素化誘導体を使用し、かつ例１　ｏ）のと
お夛に操作することによって、菖−アリルビリジン２−
チオンを用いて所望Ｏ生成物が無色固体の形で得られる
。

ａ）０Ｍ４０？１４ 上の化合物から、脱保躾が例１　ａ）に示し喪ようにし
て行なわれる。

ＭＭＲスペクトル １１；　　ｔ０５ｐｐｍｌ（１番ピリジン、Ｄ、Ｊ−＊
４Ｂｇ）−１１１；　　！Ｌ２０ｐｐｍ（リー００．　
Ｉ）、　Ｊ−ｗｉｇ）−ｓｎニア、６〜＆５ｐｐｍ（Ｔ
ｉＢ　、Ｈ４，Ｈ＠　ピリジン、Ｍ）−１ｍ！：ｔａｓ
ｐｐｍ（ｕ？Ｔ／−Ｊ、８）−２１Ｓ　　＆Ｏｐｐｍ（
Ｂｙｊ？よび腸ＯＢ、Ｍ）−５１：　　本８〜五５ｐｐ
’ｍ（１４゜Ｑ：＊−、ＯシＭ”、　’Ｍ）−２１：　
４４０ｐｐＨ（Ｏシ８゜Ｌ＊、）−２ＨＳ　　Ａ３５Ｐ
１９鳳（０１１，８−４０，Ｂ、・、）−４１：　ｔｓ
〜２Ｊｐｐｍ（＜）ｘ　、　Ｍ）９１１１１１、　１２
．　１３ 例１０ｍ）０臭素化誘導体を使用し、かっ例１０ｂ）の
とお〕に操作するが、しかし使用されるピリジンチオン
の種類は変える。

その後例１　（１）に示したように脱保護を行なうこと
によって、表２に示す化合物層を得る。

例１４ ７−（２−（２−ア２〕４−チアゾリル）２−（１−力
羨ポキシ１−エチルオキシイミノ）−アセトアミド〕５
−（２−Ｍ−メチルビリジェオチオメチル）３−セフエ
フ４−カルボキシリツクＢ−オキシド−１アシツドのト
リフルオロ酢酸塩、シン異性体（０Ｍ４０８００） （ｉｌｌ）　Ｒｌｍ　Ｈ：　Ｒ１−〇ＨＢ　；　１％　
Ｗ　ＯＲ４：　Ｒ４ｍ　Ｈ：ムー１ｉ　：　Ｘ　−１１
１ＩＯ％　ＯＯＯ−操作は例１に示すとおシであるが、
丸だし工程ｂ）において２−（２−）ジチルアミノ４−
チアゾリル）２−（２−ｔ−プＦキシカルボニル２−プ
ロピＪＬ＃キシイ建））酢酸（シン異性体）を２−（２
−トリチルアミ）４−チアゾリル）２−（１−ｔ−ブト
キシカルボニル１−エテルオキシイミノ）酢酸（シン異
性体）と置き替える。

工程Ｃおよびｄは全く同様に行なわれ、所望の化合物Ｑ
Ｍ４０８００が得られる。

ＭＭｉｔスペクトル １１１：　　ｔｏｐｐｍ（Ｈ−ピリジ／、Ｍ）−（Ｌ４
１１：　　ｌＬ４５ｐｐｍ（１１１００，Ｄ、、Ｔ−９
１ｇ）−１６１Ｓ　　ｌＬ４（ｉｐｐｍ（ｌｌｉｌｏｏ
、　Ｄ、　Ｊ−９１ｇ）−１１１：　＆！ｉｉｐｐｍ（
ＩＩａピリジン、Ｍ）−１ｉ１：　　＆１０ｐｐｍ（１
１１ビリジ７、　Ｄ、　　！−６１１Ｍ　）　−１Ｂ　
：　　１８　ｐｐｍ　（Ｈ＠ビリジ／、Ｍ）−４１：Ｚ
２Ｇｐｐｍ（Ｎ：、、２０００Ｈ，８，４１，）−ａ４
！！：４８２ｐｐｍ（ＩＩ　　チアゾ−ｐｙ、り−１１
４１１；　　４８０ｐｐｍ（菖　チアゾール、８）−１
Ｈ：　　１９２ｐｐｍ（ｌｉｔ、Ｉ）のり、　Ｊｌ　ｍ
　９　ＨＭ　）、　Ｊ、　ｍ４ＨＭ　）　−１ＨＳ　　
＆０３）ｐＨ（ＨＭ。

Ｍ）−１Ｈ：　　４６０ｐｐｍ、−Ｍ）−１１１：ＪＬ
５０Ｈ ｐｐｍ（Ｏ旦２Ｂ、Ｄ、Ｊ−１２Ｈｇ）−１！ｉ：　　
４４５ｐｐｍ（０１１ｈａ、　Ｄ、　Ｊ−１２Ｈｚ）−
４１１Ｓ　　４２０ｐｐｍ（ＯＨＨＭ”−、！１）−１
１１：　　４ＬＯｐｐ１ｍ（岬１Ｂ４０．　Ｄ。

Ｊ−１７１１ｇ）−１１：　　　１８７ｐｐｍ（ＯＲ１
ｇ−＋Ｏ，Ｄ。

Ｊ−１７Ｈｇ）−３１１：　　Ｌ４ｐｐｍ（ＯＲ、Ｍ）
１１ ＮＨ−００基およびチアゾールに起因するプロトンの信
号の分割は、０Ｍ４０８００が諌オキシムの置換基中に
不斉炭素が存在するために２個のジアステレオ異性体の
混合物の形で存在することを示している。

例１５ ７−（２−（２−アミノ４−チアゾリル）２−（２−カ
ルボキシ２−プロピルオキシイ電））アセトアミド〕５
−（菖−アリル２−ピリジニオチオメチル）３−セフエ
フ４−カルボキシリツクＢ−オキシド−１アシツドのト
リフルオロ酢酸塩、シン異性体（０Ｍ４０８７４） １）４−カリウム０５−（Ｍ−アリル２−ピリジニオチ
オメチル）７−ホル電ルア七ノ５−−にフエメカルポキ
シレートＯＭつ化物 曹つ化ナトリウム翫１ｔを水２５−に溶かした溶液に７
−ホルミ羨アミノセファロスポラン酸のカリウム塩１７
ｔおよび１−アリルピリジン２−チオン１１７ｆを添加
する。

こり混合物を４０℃で４時間攪拌する。冷却Ｗｋ％溶液
をアセトンｔ７を中に注入し、沈殿をドレーンし、アセ
トン次いでエーテルですすぐ。これを減圧で乾燥する。

ｂ）ｓ−（ｍ−アリル２−ピリジニオチオメチル）７−
ホルミルアミノ５−セフエメ４−カルボン酸の塩化物 上で得られ九生酸物２１１１を水１００ｍｇＫ溶かし、
その溶液を２菖塩酸によｆｉｐｌｔ５ｔで酸性化する。

水性相をごく少量の沈殿から分離し、イオン交換樹脂ア
ンパーツイトエＲＡ　４８　（商標名）のカラム上に塩
酸塩の形で注ぐ。これを水で溶離する。水を減圧下で蒸
発させて乾燥し、残渣を無水エタノールに溶かす。再び
乾燥するまで蒸発させ、残渣をエーテルに溶かす。固体
をドレーンし、減圧下で乾燥する。

ＭＭ！ｌスペクトル ２Ｈ：　覚１０ｐｐｍ（！１４．ビリジ４１旦Ｇｏ、Ｍ
）−１１：　　５Ｌ４５ｐｐｍ（１！ａ、　　ピリジン
、？Ｄ）−２１１：ｌＬｌｏｐｐｍ（ｑ−ｏｏ−ｍ、Ｉ
ｆｓ、ビリジ７、Ｍ）−１１１：Ｚ？Ｓｐｐｍ（Ｈｓ、
ビリシイ、τＤ）−１Ｈ；　　ＬｔＪＱｐｐｍ（ＯＲ−
、Ｍ）ＩＨＳ　　４７０ｐｐｍ（Ｂｙ、Ｍ）−５Ｈ：４
９５〜１４０ｐｐ！ｍ（Ｈａ　、　ＯＴＩ、Ｍ”　ｋヨ
（ｉ　−ＣＨＩ。

Ｍ）−２１１！：　　４４５ｐ’ｐｍ（ＯＨ，！１１ｎ
　５．ム”ｒ　’ＡＢ＝１３Ｂｇ）２Ｈ：　　３ＪＯｐ
ｐｌａ（０１ｍ８１１．ＡＢ。

’ＡＢ−１７Ｈｉｔ） ｃ）！−（ｍ−アリル２−ピリジニオチオメチル）７一
本ルミルアミノ３−セ７エメ４−カルボキシリック日−
オキシド−１アシツドの塩化物−ｂ）で得られた生成物
６ｆをギ酸５ｏ−に溶かす。メタノール３０−を添加し
、溶液を５℃に冷却する。メタクロロ過安息香酸２．７
ｆを５分かけて添加する。温度は２０℃に上がるｔまＫ
しておき、次いで混合物をζ０温度で５０分間攪拌する
。

不溶物をＶ過し、得られる溶液をエーテル４００−中に
注、ぐ。固体をドレーンし、エーテルですすぎ、減圧で
乾燥する。

ＭＭＲスペクトル １１：　　＆９４ｐｐｍ（Ｈ＠、　　ビ９ジン、Ｄ、ｌ
ｍ４Ｈ露）−２１１Ｓ　　＆！ｉ０１）Ｉ）１０１）Ｉ
）＃　ビリジ：／、ＭＨＣｊＯ，Ｍ）二２Ｈ：　　ＪＬ
ｌｏｐｐｍ（１ｇ、　　ビリジ：／、Ｈ，−００−Ｍ−
、Ｍ）−ＩＨ：　　７．８０ｐｐｍ（１１Ｂ、　　ピリ
ジン、テＤ、Ｊｍ４Ｈｓｉ）−１Ｈ；　瓜Ｏｐｐｍ（Ｏ
ｉｌ−、Ｍ）−１Ｈ：　　ｌ？ｏｐｐｍ（１１７，Ｍ）
−５Ｈ：　　５ｔＯ〜１５０ｐｐｍ（０１１１Ｍ”。

０シー、Ｈ・、　Ｍ）−２Ｈ：　４．４５ｐｐ職（Ｃシ
８゜ムＢ、　ＪＡＢ−１３！ｇ）−２！Ｉ：　　＆？Ｓ
ｐｐｍ（Ｏｑｌｆｉ−＋Ｏ，ムＢ、　ＪＡＢ■１７Ｂ厘
） ｄ）４−ジフェニルメチル日−オキシド−ＩＣ）５−（
Ｍ−アリル２−ピリジニオチオメチル）７−ホルミルア
ミノ３−セフエメカルボキシレートの塩酸塩 Ｃ）で得られた生成物４．５１を水４５−に溶かし、塩
化メチレン中のジフェニルジアゾメタンの溶液１３０−
を加える。こＯ混合物を激しく攪拌し、無水エタノール
９０−を加え、ＶＨを濃塩酸の添加によシ２に維持する
。

４５分後、溶液は脱色する。有機層をデカンテーシｌン
し、水性相を塩化メチレンで再抽出する。

有機抽出物を合体させ、濃縮、乾燥させる。残漬を無水
エタノールに溶かし、再び蒸発、乾燥させる。！ＩＩｌ
筐をエタノールに溶かし、固体をドレーンし、減圧で乾
燥する。

ＭＭＲスペクトル １１：　　ｔｌｏｐｐＨｌ（Ｈ＠、ピリジン、Ｄ、７ｍ
５１Ｍ）−１１１：　　ａ４５ｐｐｍ（ＯＯＩＩＨＤ、
　Ｊ−９１！Ｗ）１１１：＆２０ｐｐ墓（Ｈ４，ピリジ
ン、テ、　　）−ｓ７ｍ１１１）−１１！：ｌＬ１０ｐ
ｐｍ＋（′ＩＡＣｏ−、８）−１１Ｓ　　＆Ｏｐｐｍ（
ＩＩｓ。

ピリジン、Ｄ、Ｊ−７Ｂ属）　−１Ｈ：　　Ｚ　８５　
Ｐ　ｐ　ｍ　（Ｈ修ｅピリジン、変形し九テ）−１ｎｍ
：　　ｚｓｏｐｐｍ（芳香族Ｈ，Ｍ）−１１１Ｓ　　＆
８５ｐｐｍ（０００（４＜、Ｂ’）−２Ｈ；　瓜００ｐ
ｐ膳（ｉ、＋ｏＨ，■、　Ｍ　）　−５ｍ　；　　５〜
＆５ｐｐｍｓ（ＩＩ＠、Ｏ旦１Ｍ”、−０４，Ｍ）−２
３！：４４５ｐｐｍａ（ＯシＢ、ムＢ、　ＪＡＢ−１３
１１ｓｔ　）　２１！　：４０ｐｐｍ（０１１１→０．
　ムＢ、　　ＪＡＢ　−１７Ｔｌｍ　）・）ジフェニル
メチルＳ−オキシド−１のＳ−（Ｍ−アリル２−ピリジ
ニオチオメチル）７−アミノＳ−セフエフカルボ命シレ
ートの塩酸壇上で得られ喪主酸物Ｓｔを不活性雰囲気中
でメタノール１Ｑ−に溶かす。この溶液を１０℃に冷却
し、塩化チオニル（ＬＳＩ−を５分かけて添加し、温度
を２０ｕ以下に維持する。

次いで、混合物を２０℃てＳＯ分間攪拌し、エーテル３
０ロー中に注ぐ。固体をドレーンし、エーテルですすぐ
。これを減圧下に無水リン酸上で乾燥する。

ｆ）　　４−ジフェニルメチル８−オキシド−１０７−
（２−（２−）ジチルアミノ４−チアゾリル）２−（２
−ｔ−ブトキシカルボニル２−プロピルオキシイ１））
アセトアミド）３−（１−アリル２−ピリジニオチオメ
チル）ｓ−−にフエメカルボキシレートの塩化物、シン
異性体 ２−（２−）ジチルアミノ４−チアゾリル）２−（２−
ｔ−ブトキシカルボニル２−プロピルオキシイミノ）酢
酸の塩化物、シン異性体２−（２−トリチルアミノ４−
チアゾリル）２−　（２−ｔ　＋、ブトキシカルボニル
２−プｐピルオキシイ電））酢＠（シン異性体）＆４ｆ
を窒素雰囲気下で塩化メチレン２０ｓｄ中に懸濁させる
。五塩化リンｔ４ｆを添加し、混合物をＳＯ分間攪拌し
、温度を０℃以下に保つ。この溶液をヘキサン２００−
中に注ぐ。固体をドレーシし、減圧下に無水リン酸上で
乾燥する。酸の塩化物は酸の塩化物として使用される。

上記ａ）で得られた誘導体４３ｔを窒素雰囲気下で塩化
メチレン３ｏ−中に懸濁させる。この混合物を５℃に冷
却し、ジメチルアニリンｔ７−を添加し、次いで上で得
られ九酸の塩化物を添加し、温度Ｆｉ２０℃に上がるま
まにしておく。１時間攪拌した後、溶液を（Ｌ５Ｍ塩酸
溶液３″ローで洗浄する。有機溶液を乾燥し、溶媒を減
圧下で湊縮して１０〜１Ｓ−０容積にする。この溶液を
イソプレビルエーテル１５〇−中に注ぐ。固体をドレー
ンし、イソプロピルエーテルですすぎ、減圧−で乾燥す
る。

こうして得られ九粗生成４１１Ｋ対して、シリカゲル０
２０　ｆ　）０カラム上でクロマドグ２フイーを行なう
。塩化メチレン−ｊタノール８５−１５（ｖｏｌ　／　
ＶｏＬ　）混合物で溶離することによって所望の生成物
が得られる。

ＭＭＲスペクトル １ｎ：　　ｔｏｓｐｐｍ（Ｈｇ、　　ビリジ７、”＃　
　’層４Ｈ厘）−ＩＨＳ　　ａ８５ｐｐｍ（Ｑ　ｒｒｔ
ｔ、Ｈ，＠、）−２ＨＳ＆　２５　ｐ　ｐ　ｍ　（Ｈａ
　ｖ　　ビリジ７．３１３１００．　Ｍ）−１１１；　
　ＪＬＯＰＩ）ｍｌ（Ｈｓ、　　ビリジ７、Ｄ、７８７
１１ｇ）−１１１：　　７．８０ｐｐｍ（ａｓ、　　ピ
リジン、ＴＤ）−２５Ｈ：　　Ｚ２７ｐｐｍ（芳香族Ｈ
，Ｍ）−１１１Ｓ　　＆８５ｐｐｍ（Ｉｆチアゾ−へ８
）−１１；　　ｔ７５ｐｐｍｓ（００００Ｂ＜、　ＩＩ
）−４１１：５、、？５ｐｐＨ（Ｂｙ　＋ＯＨ−、Ｍ）
−５１１：　　５．０〜ａ５ｐｐｍ（０５Ｍ、Ｏ旦冨層
、Ｈ−、Ｍ）−２１１：　　４４５ｐｐ鳳（ＱＨｌＢ、
　ＡＢ、　ＪＡＢ−ｊ　５ａｓｉ　）　−２Ｈ：　　４
０１１ｐＨ（０１１１！−０，ＡＢ、　ＪＡＢ−１７１
１１１）−４Ｈ；　ｔ４０ｐｐｍ（（ｏシ）ｎ−ｏ−，
１１３−９Ｈ：　　ｌｌｌｌｐｐｍ？！” ａ！！１ ｇ）ｏｍ４ｏａ７４ ｆ）で得られた所望０生成物１ｆをアニソール２−に溶
かし、５℃に冷却し、次いでトリフルオー酢酸１０−を
添加する。温度は２０′ｃに上がるｔまにしておき、混
合物はこの温度で２時間放置する。

トリフルオー酢酸を減圧下−で蒸発させ、生成物をエー
テルの添加によって沈殿させる。生成物をドレーンし、
エーテルで洗い、乾燥する。

ＭＭＲスペクトル ＩＨ：　　ｔｏｓｐｐｍ（ＨＭ、　ピリジン、　Ｄ、　
Ｊ−５ＭＭ）−ＩＨ；　　＆５０ｐｐｍ（Ｎ旦００．　
Ｄ、　、７ｍ９１１ｉｉ）−１１１：＆３５ｐｐｍ（Ｈ
４，ビリジ７、Ｍ）−１１１：　　１２０１１ｍ（Ｂ魯
、ピリジン、　Ｄ、　Ｊ驕７胞）−１ＨＳ　　ＬｔｓＢ
墓（ＩＩｓｙ　　ピリジン、Ｍ）−４ｍ！：　　７〜１
０ｐｐｍｏ（２０００ｇｍ［、）−１１１；　　＆８２
ｐｐｍ（！！　　チアゾ−ｅ、ａ）−ｚ１！Ｓ　　＆Ｏ
ｐｐｉｍ（ＩｌｙおよびＯＩ！、、Ｍ）−５１：　　Ｎ
。

〜ｉ４ｐｐｍ（ＯＨ１Ｍ”、ＯＴＩＨｍ　＞よびＩｌｙ
、Ｍ）−１１１：４５ｐｐｍ（Ｏ旦１Ｂ、ムＩＩＯム、
　ＪＩＢ＝１３ＨＩＩ）−１１１：４ｓ２１）１＞ｍｌ
（ＯＨｍａ、　ＡＢＯＢ、　ＪＡＢ−１！１Ｉｉｌｌ）
−１１１：４０ｐｐＨ１（ＯＨ１ｆｌ−＋Ｏ，ムＢ　Ｏ
Ａ、　ＪＡＢ−１７ＨＭ　）　−１Ｈ：　　＆８ｐｐｍ
（Ｏ旦黛８→０．ム１のＬ　’ＡＭ腸１７この生成物は
、例１で得られ喪主酸物とすべての点で一致している。

例１６ ７−（２−（２−アミノ４−デアゾリル）２−（２−カ
ルボキシ２−プロピルオキシイミノ）アセドア建ド３５
−（ｍｌ−アリル２−ビリジェオチオメチル）３−セフ
エフ４−カルボキシリツクＢ−オキシド−１アシツドＯ
トリフルオロ酢酸塩、シン異性体（０Ｍ４０８７４） ａ）７−（５−７タルアミノ５−カルボキシバレルアミ
ド）ｓ−（ｍ−アリル２−ピリジニオチオメチル）Ｓ−
セフエフ４−カルボン酸の曹つ化物ロウ化ナトリウム２
１３ｆを水１ｍ−に溶かした溶液に、Ｍ−フタルセファ
ロスポリン０７１ｔと重炭酸ナトリウム２１２ｆとＯ混
合物を添加する。この混合物を６０℃に加熱し、この温
度で１時間４５分間攪拌しながら放置する。

１０℃に冷却し九後、混合物を激しく攪拌しなからアセ
トン５を中に注ぐ。固体をドレーンし、アセ）ン次いで
エーテルでそれぞれすすぐ。

生成物を乾燥し、次いで水５ＯＯ−に溶かす。

この溶液を５℃に冷却し、攪拌しながら２Ｍ塩酸を添加
することによってｐｉ［２，５１で酸性化する。

固体をドレーンし、少量の氷水ですすぎ、無水リン酸の
存在下に減圧で乾燥する。

ｂ）７−ア電ノ３−（Ｍ−アリル２−ピリジニオチオメ
チル）Ｓ−セフエフ４−カルボン酸の塩酸塩Ｏ塩化物 上記Ｏａ　）で得た生成物１５ｆを窒素雰囲気下で塩化
メチレン１５〇−中ＫＪＩ濁し、次いでジメチルアニリ
ン１３−およびクロルトリメチルシラン１２−を添加す
る。温度を５２℃に上げ、溶液をこの温度で１時間攪拌
する。溶液を一５０℃に冷却し、ジメチルア＝リン１０
−１次いで五塩化リン１４ｆｔ−そｎぞれ添加する。ζ
Ｏ混合物を一５０℃で１時間、次いで一５０’Ｃで２時
間５０分そｎぞれ攪、拌する。

この混合物を、−２０℃に冷却した塩化メチレン２０〇
−中の２．５−ブタンジオール３０−Ｏ溶液上に注ぐ。

これを攪拌しながら、混合物の温度か約２０℃に達する
まで放置し、次いで固体番ドレーンする。混合物を塩化
メチレン、次いでエーテルでそれぞれ洗浄し、減圧下に
無水リン酸上で乾燥する。

ＩＭＲスペクトル ５Ｒ；　　ｔ７０ｐｐｍ（Ｏシ“、−０・、）−１１！
：　　９．１０ｐｐｍ（Ｉｓ、　　ピリジン、　　Ｄ、
　　Ｊ−５！！ｇ　）　−１１ｉ　：　　ＳＬ５０ｐｐ
ｍＣＩｉｍ、　ビリジｙ、　Ｄ、　Ｊ−７１厘）−４１
１；　　＆１０ｐｐｍ（ｕｓ、　　ピリジン、Ｄ、１．
７ｉ厘）−１１１１：　　７．３５ｐｐｍＣＩＩｓ、　
　ビリジｙ、？）−１１１：　　ＩＬＯ５ＰＰ！１（Ｏ
Ｈ＝。

Ｍ）−４Ｈ：　　５〜１５ｐｐｍ（Ｈ＠、　Ｉｃｙ、　
ＯＴＩＢＭΦ。

ＯＨ，、−、Ｍ）−２１；　　４５０ｐｐｍ（Ｏシ１１
　Ｋｎ　　５゜ＡＢ、　ＪＡＢ−１５Ｈｓｉ　）　−２
１１：　　１８０　ｐｐＨ（０１１１８積ｐｇ） ｃ）　　７−ア建ノ５−（Ｍ−アリル２−ピリジニオチ
オメチル）！−＊フエメ４−カルボキシリック８−オキ
シド−１アシツドｏ＊ａｉ＊ｏ塩化物上で得られた生成
物４ｆをギ酸１５−に浴かし、次いでメタノール２０−
を加える。

こ０＠液を０℃に冷却し、メタク四ル過安息香ａｌＬａ
ｓｔを１０分かけて加える。次いで溶液を１０℃で１０
分間攪拌し、エーテル８００−中に注ぐ。沈殿をドレー
ンし、エーテルで洗い、次いで減圧下で無水リン酸上で
乾燥する。

ＭＭＲスペクトル １１：　　ｔ０５ｐｐｍ（Ｅ・、ピリジン、Ｄ、Ｊ−４
Ｈ襲）−１１１：　　＆４０ＰＰ１１１（Ｂ４＃　　ビ
リジｙ、ｍ）−１ｍＨ＆１０ＰＩ＞鳳（）ｉｍ、　ピリ
ジン、Ｍ）−１１１：　　７．ｔｏｐｐ醜（１１ｓｐピ
リジン、Ｍ）１１：　　４００１１ｍ（虐ＯＢ、Ｍ）−
［：４７０〜ａ５０ｐｐｍ（１＠、Ｂｙ、Ｏ’１４ＢＭ
”、ｍｏｌｌｌ、Ｍ）−２１１：　　　４４０ｐｐｍ（
Ｏシｅ、ムＢ、ＪＡＢ＝　１５ｉＭ　）−２１１；　　
！ＬＪＯｐｐｍ（０１１１８→Ｏ，ムＢ、　ＪＡＢ−１
７Ｈ１） ａ）　　ジフェニルメチル８−オキシド−１０３−（］
］Ｉ−アリル２−ピリジニオチオメチル７−アミノ５−
セフエフ４−カルボキシレートの塩化物の塩酸塩 上記Ｏａ）　で得られ喪生酸物工５ｔをメタノールｓｏ
ｗｔｙｃ溶かした溶液にジフェニルジアゾメタンの溶液
５０−を２０℃で添加する。溶液をこの温度で５０分間
放置し、次いでジフェニルジアゾメタン洛液４０−を添
加し、混合物を２０℃で１時間放置する。

これを蒸発させて乾燥し、少量の塩化メチレンに溶解さ
せ、その溶液をエーテル中に注ぐ。固体をドレーンし、
エーテルですすぎ、減圧で乾燥する。

この生成物は例１５ｅ）で得られたものと同じである。

・）ＯＭ−４０８７４ 上の生成物を用いて、例１５ｆ）およびｇ）に示したと
お夛に操作し、生成物ＯＭ　４　ｆｉ′□８７４を得る
。

例１７ ７−（２−（２−アＬ〕４−チアゾリル）２−（２−カ
ルボキシ２−プロピルオキシイミノ）アセドア建ド１５
−（Ｍ−アリル２−ピリジニオチオメチル）５−セフエ
フ４−カルボキシリック８−オキシド−１アシツドの塩
化物の塩酸塩、シン異性体 操作は例１５ｆ）までに示し九とお夛であシ、こうして
得られる保繰され良化合物を例２で示したようにギ酸中
Ｏ濃塩酸で処理する。

化合物は同じようにして単離される。

生成物（Ｉｍ）は、それらの薬理学的特性、よル詳細に
はそれらの静画作用について調査され良。

試験管内の静菌作用は固体媒体中で希釈検定法により測
定された。得られた結果は最少阻止濃度（Ｍ工０−μｆ
／−）で表わされ、かつエンテロバクタ−属およびシュ
ードモナス属の種々の株に関して示される。

比較のために、先行技術に記載され九２つの類似し死生
酸物（下記の化合物ムおよびＢ）について得られた結果
を付は加えた。

化合物ム・・・７−（２−（２−アミノチアゾリル）２
−カルボキシメトキシイミノアセトアミトつ５−（２−
ピリジルチオメチル）３−セフエフ４−カルボキシリッ
ク８−オキシド−１アシツド、シン異性体 化合物Ｂ・・・７−（２−（２−アミノ４−チアゾリル
）２−（２−カルボキシ２−プルピルオキシイ建））ア
セトアミド］！Ｓ−（Ｍ−メチル２−ピリジニオチオメ
チル）Ｓ−ｔフェノ４−カルボン酸、シン異性体 得られた結果を表３に示す。

これらの結果は、セファロス、ボリン系の抗生−質に対
して通常はとんど感受性を有さない株、すなわちエンテ
ロバクタ−属およびシュードモナス属に対する本発明に
よる生成物の特に興味ある活性を示すものである。

対照生成物ムと比較して、生成物（１）は次の株、すな
わちシトロバクタ−属、エンテロバクタ−属、竜うチア
属およびシュードモナス属に対して驚くべき活性を示し
、一方りレブシエラ属およびプロプウス属に対する対照
生成物の活性と少なくとも同等の活性を維持する。

対照生成物Ｂと比較して、生成物通はシトロノ（タター
属、プロテウス属およびエンテロバクタ−属に対して断
然大きな活性を示し、一方他の株に対して同じオーダー
の大きさの活性、時にはそれより大きな活性を維持する
。

さらに、動物について行なわれた試験は本発明による生
成物には毒性がないことを示し、それらの毒性はセファ
ロスポリン系の化合物の毒性に匹敵する。

したがって、本発明の生成物は医薬ま九は獣医薬におけ
る抗生物質として使用する仁とができる。

それら社感受性曹による全ての細菌感染において用いる
ことが゛できる。

製薬組成物は化合物（１）からそれらの酸の形、または
それらの溶解度が不十分な場合には塩の形で作られる。

製薬組成物は固体″ｔｉは液体であってよく、そして例
えば錠剤、カプセル、顆粒、軟膏、クリーム、ゲルｔ＋
は注入できる製剤であってよい。

用量はかな９０割合で変動し、そして特に治療すべき感
染の型および重さによって決ｉル、かつ投与方法によっ
て決まる。成人に対して注入経路によって投与するとき
には、たいていα２５０〜４ｆ７日である。

本発明の生成物を１有する製薬組成物の例として、 ０Ｍ４０８７４ｂ　　　　　Ｉｆ 注入できる製剤用Ｏ水　　５− 炭酸ナトリウム　　　　　ｐＨ瓜３に調整するのに十分
な適量 を含有する注入できるアンプルが作られる。

手続補正書（方却 昭和５７年　１２月　１７日 特許庁長官殿 （特許庁審査官　　　　　　　　　　　　殿）ｌ、事件
の表示 昭和５７年特許願第　１９９８３７　号２、発明の名称 新規なセファロスポリンおよびその製法３、補正をする
者 事件との関係゛特許出願人 名　称　サノフイ・ノシエテ・アノニム霞が関ピル内郵
便局　私書箱第４９号

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式： （１） （式中、 Ｒ１はＩｔたは０Ｉｉ＝であ夛、ＩＩ、はＯＨａであ）
   、またはＲ１と１．は−緒になってｔ３−プロピレン基
   を表わし、 Ｒｓは低級アルキル基、低級アルケニル基を九社低級ア
   ルキニル基、まえはａ　Ｉｌ、ｏ　ｏ　ｏムＬｋ基（Ａ
   ｊｌｃは低級アルキル基を表わす）を表わし、Ｒ４はピ
   リジン激の自由位置を占めている１ＫまえはＯＨを示し
   、チオメチル基の硫黄原子社ピリジン項の窒１ＡＯオル
   トま九社パラ位に結合しており、ムは水素、カチオン、
   または容易に加水分解できるか又は代曹的に変わクヤす
   く、かつ製薬的に受容できるエステル４Ｌ＜はヘミアセ
   タールを表わし、そして Ｘは製薬的に受容できる無機酸また岐有機酸から誘導さ
   れるアニオン、例えば塩化物、臭化物、酢酸塩、トリフ
   ルオ四酢酸塩、ギ酸塩等を表わす。〕で示され、かつシ
   ン、アンチ形ま九はこれｃ？ｏ異性体Ｏ混合物Ｏ形であ
   る新規なセファロスポリン。 ２）式： ％式％ で示される７−（２−（２−アミノ４−チアゾリル）２
   −（２−カルボキシ２−プロピルオキシイミノ）アセト
   アミド３５−（Ｍ−アリル２−ピリジニオチオメチル）
   ５−セフエフ４−カルボキシリツクーーオキシド−１ア
   シツドのシン異性体の製薬的に受容できる無機塩ｉ九は
   有機四級塩、および 前記塩Ｏ少なくとも１つのカルボキシル基り塩化、エス
   テル化ま喪はヘミア竜タール化、および場合によりては
   前記塩のアミン基の塩化によって得られる生成物 の内から選択される、前項１）記載Ｏ化合物。 ３）式： で示される上記酸のシン異性体の分子内＆！ｇ級塩、お
   よび前記分子内塩の酸基の塩化ま九はエステル化または
   へ建アセタール化、および場合によっては前記塩のアミ
   ン基の塩化によって得られる生成物 Ｏ内から選択される、前記１）記載の化合物。 ４）　　７−　（２−（２−アミノ４−チアゾリル）２
   −〔２−カルボキシ２−プロピルオキシイし０アセドア
   イド〕３（Ｍ−アリル２−ピリジニオチオメチル）３−
   セフエフ４−カルボキシリツクＢ−オキシド−１アシツ
   ドのトリフルオロ酢酸塩、塩酸塩の臭化物および塩酸塩
   の塩化物の内から選択される前項１）記載の化合物。 ５）第１工程において、ｔ−ブチル８−オキシド−１０
   ７−アミノ３−ブームメチル３−セフエメカルボキシレ
   ート０ ％式％ （式中、Ｐは保護基である。） で示される活性化した酸に．よるアシル化を非プロトン
   極性Ｓ媒中で行ない、次いで 第２工１１において、上記で得られる生成物を式で示さ
   れるピリジン２−チオンまたはピリジン４−チオンと非
   プロトン極性溶媒中でＯ〜５０℃Ｏ亀度で反応させ、さ
   らに酸基上に用いられ九保護基を酸性媒体中で加水分解
   することによって除去することから成る、 前項１）記載の式ｍ（式中、ムは菖である。）Ｏ化合物
   の製法。 ６）成層−（式中、ムはＲである。）の化合物を無機ま
   たは有機塩基、もしく社アルコールで処理することから
   成る、前項１）記載０式Ｉ（式中、ムはＨとは異なる基
   である。）Ｏ化合物の製法。 ７）セファロスポラン７一本ルミルアミノ酸（遊離形ま
   九はアルカリ塩の形である）を式：で示されるビリ°ジ
   ン２ーチオンまたはピリジン４−チオンで，緩衝剤を加
   え九本溶液中またはアルカリ塩安定剤の存在下で４０〜
   ８０℃Ｏ温度て処通し、場合によってはこうして得られ
   る化合物から酸０作用によシ皺カルボン酸を単離し、得
   られる生成物を過酸化水素または過酸で処理し、得られ
   る生成物のカルボキシル基を変わシャすい基によってエ
   ステル化し、得られる式： （式中、２は無機アニオンを表わす） で示されるスルホキシドを脱保護して相轟する７−７Ｚ
   ノ誘導体が得られるようにし、ζうして得られるアミン
   誘導体を式： （式中、！ｒはアミン基の保護基を表わす。）で示され
   る酸の塩化物でアシル化して、アミンおよびカルボン酸
   基が変わ）やすい保護基によって保護されているセファ
   ロスポリンの誘導体を得、そして後者の化合物を無機ま
   たは有機０強酸０作用によって脱保護することから成る
   一１弐厘０化合物の製法。 ８）アミン基が保護されているセファロスポリンσを式
   ： で示されるピリジン２−チオンまたはピリジン４−チオ
   ンによって、緩衝剤を加えた水溶液中またはアルカリ塩
   安定剤の存在下で４０〜ａｏｃｏ温度で処理し、こうし
   て得られる化合物０アシル連鎖を四級塩の形で分割、単
   離し、得られる生成物を過酸化水素または過酸で処理し
   て式：（式中、Ｒ，とＲ４は前項１）で定義したとおシ
   であり、ｚは無機アニオンを表わす。） で示されるスルホキシドを得、得られるスルホキシドを
   変わシャすい基でエステル化し、得られるエステルを式
   ： （式中、テｒはア建）基の保護基を表わす。）で示され
   る酸の塩化物によってアシル化し、そしてアミンおよび
   カルボキシル基によって導入された保護基を無機または
   有機０強酸によって除去することから成る、前項１）記
   載の化合物ＯＩｌ法。 ９）式： （式中、只１と剪は前項１）に示し九意味を有し、Ｕは
   水素ま九は加水分解および水素化分解によって除去し中
   すい基、および水素またはホルミル基を表わす、、） で表わされる７−アミツセフアロスボリンＢ−オキシド
   −１゜