KR880001055B1 - 카르바페넴 유도체의 제조방법 - Google Patents

카르바페넴 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

카르바페넴 유도체의 제조방법
본 발명은 하기 구조식의 2-체환체를 함유하는 카르바페넴 항생제에 관한 것인데,
Figure kpo00001
상기식에서,
A는 C2-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌,
R10과 R11은 각각 독자적으로, 선택적으로 치환된 알리파틱, 시클로알리파틱, 시클로 알리파틱-알리파틱, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-알리파틱, 헤테로아릴 또는 헤테로 아랄리파틱 또는 R10과 R11은 그들이 부착되어진S
Figure kpo00002
와 함께, 선택적으로 치환된 설퍼-함유 헤테로 시클릭환을 형성한다.
하기 구조식의 카르바페넴을 함유하는 다수의 β-락탐유도체는 문헌에 서술되어 있다. 이와 같은
Figure kpo00003
카르바페넴 유도체들은 항균제 및/혹은β-락타마제 억제제로서 유용성을 가지고 있다고 기록되어 있다.
초기의 카르바페넴 화합물들은 스트렙토 마이스 카틀레이아(미합중국 특허 제3, 950, 357호)의 발효에 의하여 제조되는 하기 구조식의 티에나마이신과 같은 자연적인 생성물이었다.
Figure kpo00004
티에나마이신은, β-락탐 항생제에 강한 내성을 갖는 다양한 슈우도모나스종, 유기체에 대하여 뛰어난 활성을 갖는 우수한 효능의 광범위 항생물질이다.
그밖의 자연적 생성물로서 카르바페넴핵을 함유하는 올리반산 유도체들이 있는데, 그 예로서 하기 구조식의 항생제 MM 13902는 미합중국 특허 제4, 113, 856호에
Figure kpo00005
하기 구조식의 항생제 MM 17880은 미합중국 특허 제4, 162, 340호에
Figure kpo00006
하기 구조식의 항생제 MM 4550A는 미합중국 특허 제4, 172, 129호에
Figure kpo00007
그리고 하기 구조식의 항생제 890A는 미합중국 특허 제4, 264, 735호에 서술되어 있다.
Figure kpo00008
자연적인 생성물에 부가하여서, 적합한 N-아세틸 화합물의 효서성 탈아실화에 의하여 제조되는 하기 구조식의 화합물 데스아세틸 890A10은 미합중국 특허 제4, 264, 734호에 서술되어 있다.
Figure kpo00009
자연적으로 생성되는 올리반산의 다양한 유도체들은 합성되어지기도 하는데, 예를 들자면 유럽특허출원 제8885호에 서술되어진 것과 같은 하기 구조식의 화합물이다.
Figure kpo00010
상기식에서 CO2R1은 유리되었거나, 염화되었거나 또는 에스테르화된 카르복실기, n은 0 또는 1, R2는 H, 아실기 또는 구조식 R3O3S인데 R3은 염이온 또는 메틸 또는 에틸기이다.
미합중국 특허 제4, 235, 922호(유럽 특허출원 2058호를 참조)에는 하기 구조식의 카르바페넴 유도체가 서술되어 있고
Figure kpo00011
영국 특허출원 제1, 598, 062호에는 스트렙토 마이스 발효물로부터 하기 구조식의 화합물의 분리가 서술되어 있다.
Figure kpo00012
6-자리가 치환되지 않은 카르바페넴도 합성된 바 있다. 즉, 미합중국 특허 제4, 210, 661호에는 R2가 페닐 또는 치환된 페닐인 하기 구조식의 화합물,
Figure kpo00013
미합중국 특허 제4, 267, 177호에는 R1이 선택적으로 치환된 피리딜기인 하기 구조식의 화합물,
Figure kpo00014
미합중국 특허 제4, 255, 441호에는 R2와 R3이 H 또는 알킬, R4가 NH-COnR6이고 R6은 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐, n은 1, 또는 2인 하기 구조식의 화합물,
Figure kpo00015
그리고 미합중국 특허 제4, 282, 236호에는 R1이 H 또는 알킬이고 R2가 CN 또는 CO2R3이고 R3이 H, 알킬, 아릴 또는 알랄킬인 하기 구조식의 화합물이 서술되어 있다.
Figure kpo00016
하기의 일반적인 구조식의 카르바페넴은 미합중국 특허 제4, 218, 463호에 서술되어 있는데,
Figure kpo00017
상기식에서, R1은 H 또는 아실, R8은 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 알킬시클로 알킬, 아릴, 아랄킬, 아랄케닐, 아랄키닐, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로 시클릴알킬이다. A가 알킬렌인 하기형의, 어떠한 R8치환체에 관한 서술은 없다.
Figure kpo00018
자연적인 생성물인 티에나마이신은 정확한 5R, 6S, 8R구조를 갖는다. 본 이성질체뿐만 아니라 그밖의 7가지 티에나마이신 이성질체들은 미합중국 특허 제4, 234, 596호에 서술되어진 총 합성에 의하여 얻어질 수 있다. 티에나 마이신의 총 합성 방법은 미합중국 특허 제4, 287, 123, 4, 269, 772, 4, 282, 148, 4, 273, 709, 4, 290, 947호와 유럽 특허출원 제7973호에 서술되어 있다. 서술된 합성 방법에서 기준 중간체는 pNB가 p-니트로벤질인 하기 구조식의 화합물이다.
Figure kpo00019
티에나마이신의 이례적인 생물학적 활성때문에, 많은 수의 유도체들이 제조되었고 문헌에 서술되어 있다. 그중에서 (1)하기 구조식의 N-포름이미도일 티에나마이신은 유럽특허출원 6639호 ;
Figure kpo00020
(2)하기 구조식의 티에나마이신의 N-헤테로시클릭 유도체는 미합중국 특허 제4, 189, 493호에 서술되어 있는데,
Figure kpo00021
상기식에서, 2-기능적 고리는 부가적인 불포화물을 고리에 함유하며, n은 1-6사이의 정수, p는 0, 1 또는 2, R1은 H, 알킬 또는 아릴, Z는 이미노, 옥소, H, 아미노 또는 알킬이고 ;
(3)하기 구조식의 티에나마이신의 치환된 N-메틸렌유도체는 미합중국 특허 제4, 194, 047호에 서술되어 있는데
Figure kpo00022
상기식에서 X와 Y는 H, R, OR, SR 또는 NR1R2인데 R은 치환되었거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고 R1과 R2는 H 또는 R이고 :
(4)하기 구조식의 화합물은 미합중국 특허 제4, 226, 870호에 서술되어 있는데,
Figure kpo00023
상기식에서 R3은 아릴, 알킬, 아실 또는 아랄킬, R1과 R2는 각각이 H와 아실(R11이
Figure kpo00024
와 같은 4차 암모늄기에 의하여 알킬치환된,
Figure kpo00025
형도 포함됨)로 부터 독자적으로 선택되고 :
(5)하기 구조식의 화합물은 영국 특허 제1, 604, 276호(미합중국 특허 제4, 235, 917호도 참조)에 서술되어 있는데,
Figure kpo00026
상기식에서,
R3은 H, 아실 또는 1가의 선택적으로 치환된 탄화수소라디칼, R1은 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐 알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬, R2는 아실(R이
Figure kpo00027
와 같은 4차 암모늄에 의하여 알킬 치환된,
Figure kpo00028
형도 포함)이고 ;
(6)하기 구조식의 화합물은 미합중국 특허 제4, 235, 920호에 서술되어 있는데,
Figure kpo00029
상기식에서
R5, R6과 R7은 H와 치환되었거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤케로아릴 또는 헤테로아랄킬로 부터 독자적으로 선택된다.
(7)하기 구조식의 화합물은 영국 특허 제1, 604, 275호에 서술되어 있는데,
Figure kpo00030
상기식에서,
R1과 R2는 독자적으로 각각이 R로서 정의된 형의 라디칼, 수소원자, 니트로, 히드록실, C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6-알킬)아미노 또는 트리(C1-6알킬 아미노)라디칼, 다음 경우의 음이온 ; 또는 R1과 R2는 그들이 부착되어진 질소원자와 함께, 치환되었거나 치환되지 않은 4-10 고리원자를 함유하는 헤테로 시클릴 잔기 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴인데 그들중 1개 이상은 수소, 황과 질소로부터 선택된 부가적 헤테로 원자 : R은 시아노기 또는 치환되었거나 치환되지 않은 카르바모일, 카르복실, (C1-10-알콕시)카르보닐, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-10시클로알킬, C4-12시클로알킬 알킬, C5-12시클로알킬 알케닐, C3-10시클로알케닐, C5-12시클로알케닐 알케닐, C4-12시클로알케닐알킬, C6-10아릴, C7-16아랄킬, C8-16아랄케닐, C8-16아랄키닐 또는 4-10 고리원자를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴 알킬인데 그들중 1개 이상은 산소, 황과 질소로부터 선택된 헤테로원자이고 그들중 헤테로아랄킬 또는 헤테로시클릴알킬 라이칼의 알킬잔기는 1-6 탄소원자를 함유한다 :
치환제 또는 R, R1, R2또는 R1과 R2의 결합에 의한 고리에서의 치환체는 클로린 ; 브로민 ; 아이오딘 ; 플루오린 ; 아지도 ; C1-4알킬 ; 메르캅토 ; 술포 ; 포스포노 ; 시아노티오(-SCN) ; 니트로 ; 시아노 ; 아미노 ; 히드라진 ; 3개까지의 C1-6알킬 치환체를 갖는 아미노 또는 히드라지노 ; 히드록시 ; C1-6알콕시 ; C1-6알킬티오 ; 카르복실 ; 옥소 ; (C1-6알콕시)카르보닐 ; C2-10아실옥시 ; 카르바모일 ; (C1-4알킬)카르바모일 또는 디(C1-4알킬)카르바모일 ; R3은 수소원자, 아실라디칼 또는 R4로 정의된 형의 라디칼 ; R4는 C1-10알킬 ; 치환된 카르보닐메틸 ; (C1-6알콕시)-(C1-6알킬), (C3-6시클로알콕시)-(C1-6알킬) : C2-12알카노일 옥시알킬 ; 부분적 또는 완전히 할로겐화된 C1-6알킬인데, 할로겐(들)은 클로린, 브로민 또는 플루오린이다 ; 아미노알킬 ; C2-10알케닐 ; C2-10알키닐 ; 아실 ; C3-14알콕시카르보닐 알킬 ; C4-21디 알킬아미노 아세트옥시알킬 ; C2-13알카노일 아미노알킬 ; 아르-(C1-3알킬)인데 아릴 잔기는 6-10 탄소원자를 함유한다 :
모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아랄킬 또는 헤테로시클릴알킬인데 4-10 고리원자를 함유하며 알킬잔기에 1-3 탄소원자 그리고 산소, 황 및/혹은 질소로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 함유한다 :
핵-치환된 아랄킬 또는 헤테로아랄킬인데 치환체는 클로린, 플루오린, 브로민, 아이오딘 또는 C1-6알킬이다 : 아릴 또는 핵-치환된 아릴로 6-10 고리원자를 함유하고 그들중 어떠한 핵치환체는 히드록시, C1-6알킬, 클로린, 플루오린 또는 브로민이다 ; 아랄콕시알킬 : C2-12알킬티오알킬 : C4-12시클로알킬티오알킬 : (C2-10아실티오)-(C1-6알킬) 또는 2-6 탄소원자를 갖는 페닐알케닐이다 ; R5는 치환된 또는 치환되지 않은 C1-10알킬 ; C2-10알케닐 또는 알키닐 ; 고리 치환된 그리고 치환되지 않은 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐 알킬 그리고 시클로알킬-알킬로 3-6 탄소원자를 함유하고 각 사슬에 6개까지의 탄소원자를 함유할 수 있다 : C6-10아릴 : 아랄킬로 6-10 고리탄소원자를 함유하고 알킬사슬에는 1-6 탄소원자가 존재한다 :
그들중 1개 이상은 산소, 질소 또는 황인 4-10 고리원자를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬이고 알킬사슬에 1-6 탄소원자가 존재한다 : 고리 또는 사슬 치환체(들)은 클로린, 브로민, 아이오딘, 플루오린, 아지도, 시아노, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노 또는 트리(C1-6알킬 아미노)라디칼, 하기 경우외의 음이온, 히드록시, C1-6알콕시, C1-6알킬 티오알킬 ; 카르복실 ; 옥소 ; (C1-6알콕시)카르보닐 ; C2-10아실옥시, 카르바모일 : (C1-4알킬)카르바모일 ; 디(C1-4알킬)카르바모일 ; 시아노티오(-SCN) 또는 니트로 ; R6은 수소, 히드록시, 메르캅토, R, -OR, -SR, 또는 NR1R2인데 R, R1과 R2는 상기 정의된 것과 같다 ;
X는 히드록시, 메르캅토, 아미노, 아실옥시,
Figure kpo00031
또는 화합물이 -O-의 쯔비터 이온형일때 A-는 존재하지 않고, 화합물이 쯔비터 이온형이 아닐때는 반대이온이다 ;
M은 약학적으로 허용가능한 양이온 ;
Q는 상기에 정의되어진 블로킹그룹이다 ;
(8)그리고 하기 구조식의 화합물은 유럽특허출원 제21082호에 서술되어있는데,
Figure kpo00032
상기식에서 티에나마이신의 아미노 질소그룹에 부착되어진
Figure kpo00033
은 모노-또는 폴리시클릭 N-을 함유하는 헤테로시클릭그룹 그리고 R은 H, 치환되었거나 치환되지 않은 알킬, 아릴, 알케닐, 헤테로시클릴알케닐, 아랄케닐, 헤테로시클릴알킬, 아랄킬, -NR2, COOR, CONR2, -OR 또는 CN이다. 미합중국 특허 제4, 235, 920호에 서술되어진 화합물중에서 하기 구조식의 화합물도 있는데
Figure kpo00034
상기구조식에서 A는 약학적으로 허용 가능한 음이온이다. 상기 언급된 4차 아민 유도체는 Recent Advances in the Chemistry of β-Lactam Antibiotics, 로얄 소사이어티 오브 케미스트리, 런던, 1981, 페이지 240-254에 서술되어 있는데, 평균적인 항균성은 티에나마이신에 대하여 약 1/2-2/3로 기록되어 있다.
최근의 여러 문헌에 비록 광범위하게 일반적인 서술은 되어있지만 본 발명의
Figure kpo00035
형의 카르바페넴 유도체에 관한 서술이 있는 문헌은 없다. 예를 들자면 (1)하기 구조식의 화합물은 유럽특허출원 40408호에 서술되어 있는데
Figure kpo00036
상기식에서
R1은 H, 메틸 또는 히드록실, R51은 1가의 유기기인데 특히 R7이 선택적으로 치환된 5- 또는 6-부재 헤테로 시클릭기인 구조식 -CH2R7의 기 또는 알킬이다 ;
(2)하기 구조식의 화합물은 유럽 특허출원 38869호에 서술되어있는데
Figure kpo00037
상기식에서 R6, R7과 R8은 각각이 독자적으로 수소, 치환된 또는 치환되지 1-10 탄소원자를 갖는 알킬, 알키닐, 알케닐 : 시클로알킬고리에 3-6 탄소원자를 함유하고 알킬부에 1-6 탄소원자를 함유하는 시클로알킬, 시클로알킬 알킬 그리고 알킬 시클로알킬, 페닐과 같은 아릴 ; 아릴부가 페닐이고 알리파틱부에 1-6 탄소원자를 갖는 아랄킬, 아랄케닐 아랄키닐 ; 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로시클릴 그리고 헤테로 시클릴알킬로 구성된 군에서 선택되는데 ; 치환체 또는 상기 명명된 라디칼에 상응하는 치환체는 다음의 구성된 군으로부터 선택된다 :
Figure kpo00038
상기 열거된 치환체 R6, R7과 R8그리고 R1과 R2기는 각각 다음으로부터 선택되는데 : 수소, 1-10 탄소원자를 갖는 알케닐, 알킬 그리고 알키닐 ; 시클로알킬 고리에 3-6 탄소원자를 함유하고 알킬부에 1-6 탄소원자를 함유하는 시클로알킬, 시클로알킬알킬 그리고 알킬시클로알킬 ; 페닐과 같은 아릴 ; 아릴반부가 페닐이고 알리파틱부분에 1-6 탄소원자를 함유하는 아랄킬, 아랄케닐과 아랄키닐 ; 헤테로아일, 헤테로알랄킬, 헤테로시클릴과 헤테로시클릴알킬 그리고 헤테로원자 또는 상기 언급된 헤테로시클릭부의 원자는 1-4 산소, 질소 또는 황원자로 구성된 군에서 선택되는데 알킬부는 1-6 탄소원자를 갖는 상기 헤테로 시클릭부와 결합되어 있다(유럽 특허출원 제1627, 1628, 10317, 17992, 37081과 37082를 참조) ; (4) 하기 구조식의 화합물은 유럽 특허출원 제24832호에 서술되어 있는데,
Figure kpo00039
상기식에서,
R1은 H 또는 OH, OSO3H 또는 염 또는 C1-4알킬 에스테르, OR2, SR3, OCOR2, OCO2R3또는 OCONHR3인데, R2는 C1-6알킬기 또는 선택적으로 치환된 벤질기, R3는 C1-6알킬기 또는 선택적으로 치환된 벤질 또는 페닐기 그리고 R12는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6알키닐인데 황이웃의 탄소에서 3중 결합은 존재하지 않으며, 아랄킬, C1-6알카노일, 아랄칸오일, 아릴옥시 알카노일 또는 아릴카르보닐인 어떠한 R12기는 선택적으로 항균제로서 치환된다.
상기 언급된 유럽 특허출원 제38, 869호에는 하기 일반적인 구조식의 중간체를 통하여 카르바페넴 유도체를 합성하는 방법이 서술되어 있는데
Figure kpo00040
상기식에서,
R6과 R7은 상기 언급된 것과 같으며 R2'는 쉽게 제거되는 카르복실 보호기이다. 그밖의 중간체로는 하기 구조식의 화합물도 있는데
Figure kpo00041
상기식에서, X는 이탈기이다.
상기 언급되어 있는 것처럼, 선공정은 하기형의 2-치환체를 갖는 카르바페넴 유도체
Figure kpo00042
그리고 하기 형의 2-치환체를 갖는 유도체가 서술되어 있는데,
Figure kpo00043
상기식에서,
R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 알킬시클로알킬, 페닐, 아랄킬, 아랄케닐, 아랄키닐, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴 알킬인데, 하기형의 기와 같이 알킬렌기 A가 직접적으로 술포늄기에 부착된 2-치환체를 갖는 카르바페넴에 관한 서술은 없다.
Figure kpo00044
문헌에 다수의 카르바파넴 유도체가 서술되어졌음에도 불구하고, 공지된 유도체들은 활성, 효능 안정성 및/혹은 독성 부작용의 견지에서 개선되어야 한다는 이유로 신규 카르바페넴이 요구되어 진다.
본 발명은 하기 구조식의 2-치환체로 특징지어지는 카르바페넴 유도체를 제공하는 것인데,
Figure kpo00045
상기식에서,
A는 C2-6직쇄 또는 측쇄 알킬렌 그리고 R15과 R16은 각각이 독자적으로, 선택적으로 치환된 알리파틱, 시클로알리파틱, 시클로알리파틱-알리파틱, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-알리파틱, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴리파틱 라디칼 또는 R10과 R11은 그들이 부착되어진 S 와 함께, 선택적으로 치환된 황-함유 헤테로시클릭 고리인데 0-2중 결합과 O, N과 S로부터 선택된 0-2개의 부가적인 헤테로원자를 함유하는데, 술포늄기를 형성한다. 더욱 상세히 하자면 본 발명은 하기 구조식의 카르바페넴 유도체 및 이들의 약학적 허용염에 관한 것인데,
Figure kpo00046
상기식에서,
R8은 수소 ; R1은 수소 ; 치환되거나 되지 않았으며, 하기기로 구성된 군에서 선택되는데 1-10 탄소원자를 함유하는 알킬, 알케닐과 알키닐 ; 시클로알킬고리에 3-6 탄소원자를 함유하고, 알킬부에 1-6 탄소원자를 함유하는 시클로알킬과 시클로알킬알킬 ; 페닐 ; 아릴부가 페닐이고 알리파틱부에 1-6 탄소원자를 함유하는 아랄킬, 아랄케닐과 아랄키닐 ; 헤테로아랄,. 헤테로아랄킬, 헤테로시클릴과 헤테로시클릴 알킬인데 헤테로원자 및 상기 명시된 헤테로 시클릴부의 원자들은 1-4 산소, 질소 또는 황원자로 구성된 군으로부터 선택되며 알킬부는 1-6 탄소원자를 갖는 상기 헤테로시클릭부와 결합되어 있다 ; 치환체 또는 상기 명시된 라디칼에 대한 치환체는 각각 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다 ;
아미노, 할로, 히드록시 또는 카르복실로에 의하여 선택적으로 치환된 C1-6알킬 할로
Figure kpo00047
Figure kpo00048
상기식에서, 상기 명시된 치환체와 비교하여 볼때, R3과 R4는 각각이 다음으로 부터 독자적으로 선택되는데 수소 ; 1-10 탄소원자를 갖는 알킬, 알케닐과 알키닐 ; 시클로알킬 고리에 3-6 탄소원자를 함유하고 알킬부에 1-6 탄소원자를 함유하는 시클로알킬, 시클로알킬 알킬 그리고 알릴시클로알킬 ; 페닐 ; 아릴부가 페닐이고 지방성부에 1-6 탄소원자를 함유하는 아랄킬, 아랄케닐과 아랄키닐 ; 헤테로원자 또는 상기 명시된 헤테로 시클릭부의 원자가 1-4 산소, 질소 또는 황원자로 구성된 군에서 선택된 헤테로 아릴, 헤테로 아랄킬, 헤테로시클릴과 헤테로시클릴 알킬인데 알킬부는 1-6 탄소원자 또는 R3과 R4와 그들 부착되어진 최소한 1개의 질소원자와 함께 결합되어 5- 또는 6-부재의 질소-함유 헤테로시클릭 고리를 형성한다 ; R9는 수소가 아닌 것을 제외하고는 R3으로 정의된 것과 같다 ; 또는 R1과 R8은 함께 C2-C10알킬리덴 또는 히드록시로 치환된 C2-C10알킬리덴 ; A는 C2-C10직쇄 또는 측쇄 알킬리덴 ; R2는 수소 또는 음이온 전하 또는 종래의 제거 가능한 카르복실 보호기인데 R2가 수소 또는 보호기일때는 반대음이온도 존재한다.
그리고 R10과 R11은 각각 다음과 같다.
(a) C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6시클로알킬 또는 시클로알킬알킬인데, 시클로알킬고리에 3-6 탄소원자 그리고 알킬부에 1-6 탄소원자를 함유하는데, 상기 알킬 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 시클로 알킬 알킬기는 히드록시, C1-C6알콕시, C1-C6알카노일옥시, 카르복시, C1-C6알콕시 카르보닐, 아미노, C1-C6알킬아미노, 디(C1-C6)알킬 아미노, C1-C6알카노일아미노, 페닐 1-3할로로 치환된 페닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬 카르복시, 카르복시(C1-C6)알킬, 아미노, C1-C6알킬, 아미노, 디(C1-C6)알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 할로 또는 옥소에서 선택된 1-3 치환체에 의하여 선택적으로 치환된다 ;
(b) 1-3 할로, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 카로복시아미노, C1-C6알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노기에 의하여 선택적으로 치환된 페닐 ;
(c) 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴 알킬인데 헤테로시클릭부는 O, N과 S로부터 선택된 1-3 헤테로원자를 함유하는 4-6 부재 고리이고 알킬부는 1-6 탄소원자를 함유하는데, 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬고리는 1-3 C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시기에 의하여 선택적으로 치환된 ;
(d) 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬인데, 헤테로시클릭부는 O, N과 S로부터 선택된 1-3 헤테로원자를 함유하는 5-6 부재의 방향성 고리이고 알킬부는 1-6 탄소원자를 함유하는데, 상기 헤테로 아릴 또는 헤테로 아랄킬고리는 1-3의 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 카르복시, 카르복시(C1-C6)알킬, 아미노, C1-C6알킬 아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬기에 의하여 선택적으로 치환되거나 ; R10과 R11은 그들이 부착되어진 S+와 함께 0-2 이중결합과 O, N과 S로부터 선택된 0-2 부가적 헤테로원자를 함유하는 4-6 부재 황함유 헤테로시클릭 고리인데 상기 고리는 황 원자를 통하여 A에 부착되어 슬포늄기를 형성하고 상기 헤테로시클릭 고리는 하기로부터 독자적으로 선택되 1-3 치환체로 선택적으로 치환된다 ; 1-3히드록시, C1-C6알콕시, 카르복시, 할로, 아미노, C1-C6알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노기, 히드록시, C1-C6알카노일옥시, 아미노, C1-C6알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, C1-C6알카노일아미노, 카르복시, C1-C6알콕시카르보닐, 할로, 옥소 또는 페닐로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬 ; 또는 상기 헤테로시트클릭고리
Figure kpo00049
는 C5-C6카르복실릭고리, 페닐고리, 5-6 부재 헤테로 시클릭고리 또는 5-6 부재 헤테로아릴고리에 붙여졌으며, 상기의 모든 고리는
Figure kpo00050
고리에서 참조된 1-3 치환체에 의하여 선택적으로 치환된다 ;
구조식(Ⅰ)의 화합물은 강력한 항균제 또는 그와 같은 조제품을 제조하는데 있어서 유용한 중간체이다.
본 발명은 또한 상기 언급된 카르바페넴 유도체의 제조방법과 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 결합된 생물학적 활성인 카르바페넴 유도체를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
일반적인 구조식(Ⅰ)의 화합물은 하기 구조식의 카르바페넴핵을 함유하며 1-카르바-2-페넴-3-카르복실산 유도체로 명명된다.
또한 하기 구조식
Figure kpo00051
으로 근본을 이룬다고도 생각되며 7-옥소-1-아자 비시클로(3.2.0)헵트-2-엔-2-카르복실산 유도체로 명명된다. 본 발명에는 하기 구조식
Figure kpo00052
을 가지는 5, 6-프로톤의 시스와 트란스의 상대적인 입체화학의 화합물도 포함되는데, 양호한 화합물은 티에나마이신인 경우와 같이 5R, 6S(트란스)입체화학이다.
구조식(Ⅰ)의 화합물은 6-자리에 치환되지 않거나 또는 전술된 다른 카르바페넴 유도체에서의 치환체에 의하여 치환된다. 더욱 상세히 하자면 R8은 수소, R1은 수소 또는 비-수소 치환체인데 예로 유럽 특허출원 38, 869(R6의 정의를 참조)에 서술되어 있다.
또한 R8과 R1은 함께 C2-C10알킬리덴 또는 히드록시 등에 의하여 치환된 C2-C10알킬리덴 또는 히드록시 등에 의하여 치환된 C2-C10알킬리덴이다. R1과 R8의 정의는 다음과 같다 :
(a) 1-10 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄의 지방성"알킬", "알케닐"과 "알키닐"기 ; 양호하게는 1-6, 가장 양호하게는 1-4 탄소원자 ; 시클로알킬알킬과 같은 그밖의 치환체 또는 헤테로알킬 또는 아랄케닐에서, 알킬, 알케닐과 알키닐기는 양호하게는 1-6, 가장 양호하게는 1-4 탄소원자를 함유한다.
(b) "헤테로 알릴"은 1-4 O, N 또는 S 원자를 함유하는 모노-, 비-그리고 폴리시클릭 방향성 헤테로 시클릭기를 포함한다 ; 양호한 것으로는 5-또는 6-부재 헤테로시클릭 고리인데 티에닐, 프릴, 티아디아졸릴, 옥시디아졸릴, 트리아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리디아지닐, 피롤릴, 피라졸릴 등이 있다.
(c) "헤테로시클릴"은 1-4의 O, N 도는 S 원자를 함유하는 모노-, 비-그리고 폴리 시클릭의 포화된 또는 불포화된 비-방향성 헤테로 시클릭기이다 ; 양호한 것으로는 5-또는 6-부재의 헤테로 시클릭 고리인데 모르폴리닐, 피페리지닐, 피페리딜, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐 등이 있다.
(d) "할로"(R10과 R11의 정의에서도 사용됨)에는 클로로, 브로모, 플루오로와 요오드가 포함되는데 클로로 또는 브로모가 양호하다.
"종래의 쉽게 제거되는 카르복실 보호기"란 하기의 화학반응 단게에서 카르복실기를 블록하는데 사용되는 공지된 에스테르기이며, 필요하다면 분자의 잔량에 대한 어떠한 분해도 발생시키지 않는 방법에 의하여 제거되는데 예를 들자면 화학적 또는 효소 가수분해, 일반 조건하에서의 화학적 환원제에 의한 처리, 자외선 조사 또는 촉매성 수소화와 같은 방법이다. 상기와 같은 에스테르 보호기에는 벤즈히드릴, p-니트로벤질, 2-나프틸메닐, 벤질, 트리클로로에틸, 트리메틸실릴과 같은 실릴, 페나실, p-메톡시벤질, 아세토닐, 0-니트로벤질, 4-피리딜메틸과 메틸, 에틸 또는 t-부틸과 같은 C1-C6알킬이 있다. 상기의 보호기에는 생리학적 상태에서 가수분해되는 피발로일옥시메틸, 아세톡시메틸, 프탈리딜, 인다닐과 메톡시메틸과 같은 보호기가 포함된다. 특별히 양호한 카르복실 보호기는 촉매성 가수소분해에 의하여 쉽게 제거되는 p-니트로벤질이다.
상기에 의하여 양학적 수용성 염은 비독성산 부가염을 포함하는데 예를 들자면 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 포스포릭, 설피릭과 같은 광산의 염, 말레인, 아세틱, 시트르, 숙신, 벤조, 타르타르, 퓨마르, 만델린, 아스코르빈, 락틱, 글루코닉 그리고 말릭과 같은 유기산과의 염이다. 산 부가염 형태의 구조식(Ⅰ)의 화합물은 하기와 같은데
Figure kpo00053
상기식에서 X 은 산 음이온을 나타낸다. 반대음이온 X 는 치료학적 투여를 위한 약학적 허용 가능한 염을 제공하도록 선택 되어야 하는데, 구조식(Ⅰ)의 중간체인 화합물의 경우에 있어서, X 는 또한 독성음이온일 수도 있다. 그와 같은 경우에 있어서, 이온은 치료학적 사용을 위한 활성 최종 생성물을 형성하는 약학적 허용 가능한 염으로 계속하여 제거 또는 치환되어야 한다. 산성 또는 염기성기가 R1기 또는 R10또는 R11치환체에 존재할때 본 발명은 본 기능기의 적당한 염기 또는 산염을 포함하기도 하는데, 예를 들자면 염기성기 또는 금속염의 경우의 산부가염(예, 나트륨, 칼륨, 칼슘과 알루미늄), 산성기인 경우의 암모늄염 또는 비독성아민과의 염(예, 트리알킬아민, 프로카인, 디벤질아민, 1-에페나민, N-벤질-β-펜에틸아민, N, N'-디벤질에틸렌디아민등)이 있다.
R2가 수소인 구조식(Ⅰ)의 화합물일때, 음이온 전하 또는 약학적 허용, 가능한 염과의 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르는 항균제로서 유용하다. 구조식(Ⅰ)의 남겨진 화합물은 상기 언급된 생물학적으로 활성인 화합물로 전환될 수 있는 유용한 중간체이다.
본 발명의 양호한 예는 R8이 수소 그리고 R1이 수소, CH3CH2-,
Figure kpo00054
인 구조식(Ⅰ)의 화합물로 구성된다. 상기의 경우에 있어서, 양호한 화합물은 R1이 t54 인 것이고 가장 양호한 구조는 절대배치의 5R, 6S, 8R인 것이다.
그밖의 양호한 예로는 R1과 R8이 함께 하기 구조식의 알킬리덴 라디칼을 형성하는 구조식(Ⅰ)의 화합물로 구성된다.
Figure kpo00055
구조식(Ⅰ)의 화합물에 있어서 알킬렌(즉 치환체 "A")라디칼은 2-6 탄소원자를 함유하며 직쇄 또는 측쇄이다. 양호한 예로는 A가, n이, 2, 3 또는 4인 -(CH2)n-기를 갖는 화합물이 있는데 가장 양호한 화합물은 A가 -CH2CH2-인 경우이다.
본 발명의 2-치환체는 알킬리덴 라디칼에 부착되어진 술포늄이온의 존재로서 특징지어지는데, 상기 언급된것 처럼 R10과 R11은 각각 선택적으로 치환된 지방성, 시클로알리파틱, 시클로알리파틱-알리파틱, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-알리파틱, 헤테로아릴 또는 헤테로아랄리파틱으로부터 선택된다. 또한, R10과 R11치환체는 그들이 부착되어진 S
Figure kpo00056
와 함께 4-6 부재의 선택적으로 치환된 0-2 이중결합과 O, N과 S로부터 선택되 0-2 부가적 헤테로원자를 함유하는 황-함유 헤테로 시클릭 고리인데, 상기 고리는 황 원자를 통하여 A와 결합되고 술포늄기를 형성한다. 후자의 경우 R10-
Figure kpo00057
-R11는 헤테로시클릭고리를 나타내며, 본 고리는 C5-C6카르보시클릭고리, 페닐고리 또는 5-6 부재의 헤테로아릴고리(1-4 O, N 또는 S 포함)와 결합되는데, 이렇게 하여 결합된 고리는 선택적으로 치환된다.
알리파틱 R10및/혹은 R11치환체는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐이 양호하다. 시클로알리파틱 치환체는 C3-C6시클로알킬이 양호한데 시클로알리파틱-알리파틱은 특히 C3-C6시클로알킬-C1-C6알킬이다. 그와 같은 알리파틱, 시클로알리파틱과 시클로알리파틱 알리파틱 치환체는 치환되지 않거나 또는 다음에 의하여 치환된다(1-3치환체에 의한 것이 양호하다) : 히드록시, C1-C6알콕시, C1-C6알카노일옥시, 카르복시, C1-C6알콕시카르보닐(예,
Figure kpo00058
)아미노, C1-C6알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬로 치환된 페닐, 할로 또는 옥소이다.
R10및/혹은 R11치환체는 아릴(C6-C10아로마틱탄화수소)인데 가장 양호하기는 페닐이다. 알릴기 또는 기들은 치환되지 않거나 할로, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 파르복시, 아미노, C1-C6알킬아미노와 디(C1-C6)알킬아미노로부터 선택되 1-3, 양호하게는 1-2 치환체에 의하여 치환된다.
R10및/혹은 R11이 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-알리파틱인 경우에, 헤테로시클릴부는 O, N과 S로부터 선택된 1-3 헤테로 원자를 함유하는 4-6 부재의 비-아로마틱 고리이다. 헤테로시클릴 알리파틱부와 결합된 알리파틱부는 C1-C6알킬이 양호하다. 상기와 같은 기에서의 헤테로시클릭 고리는 치환되지 않거나, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시 치환체로 1-3, 양호하게는 1-2 치환된다.
R10및/혹은 R11이 헤테로 아릴 또는 헤테로알리파틱일때, 헤테로 시클릭부는 O, N과 S로부터 선택되 1-3 헤테로원자를 함유하는 5-6 부재 아로마틱 고리이며 알리파틱(알킬이 양호함)부는 1-6 탄소원자를 함유한다. 상기 치환체와 같은 헤테로 아릴고리는 치환되지 않았거나 1-3, 양호하게는 1-2 치환체로 치환되는데 치환체들은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 카르복시, 카르복시(C1-C6)알킬, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬과 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬로부터 선택된다.
R10과 R11치환체들은 그들이 부착된 S
Figure kpo00059
와 함께 0-2 이중결합과 O, N과 S로부터 선택된 0-2 부가적 헤테로원자를 함유하는 4-6 부재의 황-함유 헤테로 시클릭고리인데 상기 고리는 황 원자를 통하여 알킬렌(A)에 부탁되어 술포늄기를 형성한다. R10-
Figure kpo00060
-R11의 형인 헤테로시클릭고리는 치환되지 않거나 다음에 선택된 치환체중 1-3, 양호하게는 1-2 치환된다 :
1-3 히드록시, C1-C6알콕시 카르복시, 할로, 아미노, C1-C6알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노기에 의하여 선택적으로 치환된 C1-C6알킬 ;
히드록시 ; C1-C6알카노일 아미노 ;
C1-C6알콕시 ; 카르복시 ;
C1-C6알카노일옥시 ; C1-C6알콕시카르보닐 ;
아미노 ; 할로 ;
C1-C6)알킬아미노 ; 옥소 ; 그리고
디(C1-C6)알킬아미노 ; 페닐.
헤테로시클릭고리는 C5-C6카르복실고리, 페닐고리, 5-6 부재 헤테로시클릭(O, N과 S로부터 선택된 1-4 헤테로원자 함유)고리는 5-6 부재 헤테로아릴(O, N과 S로부터 선택된 1-4 헤테로원자 함유)에 부착되어지는데 부착된 모든 고리는 1-3, 양호하게는 1-2의 황-함유 헤테로시클릭 고리에 부가되어 상기 언급된 치환체에 의하여 선택적으로 치환된다.
본 발명의 특히 양호한 예로는
(a) R10과 R11이 각각 C1-6알킬이거나
(b) R10과 R11이 그들이 부탁되어진 S
Figure kpo00061
와 함께
Figure kpo00062
중 1개인 구조식(Ⅰ)의 화합물 또는 그 양학적으로 허용 가능한 염이다.
R10과 R11이 알킬인, 양호한 2-치환체에는
Figure kpo00063
를 포함하는데, 상기 부류에 있어서 양호한 화합물로는 A가 -(CH2)n-이고 n이 2, 3 또는 4, 가장 양호하게는 A가 -CH2CH2-그리고
(a) R1과 R8이 같이
Figure kpo00064
이거나
(b) R8은 수소, R1은 수소 CH3-CH2-,
Figure kpo00065
또는
Figure kpo00066
중의 1개일 때이다.
특히 양호한 것으로는 R8이 수소 그리고 R1은
Figure kpo00067
양호하게는 절대배치의 5R, 6S, 8R인 화합물이다.
본 발명의 가장 양호한 예는 R10
Figure kpo00068
인 구조식(Ⅰ)의 화합물과 약학적으로 허용 가능한 염이다.
상기 경우에 있어서, 양호한 화합물은 A가 -(CH2)n-이고 n이 2, 3 또는 4일 때이며 가장 양호한 것으로는 A가 -CH2CH2-이고
(a) R1과 R2가 함께
Figure kpo00069
이거나
(b) R8이 수소 그리고 R1은 수소, CH3-CH2-,
Figure kpo00070
Figure kpo00071
또는
Figure kpo00072
인 경우이다.
특히 양호한 것으로는 R8이 수소이고 R1이
Figure kpo00073
인 화합물이고 양호한 화합물은 절대배치의 5R, 6S, 8R인 경우이다.
본 발명의 가장 양호한 예는 하기 구조식의 화합물과 약학적으로 허용 가능한 산 부가염으로 구성되는데,
Figure kpo00074
상기식에서,
R2는 수소, 음이온 전하 또는 종래의, 제거가 용이한 카르복실 보호기인데, R2가 수소 또는 보호기일때는 반대음이온도 포함된다.
구조식(Ⅰ)의 화합물에 있어서, R10과 R11이 다르면, 상기의 화합물이 R과 S의 광학 이성질체뿐만 아니라 에피머 혼합물도 형성한다. 본 발명에는 모든 광학 이성질체와 에피머 혼합물도 포함된다. 마찬가지로 히드록시에틸과 같은 경우의 6-치환체의 R 또는 S 배치 그리고 생성되 이성질체 뿐만 아니라 에피머 혼합물도 본 발명에 포함이 된다.
일반적인 구조식(Ⅰ)의 카르바페넴 유도체는 하기 구조식의 출발 물질로부터 제조되는데,
Figure kpo00075
상기식에서, R1과 R8은 상기에서 정의된 것과 같으며 R2'는 종래의 제거 용이한 카르복스 보호기이다. 구조식(3)의 화합물은 유럽 특허출원 제38, 867(화합물 7)호 등에 서술되어 있으며, 그곳에 서술된 방법에 의하여 제조된다.
구조식(Ⅰ)의 화합물 제조방법은 출발물질(Ⅲ)에 의한 다음의 반응도표에 요약되어 있다.
Figure kpo00076
Figure kpo00077
상기 반응을 상세히 하자면, 출발물질(Ⅲ)을 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 불활성 유기 용매에서, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 또는 그와 유사한 염기의 존재하에서 등몰량의 디페닐 클로포스페이트와 반응시켜 중간체인(Ⅳ)를 제조한다. 디페닐 포스포릴옥시이탈기를 중간체(Ⅲ)의 2-자리에 도입시키기 위한 아실화는 약 -20℃- +40℃에서 용이하게 진행되며, 가장 양호하기로는 0℃에서이다. 만약 필요하다면 중간체(Ⅵ)를 분리시킬 수 있지만 보통은 분리 또는 정제 없이 다음 단계에 사용된다.
중간체(Ⅳ)는 종래의 치환 반응에 의하여 중간체(Ⅴ)로 전환된다 중간체(Ⅳ)를 하기 구조식의 메르캅탄의 등몰량과 반응시키는데
HS-A-OH
상기식에서 A는 C2-C6직쇄 도는 측쇄 알킬렌인데, 본 반응은 디옥산, 디메틸포름 아미드, 디메틸설폭사이드 또는 아세토니트릴과 같은 불활성 유기 용매내에서, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 소듐하이드로겐 카르보네이트, 포타슘카르보네이트 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 염기의 존재하에서 진행된다. 치환온도는 일정하지는 않지만 약 -40℃- +25℃의 온도범위가 양호하다. 가장 양호하기로는 약 0℃정도로 냉각 상태에서 반응이 진행된다.
중간체(Ⅴ)는 유기용매내에서, 염기의 존재하에 메탄설포닐 클로라이드 또는 기능적인 아실화 등가물에 의하여 중간체(Ⅵ)의 메탄설포닐옥시 이탈기를 제조한다. 아실화는 테트라하이드로푸란, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 불활성 유기 용매내에서, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 등과 같은 적당한 염기의 존재하에서 진행된 반응은 -40℃- +40℃와 같은 광범위한 온도 범위내에서 진행되는 데 가장 양호하기로는 약 -30℃-40℃로 냉각하면서 진행시키는 것이다.
중간체(Ⅵ)는 치환반응하여 중간체(Ⅱ)에 요오드 이탈기를 제공한다. 이러한 특수한 기들은 구조식(Ⅰ)인 카르바페넴 최종 생성물의 제조를 매우 용이하게 한다고 알려졌다. 그러므로 구조식(Ⅱ)의 중간체도 본 발명의 양호한 예로서 구성된다.
메탄 설포닐 옥시이탈기의 치환은 아세톤, 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드와 같은 불활성 유기 용매매에서 중간체(Ⅵ)를 아이오다이드 이온과 반응시킴으로서 진행된다. 아이오다이드이온을 제공하는데 사용되는 용매에서 이온화하는 화합물에는 NaI 또는 KI와 같은 알칼리 금속 아이오다이드가 사용된다. 치환 온도는 일정하지는 않지만 적당한 시간내에 반응을 완결시키려면 실온 또는 그 이상의 온도에서 반응을 시키는 것이 가장 양호하다. 아이오다이드 이온의 공급원은 중간매체(Ⅵ)에 대하여 거의 동량이거나 또는 과량의 아이오다이드 이온을 제공할 만큼의 양으로 사용된다.
구조식(Ⅰ)의 양호한 카르바페넴 유도체의 제조는 하기 구조식의 양호한 설파이드에 의하여 중간체(Ⅱ)의 요오드 이탈기의 친핵성 치환에 의하여 진행된다.
Figure kpo00078
중간체(Ⅱ)는 불활성 유기용매와 은이온의 존재하에서 거의 등량, 양호하게는 과량의 바람직한 설파이드와 반응한다. 적당한 불활성 유기용매로는 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸렌클로라이드, 디글림, 디메톡시에탄 등이 있다. 용매에서 실질적으로 이온화되고 은이온과 불활성 음이온을 제공하는 은 화합물은 은이온 공급원으로서 사용되는데 AgClO4등이 있다. 일반적으로, 치환을 용이하게 하려면 은이온의 약 동몰량(중간체(Ⅱ)에 상당하는)을 사용한다. 반응은 약 -25℃- 약 +25℃범위의 넓은 범위에서 진행되는데 약 0℃ 주위가 양호하다 중간체(Ⅰ')은 여러가지 반대음이온에 의하여 치환되는 자리와 결합된 반대음이온(사용된 은 염으로부터 유츄됨)을 갖는데, 그 중 1개는 약학적 허용 가능한 염이며, 종래의 방법에 의한다. 또한, 반대음이온은 탈-블록 단계동안 차례로 제거된다.
중간체(Ⅰ')의 카르복실보호기 R2'를 제거하기 위한 탈 블록 단계는 가용매분해, 화학적 환원 또는 수소화반응과 같은 종래의 방법에 의하여 성취된다. 촉매 수소화 반응에 의하여 제거되는 p-니트로벤질, 벤질, 벤즈히드릴 또는 2-9나프틸메틸이 보호기로서 사용되었을때, 디옥산-물-에탄올, 테트라하이드로푸란-디포타슘수소포스페이트 용액-이소프로판을 등에서와 같은 적당한 용매내에 있는 중간체(Ⅰ')는 챠콜과 팔라듐, 팔라듐 히드록사이드, 플라티늄옥사이드 등과 같은 수소화촉매의 존재하에서, 1-4압력의 수소압력하에서, 0-50℃의 온도로 약 0.24-4시간 동안 처리한다.
R2'가 O-니트로벤질과 같은 것일때, 탈블록화에 광분해가 사용되기도 한다. 2, 2, 2-트리클로로에틸과 같은 보호기는 완만한 아연환원에 의하여 제거된다. 마찬가지로 그밖의 종래의 카르복실보호기는 본 공정의 공지된 방법에 의하여 제거된다. 마지막으로, 상기 언급되어진 것 처럼, R2'가 아세톡시메틸, 프탈리딜, 인다닐, 피발로일 옥시메틸, 메톡시메틸 등과 같이 생리학적으로 수소화 가능한 에스테르 일대는 어떠한 탈-블록없이 숙주에 직접 투여되는데 그 이유는 에스테르는 생리학적 상태하의 생체내에서 수소화하기 때문이다.
치환체 A에 부착되어진 R1및/혹은 E8치환체 또는 헤테로 아로마틱 친핵체는 반응의 경로를 방해하는 기능기를 함유하는데 그와 같은 기는 종래의 블록기에 의하여 보호받고 그후에 계속하여 탈-블록화되어 원하는 기능기를 다시 생성된다. 상기와 같은 제조와 제거에 있어서 블록기와 제조방법은 본 공정의 숙력자들에게는 공지되어 있다.
그밖의 β-락탐 항생제의 경우에 있어서, 구조식(Ⅰ)의 화합물은 공지된 방법에 의하여 본 발명의 목적인 실질적으로 비-염화합물과 등량인 약학적 허용 가능한 염으로 전환된다. 예를 들자면, R2가 음이온 전하인 구조식(Ⅰ)의 화합물을 적당한 불활성 용매에 용해시키고 등량의 약학적으로 수용성인 산을 첨가한다. 양호한 산 부가염은 용매 침전, 동결건조 등과 같은 종래의 방법에 의하여 회수된다. 그밖의 염기 또는 산성기능기가 구조식(Ⅰ)의 화합물에 존재할때, 약학적으로는 허용 가능한 염기부가 염과 산부가염은 공지되 방법에 의하여 유사하게 제조된다.
R2가 수소 또는 음이온 전하인 구조식(Ⅰ)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 종래의 방법에 의하여 R2가 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르기인 대응되는 화합물로 전환되며, R2가 종래의 카르복실보호기인 구조식(Ⅰ)의 화합물은 R2가 수소, 음이온 전하 또는 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르기인 대응되는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환된다.
R2가 수소, 음이온전하 또는 생리학적으로 가수분해 가능한 카르복실보호기인 구조식(Ⅰ)의 카르바페넴 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 다양한 그람-양성과 그람-음성 박테리아에 대하여 항생성이 강하며, 성장촉진을 위한 동물의 먹이 첨가제, 식품의 저장제로서, 수성페인트와 종이공장의 백수에서 해로운 박테리아의 성장을 억제하기 위한 살균제로서 그리고 의과 또는 치과용 기구에서의 해로운 박테리아를 제거하거나 억제하기 위한 살균제로서 사용된다. 그러나 그람-양성그람-음성 박테리아에 의한 사람과 그밖의 동물의 질병의 치료에 특히 유용하다.
본 발명의 약학적으로 활성인 화합물은 단일로서 또는 활성 카르바페넴에 약학적 허용 가능한 담체 또는 희석제의 첨가 조성물로서 형성되어 사용된다. 본 화합물은 다양한 방법에 의하여 투여되는데, 경구, 국부 또는 비경구(정맥내 또는 근육내 주사)투여를 포함한다. 약학적 조성물은 캡슐, 정제, 분말 등과 같은 고체형 또는 용액, 현탁액 또는 유탁액과 같은 액체형으로 존재한다. 주사가 양호한 경로일때 조성물은 단위 용량형의 앰풀 또는 다용량 용기내에 제조되며, 현탁제, 안정제 그리고 분산제와 같은 처방제를 함유한다. 본 조성물은 사용이 편리한 형태, 또는 멸균수와 같은 적당한 매체와 함께 투여시 재 형성되는 분말형으로 존재한다.
투여되는 용량은 사용되는 화합물, 특수처방, 조성물, 투여경로, 숙주의 특성과 상태, 처리될 부위와 유기체에 의존한다. 특히 양호한 용량과 투여경로는 치료자의 판단에 의한다. 그러나 일반적으로, 본 화합물은 포유류 숙죽에 약 5-200mg/kg/1일의 용량으로, 비경구 또는 경구 투여된다. 투여는 일반적으로 하루에 3-4회 정도로 나뉘어진 용량으로 행하여진다.
생체내와 생체외에 있어서의 본 발명의 카르바페넴의 광범위한 항균성력과, 본 화합물의 낮은 독성, 생물학적 데이타는 하기 실시예 1에서 제조되어지는 본 발명의 양호한 카르바페넴 화합물인 3-[2-(1-테트라히드로티오페늄)에틸티오]-6α-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3, 2, 0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트에 의하여 제공되었다.
시험관내 활성
물과의 용액 그리고 영양액으로 희석된 상기와 같은 카르바페넴 화합물 표본이 명시되 미생물에 대하여 mcg/ml에서 하기의 최소억제농도(M.I.C)를 갖는다는 것이 알려졌는데 튜브 희석에 의한 37℃에서 하룻밤 배양에 의하여 결정되어졌다. N-포름이미도일 티에나마이신은 비교화합물이다.
시 험 관 내
실시예 1의 카르바페넴유도체의 항균성
MIC(mg/ml)
Figure kpo00079
생 체 내 활 성
실시예 1의 화합물과 N-포름이미도일티에나마이신의 다양한 미생물에 의하여 실험적으로 감연된 쥐에게 근육내 투여후의 생체내 치료학적 효능은 다음의 표에 보여진다. PD50(감염된 쥐의50%를 보호하기 위하여 필요한 mg/kg용량)이 나타내어졌다.
감염된 쥐의 근육내 치료에 있어서의 보호효과
PD50/처리(mg/kg)
Figure kpo00080
* 역사적 데이타
처리방법 : 쥐들은 감염후 0과 2시간(A21559, A15167-2, A9900, A9843a, A20481, A20559)또는 1과 3.5시간(그밖의 것 모두)에 약품으로 근육내 치료되었다. 각 실험에 각각 5마리의 쥐가 사용되었다.
독 성
쥐에게 인트라크래니알(intra cranial)투여후의 실시예 1의 화합물의 독성이 측정되었고, 다음의 표에 보여진다.
쥐에게 인트라크 래니알 투여후 독성
Figure kpo00081
근육내 투여후 쥐의 혈중농도
쥐에 있어서 20mg/kg으로 근육내 투여후의 실시예 1 화합물의 혈중농도와 반감기는 하기표와 보여진다.
혈 중 농 도(μg/mℓ)
Figure kpo00082
화합물을 pH 7의 0.1M 포스페이트 버퍼에 용해되었다. 값은 단일테스트에 의하였음. 각 화합물당 4마리쥐가 사용되었음.
*t1/2은 분으로 나타낸 반감기.
**AUC는 곡선아래의 면적.
요로의 회수율
쥐에게 근육내 투여후 (20mg/Kg)실시예 1의 화합물의 요로에서의 회수율은 하기표에 보여진다.
쥐에게 20mg/Kg 근육내 투여후 요로의 회수율
회수된 용량의 퍼센트
Figure kpo00083
화합물은 pH7인 0.1M포스페이트 버퍼에 용해되었다.
값들은 단일 테이트에 의하였음.
각 화합물 당 4마리의 쥐가 사용되었음.
[실시예 1]
3-[2-(1-테트라히드로티오페늄)에틸티오]-6α-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3, 2, 0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트의 제조방법.
Figure kpo00084
A.p-니트로벤질 3-(2-히드록시에틸티오)-6α-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3, 2, 0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트.
Figure kpo00085
Figure kpo00086
1.69g(4.85 mmoles)의 p-니트로벤질 6α-[1-(R)-히드록시에틸]-3, 7-디옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트 (1)와 20ml의 아세토니트릴의 용액을 질소대기하에서 0℃로 냉각시켰다.
726mg(7.18mmoles)의 디이소프로필 에틸아민과 2ml의 아세토니트릴 용액을 첨가한 뒤, 1.51g(5.60mmoles)의 디페닐클로로 포스페니트와 12ml의 아세토니트릴의 용액을 약 3분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 20분간 교반하여 p-니트로밴질 3-(디페닐포스포릴옥시)-6α-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트를 산출한다. 이용액에 726mg(7.18mmoles)의 디이소프로필에틸아민과 2ml의 아세토니트릴의 용액을 첨가한뒤 439mg(5.63mmole)의 2-메프캅토 에탄올과 2ml의 아세토니트릴의 용액을 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 3시간 교반한 뒤, 200ml의 에틸아세테이트로 희석한 뒤 200ml의 물, 100ml의 H3PO420%용액 그리고 염수로 세척하였다. 건조된 (MgSO4)용액의 증발로 반 고체가 생성되었는데 메틸렌 클로라이드로 연마하고 여과하여 흰색 무정형고체의 표제화합물 2 1.2g(61% 수율)을 산출하였다.
NMR (DMSO-d6)δ : 102.(3H, d, J=6.0Hz), 2.9-3.2(9H, m), 5.22(1H, d, J=8.5Hz), 8.23(2H, d, J=8.8Hz) ;
ir (KBr)γmax : 3500, 1770, 1700cm-1
분석 C12H20N2O7S :
Figure kpo00087
B. p-니트로벤질 3-(2-메탄설포닐옥시에틸티오)-6α-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트
Figure kpo00088
Figure kpo00089
4.2g(10.3mmole)의 2와 200ml의 테트라하이드로푸란의 용액에 -40℃에서 1.3g(11.3mmoles)의 메탄술포닐 클로라이드를 첨가한 뒤 1.26g(12.4mmole)의 트리에틸아민과 5ml의 테트라히드로푸란의 용액을 적가하였다. 반응혼합물을 -40℃에서 5시간동안 교반하고, 질소 대기하의 -30℃에서 2시간동안 교반한뒤 에틸아세테이트(700ml)와 5%의 인산 (1000)의 혼합물에 부었다. 유기층을 염수로 세척한뒤, MgSO4로 건조, 여과하고 시럽으로 농축하였다. 본 물질을 실리카겔 칼럼크로마토그래피[메틸렌 클로라이드 에틸아세테이트(3 : 1v/v)로 용출]에 의하여 순화하여 백색 무정형고체의 표제화합물 3.55g(75% 수율)을 산출하였다.
NMR(CDD13)δ : 1.25(3H, d, J=6.0Hz), 3.05(3H, s), 3.06-3.40(5H, m), 4.05-4.40(4H, m), 5.25(1H, d, J=14.0Hz), 5.50(1H, d, J=14.0Hz), 7.70(2H, d, J=8.5Hz), 8.23(2H, d, J=8.5Hz)
ir (KBr)γmax : 3400, 1770, 1600cm-1
분석 C19H22N2O9S2
산출치 : C : 46.90, H :4.56, N : 5.76(%)
실측치 : C :46.52, H : 4.32, N : 5.91(%)
C. p-니트로벤질 3-(2-아이오도 에틸티오)-6α-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트
Figure kpo00090
350mg(0.72 mmole)의 중간체 3과 216mg(1.4 mmole)의 소듐아이오다이드와 20ml의 아세톤 용액을 4시간동안 환류상태에서 가열하였다. 아세톤 증발후 백색 무정형 고체가 산출되고 에테르(10ml)-몰(10ml)에 현탁시킨다. 백색고체를 여과, 진공 건조하면 백색 무정형분말인 표제화합물 4 300mg(80% 수율)이 산출된다.
NMR(DMSO-d6)δ : 1.18(3H, d, J=6.0Hz), 3.20-3.60(7H, m), 3.80-4.25(2H, m), 5.10(1H, d, J=5.5Hz), 5.25(1H, d, J=12.0Hz), 5.45(1H, d, J=1.0Hz), 7.70(2H, d, J=8.5Hz), 8.27(2H, d, J=8.5Hz)
ir (KBr)γmax : 3500, 1768, 1700cm-1
분석 C18H19N2O6I
산출치 : C : 41.71, H :3.70, N : 5.41, I : 24.48(%)
실측치 : C :42.10, H : 3.75, N : 5.97, I : 23.20(%)
D. 3-[2-(1테트라히드로티오페늄)에틸티오]-6α-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3, 2, 0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트
Figure kpo00091
p-니트로벤질 3-(2-요오도에틸티오)-6α-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3, 2, 0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트(104mg ; 0.2 mmole)과 5ml의 테트라히드로푸란 용액에 테트라 히드로티오펜(0.3ml, 0.35 mmole)을 첨가한뒤, 과염소산은(60mg, 0.3mmole)과 0.5ml의 테트라히드로푸란 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 60분간 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시켜 노란 검상의 화합물 5를 산출하였다. 본 검을 100ml의 셀라이트(CELITE)로 첨지하여 무전형 고체를 산출하였다.
IR (KBr)νmax :3400, 1772, 1100 cm-1, 어떠한 정제없이, 화합물 5는 다음에 의하여 수소화되었다 : 화합물 5와 20ml의 에테르 그리과 20ml의 테트라하이드로푸란의 현탁된 용액을 수소탄산칼륨(40mg : 0.4mmole)과 인산소수소 칼륨(35mg : 0.2mmole)와 20ml의 물의 용액에 첨가하였다. 그후 차코올상의 10% 팔라듐 120mg을 첨가하고 혼합물 60분간 Parr Shaker상에서 40psi에서 수소화 하였다. 혼합물을 여과한뒤 촉배를 물(2×5ml)로서 세척하였다. 결합된 여액과 세척액을 에테프(2×50ml)로 추출하고 동결건조하여 노란색 분말을 산출하였다.
본 생성물질 8psi 압력하에서 물로서 용출하는, C18BONOAPAK 가역상칼럼(7g)(Waters Associates)상에서 정제하였다. 각분율(15ml)를 고압액체 크로마토그래피로서 스크린하고, UV흡착 λmax300nm을 갖는 분율을 채집, 동결 건조하여 백색고체로서 표제화합물 12mg(화합물 4에 기준하여 18% 수율)을 산출하였다.
NMR(D2O-d6)δ : 1.23(3H, d, J=6.0Hz), 2.25-2.45(4H, m), 3.0-3.70(11H, m), 3.95-4.30(2H, m) ;
ir (KBr)γmax : 3400, 1760, 1590cm-1
uvλmax(CH2CH2OH)289nm(ε=6200)

Claims (14)

  1. 하기 구조식(Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 약학적 허용염.
    Figure kpo00092
    상기식중 R8은 수소이고, R1은 수소, 또는 히드록시에 의해서 선택적으로 치환된 C1-C6의 알킬이고, R2는 수소, 음이온전하 또는 제거가 용이한 종래의 카르복실 보호기로서, R2가 수소 또는 보호기인 경우에는 반대 음이온이 존재하고, A는 -CH2CH2-이고, R10및 R11은 함께
    Figure kpo00093
    에 결합된
    Figure kpo00094
    또는
    Figure kpo00095
    를 표시하고,
    Figure kpo00096
    는 반대음이온이고, R2'는 카르복실 보호기이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소, CH3CH2-,
    Figure kpo00097
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1및 R8가 함께
    Figure kpo00098
    를 표시하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이
    Figure kpo00099
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있서서, R1이
    Figure kpo00100
    이고 절대배치가 5R, 6S, 8R인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R10및 R11이 함께
    Figure kpo00101
    에 결합되어
    Figure kpo00102
    를 표시하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R10및 R11이 함께
    Figure kpo00103
    에 결합되어
    Figure kpo00104
    를 표시하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R1이 CH2OH이고, R8이 H이고, A가 -CH2CH2-이고, R10및 R11이 함께
    Figure kpo00105
    를 표시하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제9항에 있어서, R2가 p-니트로벤질인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R2가 음이온 전하인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 하기 구조식(Ⅱ)의 중간체를 음이온 존재 및 불활성유기용매 내에서 술파이드제(
    Figure kpo00106
    )로 친핵성치환시켜 하기 구조식(Ⅱ)의 요오도기를
    Figure kpo00107
    로 전이시켜서 하기 구조식(Ⅰ')의 화합물을 제조한 후, 카르복실 보호기 R2')를 제거하는 것을 특징으로 하는 탈블록화된 하기구조식(Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 약학적 허용염의 제조방법.
    Figure kpo00108
    상기식중, R8은 수소이고, R1은 수소, 또는 히드록시에 의해서 선택적으로 치환된 C1-C6의 알킬이고, R2는 수소, 음이온전하 또는 제거가 용이한 종래의 카르복실 보호기로서, R2가 수소 또는 보호기인 경우에는 반대 음이온이 존재하고, A는 -CH2CH2-이고, R10및 R11은 함께
    Figure kpo00109
    에 결합된
    Figure kpo00110
    를 표시하고,
    Figure kpo00111
    는 반대 음이온이고, 는 카르복실 보호기이다.
  12. 하기 구조식(Ⅱ)의 중간체를 은이온 존재 및 불활성 유기 용매내에서 술파이드제(
    Figure kpo00112
    )로 친핵성치환시켜 하기 구조식(Ⅱ)의 요오도기를
    Figure kpo00113
    로 전이시켜서 제조하는 것을 특징으로 하는 구조식(Ⅰ')의 화합물 또는 이것의 약학적 허용염의 제조방법.
    Figure kpo00114
    상기식중, R8은 수소이고, R1은 수소, 또는 히드록시에 의해서 선택적으로 치환된 C1-C6의 알킬이고, R2는 수소, 음이온 전하 또는 제거가 용이한 종래의 카르복실 보호기로서, R2간 수소 또는 보호기인 경우에는 반대 음이온이 존재하고, A는 -CH2CH2-이고, R10및 R11은 함께 S
    Figure kpo00115
    에 결합된
    Figure kpo00116
    또는
    Figure kpo00117
    를 표시하고, X
    Figure kpo00118
    는 반대음이온이고, R2'는 카르복실보호기이다.
  13. (1) 하기구조식(Ⅲ)의 중간체를 불활성 용매내에서 염기의 존재하에 디페닐클로포스페이트와 반응시켜 하기 구조식(Ⅳ)인 중간체를 제조하고, (2) 하기 구조식(Ⅳ)의 중간체를 불활성 유기용매내에서, 염기의 존재하에 메르캅탄 시약(HS-A-OH)와 반응시켜 하기구조식(Ⅴ)의 중간체를 제조하고, (3) 하기 구조식(Ⅴ)의 중간체를 불활성 유기용매내에서, 염기의 존재하에 메탄술포닐 클로라이드 또는 작용성 아실화 균등물과 반응시켜 하기 구조식(Ⅵ)의 중간체를 제조하고, (4) 하기 구조식(Ⅵ)의 중간체를 불활성 용매내에서 요오드 이온의 공급원과 반응시켜, 메탄술포닐옥시기를 요오도기로 치환시켜 구조식(Ⅱ)의 중간체를 제조하고, (5) 하기 구조식(Ⅱ)의 중간체를 불활성 유기용매와 은이온의 존재하에 술파이드제(
    Figure kpo00119
    )로 하기 구조식(Ⅱ)의 요오드기를 치환(
    Figure kpo00120
    )시켜 하기 구조식(Ⅰ')의 화합물을 형성시킨후, 카르복실보호기R2'를 제거하는 것으로 구성된 탈블록화된 구조식(Ⅰ)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
    Figure kpo00121
    Figure kpo00122
    상기식중, R8은 수소이고. R1은 수소, 또는 히드록시에 의해서 선택적으로 치환된C1-C6의 알킬이고, R2는 수소, 음이온전하 또는 제거가 용이한 종래의 카르복실 보호기로서, R2가 수소 또는 보호기인 경우에는 반대 음이온이 존재하고, A는 -CH2CH2-이고, R20및 R22은 함께 S
    Figure kpo00123
    에 결합되어
    Figure kpo00124
    또는
    Figure kpo00125
    를 표시하고, X
    Figure kpo00126
    는 반대음이온이고, R2'는 카르복실보호기이다.
  14. (1) 하기구조식(Ⅲ)의 중간체를 불활성 용매내에서, 염기의 존재하에서 클로로포스페이트와 반응시켜 하기 구조식(Ⅳ)인 중간체를 제조하고, (2) 하기 구조식(Ⅳ)의 중간체를 불활성 유기 용매내에서, 염기의 존재하에 메르캅탄 시약(HS-A-OH)와 반응시켜 하기 구조식(Ⅴ)의 중간체를 제조하고, (3) 하기 구조식(Ⅴ)의 중간체를 불활성 유기용매 내에서, 염기의 존재하에 메탄술포닐 클로라이드 또는 작용성아실화 균등물과 반응시켜 하기 구조식(Ⅵ)의 중간체를 제조하고, (4) 하기 구조식(Ⅵ)의 중간체를 불활성 용매내에서 요오드 이온의 공급원과 반응시켜, 메탄술포닐옥시기를 요오드기로 치환시켜 하기 구조식(Ⅱ)의 중간체를 제조하고, (5) 하기 구조식(Ⅱ)의 중간체를 불활성 유기용앰와 은이온의 존재하에 술파이드제(
    Figure kpo00127
    )로 하기 구조식(Ⅱ)의 요오드기를 치환(
    Figure kpo00128
    )시키는것을 특징으로 하는 하기 구조식(Ⅰ')의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
    Figure kpo00129
    Figure kpo00130
    상기식중, R8은 수소이고, R1은 수소, 또는 히드록시에 의해서 선택적으로 치환된 C1-C6의 알킬이고, R2는 수소, 음이온전화 또는 제거가 용이한 종래의 카르복실 보호기로서, R2가 수소 또는 보호기인 경우에는 반대 음이온이 존재하고, A는 -CH2CH2-이고, R10및 R11은 함께 S
    Figure kpo00131
    에 결합되어
    Figure kpo00132
    또는
    Figure kpo00133
    를 표시하고, X
    Figure kpo00134
    는 반대음이온이고, R2'는 카르복실 보호기이다.
KR1019830001386A 1982-04-08 1983-04-04 카르바페넴 유도체의 제조방법 KR880001055B1 (ko)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4683301A (en) * 1982-04-08 1987-07-28 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
US4552696A (en) * 1982-04-09 1985-11-12 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
US4536335A (en) * 1982-06-18 1985-08-20 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
AT396473B (de) * 1984-10-02 1993-09-27 Bristol Myers Squibb Co Verfahren zur herstellung von neuen carbapenemderivaten
US4665169A (en) * 1985-09-11 1987-05-12 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU531084B2 (en) * 1977-10-19 1983-08-11 Merck & Co., Inc. Azetidine derivatives
EP0082133A3 (en) * 1979-04-19 1983-07-20 Merck & Co. Inc. A process for preparing intermediates useful for preparing 2-substituted-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
EP0038869A1 (en) * 1980-04-30 1981-11-04 Merck & Co. Inc. Process for the preparation of 1-carbapenems, and intermediates for their preparation
HU185493B (en) * 1981-12-30 1985-02-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new azabicyclo-bracket-3.2.0-bracket closedheptene derivatives
US4552696A (en) * 1982-04-09 1985-11-12 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
US4536335A (en) * 1982-06-18 1985-08-20 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics

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