JPS6187682A

JPS6187682A - カルバペネム抗生物質

Info

Publication number: JPS6187682A
Application number: JP60219030A
Authority: JP
Inventors: チヨン　ウン　キム
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1984-10-02
Filing date: 1985-10-01
Publication date: 1986-05-06
Also published as: ES547438A0; DK446685A; FR2571054A1; US4683301A; PT81236A; NL8502681A; SE466202B; ES8800223A1; KR860003257A; IT8522317A0; SE8504538L; ATA284985A; IT1190396B; DE3535196A1; CH665640A5; BE903353A; FI79317B; OA08113A; KR910009270B1; AT395151B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景１、発明の分野本発明は２−置換基が式、（式中、ＡはＣ２〜Ｃ４直鎖または枝分れ鎖アルキレン
であり、Ｒ１０およびＲ１はそれぞれ独立に、場合によ
り置換された脂肪族、環状脂肪族、環状脂肪族−脂肪族
、アリール、ヘテ「Ｊシクリル、ヘテロシクリル−脂肪
族、ヘテロアリールまたはヘテロアラリファチック基を
表わずか、あるいは■ Ｒ”およびＲＩ　＋はそれらが結合しているＳ　と−諸
に、場合により置換された硫黄含有複素環を表す）を有する新規なカルバペネム（ｃ＋ｉｒｂａｐｅｎｅｍ
）抗体物質を指向する。

＋＋　、従来技術の説明カルバペネ１１核、を含むβ−ラクタム誘導体が多数文献に開示された。こ
れらのカルバペネム誘導体は抗菌剤および（または）β
−ラクタマーゼ阻害剤として利用性を有することが報告
された。

初期のカルバペネム化合物はストレプトミセス・カトレ
ヤ（ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｃａｔｔｌｅｙａ）の
発酵により得られた式、のチェナマイシンのような天然生成物であった（米国特
許第３，９５０，３５７）。チェナマイシンは種々のシ
ュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）種−β−ラク
タム抗生物質耐性がよく知られている生物、に対し顕著
な活性を有する非常に有力な広スペクトル抗生物質であ
る。

一般式、（式中、Ｒ１はＨまたはアシルであり、Ｒ８はＨまたは
置換または非置換の；アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキ
ルシクロアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニ
ル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、
ヘテロシクリルまたはへテロシクリルアルキルである）のカルバペネムは米国特許第４．２１８．４６３号に開
示されている。

式中、Ａはアルキレンである）の型のＲ８置換基は開示されていない。

式、（式中、Ｒ’、Ｒ’およびＲ７は独立にｌ］および置換
または非置換の；アルキル、アルケニル、アルキニル、
シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニル
アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラル
キル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルから選ば
れる）の化合物は米国特許第４．２３５，９２０号に開
示される。米国特許第４．２３５．９２０号に開示され
た化合物の一つは（式中、Ａは製剤に許容される陰イオンである）である
。上記第四級アミン誘導体はまた「β−ラクタム抗生物
質の化学における最近の進歩（Ｒｅｃｅｎｔ　Ａｄｖａ
ｎｃｅ　ｉｎ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　β−Ｌａｃ
　ｊａｍ八ｎへｉｂｉｏｔｉｃｓ）　Ｊローヤル、ソサ
イエティ・オフ゛・ケミストリー（Ｒｏｙａｌ　５ｏｃ
ｅｉｔｙ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、ロンドン、１
９８１ｐｐ２４０〜２５４に記載され、その平均した抗
菌活性はチェノマイシンの約１７２〜２／３と報告され
ている。

式（式中、チェナマイシンのアミノ窒素基に結合したは単環または多環式Ｎ含有複素環基を表わし、ＲはＨ，
置換または非置換の；アルキル、アリール、アルケニル
、ヘテロシクリルアルケニル、アラルケニル、ヘテロシ
クリルアルキル、アラルキル、　Ｎ　Ｒ２、Ｇ　ＯＯＲ
、ＣＯＮ　Ｒ！、−ＯＲまたは−ＣＮである）の化合物は欧州特許出願第２１．０８２号に開示されて
いる。

欧州特許出願第４０，４０８号には式、Ｒ１（式中、Ｒ１はＨ、メチルまたはヒドロキシルであり、
Ｒ５Ｉはとりわけ、ヘテロシフリックアルキルを含む一
価有機基である）の化合物が開示されている。

欧州特許出願第３８．８６９号には式、の化合物が開示
され、式中、Ｒ６、Ｒ？およびＲ１１は独立に、水素、
置換および非置換の：ｌ〜１０個の炭素原子を有するア
ルキル、アルケニルおよびアラルキル；シクロアルキル
環中にａ〜６個の炭素原子を有し、アルキル部分中に１
〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、シクロアル
キルアルキルおよびアルキルシクロアルキル；アリール
例えばフェニル；アリール部分がフェニルであり脂肪族
部分が１〜６個の炭素原子を有するアラルキル、アラル
ケニルおよびアラルキニル；ヘテロアリール、ヘテロア
ラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキ
ルからなる群で、前記の基に関する置換基または置換基
類が、 −ｘ＠へ日（クロロ、フロモ、フルオロ）−ＯＨヒドロ
キシ −ＯＲ’　　アルコキシ、アリールオキシ−ＯＣＮＲ’
Ｒ冨カルバモイルオキシ −ＣＮＲ’Ｒ”カルバモイル −ＮＲ’Ｒ”アミノ −Ｒ” −Ｎｏ□　ニトロ ■ ■ −Ｃ＝ＮＯＲ”オキシミノ一３Ｒ’　　アルキル−およびアリールチオＳ　Ｏｔ　
Ｎ　Ｒ’　Ｒ２スルホンアミド−ＮＨＣＮＲ’Ｒ”ウレ
イドＲ’ＣＮＲ２−アミド −ＣＯ□Ｈカルボキシ −ＣＯ，Ｒ’カルボキシラードーＣＲ’アシル −ＯＣＲ’アシルオキシ一３Ｈメルカプトスルフィニル −ＣＮ　　シアノ −Ｎ、　　アジドからなる群から選ばれ、ただしＲ！　、Ｒ？およびＲ８
上の上記置換基に関する基Ｒ１およびＲ２は独立に水素
；１〜ｌＯ個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル
およびアルキニル；シクロアルキル環中に３〜６個の炭
素原子を有しアルキル部分中に１〜６個の炭素原子を有
するシクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびア
ルキルシクロアルキル；アリール例えばフェニル；アリ
ール部分がフェニルであり脂肪族部分が１〜６個の炭素
原子を有するアラルキル、アラルケニルおよびアラルキ
ール；複素環部分中のへテロ原子または原子類が１〜４
個の酸素、窒素または硫黄原子からなる群から選ばれ前
記複素環部分に関連するアルキル部分が１〜６個の炭素
原子を有するヘテロ第１　、６２８号、第１０，３１７
号、第１７．９９２号、第３７　、０８０号、第３７，
０８１号および第３７，０８２号参照）。

欧州特許出願第２４　、８３２号には式、＋７１〔式中、Ｒ１はＨあるいは、ＯＢ、　０５ＯｆｆＨある
いはその塩またはＣ１−４アルキルエステル、ＯＲ”、
ＳＲ３，０ＣＯＲ”、ＱＣ（ｈＲ’あるいは０ＣＯＮＩ
ＩＲ３（ただしＲｔはＣＩ〜６アルキル基または場合に
より置換されたベンジル基であり、Ｒ３はＣｌ−６アル
キル基または場合により置換されたベンジルまたはフェ
ニル基である）から選ばれる基であり、Ｒ”はＣ１−６
アルキル、Ｃｔ、、６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル
（ただし、三重結合は硫黄原子に隣接する炭素上に存在
しない）、アラルキル、Ｃ１−６アルカノイル、アラル
カッイル、アリールオキジアルカノイルまたはアリール
カルボニルであり、ＲＩＺ基はいずれも場合により置換
されている〕の化合物が抗菌剤として開示される。

前記欧州特許出願第３８，８６９号には一般式、（式中
、Ｒ″およびＲ７は前記のとおりであり、Ｒ２’は容易
に除去できるカルボキシル保護基である）の中間体を経るカルバペネム誘導体が開示されている。

中間体として式、（式中、Ｘは脱離基と記載される）の化合物もまた開示されている。

欧州特許出願第７，９７３号には式（式中、Ｒは水素またはエステル基である）の中間体が
開示されている。ジアゾ中間体はまた米国特許第４，３
７８，３１５号に開示され、ケト中間体は米国特許第４
．３１８．９１２号に開示されている。

ニューハンプシャ州ニューロントンで１９８２年８月２
〜６日に開催されたゴートン・リサーチ・コンフエレン
ス・オン・メディシナル・ケミストリー（Ｇｏｒｄｏｎ
　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ　ｏｎ　Ｍ
ｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）において種々の
カルバペネム抗生物質が開示された印刷物が配布された
。その印刷物の第９頁に開示された化合物の一つは式、
のカルバペネムである。

上記カルバペネム誘導体はまた欧州特許出願筒３８．８
６９号の第１４５貞および欧州特許出願筒１７．９９２
号の第２５２頁に開示されている。

米国特許第４，３０９，３４６号には式（式中、Ｒ１＋
はとりわけ、ヘテロアラルキル中のヘテＣ１原トまたは
原子類を１〜４個の酸素、窒素または硫黄原子からなる
群から選ぶことができるヘテロアラルキルであることが
できる）の２−置換基を有するカルバペネム誘導体が開
示されている。本発明の化合物中に存在するようなスル
ホニウム基は開示されていない。

欧州特許出願筒７４，５９９号には式、（式中、Ｒ１は
場合により置換されたアルキル、シクロアルキル、シク
ロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまた
は１〜４個のへテロ原子を含む５〜８員複素環基であり
、Ｒ２は水素またはヒドロキシ保護基である）の５，６−シス−カルバペネムｍ１体が開示されている
。しかし、Ｒ１が ■ −Ａ−３く；（式中、Ａはアルキレンである）である化合物の開示はない。

欧州特許出願筒９０，３６６号には式、（式中、Ｒ１は
ヒドロキシ、保護されたヒドロキシまたは（低級）アル
コキシであり、Ｒ２はカルボキシまたは保護されたカル
ボキシであり、Ｒ３は置換子り−ル、場合により置換さ
れたピリジルまたは場合により置換された３〜５個のへ
テロ原子を含む複素環基である）のカルバペネム抗生物質が開示されている。

本発明のｌ−置換力ルハペネムに関しては非水素ｌ−置
換基および前記参照文献に開示されたものと同様の２−
置換基を有するカルバペネムを開示する多くの文献があ
る。しかしまた型の２−置換基を教示する技術は見出せない。

ｌ−置換カルバペネム参照文献の例は以下に示される。

欧州特許出願筒５４．９１７号（米国特許第４，３５０
．６３１号に相当する）には式、の中間体が開示され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ
４は水素（Ｒ’およびＲ２はともには水素でない）、置
換および非置換の８１〜１０個の炭素原子を有するアル
キル、アルケニルおよびアルキニル；シクロアルキル環
中に３〜６個の炭素原子を有しアルキル部分中に１〜６
個の炭素原子を有するシクロアルキル、シクロアルキル
アルキルおよびアルキルシクロアルキル；アリール部分
がフェニルでありアルキル鎖が１〜６個の炭素原子を有
するアラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル；ヘ
テロアリール、ヘテロアラルキル、へテロシクリルおよ
びヘテロシクロアルキルからなる群から独立に選ばれ、
前記の基に関する置換基または置換基類はアミノ、モー
、ジーおよびトリーアルキルアミノ、ヒドロキシル、ア
ルコキシル、メルカプト、アルキルチオ、フェニルチオ
、スルファモイル、アミジノ、グアニジノ、ニトロ、ク
ロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、シアノおよびカルボ
キシからなる群から選ばれ、前記複素環部分中のへテロ
原子または原子類が１〜４個の酸素、窒素または硫黄原
子からなる群から選ばれ、０；ｊ記置換基のアルキル部
分が１〜６個の炭素原子を有し；Ｒ５は水素、塩の陽イ
オン、製剤に許容されるエステル部分、または除去でき
る保護基である。

式、（式中、Ｒ″Ｉはカルボキシル保護基であり、Ｒ１、Ｒ
２、Ｒ３およびＲ４は前記のとおりである）の中間体も
また開示されている。

欧州特許出願第１０，３１７号（米国特許第４，２３２
，０３６号もまた参照）には一般式、のカルバペネム化合物が開示され、式中、ＲｏはＨまた
は一５Ｒ”であり、Ｒ１、Ｒ６、ＲｆｆおよびＲ１１は
水素（Ｒ’はＨではない）、置換および非置換の２１〜
１０個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルおよび
アルキニル：シクロアルキル環中に３〜６個の炭素原子
を有しアルキル部分中に１〜６個の炭素原子を有するシ
クロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアルキル
シクロアルキル；フェニル；アリール部分中がフェニル
でありアルキル鎖が１〜６個の炭素原子を有するアラル
キル、アラルケニルおよびアラルキニル；ヘテロアリー
ル、ヘテロアラルギル、ヘテロシクリルおよびヘテロシ
クリルアルキルからなる群から独立に選ばれ、前記の基
に関する置換基または置換基類はアミノ、モノ−、ジー
およびトリーアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキ
シル、メルカプト、アルキルチオ、フェニルチオ、スル
ファモイル、アミジノ、グアニジノ、ニトロ、クロロ、
ブロモ、フルオロ、シアノおよびカルボキシからなる群
から選ばれ、また前記複素環部分中のへテロ原子または
原子類は１〜４個の酸素、窒素または硫黄原子からなる
群から選ばれ、前記置換基のアルキル部分は１〜６個の
炭素原子を有する。

５−Ａ−Ｈｅｔの型の２−置換基を有する誘導体を含むカルバペネム誘
導体の製造を教示する非常に多くの文献を参照したにも
か＼わらず、出願人はアルキレン基、Ａ、がスルホニウ
ム基に直接結合した２−置換基、すなわち、の型の基を有するカルバペネム誘導体を最初に製造した
と信する。

文献に非常に多くのカルバペネム誘導体が開示されたけ
れども、公知の誘導体は活性、効力、安定性および（ま
たは）有毒副作用のスペクトルに関して改良することが
できるので、なお新規のカルバペネムに対する要求が存
在する。

発明の概要本発明は式、（式中、ＡはＣ２〜Ｃ６直鎖または枝分れ鎖アルキレン
であり、ＲｌｏおよびＲ１はそれぞれ独立に、場合によ
り置換された脂肪族、環状脂肪族、環状脂肪族−脂肪族
、アリール、ヘテロシクリル、へテロシクリル−脂肪族
、ヘテロアリールまたはへテロ−４フアチツク基を表わ
すか、あるいはＲ”およびＲ１はそれらが結合している
　Ｓ　と−緒に、場合により置換された０〜２個の二重
結合および０、ＮおよびＳから選ばれる０〜２個の追加
のヘテロ原子を含み、環が硫黄原子を通してＡに結合し
てスルホニウム基を形成する硫黄含有複素環基を表わす
）の２−置換基に特徴がある新規な一連のカルバペネム誘
導体を提供する。より詳しくは、本発明は式、 ■ のカルバペネム誘導体およびその製剤に許容される塩を
提供し、式中、Ｒ８は水素であり、Ｒ１は水素；置換および非置換の：１〜１０（１１ｉ１
の炭素原子を有するアルキル、アルケニルおよびアルキ
ニル；シクロアルキル環中に３〜６個の炭素原子を有し
アルキル部分中に１〜６個の炭素原子を有するシクロア
ルキルおよびシクロアルキルアルキル；フェニル；アリ
ール部分がフェニルであり脂肪族部分が１〜６個の炭素
原子を有するアラルキル、アラルケニルおよびアラルキ
ニル；複素環部分中のへテロ原子または原子類が１〜４
個の酸素、窒素または硫黄原子からなる群から選ばれ前
記複素環部分に結合したアルキル部分が１〜６個の炭素
原子を有するヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテ
ロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群で
、前記の基に関する置換基または置換法類が、場合によりアミノ、ハロ、ヒドロキシまたはカルボキシ
ルにより置換されたＣ６〜Ｃ，アルキル７１　ロＯＲ３ −ＯＣＮ　Ｒ’Ｒ’ −ＣＮＲ”Ｒ’ −Ｎ　Ｒ３Ｒ’ ＼、゛・ＮＲ３Ｒ’ −ＳＯ□Ｎ　Ｒ３Ｒ’ −ＮＨＣＮＲ３Ｒ’ Ｒ”ＣＮＲ’　　− ＣＯ２Ｒ３二〇 −　ｏ　ｃ　Ｒ３５Ｒ３一５Ｒ’ ＳＲ９ＣＮＮ３ −　ＯＳ　Ｏ，Ｒ’ 一０８Ｏ□Ｒ１〜Ｎ　Ｒ’Ｓ　Ｏ，Ｒ’ −ＮＲ”Ｃ＝ＮＲ’ 電〜Ｎ　Ｒ３ＣＯ，Ｒ’ 　Ｏｘからなる群から独立に選ばれ、たｙＬ前記置換基に関す
る基Ｒ３およびＲ４は独立に水素；１〜ＩＯ個の炭素原
子を有するアルキル、アルケニルおよびアルキニル；シ
クロアルキル環中に３〜６個の炭素原子を有しアルキル
部分中に１〜６個の炭素原１有するシクロアルキル、シ
クロアルキルアルキルおよびアルキルシクロアルキル；
フェニル；アリール部分ガフェニルであり脂肪族部分が
１〜６個の炭素原子を有するアラルキル、アラルケニル
およびアラルケニル；並びに複素環部分中のへテロ原子
または原子類が１〜４個の酸素、窒素または硫黄原子か
らなる群から選ばれ前記複素環部分に結合したアルキル
部分が１〜６個の炭素原子を有するヘテロアリール、ヘ
テロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル
シクロアルキルから選ばれるか、あるいはＲ″およびＲ
４はその少くとも１つが結合している窒素と一緒に５員
または６員の窒素含有複素環を形成することができ、Ｒ
９は水素であることができないことを除いてＲ３に規定
したとおりである群から選ばれ；あるいはＲ１およびＲ
１′が一緒に０２〜Ｃ８゜アルキリデンまたはヒドロキ
シにより置換された０２〜Ｃ９゜アルキリデンを表わし
；ＡはＣ２〜Ｃ６直鎖または枝分れ鎖のアルキレンであり
；Ｒ２は水素、陰イオン電荷または普通の容易に除去でき
るカルボキシル保護基であって、Ｒ２が水素または保護
基であるときには対陰イオンもまた存在し；Ｒ１０およびＲｌ　ｌはそれぞれ独立に、（ａ）　０１
〜Ｃ６アルキル、０２〜Ｃ６アルケニル、０２〜Ｃ６ア
ルキニル、シクロアルキル環中に３〜６個の炭素原子を
有しアルキル部分中に１〜６個の炭素原子を有するＣ３
〜Ｃｂ　シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル
で、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロア
ルキル、またはシクロアルキルアルキル基が場合により
ヒドロキシ、０１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ８〜Ｃ６アルカ
ノイルオキシ、カルボキシ、０１〜Ｃ６アルコキシカル
ボニル、アミノ、０１〜Ｃｈアルキルアミノ、ジ（Ｃ＋
〜Ｃ６）アルキルアミノ、ＣＩ〜Ｃｈアルカノイルアミ
ノ、フェニル、１〜３個のハロ、ＣＩ〜Ｃ６アルコキシ
、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ６
〜Ｃ６）アルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ
、ジ（Ｃ＋〜Ｃ６）アルキルアミノまたはジ（０１〜Ｃ
ｈ）アルキルアミノ　（０１〜Ｃ６）アルキルにより置
換されたフェニル、ハロあるいはオキソから独立に選ば
れる１〜３個の置換基により置換されているアルキル、
アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロ
アルキルアルキル；ｆｂ）　　場合により１〜３個のハロ、ＣＩ””　Ｃｈ
アルコキシ、ＣＩ　〜Ｃ６アルニトルミノ、Ｃ　Ｉ””　Ｃ　ｂアルキルアミノまたはジ（Ｃ
。

〜Ｃ６）アルキルアミノ基により置換されたフェニル　
；（Ｃ）　　複素環部分が０、ＮおよびＳから選ばれる１
〜３個のへテロ原子を有する４〜６員環でありアルキル
部分が１〜６個の炭素原子を有するヘテロシクリルまた
はへテロシクリルアルキルで、前記へテロシクリルまた
はへテロシクリルアルキル環が場合により１〜３個のＣ
１〜Ｃ６アルキルまたは（Ｃ，〜ｃｉ）アルコキシ基に
より置換されているヘテロシクリルまたはへテロシクリ
ルアルキル、あるいは（ｄ）　　複素環部分がＯ，ＮおよびＳから選ばれる１
〜３個のへテロ原子を有する５〜６員芳香族環でありア
ルキル部分が１〜６個の炭素原子を有するヘテロアリー
ルまたはヘテロアラルキルで、前記へテロアリールまた
はへテロアラルキル環が場合により１〜３個の０１〜Ｃ
６アルキル、ＣＩ〜Ｃ６アルコキシ、カルボキシ、カル
ボキシ（Ｃ，〜Ｃ．）アルキル、アミノ、０１〜Ｃ６ア
ルキルアミノ、ジ（Ｃ，〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミ
ノ　（ｃ＋　−Ｃ＆　）アルキルまたはジ（ＣＩ　〜Ｃ
．）アルキルアミノ　（ＣＩ　”Ｃ６　）アルキル基に
より置換されているヘテロアリールまたはヘテロアラル
キル、を表わすか、あるいはＲＩＧおよびＲＩ′がそれらの結
合している　Ｓ　と−緒に、０〜２個の二重結合並びに
ＯＳＮおよびＳから選ばれる０〜２個の追加のへテロ原
子を含み環が硫黄原子を通してＡに結合してスルホニウ
ム基を形成する４〜６員の硫黄含有複素環で、前記複素
環が場合により、１〜３個のヒドロキシ、０１〜Ｃ６ア
ルコキシ、カルボキシ、ハロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ，アル
キルアミノまたはジ（ＣＩ−Ｃｈ）アルキルアミノ基に
よって場合により置換された０１〜Ｃ６アルキル、ヒド
ロキシ、ＣＩ〜Ｃ６アルコキシ、ＣＩ　〜Ｃ６アルカノ
イルオキシ、アミノ、ＣＩ〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（
ＣＩ　〜Ｃ６）アルキルアミノ、０１〜Ｃ６アルカノイ
ルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニ
ル、　ハロ、オキソまたはフェニル、から独立に選ばれる１〜３個の置換基により置換され；
あるいは前記複素環、 ■ ＲＩＧ　　Ｓ　　Ｒ１１がＣｓ　”＝　Ｃｈ炭素環、フェニル環、５〜６員複素
環または５〜６員へテロアリール環に縮合され、その環
がすべて場合により前記 ■ ＲＩＧ　　Ｓ　　Ｒ１１環に示した置換基１〜３個により置換されていることが
できる複素環を表わし；Ｒ”は置換または非置換の８１〜１０個の炭素原子を有
するアルキル、アルケニルおよびアルキニル；シクロア
ルキル環中に３〜６個の炭素原子を有しアルキル部分中
に１〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、シクロ
アルキルアルキルおよびアルキルシクロアルキル；３〜
６個の炭素原子を有するスピロシクロアルキル；フェニ
ル；アリール部分がフェニルであり脂肪族部分が１〜６
個の炭素原子を有するアラルキル、アラルケニルおよび
アラルキニル；複素環部分中のへテロ原子または原子類
が１〜４個の酸素、窒素および硫黄原子からなる群から
選ばれ前記複素環部分に結合したアルキル部分が１〜６
個の炭素原子を有するヘテロアリール、ヘテロアラルキ
ル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから
なる群で、前記の基に関する置換基または置換基類がニ
アミノ、モノ−、ジーおよびトリーアルキルアミノ、ヒ
ドロキシル、アルコキシル、メルカプト、アルキルチオ
、フェニルチオ、スルファモイル、アミジノ、グアニジ
ノ、ニトロ、クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノおよび
カルボキシからなる群から選ばれ、前記置換基のアルキ
ル部分が１〜６個の炭素原子を有する群から選ばれる。

式ｉの化合物は有効な抗菌薬またはそのような薬剤の製
造に有用な中間体である。

本発明にはまた前記の新規カルバペネム誘導体を製造す
る方法および生物学的に活性なカルバペネム誘導体を製
剤に許容されるキャリヤーまたは希釈剤と組合せて含む
薬剤組成物が含まれる。

詳細な説明前記一般式ｌの新規な化合物はカルバペネム核ヲ含み、
従ってｌ−カルパー２−ペネム−３−カルボン酸誘導体
として命名することができる。あるいは、化合物は基本
構造、を有するとみなすことができ、７−オキソ−１−アザビ
シクロ（３，２，０）ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸誘導体として命名することができる。本発明は５．６
−プロトンの相対的立体化学がシスおよびトランスであ
る化合物を含むけれども、好ましい化合物はチェナマイ
シンの場合のように、５Ｒ２６Ｓ（トランス）立体化学
を有する。

式Ｉの化合物は６−位置において非置換であるかまたは
他のカルバペネム誘導体に対し先に開示された置換基に
より置換されていることができる。

より詳しくは、Ｒ８は水素であることができ′、Ｒ１は
水素または、例えば欧州特許出願筒３８，８６９号に関
して開示された（Ｒ’の規定参照）非水素置換基である
ことができる。あるいはＲ８およびＲ１が−〇ｆにＣ２
−Ｃ，。アルキリデンまたは、例えばヒドロキシにより
置換されたＣｔ−Ｃ，。アルキリデンであることができ
る。

式■の化合物は１−位置（Ｒ”）において先に他のカル
バーネム誘導体に対して開示された置換基により置換さ
れている。より特定的には、Ｒ１５は例えば欧州特許出
願第５４，９１７号（そのＲ’またはＲ２の規定参照）
または米国特許第４．３５０，６３１号に開示された非
水素１−ｇ７換基のいずれかである。好ましい非水素Ｒ
′５置換基にはＣ５〜Ｃ，アルキル、最も好ましくはメ
チル、フェニルおよびフェニル（０１〜Ｃ６）アルキル
が含まれる。非水素Ｒ１％置換基はα−又はβ−配置で
あることができ、本発明には個々のα−およびβ−異性
体並びにそれらの混合物が含まれるものとする。最も好
ましい１−置換化合物はβ−配置を有するもの、殊にβ
−メチル置換基を有するものである。

Ｒ１、Ｒ８およびＲ１５に対する規定について詳論する
と、＋ａｌ　　脂肪族「アルキル」、「アルケニル」および
「アルキニル」基は１〜１０個の炭素原子を有する、好
ましくは１〜６個、最も好ましくは１〜４個の炭素原子
である直鎖または枝分れ鎖であることができ、例えばシ
クロアルキルアルキルまたはヘテロアルキルあるいはア
ラルケニル中のような他の置換基の一部であるとき、ア
ルキル、アルケニルおよびアルキニル基は好ましくは１
〜６個、最も好ましくは１〜４個の炭素原子をもつ。

（ｂ）「ヘテロアリール」には１〜４個の０．Ｎまたは
Ｓ原子を含む単環、二環および多環式芳香族複素環基に
含まれ、５員または６員複素環、例えばチェニル、フリ
ル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル
、イソチアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオ
キサシリル、テトラゾリル、オキサシリル、ピリジル、
ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、
ピラゾリルなど、が好ましい。

（Ｃ）「ヘテロシクリル」には１〜４個のＯ，Ｎまたは
Ｓ原子を含む単環、二環および多環式の飽和または不飽
和の非芳香族複素環基が含まれ、５員または６員複素環
、例えばモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピ
ラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダ
ゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニルなど、が好まし
い。

（ｄ）［ハロＪ　　（Ｒ”およびＲ１を規定するために
も用いた）にはクロロ、ブロモ、フルオロおよびヨード
が含まれ、好ましくはクロロまたはブロモである。

「普通の容易に除去できるカルボキシル保護基」という
用語は、後記の化学反応段階中カルボキシル基の保護に
用い、望むならば分子の残余部分の明らかな破壊を生じ
ない方法により、例えば化学的または酵素的加水分解、
穏やかな条件下の化学還元剤による処理、紫外線による
照射あるいは接触水素化により、除去することができる
公知のエステル基を示す。そのようなエステル保護基の
例にはベンズヒドリル、アリル、ｐ−ニトロベンジル、
２−ナフチルメチル、ベンジル、トリクロロエチル、シ
リル例えばトリメチルシリル、フェナシル、ｐ−メトキ
シベンジル、アセトニル、０−ニトロベンジル、４−ピ
リジルメチルおよびＣ１〜Ｃｈアルキル例えばメチル、
エチルまたはｔ−ブチルが含まれる。

そのような保護基には生理的条件下に加水分解されるも
の、例えばピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル
、フタリジル、インダニルおよびメトキシメチルが含ま
れる。殊に有利なカルボキシル保護基は接触水素化分解
により容易に除去できるｐ−ニトロベンジルである。

前記製剤に許容される塩には無毒性の酸付加塩、例えば
鉱酸例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、
硫酸などとの塩、および有機酸例えばマレイン酸、酢酸
、クエン酸、コハク酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、
マンデル酸、アスコルビン酸、乳酸、グルコン酸および
リンゴ酸の塩が含まれる。酸付加塩の形態の式Ｉの化合
物は与のための製剤に許容される塩を与えるように選ぶ
ことができるが、しかし式Ｉの中間体化合物の○ 場合にばＸ　はまた毒性陰イオンであることができる。

そのような場合にはイオンを後に除去し、または製剤に
許容される陰イオンによって置換し治療用の活性な最終
生成物を生成させることができる。酸基または塩基基が
Ｒ１基中あるいはＲＩＯｌＲ１５またはＲｔ　＋置換基
上に存在するとき、本発明はまたこれらの官能基の適当
な塩基または酸の塩、例えば塩基基の場合における酸付
加塩、並びに酸基の場合における金属塩（例えばナトリ
ウム、カリウム、カルシウムおよびアルミニウム塩）、
アンモニウム塩および非毒性アミン（例えばトリアルキ
ルアミン、プロ力イン、ジベンジルアミン、ｌ−エフエ
ナミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、Ｎ、Ｎ
”　−ジベンジルエチレンジアミンなど）との塩、を含
むことができる。

Ｒ２が水素、陰イオン電荷または生理的加水分解性エス
テル基である式ｌの化合物、並びにその製剤に許容され
る塩は抗菌剤として有用である。

式Ｉの残余化合物は上記生物活性化合物に転化できる有
用な中間体である。

本発明の好ましい態様にはＲ１′が水素であり、Ｒ１が
水素、Ｃ）＋３Ｃ１１，−１またはＣＨ３ＣＨ−である式■の化合物が含まれる。こ
れらのサブクラ中の好ましい化合物はＲ１？０が　ｃＨ，ＣＨ−であるものであり、最も好ましい化合
物は絶対配置５Ｒ１６ｓ、８Ｒを有する。

、他の好ましい態様にはＲ１およびＲ１１が一緒に式、
のアルキリデン基を形成する式■の化合物が含まれる。

式Ｉの化合物中のアルキレン（すなわち置換基「Ａ」）
基は直鎖または枝分れ鎖であることができ、２〜６個の
炭素原子を含むことができる。好ましい態様にはＡが−
（ＣＨ２）、、−（式中、ｎは２．３または４である）
である化合物が含まれ、殊に好ましい態様にはＡが−Ｃ
Ｈｚ　ＣＨ４−である化合物が含まれる。

本化合物の２−置換基はアルキレン基Ａに結合したスル
ホニウム基の存在に特徴がある。前記のようにＲ１６お
よびＲＩ　１はそれぞれ独立に、場合により置換された
脂肪族、環状脂肪族、環状脂肪族−脂肪族、了り−ル、
ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−脂肪族、ヘテロアリ
ールまたはヘテロアラリファチックから選ぶことができ
る。あるいはＲ１１ｌおよびＲ１１置換基はそれらが結
合している■ Ｓ　と−緒に、０〜２個の二重結合および０、Ｎおよび
Ｓから選ばれる０〜２個の追加のへテロ原子を含む４〜
６員の、場合により置換された硫黄含有複素環を形成す
ることができ、前記環は硫黄原子を通してＡに結合して
スルホニウム基を形成する。後者の ■ ＲＩＯ３Ｒ１１が複素環を表わす場合に、環はまたＣ１〜Ｃ，炭素環、
フェニル環または５〜６員へテロアリール環（１〜４個
のＯ，ＮまたはＳを含有する）に縮合することができ、
そのような縮合環はいずれも、場合により置換されてい
ることができる。

脂肪族Ｒ＋−ｏおよび（または）Ｒ１１置換基は好まし
くはＣ３〜Ｃ，アルキル、０２〜ｃ６アルケニルまたは
０２〜Ｃｈアルキニルである。環状脂肪族置換基は好ま
しくはＣ１〜ｃ、、シクロアルキルであり、一方環状脂
肪族一脂肪族は殊にＣ８〜Ｃ，シクロアルキル−Ｃ，−
Ｃ，アルキルを示す。そのような脂肪族、環状脂肪族お
よび環状脂肪族−脂肪族置換基は非置換であるか、また
は次の：ヒドロキシ、０１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ８〜Ｃ
６ア゛ルカノイルオキアミノ、Ｃ，−Ｃ，アルキルアミ
ノ、ジ（Ｃ，〜Ｃｂ）アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ６アル
カノイル′〆ミノ、フェニル、好ましくは１〜３個、最
も好ましくは１〜２個のハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
Ｃ，〜Ｃ６アルキル、カルボキシ、カルボキシＣ３〜Ｃ
ｈアルキル、アミノ、０１〜Ｃｂアルキルアミノ、ジ（
ＣＩＣ６）アルキルアミノまたはジ（ＣＩ　−”　Ｃ６
）アルキルアミノ　（Ｃ，〜Ｃ４）アルキルにより置換
されたフェニル、ハロまたはオキソ、により置換（好ま
しくは１〜３個の置換基による）されていることができ
る。

Ｒ”および（または）Ｒ１１置換基はまた了り−ル（Ｃ
ｈ　＝　ＣＩｏ芳香族炭化水素）であることができ、そ
れは殊にフェニルである。アリール基またはアリール基
類は非置換であるか、またはハロ、０１〜Ｃ６アルコキ
シ、Ｃ３〜Ｃｈアルキル、カルボキシ、アミノ、Ｃ７〜
Ｃ６アルキルアミノおよびジ（Ｃ１〜ｃ６）アルキルア
ミノから選ばれる１〜３個の、好ましくは１〜２個の置
換基により置換されていることができる。

Ｒ１１１および（または）Ｒ１１がへテロシクリルまた
はへテロシクリル−脂肪族を表わすときへテロシクリル
部分は０、ＮおよびＳから選ばれる１〜３個のへテロ原
子を含む４〜６員非芳香族環である。ヘテロシクリル−
脂肪族に関連する脂肪族部分は好ましくは０１〜Ｃ６ア
ルキルである。そのような基の複素環は非置換であるか
、あるいは１〜３個の、好ましくは１〜２個のＣ８〜Ｃ
，アルキルまたはＣ１〜Ｃｈアルコキシ置換基により置
換されていることができる。

ＲＩＧおよび（または）Ｒ１１がヘテロアリールまたは
ヘテロアラリファチックを表わすとき、複素環部分は０
、ＮおよびＳから選ばれる１〜３個のへテロ原子を含む
５〜６員芳香族環であり、脂肪族（好ましくはアルキル
）部分は１〜６個の炭素原子を有する。そのような置換
基のへテロアリール環は非置換であるか、またはＣＩ”
　Ｃｈアルキル、Ｃ１〜Ｃｈアルコキシ、カルボキシ、
カルボキシ（Ｃ，〜Ｃｂ　）アルキル、アミノ、（Ｃ＋
〜Ｃ＆）アルキルアミノ、ジ（Ｃ＋〜Ｃ６）アルキルア
ミノ、アミノ　（Ｃ＋〜Ｃ６）アルキルおよびジ（Ｃ＋
〜Ｃ＆）アルキルアミノ　（Ｃ＋〜ｃｈ）アルキルから
選ばれる１〜３個の、好ましくは１〜２個の置換基によ
り置換されていることができる。

ＲＩＧおよびＲ１＋７１換ＩＮはそれらが結合している
■ Ｓ　と−緒に、０〜２個（好ましくは０個）の二組結合
並びに０、ＮおよびＳから選ばれる０〜２個の追加のへ
テロ原子を含む４〜６員硫黄含有複素環を表わすことも
でき、前記環はアルキレン（Ａ）基に硫黄原子を通して
結合してスルホニウム基を形成する。

■ Ｒ１’−３−Ｒ” により形成される複素環は非ｉ？７換であるか、または
、場合により１〜３個のヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ，アルコキ
シ、カルボキシ、八日、アミノ、０１〜Ｃ６アルキルア
ミノまたはジ（Ｃ＋〜ｃｂ）アルキルアミノ基により置
換されたＣ２〜Ｃ６アルキル；ヒドロキシ；０１〜Ｃ，アルコキシ；０１〜Ｃ，アルカノイルオキシ；アミノ；Ｃ８〜Ｃ，アルキルアミノ；ジ（Ｃ＋〜Ｃ６）アルキルアミノ；０１〜Ｃ，、アルカノイルアミノ；カルボキシ；０１〜Ｃ６アルコキシカルポニル；八日；オキソ；およびフェニルから選ばれる１〜３個の、好ましくは１〜２個の　　・
置換基により置換されていることができる。

複素環はまたＣ１〜Ｃ６炭素環、フェニル環、５〜６員
複素（０、ＮおよびＳから選ばれる１〜４個のへテロ原
子を含む）環、または５〜６員へテロアリール（０、Ｎ
およびＳから選ばれる１〜４個のへテロ原子を含む）環
に縮合することができ、その縮合環はすべて、場合によ
り硫黄含有複素環に関連して記載した置換基１〜３個、
好ましくは１〜２個により置換されていることができる
。

本発明の好ましい態様には式、の化合物およびその製剤に許容される塩が含まれ、式中
、ＡはＣ２〜Ｃ２直鎖または枝分れ韻のアルキレンであり
；Ｒ２は水素、陰イオン電荷または普通の容易に除去でき
るカルボキシル保護基であり；ＲＩ５はβ−メチル置換
基であり；ＲＩｏおよびＲ１はそれぞれ独立に、（ａ）　　Ｃ＋　〜Ｃａアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニ
ル、０２〜Ｃ６アルキニル、０３〜Ｃ６シクロアルキル
またはシクロアルキル環中に３〜６個の炭素原子を有し
アルキル部分中に１〜６個の炭素原子を有するシクロア
ルキルアルキルで、前記アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基
が場合によりヒドロキシ、Ｃ５〜Ｃｈアルコキシ、０１
〜Ｃｂアルカノイルオキシ、カルボキシ、Ｃ３〜Ｃ６ア
ルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ６アルキルアミ
ノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、０１〜Ｃ６アル
カノイルアミノ、フェニル、１〜３個のハロ、ＣＩ−Ｃ
ｂアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、カルボキシ、カル
ボキシ（Ｃｔ〜Ｃ６）アルキル、アミノ、Ｃ，−Ｃ，ア
ルキルアミノ、ジ（ＣＩ−Ｃｈ　）アルキルアミノまた
はジ（Ｃ＋〜Ｃ６）アルキルアミノ　（ＣＩ”　Ｃｈ　
）アルキルにより置換されたフェニル、ハロあるいはオ
ギソから独立に選ばれる１〜３個の置換基により置換さ
れているアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロア
ルキルまたはシクロアルキルアルキル；（ｂｌ　　場合により１〜３個のハロ、Ｃ９〜Ｃ６アル
コニトシ、Ｃ１〜Ｃ６アｌレキル、カルボキシ、アミノ
、０１〜０１．γルキル゛７ミノまたはジ（Ｃ，〜Ｃ６
）アルキルアミノ基により置換されたフェニル；（Ｃ１
複素環部分がＯ，ＮおよびＳから選ばれる１〜３個のへ
テロ原子を有する４〜６員環でありアルキル部分が１〜
６個の炭本原子を有するヘテロソクリルまたはへテロシ
クリルアルキルで、前記へテロシクリルまたはヘテＬ１
シクリルアルキル環が場合により１〜３個の０．〜Ｃ，
ＣＩキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基により置換され
ているヘテロンクリルまたはへテロシクリルアルキル、
あるいは（ｄｌ　　複素環部分がＯ，ＮおよびＳから運ばれる１
〜３個のへテロ原子を有する５〜６員芳香族環でありア
ルキル部分が１〜６個の炭素原子を有するヘテロアリー
ルまたはヘテロアラルキルで、前記ヘテロアリールまた
はヘテロアラルキル環が場合により１〜３個の０１〜Ｃ
６アルキル、ＣＩ〜Ｃ６アルコキシ、カルボキシ、カル
ボキシ（Ｃ１〜Ｃａ）アルキル、アミノ、Ｃ：１〜Ｃ６
アルキルアミノ、ジ（Ｃ＋　ＮＣｂ　）アルキルアミノ
、アミノ　（Ｃ，〜ｃｈ＞−アルキルまたはジ（Ｃ，〜
Ｃ６）アルキルアミノ　（Ｃ＋〜ｃｂ＞アルキル基によ
り置換されているヘテロアリールまたはヘテロアラルキ
ル、を表わすか、あるいはＲＩＧおよびＲ１＋がそれらの■ 結合しているＳ　と−緒に、０〜２個の二重結合並びに
Ｏ，ＮおよびＳから選ばれる０〜２個の追加のへテロ原
子を含み環が硫黄原子を通してＡに結合してスルホニウ
ム基を形成する４〜６員の硫黄含有複素環で、前記複素
環が場合により、１〜３個のヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃｂア
ルコキシ、カルボキシ、ハロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アル
キルアミノまたはジ（０１〜Ｃ６）アルキルアミノ基に
よって場合により置換された０１〜Ｃ６アルキル、ヒド
ロキシ、０１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ，−Ｃ６アルカノイ
ルオキシ、アミノ、Ｃ，−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ
＋〜Ｃ＆）アルキルアミノ、Ｃ，−Ｃ，アルカノイルア
ミノ、カルボキシ、Ｃ，−Ｃ，アルコキシカルボニル、
ハロ、オキソまたはフェニル、から独立に選ばれる１〜
３個の置換基により置換され；あるいは前記複素環、 ■ ＲＩＯＳ　　Ｒ１１がＣ５〜Ｃ６炭素環、フェニル環、５〜６員複素環また
は５〜６員へテロアリール環に縮合され、その環がすべ
て場合により前記 ■ Ｒ１１１３Ｒ１１畷環に示した置換基１〜３個により置換されていることが
できる複素環を表わす。

前記群の化合物内の好ましいサブクラスにはＡが−ＧＨ
ｚＣＨ，−である化合物が含まれる。

本発明の他の好ましい態様には式、の化合物およびその製剤に許容される塩が含まれ、式中
Ｒ２は水素、陰イオン電荷または普通の容易に除去でき
るカルボキシル保護基であり、Ｒ′５はβ−メチルであ
り、 −５（ＣＨｚ）ｚｃ　Ｈ’−”　ＣＲ２、Ｈ３Ｈ３ＣＨｌ　Ｒ３を表わす。

本発明の殊に好ましい態様には（ａｌ　　Ｒ”およびＲ”がそれぞれ独立に０１〜Ｃ６
と一緒にを表わす、式１の化合物およびその製剤に許容される塩が含まれる
。

ＲｌｏおよびＲ１１がアルキルである好ましい２−置換
基の例にはおよびが含まれる。このサブクラス内の好ましい化合物はＡが
−Ｇ　Ｈｚ　Ｃ）Ｉ　２　　　（式中、ｎは２．３また
は４であり、最も好ましくはＡが−ＣＨ２ＣＨ！　−で
あるもの）であり、（ａ）　Ｒ’およびＲ１１が一緒に
を表わすか、または（ｂ）　Ｒ１１が水素であり、Ｒ１
が水素、　ＣＨｓ　ＣＨｔ−１Ｈ？ＨＣｌ−１３ＣＨ− を表わすものである。殊に好ましいものはＲＢが？０水素であり、Ｒ１が　ＣＨ２Ｃｌ−である化合物であり
、好ましくは化合物は絶対配置５Ｒ１６Ｓ、８Ｒを有す
る。

本発明の最も好ましい態様には、 ■ ＲＩ　ＯＳ　　　　ＲＩ　１がを表わす式Ｉの化合物およびその製剤に許容される塩が
含まれる。このサブクラス内の好ましい化合物はＡが−
（ＣＨｚ）ｎ　−（式中、ｎは２．３または４であり、
最も好ましくはＡが−ＣＨｚ　ＣＨｚ−であるもの）で
あり、（ａ）　Ｒ’およびＲＢ−緒にを表わすか、また
は（ｂ）　Ｒ＠が水素！あり、Ｒ１が水素、　Ｃ）Ｉ　
＊　ＣＨｔ−１？０ＣＨ３ＣＨ− を表わすものである。Ｒ１が水素であり、Ｒ１が？１ＣＨ２Ｃｌ−である化合物が殊に好ましく、好ましくは
化合物は絶対配置５Ｒ１６Ｓ、８Ｒを有する。

式ｌ中のＲ１０とＲ１とが異なるとき、そのような化合
物のＲおよびＳ光学異性体の両方、並びにそれらのエピ
マー混合物を生成することができる。

本発明にはその範囲内にそのような光学異性体およびエ
ピマー混合物がすべて包含されるものとする。同様に６
−置換Ｗは一定の場合に、例えばヒドロキシエチルにお
りるように、ＲまたばＳ配置にあることができ、生ずる
異性体並びにそのエピマーｌｒＭ合物は本発明に包含さ
れる。

−・般式■のカルハベ不１．誘導体は式、■ （式中、Ｒ１、Ｒ１１およびＲ′′は前記のとおりであ
り、Ｒ２’は普通の容易に除去できるカルボキシル保護
基を表わす）の出発物質から製造される。弐■の化合物は、例えば欧
州特許出願第３８，８６９号（化合物Ｌ）および第５４
，９１７号に開示され、それらに記載された一般法によ
り製造することができる。

出発物質■から化合物■を製造する方法は次の反応図式
により要約することができる：場合により保護基除去上記方法について詳論すると、出発物質■を不活性溶媒
例えば塩化メチレン、アセトニトリルまたはジメチルホ
ルムアミド中で約当モル量のクロロリン酸ジフェニルと
、塩基例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチル
アミン、４−ジメチルアミノピリジンなど、の存在下に
反応させると中間体■が得られる。中間体■の２−位置
におけるジフェニルホスホリルオキシ脱離基を達成する
アシル化は約−２０〜−ト４０℃の温度、最も好ましく
は約０℃で行なわれる。中間体■は望むならば単離する
ことができるが、しかし普通には単アＩＩまたは精製す
ることなく次の段階に使用される。

中間体■は次に普通の置換反応により中間体■に転化さ
れる。従って、中間体■は式、ＨＳ　−Ａ　−ＯＨ（式中、ＡはＣ２〜Ｃ６直鎖または枝分れ鎖アルキレン
を表わす）のメルカプタンＡｓ’Ｓｒ薬約当モル用と、不活性有機
溶媒例えばジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシドまたはアセトニトリル、中で塩基例えば
シ・イソゾし１ピル上ナルアミン、トリエチルアミン、
炭酸水素すトリウム、炭酸カリウムまたは４−ジメチル
アミノピリジン、の存在下に反応させることができる。

１ｆｆｉ、’　＋’Ａのための温度は臨界的ではないが
、しかし、有利な温度範囲は約−４０〜２５°Ｃである
。最も便宜には反応は冷却しながら例えば約Ｏ′Ｃで行
なわれる。

中間体Ｖは次いでメタンスルホニルクロリドまたはそれ
と等価の官能性アシル化剤例えばメタンスルホン酸無水
物で、不活性有機溶媒中で塩基の存在下にアシル化して
中間体■のメタンスルホニルオキシ脱離基を与える。ア
シル化は不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、
塩化メチレン、アセトニトリルまたはジメチルホルムア
ミド中で、適当な塩基例えばジイソプロピルエチルアミ
ン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンな
どの存在下に行なわれる。反応は広い温度範囲、例えば
−４０〜＋４０℃、にわたって行なうことができるが、
しかし、最も有利には冷却しながら、例えば約−３０〜
−４０℃で行なわれる。

中間体■は次に置換反応にかりて中間体ＩＩ中にヨード
脱１Ｐｉ１１基を与える。この特定の基は式Ｉのカルバ
ペネム最終生成物の製造を非常に促進することが認めら
れた。従って、一般式■の中間体には本発明の好ましい
態様が含まれる。

メタンスルホニルオキシ脱離基の置換は中間体■をヨウ
化物イオン源と、不活性有機溶媒例えばアセトン、ジメ
チルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中で反応
させることにより行なわれる。用いる溶媒中でイオン化
してヨウ化物イオンわ与える任意の化合物、例えばアル
カリ金属ヨウ化物例えばＮａｌまたはＫｌ、を用いるこ
とができる。置換のための温度は臨界的ではないが、し
かし、室温またはより高い温度は妥当な時間中に反応の
完了を達成するために最も有利である。ヨウ化物イオン
源は中間体■に関して約当量または過剰のヨウ化物イオ
ンを与えるような量で使用される。

式ｌの所望のカルバペネム誘導体の製造は一般式、の所望のスルフィドによる中間体Ｈのヨード脱離基の求
核置換により行なわれる。中間体■は少くとも力計の、
好ましくは過剰の所望のスルフィドと、不活性有ｕ、？
６媒中で銀イオンの存在下に反応させる。適当な不活性
有機溶媒には、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン
、塩基メチレン、ジグライｌ、（ｄｉＢＩｍｅ　）　、
ジメトキシエタンなどが含まれる。溶媒中で実質的にイ
オン化し−（銀イオンおよび不活外陰・イオンを与える
任意の銀化合物、例えばＡ［ＥＣ１０いを銀イオン源と
して使用できる。

一般に、置換を促進するために約当量（中間体■に関し
て）の恨・イオンを用いることが好ましい。

反応は広い温度範囲、例えば約−２５〜約１２５℃、に
わたって行なうことができるが、しかし、好ましくは約
Ｏ℃で行なわれる。中間体１′は、それに結合した対陰
イオン（用いた銀塩から誘導された）を有し、それはこ
の段階で異なる対陰イオン、例えば製剤に許容されるも
の、によって普通の手順により置換することができる。

あるいは、対イオンを次に保ｊ！基の除去段階中に除去
することができる。

中間体■′のカルボキシル保護基Ｒ”を除去する保護基
除去段階は普通の手順、例えばソルボリシス、化学還元
または水素化により行なわれる。

ｐ−ニトロヘンシル、ベンジル、ベンズヒドリルまたは
２−ナフチルメチルのような保護基が使用された場合に
は、それは１％、　４＆水素化により除去することがで
き、中間体■′は適当な溶媒例えばジオキサン−水−エ
タノール、テトラヒドロフラン−水性リン酸水素二カリ
ウム−イソプロパツールなど、の中で水素化触媒例えば
木炭上のパラジウム、水酸化パラジウム、酸化白金など
の存在下に１〜４気圧の水素圧のもとて０〜５０℃の温
度で約０．２４〜４時間処理することができる。Ｒ２１
が０−ニトロベンジルのような基であるときには光分解
もまた保護基除去に使用できる。２．２゜２−トリクロ
ロエチルのような保護基は穏やかな亜鉛還元により除去
することができる。同様に、他の普通のカルボキシル保
護基は当業者に知られえばアセトキシメチル、フタリジ
ニル、イミダニル、ピバロイルオキシメチル、メトキシ
メチルなどである式■′の化合物はそのようなエステル
が生体内で生理的条件のもとで加水分解されるので、保
護基を除去することなく患者に直接投与することができ
る。

Ｒ１，ＲＩ５および（または）Ｒ１′置換基あるいは置
換基Ａに結合したスルフィド求核試薬が反応の意図過程
を妨害できる官能基を含む場合には、そのような基を普
通の保護基により保護し、後に保護基を除いて所望の官
能基を再生できることは理解されよう。・適当な保護基
およびそのような基を導入および除去する手順は当業者
によく知られている。

他のβ−ラクタム抗生物質の場合のように、一般式Ｉの
化合物は公知手順により、本発明の目的のために非塩化
合物と実質的に等価である製剤に許容される塩に転化す
ることができる。従って、例えばＲ２が陰イオン電荷で
ある式■の化合物を適当な不活性溶媒に溶解し、次いで
当量の製剤に許容される酸を添加することができる。所
望の酸付加塩は普通の手順、例えば溶媒沈殿、凍結乾燥
などにより回収することができる。他の塩基または酸官
能基が式ｌの化合物中に存在する場合に製剤に許容され
る塩基付加塩および酸付加塩は同様に公知方法により製
造することができる。

Ｒ２が水素または陰イオン電荷である式Ｉの化合物ある
いはその製剤に許容される塩はまた普通の手順によりＲ
２が生理的加水分解性エステル基である相当する化合物
に転化することができ、あるいはＲ１がＩＹ通のカルボ
キシル保護基である式■の化合物はＲ２が水素、陰イオ
ン電荷または生理的加水分解性エステル基である相当す
る化合物、あるいはその製剤に許容される塩に転化する
ことができるＲ２が水素、陰イオン電荷または生理的加水分解性カル
ボキシル保護基である一般式Ｉの新規カルバペネムＶ：
、導体あるいはその製剤に許容される塩は種々のダラム
陽性菌およびダラム陰性菌に対して活性な有効な抗生物
質であり、それらは例えば成長の促進に対する動物飼料
添加剤として、食物中の保存剤として、工業用途におけ
る、例えば水性塗料中および製紙工場の白水中に有害細
菌ｄ成長を抑制するため殺菌剤として、並びに医療およ
び歯科の装置上の有害細菌の破壊または成長を抑制する
消毒薬とし°ζ使用することができる。しかしそれらは
ダラム陽性菌およびダラム陰性菌により起された人およ
び他の動物における感染性障害の治療に殊に有用である
。

本発明の薬剤活性化合物は単独で使用できあるいは活性
カルバペネム成分に加えて製剤に許容されるキャリヤー
または希釈剤を含む薬剤組成物として配合することがで
きる。化合物は種々の方法により投与することができ、
主要な関心には経口、局所または非経口（静脈内または
筋肉内注入）が含まれる。薬剤組成物は固体形態例えば
カプセル、錠剤、粉末など、あるいは液体形態例えば溶
液、懸濁液または乳濁液であることができる。好ましい
供給経路である注入用組成物はアンプル中の単位剤形に
、また多回量容器中に調製することができ、また配合剤
、例えば、沈殿防止剤、安定剤および分散剤を含むこと
ができる。組成物は直用形態または供給時に適当なビヒ
クル例えば無菌水で復元する粉末形態であることができ
る。

投与される用量は多大に、使用する個々の化合物、配合
された個々の組成物、投与経路、患者の性質および状態
、並びに治療すべき個々の位置および生物に依存する。

従って個々の好ましい用量および適用経路の選択は臨床
医に委ねられる。しかし一般に、約５〜２００　ｍｇ／
　ｋｇ／日の量で吐乳動物患者に非経口または経口的に
投与することができる。投与は一般に分割量で、例えば
１日に３〜４回行なわれる。

生体外および生体内の両方における本発明のカルバペネ
ムの有効な広スペクトル抗菌活性および化合物の低い毒
性を例示するために、本発明の好ましいカルバペネム化
合物、すなわち実施例１において製造した３−［２−（
１−テトラヒトロチオフェニウム）エチルチオ］−６−
α−〔１−（Ｒ）　　−ヒト「トドジエチル）−４−Ｒ
−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ（３，２，０
）ヘプト−２−エン−２−カルボキシラード、に関する
生物学的データが提供される。

生体外活ｊ１前記カルバペネム化合物の試料を水に溶解し、普通ブイ
ヨンで希釈した後管希釈により３７℃で１夜培養により
測定し、示した微生物に対する次の最小阻止濃度（Ｍ　
Ｉ　Ｃ）　、ｍｃｇ　／　ｍｅ、を示ずことか認められ
た。イミベネム（１ｍｉｐｅｎｅｍ　）を比較化合物と
して含めた。

ネム誘〃活性ニス・ニュー−１−ニュ（Ｓ、舷憇懸虹憇）　　　　　
　　　　Ａ　　９５８５ニス・ピオゲ７ス　　（鉦肚趙
弘憇）　　　　　　　　　　Ａ　　９６０４ニス・フエ
カーリス　（Ｓ、ｆａｅｃａｌｉｓ）　　　　　　　　
　　　Ａ　２０６８８ニス・アウレウス　　（Ｓ、ａｕ
ｒｅｕｓ）　　　　　　　　　　　　Ａ　　９５３７う
３７う０６う９９イー・コリ　　　　　　（ξ飴旦）　　　　　　　　　
　　　Ａ１５１１９イー・コ’）　　　　　　　（Ｅ、
ｃｏｌｉ）　　　　　　　　　　　　　Ａ２０３４１−
ケー・ニューモニエ　（Ｌ即肪堅旦ａｅ）　　　　　　
　　　Ａ９５５４ケー・二ｔ−モニエ　（Ｌ艶製一旦凹
）　　　　　　　　　Ａ２０４６８イー・クロアカニ　
　（Ｅ、ｃｌｏａｃａｅ）　　　　　　　　　　　Ａ　
　９６５９イー・クロアカニ　　（Ｅ、ｃｌ卯９畦　　
　　　　　　　　Ａ　　９６５６ピー・ミラビリス　　
（Ｐ、ｍ１ｒａ城旦回　　　　　　　　　Ａ　　９９０
０ビー・ブルガリス　　（Ｐ、ｖｕｌｇａｒｉｓ）　　
　　　　　　　　　Ａ　２１５５９エム・モルガニイ　
　　（Ｍ、ｍｏｒｇａｎｉｉ）　　　　　　　　　　　
Ａ　Ｉ　５１５３ビー・レットゲリ　　　（ｈ堕旦壓ｒ
ｉ）　　　　　　　　　　　Ａ　２２４２４ニス・マル
セノセンス（Ｓ、ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）　　　　　　
　　　　Ａ　２００１９ビー・アエルギノーザ（■凹皿
〔並憇＞　　　　　　　　　　Ａ　　９８４３ｉピー・
アエルギノーザ（Ｐ、ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（Ｃａｒｂ
、Ｒｅｓ、）　］　　　Ａ　２１６２８Ｌ体の０．００４　　　　　０．００２０．００４　　　　　０．００２１　　　　　　　　０．２５０．００８　　　　　０．００２０．０６　　　　　　０．００８０．０Ｇ８　　　　　０．０１６０．０１６　　　　　０．０１６１　　　　　０．０３　　　　　　０．０＋６０．０３
　　　　　　０．０３０、２５　　　　　　０．　ｌ　３０．１３　　　　　　０．０６０、０６　　　　　　０．０６０．０６　　　　　　０．０３０．０６　　　　　　０．０３０．１３　　　　　　０．１３０．２５　　　　　　０．１３０．１３　　　　　　０．０６０．２５　　　　　　１４Ｕ本内姑１生種々の生物で実験感染したマウスに筋肉内投与した後の
実施例１の化合物およびイミペネムの生体内治療効能か
次表に示される。ＰＤＳ。（感染マウスの５０％に保護
を与えるのに要する用量、■／ｋｒｒ）が示される。

底置１”ｌ　’４Ｑ　Ｍ遣−の−ヱーウスにおける血中
濃度−マウスに２０■／　ｋｇの筋肉内投与後の実施例
１の化合物の血中濃度および半減期は次表に示される。

尿［９１−収マウスに筋肉内投与（２０■／ｋｇ）した後の実施例１
の化合物の尿回収は次表に示される。

以下の実施例は例示であるが、しかしそれは本発明の範
囲を限定しない。

実施例１３−　（２−（１−テトラヒドロチオフエニウム）エチ
ルチオ〕−６−α−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕
　４−Ｒ−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ（３
，２，０）ヘプト−２−エン−２−力ｐ−二ｌ−ロヘン
シル３−（２−メタンスルボニルオキシ：［千ルナオ）
−６α−（ｉ−（Ｒ）ヒドロキシエチル）−１Ｒ−メチ
ル−７−オキソ−ｌ−アザビシク＋：＋（３，２，０）
ヘゲ１−２−エン−２−−欠少三に一十二ンーラ□−−
千−１ｊ点−一−−一一一一一一一Ｉ＋１）　　ＣＩＰ（Ｏ１’ｈ）ｚａ÷２Ｎ−／＼３　）　ＩＩｓ　、、、、、、、−、，１、４）ＭｓＣ
ｊ！（５Ｒ，６Ｓ）Ｉ）−ニトロベンジル６−（１’Ｒ−ヒ
ドロキシエチル−４−メチル−３，７−シオキソー１−
アザビシクロ（３，２，０）ヘプト−２−エン−２カル
ボキシラード（３，７８ｇ、１０．４４ミリモル）の窒
素雰囲気上の乾燥アセトニトリル（４０ｍｆｆ）中の冷
（−１５℃）溶液にクロロリン酸ジフェニル（２，３８
ｍｊ！、　　１１．５ミリモル）を滴下し次いでジイソ
プロエチルアミン（１，９７ｍＪ、１１．５ミリモル）
を添加した。−１５°Ｃで１．５時間後、トリメチルシ
リルクロリド（１，４８ｍｊ！、１１．５ミリモル）を
加え次いでジイソプロピルエチルアミン（１，９７ｍ／
、１１．５ミリモル）を加えた。−１５℃で３０分間か
きまぜた後メルカプトエタノール（０，９５ｍｌ、　　
１３．５６ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミ
ン（２，３８ｍＬ１３．６５ミリモル）を加えた。５℃
で３０分間かきまぜた後第２の等量のメルカプトエタノ
ールおよびジイソプロピルエチルアミンを加えた。

さらに１時間溶液を５℃でかきまぜ、次いで一１５℃に
冷却した。メタンスルホニルクロリド（０，８９ｍＬ１
１．５ミリモル）を加え、次にジイソプロピルエチルア
ミン（１，９１ｍｌ、　１１．５ミリモル）を加え−１
５℃で４５分間かきまぜを続けた。第２の等量のメタン
スルホニルクロリドおよび塩基を加え、次に３０後に第
３の等量を加えた。反応混合物を次に一２０℃で２０分
間（夜通し）かきまぜた。混合物を酢酸エチル（４００
ｍ＃）で希釈し、低温で順次水（２Ｘ２００ｍｌ）、０
．５ＮＨＣ１（２００ｍ７り　、水（２００ｍ５）　、
０．５Ｍ炭酸水素すトリウム（２００ｍｆｆ）、水（２
００ｍｌ）およびプライン（２００ｍ１）で洗浄した。

無水硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を減圧で除去し
、シリカゲル（２００〜４００メソシユ）上で冷（−７
８℃）ジクロロメタンニアセトニトリル混合物（アセト
ニトリル％、量）；０％（４００ｍｌ）　、２％（１，
０００ｍｊり　、５％（１，０００ｍｊり　、１０％（
２，０００ｍｆｆ）、２０％（１，０００ｒｎｌりで溶
離する’；’Ｅｌｙ　７　’）−ｚ”ロマトグラフィー
により精製すると表題化合物２．５４ｇ（４２，５％）
が得られた：１ｒ（ＣｌｌｚＣｌ　ｚ）ν、、、　　：
　１７７５（ｃ＝０β−ラクタム）　　ｌ　５２０ｃ＋
ｒ’（ＣＯＯＨテル）　：　’　Ｈｍｒ　（ＣＤＣ１１
３＞δ：　　１．２６　（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３　Ｈ
，ＣＨ３−４）、　１．３６（ｄ、　　Ｊ＝　６．６　
Ｎ２．３　Ｈ，ＣＩ、ＣＨＯＩＩ）、　１．６９　（ｂ
ｓ　　、　　ＩＩＩ、ＯＨ）　　、３．０２（ｓ、３　
Ｈ、ｐｌｈｓ（ｈ）　　３．０５−３．５７（Ｍ、４Ｈ
，ｌ−１−４、■−６および５Ｃ１１□重複）、４．１
９−４．４３（Ｍ、４Ｈ，印２０、Ｈ−１’およびＩＩ
　−５重複）　、５．３６（ＡＢｑ、　Ｊ＝１３．８Ｈ
ｚ−２８゜Ｃｌ１ｚ−ＰＮＢ）　、　　７．　６　３　
　（ｄ、　　Ｊ＝８．　６１１ｚ、　　　２　　Ｈ、＾
ｒＨ）　、８、２２　ｐｐｍ（ｄ　　、　Ｊ＝　８．６
１１ｚ、２１１Ａｒｌｌ）。

ｐ−ニトロヘンシル３−（２−ヨードエチルチオ）−６
α　（１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４Ｒ−メチル−
７−オキソ−１−アザビシクロ（３，２，０１ヘプト−
２−コニンー２　カルボキシラードの製造しυｚｌ”Ｎ１）ｐ−ニトロヘンシル３−（２−メタンスルホニルオキシ
エチルチオ）−６α−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル
）−４Ｒ−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ（３
，２，０）ヘプト−２−エン−２−カルボキシラード（
２，５４ｇ、５．０８ミリモル）、ヨウ化ナトリウｌ、
（５，６ｇ、３７．６ミリモル）のアセトン（１５０ｍ
ｆ）中の溶液を２，５時間還流下に加熱した。溶媒を減
圧で除去し残留物を冷水（１００ｍ＃）で砕き、冷ジク
ロロメタン（５Ｘ　１００ｍ１）で抽出した。抽出物を
合せて冷水（２Ｘ　１００ｍ７りで洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧で除去した。

生成物をシリカゲル（８０ｇ、２００〜４００メツシユ
）上でアセトニトリル−ジクロロメタン（アセトニトリ
ル％、量ｍｊｔ’）；０％（５００ｍｌ、５％（ｌｊｌ
り、１０％（１，ＥＭり、の冷（−７８℃）混合物で溶
出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、溶
媒の除去後に表題化合物２゜３６ｇ（８７％）が得られ
た：１ｒ（ＣＩＩｚＣ＃ｚ）　’ＩＮＩＩＸ　　：　ｌ
　７７５　（ＣＯβ−ラクタム）；１５２０ｃｒ’（Ｃ
ｏエステル）　；　’　Ｉｍｒ　（ＣＤＣｌ！　３）δ
：１、２８　（ｄ、　Ｊ＝７．４Ｈｚ、３　Ｈ、Ｃｌ１
ｌ−４）、１．３６　（ｄ、Ｊ＝　６．５１１ｚ、３　
Ｈ、Ｃｌ１３ＣＨＯＩ＋）、１．６９　（ｄ、　Ｊ＝　
２．５１１２１１Ｉ、ＯＨ）　、３．１３−３．４７（
Ｍ、６　ＨＸ５Ｃ１１□、印２■、１１−６およびＨ−
４）　、４．１６−４．３３（門、２１ＬＩ−ｆ−５お
よびＨ−１′重複）、５．３６（＾Ｂｑ、１１　３．７
　１１ｚ　、　　２　夏１　、　　ｑ！！、ｚ−ＰＮＲ
）　、　７．　６　４　　（ｄ、　　Ｊ＝８．　８Ｈｚ
、　２　Ｈ，Ａｒ１１）、８．２２ｐｐｍ（ｄ　、　Ｊ
＝８．８１１ｚ、　２　Ｈ。

八ｒｉ）。

３−　［２−（１−テトラヒドロチオフエニウム）エチ
ルチオ〕−６α−（１−（Ｒ）　　−ヒドロキシエチル
〕−４Ｒ−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ（３
，２，０）ヘプト−２−エン−２−２−１１□、１０χ
Ｐｄ／Ｃｐ−ニトロベンジル３−（２−ヨードエチルチオ）−６
α−［１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４Ｒ−メチル
−７−オキソ−１−アザビシクロ（３，２，０３ヘプト
−２−エン−２−カルボキシラード（０，１００ｇ、Ｏ
，１８８ミリモル）のテトラヒドロフラン（４ｍＮ）中
の冷（５°Ｃ）溶液にテトラヒドロチオフェン（０，０
８４ｍ−１，０，９４ミリモル）を滴加し次に過塩素酸
根（０，０５８６ｇ、０．２８ミリモル）のテトラヒド
ロフラン（１ｍｇ）中の溶液を添加した。室温で４５分
間かきまぜた後、反応混合物を５℃に冷却し、冷０．０
５Ｍ、ｐ１１７．０のリン酸塩緩衝液（９，０ｒｎｎ、
０．４５ミリモル）で希釈し、エーテル（２ＸＩＯｍｊ
りで希釈した。次いで１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）　
、エーテル（１６ＬＩりおよびテトラヒドロフラン（１
６ｍ６）を水相に加えた。混合物を１５℃で４０〜４５
ｐｓｉで１時間水素化し、次いでさらにｌＯ％Ｐｄ／Ｃ
（５０ｍｇ）を加えた。水素化分解を室温で４５ｐｓｉ
でさらに１時間続けた。反応混合物をガラス繊維を通し
て濾過し、触媒を水（５ｍｆ）で洗浄すると２相濾液が
得られ、水相をエーテル（２ＸｌＯｍｉ２）で洗浄し、
次いで減圧下にパージした。生成物をμボンダバク（Ｂ
ｏｎｄａｐａｋ）　　ＣＩｌ！シリカゲル（２５ｇ）上
で低温で、水（２００ｍＡり、２％アセトニトリル−水
（２００ｍｊ２）および５％アセトニトリル−水（２０
０ｍｊｌりで？８１１ｆｌする逆相クロマトグラフィー
により精製すると表題化合物０．０２４ｇ（３６％）が
白色固体として得られたｉ　３．４７分保持時間（Ｃ１
，μボンダバク、ＩＩＶ検出器２９８ｎｍ、１３％Ｃ８
３ＣＮ−ＨｚＯ、流星１　ｍ　ｌ　／分）を有するｈｐ
ｌｃにより純度〉９９％；１５９５ｃｍ−’ＣＣＯカル
ボキシラード）；’Ｈｍｒ（Ｄ２０）δ：　　１．２１
　（ｄ、　Ｊ＝７．２３１１ｚ、３１１　、、　ｌ’：
Ｌ−／ｌ）、１．２９（ｄ、　Ｊ＝６．３５Ｈｚ、　　
３　Ｈ，Ｃｌ５ＣＩＩ（ｌｌｌ’ｌ、２．２　ｒイ５４
）（、５ＣＩＩ□印２９１２）、３．０４−３．１９　
（門、ＩＨｌＨ−４）　、３．３５−３．７０（Ｍ、９
　Ｈｌｐｐｍ　（Ｍ、２１［、Ｈ−１’およびＩ］−５
重複）；半減期はｐＨ７，４のリン酸塩緩衝液中３７℃
で２７．４時間であると認められた。

実施例２３−（２−（１−テトラヒドロチオｗ９フエニウム）エ
チルチオ〕−６α−［１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕
−４β−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ（３，
２，０）ヘプト−２−エン−２−カルボキシラードの製
造　　　　　　　−Ａ、ｐ−ニトロヘンシル３−（２−
ヒドロキシエルチオ−６α−（１−（Ｉぐ）−ヒドロキ
シエチルツー４β−メチル−７−オキソ−】−アサビシ
クロ（３，２，ＯＪヘプト−２−エンニーηニプルボキ
シ文二上−−−−一−−−−−−−−ｐ−ニトロヘンシ
ル６α−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−３，７−
シオキソー４β−メチル−１−アザビシクロ（３，２，
０）ヘプト−２−エン−２−カルボキシラード（蛮↓）
１．７５ｇ（４，８５ミリモル）のアセトニトリル２０
ｍｌ１中の溶液を窒素雰囲気下に０℃に冷却する。ジイ
ソプロピルエチルアミン７２６ｍｇ　（７，１８ミリモ
ル）のアセトニトリル２ｍｌ中の溶液を加え、次にアセ
トニトリルｌ　２ｍ１ｌ中のクロロリン酸ジフェニル１
．５１　ｇ　（５，６０ミリモル）を３分間にわたり滴
加する。生した溶液を０℃で２０分間かきまぜるとｐ−
ニトロベンジル３−（ジフェニルホスホリルオキシ）−
６α−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチルツー４β−メチ
ル−７−オキソ−１−アザビシクロ（３，２，０３ヘプ
ト−２−エン−２−カルボキシラードが得られる。この
溶液にジイソプロピルエチルアミン７２６ｍｇ　（７，
１８ミリモル）のアセトニトリル２ｍｌ中の溶液を加え
、次いで２−メルカプトエタノール４３９ｍｇ　（５，
６３ミリモル）のアセトニトリル２ｍｌ中の溶液を加え
る。

反応溶液を０℃で３時間かきまぜ、次いで酢酸エチル２
００ｍｆｆで希釈し、水２００ｍｌ！、２０％水性Ｈ：
１Ｐ０４　１００　ｍ　７！およびブラインで洗浄する
。

乾燥（ＭｇＳ０４）シた溶液を濃縮すると表題化合物２
５が得られる。

Ｂ、ｐ−ニトロベンジル３−（２−メタンスルホニルオ
キシエチルチオ）−６α−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエ
チル〕−４β−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
（３，２，０３ヘプト−２−エン−２−カルボキシラー
ド刈７化合物ＬＦＬ−４，５ｇ　（１０，３ミリモル）のテ
トラヒドロフラン２００ｍｌ中の溶液を一４０℃のメタ
ンスルホニルクロリド１．３ｇ（１１，３ミリモル）に
加え、次いでテトラヒドロフラン５　ｍ　ｌ！中のトリ
エチルアミン１．２６ｇ（１２，４ミリモル）を滴加す
る。反応混合物を窒素雰囲気下に一４０℃で５時間、次
に一３０°Ｃで２時間かきまぜる。次いで酢酸エチル（
７００ｍｃ）と５％水性リンＭ（１，０００ｍ７りとの
混合物中に性別する。有ａ層をブラインで洗浄し、ＭＩ
ＥＳＯＪ上で乾燥し、濾過し、凝縮させるとシロ７プ状
物質が得られる。この物質をシリカゲルカラムク「１マ
ドグラソイ−〔塩化メナレンー酢酸エチル（３：　］　
　ｖ／ｖ）で溶離〕により精製すると表題化合物２６が
（；Ｉられた。

Ｃ，ｐ−−ニトロヘンシル３−（２−ヨードエチルチオ
）−６α−（１−（Ｒ）　　−ヒドロキシエチル〕　４
β　エチル　７　オキソ−１−アザビシクロ（３，２，
０）ヘプト−２−エンＣＯ□ＰＮｒ１匹中間体−２−６３６７■（０，７２ミリモル）およびヨ
ウ化ナトリウム２１６■（１，４ミリモル）のアセトン
２０ｍｊ２中の溶液を４時間還流で加熱する。アセトン
を蒸発させると白色無定形固体が残り、それをエーテル
（ｌＯｍｌ）、水（１０ｍｆｆ）中に懸濁させる。白色
固体を濾過し減圧乾燥すると表題化合物２７が得られる
。

０．３−　［２−（１−テトラヒドロチオフェニウム）
エチルチオ〕−６α−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル
〕−４β−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ（３
，２，０）ヘプト−２−エン−２−カルボキシラードテトラヒドロチオフェン（０，０３ｍ　ｌ！、０．３５
ミリモル）をｐ−ニトロベンジル３−（２−ヨード°エ
チルチオ）−６α−（１−（Ｒ）−ヒｌ’ロキシエチル
〕−７−オキソ−１−アザビシクロ（３，２，０）ヘプ
ト−２−エン−２−カルボキシラード（１０４■、０．
２ミリモル）のテトラビトロフラン（５ｍ　＆　）中の
溶液に加え、次いで過塩素酸銀（６０■、０．３ミリモ
ル）のテトラヒドロフラン（０，５ｍｌ中の溶液を加え
る。室温で１時間かきまぜた後溶媒を除去すると＄１１
２８化合物が残る。これを直接とって次のように水素化
する。化合物をエーテル（２０ｍｇ）、テトラヒドロフ
ラン（２０ｍｇ、炭酸水素カリウム（４０ｍｇ、０．４
ミリモル）および第ニリン酸カリウム（３５■、０．２
ミリモル）を含有する水（２０ｍｇ）、並びに木炭上の
１０％パラジウム（１２０ｇ）の混合物中でパ（１’ａ
ｒｒ）振とう機で６０分間４０ｐｓｉで水素化する。次
いで混合物を濾過し、触媒を水（２Ｘ５ｍ６）で洗浄す
る。濾液を水洗液と合わせてこれをエーテル（２Ｘ５０
ｍｊ２）で抽出する。水相をとって凍結乾燥する。残留
物質をＣ１１ｌボンダバク逆相カラム（７ｇ、ウォータ
ーズ・アソシエーテイス、（Ｗａｔｅｒｓ　Ａｓ５ｏｃ
ｉａｔｅｓ　）　）上で８ｐｓｉ　の圧力下に水で溶離
して精製する。

２９０ｎｍで吸収する留分を合わせ次に凍結乾燥すると
表題化合物が得られる。

実施例３３−　　（２−（４（１，４−オニ１−リ°チアニウム
）〕〕エチルチオ−−６α−Ｎ−（Ｒ）−ヒドロキシエ
チル］　　４β−メチル　７−オキソ−１−アザビシク
ロ（３，２，０）ヘプト−２−エン−２−ｌ、４−オキ
サチアン（０，０３３ｍｆｆ、０．３５ミリモル）をｐ
−ニトロベンジル３−（２−ヨードエチルチオ）−６α
−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４β−メチル−
７−オキソ−１−アザビシクロ（３，２，０）ヘプト−
２−エン−２−カルホキシラー）（１０４■、０．２ミ
リモル）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の溶液に加
え、次いで過塩素酸銀（６０■、０．３ミリモル）のテ
トラヒドロフラン（０，５ｍ１）中の溶液を加える。

室温で１時間かきまぜた後、溶媒を除去すると柑（１化
合物が残る。これを直接とって次のように水素化する。

エーテル（２０ｍ／）、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ
、炭酸水素カリウム（４０■、０．４ミリモル）および
第ニリン酸カリウム（３５ｍｇ、０．２ミリモル）を含
有する水（２０ｍｊり、並びに木炭上の１０％パラジウ
ム（１２０ｇ）の混合物中で化合物をパー振とう機で６
０分間４０ｐｓｉで水素化する。次いで混合物を濾過し
、触媒を水（２Ｘ５ｍＮ）で洗浄する。濾液を水洗液と
合わせてこれをエーテル（２Ｘ　　５０　ｍ　ｌ　）で
抽出する。水相をとって凍結乾燥する。残留物質をＣＩ
ｌ＋ボンダバク逆相カラム（７ｇ、ウォーターズ・アソ
シエーテス）上で８ｐｓｉの圧力下に水で溶離して精製
する。２９０　ｎｍで吸収する留分を合わせ次に凍結乾
燥すると表題化合物、が得られる。

実施例４３−〔２−〔ｐ−クロＵソエニル（メチル）スルホニウ
ム〕エチルチオ〕−６α−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエ
チル〕−４β−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
（３，２，０）ヘプト−２ｐ−クロロチオアニソール（
５６■■、０．３５ミリモル）をｐ−ニトロベンジル３
−（２−ヨードエチルチオ）−６α−（１−（Ｒ）−ヒ
ドロキシエチル］−４β−メチル−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ（３，２，０）ヘプト−２−エン−２−力ル
ポキシラー１−（１０４■、０．２ミリモル）のテトラ
ヒドロフラン（５ｍＡり中の？容液に加え、次に過塩素
酸銀（６０ｍｇ、０．３ミリモル）のテトラヒドロフラ
ン（０，５ｍｇ）中の溶液を加える。

室温で２時間かきまぜた後、溶媒を除去すると粗−夫」
−化合物が残る。これを直接とり、次のように水素化す
る。化合物をエーテル（２０ｍ６）、テトラヒドロフラ
ン（２０ｍ＆）、炭酸水素カリウム（４０■、０．４ミ
リモル）および第ニリン酸カリウム（３５ｍｇ、０．２
ミリモル）を含有する水（２０ｍｇ）、並びに木炭上の
１０％パラジウム＜１２０ｍｇ）の混合物中でパー振と
う機で６０分間４０ｐｓｉで水素化する。次いで混合物
を濾過し、触媒を水（２ｘ５ｍＪ）で洗浄する。濾液を
水洗液と合わせ、これをエーテル（２Ｘ５０ｍｊりで抽
出する。水相をとって凍結乾燥する。残留物をＣ＋Ｓポ
ンダバク逆相カラム（７ｇ、ウォーターズ・アソシエー
テス）上で８ｐｓｉの圧力下に水で溶離して精製する。

２９０　ｎｍで吸収する留分を合わせ次に凍結乾燥する
と表題化合物が得られる。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物またはその製剤に許容される塩、たゞし式中、Ｒ＾８は水素であり、Ｒ＾１は水素；置換および非置換の：１〜１０個の炭素
原子を有するアルキル、アルケニルおよびアルキニル；
シクロアルキル環中に３〜６個の炭素原子を有しアルキ
ル部分中に１〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル
およびシクロアルキルアルキル；フェニル；アリール部
分がフェニルであり脂肪族部分が１〜６個の炭素原子を
有するアラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル；
複素環部分中のヘテロ原子または原子類が１〜４個の酸
素、窒素または硫黄原子からなる群から選ばれ前記複素
環部分に結合したアルキル部分が１〜６個の炭素原子を
有するヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシク
リルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群で、前記
の基に関する置換基または置換基類が、場合によりアミノ、ハロ、ヒドロキシまたはカルボキシ
ルにより置換されたＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルハロ −ＯＲ＾３ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ −ＮＲ＾３Ｒ＾４ ▲数式、化学式、表等があります▼ −ＳＯ＿２ＮＲ＾３Ｒ＾４ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ −ＣＯ＿２Ｒ＾３＝Ｏ ▲数式、化学式、表等があります▼ −ＳＲ＾３ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ −ＣＮ −Ｎ＿３ −ＯＳＯ＿３Ｒ＾３ −ＯＳＯ＿２Ｒ＾３ −ＮＲ＾３ＳＯ＿２Ｒ＾４ ▲数式、化学式、表等があります▼ −ＮＲ＾３ＣＯ＿２Ｒ＾４ −ＮＯ＿２からなる群から独立に選ばれ、たゞし前記置換基に関す
る基Ｒ＾３およびＲ＾４は独立に水素；１〜１０個の炭
素原子を有するアルキル、アルケニルおよびアルキニル
；シクロアルキル環中に３〜６個の炭素原子を有しアル
キル部分中に１〜６個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキルおよびアルキルシクロアル
キル；フェニル；アリール部分がフェニルであり脂肪族
部分が１〜６個の炭素原子を有するアラルキル、アラル
ケニルおよびアラルキニル；並びに複素環部分中のヘテ
ロ原子または原子類が１〜４個の酸素、窒素または硫黄
原子からなる群から選ばれ前記複素環部分に結合したア
ルキル部分が１〜６個の炭素原子を有するヘテロアリー
ル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシ
クリルアルキルから選ばれるか、あるいはＲ＾３および
Ｒ＾４はその少くとも１つが結合している窒素と一緒に
５員または６員の窒素含有複素環を形成することができ
；Ｒ＾９は水素であることができないことを除いてＲ＾
３に規定したとおりである群から選ばれ；あるいはＲ＾１およびＲ＾８が一緒にＣ＿２〜Ｃ＿１＿
０アルキリデンまたはヒドロキシにより置換されたＣ＿
２〜Ｃ＿１＿０アルキリデンを表わし；ＡはＣ＿２〜Ｃ
＿６直鎖または枝分れ鎖のアルキレンであり；Ｒ＾２は水素、陰イオン電荷または普通の容易に除去で
きるカルボキシル保護基であって、Ｒ＾２が水素または
保護基であるときには対陰イオンもまた存在し；Ｒ＾１＾５は置換または非置換の：１〜１０個の炭素原
子を有するアルキル、アルケニルおよびアルキニル；シ
クロアルキル環中に３〜６個の炭素原子を有しアルキル
部分中に１〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、
シクロアルキルアルキルおよびアルキルシクロアルキル
；３〜６個の炭素原子を有するスピロシクロアルキル；
フェニル；アリール部分がフェニルであり脂肪族部分が
１〜６個の炭素原子を有するアラルキル、アラルケニル
およびアラルキニル；複素環部分中のヘテロ原子または
原子類が１〜４個の酸素、窒素および硫黄原子からなる
群から選ばれ前記複素環部分に結合したアルキル部分が
１〜６個の炭素原子を有するヘテロアリール、ヘテロア
ラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキ
ルからなる群で、前記の基に関する置換基または置換基
類が：アミノ、モノ−、ジ−およびトリ−アルキルアミ
ノ、ヒドロキシル、アルコキシル、メルカプト、アルキ
ルチオ、フェニルチオ、スルファモイル、アミジノ、グ
アニジノ、ニトロ、クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ
およびカルボキシからなる群から選ばれ、前記置換基の
アルキル部分が１〜６個の炭素原子を有する群から選ば
れ；Ｒ＾１＾０およびＲ＾１＾１はそれぞれ独立に、（ａ）
Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿６アルケニル、
Ｃ＿２〜Ｃ＿６アルキニル、シクロアルキル環中に３〜
６個の炭素原子を有しアルキル部分中に１〜６個の炭素
原子を有するＣ＿３〜Ｃ＿６シクロアルキルまたはシク
ロアルキルアルキルで、前記アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキ
ル基が場合によりヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキ
シ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルカノイルオキシ、カルボキシ、
Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ＿１
〜Ｃ＿６アルキルアミノ、ジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキ
ルアミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルカノイルアミノ、フェニ
ル、１〜３個のハロ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ、Ｃ＿
１〜Ｃ＿６アルキル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ＿１
〜Ｃ＿６）アルキル、アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル
アミノ、ジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキルアミノまたはジ
（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキルアミノ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）
アルキルにより置換されたフェニル、ハロあるいはオキ
ソから独立に選ばれる１〜３個の置換基により置換され
ているアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル
キルまたはシクロアルキルアルキル：（ｂ）場合により１〜３個のハロ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アル
コキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、カルボキシ、アミノ
、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルアミノまたはジ（Ｃ＿１〜Ｃ
＿６）アルキルアミノ基により置換されたフェニル；（ｃ）複素環部分がＯ、ＮおよびＳから選ばれる１〜３
個のヘテロ原子を有する４〜６員環でありアルキル部分
が１〜６個の炭素原子を有するヘテロシクリルまたはヘ
テロシクリルアルキルで、前記ヘテロシクリルまたはヘ
テロシクリルアルキル環が場合により１〜３個のＣ＿１
〜Ｃ＿６アルキルまたはＣ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ基に
より置換されているヘテロシクリルまたはヘテロシクリ
ルアルキル、あるいは（ｄ）複素環部分がＯ、ＮおよびＳから選ばれる１〜３
個のヘテロ原子を有する５〜６員芳香族環でありアルキ
ル部分が１〜６個の炭素原子を有するヘテロアリールま
たはヘテロアラルキルで、前記ヘテロアリールまたはヘ
テロアラルキル環が場合により１〜３個のＣ＿１〜Ｃ＿
６アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ、カルボキシ、
カルボキシ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキル、アミノ、Ｃ＿
１〜Ｃ＿６アルキルアミノ、ジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アル
キルアミノ、アミノ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキルまたは
ジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキルアミノ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６
）アルキル基により置換されているヘテロアリールまた
はヘテロアラルキル、を表わすか、あるいはＲ＾１＾０
およびＲ＾１＾１がそれらの結合しているＳ＾■と一緒
に、０〜２個の二重結合並びにＯ、ＮおよびＳから選ば
れる０〜２個の追加のヘテロ原子を含み環が硫黄原子を
通してＡに結合してスルホニウム基を形成する４〜６員
の硫黄含有複素環で、前記複素環が場合により、１〜３
個のヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ、カルボキ
シ、ハロ、アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルアミノまた
はジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキルアミノ基によって場合
により置換されたＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル、ヒドロキシ
、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルカノ
イルオキシ、アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルアミノ、
ジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキルアミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６
アルカノイルアミノ、カルボキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アル
コキシカルボニル、ハロ、オキソまたはフェニル、から
独立に選ばれる１〜３個の置換基により置換され；ある
いは前記複素環、 ▲数式、化学式、表等があります▼ がＣ＿５〜Ｃ＿６炭素環、フェニル環、５〜６員複素環
または５〜６員ヘテロアリール環に縮合され、その環が
すべて場合により前記 ▲数式、化学式、表等があります▼ 環に示した置換基１〜３個により置換されていることが
できる複素環を表わす。
（２）Ｒ＾１が水素、ＣＨ＿３ＣＨ＿２− ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼ である、特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
（３）Ｒ＾１およびＲ＾８が一緒に ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わす、特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
（４）Ｒ＾１が ▲数式、化学式、表等があります▼ である、特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
（５）Ｒ＾１が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、絶対配置が５Ｒ、６Ｓ、８Ｒである、特許請求
の範囲第（１）項記載の化合物。
（６）Ａが−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−である、特許請求の範
囲第（１）項〜第（５）項のいずれか一項に記載の化合
物。
（７）Ａが−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−であり、Ｒ＾１＾５が
Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、フェニルまたはフェニル（Ｃ
＿１〜Ｃ＿６）アルキルである、特許請求の範囲第（１
）項〜第（５）項のいずれか一項に記載の化合物。
（８）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物またはその製剤に許容される塩、たゞし式中、ＡはＣ＿２〜Ｃ＿６直鎖または枝分れ鎖のアルキレンで
あり；Ｒ＾２は水素、陰イオン電荷または普通の容易に除去で
きるカルボキシル保護基であり；Ｒ＾１＾０およびＲ＾１＾１はそれぞれ独立に、（ａ）
Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿６アルケニル、
Ｃ＿２〜Ｃ＿６アルキニル、シクロアルキル環中に３〜
６個の炭素原子を有しアルキル部分中に１〜６個の炭素
原子を有するＣ＿３〜Ｃ＿６シクロアルキルまたはシク
ロアルキルアルキルで、前記アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキ
ル基が場合によりヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキ
シ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルカノイルオキシ、カルボキシ、
Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ＿１
〜Ｃ＿６アルキルアミノ、ジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキ
ルアミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルカノイルアミノ、フェニ
ル、１〜３個のハロ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ、Ｃ＿
１〜Ｃ＿６アルキル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ＿１
〜Ｃ＿６）アルキル、アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル
アミノ、ジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキルアミノまたはジ
（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキルアミノ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）
アルキルにより置換されたフェニル、ハロあるいはオキ
ソから独立に選ばれる１〜３個の置換基により置換され
ているアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル
キルまたはシクロアルキルアルキル；（ｂ）場合により１〜３個のハロ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アル
コキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、カルボキシ、アミノ
、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルアミノまたはジ（Ｃ＿１〜Ｃ
＿６）アルキルアミノ基により置換されたフェニル；（ｃ）複素環部分がＯ、ＮおよびＳから選ばれる１〜３
個のヘテロ原子を有する４〜６員環でありアルキル部分
が１〜６個の炭素原子を有するヘテロシクリルまたはヘ
テロシクリルアルキルで、前記ヘテロシクリルまたはヘ
テロシクリルアルキル環が場合により１〜３個のＣ＿１
〜Ｃ＿６アルキルまたはＣ＿１〜Ｃ＿６アルコシキ基に
より置換されているヘテロシクリルまたはヘテロシクリ
ルアルキル、あるいは（ｄ）複素環部分がＯ、ＮおよびＳから選ばれる１〜３
個のヘテロ原子を有する５〜６員芳香族環でありアルキ
ル部分が１〜６個の炭素原子を有するヘテロアリールま
たはヘテロアラルキルで、前記ヘテロアリールまたはヘ
テロアラルキル環が場合により１〜３個のＣ＿１〜Ｃ＿
６アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ、カルボキシ、
カルボキシ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキル、アミノ、Ｃ＿
１〜Ｃ＿６アルキルアミノ、ジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アル
キルアミノ、アミノ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキルまたは
ジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキルアミノ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６
）アルキル基により置換されているヘテロアリールまた
はヘテロアラルキル、を表わすか、あるいはＲ＾１＾０
およびＲ＾１＾１がそれらの結合しているＳ＾■と一緒
に、０〜２個の二重結合並びにＯ、ＮおよびＳから選ば
れる０〜２個の追加のヘテロ原子を含み環が硫黄原子を
通してＡに結合してスルホニウム基を形成する４〜６員
の硫黄含有複素環で、前記複素環が場合により、１〜３個のヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ、カ
ルボキシ、ハロ、アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルアミ
ノまたはジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキルアミノ基によっ
て場合により置換されたＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル、ヒド
ロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６ア
ルカノイルオキシ、アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルア
ミノ、ジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキルアミノ、Ｃ＿１〜
Ｃ＿６アルカノイルアミノ、カルボキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿
６アルコキシカルボニル、ハロ、オキソまたはフェニル
、から独立に選ばれる１〜３個の置換基により置換され
；あるいは前記複素環、 ▲数式、化学式、表等があります▼ がＣ＿５〜Ｃ＿６炭素環、フェニル環、５〜６員複素環
または５〜６員ヘテロアリール環に縮合され、その環が
すべて場合により前記 ▲数式、化学式、表等があります▼ 環に示した置換基１〜３個により置換されていることが
できる複素環を表わす。
（９）Ａが−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−である、特許請求の範
囲第（８）項記載の化合物。
（１０）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２は水素、陰イオン電荷または普通の容易
に除去できるカルボキシル保護基であり、▲数式、化学
式、表等があります▼は ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼ を表わす）の化合物またはその製剤に許容される塩。
（１１）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２は水素、陰イオン電荷または普通の容易
に除去できるカルボキシル保護基であるが、Ｒ＾２が水
素または保護基であるときには対陰イオンもまた存在す
る）の化合物またはその製剤に許容される塩。
（１２）Ｒ＾２がｐ−ニトロベンジルまたはアリルであ
る、特許請求の範囲第（１１）項記載の化合物。
（１３）Ｒ＾２が陰イオン電荷である、特許請求の範囲
第（１１）項記載の化合物。
（１４）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼　 I （式中、Ｒ＾８は水素であり、Ｒ＾１は水素；置換および非置換の：１〜１０個の炭素
原子を有するアルキル、アルケニルおよびアルキニル；
シクロアルキル環中に３〜６個の炭素原子を有しアルキ
ル部分中に１〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル
およびシクロアルキルアルキル；フェニル；アリール部
分がフェニルであり脂肪族部分が１〜６個の炭素原子を
有するアラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル；
複素環部分中のヘテロ原子または原子類が１〜４個の酸
素、窒素または硫黄原子からなる群から選ばれ前記複素
環部分に結合したアルキル部分が１〜６個の炭素原子を
有するヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシク
リルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群で、前記
の基に関する置換基または置換基類が、場合によりアミノ、ハロ、ヒドロキシまたはカルボキシ
ルにより置換されたＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルハロ −ＯＲ＾３ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ −ＮＲ＾３Ｒ＾４ ▲数式、化学式、表等があります▼ −ＳＯ＿２ＮＲ＾３Ｒ＾４ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ −ＣＯ＿２Ｒ＾３＝Ｏ＝ＳＲ＾３ ▲数式、化学式、表等があります▼ −ＯＳＯ＿３Ｒ＾３ −ＯＳＯ＿２Ｒ＾３ −ＮＲ＾３ＳＯ＿２Ｒ＾４ ▲数式、化学式、表等があります▼ −ＮＲ＾３ＣＯ＿２Ｒ＾４ −ＮＯ＿２からなる群から独立に選ばれ、たゞし前記置換基に関す
る基Ｒ＾３およびＲ＾４は独立に水素；１〜１０個の炭
素原子を有するアルキル、アルケニルおよびアルキニル
；シクロアルキル環中に３〜６個の炭素原子を有しアル
キル部分中に１〜６個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキルおよびアルキルシクロアル
キル；フェニル；アリール部分がフェニルであり脂肪族
部分が１〜６個の炭素原子を有するアラルキル、アラル
ケニルおよびアラルキニル；並びら複素環部分中のヘテ
ロ原子または原子類が１〜４個の酸素、窒素または硫黄
原子からなる群から選ばれ前記複素環部分に結合したア
ルキル部分が１〜６個の炭素原子を有するヘテロアリー
ル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシ
クリルアルキルから選ばれるか、あるいはＲ＾３および
Ｒ＾４はその少くとも１つが結合している窒素と一緒に
５員または６員の窒素含有複素環を形成することができ
；Ｒ＾９は水素であることができないことを除いてＲ＾
３に規定したとおりである群から選ばれ；あるいはＲ＾１およびＲ＾８が一緒にＣ＿２〜Ｃ＿１＿
０アルキリデンまたはヒドロキシにより置換されたＣ＿
２〜Ｃ＿１＿０アルキリデンを表わし；ＡはＣ＿２〜Ｃ
＿６直鎖または枝分れ鎖のアルキレンであり；Ｒ＾２は水素、陰イオン電荷または普通の容易に除去で
きるカルボキシル保護基であって、Ｒ＾２が水素または
保護基であるときには対陰イオンもまた存在し；Ｒ＾１＾５は置換または非置換の：１〜１０個の炭素原
子を有するアルキル、アルケニルおよびアルキニル；シ
クロアルキル環中に３〜６個の炭素原子を有しアルキル
部分中に１〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、
シクロアルキルアルキルおよびアルキルシクロアルキル
；３〜６個の炭素原子を有するスピロシクロアルキル；
フェニル；アリール部分がフェニルであり脂肪族部分が
１〜６個の炭素原子を有するアラルキル、アラルケニル
およびアラルキニル；複素環部分中のヘテロ原子または
原子類が１〜４個の酸素、窒素および硫黄原子からなる
群から選ばれた前記複素環部分に結合したアルキル部分
が１〜６個の炭素原子を有するヘテロアリール、ヘテロ
アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアル
キルからなる群で、前記の基に関する置換基または置換
基類が：アミノ、モノ−、ジ−およびトリ−アルキルア
ミノ、ヒドロキシル、アルコキシル、メルカプト、アル
キルチオ、フエニルチオ、スルファモイル、アミジノ、
グアニジノ、ニトロ、クロロ、ブロモ、フルオロ、シア
ノおよびカルボキシから群から選ばれ、前記置換基のア
ルキル部分が１〜６個の炭素原子を有する群から選ばれ
；Ｒ＾１＾０およびＲ＾１＾１はそれぞれ独立に、（ａ）
Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿６アルケニル、
Ｃ＿２〜Ｃ＿６アルキニル、シクロアルキル環中に３〜
６個の炭素原子を有しアルキル部分中に１〜６個の炭素
原子を有するＣ＿３〜Ｃ＿６シクロアルキルまたはシク
ロアルキルアルキルで、前記アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキ
ル基が場合によりヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキ
シ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルカノイルオキシ、カルボキシ、
Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ＿１
〜Ｃ＿６アルキルアミノ、ジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキ
ルアミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルカノイルアミノ、フェニ
ル、１〜３個のハロ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ、Ｃ＿
１〜Ｃ＿６アルキル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ＿１
〜Ｃ＿６）アルキル、アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル
アミノ、ジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキルアミノまたはジ
（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキルアミノ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）
アルキルにより置換されたフェニル、ハロあるいはオキ
ソから独立に選ばれる１〜３個の置換基により置換され
ているアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル
キルまたはシクロアルキルアルキル；（ｂ）場合により１〜３個のハロ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アル
コキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、カルボキシ、アミノ
、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルアミノまたはジ（Ｃ＿１〜Ｃ
＿６）アルキルアミノ基により置換されたフェニル；（ｃ）複素環部分がＯ、ＮおよびＳから選ばれる１〜３
個のヘテロ原子を有する４〜６員環でありアルキル部分
が１〜６個の炭素原子を有するヘテロシクリルまたはヘ
テロシクリルアルキルで、前記ヘテロシクリルまたはヘ
テロシクリルアルキル環が場合により１〜３個のＣ＿１
〜Ｃ＿６アルキルまたはＣ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ基に
より置換されているヘテロシクリルまたはヘテロシクリ
ルアルキル、あるいは（ｄ）複素環部分がＯ、ＮおよびＳから選ばれる１〜３
個のヘテロ原子を有する５〜６員芳香族環でありアルキ
ル部分が１〜６個の炭素原子を有するヘテロアリールま
たはヘテロアラルキルで、前記ヘテロアリールまたはヘ
テロアラルキル環が場合により１〜３個のＣ＿１〜Ｃ＿
６アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ、カルボキシ、
カルボキシ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキル、アミノ、Ｃ＿
１〜Ｃ＿６アルキルアミノ、ジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アル
キルアミノ、アミノ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキルまたは
ジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキルアミノ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６
）アルキル基により置換されているヘテロアリールまた
はヘテロアラルキル、を表わすか、あるいはＲ＾１＾０
およびＲ＾１＾１がそれらの結合しているＳ＾■と一緒
に、０〜２個の二重結合並びにＯ、ＮおよびＳから選ば
れる０〜２個の追加のヘテロ原子を含み環が硫黄原子を
通してＡに結合してスルホニウム基を形成する４〜６員
の硫黄含有複素環で、前記複素環が場合により、１〜３個のヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ、カ
ルボキシ、ハロ、アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルアミ
ノまたはジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキルアミノ基によっ
て場合により置換されたＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル、ヒド
ロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６ア
ルカノイルオキシ、アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルア
ミノ、ジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキルアミノ、Ｃ＿１〜
Ｃ＿６アルカノイルアミノ、カルボキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿
６アルコキシカルボニル、ハロ、オキソまたはフェニル
、から独立に選ばれる１〜３個の置換基により置換され；
あるいは前記複素環、 ▲数式、化学式、表等があります▼ がＣ＿５〜Ｃ＿６炭素環、フェニル環、５〜６員複素環
または５〜６員ヘテロアリール環に縮合され、その環が
すべて場合により前記、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 環に示した置換基１〜３個により置換されていることが
できる複素環を表わす）の化合物またはその製剤に許容される塩を製造する方法
であって、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼　II （式中Ｒ＾１、Ｒ＾８、Ｒ＾１＾５およびＡは前記のと
おりであり、Ｒ＾２′は普通の容易に除去できるカルボ
キシ基である）の中間体を不活性有機溶媒中で銀イオンの存在下に式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１＾０およびＲ＾１＾１は前記のとおりであ
る）のスルフィド試薬で求核置換させて中間体IIのヨー
ド基を基、 ▲数式、化学式、表等があります▼ で置換して式、 ▲数式、化学式、表等があります▼　 I ′ （式中、Ｘ＾■は対陰イオンであり、Ｒ＾１、Ｒ＾８、
Ａ、Ｒ＾１＾０、Ｒ＾１＾１、Ｒ＾１＾５およびＲ＾２
′は前記のとおりである）の化合物を生成させ、望むならばカルボキシル保護基Ｒ
＾２′を除去して式 I の相当する保護基を除去した化
合物またはその製剤に許容される塩を得ることを含む方
法。
（１５）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼　 I （式中、Ｒ＾８は水素であり、Ｒ＾１は水素；置換および非置換の；１〜１０個の炭素
原子を有するアルキル、アルケニルおよびアルキニル；
シクロアルキル環中に３〜６個の炭素原子を有しアルキ
ル部分中に１〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル
およびシクロアルキルアルキル；フェニル；アリール部
分がフエニルであり脂肪族部分が１〜６個の炭素原子を
有するアラルキル、アラルケニル及びアラルキニル；複
素環部分中のヘテロ原子または原子類が１〜４個の酸素
、窒素または硫黄原子からなる群から選ばれ前記複素環
部分に結合したアルキル部分が１〜６個の炭素原子を有
するヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリ
ルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群で、前記の
基に関する置換基または置換基類が、場合によりアミノ、ハロ、ヒドロキシまたはカルボキシ
ルにより置換されたＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル、ハロ −ＯＲ＾３ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ −ＮＲ＾３Ｒ＾４ ▲数式、化学式、表等があります▼ −ＳＯ＿２ＮＲ＾３Ｒ＾４ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ −ＣＯ＿２Ｒ＾３＝Ｏ ▲数式、化学式、表等があります▼ −ＳＲ＾３ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ −ＣＮ −Ｎ＿３ −ＯＳＯ＿３Ｒ＾３ −ＯＳＯ＿２Ｒ＾３ −ＮＲ＾３ＳＯ＿２Ｒ＾４ ▲数式、化学式、表等があります▼ −ＮＲ＾３ＣＯ＿２Ｒ＾４ −ＮＯ＿２からなる群から独立に選ばれ、ただし前記置換基に関す
る基Ｒ＾３およびＲ＾４は独立に水素；１〜１０個の炭
素原子を有するアルキル、アルケニルおよびアルキニル
；シクロアルキル環中に３〜６個の炭素原子を有しアル
キル部分中に１〜６個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキルおよびアルキルシクロアル
キル；フェニル；アリール部分がフェニルであり脂肪族
部分が１〜６個の炭素原子を有するアラルキル、アラル
ケニルおよびアラルキニル；並びに複素環部分中のヘテ
ロ原子または原子類が１〜４個の酸素、窒素または硫黄
原子からなる群から選ばれ前記複素環部分に結合したア
ルキル部分が１〜６個の炭素原子を有するヘテロアリー
ル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシ
クリルアルキルから選ばれるか、あるいはＲ＾３および
Ｒ＾４はその少くとも１つが結合している窒素と一緒に
５員または６員の窒素含有複素環を形成することができ
；Ｒ＾９は水素であることができないことを除いてＲ＾
３に規定したとおりである群から選ばれ；あるいはＲ＾１およびＲ＾８が一緒にＣ＿２〜Ｃ＿１＿
０アルキリデンまたはヒドロキシにより置換されたＣ＿
２〜Ｃ＿６アルキリデンを表わし；ＡはＣ＿２〜Ｃ＿６直鎖また枝分れ鎖のアルキレンであ
り；Ｒ＾２は水素、陰イオン電荷または普通の容易に除去で
きるカルボキシル保護基であって、Ｒ＾２が水素または
保護基であるときには対陰イオンもまた存在し；Ｒ＾１＾５は置換または非置換の：１〜１０個の炭素原
子を有するアルキル、アルケニルおよびアルキニル；シ
クロアルキル環中に３〜６個の炭素原子を有しアルキル
部分中に１〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、
シクロアルキルアルキルおよびアルキルシクロアルキル
；３〜６個の炭素原子を有するスピロシクロアルキル；
フェニル；アリール部分がフェニルであり脂肪族部分が
１〜６個の炭素原子を有するアラルキル、アラルケニル
およびアラルキニル；複素環部分中のヘテロ原子または
原子類が１〜４個の酸素、窒素および硫黄原子からなる
群から選ばれ前記複素環部分に結合したアルキル部分が
１〜６個の炭素原子を有するヘテロアリール、ヘテロア
ラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキ
ルからなる群で、前記の基に関する置換基または置換基
類が：アミノ、モノ−、ジ−およびトリ−アルキルアミ
ノ、ヒドロキシル、アルコキシル、メルカプト、アルキ
ルチオ、フェニルチオ、スルファモイル、アミジノ、グ
アニジノ、ニトロ、クロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ
およびカルボキシからなる群から選ばれ、前記置換基の
アルキル部分が１〜６個の炭素原子を有する群から選ば
れ；Ｒ＾１＾０およびＲ＾１＾１はそれぞれ独立に、（ａ）
Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿６アルケニル、
Ｃ＿２〜Ｃ＿６アルキニル、シクロアルキル環中に３〜
６個の炭素原子を有しアルキル部分中に１〜６個の炭素
原子を有するＣ＿３〜Ｃ＿６シクロアルキルまたはシク
ロアルキルアルキルで、前記アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキ
ル基が場合によりヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキ
シ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルカノイルオキシ、カルボキシ、
Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ＿１
〜Ｃ＿６アルキルアミノ、ジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキ
ルアミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルカノイルアミノ、フェニ
ル、１〜３個のハロ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ、Ｃ＿
１〜Ｃ＿６アルキル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ＿１
〜Ｃ＿６）アルキル、アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル
アミノ、ジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキルアミノまたはジ
（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキルアミノ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）
アルキルにより置換されたフェニル、ハロあるいはオキ
ソから独立に選ばれる１〜３個の置換基により置換され
ているアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル
キルまたはシクロアルキルアルキル；（ｂ）場合により１〜３個のハロ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アル
コキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、カルボキシ、アミノ
、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルアミノまたはジ（Ｃ＿１〜Ｃ
＿６）アルキルアミノ基により置換されたフェニル；（ｃ）複素環部分がＯ、ＮおよびＳから選ばれる１〜３
個のヘテロ原子を有する４〜６員環でありアルキル部分
が１〜６個の炭素原子を有するヘテロシクリルまたはヘ
テロシクリルアルキルで、前記ヘテロシクリルまたはヘ
テロシクリルアルキル環が場合により１〜３個のＣ＿１
〜Ｃ＿６アルキルまたはＣ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ基に
より置換されているヘテロシクリルまたはヘテロシクリ
ルアルキル、あるいは（ｄ）複素環部分がＯ、ＮおよびＳから選ばれる１〜３
個のヘテロ原子を有する５〜６員芳香族環でありアルキ
ル部分が１〜６個の炭素原子を有するヘテロアリールま
たはヘテロアラルキルで、前記ヘテロアリールまたはヘ
テロアラルキル環が場合により１〜３個のＣ＿１〜Ｃ＿
６アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ、カルボキシ、
カルボキシ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキル、アミノ、Ｃ＿
１〜Ｃ＿６アルキルアミノ、ジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アル
キルアミノ、アミノ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキルまたは
ジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキルアミノ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６
）アルキル基により置換されているヘテロアリールまた
はヘテロアラルキル、を表わすか、あるいはＲ＾１＾０およびＲ＾１＾１がそ
れらの結合してるＳ＾■と一緒に０〜２個の二重結合並
びにＯ、ＮおよびＳから選ばれる０〜２個の追加のヘテ
ロ原子を含み環が硫黄原子を通してＡに結合してスルホ
ニウム基を形成する４〜６員の硫黄含有複素環で、前記
複素環が場合により、１〜３個のヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ、カ
ルボキシ、ハロ、アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルアミ
ノまたはジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキルアミノ基によっ
て場合により置換されたＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル、ヒド
ロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６ア
ルカノイルオキシ、アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルア
ミノ、ジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキルアミノ、Ｃ＿１〜
Ｃ＿６アルカノイルアミノ、カルボキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿
６アルコキシカルボニル、ハロ、オキソまたはフェニル
、から独立に選ばれる１〜３個の置換基により置換され；
あるいは前記複素環、 ▲数式、化学式、表等があります▼ がＣ＿５〜Ｃ＿６炭素環、フェニル環、５〜６員複素環
または５〜６員ヘテロアリール環に縮合され、その環が
すべて場合により前記、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 環に示した置換基１〜３個により置換されていることか
できる複素環を表わす）の化合物またはその製剤に許容される塩を製造する方法
であって、（ｉ）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼　III （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾８およびＲ＾１＾５は前記のとお
りであり、Ｒ＾２′は普通の容易に除去できるカルボキ
シル保護基である）の中間体を不活性有機溶媒中で塩基の存在下にクロロリ
ン酸ジフェニルと反応させて式、▲数式、化学式、表等
があります▼　IV （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾８、Ｒ＾１＾５およびＲ＾２′は
前記のとおりである）の中間体を得、（ｉｉ）中間体IVを不活性有機溶媒中で塩基の存在下に
式、ＨＳ−Ａ−ＯＨ（式中、Ａは前記のとおりである）のメルカプタン試薬と反応させて式、 ▲数式、化学式、表等があります▼　Ｖ（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾８、Ｒ＾１＾５、ＡおよびＲ＾２
′は前記のとおりである）の中間体を得、（ｉｉｉ）中間体Ｖを不活性有機溶媒中で塩基の存在下
にメタンスルホニルクロリドまたはそれと等価の官能性
アシル化剤と反応させて式、 ▲数式、化学式、表等があります▼　VI （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾８、Ｒ＾１＾５、ＡおよびＲ＾２
′は前記のとおりである）の中間体を得、（ｉｖ）中間体VIを不活性有機溶媒中でヨー化物イオン
源と反応させてメタンスルホニルオキシ基をヨード基で
置換して式、 ▲数式、化学式、表等があります▼　II （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾８、Ｒ＾１＾５、ＡおよびＲ＾２
′は前記のとおりである）の中間体を生成させ、（ｖ）中間体IIを不活性有機溶媒中で銀イオンの存在下
に式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１＾０およびＲ＾１＾１は前記のとおりで
ある）のスルフィド試薬で求核置換させて中間体IIのヨード基
を基、 ▲数式、化学式、表等があります▼ で置換して式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＾■は対陰イオンであり、Ｒ＾１、Ｒ＾８、
Ｒ＾１＾５、Ａ、Ｒ＾１＾０、Ｒ＾１＾１およびＲ＾２
′は前記のとおりである）の化合物を生成させ、望むならばカルボキシル保護基Ｒ
＾２′を除去して式 I の相当する保護基を除去した化
合物またはその製剤に許容される塩を得る、段階を含む方法。
（１６）３−〔２−（１−テトラヒドロチオフェニウム
）エチルチオ〕−６−α−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエ
チル）−４−Ｒ−メチル−７−オキソ−１−アザビシク
ロ〔３．２．０．〕ヘプト−２−エン−２−カルボキシ
ラートが製造される、特許請求の範囲第（１４）項また
は第（１５）項記載の方法。