JPH0436282A

JPH0436282A - カルバペネム誘導体

Info

Publication number: JPH0436282A
Application number: JP2138690A
Authority: JP
Inventors: Kazuyuki Sugita; 和幸杉田; Yohei Ishida; 洋平石田; Takashi Sasaki; 敬佐々木; Makoto Takemura; 真竹村; Takeshi Hayano; 早野　健
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-05-29
Filing date: 1990-05-29
Publication date: 1992-02-06
Anticipated expiration: 2014-08-16
Also published as: JP2934283B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】１１上五皿里玉１本発明は、カルバペネム骨格を有する新規な抗生物質に
関する。

隨米辺用術ペニシリンおよびセファロスポリン系の抗生物質は安全
性に優れており感染症治療に広く用いられてきた。しか
し、これらは全ての菌種に有効とはいえず、また、耐性
を獲得した菌株の出現により適用範囲が制限されつつあ
る。この耐性化は、薬剤の細胞透過性を妨げることや、
β−ラクタマーゼを産生して薬剤を不活性化することに
よることが報告されている。

１９７６年に発見されたカルバペネム骨格を有するチェ
ナマイシンはそれまでの抗生物質に対する耐性菌にも有
効であり、かつ、優れた抗菌活性を示した。

”しよ　とする口照点チェナマイシンおよびその後数多く報告された他のカル
バペネム誘導体は、物理化学的に不安定であることと、
腎臓のデヒドロペプチダーゼ（ＤＨＰ）等の酵素によっ
て簡単に分解される欠点があり、ＤＨＰ阻害剤との合剤
として使用せざるを得ない。

また、特開昭６０−２３３０７６号公報にはβ−ラクタ
マーゼ産生菌に安定であり、物理化学的にも安定で強い
抗菌活性を示す１−β−メチルカルバペネム化合物が開
示されている。しかしながら、これらの化合物もなお満
足すべきものではない。

本発明者は、さらに優れたカルバペネム誘導体を見比す
べく鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成した。

照点を　゛　るための〈発明の構成〉本発明は一歴代Ｉン３（式中、Ｒ１は低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキ
ル基または保護されたヒドロキシ低級アルキル基を、Ｃ
ＯＯＲ２はカルボキシル基、カルボキシレートアニオン
または保護されたカルボキシル基を、Ｒ３は水素原子ま
たは低級アルキル基を、Ｒ４は水素原子または低級アル
キル基を、Ｒ５は２から３の窒素原子を含む４から８員
環の飽和環状複素環基を意味する。）表わされる化合物
およびその塩に関する。

本明細書でカルバペネムとは次の骨格を有する化合物を
意味し、本発明はこの骨格に種々の置換基を有するカル
バペネム誘導体に関する。

式■における置換基について説明する。

Ｒ１としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イ
ソプロピル基、ｎ−ブチル基等の炭素数１〜６個（Ｃ，
−Ｃ６］のアルキル基が挙げられ、これらはヒドロキシ
ル基を有していてもよい。これらのうちでは１−ヒドロ
キシエチル基、特にｌ−ヒドロキシエチル基がカルバペ
ネム骨格の６位炭素原子上にＳ配置となるように結合し
、そのヒドロキシル基がこのエチル基の１位（一般にカ
ルバペネム８位といわれる）にＲ配置に結合している場
合が好適例として挙げられる。

Ｒ２としては水素原子またはメチル、エチル、イソブチ
ル、第三級ブチル等の直鎖状もしくは分岐鎮状Ｃ＋　　
Ｃ−アルキル基、メトキシメチル、メトキシエチル等の
Ｃ，−Ｃ，アルコキシＣ，−Ｃ，アルキル基、ピバロイ
ルオキシメチル基等のＣ，−Ｃ，脂肪族アシルオキシメ
チル基およびフタリジル基を挙げることができる。更に
、カルボキシル基の保護基を兼ね、温和な条件で容易に
除去し得るエステル残基として、例えばｐ−または０−
ニトロベンジル、ベンズヒドリルもしくは２−ナフチル
メチル等のアラルキル基、２，２．２−）リクロロエト
キシ力ルボニル基、アリル基またはトリメチルシリルな
どの０１−０６アルキルシリル基等が挙げられる。合成
に際し、カルボキシル基の保護基として好適なエステル
残基はｐ−ニトロベンジル基、アリル基等である。

Ｒ２は代謝されつるエステル残基であってもよ（、これ
らの好ましい例としては、ピパロイルオキシメチル基、
フタリジル基、アセトキシカルボニルオキシメチル基が
挙げられる。

Ｒ３としては水素原子またはメチル、エチル、プロピル
などの炭素数１〜４個を有する直鎖状もしくは分岐鎖状
低級アルキル基が挙げられ、特にメチル基が好適である
。この際１位の不斉炭素原子に関する立体配置としては
Ｒ配置のものが適当である。

Ｒ４としては水素原子またはメチル、エチル、プロピル
などの炭素数１〜４個を有する直鎖状もしくは分岐鎖状
低級アルキル基がよい。

Ｒ’としては４〜８員環の飽和含窒素複素環で構成され
る置換基がよく、窒素原子の数は２〜３がよい。この様
な置換基の好ましい例としてはイミダゾリジノ基、ピペ
ラジノ基またはホモピペラジノ基を挙げることができる
。

なお、本発明の化合物およびその製造中間体のあるもの
は互変異性体の構造をとることも考えられる。本明細書
ではこれらを一種類の構造式で表すが、これは限定を意
味するものではない。

本発明の化合物は、薬理学的に許容される塩として用い
てよいが、その例としては次のようなものがある。

すなわち、カルボン酸の無毒性塩、例えば、ナトリウム
、カリウム、アルミニウム、マグネシウム等の金属塩、
アンモニウム塩およびトリエチルアミン、ブロカイン、
ベンジルアミンとの塩ならびにペニシリン類、セファロ
スポリン類の塩形成に用いられる他のアミン類のような
無毒性のアミン類との塩を包含する。特に好適な塩とし
てはナトリウム塩、カリウム塩を挙げることができる。

本発明のカルバペネム誘導体には塩基性基が存在するの
で、医薬として許容される酸付加塩、例えば、塩酸、臭
化水素酸、リン酸、硫酸等の鉱酸あるいは酢酸、クエン
酸、コハク酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸等の
有機酸との塩類とすることもできる。特に好適な塩とし
ては、塩酸塩および硫酸塩を挙げることができる。また
、式■の化合物は種々の溶媒和物でもよく、例えば、水
和物として用いてもよい。

本発明化合物は、大腸菌、プロテウス、クレブシェラ、
エンテロバクタ−、サルモネラ、セラチア、ストレプト
コッカス、スタフィロコッカス等を始め緑膿菌にも優れ
た抗菌力を示し、各種感染症、例えば、呼吸器感染症、
外傷・熱傷・手術側による二次感染症、化膿性疾患の治
療に有効である。

本発明の化合物は慣用される製剤用担体、安定化剤、溶
解補助剤、賦形剤を用いて通常の方法で製剤とすること
ができる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤等の
経口投与あるいは静注剤、筋注剤、半割などの非経口投
与の如き種々の方法があるが、通常は静脈注射が適当で
ある。投与量は通常成人１日２５０Ｂ〜３．０００ｍｇ
であり、これを数回に分割投与するが、年令、性別、症
状により適宜増減することができる。

本発明の化合物は、下記の反応式で例示する方法によっ
て製造することができる。

公知の方法（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ　（１９８４１
２１２９Ｄ。

Ｈ，５ｈｉｈ　ｅｔ　ａｌｌ　およびそれに準する方法
に従い、化合物■（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記
に同じ）にジフェニルホスホリルクロリドを作用させる
ことにより、活性な中間体■に導くことができる。

この反応は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン等のアルキルアミン類、ＤＢＵ、Ｎ−メチルモル
ホリン等の脂環状アミン類、キヌクリジン、３−キヌク
リジノール等の有機塩基、水酸、化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基
、カリウムｔ−ブトキサイド、ナトリウムメトキサイド
等の金属アルコラード類、ナトリウムアミド、水酸化ナ
トリウム等の存在下で行うのが好ましく、ジイソプロピ
ルエチルアミン、ＤＢＵが好適である。

また、通常は原料および生成物に悪影響を及ぼさない溶
媒中で反応を行うのが適当であり、アセトン、メチルエ
チルケトン等のケトン類、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）、　ジメチルアセトアミド、ジメ
チルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）、ジクロルメタン、クロロホルムおよびこれ
らの混合溶媒を例示することができる。

反応温度は一５０℃乃至室温、特に−４０−０℃が好適
である。反応時間は１５分から８時間、特に３０分から
８時間が好適である。

活性な中間体ｍは、単離してまたは単離せずにチオール
化合物■と置換反応させて化合物工に導くことができる
。

チオール化合物■は塩基と共存させると反応性に冨み、
良好に反応が進行するが、塩基なしでも勿論反応は進行
する。使用可能な塩基としては前段階の反応に例示した
ものでよくジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵが好適
である。この塩基はチオール化合物■と当量で使用する
のが好ましいが、チオール化合物が酸付加塩である場合
は、付加されている酸を中和するに必要な量の塩基をさ
らに加えることにより良好な結果を得ることができる。

この反応も、原料および生成物に悪影響を及ぼさない溶
媒中で反応を行うのが一般的であり、前段階の反応に例
示されたものが使用できる。中間体ｍを単離しない場合
は同じ溶媒で反応を続けるのが好ましい。

式■の化合物は式■の化合物に対して１〜３当量、好ま
しくは１〜２当量反応させるのがよい。

反応温度は一５０℃乃至室温、特に−４０−０’Ｃが好
適である。反応時間は３０分から一日間、特に１時間か
ら６時間が好適である。

置換生成体は通常の後処理により単離することができ、
必要に応じてシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフ
ィに付し、クロロホルム、酢酸エチル、ジクロルメタン
、メタノールあるいはこれらの混合溶媒を用いて精製す
ることができる。

上述の置換反応成績体に保護基がある場合には所望によ
り保護基を脱離させることができる。脱離法としては、
水素添加による還元的分解、化学的還元、酸、塩基また
は酵素を用いた加水分解による方法等が挙げられる。

一般式Ｉの化合物において、置換基Ｒ２がエステル残基
、例えば、ｐ−ニトロベンジル基、ベンジル基、ベンズ
ヒドリル基もしくは２−ナフチルメチル基である場合に
は、パラジウム担持炭素、酸化白金、その他の公知の金
属触媒を用いて接触還元することにより脱保護し、−穀
式■でＣＯＯＲ２がカルボキシル基またはカルボキシレ
ートアニオンであるカルバペネム誘導体とすることがで
きる。反応溶媒としてジオキサン、ＴＨＦ、水、緩衝液
（混合溶媒をも含む）を用い、好適には含水ジオキサン
、リン酸緩衝液とＴＨＦとの混合溶媒などを用い、１〜
４気圧の水素圧下で○〜５０　’Ｃ１好適には１０〜３
０℃で、３０分〜１６時間、通常は１ｏ分〜１時間反応
させることによって、ＣＯＯＲ２がカルボキシル基また
はカルボキシレートアニオンであるカルバペネム誘導体
Ｉを得ることができる。

また、化合物■のＲ２がｐ−ニトロベンジル基である場
合には、これにＴＨＦ、ジオキサン等の水溶性有機溶媒
中で、塩化アンモニウム水溶液と鉄粉とを反応させるこ
とにより、さらにＲ２がアリル基である場合にはＴＨＦ
、メチレンクロリド等の非プロトン性溶媒中で、テトラ
キストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、ｈリフ
ェニルポスフインおよび２−エチルヘキサン酸で処理す
ることによりさらにＲ２が２；２，２−トリクロロエチ
ル基である場合には、亜鉛未還元により脱保護してもそ
れぞれＣ０ＯＲ”がカルボキシル基もしくはカルボキシ
レートアニオンである目的化合物Ｉを得ることができる
。

目的化合物Ｉは通常の単離手段、すなわち、抽出後濃縮
し、さらに必要により再結晶、再沈殿、クロマトグラフ
ィなどによって精製することができる。また、化合物工
は結晶化することによって高純度のものが得られ、この
目的のために塩とすることにより好ましい結果が得られ
る。その際、塩としては必ずしも無毒性酸付加塩である
必要はなく、毒性のある塩として結晶化し、精製の後酸
を除去するかもしくは薬理上許容される塩に変換して目
的化合物を純度良く得ることができる。

体内で代謝されるエステル類を製造するには、ペニシリ
ン類やセファロスポリン類に用いられている方法（例え
ば、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　　（１９７０１，１３，
６０７参照）に準じて、−歴代■におけるＣＯＯＲ２の
Ｒ２としてあらかじめ入れておくか、またはカルボキシ
ル基あるいはカルボキシレートアニオンの化合物をエス
テル化すれば良い。

以下に、実施例および参考例により本発明化合物の製造
方法をより具体的に説明する。構造式中＋７）　ＰＮＢ
はｐ−ニトロベンジルを、ＰＭＢはｐ−メトキシベンジ
ルを、ＰＮ２はｐ−ニトロベンジルオキシカルを意味す
る。一実施例１ｐ−ニトロベンジル　（ＩＲ，５Ｓ、　６Ｓ、８Ｒ１−
６−ｆｌ−ヒドロキシエチル１−１−メチル−２−オキ
ソカルバベナム−３−カルボキシレート　３６２ｇをア
セトニトリル３６ｍ１に溶解し、−２℃の冷浴で冷却撹
拌した。ここにアルゴン気流下、ジイソプロピルエチル
アミン１．９２　ｍｌを３分で滴下した。次いでジフェ
ニルホスホリルクロリド２．２８　ｍｌを滴下した。同
温度で３０分撹拌後、−３５℃に冷却下、ジイソプロピ
ルエチルアミン１．９２　ｍｌをさらに加えた後に、（
２Ｓ４ｓ）−１ｉｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
）−２（４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルポニルビペ
ラジン−１−イル）カルボニル−４−メルカプトピロリ
ジン６３６ｇを加え同温度で１６時間撹拌した。溶媒を
減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに
付し、９．４３　ｇの標題化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ：　１．２８ｆ３Ｈ，ｄ）、　
１．３６（３Ｈ，ｄｌ、　１，８０２．２０（ＩＨ，ｍ
ｌ、　２．５０−２．８０（ＩＨ，ｍｌ、　３．０−５
．０ｆ１６Ｈ，ｍ）。

５．２２（ＩＨ，ｄ）、　５．２４ｆ４Ｈ，ｓｌ、　５
．５２ｆｌＨ，ｄ）、　７．３０−８、４ＯｆｌＯＨ，
ｍｌ２＋　　１Ｒ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２°Ｓ４°Ｓ　−６
−１−ヒドロキシエチル−２−２−１−ピペラジンカル
ボニル　ピロリジン−４−イル　チオ−１−メチルカル
バペネム−３実施例１−（１）で得た化合物３００ｇを
ＴＨＦ　７０ｍ１に溶解してリン酸緩衝液７０　ｍｌを
加え、１０％パラジウム−炭素６ｇ（総使用量）にて、
４気圧の水素ガス雰囲気下で接触還元した。触媒を濾去
した後、溶媒を減圧濃縮して残留物をダイアイオンＨＰ
−２０（日本疎水株式会社）を充填したカラムクロマト
グラフィーに付した。溶出液を濃縮後、残留物を高速液
体クロマトグラフィー（以下、Ｉ（ＰＬＣと略す。）に
て精製し、標記の化合物５２０　ｍｇを得た。

ＮＭＲ（０２０１δ：　１．２４（３Ｈ，ｄｌ、　１．
３２ｆ３Ｈ，ｄｌ、　１．７１１．７７ｆｌＨ，ｍｌ、
　２．７７−２．８６（ＩＨ，ｍｌ、　３．１６−３．
３４ｆ６Ｈｍｌ、　３．４２（ＩＨ，ｄｑ）、　３．４
７［ＩＨ，ｄｄｌ、　３．７４−３．８６（４Ｒｍｌ、
　３．８７（ＩＨ，ｍｌ、　４．２５ｆｌＨ，ｄｄ）、
　４．２８ｆｌＨ，ｍｌこのものの各種菌に対する最小
発育阻止濃度（ＭＩＣ）の一部を示せば、Ｅ、コリ、Ｎ
Ｉ）［Ｊ　＜０．１、Ｐｒ、ブルガリス、　０８６０２
０．１０、Ｋ、　ニー　ニー　−Ｅ−ニー　：Ｌ　。

ＴＹＰＥ　ｌ　　＜０．１．Ｐｓ、エルギノーザ、　３
２１２２０．１０、Ｓ、アウレウス、　２０９Ｐ　　＜
０．１であった。

ペネム−３〜カルボンｐ−ニトロベンジル　（ＩＲ，５Ｓ、　６Ｓ、１３８）
　−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−ジフェニルホ
スホリルオキソ−１−メチルカルバペネム−３−カルボ
キシレート０．２９７ｇをアセトニトリル３　ｍｌに溶
解し、＋２Ｓ、　４Ｓ）　−１−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）　−２−（４−ｐ〜ニトロペンジル
オキシ力ルポニルホモピベラジン−１−イル）カルボニ
ル−４−メルカプトピロリジン０．３５３　ｇ、および
ジイソプロピルエチルアミン０．５５ｇを一３５℃で加
え、アルゴン気流下１８．５時間撹拌した。溶媒を減圧
留去し、残留物にクエン酸水溶液、酢酸エチルを加えて
振盪し、有機層を分離後、水洗して硫酸ナトリウムにて
乾燥した。溶媒を減圧留去して油状の残留物を得、これ
をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、ｐ−
ニトロベンジル（ＩＲ，５Ｓ、　６Ｓ、　８Ｒ）　−６
−（１−ヒドロキシエチルｌ−２−（［（２Ｓ、４Ｓｌ
−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−（４
−ｐ−ニトロペンジルオキシ力ルポニルホモビペラジン
−１−イル）カルボニルピロリジン−４−イルコチオ）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレート　２
９３　ｍｇを得た（ＮＭＲ（ＣＤＣＩ＄　）δ：１．３
０ｆ３Ｈ，ｄｉ、　１．３４（３Ｈ，ｄｉ、　１．６０
（３Ｈ，ｍｌ、　２．５２ｆｌＨ。

ｍ）、　３．１０−４．４０（１６Ｈ，ｍ）、　５．１
８ｆ２Ｈ，ｓｌ、　５．２１（ＬＨ，ｄｌ。

５．２３（２Ｈ，ｓｌ、　５．５１ｆｌＨ，ｄｉ、　７
．３５−７．７２（６Ｈ，ｍｌ。

８、１０　（６Ｈ，ｍ）　）。

この化合物０．２９０　ｇをＴＨＦ　１４ｍ１に溶解し
、１゜ン酸緩衝液１４　ｍｌを加え、更に１０％パラジ
ウム−炭素３０［１ｍｇを加え４気圧の水素ガス雰囲気
下で接触還元を行った。触媒を濾去後、溶媒を減圧濃縮
して残留物をダイアイオンＨＰ−２０を充填したカラム
クロマトグラフィーに付した。溶出液を濃縮して残留物
をＨＰＬＣにて精製し、１３．３　ｍｇの標記の化合物
を得た。

ＮＭＲ（Ｄ２０）δ：　１．２４ｆ３Ｊ（、ｄ）、　１
．３２ｆ３Ｈ，ｄ）、　１．６７−１．７６（ＩＨ，ｍ
ｌ、　２．０７−２．２３ｆ２Ｈ，ｍｌ、　２．７７−
２．８６（ＩＨ，ｍ）３．１０−３．４０（６Ｈ，ｍｌ
、　３．４０−３．４８（２Ｈ，ｍ）、　３．６２−４
．００（５Ｈ，ｍｌ、　４．１８−４．３０（３Ｈ，ｍ
ｌこのものの各種菌に対する最小発育阻止濃度ＣＭＩＣ
）の一部を示せば、Ｅ、コリ、ＮＩＨＪ　＜０．１、Ｐ
ｒ、ブルガリス、　０８６０２０．１０．　Ｋ、　ニー
　ニー　モ：−ｘＴＹＰＥＩ＜ロ、１．ｐ３．エルギノ
ーザ、　３２１２２０．１０、Ｓ、アウレウス、　２０
９Ｐ　　＜０．１であった。

ｐ−ニトロベンジル　（ＩＲ，５Ｓ、　６Ｓ、　８Ｒ１
−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−オ
キソカルバベナム−３−カルボキシレート　０．２９１
　ｇをアセトニトリル２ｍｌに溶解し、−２℃の冷浴で
冷却撹拌した。ここにアルゴン気流下、ジイソプロピル
エチルアミン０１８２　ｍｌを３分で滴下した。次いで
ジフェニルホスホリルクロリド０．２１６　ｍｌを滴下
した。同温度で３０分撹拌後、−３５℃に冷却下、ジイ
ソプロピルエチルアミン０．３５　ｍｌをさらに加えた
後に、（２Ｓ４Ｓｌ　−１−（１１−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−２（３−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルイミダゾリジン−１−イル）カルボニル−４
−メルカプトピロリジン０．４２５　ｇを加え同温度で
４時間撹拌した。

溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィーに付して精製し、ｐ〜ニトロベンジル（ＩＲ，５Ｓ
、　６Ｓ、８Ｒ１−６−（１−ヒドロキシエチル）−２
−（［（２Ｓ、　４Ｓ＋　−１−１］〜ニトロベンジル
オキシカルボニル−２−（３−ｐ−二トロペンジルオキ
シカルボニルイミダゾリジン−１−イル）カルボニルピ
ロリジン−４−イルコチオ）−１−メチルカルバペネム
−３−カルボキシレート　０．４５６　ｇを得た（　Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣＩ　ｓ　ｌδ：　１．２−１．４ｆ６Ｈ，
ｍ）、　　１．８−２．２ｆｌＨ，ｍｌ、　　２．５−
３．０（ＩＨ，ｍｌ、　　３．２−５．０ｆ１４Ｈ，ｍ
ｌ、　５．１−５．６ｆ６Ｈ，ｍ）、７．４−７．８ｆ
６Ｈ，ｍｌ。

８．２１（６Ｈ，ｄｌ）。　この化合物０．４５５　ｇ
をＴＨＦ　１５ｍ１に溶解し、リン酸緩衝液１５ｍ１を
加え、１０％パラジウム−炭素１．４　ｇ　（総使用量
）を用い、４気圧の水素ガス雰囲気下で接触還元した。

触媒を濾去後、溶媒を減圧濃縮して残留物をダイアイオ
ンＩＰ−２０を充填したカラムクロマトグラフィーに付
した。溶出液を濃縮して残留物をＨＰＬＣにて精製し、
標記の化合物２８．６ｍｇを得た。

ＮＭＲｆｎａｏ）δ：　１．２５（３Ｈ，ｄｌ、　１．
３３（３Ｈ，ｄｌ、　１，６９１．７５ｆｌＨ，ｍ）、
　２．７５−２．８３ｆｌＨ，ｍ）、　３．１０−３．
１４（ＩＨ，ｍ１３．１７−３．２１［ＩＨ，ｍ）、　
３．２２−３．２９，３．４０−３．５１．３．５６−
３．６１ｆ６Ｈ，ｍｌ、　３．８２−３．８８（ＩＨ，
ｍｌ、　３．９９　＆　４．０７（ＩＨ。

ｔｌ、　４．２５ｆｌＨ，ｄｄｌ、　４．２８ｆｌＨ，
ｄｑｌ、　４．３５．４．３７゜４．３９　ａｎｄ　４
．５１（２Ｈ，ｄ）このものの各種菌に対する最小発育
阻止濃度（ＭＩＣ）の一部を示せば、Ｅコリ、ＮＩＨＪ
　＜０．１、Ｐｒ、ブルガリス、　０８６０２　＜０．
１、Ｋ、ニューモニエＴＹＰＥＩ＜０．１、Ｐｓ、エル
ギノーザ、　３２１２２０．２０、Ｓ、アウレウス、　
２０９Ｐ　　＜０．１であった。

−歴代■のチオール化合物は以下に例示する方参考例１（２Ｓ、４Ｒ１−４−ヒドロキシピロリジン−２−カル
ボン酸２５　ｇを水１００　ｍｌに溶解し、ジオキサン
１００ｍ１を加えて水冷下に撹拌した。この溶液にクロ
ロギ酸　ｐ−ニトロベンジルエステル４１．１ｇを加え
て３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に１０
％クエン酸水溶液　１００　ｍｌを加えて酸性として２
−ブタノンを用いて抽出した。有機層を水洗後、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、５４３ｇの標
題化合物を得た。

ＮＭＲ＋ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：　１．８０−２．１５（
ＬＨ，ｍ）、　３．００−３．６０ｆ４Ｈ，ｍｌ、　４
．０５−４．２５（ＩＨ，ｍ）、　４．３１ｆ２Ｈ，ｓ
）、　７．６０ｆ２Ｈ，ｄｌ、　８．２２（２Ｈ，ｄｌ
参考例１−（１１で得た化合物５４．３ｇをＤＭＦ　５
４０ｍ１に溶解し、ｐ−メトキシベンジルクロリド４７
．５ｍｌおよびトリエチルアミン５１．２　ｍｌを加え
た。アルゴン気流下７０℃に加熱し撹拌した。１４時間
後溶媒を減圧濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィにより精製し、標題化合物５７．１ｇを得た。

ＮＭＲｆｃＤｃｌｓ）δ：　１．８０−２．４０（２Ｈ
，ｍｌ、　３．６０−３．９０（２Ｈｍｌ、　３．８０
（１８，ｓｌ、　４．４０−４．４７ｆ２Ｈ，ｍ）、　
５．００−５．３２（４Ｈ，＋＋ｄ、　６．７０−８．
４０　（８）！、ｍ）トリフェニルホスフィン２７５ｇ
をＴＨＦ　４００ｍ１に溶解し、−２０℃に冷却し撹拌
した。ジエチルアゾジカルボキシレート１６．５　ｍｌ
を加え２０分間撹拌すると、白色結晶が析出した。参考
例１−（２）で得た化合物３０．１ｇおよびチオ安息香
酸１２．４　ｍｌのＴＨＥ溶液を滴下し、冷浴を外し室
温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィに付し、３７．５ｇの
標題化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，ｌδ：　１．９５−２．４０（ＩＨ
，ｍｆ、　２．５０−３．０５（ＩＨｍｌ、　３．４０
−３．７５　（ＩＨ，ｍ）、　３．７４ｆ３Ｈ，ｓｌ、
　３．９５−４３５（２Ｈ，ｍｌ、　４．３５−４．７
０ｆｌＨ，ｍｌ、　４．９０−５．３５ｆ４Ｈ，ｍ）。

６、６０−８．３０　（１３Ｈ，ｍ）４　２Ｓ、４Ｓ−１１−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−４−ベンゾイルチオピロリジン−２−カルボン参考
例１−（３）で得た化合物３７．５ｇにアニソール１５
　ｍｌを加え水冷下撹拌した。トリフルオロ酢酸１００
　ｍｌを加え、さらに室温下２時間反応させた。トリフ
ルオロ酢酸を減圧濃縮し、残留物にキシレン５０ｍ１を
加えて再度減圧濃縮した。２時間減圧下に放置後、クロ
ロホルムを加えると結晶が析出した。これを濾取して標
題化合物を１９．９　ｇ得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：　１．８０−２．２５（
ＬＨ，ｍｌ、　２．６０−３．６５（３Ｈ，ｍ）、　３
．９５−４．６０（２Ｈ，ｍｌ、　５．２５（２Ｈ，ｍ
ｌ、　７．４０−８．３０（９Ｈ，ｍ）三Ｗ」とン参考例１−（４１で得た化合物６．４５　ｇをＴＨＦ　
３００ｍ１に溶解し水冷下に撹拌しておき、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール２．５３　ｇ、ジシクロへキシ
ルカルボジイミド９．２９　ｇを加え室温で２時間撹拌
した。反応液再度水冷し、１ｉｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピペラジン３．６２　ｇを加え室温で２
時間撹拌した。溶媒を減圧留去後残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィに付し標題化合物８．５６　ｇを
得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１＊）δ：　１．８−２．２０ｆｌＨ，
ｍ）、　２．６０−３．００（ＩＨ。

ｍｌ、　３．００−４．００（ＩＯＨ，ｍｌ、　４．０
５−４．２５（ＩＨ，ｍｌ、　４，６５４．９５（１）
１．ｎ）、　７．３５−８．４５［１３Ｈ，ｍ）参考例
１−（５）で得た化合物８．５６　ｇをメタノール１０
０　ｍｌ、Ｔ旺１００　ｍｌの混合溶媒に溶解し、水冷
下に撹拌した。アルゴン気流下にナトリウムメトキサイ
ド１．８８　ｇを加え３０分撹拌した。反応液に１０％
クエン酸水溶液を加えて酸性とし、更に水を加えて溶媒
を減圧留去した。油状残留物を酢酸エチルにて抽出し、
抽出液を水洗復硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧
留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィに
付し標題化合物６．２３　ｇを得た。

参考例２［２Ｓ、　４Ｓ）　−１−ｉｐ−二トロペンジルオキシ
カルボニル）−４−ベンゾイルチオピロリジン−２−カ
ルボン酸１．０８　ｇをＴＨＦ　３０ｍ１に溶解し、水
冷下１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．４２　ｇお
よびジシクロへキシルカルボジイミド０．５７　ｇを加
え３時間撹拌した。この中に１−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ホモピペラジン０．７７ｇを加えて
室温で１８時間撹拌した。析出したジシクロヘキシル尿
素を濾去し、母液を減圧乾固した。残留物にアセトニト
リルを加え再度ジシクロヘキシル尿素を濾去した。アセ
トニトリルを減圧留去して残留物に酢酸エチルおよびＩ
Ｎ塩酸を加えて振盪し、有機層を分離後、水洗した。有
機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を減圧留去した。

残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製
して標記の化合物１５７ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｈ１６１．６０−１．７０（ＩＨ，ｍｌ
、　１．８０−２．００（２Ｈｍｌ、　２．６０−３．
００（ＩＨ，ｍｌ、　３．２０−３．８０（ＩＯＨ，ｍ
）、　４，６０４．８０（ＩＨ，ｍｌ、　５．２１（４
Ｈ，ｓｌ、　７．４５（２Ｈ，ｄｌ、　７．４７ｆ２Ｈ
ｄ）　　ｌ１１．２１ｆ４）１．ｄ）参考例２−ｍで得た化合物１４８ｇをメタノール２０ｍ
１とジオキサン５　ｍｌの混液に溶解し、ナトリウムメ
トキサイド０．４６　ｇを室温で加え、１５分撹拌した
。溶媒を減圧留去し、残留物に酢酸エチルおよびＩＮ塩
酸を加えて振盪し、有機層を分離後水洗した。有機層を
硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を減圧留去した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して標
記の化合物０．８５　ｇを得た。

ＮＭＲｆｃＤｃｌａ）δ：　　１．７０−２．００ｆ２
Ｈ，ｍｌ、３．２０−３．９０１０Ｈ，ｍ）、　　４．
４５−４．８０（ＩＨ，ｍ）、　　５．２０ｆ２Ｈ，ｓ
）、　　５．２４（２Ｈ，ｓ）、　　７．４７（２Ｈ，
ｄ）、　　７．４９ｆ２Ｈ，ｄｉ、　　８．２３（４Ｈ
，ｄ）参考例３ＮＭＲ（ＣＤＣＭδ：　　１．９０−２．４０ｆｌＨ，
ｍｌ、　　２．６０−３．００（ＩＨ。

ｍ）、　　３．５０−５．１　（１０Ｈ，ｍ）、　　５
．２５（４Ｈ１ｂｒ、ｓｌ、　　７．４−７．６゜７．
９−８．０（９Ｈ，ｎ＋）、　　８．２１（４Ｈ，ｄｉ
（２３，４Ｓ）　−１−（１）−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−４−ベンゾイルチオピロリジン−２−カ
ルボン酸０．７２ｇをジクロロメタン１（ｌ　ｍｌに溶
解し、室温でシュウ酸クロリド０．３２ｍ１およびＤＭ
Ｆ　１滴を加え７５分撹拌した。溶媒を減圧留去後、−
５℃で１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）イ
ミダシリン０．５ｇのジクロロメタン１０　ｍｌの溶液
およびトリエチルアミン０．３７　ｍｌを加え２時間撹
拌した。

反応液をクロロホルムにて希釈して水洗し、硫酸ナトリ
ウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して標
記の化合物１．０４ｇを得た。

参考例３−　（１）で得た化合物０６６ｇをメタノール
１０　ｍｌに溶解しナトリウムメトキサイド０．１４ｇ
を室温で加え、２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残
留物に酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸を加えて振盪し、有機
層を分離後水洗した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥
し溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにて精製して標記の化合物０．４３　ｇ
を得た。

ＮＭＲ（（：Ｄｅｌ、）δ：　１．８−２．２（ｌＨ，
ｍｌ、　２．５−２．９（ｌＨ，ｍ）。

３．１−５．ｕｌＯＨ，ｍｌ、　５．２１（２Ｈ，ｓｌ
、　５．２６（２Ｈ，ｓ）、　７．４−７、７　ｆ４Ｈ
，＋＋！　、　８．２２　ｆ４Ｈ，ｄ）λ肛立盈還本発明の新規なカルバペネム誘導体は、ダラム陽性菌、
陰性菌、さらには偏性嫌気性菌に対して強力な抗菌活性
を示し、ペニシリンおよび上２アロスポリン耐性菌にも
高い感受性を示すなど、極めて広い抗菌スペクトルを有
する。さらに本発明の化合物は物理化学的性質にも優れ
、腎臓のデヒドロベプチターゼ、β−ラクタマーゼなど
による酵素分解も受けにくく、医薬として期待される。

用区北葛西１丁目１６番１３号第−製薬中央研究

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ｒ＾１は低級アルキル基、ヒドロキシ低級アル
キル基または保護されたヒドロキシ低級アルキル基を、
ＣＯＯＲ＾２はカルボキシル基、カルボキシレートアニ
オンまたは保護されたカルボキシル基を、Ｒ＾３は水素
原子または低級アルキル基を、Ｒ＾４は水素原子または
低級アルキル基を、Ｒ＾５は２から３の窒素原子を含む
４から８員環の飽和環状複素環基を意味する。）表わさ
れる化合物およびその塩
（２）Ｒ＾１が１−ヒドロキシエチル基である請求項１
記載の化合物
（３）（６Ｓ，８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−カルバペネム誘導体である請求項１または２の化合物
（４）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−メチルカルバペネム誘導体である請
求項１または２記載の化合物
（５）Ｒ＾５がイミダゾリジノ基、ピペラジノ基または
ホモピペラジノ基である請求項４記載の化合物
（６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２は水素原子またはＣＯＯＲ＾２としてカ
ルボキシレートアニオンを表す。）で表される請求項１
記載の化合物
（７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２、ＣＯＯＲ＾２は前記の定義に等しい。）で表される請求項１記載の化合物
（８）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２、ＣＯＯＲ＾２は前記の定義に等しい。）で表される請求項１記載の化合物