HU194240B - Process for producing carbapeneme derivatives - Google Patents
Process for producing carbapeneme derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU194240B HU194240B HU853808A HU380885A HU194240B HU 194240 B HU194240 B HU 194240B HU 853808 A HU853808 A HU 853808A HU 380885 A HU380885 A HU 380885A HU 194240 B HU194240 B HU 194240B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- preparation
- group
- defined above
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány olyan új karbapenem antibiotikumokkal foglalkozik, melyek a 2-helyzetben (VII) általános képietű szubsztituenssel helyettesítettek, aholl A jelentése elágazó vagy egyenes láncú, 2-6 szénatomszámú alkiléncsoport, az R*° és R*1 csoportok az S* centrummal együtt, melyhez kapcsolódnak, egy öttagú telített heterociklusos gyűrűt alkotnak.
Az irodalomból számos, (VIII) képietű karbapenem-vázzal rendelkező β-laktám-származék ismeretes. Ezekről a karbapenem-származékokról tudjuk, hogy antibakteriális hatóanyagként és/vagy β-laktamáz-gátlóként alkalmazhatók.
Az elsőként megismert karbapenem vegyületek természetes eredetűek voltak, mint például a Streptomyces cattleya fermentálással előállított (IX) képietű tienamicin (3 950 357. számú USA szabadalom). A tienamicin különlegesen hatékony, széles spektrumú antibiotikum és értékes hatékonysággal rendelkezik a különböző Pseudomonas fajokkal szemben, mely mikroorganizmusok közismerten ellenállóak a 31aktárnokkal szemben.
A (X) általános képietű — ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport, R8 jelentése hidrogénatom vagy alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkilaril-, aralkil-, aralkenil-, aralkinil-, heteroaril-, heteroaralkil-, heterociklusos vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoport, melyek mindegyike lehet szubsztituált vagy szubsztituálatlan — karbapenemszármazékokkal a 4 218 463. sz. Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírás foglalkozik. Nincs közzétéve egyetlen olyan — A—S^típusú R8 szubsztituens, melyben A jelentése alkiléncsoport.
A (XI) általános képietű vegyületeket — ahol R5, R6 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, cikloalkenil-, dkloalkenil-alkil-, cikloalkil-alkil-, aril-, aralkil-, heteroaril- vagy heteroaralkil-csoport, melyek mindegyike lehet szubsztituált vagy szubsztituálatlan — a 4 235 920. számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírás ismerteti. Az említett szabadalmi leírásban közzétett vegyületek között szerepel a (XII) általános képietű vegyület is, ahol A® jelentése egy gyógyászati szempontból alkalmazható anion.
A fent említett kvaterner amin-származék szerepel a „Recent advances in chemistry of β-lactam antibiotics” című könyvben is (Royal Society of Chemistry, London, 1981, 240 - 254. old.), mely szerint az antibakteriális aktivitása átlagosan a tienamiciének felekétharmada.
A (XIII) általános képietű vegyületeket — ahol a (XIV) képietű csoport jelentése a tienamicin aminocsoportjának nitrogénjéhez kapcsolódó egy- vagy többgyűrűs, N-tartalmú, heterociklusos csoport és R jelentése hidrogénatom, szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkil-, aril-, alkenil-, heterociklusos csoporttal szubsztituált alkenil-, aralkenil-, heterociklusos csoporttal szubsztituált alkil-, aralkil-,-NR2 -COOR, —C0NR2, —OR vagy —CN-csoport a 21082. számú európai szabadalmi bejelentés teszi közzé.
A 40408 számú európai szabadalmi bejelentés a (XV) általános képietű vegyületeket közli, ahol Rl jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy hidroxilcsoport és R5i jelentése egyértékü szervescsoport többek között heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoport.
A 38869· számú eruópai szabadalmi bejelentésben szerepelnek a (XVI) általános képietű vegyületek, ahol az R*, R1 és R’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport, melyek mindegyike 1-10 szénatomszámú, cikloalkil-, dkloalkll-alkil- vagy alkil-cikloalkil-csoport, melyek dkloalkil gyűrűje 3-6 szénatomszámú, alkilcsoportja 1-6 szénatomszámú, aril (például fenilcsoport), aralkil-, aralkenil- vagy aralkinilcsoport, amelyek arilcsoportja fenilcsoport és az alifás csoportjuk 1-6 szénatomszámú, heteroaril-, heteroaralkil-, heterociklusos csoport vagy heterociklusos csoporttal helyettesített alkilcsoport, mely fent megnevezett csoportok mindegyike adott esetben egyszeresen vagy többszörösen az alábbi szubsztituensekkel lehetnek helyette-
sí tettek: | |
-X° | halogén csoport (klór-,bróm, fluor), |
-OH | hidroxilcsoport, |
-OR* | alkoxi-, aril-oxi-csoport, |
—0C(0)NR* R2 - C(0)NR* R2 | karbamoil-oxi-csoport, |
karbamoilcsoport, | |
-NR1 R2 | aminocsoport, |
-C(=NR‘)NR‘R2 -R‘ | amidinocsoport, |
csoport, | |
“t*C2 -N(R‘)3 | nitrocsoport. |
triszubsztituált aminocsoport, ahol az R1 csoport egymástól függetlenül választható, | |
-C(R' >N0R2 | oximinocsoport, |
-SR* | alkil-tio- és aril-tio-csoport. |
-S02NR* R2 | szulfonamidocsoport, |
-NHC(0)NR* R2 | ureidocsoport, |
R'C(0)NR2 | amidocsoport, |
-COOH | karboxilcsoport, |
-COOR1 | karboxilá tcsoport, |
-C(O)R' | acilcsoport, |
-0C(0)R' | acil-oxi-csoport, |
-SH | merkaptocsoport, |
-S(0)R* | alkil-szulfinil és aril-szulfi nilcsoport, |
—S(O) (O)R* | alkil-szulfonU-csoport, |
-CN | cianocsoport, |
-n3 | azidocsoport, kben R1 és R2 jelentése egymás- |
mely szubsztítuense |
tol függetlenül hirogénatom, alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport, melyek mindegyike 1—10 szénatomszámú, cikloalkil-, cikloalkíl-alkil- vagy alldl-cikloalkilcsoport, melyek cikloalkil gyűrűje 3-6 szénatomszámú, alkilcsoportja 1—6 szénatomszámú, arilcsoport — például fenilcsoport —, aralkil-, aralkenil- vagy aralklnilcsoport, melyekben az arilcsoport fenilcsoport és az alifás csoport 1—6 szénatomszámú, heteroaril-, heteroaralkil-, heterociklusos vagy heterociklusos csofiorttal szubsztituált alkilcsoport, melyek heterocikusos gyűrűjében 1—4 oxigén-, nitrogén- vagy kénatom szerepel heteroatomként, illetve heteroatomokként és, melyekben a heterociklusos gyűrűhöz kapcsolódó alkilcsoport 1-6 szénatomszámú. (Lásd az 1627, 1628, 10317, 17992, 37080, 37081 és 37082 számú európai szabadalmi bejelentéseket is).
A (XVII) általános képietű antibakteriális vegyületeket — ahol R1 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, -OSO3H csoport, mely csoport képezhet sót vagy észtert, ahol az észterképző alkilcsoport, 1—4 szénatomszámú, —OR2, —SR3, -OCOR2, -OCOjR3 vagy —OCONHR3 csoport, melyeken belül R2 jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy adott esetben szubsztituált benzilcsoport, R3 jelentese 1—6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben szubsztituált benzil- vagy fenilcsoport, R12
194.240 jelentése 16 szénatomszámú alkil-csoport, 2-6 szénatoniszámú alkenilcsoport, 3 6 szénatoniszámú alkinil csoport, ahol a hármaskötés nem a kénatomrnal szomszédos szénatomon van, aralkilcsoport,! 6 szénatoniszámú alkanoilcsoport, aril-oxi-alkanoil-csoport vagy aril-karbonil-csoport, mely R12 csoportok bármelyike adott esetben szubsztituált — a 24 832 szánni európai szabadalmi bejelentés teszi közzé.
Az előzőekben említett 38 869 számú európai szabadalmi bejelentés szerint a karbapenem-származékok szintézisét a (XVIII) általános képletü — ahol R6 és R7 jelentése a fentiekben meghatározott, R2 ’ jelentése könnyen eltávolítható védőcsoport — köztiterméken keresztül valósítják meg. Köztitermékként ugyancsak szerepelnek a (XIX) általános képletü vegyületek is, álról Xjelentése kilépő csoport,
A /973 számú európai szabadalmi bejelentésben a (XX) és (XXI) általános képletü köztitermékek szerepelnek, melyek képletében R jelentése hidrogénatom vagy észter-csoport. A diazo köztiterméket a 4 378 315. számú Amerikai Egyesült Államok beli szabadalmi leírás, a keto köztiterméket a 4 318 912. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás ismerteti.
Az 1982. augusztus 2—6. között New Londonban (New Hampshire) tartott Gordon Research Gyógyszerkémiai Konferencia kiadványában különféle karbapenem antibiotikumok szerepelnek. E vegyületek között, a kiadvány 9. oldalán szerepel a (XXII) képletü karbapenem-származék.
A fent említett karbapenem-származékot közli a 38869. számú európai szabadalmi bejelentés — a 14. oldalon — és a 17992. számú európai szabadalmi bejelentés - a 252. oldalon is.
A 4 309 346. számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás által közölt karbapeneni-szárniazékok 2-helyzetű szubsztituense -SR8 általános képletü csoport, ahol R8 jelentése többek között, hetero-aralkil-csoport, melyben a heteroatom 1 -4 oxigénnitrogén- vagy kénatom lehet. Nincsen leírva olyan S7ulfoniumcsoport, mint amilyen a jelen szabadalmi bejelentés vegyü teteiben szerepelnek.
A 74 599. számú európai szabadalmi bejelentésben (XXIII) általános képletíí 5,6-cisz-karbapenem-szárma zékok szerepelnek, ahol a képletben R‘ jelentése adott esetben szubsztituált alkil-, cikloalkil-, cikloalkenil-, alkinil-, aril-, aralkilcsoport, vagy 5-8 tagú heterociklusos csoport, amelyik 1-4 heteroatomot tartalmaz, R2 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoportot védőcsopórt. Nincs azonban ismertetve olyan vegyület, ahol R1 jelentése — A -S' ' képletü csoport tenne, melyben A jelentése alkiléncsoport.
A 90 366. számú európai szabadalmi bejelentés (XXIV) általános képletü karbapenem antibiotikumokat ír le, ahol Rl jelentése hidroxilcsoport, védett hidroxilcsoport, vagy kis szénatoniszámú alkoxicsoport, R2 jelentése karboxil- vagy védett karboxilcsoport és R3 jelentése szubsztituált arilcsoport, adott esetben szubsztituált piridücsoport vagy adott esetben szubsztituált, 3 -5 heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport.
Kiterjedt irodalma van azoknak az 1-helyzetben nem hidrogénatommal szubsztituált karbapenem-származékoknak, melyek 2-helyzetben a fent említett szubsztituensek hasonlót viselnek, nem ismeretesek azonban a 2-helyzetben -S A-S® ' típusú szubsztituenst viselők.
Az alábbiakban irodalmi példákat sorolunk fel 1helyzetben szubsztituált karbapenem s/,irma/ek<>ki.i
Az 54 917. számú európai szabadalmi He jelen rés (azonos a 4 350 631. számú Amerikai Egyesült Álla mok-beli szabadalmi leírással) olyan ( XXV) általános képletíí köztitermékeket ismertet, ahol R(, RJ, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom (R1 és R2 jelentése egyidőben nem hidrogénatom), 1 — 10 szénatoniszámú alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport, cikloalkü-, cikloalkil-alkil- vagy alkil cikloalkilcsoport, melyek cikloalkil gyűrűje 3 6 szénatomszámú alkil csoportja 1- 6 szénatoniszámú, fenilcsoport, aralkil-, aralkenil- vagy araikinilcsoport, melyekben az arilcsoport jelentése fenilcsoport és az alkilcsoport 1-6 szénatoniszámú, heteroaril-, heteroaralkil-, heterociklusos csoport vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoport, mely fent megnevezett csoportok mindegyike adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesített lehet az alábbi szubsztituensekkel: aminocsoport, mono-, di- vagy trialkilamino-csoport, hidroxil-, alkoxi-, merkapto-, alkil-tiofenil-tio-, szulfanioil-, amidino-, guanidino-, nitro-csoport, klór-, bróm-, fluor , jódatom, ciano-és karboxilcsoport, és ahol a fent megnevezett heterociklusos csoportokban 1-4 oxigénatom, nitrogénatom vagy kénatom szerepelhet, a fent említett szubsztituensekben az alkilcsoportok 1 — 6 szénatomszámúak, R5 jelentése hidrogénatom, sós-származék kationja, gyógyászati szempontból elfogadható észter-csoport vagy eltávolítható védőcsoport. Ugyancsak szerepelnek a (XXVI) általános képletü köztitermékek is. ahol R7 jelentése karboxilcsoportot védő csoport, R , R2 , R3 és R4 jelentése a fentiekben meghatározott.
A 10317. számú európai szabadalmi bejelentés (lásd a 4 232 036. számú Amerikai Egyesült Álalmokbeli szabadalmi leírást is) közli a (XXVIi) általános képletíí karbapenem-szárniazékokat, alsói R° jelenté se hidrogénatom vagy —SR8 csoport, Rl . R2. R6, R7 és R8 jelentése egymástól fiiggellenül hidrogénatom, (R1 jelentése nem hidrogénatom),alkil-, alkenil- vagy alkinil-csoport, melyek 1-10 szénatomszámúak tehetnek, cikloalkil-, cikloalkil-alkil- vagy alkil-cikloalkilcsoport, melyek cikloalkil gyűrűje 3- 6 szénatomszámú és alkil csoportja 16 szénatomszámú, fenilcsoport, aralkil-, aralkenil-vagy aralkinücsoport. melyekben az arilcsoport jelentése fenilcsoport és az alkillánc 1-6 szénatoniszámú, heteroaril-, heteroaralkil-, heterociklusos csoport vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoport, a fent megnevezett csoportok mindegyike adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesített tehet az. alábbi szubsztituensekkel: aminocsoport, mono-, di- és trialkil-amino-csoport, hidroxi]-, alkoxi-, merkapto-, alkil-tio-, fenil-tio-, szulfainoil-, amidino-, guanidino-, nitrocsport. klór-, bróm-, fluoratom, ciano- vagy karboxilcsoport, a megnevezett heterociklusos csoportokban a heteroatom vagy atomok 14 oxigén-, nitrogénvagy kénatomok lehetnek és a megnevezett szubsztituensekben az alkilcsoport 16 szénatomszámú.
Annak ellenére, hogy igen bőséges irodalom foglalkozik a karbapenem-származékok előállításával, köztük azokkal a származékokkal, melyek 2-helyzetíí szubsztituense S A Hét típusú, úgy véljük, hogy a jelen találmányban szerepel először az olyan karbapenem-származékok előállítása, ahol a 2-helyzetű szubsztituens A alkilén csoportja közvetlenül kapcsolódik egy szulf óniumcsoporthoz, azaz aszubsztitucns-S-A- Svftípusú.
Noha igen nagyszámú karbapenem-származék is-31
194 240 meietes az irodalomban, mégis szükség van olyan új karba penemekrc, melyek az ismert származékoknál az aktivitási spektrum, hatékonyság, stabilitás, és/vagy toxikus mellékhatások szempontjából előnyösebbek
A találmány tárgya eljárás olyan új karbapenemszármazékok előállítására, melyek a 2-helyzetben jellemzően egy (VII) általános képletű szubsztituenst viselnek.
Közelebbről, a találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű - ahol
R1 jelentése hidroxi-(l —4 szénatomos)-alkilcsoport,
R15 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
A jelentése 2-6 szénatomos alkiléncsoport,
R10 és R11 az S® centrummal, melyhez kapcsolódnak, öttagú telített heterociklusos gyűrűt alkot, és
R1 anionos töltés, vegyületek vagy gyógyászati szempontból elfogadható sók előállítására.
Az (I) általános képletű vegyületek hatékony antibakteriális hatóanyagok és gyógyászati szempontból alkalmazható hordozó- és hígítóanyagokkal együtt gyógyszerkészítmények előállítására alkalmasak.
Az (I) általános képletű vegyületek a (VIII) képletű karbapenemvázzal jellemezhetők, azaz 1-karba2-penem-3-karbonsav-származékoknak nevezhetők. Alternatív módon a vegyületek a (XXIX) képletű alapvázból is levezethetők és ezek szerint 7-oxo-lazabiciklo (3.2.0) hept--2-én-2-karbonsav-származékoknak is tekinthetők. Noha a találmányban szereplő vegyületek 5- és 6-helyzetű protonjai egyaránt lehetnek cisz- és transzállásúak is, az 5R,6S (transz) vegyületek az előnyösek, vagyis amelyek térállása a tienamidnével egyezik meg.
Az (I) általános képletű vegyületek a 6-helyzetben monoszubsztituáltak.
Az (I) általános képletű vegyületek az 1-helyzetben előnyösen metilcsoporttal szubsztituáltak.
R1 s szubsztituens lehet ot vagy β-konfigurációban a találmány kiterjed az egyes a- és β-izomerekre és ezek keverékére is. A legelőnyösebb 1-helyzetben szubsztituált vegyületek β-konfigurációjúak, különösen előnyös a β-metil-szubsztituens.
A későbbi „szokásos módon könnyen eltávolítható, karboxilcsoportot védő csoport” kifejezés alatt olyan ismert észtercsoportot értünk, ami az alább ismertetendő kémiai reakciók során védi a karboxilcsoportot és ami — ha szükséges — oly módon eltávolítható, hogy eközben a molekula többi részén semmiféle változás nem történik. Ilyen eljárás lehet például a kémiai vagy enzimatikus hidrolízis, kémiai redukálószerekkel történő reagáltatás enyhe reakciókörülmények között, ultraibolya fénnyel való besugárzás vagy katalitikus hidrogénezés. Védő észtercsoport lehet például a benzhidril-, allil-, p-nitro-benzil-, 2naftil-metil-, benzil-, triklór-etil-, szilil-, például trimetil-szilil-, fenacil-, ρ-metoxi-benzil-, acetonil-, o-nitro-benzil-, 4-piridil-metil- és az 1—6 szénatomszámú alkil-, például metil-, etil- vagy 2-butil-csoport. Az ilyen védőcsoportok közé tartoznak azok a csopotok, melyek fiziológiai körülmények között hidrolizálódnak, mint például a pivaloil-oxi-metil-, acetoxi-metil-, ftahdil-, indanil- és metoxi-metil-csoport. Különösen előnyös karboxil védőcsoport a p-nitrobenzil-csoport.
amit katalitikus hidrogenoüzissel könnyen eltávolíthatunk.
A találmány előnyös kivitelezésnél az (I) általáiio» képletű vegyületekben R* jelentése (LIX) vagy (LX) képletű csoport. Ezek között is az előnyös vegyületek azok, melyeknél R1 jelentése (LX) képletű csoport, a legelőnyösebb vegyületek abszolút konfigurációja: 5R,6S,8R.
Az (I) általános képlet alkiléncsoportja (azaz az A csoport) lehet elágazó és el-nem-ágazó, 2-6 szénatomszámú. Előnyös kivitelezésnél az A jelentése —(CH2)n -csoport, ahol n jelentése 2,3 vagy 4, különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol A jelentése -CH2CH2 -csoport.
A találmányban szereplő vegyületek 2-helyzetű szubsztituensét egy szulfóniumcsoport jellemzi, ami az A alkilén csoporthoz kapcsolódik.
A találmány előnyös kivitelezése olyan (XXX) általános képletű vegyületek előállítására irányul, ahol a (XXX) általános képletben A jelentése 2-6 szénatomszámú egyenes láncú alkil én csp őrt, R2 jelentése anionos töltés, R15 jelentése a />metíl-szubsztituens, és R10 és R11 a fenti.
A fenti vegyületek csoportján belül előnyös alcsoportot jelentenek azok a vegyületek, ahol A jelentése —CH2 C H2 -csopo rt.
A találmány egy másik előnyös kivitelezése olyan (XXXI) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból alkalmazható sóik előállítására irányul, mely (XXXI) általános képletben R2 jelentése anionos töltés, R15 jelentése β-metil-csoport és az R10
Különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol R1 jelentése (LX) képletű csoport, előnyösen a vegyületek abszolút konfigurációja: 5R,6S,8R.
A találmány legelőnyösebb megvalósítása az olyan 0) általános képletű vegyületek előállítása, ahol az (I) általános képletben A jelentése —(CH2)n-, melyen belül n jelentése 23 vagy 4, legelőnyösebb, ha A jelentése -CH2CH2-csoport és Ry jelentése (LIX) vagy (LX) képletű csoport. Különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol R1 jelentése (LX) képletű csoport és előnyösen a vegyület abszolút konfigurációja: 5R, 6S,8R.
Nyilvánvaló, hogy ha (I) általános képletben a 6helyzetű szubsztituens lehet R- vagy S-konfigurációban - például hidroxi-etil esetében - a találmány magába foglalja ezeket az izomereket, valamint epimer keveréküket is.
Az (1) általános képletű karbapenem-származékokat a (III) általános képletű — ahol R*, R’ és R15 jelentése a fentiekben meghatározott, R2 ’ jelentése egy szokásos módon könnyen eltávolítható, karboxilcsoportot védő csoport — kiindulási anyagokból állítjuk elő. A (III) általános képletű vegyületet például a 38 869 (7. vegyület) és az 54 917 számú európai szabadalmi bejelentés közli és az azokban leírt általános eljárásokkal előállítható.
Az (I) általános képletű vegyületet (III) általános képletű vegyületből az 1. ábrán összefoglalt reakcióvázlat szerint állítjuk elő.
A bemutatott folyamat szerint a 011) kiindulási anyagot közömbös, szerves oldószerben - például metilén-kloridban, acetonitrilben vagy dimetil-formamidban — ekvimoláris mennyiségű difenil-klór-foszfáttal reagáltatjuk bázis — például diizopropil-etil4
194.240 amin, trietil-amin, 4-dimetil-amino-piridin, stb. — jelenlétében, a (IV) köztitermékhez jutva. A difenilfoszforil-oxi kilépő csoportot előnyösen -20° és 40° C között, még előnyösebben 0 C hőmérsékleten végzett acilezéssel visszük rá a (III) vegyület 2-helyzetére. Ha kívánt a (IV) köztiterméket ki is nyerhetjük, de alkalmasabb kinyerés és tisztítás nélkül felhasználni a következő reakciólépésben.
A (IV) köztiterméket egy szokásos helyettesítési reakcióval alakítjuk az (V) köztitermékké, vagyis ek-. vimoláris mennyiségű, HS—A—OH képletű - ahol A jelentése 2-6 szénatomszámú, egyenes láncú vagy elágazó alkiléncsoport - merkaptánnal reagáltatjuk közömbös szerves oldószerben, például dioxánban, dimetil-formainidban, dimetil-szulfoxidban vagy acetonitrilben, bázis, például düzopropil-etil-amin, trietilamin, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát vagy 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében. A reakció hőmérséklete nem döntő, de előnyös —40° és 25°C közötti hőmérsékleten dolgozni. Legmegfelelőbb, ha a reakciót hűtve, 0°C körüli hőmérsékleten végezzük.
. Az (V) köztiterméket metán-szulfonil-kloriddal vagy funkcionálisan azonos acilezőszerrel, például metán-szulfonsav-anhidriddel acilezzük közömbös szerves oldószerben, bázis jelenlétében, kialakítva ezáltal a (VI) köztitermék metánszulfonil-oxi kilépő csoportját. Az acilezést közömbös szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, metilén-kloridban acetonitrilben vagy dimetil-formamidban végezzük, alkalmas bázis, például diizopropil-etil-amin, trietilamin, 4-dimetil-amino-piridin és hasonlók jelenlétében. A reakciót széles hőmérsékleti tartományban végrehajthatjuk, például —40° és +40°C között^ de legelőnyösebb hűtést alkalmazva, például -30 és -40° között végezni.
A (VI) köztiterméket ezután egy helyettesítéses reakciónak vetjük alá, létrehozva a (II) köztitermék jód kilépő csoportját. Ez a sajátságos kilépő csoport nagymértékben megkönnyíti az (I) általános képletű karbapenem végtermék előállítását. A (II) általános képletű köztitermék ezért a találmány előnyös megvalósítási formája.
A metánszulfonil-oxi kilépő csoport helyettesítését oly módon végezzük, hogy a (VI) köztiterméket jódiont szolgáltató reagenssel reagáltatjuk közömbös szerves oldószerben, például acetonban, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban. Minden olyan vegyület használható, ami ,az alkalmazott oldószerben jódionokat szolgáltat, például az alkálifém-jodidok (NaJ,KJ). A helyettesítési reakció hőmérséklete nem döntő,de előnyös szobahőmérsékleten vagy e felett végezni a reakciót, vagy elfogadható időn belül teljes legyen. A jódiont szolgáltató vegyületet, olyan mennyiségben alkalmazzzuk, hogy egyenértéksúlynyi vagy annál több jódiont szolgáltat a (VI) köztitermékhez viszonyítva.
Az (I) általános képletű karbapenem-származékot úgy állítjuk elő, hogy a (II) köztitermék jód kilépő .csoportját nukleofil helyettesítéssel R*°— S-R11 általános képletű, kívánt szulfiddal kicseréljük. A (II) köziterméket legalább egyenértékű mennyiségű, de előnyösen inkább feleslegben alkalmazott, kívánt szulfiddal reagáltatjuk közömbös szerves oldószerben, ezüstion jelenlétében. Alkalmas közömbös oldószer például a tetrahidrofurán, dioxán, metilén-klorid, diglim (2-metoxi-etil-éter), dimetoxi-etán, stb. Bármilyen vegyület, anú az oldószerben ionizáltan disszociált, vagyis ezüstiont és közömbös aniont szolgáltat al .
kalmazható, ilyen például az AgClOx». Mi általában előnyösnek találtuk a (II) köztitermékhez viszonyított egyenértéksúlynyi ezüstion alkalmazását a helyettesítés meggyorsítására. A reakciót széles hőmérsékleti tartományban végezhetjük, például -^5° és ♦25°C közötti hőmérsékleten, de előnyösen 0°C körül. Az (F) köztitermékhez egy, az ezüstsóból származó ellenanion kapcsolódik, mely ennél a lépésnél a szokásos módon egy másik, például gyógyászati szempontból elfogadható anionra cserélhető. Alternatív módon az ellenion a védőcsoport eltávolításával egy időben is eltávolítható.
Az (Γ) köztitermék karboxilcsoportjának R2, védőcsoportját a szokásos eljárásokkal, például szolvolízissel, kémiai redukcióval vagy hidrogénezéssel távolíthatjuk el. Ha a védőcsoport ρ-nitro-benzil-, benzil-, benzhidril- vagy 2-naftil-metil csoport, az (Γ) köztitermék katalitikus hidrogénezésével távolíthatjuk el. Ilyenkor 1—4 atmoszféra nyomású hidrogén alatt 0,25—4 órán keresztül reagáltatjuk a köztiterméket alkalmas oldószerben, például dioxán(víz)etanol, tetrahidrofurán (dikálium-hidrogén-foszfát vizes oldata) izopropanol vagy hasonló elegyben, hidrogénező katalizátor, például palládium/szén, palládium-hidroxid, platina-oxid, stb. jelenlétében, 0 -50 C hőmérsékleten. Ha az R2’ csoport o-nitro-benzil-csoport, fotolízissel is eltávolítható. A 2,2,2-triklór-etil- vagy hozzá hasonló csoportokat enyhe cinkes redukcióval távolíthatjuk el. Hasonlóképpen más védőcsoportok is eltávolíthatók az e területen szokásos, ismert eljárásokkal.
Az (I) általános képletű új karbapenem-származékok hatékony antibiotikumok a különféle Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben. Felhasználhatók például állati takarmány adalékanyagaiként a növekedés serkentésére, élelem tartósítására, ipari alkalmazású baktericidekként, például vízalapú festékekben, a papírmalom fehér vizében az ártalmas baktériumok növekedésének meggátlására, orvosi és fogorvosi műszerek fertőtlenítésére. Különösen alkalmasak azonban emberi és állati szervezetek Gram-pozitív vagy Gram-negatív baktériumok által okozott fertőzéses betegségeinek kezelésére.
A találmány gyógyászatilag hatékony vegyületeit alkalmazhatjuk önmagukban vagy gyógyszerkészítményként, amikor az aktív karbapenemvegyületet gyógyászati szempontból alkalmazható vivőanyaggal vagy hígítóanyaggal együtt használjuk. A vegyületeket különféle módón juttathatjuk a szervezetbe: szájon át, helyileg alkalmazva vagy parenterálisan (intravénás vagy intramuszkuláris injekció). A gyógyszerkészítmény lehet szilárd állapotban, például kapszula, tabletta, por, stb. vagy folyékony halmazállapotú, például oldat, szuszpenzió vagy emulzió. A befecskendezhető készítmény alkalmazására készíthetünk egységnyi dózisú ampullákat vagy többdózisú kiszerelést. A készítmény szuszpendáló-, stabilizáló-, diszpergálóanyagokat tartalmazhat. A készítmény lehet használatra kész állapotban vagy por alakjában, amit a bevitel idején-keverünk össze a megfelelő vivőanyaggal, például steril vízzel.
A beadandó dózis nagymértékben függ az alkalmazandó vegyülettől, a gyógyszerkészítmény milyenségétől, a bevitel módjától, a kezelendő szervezet természetétől és állapotától, a kezelendő hely tői vagy szervtől. Az előnyös dózis és a beviteli mód megválasztását az orvos belátásra bízzuk. Általában azonban az emlősöknél parenterálisan vagy orálisan alkalmazott dózis kilogrammonként és naponként 5—200 mg.
194.240
A napi dózist általában elosztva adjuk be, például napi három-négy adagban.
A találmányban szereplő karbapenem-származékok in vitro és in vivő széles spektrumú antibakteriális hatását, valamint az alacsony toxidtásukat, az előnyös karbapenem-vegyületre, a 3-/2-(1 -te trahidro tiofén ium) -etil-tio/-6- o/l<R)-hidroxi-etil/-4-R-metil- 7-oxo-lazabiciklo (3.2.0)-hept-2-én-2-karboxilátra (1. példa szerint előállítva) vonatkozó biológiai adatokkal szemléltetjük.
I. TÁBLÁZAT
Az 1. példa karbapenem-származékának in vitro antibakteriális hatása
In vitro aktivitás: a fent megnevezett karbapenemvegyületet vízben odljuk, táptalajjal hígítjuk és az I. táblázatban felsorolt mikroorganizmusok esetében
K megállapítjuk a mcg/ml egységben kifejezett minimális gátlási koncentráció· értéket (MIC érték). A meghatározást 37“C hőmérsékleten végezzük, egy éjszakán keresztül inkubálva a hígítási sorozatot, összehasonlító anyagként imipenemet használunk. A kapott eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze.
Mikroorganizmus | MIC ( xig/ml) 1. példa | imipenem | |
S. pneumoniae | . A 9585 | 0,004 | 0,002 |
S. pyogenes | A 9604 | ,,0,004 | 0,002 |
S. faecalis | A20688 | 1 | 0,25 |
S. aureus | A 9537 | 0,008 | 0,002 |
S. aureus (+50% serum) | A 9537 | 0,06 | 0,008 |
S. aureus (Pen.Res.) | A 9606 | 0,008 | 0,016 |
S. aureus (Meth.Res.) | A20699 | 63 | 32 |
E. coli | A15119 | 0,016 | 0,016 |
E. coli | A2034—1 | 0,03 | 0,016 |
K. pneumoniae | A 9664 | 0,03 | 0,03 |
K. pneumoniae | A20468 | 0,25 | 0,13 |
E. cloacea | A 9659 | 0,13 | 0,06 |
E. cloacea | A 9656 | 0,06 | 0,06 |
P. mirabilis | A 9900 | 0,06 | 0,03 |
P. vulgáris | A21559 | 0,06 | 0,03 |
M. morganii | Al5153 | 0,13 | 0,13 |
P. rettgeri | A22424 | 0,25 | 0,13 |
S. marcescens | A20019 | 0,13 | 0,06 |
P. neruginosa | A 9843a | 025 | 1 |
P. aeruginosa (Carb.Res.) | A21628 | 2 |
In vivő aktivitás: a II. táblázatban felsorolt mikroorganizmusokkal megfertőzött egerekbe intramuszkulárisan az 1. példa hatóanyagát, illetőleg imipenemet juttatunk be és megállapítjuk a PD50 értéke (PD50 érték = az a mg/kg egységben kifejezett dózis, ami az állatok 50%-ánál védettséget biztosít az adott fertőzéssel szemben). A kapott eredményeket a II. táblázatban foglaljuk össze.
194.240
II. TÁBLÁZAT
Intramuszkulárisan beadott vegyületek védő hatása fertőzött egereknél
Mikroorganizmus | vegyülete | PD«0 (kezelés mg/kg) imipenem | .MIC ( ug/ml) 1. példa imipenem vegyülete |
Pa. | 0,39 | 0,25 | |
P.m. | 1,2 | 0,06 | |
Pa. | 0,39 | 0,5 | |
3,lxx | — | ||
E.c. | 2 | 0,03 | |
P.m. | 4,7 | 0,03 | |
S.a. | 0,29 | 0,08 |
xP.a.«P. aeruginosa A9843a; S.a. = S.aureus A9606; P.m.» P. mirabilis A99000; Ecc. = E.coli A15119.
I xxP.aeruglnoea A20599
Kezelés: az egereket ίρ. fertőzzük 2x10* A 9843a, 3x10* A 20599,2x10’ A 9606,9x10* a 9900 vagy 5x10* A/5119 mikroorganizmussal. A hatóanyagokat i.m adjuk beO és2 órával (az A 15119esetében 1 és 3,5 órával) a fertőzés után.
Az 1. példa vegyületének vérszintjét és felezési idejét a III. táblázatban adjuk meg. A vegyületből testsúly-klogrammonként 20 mg-ot adtunk be íntramuszkulárisan egerekbe.
194 240 a
Q.
ro.
•X.
so o
Q Q t-~ rsO Ό o> o\
Az i. példa vegyü le tét intramuszkulárisan beadva (20 mg/kg), a vizeletből történő visszanyerhetőségét a IV. táblázatban adjuk meg.
Az antibiotikum vérszintje
.£•13 &>
(«-Η N o
Ö\ »n •<3 •gc
72>Γ ε
*§ o ö01
1 | + | ||
wv | UV | ||
uv | uv | ||
V | tP | V | |
i—4 | |||
Tt | ♦ | Tt | + S |
CO | O\ | ||
O | CM | Tt | |
σ\ | <7\ | ♦ | |
σ\ | Tt | \0 | |
cn | OO | cn | |
O | T—4 | ||
'-Τ' | /—s | ||
oO | CM | A | |
s | f | c- cs | t |
n? | |||
rí | s—4 | cn | 'f |
cn | nÍz | cn |
•9 t
qs
Ü,
194 240
ο.
Ο S 5? I S 25 «ο
Q ο γ- t~v
0\ γ*Ϊ
Ο\
Ο
Η
Ν «C .-) ·<
Η *3
-a 7
Η©
3 y ·8
Ό
Λ<
|ί
I, ο
+# ί
£
Γ·; CQ. ο\ \Ο \£>
§*
S S
Öfi 00 i S g £
Ο Ο η r4 •3 á ^55
Cl &
a λ r2 =3 U K°O se c-«
Sí ε e s o.
t;
.5 xT<
tr
-Λ fC?
: 'c e
>o >—4
0) tf
Ό (6 £
A<
U 3 5?.
c ar
5-S a ε ö-w «2 §. í 8 o/3
4>
W *>·# :3 CS
S g a
o.
υ g* •3 eá x
194.240
Az elmondottakat az alábbi példákon szemléltetjük. A példák kizárólag szemléltető jellegűek; tehát a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.
1. példa
A (LXH) képletű 3-/2-( l-tetrahidrotiofénium)-etiltiof-6-α- /l-(R)-hidroxi-etil/-4-R-metil- 7-oxo-l-azabiciklo (3.2.0) hept-2-én-2-karboxilát előállítását az alábbi reakciólépéseken keresztül valósítjuk meg;
A) A p-nitro-benzil-3-(2-metánszulfonil-oxi-etiltio)- 6-0/1 -(R)-hidroxi-etil/-4R-metil-7-oxo-l -azabiciklo (3.2.0) hept-2-én-karboxilát előállításához (2. ábra) 3,78 g (10,44 mmól) (5R,6S)-p-nitro-benzil-6(l’R-hidroxi-etil)-4-metil-3,7-dioxo-l-azabiciklo (3.2.0) hept-2-én-2-karboxilátot 40 ml száraz acetonitrilben oldunk és a -15°C hőmérsékletre hűtött oldathoz nitrogéngáz alatt 2,38 ml (11,5 mmól) difenilklór-foszfátot, majd 1,97 ml (11,5 mmól) düzopropiletil-amint adunk cseppenként. Másfél óráig tartjuk az oldatot -15°C hőmérsékleten, majd 1,48 ml (11,5 mmól) trimetil-sziiil-kloridot, ezt követően 1,97 ml (11,5 mmól) diizopropil-etil-amint adunk hozzá.
— 15°C hőmérsékleten 30 percen keresztül kevertetjük a reakciókeveréket, majd 095 ml (13,56 mmól) merkapto-etanolt és 2,38 ml (13,65 mmól) diizopropil-etil-amint adunk hozzá. Miután 30 percen keresztül kevertetünk 5°C hőmérsékleten újból merkaptoetanolt és düzopropil-etil-amint adunk hozzá a fenti mennyiségben.
Az oldatot másfél órán át kevertetjük 5 C hőmérsékleten, majd — 15°C hőmérsékletre hűtjük, 0,89 ml (11,5 mmól) metánszulfonil-kloridot és 1,97 ml (11,5 mmól) diizopropil-etil-amint adunk hozzá és folytatjuk a keverést 15°C hőmérsékleten 45 percen át. Ezt követően hozzáadjuk a második egyenértéksülnyi metánszulfonil-kloridot és bázist, majd 30 perccel később a harmadik egyenértéksúlynyi mennyiségeket.
A reakciókeveréket 20 órán át (egy éjszakán kereztül) kevertetjük —20°C-on, majd 400 ml etü-acetáttal hígítjuk, hidegen 2x200 ml vízzel, 200 ml 0,5 n sósavval, 200 ml vízzel, 0,5M nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 200 ml vízzel és 200 ml sóoldattal mossuk az adott sorrendben. Az oldatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot „flash”kromatográfiával tisztítjuk 200- 400 szitaszáinú szilikagélen, —78°C hőmérsékletű diklór-metán/acetonitril eleggyel eluálva, a gradiens elúciót úgy kialakítva, hogy a következő mennyiségű és összetételű eluensekel kromatografálunk a megadott sorrendben: 400 ml 0%, 1000 ml 2%, 1000 ml 5%, 2000 ml 10% és 1000 ml 20% acetonitrilt tartalmazó elegy. 2,54 g kívánt vegyületet nyerünk (42,5%-os kinyerés).
IR (CHjCl2) nlax : 1775 (6=0, /Jlaktám), 1520 cm-1 (6=0, észter).
‘H-NMR (CDClj) delta: 1,26 (d, J=7,6 Hz, 3H, CHj -4), 1,36 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CHjCHOH), 1,69 (széles, s, IH, OH), 3,02 (s, 3H, CH3SO2), 3,05-3,57 (m, 4H, H-4, H-6 és SCH2 átfedés), 4,19-4,43 (m, 4H, CH20, H-1’ és H-5 átfedés, 5/36 (ABq, J = 13,8 Hz, 2H, ArH).
fi) A p-nitro-benzü-3-(2-jód-etil-tio)-6a/l-(R)-hidroxi-etil/-4R-metil-7-oxo- 1-azabiciklo (3.2.0)hept-2én-2-karboxilát előállításához (3. ábra) 2,54 g (5,08 mmól) p-nitro-benzil-3-(2-metánszulfonjl-oxi-eti]-tio)10
6o/l (R)-hidroxi-etü/ 4R-metil-7-oxo -1-azabiciklo (3.2.0) hept-2-én-2-karboxilátot és 5,6g (37,6mmól) nátrium-jodidot feloldunk 150 mi acetonban és vlszszafolyató hűtő alatt forraljuk az oldatot 2,5 órán keresztül. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a bepárlási maradékot 100 ml hidegvízzel eldörzsöljük és 5x100 ml hideg diklór-metánnal extraháljuk.
Az egyesített extraktumokat 2x100 ml hideg vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A terméket „flash”-kromatográfiával tisztítjuk 80 g szilikagélen (200-400 szitaszámú), -78°C hőmérsékletű acetonitril/diklór-metán eleggyel eluálva, melyben az acetonitril koncentrációja nő: 500 ml 0%, 1 liter 5%, 1,5 liter 10% acetonitrilt tartalmazó elegy. Az oldószer eltávolítása után 2,36 g kívánt vegyülethez jutunk (87%-os kinyerés).'
IR (CH2CL2) njax : 1775 (C=O), β-laktám), 1520 cm’1 (C=O, észter).
1 H-NMR (CDClj) delta: 1,28 (d, J = 7,4 Hz 3H, CHj -4), 136 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CHjCHOH), 1,69 (d, J = 2,5 Hz, IH, OH), 3,13-3,47 (m, 6H, SCH2, CH2J, H-6 és H-4), 4,16-433 (ni, 2H, H-5 és H-l’, átfedésben), 5,36 (ABq, J = 13,7 Hz, 2H, CH2PNB), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H, ArH), 8,22 ppm.(d, J = 8,8 Hz, 2H ArH).
C) A 3-/2-(1-tetrahidrotiofénium)-etil-tio/-6oi -/1 — (R)-hidroxi-etil/-4R-metil-7-oxo -1-azabiciklo (3.2.0) hept-2-én-2-karboxilát előállításához (4. ábra), 0,100 g (0,188 mmól) p-nitro-benzil-3-(2-jód-etil-tio) -6o /l-(R)-hidroxi-etil/-4R-metil- 7-oxo- l-azabiciklo(3.2.0) hept-2-én-2-karboxilátot 4 ml tetrahidrofuránban oldunk, az 5 C hőmérsékletre hűtött oldathoz cseppenként 0,0586 g (0,228 mmól) tetrahidrotiofén 1 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk. Szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük, majd a reakciókeveréket 5°C hőmérsékletre hűtjük és 9,0 ml (0,45 mmól) hideg 0,05 mólos foszfátpufferrel (pH = 7,0) hígítjuk, 2x10 ml éténél mossuk. A vizes fázishoz 100 mg 10%-os Pd/C katalizátort, 16 ml étertoés 16 ml tetrahidrofuránt adunk. A hidrogénezést 15°C hőmérsékleten, 2,7-3,2 bar nyomáson végezzük 1 órán keresztül, majd 50 mg újabb 10% Pd/C katalizátort adunk a reakciókeverékhez. A hidrogénezést további egy órán át folytatjuk szobahőmérsékleten.
A reakciókeveréket üveggyapoton szűrjük keresztül, a katalizátort 5 ml vízzel mosva kétfázisú szűrletet kapunk. A vizes fázist 2x10 ml éterrel mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A terméket 25 g fordított >uBondapak C, 8 szilikagélen tisztítjuk, 200 ml vízzel, 200 ml 2% acetonitrilt tartalmazó vízzel és 200 nil 5% acetonitrilt tartalmazó vízzel eluálva. 0,024 g kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában (36%-os kinyerés). HPLC szerint 99%-os tisztaságú; retenciós ideje 3,47 perc (Cj g/iBondapak, UV detektor, 298 npi; 13% CH3CN/H2O; átfolyási sebesség 1 ml/perc).
UV (vízben, pH = 7,4)Ámax : 298 nm(8538).
IR (Nujol) VÍ,ax : 1750 (C= O, (3-laktám), 1595 cm-1 (C= O, karboxilát).
'H-NMR (DjO) delta: 1,21 (d, J = 7,23 Hz, 3H, CHj -4), 1,29 (d, J =6,35 Hz, 3H, CHjCHOH), 2,23-2,80 (m, 4H, SCH2CH2CH2), 3,04-3,19 (m, IH, H-4), 3,35—3,70 (m,9H,
CH2
SCH2CH2S Z ,
CH10
-101
194.240
Η—6), 4,19—4,31 ppm (m, 2H, Η—Γ és Η—5, átfedéssel).
Felezési idő 37°C hőmérsékleten, pH = 7,4 foszfátpufferberj: 27,4 óra.
2. példa
A (LXIII) képietű 3-/2-(1-tetrahidrotiofénium)-etil -tio/ -6űí-/l-(R)-hidroxi-etil/-4/3-metil-7-oxo -azabiciklo (3.2.0) hept-2-én-2-karboxilát előállítását a következő reakciólépéseken keresztül valósítjuk meg.
A) A p-nitro-benzil-3-(2-hidroxi-etil-tio)-6oi -/1-(R) -hidroxi-etil/-4/3-metil-7-oxo-l -azabiciklo (3.2.0) hept -2-én-karboxilát (25) előállításához (5. ábra) 1,75 g (4,85 mmól) p-nitro-benzil-6O!-/l-(R)Tiidroxi-etil/-3,7
-dioxo-40-metil-l-azabiciklo (3.2.0) hept-2-én-2-karboxilátot (24) 20 ml acetonitrilben oldunk és az oldatot nitrogéngáz alatt 0°C hőmérsékletűre hűtjük. 726 mg (7,18 mmól) düzopropil-etil-amin 2 ml acetonitrilben készült oldatát adjuk hozzá, majd 3 perc alatt 1,51 g (5,60 mmól) difenil -klór-foszfát 12 ml acetonitrilben készült oldatát csepegtetjük az oldathoz. 20 perces 0°C hőmérsékleten történő kevertetés után megkapjuk a p-nitro-benzü-3-(difenil-foszforiloxi)-6a/l -(R}hidroxi-etil/-4/3· metil-7-oxo-l -azabidklo (3.2.0) hept-2-én-2-karboxilátot.
Az oldathoz először 726 mg (7,18 mmól) diizopropil-etil-amin 2 ml acetonitrilben készült oldatát majd 439 mg (5,63 mmól) 2-merkapto-etanol 2 ml acetonitrilben készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet 0°C hőmérsékleten kevertetjük 3 órán át, majd 200 ml etil-acetáttal hígítjuk és 200 ml vízzel, 10 ml 20%-os vizes foszforsavval és végül sóoldattal mossuk. A magnézium-szulfáttal szárított oldatot bepárolva, megkapjuk a kívánt vegyületet (25).
B) A p-nitro-benzil-3-(2-metánszulfonil-oxi-etil-tio) 4Cé/l-(R)-hdiroxi-etil/-4/>nietil-7-oxo-l-azabiciklo (3.2.0yhept-2-én-2-karboxilát (26) előállításához (6. ábra) 4,5 g (10,3 mmól) 25 vegyületet, oldunk 200 ml tetrahidrofuránban, az oldathoz—40 C hőmérsékleten 1,3 g (113 mmól) metánszulfonil-kloridot, majd cseppenként 1,26 g (12,4 mmól) trietil-amin 5 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk. A reakdókeveréket 5 órán át kevertetjük —40°C, majd 2 órán át -30°C hőmérsékleten nitrogéngáz alatt. Ezután 700 ml etil-acetát és 1000 ml 5%-os vizes foszforsav keverékéhez öntjük. A szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és sűrűnfolyós állapotig pároljuk. Ezt a maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk (az eluens metilénklorid/etilacetát 3:1 térfogatarányú elegye), a kívánt vegyülethez (26) jutva.
C) A p-nitro-benzíl-S-^-jód-etil-tioj-óo/l-fRj-hidroxi-etil/-43metil-7-oxo-l-azabiciklo (3.2.0)hept-2-én2-karboxilát (27) előállításához (7.ábra)367mg (0,72 mmól) 26 köztiterméket és 216 mg (1,4 mmól) nátrium-jodidot 20 ml acetonban oldunk és visszafolyató hűtő alatt forraljuk 4 órán át. Az acetont elpárolva, fehér amorf szilárd anyagot kapunk, amit 10 ml éter és 10 ml víz keverékében szuszpendálunk, a fehér anyag kiszűrésével és csökkentett nyomáson történd szárításával megkapjuk a kívánt (27) vegyületet.
D) A 3-/2-(1 -tetrahidrotiofénium)-etil-tio/ -60(-/1(R)-hidroxi-etil/-4/Jmetil-7-oxo-l-azabiciklo (3.2.0) hept-2-én-2-karboxilát (XLII) végtermék előállításának utolsó lépésénél (8. ábra) 0,03 ml (0,35 mmól) tetrahidrotiofént adunk 104 mg (0,2 romól) p-nitrobenzil-3-(2-jód-etil-tio)-6oí-l/-(R)-hidroxi-etil/-7-oxo1-azabiciklo (3.2.0)hept-2-én-2-karboxilát 5 ml tetrahidrofuránban készült oldatához, majd 0, 5ml tetrahidrofuránban 60 mg (0,3 mmól) ezüst-perklorátot adunk az oldathoz. Miután egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, az oldószert eltávolítjuk, nyers 28 köztitermékhez jutva.
Ezt közvetlenül hidrogénezzük az alábbi módon: a 28 köztiterméket 20 ml éterből, 20 ml tetrahidrofuránból, 40 mg (0,4 mmól) kálium-hidrogénkarbonát és 35 mg (0,2 mmól) díkálium-hidrogén-foszfát 20 ml vízben készült oldatából és 120 mg 10%-os palládium/szén katalizátorból álló reakciókeverékben 2,7 bar nyomáson hidrogénezzük Parr keverőn 60 percen keresztül. A keveréket szüljük és a katalizátort 2x5 mi vízzel mossuk. A szűrletet egyesítjük a vizes mosólevekkel és 2x50 ml éterrel extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk és fagyasztva szántjuk. A maradékot Cj g Bondapax fordított fázisú oszlopon tisztítjuk (7 g C18 Bondapax, Waters Associates), vízzel eluálva, 0,5 bar nyomáson. A 290 nm-en elnyelőfrakciókat egyesítve és fagyasztva szárítva, megkapjuk a kívánt végterméket.
Claims (7)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (1) általános képietű — ahol R1 jelentése hidroxi-(l—4szénatomos)-alkilcsoport R*5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,A jelentése 2-6 szénatomos alkiléncsoport,R*° és R11 az S® centrummal, melyhez kapcsolódnak, öttagú telített heterociklusos gyűrűt alkot ésR2 anionos töltés — vegyületek vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a. egy (Hl) általános képietű — ahol R\ R15 és R2, jelentése a fenti — vegyületet közömbös szerves oldószerben, bázis jelenlétében difenil-klór-foszfáttal reagáltatunk, a keletkezett (IV) általános képletü — ahol R1, R15 és R2 ’ jelentése a fenti - vegyületet semleges szerves oldószerben, bázis jelenlétében HS— A-OH képletű-ahol A jelentése a fenti — merkaptánnal reagáltatjuk, a kapott (V) általános képietű - ahol R1, rT5, A és R3 ’ jelentése a fenti — köztiterméket közömbös szerves oldószerben, bázis jelenlétében metánszulfonil-kloriddal vagy annak funkcionálisan megfelelő acilező szerrel reagáltatjuk. a keletkezett (VI) általános képietű - ahol R1, R , A és R2 'jelentése a fenti — köztiterméket közömbös szerves oldószerben jódiont szolgáltató reagenssel reagáltatjuk, majd a kapott (II) általános képletü — ahol R1, R1 ’, A és R2’ jelentése a fenti — vegyületet közömbös szerves oldószerben ezüstion és R*°—S—R11 képietű — ahol R10 és R11 jelentése a fenti - szulfid reagens jelenlétében nukleofil helyettesítésnek vetjük alá és a keletkezett (Γ) általános képietű — ahol X~ jelentése egy ellenanion, R1, A, R , R11, R1 s és R2 'jelentése a fenti — vegyületrol lehasítjuk az R2 ’ 'védőcsoportot, vagy a2) a (II) általános képietű - ahol R*, R15 és Ajelentése a fenti és RJ ’ jelentése egy szokásos módon könnyen eltávolítható védőcsoport - vegyületet közömbös szerves oldószerben, ezüstion és Ic °-S-Rl 1 képleiú - ahol R10 és R11 jelentése a fentiekben tettII-111194.24( meghatározásokkal azonos - szulfid reagens jelenlétében nukleofil helyettesítésnek vetjük alá és a kapott (Γ) általános képietű ahol X~ jelentése egy ellenanion, R‘, A, R , R11, R1 * és R2' jelentése a fenti -- vegyületről lehasítjuk az RJ ’ védöcsoportot.
- 2 . Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képietű — ahol R* jelentése (LX) képietű csoport, R , R* R11 , R1 ’ és A jelentése az 1. igénypontban megadott meghatározásokkal azonos - vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, az (I) általános képietű -- ahol R( jelentése (LX) képietű csoport, R2 R1 °, R11, R15, A jelentése az 1. igénypontban meghatározottakkal azonos és az abszolút konfiguráció: 5R,6S,8R — vegyület előállítására, azzal jellemezv e, hogy megfelelően szubsztituált és megfelelő konfigurációjú reagenseket reagáltatunk.
- 4. Az 1—3. Igénypontok bármelyike szerinti eljárás az (I) általános képietű - ahol A jelentése -CH2CH2 csoport és R1, R , R10, R , R' ’ és A az 1. igénypontban megadott - vegyület előállítására, azzal j e 15 le me z ve, hogy a megfelelően szubsztituált, illetve megfelelő konfigurációjú reagenseket reagáltatjuk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (XXX) általános képietű - ahol A, RJ, R10 és R11 jelentése az 1. igénypontban megadott meghatározásokkal azonos vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a10 megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás a(XXXjáltalános képietű - ahol A jelentése -CH2CH2- csoport — vegyület előállítására, azzal jellemez ve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-/2-(1-tetrahid15 rotiofénium)-etil-tio/-6-Oí-/l -(R)-hidroxi-etil/-4-R-metil-7-oxo-l-azabldklo (3.2.0) hept-2-én-2-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/656,838 US4683301A (en) | 1982-04-08 | 1984-10-02 | Carbapenem antibiotics |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT38641A HUT38641A (en) | 1986-06-30 |
HU194240B true HU194240B (en) | 1988-01-28 |
Family
ID=24634788
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU853808A HU194240B (en) | 1984-10-02 | 1985-10-01 | Process for producing carbapeneme derivatives |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4683301A (hu) |
JP (1) | JPS6187682A (hu) |
KR (1) | KR910009270B1 (hu) |
AT (1) | AT395151B (hu) |
AU (1) | AU575432B2 (hu) |
BE (1) | BE903353A (hu) |
CA (1) | CA1260945A (hu) |
CH (1) | CH665640A5 (hu) |
DE (1) | DE3535196A1 (hu) |
DK (1) | DK446685A (hu) |
ES (2) | ES8703880A1 (hu) |
FI (1) | FI79317C (hu) |
FR (1) | FR2571054B1 (hu) |
GB (1) | GB2165247B (hu) |
GR (1) | GR852336B (hu) |
HU (1) | HU194240B (hu) |
IL (1) | IL76539A0 (hu) |
IT (1) | IT1190396B (hu) |
LU (1) | LU86105A1 (hu) |
NL (1) | NL8502681A (hu) |
OA (1) | OA08113A (hu) |
PT (1) | PT81236B (hu) |
SE (1) | SE466202B (hu) |
ZA (1) | ZA857581B (hu) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4732977A (en) * | 1982-09-28 | 1988-03-22 | Bristol Myers Company | Carbapenem antibiotics |
US5116833A (en) * | 1990-10-19 | 1992-05-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibiotic c-3 dithioacetal-substituted carbapenem compounds, compositions, and methods of use thereof |
AR002507A1 (es) * | 1995-06-28 | 1998-03-25 | Merck & Co Inc | Proceso mejorado para sintetizar intermediarios de carbapenem |
US5823718A (en) * | 1996-07-25 | 1998-10-20 | Alnet (Proprietary) Limited | Pillar bag |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3950357A (en) * | 1974-11-25 | 1976-04-13 | Merck & Co., Inc. | Antibiotics |
US4235920A (en) * | 1975-11-21 | 1980-11-25 | Merck & Co., Inc. | N-Alkylated derivatives of thienamycin |
AU4061378A (en) * | 1977-10-19 | 1980-04-17 | Merck & Co., Inc. | 1-azabicyclo (3.2.0) hept-2-enes |
AU531084B2 (en) * | 1977-10-19 | 1983-08-11 | Merck & Co., Inc. | Azetidine derivatives |
US4218463A (en) * | 1977-12-28 | 1980-08-19 | Merck & Co., Inc. | 3-Substituted thio-6-amido-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid |
US4174316A (en) * | 1978-08-14 | 1979-11-13 | Merck & Co., Inc. | 4-Iodomethylazetidin-2-one |
US4232036A (en) * | 1978-10-24 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | 6-, 1- and 2-Substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
DE2966497D1 (en) * | 1978-10-24 | 1984-01-26 | Merck & Co Inc | 6-, 1- and 2-substituted-1-carbapen-2-em-3-carboxylic acids, processes for the preparation of such compounds and pharmaceutical composition comprising such compounds |
US4208422A (en) * | 1978-10-24 | 1980-06-17 | Merck & Co., Inc. | 1-Substituted-pen-2-em-3-carboxylic acids |
US4318912A (en) * | 1979-01-02 | 1982-03-09 | Merck & Co., Inc. | 6-(1-Hydroxyethyl)-3-substituted-1-azabicyclo(3.2.0)-hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid |
DK165280A (da) * | 1979-04-19 | 1980-10-20 | Merck & Co Inc | Fremgangsmaade til fremstilling af 2- og 6-substituerede 1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylsyrer og mellemprodukter til brug ved udoevelse af fremgangsmaaden |
US4376774A (en) * | 1979-05-29 | 1983-03-15 | Merck & Co., Inc. | Antibiotic N-heterocyclyl thienamycin |
EP0055990B1 (en) * | 1979-08-10 | 1986-06-11 | Beecham Group Plc | Beta-lactam antibiotics, their preparation and use |
EP0037082B1 (en) * | 1980-03-27 | 1985-03-20 | Merck & Co. Inc. | Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via silyl-substituted dithioacetals |
IE52147B1 (en) * | 1980-03-27 | 1987-07-08 | Merck & Co Inc | 4-(3-carboxy-2-oxopropyl)-azetidin-2-ones and process for their preparation |
US4309346A (en) * | 1980-03-27 | 1982-01-05 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via trithioorthoacetates |
EP0038869A1 (en) * | 1980-04-30 | 1981-11-04 | Merck & Co. Inc. | Process for the preparation of 1-carbapenems, and intermediates for their preparation |
JPS56161393A (en) * | 1980-05-16 | 1981-12-11 | Sanraku Inc | Beta-lactam compound |
US4378315A (en) * | 1980-05-29 | 1983-03-29 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of thienamycin and intermediates |
US4350631A (en) * | 1980-12-18 | 1982-09-21 | Merck & Co., Inc. | 6- and 4-Substituted-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-3,7-dione-2-carboxylates |
ES8404184A1 (es) * | 1981-08-03 | 1984-04-16 | Merck & Co Inc | Un procedimiento para la prepracion de nuevos derivados de acidos 2-carbamimidoil-1-,carbadestiapen-2-en-3-carboxilados. |
EP0074599A1 (en) * | 1981-09-09 | 1983-03-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 5,6-cis-Carbapenem derivatives, their production and use |
US4640915A (en) * | 1982-03-29 | 1987-02-03 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives |
CA1198440A (en) * | 1982-04-08 | 1985-12-24 | Choung U. Kim | Carbapenem antibiotics |
US4536335A (en) * | 1982-06-18 | 1985-08-20 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
EP0113101A1 (en) * | 1982-12-30 | 1984-07-11 | Merck & Co. Inc. | 6-(1-Hydroxyethyl)-2-SR8-1-methyl-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acid esters |
DK140584A (da) * | 1983-03-08 | 1984-09-09 | Bristol Myers Co | Fremgangsmaade til fremstilling af carbapenemderivater |
-
1984
- 1984-10-02 US US06/656,838 patent/US4683301A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-09-18 CA CA000491072A patent/CA1260945A/en not_active Expired
- 1985-09-25 GR GR852336A patent/GR852336B/el unknown
- 1985-09-27 FI FI853748A patent/FI79317C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-09-28 KR KR1019850007200A patent/KR910009270B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-09-30 AU AU48102/85A patent/AU575432B2/en not_active Ceased
- 1985-09-30 FR FR8514442A patent/FR2571054B1/fr not_active Expired
- 1985-09-30 ES ES547438A patent/ES8703880A1/es not_active Expired
- 1985-10-01 SE SE8504538A patent/SE466202B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-10-01 ZA ZA857581A patent/ZA857581B/xx unknown
- 1985-10-01 NL NL8502681A patent/NL8502681A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-10-01 DK DK446685A patent/DK446685A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-10-01 HU HU853808A patent/HU194240B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-10-01 JP JP60219030A patent/JPS6187682A/ja active Pending
- 1985-10-01 LU LU86105A patent/LU86105A1/fr unknown
- 1985-10-01 BE BE0/215665A patent/BE903353A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-10-01 GB GB08524125A patent/GB2165247B/en not_active Expired
- 1985-10-01 IT IT22317/85A patent/IT1190396B/it active
- 1985-10-01 IL IL76539A patent/IL76539A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-10-01 CH CH4235/85A patent/CH665640A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-02 AT AT0284985A patent/AT395151B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-02 PT PT81236A patent/PT81236B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-10-02 OA OA58695A patent/OA08113A/xx unknown
- 1985-10-02 DE DE19853535196 patent/DE3535196A1/de not_active Ceased
-
1986
- 1986-04-01 ES ES553605A patent/ES8800223A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU191052B (en) | Process for producing carba-peneme derivatives | |
KR20010043196A (ko) | 카르바페넴 유도체, 그 사용 방법 및 그 중간체 화합물 | |
HU190083B (en) | Process for preparing carbapenem derivatives | |
AU609488B2 (en) | (5r, 6s, 1r)-6-(1-hydroxyethyl)-2-(methoxymethyl)penem-3- carboxylic acid derivatives | |
IE55947B1 (en) | Carbapenem antibiotics | |
KR100530478B1 (ko) | 카르바페넴 화합물, 이의 용도 및 이의 중간체 화합물 | |
HU194240B (en) | Process for producing carbapeneme derivatives | |
US4613595A (en) | Penem derivatives, and composition containing them | |
EP0235823B1 (en) | Carbapenem antibiotics, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
KR880001055B1 (ko) | 카르바페넴 유도체의 제조방법 | |
US4880922A (en) | Carbapenems with quaternized heterothioalkylthio substitution at position 2 | |
US4277482A (en) | 3-Substituted thio-6-amido-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid s-oxides | |
AU596990B2 (en) | Carbapenem antibiotics | |
US6482818B2 (en) | C-2 S/O-and S/N formaldehyde acetal derivatives of carbapenem-3-carboxylic acids and their use as antibiotics and β-lactamase inhibitors | |
JP2003183282A (ja) | カルバペネム化合物 | |
JPH0429675B2 (hu) | ||
JP2003183281A (ja) | カルバペネム化合物 | |
JP2003183280A (ja) | カルバペネム化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |