NO823740L - Fremgangsmaate til fremstilling av cephalosporinderivater - Google Patents

Fremgangsmaate til fremstilling av cephalosporinderivater

Info

Publication number
NO823740L
NO823740L NO823740A NO823740A NO823740L NO 823740 L NO823740 L NO 823740L NO 823740 A NO823740 A NO 823740A NO 823740 A NO823740 A NO 823740A NO 823740 L NO823740 L NO 823740L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ppm
group
acid
formula
compound
Prior art date
Application number
NO823740A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernard Labeeuw
Ali Salhi
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of NO823740L publication Critical patent/NO823740L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Carbon Steel Or Casting Steel Manufacturing (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av cephalosporinderivater som har interessante, særlig medisinske, egenskaper.
Nærmere bestemt vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte til fremstilling av nye cephalosporinderivater som i 3-stilling er substituert med en pyridyltiometylgruppe.
Fra belgisk patentskrift 866.038 er det kjent en serie cephalosporinsulfoksyder og sulfoner med formelen:
hvor X = SO, S02.
Blant radikalene som er angitt for A nevnes det i patent-skriftet gruppen Cr^SR,^, hvor kan være pyridyl som eventuelt er substituert.
Cephalosporinene med formelen (I) anses for å ha en meget sterk antibakteriell virkning mot grampositive og gramnegative bakterier og være meget effektive mot stafylokokker som danner penicillinase.
Dessuten er det fra BRD-patentskrift 2.921.332 kjent en familie cephalosporiner med den generelle formel: hvor Y særlig er
Nevnte cephalosporinerfoppgis å være antibiotika med et vidt spektrum. ^"'x/
Formålet med den foreliggende oppfinnelse er å frembringe cephalosporiner som har en ant-ib^akteriell profil som avviker sterkt fra den forbindelsene ji følge de ovennevnte patentskrifter har. Faktisk har forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen en bemerkelsesverdig aktivitet mot tarmbakterier, blant annet pro-dusenter av ø-laktamaser, en god aktivitet mot Pseudonomas og en svak aktivitet mot stafylokokker.
Cephalosporinene som fremst/illes har den generelle formel:
hvor:
R^er hydrogen eller en metylgruppe,
R2er en metylgruppe, eller
R^og R2danner sammen en 1,3-propylengruppe,
R3er en lavere alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe, en lavere alkynylgruppe eller en gruppe CI^COOAlk, hvor Alk er en lavere alkylgruppe,
R^er H eller OH i en ledig stilling i pyridinringen, mens svovelatomet i tiometylgruppen er bundet til o- eller p-stilling i forhold til nitrogen i pyridinringen,
A er hydrogen, en kation eller en ester eller hemiacetal som er lett hydrolyserbar eller metabolisk labil og farmasøytisk akseptabel, og
X er en anion av en mmeralsyre eller organisk syre som er farmasøytisk akseptabel, såsom klorid, bromid, acetat, trifluoracetat og formiat.
Under visse betingelser er det likeledes mulig å omdanne det kvaternære ammonium til salt ved hjelp av karboksylgruppen
^, —-— *~ i cefem-kjernen. I dette tilfelle eksisterer ikke X. Disse indre salter utgjør en del av oppfinnelsen.
Med lavere alkyl menes et mettet, alifatisk hydrokarbonradikal som inneholder opptil 4 karbonatomer.
Med lavere alkenyl menes et alifatisk hydrokarbonradikal med en dobbeltbinding og opptil 4 karbonatomer.
Med lavere alkynyl menes et alifatisk hydrokarbonradikal med en trippelbinding og opptil 4 karbonatomer.
Med kation menes her en alkali- eller jordalkalimetallion, fortrinnsvis kalium eller kalsium, eller ammonium dannet ved protonisering av et farmasøytisk akseptabelt organisk amin, såsom etylendiamin, etanolamin, trimetylamin o.l., hvorved det dannes addisjonssalter.
Med ester eller hemiacetal som er lett hydrolyserbar eller metabolisk labil og farmasøytisk akseptabel menes radikaler som ftalidyl, pivaloyloksymetyl, acetoksymetyl, etoksykarbonyloksy-metyl, 1-(etoksykarbonyloksy)ety1, acetonyl, a-metoksy, a-karbometoksymetyl, karbometoksymetyl, karbetoksymetyl o.l.
Oppfinnelsen vedrører særlig fremstilling av forbindelser med formelen III valgt blant: et kvaternært, mineral eller organisk, farmasøytisk akseptabelt salt av synisomeren av 4-karboksy-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(2-karboksy-2-propyloksyimino)acetamido]-3-(2-N-allyl-piridinotiometyl)-3-cefem-l-S-oksyd med formelen:
og de forbindelser som oppnås ved omdannelse til salt, ved forestring eller hemiacetaldannelse av minst én karboksygruppe i saltet, og eventuelt saltdannelse av aminogruppen i saltet, samt de indre, kavternære salter av synisomeren av ovennevnte syre, hvilke salter har formelen
samt forbindelsene som oppnås ved saltdannelse, ved forestring eller hemiacetaldannelse av syregruppen i det indre salt, samt eventuell saltdannelse av aminogruppen i saltet.
Oppfinnelsen vedrører særlig fremstilling av trifluorace-tatet av synisomeren av 4-karboksy-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(karboksy-2-propyloksyimino)acetamido]-3-(2-N-allylpyridinotio-metyl)-3-cefem-l-S-oksyd eller bromidet eller kloridet av denne karboksylsyre.
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formelen (III):
Første trinn består i å acylere synisomeren av 4-tert-butylkarboksy-7-amino-3-brom-3-cefem-l-S-oksyd (IV) med syren (V). Før acyleringsreaksjonen utføres er det ønskelig å sub-stituere aminogruppen i syren (V) med en beskyttelsesgruppe som senere lettvint lar seg fjerne. Det kan anvendes de grupper som vanligvis anvendes ved organiske synteser for beskyttelse av aminer, særlig tritylgruppen. For å utføre acyleringsreaksjonen er det nødvendig å aktivere karboksylgruppen i forbindelsen (V), fortrinnsvis ved omdannelse til anhydrid ved hjelp av et karbodiimid, vanligvis dicykloheksylkarbodiimid.
Aktiveringsreaksjonen utføres i et vanlig organisk løs-ningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, ved en temperatur på mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis omgivelsestemperatur. Aktiveringsreaksjonen utføres eventuelt ved tilsetning av en hydroksylforbin-delse, såsom 1-hydroksybenzotriazol.
Den derved oppnådde løsning fra acyleringsreaksjonen, til-settes etter frafiltrering av det dannede dicyklourea til en løsning av forbindelsen (IV) i et aprotisk polart løsningsmiddel, såsom dimetylformamid. Tilsetningen av de to reaktanter kan også utføres i omvendt rekkefølge.
Ved omsetning av den derved oppnådde forbindelse (VI) med pyridintion-2 eller pyridintion-4 (VII), som på nitrogenatomet har en substituent R, og eventuelt er substituert i ringen med R4, fremstilles forbindelsen (VIII) i form av kvatérnært ammonium-bromid.
Reaksjonen utføres i et vanlig aprotisk polart løsnings-middel, såsom dimetylformamid eller N,N-dimetylacetamid, ved en temperatur på mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur .
Forbindelsen (VIII) isoleres ved utfelling ved tilsetning av et løsningsmiddel hvori den er lite løselig, såsom isopropyleter, hvoretter den renses på i og for seg kjent måte, fortrinnsvis ved kromatografi på silikagel.
Rekkefølgen av operasjoner som muliggjør omdannelse av bromderivatet (IV) til forbindelsen (VIII) kan likeledes utføres i omvendt rekkefølge, erstatning av bromderivatet (IV) med tionet (VII) etterfulgt av acylering av nitrogenet med syren (V).
For å komme frem til forbindelsen (III) hvor n = 1, fjernes til slutt beskyttelsesgruppene på aminet og karboksylgruppene samtidig på i og for seg kjent måte, særlig ved hydrolyse i surt miljø under anvendelse av en organisk syre, såsom maursyre eller trifluoreddiksyre.
Når det gjelder utgangsmaterialene som anvendes ved fremgangsmåten, er forbindelsene (IV) og forbindelsene (V) samt deres derivater hvor aminogruppene er blokkert med en beskyttelsesgruppe kjente.
Pyridintionene (VII) kan fremstilles fra de tilsvarende brompyridiner ifølge ligningen:
Det ovenfor angitte skjema for fremstilling av pyridintioner-2 gjelder likeledes for fremstilling av pyridintioner-4 fra 4-brompyridiner.
Det første trinn består i kvaternisering av et brompyridin som eventuelt ér substituert, ved omsetning med et bromid R3Br. Det foretas som oftest koking med tilbakekjøling av reaktantene.
Omsetning av det derved oppnådde kvaterriære derivat med kaliumhydrogensulfid i vandig løsning fører til pyridintionet
(VII).
Forbindelsene (III) ifølge oppfinnelsen kan likeledes fremstilles fra 7-formylamino-cephalosporinsyre ifølge reaksjons-skjemaet:
hvor Tr = trityl og
Z = en mineralanion.
Første trinn er omsetning av et pyridintion (VII) med 7-formylamino-cephalosporinsyren (IX), eller fortrinnsvis med et alkalisalt av denne. Det arbeides derved i vandig løsning i nærvær av natriumjodid ved en temperatur på mellom 40 og 80°C. Forbindelsen (X) isoleres deretter som pyridyljodid og eventuelt alkalisalt.
For det etterfølgende trinn frigjøres karboksylsyregruppen ved hjelp av en syre, såsom saltsyre, og av stabilitetsgrunner omdannes fortrinnsvis pyridyljodidet til klorid ved passering gjennom en ionebyttersøyle i form av hydroklorid.
Forbindelsen (X) omdannes deretter til det tilsvarende
sulfoksyd (XI) ved omsetning med hydrogenperoksyd eller en persyre, såsom m-klorperbenzoesyre. Sulfoksydet (XI) omdannes deretter til en ester (XII) hvor gruppen Y er en gruppe som senere lett lar seg fjerne, såsom difenylmetyl-, tert-butyl- eller trimetylsilylgruppene.
Forbindelsen (XII) deformyleres på aminonitrogenet ved omsetning med f.eks. tionylklorid i metanol. 7-aminoforbindelsen isoleres i form av hydroklorid (XIII). Dette acyleres på nitrogenet under anvendelse av kloridet av syren:
hvor Tr = trityl.
Acyleringsreaksjonen utføres i et løsningsmiddel, såsom metylenklorid, i nærvær av dimetylanilin. Derved oppnås det beskyttede cephalosporin (XIV), som ved behandling i sterkt surt miljø fører til forbindelsene (III) ifølge oppfinnelsen. Spesielt kan det anvendes en blanding av saltsyre og maursyre for å ut-føre debeskyttelsen, eller trifluoreddiksyre.
Forbindelsene (III) kan også fremstilles fra cephalosporin C etter følgende reaksjonsskjerna:
Første trinn består i blokkering av den primære amino-gruppe i cephalosporin C med en beskyttelsesgruppe A på i og for seg kjent måte.
Blant de anvendbare beskyttelsesgrupper kan det nevnes ftalidyl- og etoksykarbonylgruppen. Ved å utgå fra forbindelsen (XVI) oppnås den kvaternære ammoniumforbindelse (XVII) ved omsetning med et etylpyridintion (VII). Det arbeides i vandig løsning i nærvær av natriumjodid og natriumbikarbonat for å omdanne utgangsforbindelsens karboksylgruppe til salt. Deretter spaltes acylkjeden i forbindelsen (XVII). Etter at karboksylgruppene i forbindelsen (XVII) er blokkert, f.eks. ved dannelse av trimetylsilylester, foretas spaltingen av acylkjeden ved omsetning med fosforpentaklorid i en alkohol, såsom metanol, eller i en diol, såsom 2,3-butandiol. Forbindelsen (XVIII) isolderes derved i form av hydroklorid av det primære amin og i form av pyridinklorid (X = Cl ).
Forbindelsen (XVIII) omdannes til det tilsvarende sulfoksyd ved omsetning med en organisk persyre, såsom m-klorperbenzoesyre, i surt miljø.
Syren (XIX) forestres med en ustabil gruppe, såsom difenylmetyl- eller -tert-butylgruppen for fremstilling av esteren (XIII), eller den beskyttes med en trimetylsilylgruppe.
Ved å utgå fra forbindelsen (XIII) oppnås forbindelsene (III) i to trinn slik som angitt ovenfor.
Forbindelsene XII, XIII, XIX og XX er nye og er vesentlige mellomprodukter i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. De kan angis med følgende generelle formel:
hvor R^, R^og Z er som angitt ovenfor, U er hydrogen eller en gruppe som er lett å fjerne ved hydrolyse eller hydrogenolyse, og W er hydrogen eller en formylgruppe. Forbindelsene (XXI) ovenfor samt deres syreaddisjonssalter eller mineralsalter representerer et eventuelt ytterligere aspekt ved oppfinnelsen.
Forbindelsene med formelen (XXI) hvor U, R4og W er hydrogen, R^er allyl og Z er klor og deres hydroklorider, samt forbindelsen (XXI) hvor U og R^er hydrogen, W er formyl, R^er allyl og Z er klor er de foretrukne mellomprodukter.
Forbindelsene (III) ifølge oppfinnelsen, hvor A er annet enn H, fremstilles på i og for seg kjent måte ved å utgå fra forbindelsene (III) hvor A er H.
Likeledes fremstilles mineralsaltene ved omsetning av forbindelsene (III) hvor A er H med en mineralbase, såsom natrium- hydroksyd eller kaliumkarbonat eller -bikarbonat i ekvimolare mengder. Reaksjonen utføres i et løsningsmiddel, såsom vann eller metanol, og det oppnådde salt isoleres ved inndampning av løsningen. Saltene av de organiske baser fremstilles ved omsetning av en løsning av syren (III) hvor A er H i et vandig løsningsmiddel eller en blanding av vanlige løsningsmidler i en ekvimolar mengde av den organiske base. Saltet isoleres ved utfelling med eter.
Estrene fremstilles ved kjente forestringsmetoder. F.eks. anvendes det med fordel omsetning av et halogenderivat med et salt av syren, f.eks. natriumsaltet. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et løsningsmiddel som er i stand til å løse utgangssyre-derivatet, f.eks. i dimetylformamid.
Syn- og antiisomerene oppnås ved hensiktsmessig valg av reaktantene.
De etterfølgende eksempler muliggjør en bedre forståelse
av oppfinnelsen. J = Bindingskonstant.
Som det er vanlig innen denne familie av forbindelser har ikke forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen skarpe smeltepunkter, men bare dekomponeringspunkter som ikke gjør det mulig å karakterisere dem.
Forbindelsene karakteriseres følgelig ved hjelp av deres NMR-spektre opptatt ved 60 MHz og med heksametyldisiloksan som standard.
Dessuten ble det foretatt elementærmikroanalyser i hvert tilfelle, og disse stemte overens med de angitte formler.
Eksempel 1
Trifluoracetat av synisomeren av 4- karboksy- 7-[ 2-( 2- amino- 4-tiazolyl)- 2-( 2- karboksy- 2- propyloksyimino.) ] acétamido- 3 ( 2- N-allylpyridintiometyl)- 3- cefem- l- S- oksyd ( CM 40 874).
(III) R! = R2= CH3'R3= -CH2CH = CH2, R4 = H, A = H,
X = CF3COO~
a) N^ally_lgy.ridintion-2
En blanding av 5 g 2-brompyridin og 4,2 g allylbromid ble
oppvarmet ved 70°C i 2% time. Det ble tilsatt 10 ml aceton, og krystallene av N-allyl-2-brompyridinbromia ble frafiltrert og vasket med aceton og deretter med eter og tørket.
Det ble fremstilt en løsning av kaliumhydrogensulfid ved
å lede en strøm av hydrogensulfid inn i en løsning av 2,6 g
kaliumkarbonat i 40 ml vann inntil avfarging av fenolftalein. Det ble deretter tilsatt 2 g av den ovenfor fremstilte forbindelse og omrørt ved 20°C i 15 minutter. Etter tre gangers eks-traksjon med metylenklorid ble løsningen tørket med magnesium-sulfat og inndampet til tørr tilstand.
Det ble derved oppnådd 1 g N-allylpyridintion-2 i form av en gul olje.
<b>) §Ynisomeren_av_4-tert-butylikg tiazoly_l) -2- ( 2-tert-butoksy_karbony_l-2-prop_yloksy_imino) ] acet-amido-3-brormety_l23-cefem-l-S-oksy_d
(VI) R±= R2= CH3
Til en løsning av 5 g 4-tert-butyl-karboksy-7-amino-3-brommetyl-3-cefem-l-S-oksyd i 90 ml metylenklorid ble det tilsatt 1,72 ml trietylamin, 7,57 g 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-(tert-butoksykarbonyl-2-propyloksyimino)eddiksyre, 2,84 g dicykloheksylkarbodiimid og 0,1 g hydroksybenzotriazol. Blandingen ble omrørt i 15 timer ved omgivelsestemperatur, hvoretter det dannede dicykloheksylurea ble frafiltrert.
Etter avdamping av løsningsmidlet ble resten kromatografert i en søyle av 250 g silikagel. Ved eluering med en blanding av heksan : etylaceta = 50 : 50 (volum) ble det oppnådd 4,3 g av produktet.
NMR- spektrum (løst i deuterert dimetylsulfoksyd).
1H ved 8,70 ppm (NH-trit, singlett), 1H ved 8,07 ppm (NH-CO, dublett, J=9 Hz), 15H ved 7,25 ppm (H trit, singlett), 1H ved 6,72 ppm (H tiazol, singlett), 1H ved 5,88 ppm (H7, dobbel dublett, Jx=9 Hz, J2=4Hz), 1H ved 4,96 ppm (Hg, dublett, J=4 Hz), 2H ved 4,50 ppm (CH2Br, systemet AB, JAQ=12 Hz), 2H ved 3,77 ppm
c) Bromid_av_synisomeren_ay_4-ter £Yi5 miQ2liz£i552iYiiz 2.zi2ltert;butoksYkarbon^l-2-p_rogy_il .
oksy_imino22acetamido;3^|2;N-al^ l-S-oksy_d
(VIII) Rj^= R2CH3, R3 = CH2-CH = CH2, R^ = H
En blanding av 0,79 g av det ovenfor fremstilte bromderi- vat og 0,14 g N-allylpyridin-tion-2 i 4 ml N,N-dimetylformamid ble hensatt i 3 timer ved 20°C. Det ble utfelt ved tilsetning av isopropyleter, og det faste stoff ble frafiltrert og vasket med isopropyleter. Det faste stoff ble løst i minst mulig metylenklorid og kromatografert i en søyle av 20 g silikagel.
Ved eluering med en blanding av metylenklorid og metanol = 90 : 10 (volum) ble det oppnådd 0,65 g av forbindelsen,
d) CM_40_874
En løsning av 0,57 g av den ovenfor fremstilte beskyttede
forbindelse i 6 ml trifluoreddiksyre ble hensatt i 45 minutter ved 20°C. Løsningen ble konsentrért under vakuum til ca. 3 ml, hvoretter det ble utfelt ved tilsetning av eter. Det faste stoff ble frafiltrert og tørket.
Derved ble det oppnådd 0,39 g av forbindelsen.
NMR- spektrum
1H ved 9,05 ppm (HgIpyridin, dublett, J=5 Hz), 1 H ved 8,50
ppm (NHCOm dublett, J=9 Hz), 1 H ved 8,35 ppm (H4, pyridin, multiplett), 1 H ved 8,20 ppm (H3, pyridin, dublett, J=7 Hz), 1 H ved 7,95 ppm (Hj-, pyridin, multiplett), 4 H mellom 7 og 10 ppm
(2 COOH, NH»), 1 H ved 6,82 ppm (H tiazol, singlett), 2 H ved 6,0 ppm (H? og CH=, multiplett), 5 H mellom 5,0 og 5,6 ppm (CH2N , CH2= og Hg, multiplett), 1 H ved 4,5 ppm (CH2S, A av systemet
AB, JAB=13 Hz), 1 H ved 4,32 ppm (CH2S, B av systemet AB, JAB=
13 Hz), 1 H ved 4,0 ppm (CH2S—> 0, A av systemet AB, JAB=17 Hz),
1 H ved 3,8 ppm (CH £ -S—-> 0, B av systemet AB, JA, B=17 Hz), 6 H ved 1,45 ppm
, singlett).
Eksempel 2
Bromid av synisomeren av 4- karboksy- 7- f 2-( 2- amino- 4- tiazolyl)-2-( 2- karboksy- 2- propyloksyimino)] acetamido- 3-( 2- N- allylpyri-diniotiometyl)- 3- cefem- l- S- oksyd- hydroklorid ( CM 40 874 b)
9,3 g av den beskyttede forbindelse fremstilt i eksempel le) ble løst i 55 ml maursyre (99%ig), hvoretter det ble dråpe-vis tilsatt 3,3 ml konsentrert saltsyre og omrørt 1 time ved 25°C. Det dannede faste stoff ble frafiltrert og vasket med 25 ml 50 prosentig maursyre. Filtratet ble inndampet til tørr tilstand under vakuum ved omgivelsestemperatur. Resten ble løst igjen i 100 ml absolutt etanol, hvoretter det igjen ble inndampet til tørr tilstand under vakuum ved omgivelsestemperatur.
Deretter-ble resten løst i 50 ml metanol, og løsningen ble helt under omrøring i 300 ml eter. Bunnfallet ble frafiltrert og vasket med eter.
Det ble således oppnådd 6,5 g av forbindelsen som ble renset ved oppløsning i 50 ml metanol, og denne løsning ble lang-somt helt i 300 ml eter under omrøring.
Etter filtrering og tørking ble det til slutt oppnådd 6,2 g CM 40 874 b.
NMR- spektrum
1 H ved 9,10 ppm (Hg, pyridin, dublett, J=6 Hz), 1 H ved 8,80
ppm (NHCO, dublett, J=9 Hz), 1 H ved 8,35 ppm (H4, pyridin, triplett, J=8 Hz), 1 H ved 8,22 ppm (H3, pyridin, dublett, J=8 Hz), 1 H ved 7,94 ppm (H5>pyridin, triplett, J=6 Hz), 1 H ved 7,00 ppm (H tiazol, singlett), 2 H ved 6,00 ppm (H? og -CH=, multiplett), 5 H mellom 5 og 5,5 ppm (Hg, CH2N<+>, CH2 = , multiplett), 2 H ved 4,45 ppm (CH2S, multiplett), 2 H ved 4,0 ppm (CH2S—} O, multiplett).
Eksempel 3
Indre salt av synisomeren av 4- karboksy- 7-[ 2-( 2- amino- 4- tiazolyl)-2-( 2- karboksy- 2- propyloksyimino)] acetamido- 3-( 2- N- allylpyridinio-tiometyl ) - 3- cef em- l- S- oksyd ( CM 40 874 a)
Til en løsning av 0,3 g av det i eksempel 2 oppnådde
CM 40 874 b, ble det tilsatt 0,7 g ionebytterharpiks "Amberlite IRA 400" i form av acetat, hvoretter det ble omrørt i 35 minutter ved omgivelsestemperatur. Harpiksen ble frafiltrert og vasket med vann, mens løsningen ble inndampet til tørr tilstand under vakuum ved omgivelsestemperatur. Resten ble løst i 10 ml etanol, hvoretter det ble inndampet til tørr tilstand ved vanlig temperatur. Resten ble opptatt i eter, og det faste stoff ble frafiltrert. Etter tørking ble det oppnådd 0,21 g av det indre salt.
NMR- spektrum
1 H ved 8,5 ppm (NHCO, dublett, J=9 Hz), 1 H ved 8,0 ppm (Hg' pyridin, dublett, J=6 Hz), 1 H ved 7,45 ppm (H3pyridin, dublett, J=8 Hz), 1 H ved 7,30 ppm (H4 pyridin, multiplett), 2 H ved 7,25 ppm (NH2, bred singlett), 2 H ved 6,80 ppm (H tiazol, +H5 pyridin, multiplett), 2 H ved 6,00 ppm (H? og -CH=, multiplett), 7 H ved 5,10 ppm (Hg, CH2N<+>, CH2S-, CH2 = , multiplett), 1 H ved 4,25 ppm (CH2S—> 0, A av systemet AB,<J>AB<=1>7Hz), 1 H ved 3,80 ppm (CH2S—> O, B av systemet AB, JAB=17 Hz), 6 H ved 1,45 ppm
Eksempler 4- 9
Det ble arbeidet som i eksempel lc) med bromderivatet fra eksempel lb) som utgangsmateriale med forskjellige pyridintioner.
Etter fjerning av beskyttelsesgrupper fra de oppnådde forbindelser slik som angitt i eksempel ld) ble det oppnådd de forskjellige forbindelser III som er angitt i tabell 1.
I denne tabell er det i tillegg til strukturen og data for de fremstilte forbindelser III likeledes angitt forsøksbetingel-sene (temperatur og varighet) for reaksjonen vedrørende substitu-sjon av bromderivatet med tionen som varierer med de anvendte reaktanter.
Eksempel 10
Trifluoracetat av synisomeren av 4- karboksy- 7-\ 2 -( 2- amino- 4-tiazolyl)- 2 -( 1- karboksy- l- cyklobutyloksyimino)] acetamido- 3-( 2- N- allylpyridiniotiometyl)- 3- cefem- l- S- oksyd ( CM 40 914)
(III) R1+ R2= (CH2)3, R3 = CH2 = CH - CH2#R4= H, A = H,
X~ = CF3COO~
a) Sy_nisomeren_av_4-tert-buty_l;
t:i§52iYi!l2M l^tert-butoksYka^S^ ) ] -
Til en løsning av 4,4 g 4-tert-butyl-karboksy-7-amino-3-brommetyl-3-cefem-l-S-oksyd-hydroklorid i 70 ml vannfri metylenklorid ble det under nitrogenatmosfære tilsatt 1,5 ml trietylamin, 5,1 g av synisomeren av 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-(l-tert-butoksykarbonyl-l-cyklobutyloksyimino)eddiksyre, 2,4 g dicykloheksylkarbodiimid samt 0,1 g 1-hydroksybenzotriazol. Det ble omrørt i 1 time ved omgivelsestemperatur, hvoretter det dannede dicykloheksylurea ble frafiltrert og løsningen konsentrert til 20 ml under vakuum. Deretter ble det kromatografert i en søyle av 150 g silikagel.
Ved eluering med en blanding av heksan : etylacetat =
40 : 60 (volum) ble det etter avdamping av løsningsmidlet oppnådd 4,8 g av forbindelsen.
NMR- spektrum
1 H ved 7,90 ppm (NHCO, dublett, J=9 Hz), 15 H ved 7,26 ppm
(aromatiske'H, singlett), 1 H ved 6,97 ppm (NH-trityl, bred singlett), 1 H ved 6,65 ppm (H tiazol, singlett), 1 H ved 6,18 ppm (H^, dobbel dublett, J^=9 Hz, J2=4,5 Hz), 2 H ved 3,4 ppm (CH2S—> O, bred singlett), 6 H mellom 1,5 og 2,6 ppm (cyklo-
b) Bromid_av_sy_nisomeren_ay_4-tert §5}i02lil£iS52i^-'-) (^1-tert-butoksykarbony
i??iD2iIS22£§n)i^2l2li 2iyi5ilYlBY^i^i!}i2£i25?Styl2;3-cef em Under anvendelse av bromderivatet fra eksempel 9a) og ved å arbeide som i eksempel lc) med N-allylpyridin-tion-2 ble forbindelsen oppnådd som et fargeløst fast stoff.
c) CM_40_914
Med forbindelsen ovenfor som utgangsmateriale ble fjerning
av beskyttelsesgruppene utført som i eksempel ld).
NMR- spektrum
1 H ved 9,05 ppm (H6pyridin, dublett, J=6 Hz), 1 H ved 8,20 ppm
(NH - CO, dublett, J=9 Hz), 3 H mellom 7,6 og 8,5 ppm (H3>H4, H5pyridin, multiplett), 1 H ved 6,85 ppm (H tiazol, singlett), 2 H ved 6,0 ppm (H? og =CH, multiplett), 5 H mellom 4,8 og 5,5
ppm (Hg, CH2=, CH2N<+>, multiplett), 2 H ved 4,40 ppm (CH2S, bred singlett), 2 H ved 3,85 ppm (CH9S—> O, bred singlett), 6 H mellom
1,5 og 2,6 ppm (
, multiplett).
Eksempler 11- 12- 13
Det ble arbeidet slik som i eksempel 10b) med bromderivatet
fra 10a) som utgangsmateriale og med forskjellige pyridintioner.
Etter fjerning av beskyttelsesgruppene som angitt i eksempel ld) ble de i tabell 2 angitte forbindelser III fremstilt.
Eksempel 14
Trifluoracetat av synisomeren av 4- karboksy- 7-[ 2-( 2- amino- 4- tiazolyl)- 2-( 1- karboksy- l- etyloksyimino)] acetamido- 3-( 2- N- metylpyri-diniotiometyl)- 3- cefem- l- S- oksyd ( CM 40800).
(III) Rx = H, R2= CH3, R3 = CH3, R4 = H, A = H, X = CF3COO~
Det ble arbeidet slik som i eksempel 1, men i trinn b) ble synisomeren av 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-(2-tert-butoksykarbony1-2-oksyimino)eddiksyre erstattet med synisomeren av 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-(tert-butoksykarbonyl-2-propyloksy-imino)eddiksyre.
Trinnene c) og d) ble utført på samme måte og førte til forbindelsen CM 40800.
NMR- spektrum
1 H ved 9,0 ppm (Hg pyridin, multiplett), 0,4 H ved 8,65 ppm (NHCO, dublett, J=9 Hz), 0,6 H ved 8,60 ppm (NHCO, dublett,
J=9 Hz), 1 H ved 8,32 ppm (H4pyridin, multiplett), 1 H ved 8,10 ppm (H3pyridin, dublett, J- 6 Hz), 1 H ved 7,80 ppm (H^ pyridin, multiplett), 4 H ved 7,20 ppm (NH2, 2 COOH, bred singlett), 0,6
H ved 6,82 ppm (H tiazol, singlett), 0,4 H ved 6,80 ppm (H tiazol, singlett), 1 H ved 5,92 ppm (H?, dobbel dublett), Jx=9 Hz, J2=4 Hz), 1 H ved 5,0 ppm (Hg, multiplett), 1 H ved 4,60 ppm
(CH, multiplett), 1 H ved 4,50 ppm (CH2S, dublett, J=12Hz), 1 H
CH
ved 4,35 ppm (CH2S, dublett, J=12 Hz), 3 H ved 4,20 ppm (CH3N<+->, singlett), 1 H ved 4,0 ppm (CH2S—» O, dublett, J=17 Hz), 1 H ved 3,87 ppm (CH„S—> 0, dublett, J=17 Hz), 3 H ved 1,4 ppm (CH , multiplett). CH3
Fordoblingen av signalene fra protonene i gruppen -NH-CO og i tiazol antyder at CM 40800 foreligger i form av en blanding av to diasteroisomerer som følge av at det foreligger et asym-metrisk karbonatom i oksimsubstituenten.
Eksempel 15
Trifluoracetat av synisomeren av 4- karboksy- 7-[ 2-( 2- amino- 4- tiazolyl)- 2-( 2- karboksy- 2- propyloksyimino)| acetamido- 3-( 2- N- allyl-pyridiniotiometyl)- 3- cefem- 3- l- S- oksyd ( CM 40874)
a) J2did_av_3-^2-N-allyl£Yridini^ ^ll-kaliumkarb^ksylat
Til en løsning av 5,1 g natriumjodid i 25 ml vann ble det tilsatt 17 g av kaliumsaltet av 7-formylaminocephalosporinsyre og 12,7 g N-allylpyridintion-2.
Det ble omrørt i 4 timer ved 60°C. Etter avkjøling ble løs-ningen helt i 1,7 1 aceton, og bunnfallet ble frafiltrert, vasket med aceton og deretter med eter samt tørket under vakuum.
b) 3-^2-IN-allylgyridinotiomety }S aE52lS s.y.isYreklorid 20 g av den ovenfor fremstilte forbindelse ble løst i 100 ml vann og surgjort med 2N saltsyre til pH 1,5. Den vandige fase ble delt i et lett bunnfall og helt i en søyle av ionebytterharpiks "Amberlite IRA 68" i form av hydroklorid. Det ble eluert med vann, som ble avdampet til tørr tilstand, hvoretter resten ble opptatt i absolutt etanol som ble avdampet og resten ble opptatt i eter. Det faste stoff ble frafiltrert og tørket under vakuum.
NMR- spektrum
2 H ved 9,10 ppm (Hg, pyridin, NH CO, multiplett), 1 H ved 8,45 ppm (H4<*>pyridin, triplett-dublett), 2 H ved 8,10 ppm (H-CO-N,
H^' pyridin, multiplett),.1 H ved 7,95 ppm (H^' pyridin, triplett-dublett), 1 H ved 6,00 ppm (CH=, multiplett), 1 H ved 5,70 ppm (H?, multiplett), 5 H mellom 4,95 og 5,40 ppm (Hg, CH2N 4) og =CH2, multiplett), 2 H ved 4,45 ppm (CH2S av 3, systemet AB, JAB=13 Hz), 2 H ved 3,60 ppm (CH2S cyklisk, system AB, «JAB=17 Hz) ;
<c>) Klorid_av_4-karboksY;3-|2^N-a2U}i22l3-ce^e^-3-l-S20ksy_d
6 g av den under b) fremstilte forbindelse ble løst i 30
ml maursyre. 30 ml metanol ble tilsatt, hvoretter løsningen ble avkjølt til 5°C. I løpet av 5 minutter ble det tilsatt 2,7 g m-klorperbenzoesyre. Temperaturen fikk stige til 20°C igjen, hvoretter det ble omrørt ved denne temperatur i 30 minutter.
Uløselig materiale ble frafiltrert, og den oppnådde løs-ning ble helt i 600 ml eter. Det faste stoff ble frafiltrert, vasket med eter og tørket under vakuum.
NMR- spektrum
1H ved 8,96 ppm (Hg' pyridin, dublett, J=6 Hz), 2 H ved 8,30 ppm (H4' pyridin, NH CO, multiplett), 2 H ved 8,10 ppm (H3' pyridin, H-Co-N-, multiplett), 1 H ved 7,80 ppm (H5' pyridin, triplett-dublett, J=6 Hz), 1 H ved 6,0 ppm (CH=, multiplett), 1 H ved 5,90 ppm (H7, multiplett), 5 H mellom 5,0 og 5,50 ppm (CH2N<®>, CH2=,
H,, multiplett), 2 H ved 4,45 ppm (CH„S, system AB, JA=13 Hz),
0 ^ AB
2 H ved 3,95 ppm (CH2S—> 0, systemet AB, JAQ=17 Hz).
d) Kl2£id_av_4-difenylmetylkarbok
4,5 g av den under c) fremstilte forbindelse ble løst i
45 ml vann og tilsatt 130 ml av en løsning av difenyldiazometan i metylenklorid. Det ble under hurtig omrøring tilsatt 90 ml absolutt etanol mens pH ble holdt konstant ved tilsetning av konsentrert saltsyre.
Etter. 45 minutter ble løsningen avfarget. Det organiske sjikt ble dekantert, og den vandige fase ble reekstrahert med metylenklorid. De organiske ekstrakter ble kombinert og konsentrert til tørr tilstand. Resten ble opptatt i eter, og det faste stoff ble frafiltrert og tørket under vakuum.
NMR- spektrum
1 H ved 9,10 ppm (Hg<*>pyridin, dublett, J=5 Hz), 1 H ved 8,45 ppm (CO NH, dublett, J=9 Hz), 1 H ved 8,20 ppm (H4' pyridin, triplett, J=7 Hz), 1 H ved 8,10 ppm (H CO-, singlett), 1 H ved 8,0 ppm (H3' pyridin, dublett, J=7 Hz), 1 H ved 7,85 ppm (H5' pyridin, deformert triplett), 10 H ved 7,30 ppm (H aromatisk, multiplett), 1 H ved 6,85 ppm (COO CH ^» singlett), 2 H ved 6,0 ppm (H? + CH=, multiplett), 5 H mellom 5 og 5,5 ppm (Hg, CH2N ff), =CH2, multiplett), 2 H ved 4,45 ppm (CH2S, system AB, JAfi=13 Hz), 2 H ved 4,0 ppm (CH2S—> 0, systemet AB, JAB=17 Hz). e)<Klorid_av>_<difenylmetylkarbokg>^ Zl§2iD2lZl22^2?}l2lil§l2lS§Y§I^i[ÉE2!si2£i^ 3 g av den ovenfor fremstilte forbindelse ble løst i 10 ml metanol under inertatmosfære. Løsningen ble avkjølt til 10°C, hvoretter det i løpet av 5 minutter ble tilsatt 0,8 g tionylklorid mens temperaturen ble holdt under 20°C.
Deretter ble løsningen omrørt i 30 minutter ved 20°C og helt i 300 ml eter. Det faste stoff ble frafiltrert, vasket med eter og tørket under vakuum over fosforpentoksyd.
<f>) Klorid_av_SYnisomeren_av_4^dif^ £Yl§!?iD2lil£iazolY 1^-2 ~i.2-ter t-by^
i^iQ2!is*2ftamido-3-£2-N-allYl£Y^ l-S;oksyd
Synisomeren av 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-(tert-butoksy-karbonyl-2-propyloksyimino)eddiksyreklorid.
En suspensjon av synisomeren av 3,4 g 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-(2-tert-butoksykarbony1-2-propyloksyimino)eddiksyre ble suspendert i 20 ml metylenklorid under nitrogenatmosfære.
1,4 g fosforpentaklorid ble tilsatt, hvoretter det ble omrørt i 30 minutter mens temperaturen ble holdt under 0°C. Løsningen ble helt i 200 ml heksan, og det faste stoff ble frafiltrert og tørket under vakuum på fosforpentoksyd. Syrekloridet ble anvendt som det forelå.
3,3 g av det i avsnitt e) fremstilte derivat ble suspendert under nitrogenatmosfære i 30 ml metylenklorid. Suspensjonen ble avkjølt til 5°C, hvoretter det ble tilsatt 1,7 ml dimetylanilin og deretter det ovenfor fremstilte syreklorid mens temperaturen fikk stige igjen til 20°C. Etter omrøring i 1 time ble løsningen vasket med 30 ml 0,5 N saltsyre. Den organiske løsning ble tørket og konsentrert under vakuum til et volum på 10-15 ml. Denne løs-ning ble helt i 150 ml isopropyleter. Det faste stoff ble frafiltrert, vasket med isopropyleter og tørket under vakuum.
Det derved oppnådde råprodukt ble kromatografert i en søyle av 120 g silikagel. Ved eluering med en blanding av metylenklorid : metanol = 85 : 15 (volum) ble tittelforbindelsen oppnådd.
NMR- spektrum
1 H ved 9,05 ppm (Hg<1>pyridin, dublett, J=6Hz), 1 H ved 8,85
ppm (NH trit, bred singlett), 2 H ved 8,25 ppm (H4<*>pyridin,
NH CO, multiplett), 1 H ved 8,0 ppm (H3' pyridin, dublett, J=7 Hz), 1 H ved 7,80 ppm (H5#pyridin, triplett-dublett), 25 H ved 7,27 ppm (H aromatiske, multiplett), 1 H ved 6,85 ppm (H tiazol, singlett), 1 H ved 6,75 ppm (COOCH^, singlett) 2 H ved 5,95 ppm (H>7+ CH=, multiplett), 5 H mellom 5,0 og 5,5 ppm (CH2N^, CH2 = , Hfi, multiplett), 2 H ved 4,45 ppm (CH2S, systemet AB, JAB=13 Hz), 2 H ved 4,0 ppm (CH2S—> O, systemet AB, JAB=17 Hz), 6 H ved 1,40 ppm ((CH3)2-C-, singlett), 9 H ved 1,30 ppm
singlett).
g) CM_40_874
1 g av den under f) fremstilte beskyttede forbindelse ble
løst i 2 ml anisol og avkjølt til 5°C, hvoretter det ble tilsatt
10 ml trifluoreddiksyre. Temperaturen fikk stige igjen til 20°C
som den ble holdt på i 2 timer.
Trifluoreddiksyren ble avdampet under vakuum, og forbindelsen ble utfelt ved tilsetning av eter. Forbindelsen ble frafiltrert, vasket med eter og tørket.
NMR- spektrum
1 H ved 9,05 ppm (H^ pyridin, dublett, J=5 Hz), 1 H ved 8,50 ppm (NH CO, dublett, J=9 Hz), 1 H ved 8,35 ppm (H4' pyridin, multiplett), 1 H ved 8,20 ppm (H3<*>pyridin, dublett, J=7 Hz), 1 H ved 7,95 ppm (H^' pyridin, multiplett), 4 H mellom 7 og 10 ppm (2 COOH, NH2), 1 H ved 6,82 ppm (H tiazol, singlett), 2 H ved 6,0 ppm (H., og CH=, multiplett), 5 H mellom 5,0 og 5,6 ppm
( f)
(CH2N , CH2= og H6, multiplett), 1 H ved 4,5 ppm (CH2S, A av systemet AB, JAB=13 Hz), 1 H ved 4,32 ppm (CH2S, B av systemet AB, JAB=13 Hz), 1 H ved 4,0 ppm (CH2S—0, A av systemet AB, JAB=17 Hz), 1 H ved 3,8 ppm (CH2S—>O, B av systemet AB, JAB=17 Hz),
6 H ved 1,4 5 ppm
singlett).
Denne forbindelse er på alle måter identisk med forbindelsen fra eksempel 1.
Eksempel 16
Trifluoracetat av synisomeren av 4- karboksy- 7-[ 2-( 2- amino- 4- tiazolyl)- 2-( 2- karboksy- 2- propyloksyimino) ] acetamido- 3-( 2- N- allyl-pyridiniotiometyl)- 3- cefem- l- S- oksyd ( CM 40 874)
a) 7-|5-ftalamino^5;karboksYva
Til.en løsning av 213 g natriumjodid i 90 ml vann ble det
tilsatt en blanding av 71 g N-ftalylcephalosporin C og 23,2 g kaliumbikarbonat. Den ble oppvarmet til 60°C og omrørt ved denne temperatur i 1 time i 4 5 minutter.
Etter avkjøling til 10°C ble blandingen helt i 5 1 aceton under hurtig omrøring. Det faste stoff ble frafiltrert, vasket med aceton og med eter.
Forbindelsen ble tørket og løst i 500 ml vann. Løsningen ble avkjølt til 5°C og surgjort under omrøring ved tilsetning av 2 N saltsyre til pH 2,5. Det faste stoff ble frafiltrert, vasket med lite isvann og tørket under vakuum i nærvær av fosforpentoksyd.
b)<Hydrokl>orid_av_7-amino-3-^2^
15 g av forbindelsen fra eksempel a) ble under nitrogenatmosfære suspendert i 150 ml metylenklorid, hvoretter det ble tilsatt 13 ml dimetylanilin og 12 ml klortrimetylsilan. Temperaturen steg til 32°C, og det ble omrørt ved denne temperatur i 1 time. Denne løsning ble avkjølt til -50°C, hvoretter det ble tilsatt 10 ml dimetylsilan og deretter 16 g fosforpentaklorid. Det ble omrørt ved -50°C i 1 time og deretter ved -30°C i 2h time.
Blandingen ble helt i en løsning av 30 ml 2,3-butandiol
1 200 ml metylenklorid og avkjølt til -20°C. Blandingen ble om-rørt inntil dens temperatur hadde nådd ca. 20°C, hvoretter det faste stoff ble frafiltrert. Det ble vasket med metylenklorid og deretter med eter og tørket under vakuum over fosforpentoksyd.
NMR- spektrum
3 H ved 9,70.ppm (CH3<®>, bred singlett), 1 H ved 9,10 ppm (Hg* pyridin, dublett, J=5 Hz), 1 H ved 8,50 ppm (H^' pyridin, dublett, J=7 Hz), 1 H ved 8,10 ppm (H3" pyridin, dublett, J=7 Hz), 1 H ved 7,35 ppm (H(.' pyridin, triplett), 1 H ved 6,05 ppm (CH=, multiplett), 6 H mellom. 5 og 5,5 ppm (Hg, H-j/C^N^, CH2=, multiplett), 2 H ved 4,50 ppm (CH2S av 3, systemet AB, JAB=13 Hz), 2 H ved 3,80 ppm (CH2S cyklisk, singlett).<c>)<Klorid>_<av>_<4-karboksy-7-amino->2l2§f§ mlll§z2]S§Y^Ill3^5 ro^l o£i (^ 4 g av den ovenfor fremstilte forbindelse ble løst i 15 ml maursyre, hvoretter det ble tilsatt 20 ml metanol.
Løsningen ble avkjølt til 0°C, og i løpet av 10 minutter ble det tilsatt 1,85 g m-klorperbenzoesyre. Deretter ble det om-rørt i ytterligere 10 minutter ved 10°C, hvoretter løsningen ble helt i 800 ml eter. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med eter og deretter tørket under vakuum på fosforpentoksyd.
NMR- spektrum
1 H ved 9,05 ppm (Hg' pyridin, dublett, J=6 Hz) 1 H ved 8,40 ppm (H^' pyridin, multiplett), 1 H ved 8,10 ppm (H3' pyridin, multiplett), 1 H ved 7,90 ppm (H5' pyridin, multiplett), 1 H ved 6,00 ppm (=CH, multiplett), 6 H mellom 4,70 og 5,50 ppm (Hg, h? ,CH2N® =CH2>multiplett), 2 H ved 4,40 ppm (CII2S, system AB, JAB=13 Hz), 2 H ved 3,90 ppm (CH2S—> O, systemet AB, JAB=17 Hz).
d) Klorid_av_4-difenylmetYlka n?S£YlilZl§U}iG2l3-cef em-l^S-oksyd^hydroklorid
Til en løsning av 3,5 g av den under c) fremstilte forbindelse i 30 ml metanol ble det ved 20°C tilsatt 30 ml av en løs-ning av difenyldiazometan. Løsningen ble hensatt ved denne temperatur i 30 minutter, hvoretter det ble tilsatt 40 ml løsning av difenyldiazometan og hensatt 1 time ved 20°C.
Det ble inndampet til tørr tilstand og opptatt i et lite kvantum metylenklorid, og denne løsning ble helt i eter. Det faste stoff ble frafiltrert, vasket med eter og tørket under vakuum.
Produktet var identisk med forbindelsen fremstilt i eksempel 15e).
e) CM_40_874
Med forbindelsen ovenfor som utgangsmateriale og ved samme
fremgangsmåte som i eksempel 15f) og g) ble CM 40 874 fremstilt.
Eksempel 17
Klorid av synisomeren av 4- karboksy- 7-[ 2-( 2- amino- 4- tiazolyl- 4)-2-( 2- karboksy- 2- propyloksyimino)] acetamido- 3-( 2- N- allylpyridinio-tiometyl)- 3- cefem- l- S- oksyd- hydroklorid
Det ble arbeidet som i eksempel 15, til og med f). Deretter ble den fremstilte, beskyttede forbindelse behandlet med konsentrert saltsyre i maursyre som beskrevet i eksempel 2.
Forbindelsen ble isolert på samme måte.
Forbindelsenes (III) farmakologiske egenskaper, særlig deres bakteriostatiske virkning, ble studert.
Den bakteriostatiske virkning in vitro ble bestemt i fast miljø ved hjelp av fortynningsmetoden. De oppnådde resultater er uttrykt som minste inhiberende konsentrasjoner (CMI, g) og vedrører forskjellige stammer av tarmbakterier og Pseudonomas.
Som sammenlikning er det tilføyet resultater med to kjente forbindelser, nemlig: Synisomeren av 4-karboksy-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-karboksy-metoksyimino]acetamido-3-(2-pyridyltiometyl)-3-cefem-1-S-oksyd
(forbindelse A)
(belgisk patentskrift 886.038)
Trifluoracetat av synisomeren av 4-karboksy-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(2-karboksy-2-propyloksyimino)]acetamido-3-(2-N-metyl-pyridiniotiometyl)-3-cefem (forbindelse B)
(DE-off.skrift 2.921.332)
De. oppnådde resultater er angitt i tabell 3.
Disse resultater viser en særlig interesant aktivitet for forbindelser fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse mot stammer som vanligvis er lite ømfintlige overfor antibiotika av cephalosporinfamilien, nemlig enterobakterier og Pseudonomas.
I forhold til referanseforbindelsen A viser forbindelsene (III) en overraskende aktivitet overfor følgende stammer: Citrobacter, Enterobacter, Serratia og Pseudonomas mens de oppviser en minst like god virkning som referanseforbindelsene overfor Klebsiella og Proteus.
I forhold til referanseforbindelsen B viser forbindelsene (III) mye større aktivitet mot Citrobacter, Proteus og Enterobacter mens de overfor de andre stammer har aktivitet av samme størrelsesorden eller noe høyere.
Dessuten har forsøk utført på dyr ikke vist noen toksisitet for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen som har en toksisitet som er sammenliknbar med den for forbindelsene av cep-halosporinf amilien .
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan følgelig anvendes som antibiotika i human- og veterinærmedisin. De kan anvendes ved alle bakterieinfeksjoner av ømfintlige bakterier.
De farmasøytiske preparater fremstilles av forbindelsene (III) i syreform, eller når deres løselighet er utilstrekkelig,
i form av et salt.
De farmasøytiske preparater kan være faste eller flytende og foreligge f.eks. i form av tabletter, gelatinaktige piller, granulater, pommader, kremer, geler eller injiserbare preparater.
Doseringen kan variere innen vide grenser, særlig avhengig av typen og alvorligheten for infeksjonen som skal behandles og avhengig av administreringsmåten. Som oftest utgjør den hos voksne ved injisering mellom 0,250 og 4 g pr. dag.
Som eksempel på et farmasøytisk preparat som inneholder
en av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan det fremstilles injiserbare ampuller som inneholder: CM 40 874 b lg1
Vann for injiserbart preparat 5 ml
Natriumkarbonat til pH = 6,3

Claims (4)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av cephalosporiner med for-
hvor: er hydrogen eller en metylgruppe, R2 er en metylgruppe, eller R^ og R2 danner sammen en 1,3-propylengruppe, R^ er en lavere alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe, en lavere alkynylgruppe eller en gruppe CH2 COOAlk, hvor Alk er en lavere alkylgruppe, R^ er H eller OH i en ledig stilling i pyridinringen, mens svovelatomet i tiometylgruppen er bundet til o- eller p-stilling i forhold til nitrogen i pyridinringen, A er hydrogen, en kation eller en ester eller hemiacetal som er lett hydrolyserbar eller metabolisk labil og farmasøytisk akseptabel, og X <®> er en anion av en mineralsyre eller organisk syre som er farmasøytisk akseptabel, såsom klorid, bromid, acetat, trifluoracetat og formiat, hvorved forbindelsene er i syn- eller antiform eller en blanding av disse isomerer, karakterisert ved at forbindelsene med formelen (III), hvor A er H, fremstilles i følgende trinn:a) at tert-butoksykarboksy-7-amino-3-brommetyl-3-cefem-1-S-oksyd i et polart, aprotisk løsningsmiddel acyleres med en aktivert syre med formelen
hvor P er en beskyttelsesgruppe, såsom trityl, b) at den derved oppnådde forbindelse omsettes med en pyri- dintion-2 eller en pyridintion-4 med formelen
hvorved reaksjonen utføres i et polart, aprotisk løsningsmiddel ved en temperatur mellom 0 og 50°C, og c) at beskyttelsesgruppene på syregruppene fjernes i surt miljø, f.eks. ved hydrolyse.
2. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, hvor A ikke er H, karakterisert ved at en forbindelse med formelen (III), hvor A er H, omsettes med en mineralbase eller en organisk base eller med en alkohol.
3. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formelen (III), karakterisert veda) at 7-formylaminocephalosporinsyre i fri form eller i form av et alkalimetallsalt omsettes med en pyridintion-2 eller en pyridintion-4 med formelen
i en pufret vandig løsning eller i nærvær av et stabiliserende alkalimetallsalt ved en temperatur mellom 40 og 80°C, b) at den derved oppnådde forbindelse eventuelt isoleres som syre ved omsetning med en syre, c) at den derved oppnådde forbindelse omsettes med hydrogenperoksyd eller en persyre, d) at den derved oppnådde karboksylgruppe forestres med en ustabil gruppe og beskyttelsesgruppe(r) fjernes fra det oppnådde sulfoksyd med formelen
hvor Z er en mineralanion, til dannelse av det tilsvarende 7-aminoderivat, e) at det derved oppnådde aminoderivat acyleres med et syreklorid med formelen
hvor Tr er en beskyttelsesgruppe for aminogruppen, til dannelse av et cephalosporinderivat hvor amino- og karboksylgruppene er beskyttet med ustabile grupper, samt f) at beskyttelsesgruppene fjernes fra sistnevnte forbindelse ved innvirkning av en sterk mineralsye eller organisk syre.
4. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formelen (III), karakterisert veda) at cephalosporin C hvor aminogruppen er beskyttet med en pyridintion-2 eller en pyridintion-4 med formelen
behandles i en pufret vandig løsning eller i nærvær av et stabiliserende alkalimetallsalt ved en temperatur mellom 40 og 80°C, b) at acylkjeden i den derved oppnådde forbindelse som er isolert som kvaternært salt spaltes, c) at den derved oppnådde forbindelse, omsettes med hydrogenperoksyd eller en persyre til dannelse av et sulfoksyd med formelen
hvor R 3 og R4 er som angitt i krav 1 og Z er en mineralanion, d) at det derved oppnådde sulfoksyd forestres med en labil gruppe, e) at den derved oppnådde ester acyleres med et syreklorid med formelen
hvor Tr er en beskyttelsesgruppe for aminogruppen, samt f) at beskyttelsesgruppene fjernes fra amino- og karboksylgruppene ved innvirkning av en sterk mineralsyre eller organisk syre.
NO823740A 1981-11-16 1982-11-10 Fremgangsmaate til fremstilling av cephalosporinderivater NO823740L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8121385A FR2516515A1 (fr) 1981-11-16 1981-11-16 Nouveaux derives de pyridinium thiomethyl cephalosporines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO823740L true NO823740L (no) 1983-05-18

Family

ID=9264025

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO823740A NO823740L (no) 1981-11-16 1982-11-10 Fremgangsmaate til fremstilling av cephalosporinderivater

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4593022A (no)
EP (1) EP0088853B1 (no)
JP (1) JPS5890590A (no)
KR (1) KR880001816B1 (no)
AT (1) ATE25847T1 (no)
AU (1) AU566027B2 (no)
CA (1) CA1201432A (no)
CS (1) CS232740B2 (no)
DE (1) DE3275649D1 (no)
DK (1) DK499382A (no)
EG (1) EG15642A (no)
ES (3) ES8401082A1 (no)
FI (1) FI74710C (no)
FR (1) FR2516515A1 (no)
GR (1) GR76748B (no)
HU (1) HU187812B (no)
IE (1) IE54068B1 (no)
IL (1) IL67208A (no)
MA (1) MA19644A1 (no)
NO (1) NO823740L (no)
NZ (1) NZ202493A (no)
OA (1) OA07253A (no)
PL (3) PL136539B1 (no)
PT (1) PT75854A (no)
SG (1) SG2289G (no)
SU (3) SU1165236A3 (no)
YU (1) YU253782A (no)
ZA (1) ZA828388B (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0115770B2 (en) * 1983-01-07 1996-06-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazole Derivatives
GB8413152D0 (en) * 1983-06-03 1984-06-27 Ici Pharma Cephalosporin derivatives
US4855420A (en) * 1983-06-03 1989-08-08 Ici Pharma Cephalosporin derivatives
JPS6117589A (ja) * 1984-07-03 1986-01-25 Meiji Seika Kaisha Ltd 新規セフアロスポリン誘導体及びその製造法
KR920004820B1 (ko) * 1984-02-23 1992-06-18 메이지제과 주식회사 새로운 세팔로스포린 유도체의 제조방법
JPS60178890A (ja) * 1984-02-23 1985-09-12 Meiji Seika Kaisha Ltd 新規セフアロスポリン誘導体およびその製造法
FI851934L (fi) * 1984-05-30 1985-12-01 Ici Plc Kefalosporinderivat.
US4868173A (en) * 1984-11-20 1989-09-19 Ici Pharma Cephalosporin derivatives
US4761410A (en) * 1985-01-14 1988-08-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem Compounds
US4645769A (en) * 1985-03-01 1987-02-24 Merck & Co., Inc. 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same
US4812562A (en) * 1985-07-25 1989-03-14 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
JPH064645B2 (ja) * 1985-11-27 1994-01-19 明治製菓株式会社 新規セフアロスポリン誘導体およびそれを含む抗菌剤
US5359057A (en) * 1986-02-07 1994-10-25 Hoffmann-La Roche Inc. Acylation of amines
DE3782260T2 (de) * 1986-03-20 1993-05-06 Banyu Pharma Co Ltd Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und antibakterielle mittel.
US4880797A (en) * 1986-03-20 1989-11-14 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives and antibacterial agents
JPS63154622A (ja) * 1986-12-18 1988-06-27 Meiji Seika Kaisha Ltd セフアロスポリン誘導体を有効成分とする哺乳動物用抗菌剤
WO1991005789A1 (en) * 1987-03-20 1991-05-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 3-[(1-substituted pyridinium-4-yl)thiomethyl]-cephalosporin derivatives
KR940000112B1 (ko) * 1990-07-05 1994-01-05 주식회사 대웅제약 신규의 3-치환 세펨화합물 및 그의 제조방법
US20120329770A1 (en) * 2010-02-26 2012-12-27 Gary Igor Dmitrienko Cephalosporin derivatives useful as beta-lactamase inhibitors and compositions and methods of use thereof

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2716677C2 (de) * 1977-04-15 1985-10-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2816540C3 (de) * 1977-04-19 1981-01-29 Ciba-Geigy Ag, Basel (Schweiz) Farbstoffpräparate zum Klotzfärben
AR231986A1 (es) * 1978-05-26 1985-04-30 Glaxo Group Ltd Procedimiento para preparar antibioticos de cefalosporina
GB1604723A (en) * 1978-05-26 1981-12-16 Glaxo Operations Ltd 7-(2-aminothiazol-4-yl)-2-oxyimino-acetamido)-cephem derivatives
GB2027691B (en) * 1978-05-26 1983-03-02 Glaxo Group Ltd Cephalosporin antibiotics
GB1604724A (en) * 1978-05-26 1981-12-16 Glaxo Operations Ltd 7-(2-aminothiazol-4-yl)-2-oxymino-acedamido)-cephem derivatives
FR2441629A1 (fr) * 1978-11-17 1980-06-13 Glaxo Group Ltd Nouvelles cephalosporines, leur procede de preparation et leur application therapeutique
GB2036738B (en) * 1978-11-17 1983-01-19 Glaxo Group Ltd Cephalosporin antibiotics
GB2046261B (en) * 1979-03-22 1983-07-20 Glaxo Group Ltd Cephalosporin antibiotics
PH15777A (en) * 1979-03-22 1983-03-24 Glaxo Group Ltd Cephalosporin antibiotics and method of use thereof
US4237128A (en) * 1979-04-12 1980-12-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[(1-carboxy-1,1-dialkyl)alkoxyimino]acetamido]cephem sulfoxides

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5890590A (ja) 1983-05-30
FI74710C (fi) 1988-03-10
KR880001816B1 (ko) 1988-09-19
AU566027B2 (en) 1987-10-08
PL136539B1 (en) 1986-02-28
ES526001A0 (es) 1984-06-16
ES526002A0 (es) 1984-06-16
KR840002407A (ko) 1984-07-21
SU1318145A3 (ru) 1987-06-15
PL239045A1 (en) 1984-02-27
OA07253A (fr) 1984-04-30
SU1276263A3 (ru) 1986-12-07
IL67208A (en) 1986-03-31
PT75854A (fr) 1982-12-01
ATE25847T1 (de) 1987-03-15
IE822665L (en) 1983-05-16
YU253782A (en) 1984-12-31
PL244233A1 (en) 1984-06-18
ZA828388B (en) 1983-10-26
IE54068B1 (en) 1989-06-07
DE3275649D1 (en) 1987-04-16
EP0088853B1 (fr) 1987-03-11
FI823917A0 (fi) 1982-11-16
CS810682A2 (en) 1984-02-13
EG15642A (en) 1986-09-30
CS232740B2 (en) 1985-02-14
HU187812B (en) 1986-02-28
ES8405807A1 (es) 1984-06-16
DK499382A (da) 1983-05-17
PL244232A1 (en) 1984-06-18
IL67208A0 (en) 1983-03-31
SG2289G (en) 1989-06-02
FI74710B (fi) 1987-11-30
FI823917L (fi) 1983-05-17
FR2516515B1 (no) 1984-11-23
ES517393A0 (es) 1983-12-01
GR76748B (no) 1984-08-30
CA1201432A (en) 1986-03-04
NZ202493A (en) 1985-11-08
MA19644A1 (fr) 1983-07-01
EP0088853A1 (fr) 1983-09-21
ES8405806A1 (es) 1984-06-16
ES8401082A1 (es) 1983-12-01
US4593022A (en) 1986-06-03
PL136099B1 (en) 1986-01-31
AU9049982A (en) 1983-05-26
PL136101B1 (en) 1986-01-31
FR2516515A1 (fr) 1983-05-20
SU1165236A3 (ru) 1985-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO823740L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av cephalosporinderivater
CS264257B2 (en) Process for preparing new derivatives of cephalosporine
DE3409431A1 (de) Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
IE49657B1 (en) Cephalosporin derivatives
US4476123A (en) Antibiotic derivatives, derived from cephalosporins with thiazolyl substituents, pharmaceutical preparations and salts thereof
IE39046B1 (en) Alpha-aminocyl-3-halo cephalosporins
DD210053A5 (de) Verfahren zur herstellung von 7 beta-((z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-oximino-acetamido) -3-cephem-4-carbonsaeure-verbindungen und ihren salzen
US4609654A (en) Derivatives of cephalosporins substituted in 3 position by a thiomethyl heterocycle group; and pharmaceutical compositions containing them
US4604387A (en) 1,2,4-triazinylthiomethyl-3-cephem sulfoxides, and a procedure for their preparation
EP0000005B1 (de) Neue Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate
US3953439A (en) Substituted phenylglycylcephalosporins
JPS58159498A (ja) セフエム誘導体
AU637915B2 (en) Cephalosporin derivatives with improved pharmacokinetics, process for their preparation, pharmaceutical compositions in which they are present and synthesis intermediate
DE2731261A1 (de) 3-(alkylsulfonamidoalkyltetrazolylthiomethyl)-cephalosporin-derivate und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
JP3037827B2 (ja) カルバペネム誘導体
US4092480A (en) Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins
US4044047A (en) Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins
KR910003956B1 (ko) 세팔로스포린 화합물 및 그의 제조방법
CA1330094C (en) Intermediates for preparation of cephalosporin derivatives with improved pharmacokinetics
EP0091130B1 (en) Cephalosporin derivatives, process for preparing and pharmaceutical compositions containing said compounds
EP0098615B1 (en) 1-oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the same
US3962229A (en) 2-(Thiocarbonylamino)acetamido-7α-methoxy cephalosporanic acid compounds
JPH0436282A (ja) カルバペネム誘導体
US4581353A (en) Cephalosporin derivative and pharmaceutical composition
CS235998B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů pyridiniumthiomethylcefalosporinů