HU194240B

HU194240B - Process for producing carbapeneme derivatives

Info

Publication number: HU194240B
Application number: HU853808A
Authority: HU
Inventors: Choung U Kim
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1984-10-02
Filing date: 1985-10-01
Publication date: 1988-01-28
Also published as: GB2165247B; ES8703880A1; DK446685D0; FI853748A0; ES8800223A1; KR860003257A; FI79317C; LU86105A1; PT81236A; ES547438A0; SE466202B; DE3535196A1; CA1260945A; NL8502681A; BE903353A; SE8504538L; GB2165247A; CH665640A5; AT395151B; FI853748L

Description

A találmány olyan új karbapenem antibiotikumokkal foglalkozik, melyek a 2-helyzetben (VII) általános képietű szubsztituenssel helyettesítettek, aholl A jelentése elágazó vagy egyenes láncú, 2-6 szénatomszámú alkiléncsoport, az R*° és R*¹ csoportok az S* centrummal együtt, melyhez kapcsolódnak, egy öttagú telített heterociklusos gyűrűt alkotnak.

Az irodalomból számos, (VIII) képietű karbapenem-vázzal rendelkező β-laktám-származék ismeretes. Ezekről a karbapenem-származékokról tudjuk, hogy antibakteriális hatóanyagként és/vagy β-laktamáz-gátlóként alkalmazhatók.

Az elsőként megismert karbapenem vegyületek természetes eredetűek voltak, mint például a Streptomyces cattleya fermentálással előállított (IX) képietű tienamicin (3 950 357. számú USA szabadalom). A tienamicin különlegesen hatékony, széles spektrumú antibiotikum és értékes hatékonysággal rendelkezik a különböző Pseudomonas fajokkal szemben, mely mikroorganizmusok közismerten ellenállóak a 31aktárnokkal szemben.

A (X) általános képietű — ahol R¹ jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport, R⁸ jelentése hidrogénatom vagy alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkilaril-, aralkil-, aralkenil-, aralkinil-, heteroaril-, heteroaralkil-, heterociklusos vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoport, melyek mindegyike lehet szubsztituált vagy szubsztituálatlan — karbapenemszármazékokkal a 4 218 463. sz. Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírás foglalkozik. Nincs közzétéve egyetlen olyan — A—S^típusú R⁸ szubsztituens, melyben A jelentése alkiléncsoport.

A (XI) általános képietű vegyületeket — ahol R⁵, R⁶ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, cikloalkenil-, dkloalkenil-alkil-, cikloalkil-alkil-, aril-, aralkil-, heteroaril- vagy heteroaralkil-csoport, melyek mindegyike lehet szubsztituált vagy szubsztituálatlan — a 4 235 920. számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírás ismerteti. Az említett szabadalmi leírásban közzétett vegyületek között szerepel a (XII) általános képietű vegyület is, ahol A® jelentése egy gyógyászati szempontból alkalmazható anion.

A fent említett kvaterner amin-származék szerepel a „Recent advances in chemistry of β-lactam antibiotics” című könyvben is (Royal Society of Chemistry, London, 1981, 240 - 254. old.), mely szerint az antibakteriális aktivitása átlagosan a tienamiciének felekétharmada.

A (XIII) általános képietű vegyületeket — ahol a (XIV) képietű csoport jelentése a tienamicin aminocsoportjának nitrogénjéhez kapcsolódó egy- vagy többgyűrűs, N-tartalmú, heterociklusos csoport és R jelentése hidrogénatom, szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkil-, aril-, alkenil-, heterociklusos csoporttal szubsztituált alkenil-, aralkenil-, heterociklusos csoporttal szubsztituált alkil-, aralkil-,-NR₂ -COOR, —C0NR₂, —OR vagy —CN-csoport a 21082. számú európai szabadalmi bejelentés teszi közzé.

A 40408 számú európai szabadalmi bejelentés a (XV) általános képietű vegyületeket közli, ahol R^ljelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy hidroxilcsoport és R₅i jelentése egyértékü szervescsoport többek között heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoport.

A 38869· számú eruópai szabadalmi bejelentésben szerepelnek a (XVI) általános képietű vegyületek, ahol az R*, R¹ és R’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport, melyek mindegyike 1-10 szénatomszámú, cikloalkil-, dkloalkll-alkil- vagy alkil-cikloalkil-csoport, melyek dkloalkil gyűrűje 3-6 szénatomszámú, alkilcsoportja 1-6 szénatomszámú, aril (például fenilcsoport), aralkil-, aralkenil- vagy aralkinilcsoport, amelyek arilcsoportja fenilcsoport és az alifás csoportjuk 1-6 szénatomszámú, heteroaril-, heteroaralkil-, heterociklusos csoport vagy heterociklusos csoporttal helyettesített alkilcsoport, mely fent megnevezett csoportok mindegyike adott esetben egyszeresen vagy többszörösen az alábbi szubsztituensekkel lehetnek helyette-

sí tettek:
-X°	halogén csoport (klór-,bróm, fluor),
-OH	hidroxilcsoport,
-OR*	alkoxi-, aril-oxi-csoport,
—0C(0)NR* R²- C(0)NR* R²	karbamoil-oxi-csoport,
karbamoilcsoport,
-NR¹ R²	aminocsoport,
-C(=NR‘)NR‘R² -R‘	amidinocsoport,
csoport,
“t*C₂ -N(R‘)₃	nitrocsoport.
triszubsztituált aminocsoport, ahol az R¹ csoport egymástól függetlenül választható,
-C(R' >N0R²	oximinocsoport,
-SR*	alkil-tio- és aril-tio-csoport.
-S0₂NR* R²	szulfonamidocsoport,
-NHC(0)NR* R²	ureidocsoport,
R'C(0)NR²	amidocsoport,
-COOH	karboxilcsoport,
-COOR¹	karboxilá tcsoport,
-C(O)R'	acilcsoport,
-0C(0)R'	acil-oxi-csoport,
-SH	merkaptocsoport,
-S(0)R*	alkil-szulfinil és aril-szulfi nilcsoport,
—S(O) (O)R*	alkil-szulfonU-csoport,
-CN	cianocsoport,
-n₃	azidocsoport, kben R¹ és R² jelentése egymás-
mely szubsztítuense

tol függetlenül hirogénatom, alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport, melyek mindegyike 1—10 szénatomszámú, cikloalkil-, cikloalkíl-alkil- vagy alldl-cikloalkilcsoport, melyek cikloalkil gyűrűje 3-6 szénatomszámú, alkilcsoportja 1—6 szénatomszámú, arilcsoport — például fenilcsoport —, aralkil-, aralkenil- vagy aralklnilcsoport, melyekben az arilcsoport fenilcsoport és az alifás csoport 1—6 szénatomszámú, heteroaril-, heteroaralkil-, heterociklusos vagy heterociklusos csofiorttal szubsztituált alkilcsoport, melyek heterocikusos gyűrűjében 1—4 oxigén-, nitrogén- vagy kénatom szerepel heteroatomként, illetve heteroatomokként és, melyekben a heterociklusos gyűrűhöz kapcsolódó alkilcsoport 1-6 szénatomszámú. (Lásd az 1627, 1628, 10317, 17992, 37080, 37081 és 37082 számú európai szabadalmi bejelentéseket is).

A (XVII) általános képietű antibakteriális vegyületeket — ahol R¹ jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, -OSO3H csoport, mely csoport képezhet sót vagy észtert, ahol az észterképző alkilcsoport, 1—4 szénatomszámú, —OR², —SR³, -OCOR², -OCOjR³ vagy —OCONHR³ csoport, melyeken belül R² jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy adott esetben szubsztituált benzilcsoport, R³jelentese 1—6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben szubsztituált benzil- vagy fenilcsoport, R¹²

194.240 jelentése 16 szénatomszámú alkil-csoport, 2-6 szénatoniszámú alkenilcsoport, 3 6 szénatoniszámú alkinil csoport, ahol a hármaskötés nem a kénatomrnal szomszédos szénatomon van, aralkilcsoport,! 6 szénatoniszámú alkanoilcsoport, aril-oxi-alkanoil-csoport vagy aril-karbonil-csoport, mely R¹² csoportok bármelyike adott esetben szubsztituált — a 24 832 szánni európai szabadalmi bejelentés teszi közzé.

Az előzőekben említett 38 869 számú európai szabadalmi bejelentés szerint a karbapenem-származékok szintézisét a (XVIII) általános képletü — ahol R⁶ és R⁷ jelentése a fentiekben meghatározott, R² ’ jelentése könnyen eltávolítható védőcsoport — köztiterméken keresztül valósítják meg. Köztitermékként ugyancsak szerepelnek a (XIX) általános képletü vegyületek is, álról Xjelentése kilépő csoport,

A /973 számú európai szabadalmi bejelentésben a (XX) és (XXI) általános képletü köztitermékek szerepelnek, melyek képletében R jelentése hidrogénatom vagy észter-csoport. A diazo köztiterméket a 4 378 315. számú Amerikai Egyesült Államok beli szabadalmi leírás, a keto köztiterméket a 4 318 912. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás ismerteti.

Az 1982. augusztus 2—6. között New Londonban (New Hampshire) tartott Gordon Research Gyógyszerkémiai Konferencia kiadványában különféle karbapenem antibiotikumok szerepelnek. E vegyületek között, a kiadvány 9. oldalán szerepel a (XXII) képletü karbapenem-származék.

A fent említett karbapenem-származékot közli a 38869. számú európai szabadalmi bejelentés — a 14. oldalon — és a 17992. számú európai szabadalmi bejelentés - a 252. oldalon is.

A 4 309 346. számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás által közölt karbapeneni-szárniazékok 2-helyzetű szubsztituense -SR⁸ általános képletü csoport, ahol R⁸ jelentése többek között, hetero-aralkil-csoport, melyben a heteroatom 1 -4 oxigénnitrogén- vagy kénatom lehet. Nincsen leírva olyan S7ulfoniumcsoport, mint amilyen a jelen szabadalmi bejelentés vegyü teteiben szerepelnek.

A 74 599. számú európai szabadalmi bejelentésben (XXIII) általános képletíí 5,6-cisz-karbapenem-szárma zékok szerepelnek, ahol a képletben R‘ jelentése adott esetben szubsztituált alkil-, cikloalkil-, cikloalkenil-, alkinil-, aril-, aralkilcsoport, vagy 5-8 tagú heterociklusos csoport, amelyik 1-4 heteroatomot tartalmaz, R² jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoportot védőcsopórt. Nincs azonban ismertetve olyan vegyület, ahol R¹ jelentése — A -S' ' képletü csoport tenne, melyben A jelentése alkiléncsoport.

A 90 366. számú európai szabadalmi bejelentés (XXIV) általános képletü karbapenem antibiotikumokat ír le, ahol R^l jelentése hidroxilcsoport, védett hidroxilcsoport, vagy kis szénatoniszámú alkoxicsoport, R² jelentése karboxil- vagy védett karboxilcsoport és R³ jelentése szubsztituált arilcsoport, adott esetben szubsztituált piridücsoport vagy adott esetben szubsztituált, 3 -5 heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport.

Kiterjedt irodalma van azoknak az 1-helyzetben nem hidrogénatommal szubsztituált karbapenem-származékoknak, melyek 2-helyzetben a fent említett szubsztituensek hasonlót viselnek, nem ismeretesek azonban a 2-helyzetben -S A-S® ' típusú szubsztituenst viselők.

Az alábbiakban irodalmi példákat sorolunk fel 1helyzetben szubsztituált karbapenem s/,irma/ek<>ki.i

Az 54 917. számú európai szabadalmi He jelen rés (azonos a 4 350 631. számú Amerikai Egyesült Álla mok-beli szabadalmi leírással) olyan ( XXV) általános képletíí köztitermékeket ismertet, ahol R⁽, R^J, R³és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom (R¹ és R² jelentése egyidőben nem hidrogénatom), 1 — 10 szénatoniszámú alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport, cikloalkü-, cikloalkil-alkil- vagy alkil cikloalkilcsoport, melyek cikloalkil gyűrűje 3 6 szénatomszámú alkil csoportja 1- 6 szénatoniszámú, fenilcsoport, aralkil-, aralkenil- vagy araikinilcsoport, melyekben az arilcsoport jelentése fenilcsoport és az alkilcsoport 1-6 szénatoniszámú, heteroaril-, heteroaralkil-, heterociklusos csoport vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoport, mely fent megnevezett csoportok mindegyike adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesített lehet az alábbi szubsztituensekkel: aminocsoport, mono-, di- vagy trialkilamino-csoport, hidroxil-, alkoxi-, merkapto-, alkil-tiofenil-tio-, szulfanioil-, amidino-, guanidino-, nitro-csoport, klór-, bróm-, fluor , jódatom, ciano-és karboxilcsoport, és ahol a fent megnevezett heterociklusos csoportokban 1-4 oxigénatom, nitrogénatom vagy kénatom szerepelhet, a fent említett szubsztituensekben az alkilcsoportok 1 — 6 szénatomszámúak, R⁵ jelentése hidrogénatom, sós-származék kationja, gyógyászati szempontból elfogadható észter-csoport vagy eltávolítható védőcsoport. Ugyancsak szerepelnek a (XXVI) általános képletü köztitermékek is. ahol R⁷jelentése karboxilcsoportot védő csoport, R , R² , R³és R⁴ jelentése a fentiekben meghatározott.

A 10317. számú európai szabadalmi bejelentés (lásd a 4 232 036. számú Amerikai Egyesült Álalmokbeli szabadalmi leírást is) közli a (XXVIi) általános képletíí karbapenem-szárniazékokat, alsói R° jelenté se hidrogénatom vagy —SR⁸ csoport, R^l . R². R⁶, R⁷és R⁸ jelentése egymástól fiiggellenül hidrogénatom, (R¹ jelentése nem hidrogénatom),alkil-, alkenil- vagy alkinil-csoport, melyek 1-10 szénatomszámúak tehetnek, cikloalkil-, cikloalkil-alkil- vagy alkil-cikloalkilcsoport, melyek cikloalkil gyűrűje 3- 6 szénatomszámú és alkil csoportja 16 szénatomszámú, fenilcsoport, aralkil-, aralkenil-vagy aralkinücsoport. melyekben az arilcsoport jelentése fenilcsoport és az alkillánc 1-6 szénatoniszámú, heteroaril-, heteroaralkil-, heterociklusos csoport vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoport, a fent megnevezett csoportok mindegyike adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesített tehet az. alábbi szubsztituensekkel: aminocsoport, mono-, di- és trialkil-amino-csoport, hidroxi]-, alkoxi-, merkapto-, alkil-tio-, fenil-tio-, szulfainoil-, amidino-, guanidino-, nitrocsport. klór-, bróm-, fluoratom, ciano- vagy karboxilcsoport, a megnevezett heterociklusos csoportokban a heteroatom vagy atomok 14 oxigén-, nitrogénvagy kénatomok lehetnek és a megnevezett szubsztituensekben az alkilcsoport 16 szénatomszámú.

Annak ellenére, hogy igen bőséges irodalom foglalkozik a karbapenem-származékok előállításával, köztük azokkal a származékokkal, melyek 2-helyzetíí szubsztituense S A Hét típusú, úgy véljük, hogy a jelen találmányban szerepel először az olyan karbapenem-származékok előállítása, ahol a 2-helyzetű szubsztituens A alkilén csoportja közvetlenül kapcsolódik egy szulf óniumcsoporthoz, azaz aszubsztitucns-S-A- Svftípusú.

Noha igen nagyszámú karbapenem-származék is-31

194 240 meietes az irodalomban, mégis szükség van olyan új karba penemekrc, melyek az ismert származékoknál az aktivitási spektrum, hatékonyság, stabilitás, és/vagy toxikus mellékhatások szempontjából előnyösebbek

A találmány tárgya eljárás olyan új karbapenemszármazékok előállítására, melyek a 2-helyzetben jellemzően egy (VII) általános képletű szubsztituenst viselnek.

Közelebbről, a találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű - ahol

R¹ jelentése hidroxi-(l —4 szénatomos)-alkilcsoport,

R¹⁵ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,

A jelentése 2-6 szénatomos alkiléncsoport,

R¹⁰ és R¹¹ az S® centrummal, melyhez kapcsolódnak, öttagú telített heterociklusos gyűrűt alkot, és

R¹ anionos töltés, vegyületek vagy gyógyászati szempontból elfogadható sók előállítására.

Az (I) általános képletű vegyületek hatékony antibakteriális hatóanyagok és gyógyászati szempontból alkalmazható hordozó- és hígítóanyagokkal együtt gyógyszerkészítmények előállítására alkalmasak.

Az (I) általános képletű vegyületek a (VIII) képletű karbapenemvázzal jellemezhetők, azaz 1-karba2-penem-3-karbonsav-származékoknak nevezhetők. Alternatív módon a vegyületek a (XXIX) képletű alapvázból is levezethetők és ezek szerint 7-oxo-lazabiciklo (3.2.0) hept--2-én-2-karbonsav-származékoknak is tekinthetők. Noha a találmányban szereplő vegyületek 5- és 6-helyzetű protonjai egyaránt lehetnek cisz- és transzállásúak is, az 5R,6S (transz) vegyületek az előnyösek, vagyis amelyek térállása a tienamidnével egyezik meg.

Az (I) általános képletű vegyületek a 6-helyzetben monoszubsztituáltak.

Az (I) általános képletű vegyületek az 1-helyzetben előnyösen metilcsoporttal szubsztituáltak.

R^{1 s} szubsztituens lehet ot vagy β-konfigurációban a találmány kiterjed az egyes a- és β-izomerekre és ezek keverékére is. A legelőnyösebb 1-helyzetben szubsztituált vegyületek β-konfigurációjúak, különösen előnyös a β-metil-szubsztituens.

A későbbi „szokásos módon könnyen eltávolítható, karboxilcsoportot védő csoport” kifejezés alatt olyan ismert észtercsoportot értünk, ami az alább ismertetendő kémiai reakciók során védi a karboxilcsoportot és ami — ha szükséges — oly módon eltávolítható, hogy eközben a molekula többi részén semmiféle változás nem történik. Ilyen eljárás lehet például a kémiai vagy enzimatikus hidrolízis, kémiai redukálószerekkel történő reagáltatás enyhe reakciókörülmények között, ultraibolya fénnyel való besugárzás vagy katalitikus hidrogénezés. Védő észtercsoport lehet például a benzhidril-, allil-, p-nitro-benzil-, 2naftil-metil-, benzil-, triklór-etil-, szilil-, például trimetil-szilil-, fenacil-, ρ-metoxi-benzil-, acetonil-, o-nitro-benzil-, 4-piridil-metil- és az 1—6 szénatomszámú alkil-, például metil-, etil- vagy 2-butil-csoport. Az ilyen védőcsoportok közé tartoznak azok a csopotok, melyek fiziológiai körülmények között hidrolizálódnak, mint például a pivaloil-oxi-metil-, acetoxi-metil-, ftahdil-, indanil- és metoxi-metil-csoport. Különösen előnyös karboxil védőcsoport a p-nitrobenzil-csoport.

amit katalitikus hidrogenoüzissel könnyen eltávolíthatunk.

A találmány előnyös kivitelezésnél az (I) általáiio» képletű vegyületekben R* jelentése (LIX) vagy (LX) képletű csoport. Ezek között is az előnyös vegyületek azok, melyeknél R¹ jelentése (LX) képletű csoport, a legelőnyösebb vegyületek abszolút konfigurációja: 5R,6S,8R.

Az (I) általános képlet alkiléncsoportja (azaz az A csoport) lehet elágazó és el-nem-ágazó, 2-6 szénatomszámú. Előnyös kivitelezésnél az A jelentése —(CH₂)_n-csoport, ahol n jelentése 2,3 vagy 4, különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol A jelentése -CH₂CH₂-csoport.

A találmányban szereplő vegyületek 2-helyzetű szubsztituensét egy szulfóniumcsoport jellemzi, ami az A alkilén csoporthoz kapcsolódik.

A találmány előnyös kivitelezése olyan (XXX) általános képletű vegyületek előállítására irányul, ahol a (XXX) általános képletben A jelentése 2-6 szénatomszámú egyenes láncú alkil én csp őrt, R² jelentése anionos töltés, R¹⁵ jelentése a />metíl-szubsztituens, és R¹⁰ és R¹¹ a fenti.

A fenti vegyületek csoportján belül előnyös alcsoportot jelentenek azok a vegyületek, ahol A jelentése —CH₂ C H₂ -csopo rt.

A találmány egy másik előnyös kivitelezése olyan (XXXI) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból alkalmazható sóik előállítására irányul, mely (XXXI) általános képletben R² jelentése anionos töltés, R¹⁵ jelentése β-metil-csoport és az R¹⁰

Különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol R¹jelentése (LX) képletű csoport, előnyösen a vegyületek abszolút konfigurációja: 5R,6S,8R.

A találmány legelőnyösebb megvalósítása az olyan 0) általános képletű vegyületek előállítása, ahol az (I) általános képletben A jelentése —(CH₂)n-, melyen belül n jelentése 23 vagy 4, legelőnyösebb, ha A jelentése -CH₂CH₂-csoport és R^y jelentése (LIX) vagy (LX) képletű csoport. Különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol R¹ jelentése (LX) képletű csoport és előnyösen a vegyület abszolút konfigurációja: 5R, 6S,8R.

Nyilvánvaló, hogy ha (I) általános képletben a 6helyzetű szubsztituens lehet R- vagy S-konfigurációban - például hidroxi-etil esetében - a találmány magába foglalja ezeket az izomereket, valamint epimer keveréküket is.

Az (1) általános képletű karbapenem-származékokat a (III) általános képletű — ahol R*, R’ és R¹⁵jelentése a fentiekben meghatározott, R² ’ jelentése egy szokásos módon könnyen eltávolítható, karboxilcsoportot védő csoport — kiindulási anyagokból állítjuk elő. A (III) általános képletű vegyületet például a 38 869 (7. vegyület) és az 54 917 számú európai szabadalmi bejelentés közli és az azokban leírt általános eljárásokkal előállítható.

Az (I) általános képletű vegyületet (III) általános képletű vegyületből az 1. ábrán összefoglalt reakcióvázlat szerint állítjuk elő.

A bemutatott folyamat szerint a 011) kiindulási anyagot közömbös, szerves oldószerben - például metilén-kloridban, acetonitrilben vagy dimetil-formamidban — ekvimoláris mennyiségű difenil-klór-foszfáttal reagáltatjuk bázis — például diizopropil-etil4

194.240 amin, trietil-amin, 4-dimetil-amino-piridin, stb. — jelenlétében, a (IV) köztitermékhez jutva. A difenilfoszforil-oxi kilépő csoportot előnyösen -20° és 40° C között, még előnyösebben 0 C hőmérsékleten végzett acilezéssel visszük rá a (III) vegyület 2-helyzetére. Ha kívánt a (IV) köztiterméket ki is nyerhetjük, de alkalmasabb kinyerés és tisztítás nélkül felhasználni a következő reakciólépésben.

A (IV) köztiterméket egy szokásos helyettesítési reakcióval alakítjuk az (V) köztitermékké, vagyis ek-. vimoláris mennyiségű, HS—A—OH képletű - ahol A jelentése 2-6 szénatomszámú, egyenes láncú vagy elágazó alkiléncsoport - merkaptánnal reagáltatjuk közömbös szerves oldószerben, például dioxánban, dimetil-formainidban, dimetil-szulfoxidban vagy acetonitrilben, bázis, például düzopropil-etil-amin, trietilamin, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát vagy 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében. A reakció hőmérséklete nem döntő, de előnyös —40° és 25°C közötti hőmérsékleten dolgozni. Legmegfelelőbb, ha a reakciót hűtve, 0°C körüli hőmérsékleten végezzük.

. Az (V) köztiterméket metán-szulfonil-kloriddal vagy funkcionálisan azonos acilezőszerrel, például metán-szulfonsav-anhidriddel acilezzük közömbös szerves oldószerben, bázis jelenlétében, kialakítva ezáltal a (VI) köztitermék metánszulfonil-oxi kilépő csoportját. Az acilezést közömbös szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, metilén-kloridban acetonitrilben vagy dimetil-formamidban végezzük, alkalmas bázis, például diizopropil-etil-amin, trietilamin, 4-dimetil-amino-piridin és hasonlók jelenlétében. A reakciót széles hőmérsékleti tartományban végrehajthatjuk, például —40° és +40°C között^ de legelőnyösebb hűtést alkalmazva, például -30 és -40° között végezni.

A (VI) köztiterméket ezután egy helyettesítéses reakciónak vetjük alá, létrehozva a (II) köztitermék jód kilépő csoportját. Ez a sajátságos kilépő csoport nagymértékben megkönnyíti az (I) általános képletű karbapenem végtermék előállítását. A (II) általános képletű köztitermék ezért a találmány előnyös megvalósítási formája.

A metánszulfonil-oxi kilépő csoport helyettesítését oly módon végezzük, hogy a (VI) köztiterméket jódiont szolgáltató reagenssel reagáltatjuk közömbös szerves oldószerben, például acetonban, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban. Minden olyan vegyület használható, ami ,az alkalmazott oldószerben jódionokat szolgáltat, például az alkálifém-jodidok (NaJ,KJ). A helyettesítési reakció hőmérséklete nem döntő,de előnyös szobahőmérsékleten vagy e felett végezni a reakciót, vagy elfogadható időn belül teljes legyen. A jódiont szolgáltató vegyületet, olyan mennyiségben alkalmazzzuk, hogy egyenértéksúlynyi vagy annál több jódiont szolgáltat a (VI) köztitermékhez viszonyítva.

Az (I) általános képletű karbapenem-származékot úgy állítjuk elő, hogy a (II) köztitermék jód kilépő .csoportját nukleofil helyettesítéssel R*°— S-R¹¹ általános képletű, kívánt szulfiddal kicseréljük. A (II) köziterméket legalább egyenértékű mennyiségű, de előnyösen inkább feleslegben alkalmazott, kívánt szulfiddal reagáltatjuk közömbös szerves oldószerben, ezüstion jelenlétében. Alkalmas közömbös oldószer például a tetrahidrofurán, dioxán, metilén-klorid, diglim (2-metoxi-etil-éter), dimetoxi-etán, stb. Bármilyen vegyület, anú az oldószerben ionizáltan disszociált, vagyis ezüstiont és közömbös aniont szolgáltat al .

kalmazható, ilyen például az AgClOx». Mi általában előnyösnek találtuk a (II) köztitermékhez viszonyított egyenértéksúlynyi ezüstion alkalmazását a helyettesítés meggyorsítására. A reakciót széles hőmérsékleti tartományban végezhetjük, például -^5° és ♦25°C közötti hőmérsékleten, de előnyösen 0°C körül. Az (F) köztitermékhez egy, az ezüstsóból származó ellenanion kapcsolódik, mely ennél a lépésnél a szokásos módon egy másik, például gyógyászati szempontból elfogadható anionra cserélhető. Alternatív módon az ellenion a védőcsoport eltávolításával egy időben is eltávolítható.

Az (Γ) köztitermék karboxilcsoportjának R², védőcsoportját a szokásos eljárásokkal, például szolvolízissel, kémiai redukcióval vagy hidrogénezéssel távolíthatjuk el. Ha a védőcsoport ρ-nitro-benzil-, benzil-, benzhidril- vagy 2-naftil-metil csoport, az (Γ) köztitermék katalitikus hidrogénezésével távolíthatjuk el. Ilyenkor 1—4 atmoszféra nyomású hidrogén alatt 0,25—4 órán keresztül reagáltatjuk a köztiterméket alkalmas oldószerben, például dioxán(víz)etanol, tetrahidrofurán (dikálium-hidrogén-foszfát vizes oldata) izopropanol vagy hasonló elegyben, hidrogénező katalizátor, például palládium/szén, palládium-hidroxid, platina-oxid, stb. jelenlétében, 0 -50 C hőmérsékleten. Ha az R²’ csoport o-nitro-benzil-csoport, fotolízissel is eltávolítható. A 2,2,2-triklór-etil- vagy hozzá hasonló csoportokat enyhe cinkes redukcióval távolíthatjuk el. Hasonlóképpen más védőcsoportok is eltávolíthatók az e területen szokásos, ismert eljárásokkal.

Az (I) általános képletű új karbapenem-származékok hatékony antibiotikumok a különféle Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben. Felhasználhatók például állati takarmány adalékanyagaiként a növekedés serkentésére, élelem tartósítására, ipari alkalmazású baktericidekként, például vízalapú festékekben, a papírmalom fehér vizében az ártalmas baktériumok növekedésének meggátlására, orvosi és fogorvosi műszerek fertőtlenítésére. Különösen alkalmasak azonban emberi és állati szervezetek Gram-pozitív vagy Gram-negatív baktériumok által okozott fertőzéses betegségeinek kezelésére.

A találmány gyógyászatilag hatékony vegyületeit alkalmazhatjuk önmagukban vagy gyógyszerkészítményként, amikor az aktív karbapenemvegyületet gyógyászati szempontból alkalmazható vivőanyaggal vagy hígítóanyaggal együtt használjuk. A vegyületeket különféle módón juttathatjuk a szervezetbe: szájon át, helyileg alkalmazva vagy parenterálisan (intravénás vagy intramuszkuláris injekció). A gyógyszerkészítmény lehet szilárd állapotban, például kapszula, tabletta, por, stb. vagy folyékony halmazállapotú, például oldat, szuszpenzió vagy emulzió. A befecskendezhető készítmény alkalmazására készíthetünk egységnyi dózisú ampullákat vagy többdózisú kiszerelést. A készítmény szuszpendáló-, stabilizáló-, diszpergálóanyagokat tartalmazhat. A készítmény lehet használatra kész állapotban vagy por alakjában, amit a bevitel idején-keverünk össze a megfelelő vivőanyaggal, például steril vízzel.

A beadandó dózis nagymértékben függ az alkalmazandó vegyülettől, a gyógyszerkészítmény milyenségétől, a bevitel módjától, a kezelendő szervezet természetétől és állapotától, a kezelendő hely tői vagy szervtől. Az előnyös dózis és a beviteli mód megválasztását az orvos belátásra bízzuk. Általában azonban az emlősöknél parenterálisan vagy orálisan alkalmazott dózis kilogrammonként és naponként 5—200 mg.

194.240

A napi dózist általában elosztva adjuk be, például napi három-négy adagban.

A találmányban szereplő karbapenem-származékok in vitro és in vivő széles spektrumú antibakteriális hatását, valamint az alacsony toxidtásukat, az előnyös karbapenem-vegyületre, a 3-/2-(1 -te trahidro tiofén ium) -etil-tio/-6- o/l<R)-hidroxi-etil/-4-R-metil- 7-oxo-lazabiciklo (3.2.0)-hept-2-én-2-karboxilátra (1. példa szerint előállítva) vonatkozó biológiai adatokkal szemléltetjük.

I. TÁBLÁZAT

Az 1. példa karbapenem-származékának in vitro antibakteriális hatása

In vitro aktivitás: a fent megnevezett karbapenemvegyületet vízben odljuk, táptalajjal hígítjuk és az I. táblázatban felsorolt mikroorganizmusok esetében

K megállapítjuk a mcg/ml egységben kifejezett minimális gátlási koncentráció· értéket (MIC érték). A meghatározást 37“C hőmérsékleten végezzük, egy éjszakán keresztül inkubálva a hígítási sorozatot, összehasonlító anyagként imipenemet használunk. A kapott eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze.

Mikroorganizmus		MIC ( xig/ml) 1. példa	imipenem
S. pneumoniae	. A 9585	0,004	0,002
S. pyogenes	A 9604	,,0,004	0,002
S. faecalis	A20688	1	0,25
S. aureus	A 9537	0,008	0,002
S. aureus (+50% serum)	A 9537	0,06	0,008
S. aureus (Pen.Res.)	A 9606	0,008	0,016
S. aureus (Meth.Res.)	A20699	63	32
E. coli	A15119	0,016	0,016
E. coli	A2034—1	0,03	0,016
K. pneumoniae	A 9664	0,03	0,03
K. pneumoniae	A20468	0,25	0,13
E. cloacea	A 9659	0,13	0,06
E. cloacea	A 9656	0,06	0,06
P. mirabilis	A 9900	0,06	0,03
P. vulgáris	A21559	0,06	0,03
M. morganii	Al5153	0,13	0,13
P. rettgeri	A22424	0,25	0,13
S. marcescens	A20019	0,13	0,06
P. neruginosa	A 9843a	025	1
P. aeruginosa (Carb.Res.)	A21628		2

In vivő aktivitás: a II. táblázatban felsorolt mikroorganizmusokkal megfertőzött egerekbe intramuszkulárisan az 1. példa hatóanyagát, illetőleg imipenemet juttatunk be és megállapítjuk a PD₅₀ értéke (PD₅₀ érték = az a mg/kg egységben kifejezett dózis, ami az állatok 50%-ánál védettséget biztosít az adott fertőzéssel szemben). A kapott eredményeket a II. táblázatban foglaljuk össze.

194.240

II. TÁBLÁZAT

Intramuszkulárisan beadott vegyületek védő hatása fertőzött egereknél

Mikroorganizmus	vegyülete	PD«₀ (kezelés mg/kg) imipenem	.MIC ( ug/ml) 1. példa imipenem vegyülete
Pa.	0,39		0,25
P.m.	1,2		0,06
Pa.		0,39	0,5
		3,l^xx	—
E.c.		2	0,03
P.m.		4,7	0,03
S.a.		0,29	0,08

^xP.a.«P. aeruginosa A9843a; S.a. = S.aureus A9606; P.m.» P. mirabilis A99000; Ecc. = E.coli A15119.

I ^xxP.aeruglnoea A20599

Kezelés: az egereket ίρ. fertőzzük 2x10* A 9843a, 3x10* A 20599,2x10’ A 9606,9x10* a 9900 vagy 5x10* A/5119 mikroorganizmussal. A hatóanyagokat i.m adjuk beO és2 órával (az A 15119esetében 1 és 3,5 órával) a fertőzés után.

Az 1. példa vegyületének vérszintjét és felezési idejét a III. táblázatban adjuk meg. A vegyületből testsúly-klogrammonként 20 mg-ot adtunk be íntramuszkulárisan egerekbe.

194 240 a

Q.

ro.

•X.

so o

Q Q t-~ rsO Ό o> o\

Az i. példa vegyü le tét intramuszkulárisan beadva (20 mg/kg), a vizeletből történő visszanyerhetőségét a IV. táblázatban adjuk meg.

Az antibiotikum vérszintje

.£•13 &>

(«-Η N o

Ö\ »n •<3 •g_c

72>_Γ ε

*§ o ö⁰¹

1		+
wv		UV

uv		uv
V	tP	V
			i—4
Tt	♦	Tt	+ S

	CO		O\
O	CM	Tt
σ\		<7\	♦
σ\		Tt	\0
	cn	OO	cn
	O	T—4
	'-Τ'		/—s
oO	CM	A
s	f	c- cs	t

	n?
rí	s—4	cn	'f
cn	nÍz	cn

•9 t

qs

Ü,

194 240

ο.

Ο S 5? I S 25 «ο

Q ο γ- t~v

0\ γ*Ϊ

Ο\

Ο

Η

Ν «C .-) ·<

Η *3

-a 7

Η©

3 y ·8

Ό

Λ<

|ί

I, ο

+# ί

£

Γ·; CQ. ο\ \Ο \£>

§*

S S

Öfi 00 i S g £

Ο Ο η r4 •3 á ^55

Cl &

a λ ^r2=3 U K°O se c-«

Sí ε e s o.

t;

.5 xT<

tr

-Λ fC?

: 'c e

>o >—4

0) tf

Ό (6 £

A<

U 3 5?.

c ar

5-S a ε ö-w «2 §. í 8 o/3

4>

W *>·# :3 CS

S g a

o.

υ g* •3 eá x

194.240

Az elmondottakat az alábbi példákon szemléltetjük. A példák kizárólag szemléltető jellegűek; tehát a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.

1. példa

A (LXH) képletű 3-/2-( l-tetrahidrotiofénium)-etiltiof-6-α- /l-(R)-hidroxi-etil/-4-R-metil- 7-oxo-l-azabiciklo (3.2.0) hept-2-én-2-karboxilát előállítását az alábbi reakciólépéseken keresztül valósítjuk meg;

A) A p-nitro-benzil-3-(2-metánszulfonil-oxi-etiltio)- 6-0/1 -(R)-hidroxi-etil/-4R-metil-7-oxo-l -azabiciklo (3.2.0) hept-2-én-karboxilát előállításához (2. ábra) 3,78 g (10,44 mmól) (5R,6S)-p-nitro-benzil-6(l’R-hidroxi-etil)-4-metil-3,7-dioxo-l-azabiciklo (3.2.0) hept-2-én-2-karboxilátot 40 ml száraz acetonitrilben oldunk és a -15°C hőmérsékletre hűtött oldathoz nitrogéngáz alatt 2,38 ml (11,5 mmól) difenilklór-foszfátot, majd 1,97 ml (11,5 mmól) düzopropiletil-amint adunk cseppenként. Másfél óráig tartjuk az oldatot -15°C hőmérsékleten, majd 1,48 ml (11,5 mmól) trimetil-sziiil-kloridot, ezt követően 1,97 ml (11,5 mmól) diizopropil-etil-amint adunk hozzá.

— 15°C hőmérsékleten 30 percen keresztül kevertetjük a reakciókeveréket, majd 095 ml (13,56 mmól) merkapto-etanolt és 2,38 ml (13,65 mmól) diizopropil-etil-amint adunk hozzá. Miután 30 percen keresztül kevertetünk 5°C hőmérsékleten újból merkaptoetanolt és düzopropil-etil-amint adunk hozzá a fenti mennyiségben.

Az oldatot másfél órán át kevertetjük 5 C hőmérsékleten, majd — 15°C hőmérsékletre hűtjük, 0,89 ml (11,5 mmól) metánszulfonil-kloridot és 1,97 ml (11,5 mmól) diizopropil-etil-amint adunk hozzá és folytatjuk a keverést 15°C hőmérsékleten 45 percen át. Ezt követően hozzáadjuk a második egyenértéksülnyi metánszulfonil-kloridot és bázist, majd 30 perccel később a harmadik egyenértéksúlynyi mennyiségeket.

A reakciókeveréket 20 órán át (egy éjszakán kereztül) kevertetjük —20°C-on, majd 400 ml etü-acetáttal hígítjuk, hidegen 2x200 ml vízzel, 200 ml 0,5 n sósavval, 200 ml vízzel, 0,5M nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 200 ml vízzel és 200 ml sóoldattal mossuk az adott sorrendben. Az oldatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot „flash”kromatográfiával tisztítjuk 200- 400 szitaszáinú szilikagélen, —78°C hőmérsékletű diklór-metán/acetonitril eleggyel eluálva, a gradiens elúciót úgy kialakítva, hogy a következő mennyiségű és összetételű eluensekel kromatografálunk a megadott sorrendben: 400 ml 0%, 1000 ml 2%, 1000 ml 5%, 2000 ml 10% és 1000 ml 20% acetonitrilt tartalmazó elegy. 2,54 g kívánt vegyületet nyerünk (42,5%-os kinyerés).

IR (CHjCl₂) _nlax : 1775 (6=0, /Jlaktám), 1520 cm^-1 (6=0, észter).

‘H-NMR (CDClj) delta: 1,26 (d, J=7,6 Hz, 3H, CHj -4), 1,36 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CHjCHOH), 1,69 (széles, s, IH, OH), 3,02 (s, 3H, CH₃SO₂), 3,05-3,57 (m, 4H, H-4, H-6 és SCH₂ átfedés), 4,19-4,43 (m, 4H, CH₂0, H-1’ és H-5 átfedés, 5/36 (ABq, J = 13,8 Hz, 2H, ArH).

fi) A p-nitro-benzü-3-(2-jód-etil-tio)-6a/l-(R)-hidroxi-etil/-4R-metil-7-oxo- 1-azabiciklo (3.2.0)hept-2én-2-karboxilát előállításához (3. ábra) 2,54 g (5,08 mmól) p-nitro-benzil-3-(2-metánszulfonjl-oxi-eti]-tio)10

6o/l (R)-hidroxi-etü/ 4R-metil-7-oxo -1-azabiciklo (3.2.0) hept-2-én-2-karboxilátot és 5,6g (37,6mmól) nátrium-jodidot feloldunk 150 mi acetonban és vlszszafolyató hűtő alatt forraljuk az oldatot 2,5 órán keresztül. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a bepárlási maradékot 100 ml hidegvízzel eldörzsöljük és 5x100 ml hideg diklór-metánnal extraháljuk.

Az egyesített extraktumokat 2x100 ml hideg vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A terméket „flash”-kromatográfiával tisztítjuk 80 g szilikagélen (200-400 szitaszámú), -78°C hőmérsékletű acetonitril/diklór-metán eleggyel eluálva, melyben az acetonitril koncentrációja nő: 500 ml 0%, 1 liter 5%, 1,5 liter 10% acetonitrilt tartalmazó elegy. Az oldószer eltávolítása után 2,36 g kívánt vegyülethez jutunk (87%-os kinyerés).'

IR (CH₂CL₂) _njax : 1775 (C=O), β-laktám), 1520 cm’¹ (C=O, észter).

¹ H-NMR (CDClj) delta: 1,28 (d, J = 7,4 Hz 3H, CHj -4), 136 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CHjCHOH), 1,69 (d, J = 2,5 Hz, IH, OH), 3,13-3,47 (m, 6H, SCH₂, CH₂J, H-6 és H-4), 4,16-433 (ni, 2H, H-5 és H-l’, átfedésben), 5,36 (ABq, J = 13,7 Hz, 2H, CH₂PNB), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H, ArH), 8,22 ppm.(d, J = 8,8 Hz, 2H ArH).

C) A 3-/2-(1-tetrahidrotiofénium)-etil-tio/-6oi -/1 — (R)-hidroxi-etil/-4R-metil-7-oxo -1-azabiciklo (3.2.0) hept-2-én-2-karboxilát előállításához (4. ábra), 0,100 g (0,188 mmól) p-nitro-benzil-3-(2-jód-etil-tio) -6o /l-(R)-hidroxi-etil/-4R-metil- 7-oxo- l-azabiciklo(3.2.0) hept-2-én-2-karboxilátot 4 ml tetrahidrofuránban oldunk, az 5 C hőmérsékletre hűtött oldathoz cseppenként 0,0586 g (0,228 mmól) tetrahidrotiofén 1 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk. Szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük, majd a reakciókeveréket 5°C hőmérsékletre hűtjük és 9,0 ml (0,45 mmól) hideg 0,05 mólos foszfátpufferrel (pH = 7,0) hígítjuk, 2x10 ml éténél mossuk. A vizes fázishoz 100 mg 10%-os Pd/C katalizátort, 16 ml étertoés 16 ml tetrahidrofuránt adunk. A hidrogénezést 15°C hőmérsékleten, 2,7-3,2 bar nyomáson végezzük 1 órán keresztül, majd 50 mg újabb 10% Pd/C katalizátort adunk a reakciókeverékhez. A hidrogénezést további egy órán át folytatjuk szobahőmérsékleten.

A reakciókeveréket üveggyapoton szűrjük keresztül, a katalizátort 5 ml vízzel mosva kétfázisú szűrletet kapunk. A vizes fázist 2x10 ml éterrel mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A terméket 25 g fordított >uBondapak C, ₈ szilikagélen tisztítjuk, 200 ml vízzel, 200 ml 2% acetonitrilt tartalmazó vízzel és 200 nil 5% acetonitrilt tartalmazó vízzel eluálva. 0,024 g kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában (36%-os kinyerés). HPLC szerint 99%-os tisztaságú; retenciós ideje 3,47 perc (Cj g/iBondapak, UV detektor, 298 npi; 13% CH₃CN/H₂O; átfolyási sebesség 1 ml/perc).

UV (vízben, pH = 7,4)Á_max : 298 nm(8538).

IR (Nujol) VÍ,_ax : 1750 (C= O, (3-laktám), 1595 cm-¹(C= O, karboxilát).

'H-NMR (DjO) delta: 1,21 (d, J = 7,23 Hz, 3H, CHj -4), 1,29 (d, J =6,35 Hz, 3H, CHjCHOH), 2,23-2,80 (m, 4H, SCH₂CH₂CH₂), 3,04-3,19 (m, IH, H-4), 3,35—3,70 (m,9H,

CH₂

SCH₂CH₂S Z ,

CH10

-101

194.240

Η—6), 4,19—4,31 ppm (m, 2H, Η—Γ és Η—5, átfedéssel).

Felezési idő 37°C hőmérsékleten, pH = 7,4 foszfátpufferberj: 27,4 óra.

2. példa

A (LXIII) képietű 3-/2-(1-tetrahidrotiofénium)-etil -tio/ -6űí-/l-(R)-hidroxi-etil/-4/3-metil-7-oxo -azabiciklo (3.2.0) hept-2-én-2-karboxilát előállítását a következő reakciólépéseken keresztül valósítjuk meg.

A) A p-nitro-benzil-3-(2-hidroxi-etil-tio)-6oi -/1-(R) -hidroxi-etil/-4/3-metil-7-oxo-l -azabiciklo (3.2.0) hept -2-én-karboxilát (25) előállításához (5. ábra) 1,75 g (4,85 mmól) p-nitro-benzil-6O!-/l-(R)Tiidroxi-etil/-3,7

-dioxo-40-metil-l-azabiciklo (3.2.0) hept-2-én-2-karboxilátot (24) 20 ml acetonitrilben oldunk és az oldatot nitrogéngáz alatt 0°C hőmérsékletűre hűtjük. 726 mg (7,18 mmól) düzopropil-etil-amin 2 ml acetonitrilben készült oldatát adjuk hozzá, majd 3 perc alatt 1,51 g (5,60 mmól) difenil -klór-foszfát 12 ml acetonitrilben készült oldatát csepegtetjük az oldathoz. 20 perces 0°C hőmérsékleten történő kevertetés után megkapjuk a p-nitro-benzü-3-(difenil-foszforiloxi)-6a/l -(R}hidroxi-etil/-4/3· metil-7-oxo-l -azabidklo (3.2.0) hept-2-én-2-karboxilátot.

Az oldathoz először 726 mg (7,18 mmól) diizopropil-etil-amin 2 ml acetonitrilben készült oldatát majd 439 mg (5,63 mmól) 2-merkapto-etanol 2 ml acetonitrilben készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet 0°C hőmérsékleten kevertetjük 3 órán át, majd 200 ml etil-acetáttal hígítjuk és 200 ml vízzel, 10 ml 20%-os vizes foszforsavval és végül sóoldattal mossuk. A magnézium-szulfáttal szárított oldatot bepárolva, megkapjuk a kívánt vegyületet (25).

B) A p-nitro-benzil-3-(2-metánszulfonil-oxi-etil-tio) 4Cé/l-(R)-hdiroxi-etil/-4/>nietil-7-oxo-l-azabiciklo (3.2.0yhept-2-én-2-karboxilát (26) előállításához (6. ábra) 4,5 g (10,3 mmól) 25 vegyületet, oldunk 200 ml tetrahidrofuránban, az oldathoz—40 C hőmérsékleten 1,3 g (113 mmól) metánszulfonil-kloridot, majd cseppenként 1,26 g (12,4 mmól) trietil-amin 5 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk. A reakdókeveréket 5 órán át kevertetjük —40°C, majd 2 órán át -30°C hőmérsékleten nitrogéngáz alatt. Ezután 700 ml etil-acetát és 1000 ml 5%-os vizes foszforsav keverékéhez öntjük. A szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és sűrűnfolyós állapotig pároljuk. Ezt a maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk (az eluens metilénklorid/etilacetát 3:1 térfogatarányú elegye), a kívánt vegyülethez (26) jutva.

C) A p-nitro-benzíl-S-^-jód-etil-tioj-óo/l-fRj-hidroxi-etil/-43metil-7-oxo-l-azabiciklo (3.2.0)hept-2-én2-karboxilát (27) előállításához (7.ábra)367mg (0,72 mmól) 26 köztiterméket és 216 mg (1,4 mmól) nátrium-jodidot 20 ml acetonban oldunk és visszafolyató hűtő alatt forraljuk 4 órán át. Az acetont elpárolva, fehér amorf szilárd anyagot kapunk, amit 10 ml éter és 10 ml víz keverékében szuszpendálunk, a fehér anyag kiszűrésével és csökkentett nyomáson történd szárításával megkapjuk a kívánt (27) vegyületet.

D) A 3-/2-(1 -tetrahidrotiofénium)-etil-tio/ -60(-/1(R)-hidroxi-etil/-4/Jmetil-7-oxo-l-azabiciklo (3.2.0) hept-2-én-2-karboxilát (XLII) végtermék előállításának utolsó lépésénél (8. ábra) 0,03 ml (0,35 mmól) tetrahidrotiofént adunk 104 mg (0,2 romól) p-nitrobenzil-3-(2-jód-etil-tio)-6oí-l/-(R)-hidroxi-etil/-7-oxo1-azabiciklo (3.2.0)hept-2-én-2-karboxilát 5 ml tetrahidrofuránban készült oldatához, majd 0, 5ml tetrahidrofuránban 60 mg (0,3 mmól) ezüst-perklorátot adunk az oldathoz. Miután egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, az oldószert eltávolítjuk, nyers 28 köztitermékhez jutva.

Ezt közvetlenül hidrogénezzük az alábbi módon: a 28 köztiterméket 20 ml éterből, 20 ml tetrahidrofuránból, 40 mg (0,4 mmól) kálium-hidrogénkarbonát és 35 mg (0,2 mmól) díkálium-hidrogén-foszfát 20 ml vízben készült oldatából és 120 mg 10%-os palládium/szén katalizátorból álló reakciókeverékben 2,7 bar nyomáson hidrogénezzük Parr keverőn 60 percen keresztül. A keveréket szüljük és a katalizátort 2x5 mi vízzel mossuk. A szűrletet egyesítjük a vizes mosólevekkel és 2x50 ml éterrel extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk és fagyasztva szántjuk. A maradékot Cj g Bondapax fordított fázisú oszlopon tisztítjuk (7 g C₁₈ Bondapax, Waters Associates), vízzel eluálva, 0,5 bar nyomáson. A 290 nm-en elnyelőfrakciókat egyesítve és fagyasztva szárítva, megkapjuk a kívánt végterméket.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (1) általános képietű — ahol R¹ jelentése hidroxi-(l—4szénatomos)-alkilcsoport R*⁵ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,

A jelentése 2-6 szénatomos alkiléncsoport,

R*° és R¹¹ az S® centrummal, melyhez kapcsolódnak, öttagú telített heterociklusos gyűrűt alkot és

R² anionos töltés — vegyületek vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a. egy (Hl) általános képietű — ahol R\ R¹⁵ és R², jelentése a fenti — vegyületet közömbös szerves oldószerben, bázis jelenlétében difenil-klór-foszfáttal reagáltatunk, a keletkezett (IV) általános képletü — ahol R¹, R¹⁵ és R² ’ jelentése a fenti - vegyületet semleges szerves oldószerben, bázis jelenlétében HS— A-OH képletű-ahol A jelentése a fenti — merkaptánnal reagáltatjuk, a kapott (V) általános képietű - ahol R¹, rT⁵, A és R³ ’ jelentése a fenti — köztiterméket közömbös szerves oldószerben, bázis jelenlétében metánszulfonil-kloriddal vagy annak funkcionálisan megfelelő acilező szerrel reagáltatjuk. a keletkezett (VI) általános képietű - ahol R¹, R , A és R² 'jelentése a fenti — köztiterméket közömbös szerves oldószerben jódiont szolgáltató reagenssel reagáltatjuk, majd a kapott (II) általános képletü — ahol R¹, R¹ ’, A és R²’ jelentése a fenti — vegyületet közömbös szerves oldószerben ezüstion és R*°—S—R¹¹ képietű — ahol R¹⁰és R¹¹ jelentése a fenti - szulfid reagens jelenlétében nukleofil helyettesítésnek vetjük alá és a keletkezett (Γ) általános képietű — ahol X~ jelentése egy ellenanion, R¹, A, R , R¹¹, R^{1 s} és R² 'jelentése a fenti — vegyületrol lehasítjuk az R² ’ 'védőcsoportot, vagy a₂) a (II) általános képietű - ahol R*, R¹⁵ és Ajelentése a fenti és R^J ’ jelentése egy szokásos módon könnyen eltávolítható védőcsoport - vegyületet közömbös szerves oldószerben, ezüstion és Ic °-S-R^{l 1}képleiú - ahol R¹⁰ és R¹¹ jelentése a fentiekben tett

II

-111

194.24( meghatározásokkal azonos - szulfid reagens jelenlétében nukleofil helyettesítésnek vetjük alá és a kapott (Γ) általános képietű ahol X~ jelentése egy ellenanion, R‘, A, R , R¹¹, R¹ * és R²' jelentése a fenti -- vegyületről lehasítjuk az R^J ’ védöcsoportot.
2 . Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képietű — ahol R* jelentése (LX) képietű csoport, R , R* R¹¹ , R¹ ’ és A jelentése az 1. igénypontban megadott meghatározásokkal azonos - vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, az (I) általános képietű -- ahol R⁽ jelentése (LX) képietű csoport, R²R¹ °, R¹¹, R¹⁵, A jelentése az 1. igénypontban meghatározottakkal azonos és az abszolút konfiguráció: 5R,6S,8R — vegyület előállítására, azzal jellemezv e, hogy megfelelően szubsztituált és megfelelő konfigurációjú reagenseket reagáltatunk.
4. Az 1—3. Igénypontok bármelyike szerinti eljárás az (I) általános képietű - ahol A jelentése -CH₂CH₂csoport és R¹, R , R¹⁰, R , R' ’ és A az 1. igénypontban megadott - vegyület előállítására, azzal j e 15 le me z ve, hogy a megfelelően szubsztituált, illetve megfelelő konfigurációjú reagenseket reagáltatjuk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (XXX) általános képietű - ahol A, R^J, R¹⁰ és R¹¹ jelentése az 1. igénypontban megadott meghatározásokkal azonos vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a

10 megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás a(XXXjáltalános képietű - ahol A jelentése -CH₂CH₂- csoport — vegyület előállítására, azzal jellemez ve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-/2-(1-tetrahid15 rotiofénium)-etil-tio/-6-Oí-/l -(R)-hidroxi-etil/-4-R-metil-7-oxo-l-azabldklo (3.2.0) hept-2-én-2-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk.