NL8301193A - Carbapenem antibiotica. - Google Patents

Description

IV

VO 4609

Carbapenem antibiotica.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe carbapenem antibiotica waarin de 2-substituent formule 1 van het formuleblad heeft, waarin A een rechte of vertakte alkyleengroep met 2 tot 6 kool stofa temen voorstelt en R*^ en 11^ elk onafhankelijk van elkaar desgewenst gesubsti-5 tueerde alifatische, cycloalifatische, cycloalifatisch-alifatische, aryl, heterocyclyl, heterocyclyl-alifatische, hetero-aryl of hetero-aralifa-tische groepen voorstellen, of R*° en R*^ samen met het S ® waarmee ze verbonden zijn, een desgewenst gesubstitueerde zwavelhoudende heterocyclische ring vormen.

10 Een aam tal β-lactamderivaten die de carbapenem-kem met formule 2 bevatten, zijn in de literatuur beschreven. Vermeld is dat deze carbapenemderivaten bruikbaarheid als antibacteriële middelen en/of 3-lactamase-inhibitoren bezitten.

De eerste carbapenemverbindingen waren natuurprodukten 15 zoals thienamycine met formule 3, verkregen door fermentatie van Strepto-myces cattleya (Amerikaans octrooi 3.950.357). Thienamycine is een buitengewoon krachtig antibioticum met breed spectrum, dat een opmerkelijke werkzaamheid bezit tegen verscheidene Pseudomonas-soorten, organismen die bekend staan om hun resistentie tegen β-lactam-antibiotica.

20 Andere natuurprodukten die de carbapenem-kem bevatten, omvatten olivaanzuurderivaten zoals het antibioticum MM 13902 met formule 4, dat beschreven is in het Amerikaanse octrooischrift 4.113.856, het antibioticum MM 17880 met formule 5, dat beschreven is in het Amerikaanse octrooischrift 4.162.304, het antibioticum MM 4550A met formule 25 6, dat beschreven is in het Amerikaanse octrooischrift 4.172.129 en het antibioticum 890A met formule 7, dat beschreven is in het Amerikaanse octrooischrift 4.264.735. Naast de natuurprodukten, wordt de verbinding desacetyl 890A^q met formule 8 beschreven in het Amerikaanse oc-trooischrift 4.264.734, dat bereid wordt door een enzymatische deacyle-30 ring van de overeenkomstige N-acetylverbinding. Verscheidene derivaten van de in de natuur voorkomende olivaanzuren zijn eveneens gesynthetiseerd, bijvoorbeeld de verbindingen met formule 9 waarin CQ^R^ een vrije, in de vorm van een zout gebracht of veresterde carbozylgroep is, n 0 of 8301193 2 \ ' # 2 3 1 is en R waterstof, een acylgroep of een groep met formule R 0,S voor- 3 stelt waarin R een zoutvormend ion of een methyl- of ethylgroep voorstelt, die beschreven worden in de Europese octrooiaanvrage 8885.

In het Amerikaanse octrooischrift 4.235.922 (zie ook de 5 Europese octrooiaanvrage 2058) wordt het carbapenemderivaat met formule 10 beschreven, terwijl in de Britse octrooiaanvrage 1.598.062 de isolering wordt beschreven van de verbinding met formule 11 uit een Streptomy-ces-fermentatiebouilIon.

Ook zijn carbapenemverbindingen bereid, die op de 6- 10 positie niet gesubstitueerd zijn. In het Amerikaanse octrooischrift 2 4.210.661 worden verbindingen met formule 12 beschreven, waarin R fenyl of gesubstitueerd fenyl voorstelt, in het Amerikaanse octrooischrift 4.267.177 worden verbindingen met formule 13 beschreven, waarin R een desgewenst gesubstitueerde pyridylgroep voorstelt, in het Amerikaanse 15 octrooischrift 4.255.441 worden verbindingen met formule 14 beschreven, 2 3 4 6

waarin R en R waterstof of alkyl voorstellen en R de groep NH-CO R

6 ** voorstelt, waarin R alkyl, fenyl of gesubstitueerd fenyl is en n gelijk is aan 1 of 2, en in het Amerikaanse octrooischrift 4.282.236 worden verbindingen met.formule 15 beschreven, waarin R* waterstof of alkyl 2 3 3 20 voorstelt en R CN of CC^R voorstelt, waarin R waterstof, alkyl, aryl of aralkyl voorstelt.

Carbapenemverbindingen met formule 16, waarin R wa- g ter stof of acyl voorstelt en R waterstof of al dan niet gesubstitueerde alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkylcycloalkyl, 25 aryl, aralkyl, aralkenyl, aralkynyl, heteroaryl, heteroaralkyl, hetero- cyclyl of heterocyclylalkyl voorstelt, worden beschreven in het Ameri- 8 kaanse octrooischrift 4.218.463. Nergens is echter sprake van R -substi-tuenten van het type met formule 17 waarin A alkyleen is.

Het natuurprodukt thienamycine heeft de absolute confi-30 guratie 5R, 6S, 8R. Dit isomeer alsmede de overige zeven thienamycine-isomeren kunnen worden verkregen via de totaalsynthese, die beschreven wordt in het Amerikaanse octrooischrift 4.234.596. Totaalsynthese-procedures voor thienamycine worden ook beschreven in bijvoorbeeld de Amerikaanse octrooischriften 4.287.123, 4.269.772, 4.282.148, 4.273.709, 35 4.290.947 en Europese octrooiaanvrage 7973. Een sleuteltussenprodukt in de geopenbaarde synthesemethoden is de verbinding met formule 18, waarin 8301193 3 * >: * pNB de groep p-nitrobenzyl voorstelt.

Vanwege de buitengewone biologische werkzaamheid van thienamycine, is een groot aantal derivaten bereid en in de literatuur beschreven. Daartoe behoren 5 (1) N-formimidoyl-thienamycine met formule 19, dat be schreven is in de Europese octrooiaanvrage 6639; (2) N-heterocyclische derivaten van thienamycine met formule 20 en 21, waarin de bifunctionele ring in de ring additionele on-verzadiging kan hebben; en waarin n een geheel getal van 1 tot 6 is; p 10 gelijk is aan 0, 1 of 2; R* waterstof, alkyl of aryl voorstelt; en Z imino, oxo, waterstof, amino of alkyl voorstelt, welke verbindingen beschreven zijn in het Amerikaanse octrooischrift 4.189.493; (3) gesubstitueerde N-methyleenderivaten van thienamy- 1 2 cine met formule 22, waarin X en Y waterstof, R, OR, SR of NR R voorstel- 15 len, waarin R gesubstitueerd of ongesubstitueerd alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, he- 1 2 terocyclyl of heterocyclylalkyl voorstelt, en R en R waterstof of R zijn, welke verbindingen beschreven zijn in het Amerikaanse octrooischrift 4.194.047; 3 20 * (4) verbindingen met formule 23, waarin R aryl, alkyl, 1 2 acyl of aralkyl voorstelt en R en R onafhankelijk van elkaar gekozen worden uit waterstof en acyl (met inbegrip van acyl van het type 11 11 -C(0)R waarin R onder andere door een kwatemaire ammoniuagroep, bijvoorbeeld de groep met formule 24 gesubstitueerde alkyl kan zijn), die 25 beschreven worden in het Amerikaanse octrooischrift 4.226.870; 3 (5) verbindingen met formule 25, waarin R waterstof, acyl of een eenwaardige, desgewenst gesubstitueerde.koolwaterstofgroep voorstelt; R* desgewenst gesubstitueerd alkyl, alkenyl, alkynyl, cyclo- alkyl, cycloalkenyl, cycloalkenylalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, 2 30 heteroaryl of heteroaralkyl voorstelt en R acyl is (met inbegrip van acyl van het type -C(0)R waarin R door een kwatemaire ammoniumgroep, bijvoorbeeld de groep met formule 24, gesubstitueerd alkyl is), welke beschreven worden in het Britse octrooischrift 1.604:276 (zie ook het Amerikaanse octrooischrift 4.235.917); 5 6 7

35 (6) verbindingen met formule 26, waarin R , R en R

onafhankelijk van elkaar gekozen worden uit waterstof en gesubstitueerd

830 1 1 9 J

* * 4 of ongesubstitueerd alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkenylalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of heteroaralkyl, welke verbindingen beschreven worden in het Amerikaanse oc-trooischrift 4.235.920; 1 2 5 (7) verbindingen met formule 27, waarin R en R elk onafhankelijk van elkaar een groep van het type, gedefinieerd voor R, een waterstofatoom, of een nitro, hydroxyl, alkoxy met 1 tot 6 koolstof- atomen, amino, alkylamino met 1 tot 6 kool stof atomen, dialkylamino waarin elke alkylgroep 1 tot 6 kool stof atomen heeft, of trialkylamino waarin 10 elke alkylgroep 1 tot 6 koolstofatomen heeft, -groep voorstellen, waarbij 1 2 in het laatstgenoemde geval een extra anion aanwezig is; of R en R samen met het stikstofatoom waarmee ze verbonden zijn een gesubstitueerde of ongesubstitueerde monocyclische of bicyclische heteroaryl- of heterocyclylgroep vormen, welke 4 tot 10 atomen in de ring bevat, waar-15 van een of meer een additioneel heteroatoam kunnen zijn, gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof; R een cyanogroep of een gesubstitueerde of ongesubstitueerde carbamoyl-, carboxyl-, alkoxycarbonyl-waarin alkoxy 1 tot 10 koolstofatomeh heeft, alkyl met 1 tot 10 koolstofatomen, alkenyl met 2 tot 10 kool stof at omen, alkynyl met 2 tot 10 koolstof atomen, 20 cycloalkyl met 3 tot 10 koolstof atomen, cycloalky lalkyl met 4 tot 12 kooolstofatomen, cycloalkylalkenyl met 5 tot 12 koolstofatomen, cyclo-alkenyl met 3 tot 10 koolstof atomen, cycloalkeny lalkenyl met 5 tot 12 koolstof atomen, cycloalkenylalkyl met 4 tot 12 koolstofatomen, aryl met 6 tot 10 koolstofatomen, aralkyl met 7 tot 16 koolstofatomen, aralke-25 nyl met 8 tot 16 koolstofatomen, aralkynyl met 8 tot 16 kool stof a tomen of monocyclische of bicyclische heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl of heterocyclylalkyl-groep voorstelt welke 4 tot 10 atomen in de ring heeft, waarvan er een of meer een heteroatoom is, gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof, en waarin de alkylgroep van de hetero-aralkyl-of 30 heterocyclylalkyl-groep 1 tot 6 koolstofatomen bevat; waarbij de sub- 1 2 stituent of substituenten op R, R , R of op de door samenvoeging van 1 2 R en R gevormde ring, chloor; broom; jood; fluor; azido; alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen; mercapto; sulfo; fosfono; cyanothio (-SCN); nitro; cyano; amino; hydrazine; amino of hydrazino met tot 3 alkylsubstituenten 35 van 1 tot 6 koolstofatomen; hydroxy; alkoxy met 1 tot 6 koolstofatomen, alkylthio met 1 tot 6 koolstofatomen; carboxyl; oxo; alkoxycarbonyl waar- 830 1 1 9 3 τ ' 5 in alkoxy 1 tot 6 koolstof atomen heeft; acyloxy met 2 tot 10 koolstofato- men; carbamoyl; alkylcarbamoyl waarin alkyl 1 tot 4 koolstofatomen heeft, of dialky lcarbamoyl waarin elke alkylgroep 1 tot 4 kool stofa tomen heeft; zijn; R^ een waterstofatoom, een acylgroep of een groep vein het type, ge-4 4 5 definieerd voor R , voorstelt; R alkyl met 1 tot 10 koolstofatomen; gesubstitueerd carbonyImethyl; alkoxyalkyl, waarin zowel de alkoxy- als de alkylgroep 1 tot 6 kóolstofatomen hebben, cycloalkoxyalkyl, waarin de cycloalkoxygroep 3 tot 6 koolstbfatomen en de alkylgroep 1 tot 6 kool-stofatomen heeft; alkanoyloxyalkyl met 2 tot 12 koolstofatomen; gedeel-10 telijk of geheel gehalogeneerde alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, waarin het halogeenatoom of de halogeenatomen chloor, broom of fluor zijn; ami-noalkyl; alkenyl met 2 tot 10 koolstofatomen; alkynyl met 2 tot 10 koolstofatomen; acyl; alkoxycarbonylalkyl met 3 tot 14 koolstofatomen; di-alkylaminoacetoxyalkyl met 4 tot 21 koolstofatomen; alkanoylamino-15 alkyl met 2 tot 13 koolstofatomen; aralkyl waarin de alkylgroep 1 tot 3 koolstofatomen heeft en waarin de arylgroep 6 tot 10 koolstofatomen bevat; monocyclische of bicyclische hetero-aralkyl of heterocyclylalkyl met 4 tot 10 atomen in de ring, 1 tot 3 koolstofatomen in de alkylgroep, en 1 tot 4 heteroatomen, gekozen uit zuurstof, zwavel en/of stikstof; 20 in de kern gesubstitueerde aralkyl of hetero-aralkyl waarin de substituent chloor, fluor, broom, jodium of alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen is; aryl of in de kern gesubstitueerde aryl met 6 tot 10 koolstofatomen in de ring en waarin de eventuele substituent in de kern hydroxy, alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, chloor, fluor, of broom is; aralkoxyalkyl; al-25 kylthioalkyl met 2 tot 12 koolstofatomen; cycloalkylthioalkyl met 4 tot 12 koolstofatomen; acylthioalkyl waarin de acylthiogroep 2 tot 10 koolstofatomen heeft en de alkylgroep 1 tot 6 koolstofatomen heeft; of fenyl-alkenyl waarin alkenyl 2 tot 6 koolstofatomen heeft, voorstelt; R gesubstitueerd of ongesubstitueerd alkyl met 1 tot 10 koolstofatomen; 30 alkenyl of alkynyl met 2 tot 10 koolstofatcmen; in de ring gesubstitueerd en niet-gesubstitueerd cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkenylalkyl, een cycloalkylalkyl met 3 tot 6 koolstofatomen in de ring en tot 6 koolstofatomen in eventuele ketens; aryl met 6 tot 10 koolstofatomen; aralkyl met 6 tot 10 koolstofatomen in de ring en 1 tot 6 koolstofatomen in de alkyl-35 keten; monocyclische of bicyclische heteroaryl of heteroaralkyl met 4 tot 10 atomen in de ring, waarvan er aanof meer zuurstof, stikstof of 8301193 * 6 zwavel zijn, en 1 tot 6 koolstofatomen in de alkylketen; voorstelt; en de substituent of substituenten van de ring of keten chloor, broom, jodium, fluor, azido, cyano, amino, alkylamino met 1 tot 6 koolstof-atomen, dialkylamino waarin elke alkylgroep 1 tot 6 koolstof atomen heeft 5 of trialkylamino waarin elke alkylgroep 1 tot 6 kool stofa tomen heeft, waarbij in het laatstgenoemde geval een extra anion aanwezig is, hydroxy, alkoxy met 1 tot 6 koolstofa tomen, alkyl thioalkyl met 1 tot 6 koolstofa tomen; carboxyl; oxo; alkoxycarbonyl waarin alkoxy 1 tot 6 koolstof a tomen heeft; acyloxy met 2 tot 10 koolstofatomen; carbamoyl; alkyl-10 carbamoyl waarin de alkylgroep 1 tot 4 koolstofatomen heeft; dialkyl-carbamoyl waarin de alkylgroepen 1 tot 4 koolstofatomen'hébben; cyano- g thio- .(-SCN)·· of.nitro zijn; R waterstof, hydroxy, mercapto, R, -OR, 12 12 -SR of NR R is, waarin R, R en R zoals bovenstaand gedefinieerd zijn; 4 4 4 4 X hydroxy, mercapto, amino, acyloxy, -OR , -SR , -NHR , -N(R ) “OM, 15 -OQ of, wanneer de verbinding in de vorm van een zwitterion verkeert, -O , in welk geval A ontbreekt, voorstelt; A wanneer de verbinding niet in de vorm van een zwitterion verkeert, een tegenion is; M een farmaceutisch aanvaardbaar kation is; en Q een blokkerende groep zoals hier gedefinieerd is, welke verbindingen beschreven worden in het Britse 20 octrooischrift 1.604.275; en (8) verbindingen met formule 28, waarin de groep met formule 29 welke aan de aminostikstofgroep van thienamycine is verbonden, een mono- of polycyclische N-bevattende heterocyclische groep voorstelt en R waterstof, gesubstitueerd of niet-gesubstitueerd alkyl, aryl, alke-25 nyl, heterocyclylalkenyl, aralkenyl, heterocyclylalkyl, aralkyl, -NR2' COOR, CONR2, -OR, of CN voorstelt, welke verbindingen beschreven worden in de Europese octrooiaanvrage 21082. Onder de verbindingen die in het Amerikaanse octrooischrift 4.235.920 worden beschreven, behoort de verbinding met formule 30, waarin A een farmaceutisch aanvaardbaar anion 4 30 is. Het bovenstaand vermelde kwatemaire aminederivaat wordt ook beschreven in Recent Advances in the Chemistry of 2-Lactam Antibiotics,

Royal Society of Chemistry, Londen, 1981, biz. 240 - 254, waar over zijn antibacteriële werkzaamheid wordt gezegd dat die gemiddeld ongeveer de helft tot 2/3 van die van thienamycine bedraagt. Aan aanvraagster is 35 geen literatuur bekend waarin carbapenemderivaten volgens de onderhavige uitvinding worden beschreven met een 2-substituent van het type met for- 8301193 t · 7 mule 31, hoewel er verscheidene recente octrooipublicaties zijn waarin dergelijke verbindingen in hun meest brede omvang mogelijk generiek zijn omvat. Zo beschrijft bijvoorbeeld Europese octrooiaanvrage 40408 verbindingen met formule 32, waarin R* waterstof, methyl of hydroxyl is en 5 R^* een eenwaardige organische groep voorstelt, met inbegrip van onder an- 7 7

dere gesubstitueerd alkyl of een groep met de formule -Q^R waarin R

een desgewenst gesubstitueerde heterocyclische 5- of 6-ring is. In de

Europese octrooiaanvrage 38869 worden verbindingen met formule 33 be-6 7 8 schreven, waarin R , R en R onafhankelijk van elkaar gekozen worden 10 uit waterstof, gesubstitueerd of niet-gesubstitueerd alkyl, alkenyl, en alkynyl, met 1 tot 10 kool stofa tomen; cycloalkyl, cycloalkylalkyl, en alkylcycloalkyl, met 3 tot 6 kool stof atomen in de cycloalkylring en 1 tot 6 koolstofatomen in de alkylgroepen; aryl, bijvoorbeeld fenyl; aralkyl, aralkenyl, en aralkynyl waarin de arylgroep fenyl is en het ali-15 fatische gedeelte 1 tot 6 koolstof atemen heeft; hetero-aryl, hetero-aralkyl, heterocyclyl en heterocyclylalkyl; waarin de substituent of substituenten voor de bovenstaand genoemde groepen gekozen worden uit: —X° halogeen (chloor, broom, fluor) -OH hydroxy 20 -OR* alkoxy, aryloxy 0 1 2 -OCNR R carbamoyloxy ί 1 2 -CNR R carbamoyl -NR*R^ amino 25 HE1 / amidino \ l2

NR R

E1 30 · -NO^ nitro Θ χ ^ -N (R } 2 drievoudig gesubstitueerd amino (R groep onafhankelijk gekozen) E1 ' 2 . .

35 -C=NOR oximxno -SR* alkyl- en arylthio 8301193 f * 8 1 2 -SO2NR R sulfonamido 0 -NHCNR^R^ ureldo 0 Γ' 2 R CNR - amido -CO-H carboxy 1 1 5 “c02R carboxylaat

O

"1 -CR acyl 0 " 1

-OCR acyloxy -SH mercapto O

" 1

-SR alkyl en aryl sulfinyl O

" 1 10 -SR alkyl en aryl sulfonyl

II

0 -CN cyano -N^ azido ; 6 waarbij met betrekking tot de bovenstaand opgesomde substituenten op R , 7 8 12 R en R , de groepen R en R onafhankelijk gekozen worden uit waterstof, 15 alkyl, alkenyl, en alkynyl, met 1 tot 10 koolstofatomen; cycloalkyl, cycloalkylalkyl, en alkylcycloalkyl, met 3 tot 6 koolstof atomen in de cycloalkylring en 1 tot 6 koolstofatomen in de alkylgroepen; aryl zoals fenyl; aralkyl, aralkenyl, en aralkynyl waarin de alkylgroep fenyl is en het alifatische gedeelte 1 tot 6 koolstofatomen heeft; heteroaryl, hetero-20 aralkyl, heterocyclyl en heterocyclylalkyl en waarbij het heteroatoom of de heteroatomen in de bovenstaand genoemde heterocyclische groepen gekozen worden uit 1 tot 4 zuurstof-, stikstof- of zwavelatomen, en waarbij de met genoemde heterocyclische groepen verbonden alkylgroepen 1 tot 6 kool stof atomen hebben. (Zie ook de Europese octrooiaanvragen 25 1627, 1628, 10317, 17992, 37080, 37081 en 37082); in de Europese octrooi-

aanvrage 24832 worden verbindingen met formule 34 beschreven, waarin R

waterstof of een groep, gekozen uit OH, OSQ-H of een zout of alkylester J 2 3 daarvan waarvan de alkylgroep 1 tot 4 kool stof a tomen heeft, OR , SR , 1 8301193 3 3 2 OCOR , OCO2R of OCONHR is, waarbij R een alkylgroep met 1 tot 6 kool- 9 stofatomen of een desgewenst gesubstitueerde benzylgroep voorstelt en R3 een alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen of een desgewenst gesub- 12 stitueerde benzyl- of fenylgroep voorstelt, en R alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, alkenyl met 2 tot 6 koolstofatomen, alkynyl met 3 tot 6 5 koolstofatomen waarin de driedubbele binding zich niet bevindt op' de koolstof die naast het zwavelatoom is gelegen, aralkyl, alkanoyl met 1 tot 6 koolstofatomen, aralkanoyl, aryloxyalkanoyl of arylcarbonyl, waar-12 bij al deze R -groepen desgewenst gesubstitueerd kunnen zijn. De verbindingen worden als antibacteriële middelen beschreven.

10 De bovenstaand beschreven Europese octrooiaanvrage 3S.869 openbaart een synthese van de carbapenem-derivaten via tussen- 6 7 produkten met de algemene formule 35, waarin R en R zoals bovenstaand 2' gedefinieerd zijn en R een gemakkelijk te verwijderen carboxyl-be- schermingsgroep is. Als tussenprodukten worden ook verbindingen met for- 15 mule 36 beschreven, waarin X als een vertrekkende groep wordt aangegeven.

Hoewel zoals bovenstaand is opgemerkt, in de stand der techniek carbapenem-derivaten zijn beschreven met een 2-substituent van het type met formule 37 en derivaten met een 2-substituent van het type 1 1 -S-A-S-R waarin R waterstof, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cyclo-20 alkylalkyl, alkylcycloalkyl, fenyl, aralkyl, aralkenyl, aralkynyl, hetero-aryl, heteroaralkyl, heterocyclyl of heterocyclylalkyl is, zijn er, voor zover aanvraagster bekend is, geen carbapenem-verbindingen beschreven met een 2-substituent waarin de alkyleengroep A direct is verbonden met een sulfoniumgroep, d.w.z. een groep van het type met formule 31.

25 Ondanks het grote aantal in de literatuur beschreven car- bapenem-derivaten, bestaat nog steeds behoefte aan nieuwe carbapenem-verbindingen omdat bekende derivaten overtroffen kunnen worden in termen van werkingsspectrum, sterkte, stabiliteit en/of toxische neveneffecten.

30 De onderhavige uitvinding verschaft een nieuwe reeks carbapenem-derivaten, die gekenmerkt worden door een 2-substituent met formule 1, waarin A een rechte of vertakte alkyleengroep met 2 tot 6 koolstofatomen en R^ en R^ elk onafhankelijk desgewenst gesubstitueerde alifatische, cycloalifatische, cycloalifatisch-alifatische, aryl, 35 heterocyclyl, heterocyclyl-alifatische, heteroaryl of heteroaralifatische groepen voorstellen, of R^ en R*^ samen met het S ^ waarmee ze 830 1 19 3 10 verbonden zijn, een desgewenst gesubstitueerde zwavelhoudende heterocyclische ring voorstellen welke 0 tot 2 dubbele bindingen bevat en 0 tot 2 additionele heteroatomen, gekozen uit , N en S kan bevatten, welke ring door een zwa vela toom met A is verbonden, waardoor een sulfoniumgroep 5 wordt gevormd. Meer in het bijzonder verschaft de onderhavige uitvin- 8 1 ding carbapenem-derivaten met formule 38, waarin R waterstof is en R gekozen wordt uit de groep waterstof; gesubstitueerd en ongesubstitueerd alkyl, alkenyl, en alkynyl met 1 tot 10 koolstofatomen; cycloalkyl en cycloalkylalkyl met 3 tot 6 koolstofatomen in de cycloalkylring en 1 tot 10 6 koolstofatomen in de alkylgroepen; fenyl; aralkyl, aralkenyl en aral- kynyl waarin de alkylgroep fenyl is en het alifatische gedeelte 1 tot 6 koolstofatomen heeft; heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl en hetero-cyclylalkyl waarin het heteroatoom of de heteroatomen in de bovenstaand genoemde heterocyclische groepen gekozen zijn uit 1 tot 4 zuurstof-, 15 stikstof- of zwavelatomen en de met genoemde heterocyclische groep verbonden alkylgroepen 1 tot 6 koolstofatomen hebben; waarbij de substituent of substituenten voor de bovengenoemde groepen onafhankelijk gekozen zijn uit de groep, bestaande uit C.-C- alkyl, desgewenst gesubstitueerd door amino, halogeen, hydroxy 1 o 20 of carboxyl halogeen -OR3 0

"34 -OCNR R

25 0

"34 -CNR R

3 4 -NR R

NR3 -< >34

NR R

-so2nr3r4 30 0

"34 -NHCNR R

O

3" 4 R CNR - -co/ =0 8301193 r 11 0 · , -OCR3 -SR3

O

.. g

-SR

O

"9

-SR

H

O

5 -CN

•“3 3

-OSO,R

* 3 -OSO„R

3 4

-NR SOgR

io -nr3c=nr4 R3 -NR3C02R4 -no9 , Δ 3

waarbij met betrekking tot de bovengenoemde substituenten de groepen R

4 en R onafhankelijk gekozen worden uit waterstof? alkyl, alkenyl en alky-15 nyl met 1 tot 10 koolstof atomen; cycloalkyl, cycloalkylalkyl en alkyl-cycloalkyl met 3 tot 6 koolstofatomen in de cycloalkylring en 1 tot 6 koolstofatomen in de alkylgroepen? fenyl? aralkyl, aralkenyl en aralky-nyl waarin de arylgroep fenyl is en het alifatische gedeelte 1 tot 6 koolstofatomen heeft; en heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl en hete-20 rocyclylalkyl waarin het hetero-atoom of de heteroatomen in de bovenstaand genoemde heterocyclische groepen gekozen worden uit 1 tot 4 zuurstof-, stikstof- of zwavelatomen en de met genoemde heterocyclische 3 4

groepen verbonden alkylgroepen 1 tot 6 koolstofatomen hébben, of R en R

semen met de stikstof waarmee er tenminste een is verbonden, een stik- 9 25 stof-bevattende heterocyclische 5- of 6-ring kunnen vormen? R is zoals

gedefinieerd voor R3 behalve dat het geen waterstof kan zijn? of waarbij 1 S

R en R samen alkylideen met 2 tot 10 koolstofatomen of alkylideen met 2 tot 10 koolstofatomen, gesubstitueerd door hydroxy, voorstellen; A een rechte of vertakte alkyleengroep met 2 tot 6 koolstofatomen voor-2 30 stelt; R waterstof, een anionische lading of een conventionele gemakke-lijk verwijderbare carboxyl-beschermingsgroep voorstelt, waarbij in het 8301193 2 12 geval dat R waterstof of een beschermingsgroep is, ook een tegen-anion 10 11 aanwezig is, en R en R elk onafhankelijk staan voor (a) alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, alkenyl met 2 tot 6 koolstofatomen, alkynyl met 2 tot 6 koolstofatomen, cycloalkyl met 3 tot 5 6 kool stof atomen of cycloalkylalkyl met 3 tot 6 kool stof atomen in de cycloalkylring en 1 tot 6 kool stof a tomen in de alkylgroep, waarbij de alkyl-, alkynl-, alkynyl-, cycloalkyl- of cycloalkylalkylgroep desgewenst gesubstitueerd zijn door 1 tot 3 substituenten, die onafhankelijk gekozen worden uit hydroxy, alkoxy met 1 tot 6 koolstofatomen, alkanoyΙ-ΙΟ oxy met 1 tot 6 koolstofatomen, carboxy, alkoxycarbonyl met 1 tot 6 koolstof atomen, ' amino, alkylamino met 1 tot 6 koolstof a tomen, dialkylami-no waarin elke alkylgroep 1 tot 6 koolstofatomen heeft, alkanoylamino met 1 tot 6 kool stof atomen, fenyl, fenyl gesubstitueerd door 1 tot 3 halogeen, alkoxy met 1 tot 6 koolstof atomen, alkyl met 1 tot 6 koolstof-15 atomen, carboxy, carboxyalkyl waarin alkyl 1 tot 6 koolstofatomen heeft, amino, alkylamino met 1 tot 6 koolstofatomen, dialkylamino waarin elke alkylgroep 1 tot 6 koolstofatomen heeft, of dialkylaminoalkyl, waarin elke alkylgroep 1 tot 6 koolstofatomen heeft, halogeen of oxo; (b) fenyl, desgewenst gesubstitueerd door 1 tot 3 halo-20 geen, alkoxy met 1 tot 6 koolstofatomen, alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, carboxy, amino, alkylamino met 1 tot 6 koolstofatomen of dialkylamino-groepen, wwaarin elke alkylgroep 1 tot 6 koolstofatomen heeft; (c) heterocyclyl of heterocyclylalkyl, waarin de heterocyclische groep een 4- tot 6-ring is met 1 tot 3 heteroatomen, gekozen 25 uit O, N en S, en de alkylgroep 1 tot 6 koolstofatomen heeft, waarbij de heterocyclyl of heterocyclylalkyl-ring desgewenst gesubstitueerd is door 1 tot 3 alkylgroepen met 1 tot 6 koolstofatomen of alkoxygroepen met 1 tot 6 koolstofatomen; of (d) heteroaryl of heteroaralkyl waarin de heterocycli-30 sche groep een aromatische 5- of 6-ring met 1 tot 3 heteroatomen, gekozen uit O, N en S is en de alkylgroep 1 tot 6 koolstofatomen heeft, welke heteroaryl- of heteroaralkylring desgewenst gesubstitueerd is door 1 tot 3 alkylgroepen met 1 tot 6 koolstofatomen, alkoxygroepen met 1 tot 6 koolstofatomen, carboxygroepen, carboxyalkylgroepen, waarin de alkyl 35 1 tot 6 koolstofatomen heeft, aminogroepen, alkylamincgroepen met 1 tot 6 koolstofatomen,, dialkylaminogroepen waarin elke alkylgroep 1 tot 6 830 1 19 3 13 kool stofa tomen heeft, aminoalkyl met 1 tot 6 koolstofa tomen of dialkyl-aminoalkylgroepen, waarin elke alkylgroep 1 tot 6 koolstofa tomen heeft; of waarbij R en R samen met de S0 waarmee ze verbonden zijn een zwavel-bevattende heterocyclische 4-tot 6-ring vormen die 0-2 dubbele 5 bindingen en 0 - 2 additionele heteroatomen, gekozen uit 'O, N en S bevatten, welke ring door een zwa vela toom met A is verbonden, onder vorming van een sulfoniumgroep, welke heterocyclische ring desgewenst gesubstitueerd is door 1 tot 3 substituenten, die onafhankelijk gekozen worden uit alkyl met 1 tot 6 koolstof atomen, desgewenst gesubstitueerd door 1 10 tot 3 hydroxy, alkoxy met 1 tot 6 koolstofatomen, carboxy, halogeen, amino, alkylamino met 1 tot 6 koolstofatomen of dialkylamino groepen waarin elke alkylgroep 1 tot 6 koolstofatomen heeft, hydroxy, alkoxy met 1 tot 6 koolstofatomen, alkanoyloxy met 1 tot 6 koolstofatomen, amino, alkylamino met 1 tot 6 koolstofatomen, dialkylamino waarin elke 15 alkylgroep 1 tot 6 koolstof atomen heeft, alkanoylamino met 1 tot 6 kool-stofatomen, carboxy, alkoxycarbonyl met 1 tot 6 koolstofatomen, halogeen, oxo of fenyl; of waarbij de heterocyclische ring met formule 39 gecondenseerd is met een carocyclische 5- tot 6-ring, een fenylring, een heterocyclische 5- tot 6-ring of een heteroaryl 5- of 6-ring, welke ringen al-20 len desgewenst gesubstitueerd kunnen zijn door 1 tot 3 van de bovenstaand voor de ring met formule 39 vermelde substituenten? alsmede farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.

De verbindingen met formule 38 zijn krachtige anti-bacteriële middelen of tussenprodukten die bruikbaar zijn voor de berei-25 ding van dergelijke middelen.

De uitvinding omvat tevens werkwijzen voor het bereiden van de bovenstaand beschreven nieuwe carbapenem-derivaten alsmede farmaceutische preparaten die de biologisch actieve carbapenem-derivaten in combinatie met farmaceutisch aanvaardbare dragers of verdunningsmiddelen 30 bevatten.

De nieuwe verbindingen met de algemene formule 38 bevatten de carbapenem-kem met formule 2 en kunnen derhalve worden aangeduid als l-carba-2-penem-3-carbonzuurderivaten. Anderzijds kunnen de verbindingen beschouwd worden als hebbende de basisstructuur met formule 40 en 35 aangeduid worden als 7-oxo-l-azabicyclo(3,2,0)hept-2-een-2-carbonzuurde-rivaten. Hoewel de onderhavige uitvinding verbindingen omvat waarin de relatieve stereo chemie van de 5,6-protonen zowel cis als trans is, hebben 8301193 14 de geprefereerde verbindingen de 5R,6S (trans) stereochemie als in het geval van thienamycine.

De verbindingen met formule 38 kunnen ongesubstitueerd zijn op de 6-positie of gesubstitueerd zijn door substituentgroepen 5 die eerder voor andere carbapenem-derivaten zijn geopenbaard. Meer in 8 1 het bijzonder kan R waterstof zijn en kan R waterstof of een niet-wa- terstof-substituent zijn, zoals bijvoorbeeld geopenbaard in de Europese

6 8 - octrooiaanvrage 38.869 (zie de definitie van R ). anderzijds kunnen R

en R* samen een alkylideen met 2 tot 10 koolstofatomen of alkylideen met 10 2 tot 10 koolstofatomen, gesubstitueerd door bijvoorbeeld hydroxy, zijn.

Onderstaand volgt een uitwerking van de definities voor _ 1 8 R en R : (a) De alifatische "alkyl", "alkenyl" en "alkynyl" groepen kunnen een rechte of vertakte keten hebben met 1 tot 10 koolstof-15 atomen; bij voorkeur hebben ze 1 tot 6, allerliefst 1 tot 4 koolstofatomen; wanneer ze deel uitmaken van een andere substituent, bijvoorbeeld als in cycloalkylalkyl, of hetero-aralkyl of aralkenyl, bevatten de al-kyl-, alkenyl- en alkynylgroep bij voorkeur 1 tot 6, allerliefst 1 tot 4 koolstofatomen.

20 (b) "Heteroaryl" omvat mono-, bi- en polycyclische aro matische heterocyclische groepen met 1 tot 4 O, N of S atomen; de voorkeur hebben heterocyclische 5- of 6-ringen zoals thiënyl, furyl, thiadia-zolyl, oxadiazolyl, triazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, imidazolyl, iso-xazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrida-25 zinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, enz.

(c) "Heterocyclyl" omvat mono-, bi- en polycyclische verzadigde of onverzadigde niet-aromatische heterocyclische groepen die 1 tot 4 O-, N- of S-atomen bevatten; de voorkeur hebben heterocyclische 5- of 6-ringen zoals morfolinyl, piperazinyl, piperidyl, pyrazolinyl, 30 pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, enz.

10 11 (d) "Halogeen" (ook gebruikt om R en R te definiëren) omvat chloor, broom, fluor en jood en is bij voorkeur chloor of broom.

De term "conventionele gemakkelijk verwijderbare carbo-35 xyl-beschermingsgroep" duidt op een bekende estergroep, waarvan gebruik is gemaakt om een carboxylgroep gedurende de onderstaand beschreven che- 8301193 15 mische reactiestappen te blokkeren en die desgewenst kan worden verwijderd met methoden die niet tot een merkbare vernietiging van het resterende deel van het molecuul leiden, bijvoorbeeld door chemische of enzymatische hydrolyse, behandeling met chemische reductiemiddelen onder 5 milde omstandigheden, bestraling met ultraviolet licht of katalytische hydrogenering. Voorbeelden van dergelijke ester-beschermingsgroepen omvatten benzhydryl, p-nitrobenzyl, 2-naftylmethyl, benzyl, trichloroéthyl, silyl zoals trimethylsilyl, fenacyl, p-methoxybenzyl, acetonyl, o-nitraöenzyl, 4-pyridylmethyl en alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen zoals 10 methyl, ethyl of t-butyl. Tot dergelijke beschermende groepen behoren die, welke onder fysiologische omstandigheden worden gehydrolyseerd zoals pivaloyloxymethyl, acetoxymethyl, ftalidyl, indanyl en methodemethyl.

Een bijzonder voordelige carboxyl-beschermingsgroep is p-nitrobenzyl die gemakkelijk door katalytische hydrogenolyse kan worden verwijderd.

15 De farmaceutisch aanvaardbare zouten waarnaar boven is verwezen, omvatten de niet-toxische zuuradditiezouten, bijvoorbeeld zouten met anorganische zuren, zoals waterstofchloride, waterstofbromide, waterstofjodide, fosforzuur, zwavelzuur, enz. en zouten met organische zuren zoals malelnezuur, azijnzuur, citroenzuur, bamsteenzuur, benzoé-20 zuur, wijnsteenzuur, fumaarzuur, α-hydroxybenzeen-azijnzuur, ascorbine-zuur, melkzuur, gluconzuur en appelzuur. Verbindingen met formule 38 in de vorm van zuuradditiezouten kunnen worden geschreven als verbindingen 2 met formule 41 waarin R waterstof of een beschermende groep is, waarbij X ^ het anion van het zuur voor stelt. Het tegen anion X ^ kan zodanig 25 worden gekozen dat farmaceutisch aanvaardbare zouten voor therapeutische toediening worden verkregen maar in het geval van tussenprodukten met formule 38, kan ook een toxisch anion zijn. In een dergelijk geval kan het ion vervolgens worden verwijderd of vervangen door een farmaceutisch aanvaardbaar anion teneinde een actief eindprodukt voor therapeutisch 30 gebruik te vormen. Wanneer zure of basische groepen in de R*-groep of op de R^- of R^-substituenten aanwezig zijn, kan de onderhavige uitvinding ook geschikte base- of zuurzouten van deze functionele groepen omvatten, bijvoorbeeld zuuradditiezouten in het geval van een basische groep en metaalzouten (bijvoorbeeld natrium, kalium, calcium en alu-35 minium), het ammoniumzout en zouten met niet-toxische amines (bijvoorbeeld trialkylamines, procaine, dibenzylamine, 1-efenamine, N-benzyl- 3301193 16 β-fenethylamine, N,N'-dibenzylethyleendiamine, enz.) in het geval van een zure groep.

2

Verbindingen met formule 38 waarin R waterstof, een anionische lading of een fysiologisch hydrolyseerbare estergroep is, 5 samen met farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, zijn bruikbaar als antibacteriële middelen. De overige verbindingen met formule 38 zijn waardevolle tussenprodukten die in de bovenstaand genoemde biologisch actieve verbindingen kunnen worden omgezet.

Een voorkeursuitvoeringsvorm van de onderhavige uitvin- 8 1 10 ding omvat verbindingen met formule 38 waarin R waterstof is en R waterstof, CH3CH2-, (CH3)2CH-, (CH3)2C(OH)- of CH3CH(OH)- voorstelt.

Van deze sub-klasse hebben die verbindingen de voorkeur, waarin R* CH3CH(OH)- voorstelt, het allerliefst verbindingen met de absolute configuratie 5R, 6S, 8R.

15 Een andere voorkeursuitvoeringsvorm omvat verbindingen 1 8 met formule 38 waarin R en R samen een alkylideen-groep met de formule H0CH2“G(CH3)= vormen. De alkyleengroep (d.w.z. substituent A) in de verbinding met formule 38 kan een rechte of vertakte keten hebben en kan 2 tot 6 koolstof atomen bevatten. Een voorkeursuitvoeringsvorm omvat 20 die verbindingen, waarin A staat voor -(CH_) - waarin n gelijk is aan 2, μ Π 3 of 4 en een bijzonder geprefereerde uitvoeringsvorm omvat die verbindingen waarin A staat voor -CH2CH2-.

De 2-substituent van de onderhavige verbindingen wordt gekarakteriseerd door de aanwezigheid van een sulfoniumgroep, die met 25 de alkyleengroep A is verbonden. Zoals bovenstaand opgemerkt, kunnen R*° en R*1 elk onafhankelijk worden gekozen uit desgewenst gesubstitueerde alifatische, cycloalifatische, cycloalifatisch-alifatische, aryl, heterocyclyl, heterocyclyl-alifatische, heteroaryl of heteroaralifati- 10 11 sche groepen. Anderzijds kunnen de R -en R -substituenten samen met 30 het waarmee ze zijn verbonden een desgewenst gesubstitueerde zwavel-bevattende heterocyclische 4- tot 6-ring vormen die 0 tot 2 dubbele bindingen en 0 tot 2 additionele heteroatomen gekozen uit O, N en S bevat, welke ring door een zwavelatoom aan A is gebonden, onder vorming van een sulfoniumgroep. In het laatstgenoemde geval waarin de groep met formule 35 39 een heterocyclische ring voorstelt, kan de ring ook gecondenseerd zijn aan een carbocyclische 5- of 6-ring, een fenylring of een hetero- 3301193 17 aryl 5- of 6-ring (die 1 tot 4 0, N of S bevat) en elk van deze gecondenseerde ringen kan ook desgewenst zijn gesubstitueerd.

De alifatische R10- en/of R ^-substituenten zijn bij voorkeur alkyl met 1 tot 6 koolstof atomen, alkenyl met 2 tot 6 kool-5 stofatomen of alkynyl met 2 tot 6 koolstof atomen. Cycloalifatische sub-stituenten zijn bij voorkeur cycloalkylgroepen met 3 tot 6 koolstofatomen, terwijl cyclo-alifatisch-alifatische groepen in het bijzonder cyclo-alkylalkylgroepen betreffen waarin de cycloalkylgroep 3 tot 6 koolstof-atomen heeft en de alkylgroep 1 tot 6 koolstofatomen heeft. Dergelijke 10 alifatische, cycloalifatische en cycloalifatisch-alifatische substituenten kunnen ongesubstitueerd of gesubstitueerd zijn (bij voorkeur door 1 tot 3 substituenten) door de volgende substituenten: hydroxy, alkoxy met 1 tot 6 koolstofatomen, alkanoyloxy met 1 tot 6 koolstofatomen, carboxy, C^-Cg-alkoxycarbony1 (bijvoorbeeld -COOC^H^ of -COOC^H^), ami-15 no, alkylamino met 1 tot 6 koolstofatomen, dialky.laTnj.no waarin elke alkylgroep 1 tot 6 koolstofatomen heeft, alkancylamino met 1 tot 6 koolstofatomen, fenyl, fenyl gesubstitueerd door bij voorkeur 1 tot 3 en liefst 1 tot 2 halogenen, alkoxygroepen met 1 tot 6 koolstofatomen, alkylgroepen met 1 tot 6 koolstofatomen, carboxygroepen, carboxylaIkyl-20 groepen waarin de alkylgroep 1 tot 6 koolstofatomen heeft, aminogroepen, alkylaminogroepen met 1 tot 6 koolstofatomen, dialkylaminogroepen waarin elke alkylgroep 1 tot 6 koolstofatomen heeft of dialkylaminoalkyl-groepen waarin elke alkylgroep 1 tot 6 koolstofatomen heeft, halogeen of oxo.

25 De R1^-en/of -substituenten kunnen ook aryl zijn (aromatische koolwaterstof met 6 tot 10 koolstofatomen), welke in het bijzonder fenyl is. De arylgroep of -groepen kunnen ongesubstitueerd of gesubstitueerd zijn door 1 tot 3, bij voorkeur 1 tot 2 substituenten, gekozen uit halogeen, alkoxy met 1 tot 6 koolstofatomen, alkyl met 1 tot 30 6 koolstofatomen, carboxy, amino, alkylamino met 1 tot 6 koolstofatomen en dialkylamino waarin elke alkylgroep 1 tot 6 koolstofatomen heeft.

wanneer R10 en/of R11 heterocyclyl of heterocyclyl-alifatische groepen voorstellen, is het heterocyclyl-gedeelte een niet-aromatische 4- tot 6-ring die 1 tot 3 heteroatomen, gekozen uit 0, N en 35 S bevat. De alifatische groep, in het geval van heterocyclyl-alifati- sche groepen is bij voorkeur alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen. De hetero- .-01193 18 cyclische ring van dergelijke groepen kan ongesubstitueerd of gesubstitueerd zijn door 1 tot 3, bij voorkeur 1 -tot 2 alkylsubstituenten met 1 tot 6 koolstofatomen of alkoxysubstituenten met 1 tot 6 koolstofatomen.

Wanneer R*° en/of R*1 heteroaryl of heteroaralifatische 5 groepen voorstellen, is het heterocyclische gedeelte een aromatische 6-of 6-ring die 1 tot 3 heteroatomen, gekozen uit O, N en S bevat, en het alifatische gedeelte (bij voorkeur alkyl) heeft 1 tot 6 koolstofatomen.

De heteroarylring van dergelijke substituenten kan ongesubstitueerd of gesubstitueerd zijn door 1 tot 3, bij voorkeur 1 tot2 substituenten, ge-10 kozen uit alkyl met 1 tot 6 koolstof atomen, alkoxy met 1 tot 6 koolstof atomen, carboxy, carboxyalkyl waarin de alkylgroep 1 tot 6 koolstof-atomen heeft, amino, alkylamino met 1 tot 6 koolstofatomen, dialkyl-amino waarin elke alkylgroep 1 tot 6 koolstofatomen heeft, aminoalkyl met 1 tot 6 kool stof atomen en dialkylaminoalkyl waarin elke alkylgroep 15 1 tot 6 koolstofa tomen heeft.

De R^-en R* ^-substituenten kunnen samen met het S ^ waarmee ze verbonden zijn, ook een zwavel-bevattende heterocyclische 4- tot 6-ring vormen die 0-2 dubbele bindingen en 0 - 2 additionele heteroatomen,’ gekozen uit 0, N en S bevat, welke ring met de alkyleen-20 (A) -groep is verbonden door een zwavelatoom, onder vorming van een sul- foniumgroep. De heterocyclische ring die gevormd wordt door de groep met formule 39 kan ongesubstitueerd of gesubstitueerd zijn door 1 tot 3, bij voorkeur 1 tot 2 substituenten, gekozen uit alkyl met 1 tot 6 koolstof atomen, desgewenst gesubstitueerd door 1 tot 3 hydroxy-, alkoxy- met 25 1 tot'6, carboxy-, halogeen-, amino-, alkylamino- met 1 tot 6 koolstof- atomen of dialkylaminogroepen waarin elke alkylgroep 1 tot 6 koolstof-atomen heeft; hydroxy, alkoxy met 1 tot 6 koolstofatomen; alkanoyloxy met 1 tot 6 kool stof atomen; amino; alkylamino met 1 tot 6 koolstofa tomen; dialkylamino waarin elke alkylgroep 1 tot 6 koolstofa tomen heeft; 30 alkanoylamino met 1 tot 6 koolstof atomen; carboxy; alkoxycarbonyl waarin de alkoxygroep 1 tot 6 kool stof atomen heeft; halogeen; oxo; en fenyl.

De heterocyclische ring kan ook gecondenseerd zijn tot een carbocyclische 5- of 6-ring, een fenylring, een heterocyclische 5-of 6-ring (die 1 tot 4 heteroatomen, gekozen uit O, N en S bevat) of een 35 heteroaryl 5- of 6-ring (die 1 tot 4 heteroatomen gekozen uit O, N en S bevat), welke gecondenseerde ringen allen desgewenst gesubstitueerd kun- 83 0119 3 19 nen zijn door 1 tot 3/ bij voorkeur 1 tot 2 van de bovenstaand in verband met de zwavel-bevattende heterocyclische ring beschreven substituenten.

Een bijzonder geprefereerde uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding omvat verbindingen met formule 38 waarin hetzij 5 (a) R*^ en R1* elk onafhankelijk alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen voorstelt, hetzij (b) R en R samen met het S waarmee ze verbonden zijn, een groep met formule 42 of een groep met formule 43 voorstellen; alsmede de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.

10 Voorbeelden van geprefereerde 2-substituenten waarin

R^ en R** alkyl zijn, omvatten de groepen met de formules 44 tot 50. Binnen deze sub-klasse, zijn de geprefereerde verbindingen die waarin A

staat voor -(CH,) - waarin n gelijk is aan 2, 3 of 4, liefst die waarin ^ n 18 A staat voor -CH_CH - en waarbij hetzij (a) R en R samen staan voor * * 8 1 15 HOCH^-C(CH^)=, hetzij (b) R waterstof is en R waterstof, CH^-CH^-» (CH3)2CH-, (CH3)2C(OH)- of CH3CH(0H)- voorstelt.

Bijzondere voorkeur hebben de verbindingen waarin R^ waterstof is en R* staat voor CH3CH(OH)-, liefst verbindingen met de absolute configuratie 5R, 6S, 8R.

20 Een meest geprefereerde uitvoeringsvorm van de onderha vige uitvinding omvat verbindingen met formule 38 waarin de groep met formule 39 staat voor de groep met formule 42, en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan. Binnen deze sub-klasse hébben die verbindingen de voorkeur, waarin A staat voor -(CH_) waarin n gelijk is aan 2, 3 of 4, 1 n 18 25 liefst die waarin A staat voor -CH0CH„- en waarin hetzij (a) R en R sa- ^ ^ 8 1 men staan voor HOCH2-C(CH3)= hetzij (b) R waterstof is en R waterstof, CH3CH2-, (CH3)2CH-, (CH3)2C(OH)- of CH3CH(OS)- voorstelt. Bijzondere voorkeur hebben de verbindingen waarin R waterstof is en R* staat voor CH3CH(OH)-, liefst verbindingen met de absolute configuratie 5R, 6S, 8R.

30 De meest geprefereerde uitvoeringsvorm van de onderhavi- 2 ge uitvinding omvat de verbindingen met dé formule 51, waarin R waterstof, een anionische lading of een conventionele gemakkelijk verwijderba- 2 re carboxyl-beschermingsgroep is, waarbij in het geval dat R waterstof of een beschermingsgroep is, ook een tegen-anion aanwezig is, alsmede far-35 maceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan.

Het zal duidelijk zijn dat wanneer R*^ en R^ in formule Ö 3 0 1 1 9 3 20 38 verschillend zijn, zowel de R als de S optische isomeren van dergelijke verbindingen kunnen worden gevormd alsook epimere mengsels daarvan.

Het wordt beoogd dat de onderhavige uitvinding al dergelijke optische isomeren en epimere mengsels omvat. Ook kan in bepaalde gevallen de 5 6-substituent, bijvoorbeeld zoals in hydroxyethyl, in hetzij de R- hetzij de S-configuratie voorkomen en de resulterende isomeren en epimere mengsels·daarvan worden door de onderhavige uitvinding dan ook omvat.

De carbapenem-derivaten met de algemene formule 38 1 8 worden bereid uit uitgangsmaterialen met formule 52 waarin R en R zo- 2' 10 als bovenstaand gedefinieerd zijn en waarin R een conventionele gemakkelijk verwijderbare carboxyl-beschermingsgroep voorstelt. Verbindingen met formule 52 zijn bijvoorbeeld beschreven in de Europese octrooiaanvrage 38.869 (verbinding 7) en kunnen volgens de daarin beschreven algemene methoden worden bereid.

15 De werkwijze voor het bereiden van verbindingen met formule 38 uit uitgangsmaterialen met formule 52 kan worden samengevat door het op het formuleblad getoonde reactieschema.

De bovenstaand beschreven werkwijze uitwerkend, laat men uitgangsmateriaal met formule 52 reageren in een inert organisch op-20 losmiddel zoals methyleenchloride, acetonitrile of dimethylformamide met ongeveer een equimolaire hoeveelheid difenylchloorfosfaat in tegenwoordigheid van een base zoals diïsopropylethylamine, triëthylamine, 4-dimethylaminopyridine en dergelijke waarbij het tussenprodukt met formule 53 werd verkregen. De acylering om de difenylfosforyloxy vertrekkende 25 groep te vormen op de 2-positie van het tussenprodukt met formule 52, wordt bij voorkeur uitgevoerd bij een temperatuur van ongeveer -20 tot +40°C, liefst bij ongeveer 0°C. Het tussenprodukt met formule 53 kan desgewenst worden geïsoleerd, maar wordt geschikt voor de volgende stap zonder isolatie of zuivering toegepast.

30 Het tussenprodukt met formule 53 wordt vervolgens omge zet in het tussenprodukt met formule 54 door een conventionele vervangings-reactie. Het tussenprodukt met formule 53 kan in reactie worden gebracht met ongeveer een equimolaire hoeveelheid van een mercaptanreagens met de formule HS-A-OH waarin A een rechte of vertakte alkyleengroep met 2 35 tot 6 koolstofatomen voorstelt, in een inert organisch oplosmiddel zoals dioxan, dimethylformamide, dimethylsulfoxyde of acetonitrile, en in te- 830 1 19 3 21 genwoordigheid van een base, zoals dilsopropylethylamine, triëthyl-amine, natriumwaterstofcarbonaat, kaliumearbonaat of 4-diaethylami.no-pyridine. De temperatuur voor de verplaatsing is niet kritisch, maar een geschikt temperatuursbereik loopt van ongeveer -40°C tot +25°C. Het 5 liefst wordt de reactie uitgevoerd terwijl gekoeld wordt, bijvoorbeeld bij ongeveer 0°C.

Het tussenprodukt met formule 54 wordt daarna geacy-leerd met methaansulfonylchloride of een functioneel acyleringsequiva-lent daarvan, zoals methaansulfonzuuranhydride, in een inert organisch 10 oplosmiddel en in tegenwoordigheid van base teneinde de methaansulfo-nyloxy vertrekkende groep van het tussenprodukt met formule 55 te verkrijgen. De acylering wordt uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel zoals tetrahydrofuran, methyleenchloride, acetonitrile of dimethyl-formamide, en in tegenwoordigheid van een geschikte base zoals diisopro-15 pylethylamine, triëthylamine, 4-dimethylaminopyridine en dergelijke.

De reactie kan worden uitgevoerd over een ruim temperatuurbereik, bijvoorbeeld van -40 tot +40°C, maar wordt bij voorkeur onder koeling uitgevoerd, bijvoorbeeld bij ongeveer -30 tot -40°C.

Het tussenprodukt met formule 55 wordt daarna onderwor-20 pen aan een vervangingsreactie teneinde in het tussenprodukt met formule 56 de vertrekkende joodgroep te brengen. Deze bijzondere groep bleek de bereiding van de carbapenem-eindprodukten met formule 38 in hoge mate te vergemakkelijken. De tussenprodukten met de algemene formule 56 omvatten daarom een voorkeursuitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding.

25 De vervanging van de methaansulfonyloxy vertrekkende groep wordt uitgevoerd door het tussenprodukt met formule 55 te laten reageren met een bron voor jodide-ionen in een inert organisch oplosmiddel zoals aceton, dimethylformamide of dimethylsulfoxyde. Elke verbinding die in het gebruikte oplosmiddel ioniseert onder vorming van jodide-30 ionen kan worden gebruikt, bijvoorbeeld een alkalimetaaljodide zoals MAI of KI. De temperatuur voor de vervanging is niet kritisch, maar temperaturen van kamertemperatuur of hoger zijn zeer voordelig om voltooiing van de reactie in een redelijke tijdsperiode te realiseren. De bron voor jodide-ionen wordt gebruikt in een zodanige hoeveelheid dat ongeveer 35 een equivalent of overmaat jodide-ionen ten opzichte van hettussenprodukt met formule 55 wordt verkregen.

830 1 19 3 22

Bereiding van de gewenste carbapenem-derivaten met formule 38 wordt uitgevoerd door een nucleofiele vervanging van de vertrekkende joodgroep van het tussenprodukt met formule 56 door het gewenste sulfide met de algemene formule R^-S-R^. Het tussenprodukt met formule 5 56 wordt in reactie gebracht met tenminste een equivalent, bij voorkeur een overmaat van het gewenste sulfide in een inert organisch oplosmiddel en in tegenwoordigheid van zilverionen. Geschikte inerte organische oplosmiddelen omvatten bijvoorbeeld tetrahydrofuran, dioxan, methyleen-chloride, diglyme, dimethoxyethaan en dergelijke. Elke zilververbinding 10 die in het oplosmiddel in hoge mate ioniseert en zilverionen en een inert anion geeft, kan als bron voor zilverionen worden toegepast, bijvoorbeeld AgC104. In het algemeen wordt bij voorkeur ongeveer een equivalente hoeveelheid (ten opzichte van het tussenprodukt met formule 56) zilverionen gebruikt om de vervanging te vergemakkelijken. De reactie 15 kan worden uitgevoerd over een ruim temperatuurbereik, bijvoorbeeld van ongeveer -25 tot ongeveer +25°C, maar wordt met voorkeur bij ongeveer 0°C uitgevoerd. Het tussenprodukt met formule 57 zal een daarmee verbonden tegenanion hebben (afkomstig van het gebruikte zilverzout) dat in dit stadium vervangen kan worden door een ander tegenanion, bijvoorbeeld 20 een anion dat farmaceutisch aanvaardbaar is, en wel volgens conventionele procedures. Anderzijds kan het tegenion later in de deblokkeringsstap worden verwijderd.

De deblokkeringsstap voor het verwijderen van de car-2' boxyl-beschermingsgroep R van het tussenprodukt met formule 57 wordt 25 uitgevoerd volgens conventionele procedures zoals solvolyse, chemische reductie of hydrogenering. In het geval dat een beschermingsgroep zoals p-nitrobenzyl, benzyl, benzhydryl of 2-naftylmethyl wordt gebruikt, welke door katalytische hydrogenering kan worden verwijderd, kan het tussenprodukt met formule 57 in een geschikt oplosmiddel zoals dioxan-30 water-ethanol, tetrahydrofuran-waterig dikaliumwaterstoffosfaat-isopropa-nol en dergelijke onder een waterstofdruk van 1 tot 4 atmosfeer in tegen-; woordigheid van een hydrogeneringskatalysator zoals palladium op houtskool, palladiumhydroxyde, platinaoxyde en dergelijke worden behandeld bij een temperatuur van 0 tot 50°C gedurende ongeveer 0,24 tot 4 uur.

2' 35 In het geval dat R een groep zoals o-nitrobenzyl is, kan ook fotolyse voor het deblokkeren worden toegepast. Beschermingsgroepen zoals 2,2,2- 8301193 23 trichloroethyl kunnen door milde zinkreductie worden verwijderd. Ook kunnen. andere conventionele carboxyl-beschermingsgroepen volgens aan de deskundigen bekende methoden worden verwijderd. Tenslotte kunnen verbindingen 2* met formule 57 waarin R een fysiologisch hydrolyseerbare ester zoals 5 acetoxymethyl, ftalidyl, indanyl, pivaloyloxymethyl, methoxymethyl enz. voorstelt, zoals bovenstaand is opgemerkt, direct aan de gastheer zonder deblokkering worden toegediend omdat dergelijke esters in vivo onder fysiologische omstandigheden worden gehydrolyseerd.

1 8

Het zal duidelijk zijn dat wanneer de R -en/of R -sub-10 stituent of de heteroaromatische nucleofiele groep die met substituent A is verbonden, een functionele groep bevatten die het beoogde reactie-verloop zou kunnen verstoren, deze groep beschermd kan worden door een conventionele blokkeringsgroep en vervolgens later kan worden gedeblokkeerd om de gewenste functionele groep terug te krijgen. Geschikte blok-15 keringsgroepen en procedures voor het introduceren en verwijderen van dergelijke groepen zijn aan de deskundigen welbekend.

Zoals in het geval van andere β-lactam-antibiotica, kunnen verbindingen met de algemene formule 38 volgens bekende procedures worden omgezet in farmaceutisch aanvaardbare zouten die voor doeleinden 20 van de onderhavige uitvinding in hoge mate equivalent zijn aan de niet in zoutvorm verkerende verbindingen. Men kan derhalve bijvoorbeeld een 2 verbinding met formule 38 waarin R een anionische lading voorstelt, oplossen in een geschikt inert oplosmiddel en daarna een equivalent van een farmaceutisch aanvaardbaar zuur toevoegen. Het gewenste zuuradditie-25 zout kan volgens conventionele procedures worden gewonnen, bijvoorbeeld oplosmiddelprecipitatie, lyofilisatie enz. Wanneer andere basische of zure functionele groepen in de verbinding met formule 38 aanwezig zijn, kunnen op soortgelijke wijze farmaceutisch aanvaardbare base-additiezou- ten en zuuradditiezouten volgens bekende methoden worden bereid.

2 30 Een verbinding met formule 38 waarin R waterstof is of een anionische lading voorstelt, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, kaïn eveneens volgens conventionele procedures worden omge- 2 zet in een overeenkomstige verbinding waarin R een fysiologisch hydro- 2

lyseerbare estergroep is, of kan een verbinding met formule 38 waarin R

35 een conventionele carboxyl-beschermingsgroep is, worden omgezet in de 2 overeenkomstige verbinding waarin R waterstof, een anionische lading of 8301193 24 een fysiologisch hydrolyseerbare estergroep voorstelt, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

De nieuwe carbapenem-derivaten met de algemene formule 2 38 waarin R waterstof, een anionische lading of een fysiologisch hydro-5 lyseerbare carboxyl-beschermingsgroep voorstelt, of de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, zijn krachtige antibiotica, die werkzaam zijn tegen verscheidene gram-positieve en gram-negatieve bacteriën en die bijvoorbeeld kunnen worden gebruikt als toeslagen voor diervoeder om de groei te bevorderen, als conserveringsmiddelen in voeding, als bacterici-10 den in industriële toepassingen, bijvoorbeeld in verf op waterbasis en in het witte water van papierfabrieken om de groei van schadelijke bacteriën te remmen en als desinfecteringsmiddelen voor het vernietigen of remmen van de groei van schadelijke bacteriën op medische en tandheelkundige apparatuur. Ze zijn echter bijzonder bruikbaar in de behandeling 15 van infectieziekten in mensen en andere dieren, welke door gram-positieve of gram-negatieve bacteriën worden veroorzaakt.

De farmaceutisch actieve verbindingen volgens de uitvinding kunnen alleen worden toegepast of worden geformuleerd als farmaceutische samenstellingen welke naast de actieve carbapenem-ingrediënt 20 een farmaceutisch aanvaardbare drager of verdunningsmiddel omvatten. De verbindingen kunnen op verscheidene wijzen worden toegediend; daarvan zijn het belangrijkst de orale, topicale of parenterale (intraveneuze of intramusculaire injectie) toediening. De farmaceutische samenstellingen kunnen in vaste vorm verkeren, zoals capsules, tabletten, poeders enz.

25 of in vloeibare vorm zoals oplossingen, suspensies of emulsies. Samenstellingen voor injectie, de geprefereerde toedieningsroute, kunnen in de vorm van doseringseenheden worden bereid in ampullen of in houders voor meerdere doses en kunnen formuleringsmiddelen bevatten zoals suspen-deermiddelen, stabiliseringsmiddelen en dispergeringsmiddelen. De samen-30 stellingen kunnen in de gereed-voor-gebruik-vorm zijn of in de vorm van een poeder dat op het moment van toediening met een geschikt vehiculum zoals steriel water moet worden gereconstitueerd.

De toe te dienen dosering hangt in grote mate af van de desbetreffende verbinding die gebruikt wordt, de desbetreffende geformu-35 leerde samenstelling, de toedieningsroute, de aard en toestand van de gastheer en de desbetreffende plaats en organisme dat onder behandeling 8301193 25 staat. Keuze van de bepaalde geprefereerde dosering en toedieningsroute wordt dan aan de discretie van de therapeut overgelaten. In het algemeen kunnen de verbindingen echter parenteraal of oraal aan tot de zoogdieren behorende gastheren worden toegediend in een hoeveelheid van ongeveer 5 5 tot 200 mg/kg/dag. Toediening wordt gewoonlijk uitgevoerd in gesplitste doses, bijvoorbeeld drie tot vier keer- per dag.

Teneinde de krachtige antibacteriêle werkzaamheid met breed spectrum van de carbapenem-verbindingen volgens de onderhavige uitvinding te illustreren, zowel in vitro als in vivo, alsmede de lage toxi-10 citeit van de verbindingen, worden onderstaand biologische gegevens verstrekt voor de geprefereerde carbapenem-verbinding volgens de onderhavige uitvinding, d.w.z. 3-[2-{1-tetrahydrothiofenium)ethylthio]-6a-[1-(R) -hydraxyethyl ] -7-oxo-l-azabicyclof 3.2.0 ]hept-2-een-2-carbcacylaat waarvan de bereiding in voorbeeld I is beschreven.

15 Werkzaamheid in vitro

Een monster van de bovenstaand geïdentificeerde carbapenem-verb inding na oplossing in water en verdunning met voedingsbouillon bleek de volgende minimum remmende concentraties (M.I.C.) in microgram/ ml tegen de vermelde microórganismen te vertonen, zoals vastgesteld werd 20 door een incubatie gedurende een nacht bij 37eC door buisverdunning. Ter vergelijking werd N-formimidoyl-thienamycine opgenomen.

In Vitro

Antibacteriêle werkzaamheid van het carbapenem _Derivaat van voorbeeld I_ MIC (mcg/ml)_

Organisme Nieuwe verbinding N-Formimidoyl-thienamy- _ cine S. pneumoniae A-9585 0,002 0,004 S. pyogenes A-9604 0,004 0,001 S. aureus A-9537 0*008 0,004 30 - 7 7 S. aureus + 50% serum A-9537 0,03 0,016 S. aureus/ (Pen-res.) A-9606 0^016 0,008 35 S. aureus (Meth-res.) A15097 2 0,5 8301193 26 (Vervolg tabel) ^ MIC (mcg/ml)

Organisme Nieuwe verbinding N-Formimidoyl-thienamy- _cine_ S. faecalis A20688 0,5 0,5 5 S. coli (10“4 dil.) A15119 - 0,03 0,016 E. coli C10‘3) A15119 0,06 o ,03 E. coli 10 —2 (10 n A15119 0,06 0,06 E. coli CIO"4) A2Q341-1 0,03 0,03 E. coli (10~3) A20341-1 0.03 0,03 E. coli (1θ“2) A20341-1 0?06 0,13 K. pneumoniae A-9664 0,06 0,13 K. pneumoniae A20468 0,13 0,06 20 P- mirabilis A-9900 0,13 0,06 P. vulgaris A21559 0,03 0,03' P. morganii A15153 0,06 0,13 P. rettqeri A22424 0,25 0,25 S. marcescens A2QQ19 0,06 0,03 25 E. cloacae a-9659 0,13 - . 0,06 E. cloacae A-9656 0,13 0,06 P. aeruginosa A-9843A 2. 1 P. aeruginosa A21213 0,25 0,25 H. influenzae A-9833 8 16 30 H. influenzae A20178 8 32 H. influenzae A21518 8 32 H. influenzae A21522 8 32 B. fraqilis A22862 0,06 0,016 B. fraqilis A22053 0,06 0,06 35 B. fraqilis A22696 0,25 0,13 B. fraqilis A22863 0,06 1 830 1 19 3 27 * Werkzaamheid in vivo

Het therapeutische rendement in vivo van de verbinding volgens voorbeeld I en N-formimidoyl-thienamycine na intramusculaire toediening aan muizen die experimenteel waren geïnfecteerd met ver-5 scheidene organismen, wordt in de volgende tabel getoond. De PD^q (dosis in mg/kg, die nodig is om bescherming aan 50% van de geïnfecteerde muizen te verlenen) is aangegeven.

8301193 28 s s * Φ a> 3 3 cm m o s <u * i — -3 c o cn Ai ai σ -w •ca ‘Ui 3

•H OOM

3 H cm Λ S cu rti a> B Ό o> a> h * 5 * -

Ό Sa) j, in (d ή S

y o s * “i j. λοοφ

gj 13 -2 Γ"· )* ·* * 0) 'ï N

aj-woe«s^f \ a\ m ** Λ o -3 +j S £ ΑΑ^ΐ-κίΛΙΙ^'νΐ aai ai —sl o cn <n m vo o o aJ ^ 8 m m 3 s rj - m e ii o <u ej id

Η N Ή H S 2 S

OJ ü> l & Ó d1 Φ & gg? oo T3 *5· s σι 3 c ω < <u (dm S s 6· C 0) * n 3 3 0-3 tJl r—I ITJ jJO ffl a aj !> o* σι e) η Φ H m m -3 h cm ® < i λ Sd ό <u >σ λ ·η η , * Αί C^'OCJ- - -3 CM Η ίο λ c ο) Λ Sri01 J2 V. *r4 Λ βΛ __ S Γ*·» ai ολ 3 «η \ο «nt^mr-tn \o®cn , co μ ί inn 0 * Α Λ is Λ Λ. «\ ·\ *\ Η’ίδ 0)§>> o^r-finrlr^mco ΠΙΠΟ <=><-1 u ^ < •Η 3 (Ij U * —· £ m σ 3 3 3 ui (I) Ο S cfi 3 tg t ιΟ ^ jj 3 +J 3 CM Τ3

It;,. +* < s

Sirt'3 W»O'°O'0tiïr',0'0'^,’,3,*',T' ·3 +j^5loooeoooooooo φ a> 3 M S r—i«HiHr-4iHr—I ö "Ί *—j •h a) tn a) -3 r-f a, 5 rt c X X * * * * X *. *XXX Έ al~ Ό 0-3 3 a)30> ΗνοΓ*Μ,Μ·Μ,ηΓ*σ\(ηη(η ϊ fi fi C U-t fd M _ -H ® H 3 3 0 S3 h -2· a) aj 3

Cn NO

fi Ή U*) 3 ·.·.’. 32-

Ai ' S 3 n 3 · a> n S I «β νσσ»·*ι·σ)θσ\Γ*σ\ιηη<-ΐσ» 5 rg θΓ-ί«3ιΛθιηνο·^·η*^·®σ> > 3 UjH «Jiee»mHHP10B^in φ σ*»η<Λσ»<Λ«Ηιηιηοσ\σο 2 ..

I I »—t I 1 I ΓΜ rH »—t ΓΜ Ι ΓΜΓΜ § J

φ > s £ , 0) 0) ο Ο θίβ«β|«β ST-g 3 ld» c tn w ». & w m *r4 *H oï *H Ή Φ O O O h G<U"rH-H3-l-^iUGeC ΦΦ 0) O Vi φ C BJ -<-i -Η -H 'ne 3 goxinjcrnitucrjcroi m3 <u (Dt-i3(d(dt7-P&U3S3 -H.3 S J4«H<üOJ4tH4JHH’MHV4 30) 2 30CeH*H3<u0flj<ua><j) 3 Λ C «eoaOg>HS.Hte«io o +j

(tj ·Η <D

tjï ····««····« pf r* £ Μ»«&3β.0<0.2αΐα·α.0* · * 83 0 1 1 9 3 29

Toxiciteit.

De toxiciteit van de verbinding volgens voorbeeld I na intracraniële toediening aan muizen werd vastgesteld en wordt in de volgende tabel getoond.

5 Toxiciteit na intracraniële toedie- ning aan muizen_

Verbinding x LD5Q (mg/kg) Hoogste dosis (mg/kg) zonder klinische tekenen van _ _ toxiciteit_ 10 verbinding vlg. vb. I >40 ^ 5 N-formimidoyl thienamycine 32 ^ 5 gemiddelde van 25 muizen/verbinding 15 Bloedspiegels in muizen na intramusculaire toediening

Bloedspiegels en de halfwaardetijd van de verbinding volgens voorbeeld I na intramusculaire toediening van 20 mgAg in muizen worden in de onderstaande tabel getoond.

Bloedspiegel (,ug/ml)

20 Verbinding 10 20 30 45 60 90 xtl/2 xx AUC

_ minuten na toediening_ (min) (^ug.h/ml) vlg. vb.I 14,7 13,5 8,7 3,2 0,9 <0,6 9 7,4 N-formimidoyl thienamycine 12,6 9,9 7,3 2,6 0,7 <0,3 9 6 25 De verbindingen werden opgelost in een 0,1 M fosfaat- buffer met een pH van 7.

De waarden zijn van een enkelvoudige test; per verbinding werden vier muizen gebruikt, x tl/2 duidt op de halfwaardetijd in munuten 30 xx AUC duidt op het oppervlak onder de kromme.

Urinaire terugwinning

De urinaire terugwinning van de verbinding van voorbeeld I na intramusculaire toediening (20 ml/kg) aan muizen, wordt in de volgende tabel getoond.

830 1 1 9 3 30

Urinaire terugwinning na intramusculaire toediening van 20 mg/kg aan muizen_ 5 Percentage teruggewonnen dosis 0-3 3-6 6- 24 0- 24

Verbinding uren na toediening_

Verbinding volgens voorbeeld I 15/6 2,1 <0,2 17,7 ± 2,9 10 N-formimidoyl thienamycine 12,1 0,1 <0,1 12,2±3,6

De verbindingen werden opgelost in 0,1 M fosfaatbuffer met een pH van 7. De waarden zijn van een enkelvoudige test; per verbinding 4 muizen.

De onderhavige uitvinding wordt aan de hand van de 15 volgende voorbeelden, die niet beperkend zijn bedoeld, nader toegelicht. Voorbeeld I

Bereiding van 3-[ 2- (1-tetrahydrothiofenium) ethylthio ] -6a-[ 1-(R) -hydroxy-ethyl3-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-een-2-carboxylaat met formule 58 A. p-Nitrobenzyl 3-(2-hydroxyethylthio)-6a-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-20 1-azabicyclo [3.2.03hept-2-een-2-carboxylaat met formule 60 (zie reactie A, waarin pNB = p-nitrcbenzyl).

Een oplossing van 1,69 g (4,85 mmol) p-nitrobenzyl 6a-[1- (R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo (3.2.0)hept-2-een-2-carbo-xylaat met formule 59 in 20 ml acetonitrile werd onder een stikstofatmos-25 feer tot 0°C gekoeld. Een oplossing van 726 mg (7,18 mmol) dixsopropyl-ethylamine in 2 ml acetonitrile werd toegevoegd, gevolgd door druppelsgewijze toevoeging van 1,51 g (5,60 mmol) difenyl-chlorofosfaat in 12 ml acetonitrile in een periode van 3 minuten. De verkregen oplossing werd gedurende 20 minuten bij 0°C geroerd, waarbij p-nitrobenzyl 3-(difenyl-3 0 fosforyloxy)-6a-(1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo (3.2.0) hept-2-een-2-carboxylaat werd verkregen. Aan deze oplossing werd een oplossing toegevoegd van 726 mg (7,18 mmol) dixsopropylethylamine in 2 ml acetonitrile, gevolgd door een oplossing van 439 mg (5,63 mmol) 2-mercapto-ethanol in 2 ml acetonitrile. De reactieoplossing werd gedurende 3 uur 35 bij 0°C geroerd en daarna verdund met 200 ml ethylacetaat en gewassen met 200 ml water, 100 ml 20%'s waterig H^P04, en pekel. Verdamping van de boven MgSO^ gedroogde oplossing gaf een semivaste stof die met methyleen- 8301193 31 chloride werd fijngewreven en gefiltreerd werd, waarbij l,2g(61%'s opbrengst) van het titelprodukt met formule 60 als een witte amorfe vaste stof werd verkregen.

NMR (DMS0-d6) $: 1,20 (3H, d, J=6,0 Hz), 2,9 - 3,2 (9H,m), 5,22(lH, 5 d, J=8,5 Hz) en 8,23 (2H, d, J=8,5 Hz); ir (KBr) ^max: 3500, 1770 en 1700 cm”1; Anal, berekend voor C^2qN2°7Sz C: 52,93; H: 4,94; N: 6,86; S: 7,85. Gevonden: C: 52,83; H: 4,90; N: 6,42; S: 8,31.

B. p-Nitrobenzyl 3- (2-methaansulfonyloxyethylthio) -6a-f 1- (R) -hydroxy-ethyl]-7-oxo-l-azabicyclo (3.2.0)hept-2-een-2-carboxylaat met for-10 mule 61 (zie reactie B)

Aan een oplossing van 4,2 g (10,3 mmol) van de verbinding met formule 60 in 200 ml tetrahydrofuran werd bij -40°C 1,3 g (11,3 mmol) methaansulfonylchloride toegevoegd, gevolgd door druppelsgewijze toevoeging van 1,26 g (12,4 mmol) triSthylamine in 5 ml tetrahydrofuran. 15 Het reactiemengsel werd gedurende 5 uur bij -40°C geroerd, daarna gedurende 2 uur bij -30°C onder een stikstof atmosfeer geroerd en daarna in een mengsel van 700 ml ethylacetaat en 1000 ml 5%'s waterig fosforzuur uitgegoten. De organische laag werd gewassen met pekel, gedroogd boven MgSO^, gefiltreerd en gecondenseerd tot een siroop. Dit materiaal werd 20 gezuiverd door silicagel-kolomchramatografie (elutie met methyleenchlo-ride-ethylacetaat (3:1 v/v)) waarbij 3,55 g (75% opbrengst) van de ti-telverbinding met formule 61 als een witte amorfe vaste stof werd verkregen.

NMR (CDC13) $ : 1,25 (3H, d, J=6,0 Hz), 3,05 (3H, s), 3,06 - 3,40 25 (5Ξ, m), 4,05 - 4,40 (4H, m), 5,25 (1H, d, J=14,0 Hz), 5,50 (1H, d, J=14,0 Hz), 7,70 (2H, d, J=8,5 Hz) en 8,23 (2H, d, J*8,5 Hz); ir (KBr) y max: 3400, 1770 en 1600 cm 1. Anal'. berekend voor cigH22N2°9S2: C: 46,90; H: 4,56; N: 5,76, Gevonden: C: 46,52; H: 4,32; N: 5,91.

C. p-Nitrobenzyl 3-(2-jodoëthylthio)-6α-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-axo-l-30 azabicyclo(3.2.0)hept-2-een-2-carboxylaat met formule 62 (zie reactie C)

Een oplossing van 350 mg (0,72 mmol) van het tussen-produkt met formule 61 en 216 ml (1,4 mmol) natriumjodide in 20 ml ace-ton werd gedurende 4 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Verdamping van 35 de aceton gaf een witte amorfe vaste stof die in 10 ml ether - 10 ml water werd gesuspendeerd. Filtratie van de witte vaste stof en drogen on- 8301193 32 der vacuum gaf 300 mg (80% opbrengst) van de titelverbinding met formule 62 als een wit amorf poeder.

NMR (DMSO-d6) jj : 1,18 (3H, d, J=6,0 Hz), 3,20 - 3,60 (7H, m), 3,80 -4,25 (2H, m), 5,10 (1H, d, J=5,5 Hz), 5,25 (1H, d, J=12,0 Hz), 5,45 5 (1H, d, J=12,0 Hz), 7,70 (2H, d, J=8,5 Hz) en 8,27 (2H, d, J=8,5 Hz); ir (KBr) y max: 3500, 1768 en 1700 cm S Anal, berekend voor C18HigN206I: C: 41,71; H: 3,70; N: 5,41; I: 24,48, gevonden: C: 42,10; H: 3,75; N: 5,97; I: 23,20.

D. 3-[ 2- (1-Tetrahydrothiof enium) ethylthio]-6ot-[ 1-(R) -hydroxyethyl ] -7-10 oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-een-2-carboxylaat met formule 58 (zie reactie D)

Aan een oplossing van 104 mg,. 0,2 mmol p-nitrobenzyl 3-(2-jodoëthylthio) -6a-[ 1-(R) -hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[ 3.2.0]hept-2-een-2-carboxylaat in 5 ml tetrahydrofuran werd 0,3 ml, 0,35 mmol te-15 trahydrothiofeen toegevoegd, gevolgd door een oplossing van 60 ml, 0,3 mmol zilverperchloraat in 0,5 ml tetrahydrofuran. Het mengsel werd gedurende 60 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verdampt, waarbij de verbinding met formule 63 als een gele gom werd verkregen. Deze gom werd met 100 ml CELITE gedigereerd 20 waarbij een amorfe vaste stof werd verkregen.

-1 IR (KBr) Y max: 3400, 1772, 1700 en 1100 cm . Zonder enige verdere zuivering, werd de verbinding met formule 63 gehydrogeneerd op de volgende wijze: Aan een gesuspendeerde oplossing van de verbinding met formule 63 in 20 ml ether en 20 ml tetrahydrofuran werd een oplossing 25 toegevoegd van 40 mg, 0,4 mmol kaliumbicarbonaat en 35 mg, 0,2 mmol di-basisch kaliumfosfaat in 20 ml water. Daarna werd 120 mg 10%'s palladium op houtskool toegevoegd en werd het mengsel gedurende 60 minuten op de Parr schudmachine bij 40 psi (2,8 x 105 Pa) gehydrogeneerd. Het mengsel werd daarna gefiltreerd en de katalysator werd met twee keer 5 ml 30 water gewassen. De gecombineerde filtraat- en wasvloeistoffen werden met twee keer 50 ml ether geëxtraheerd en daarna gelyof iliseerd, waarbij een geel poeder werd verkregen. Dit ruwe materiaal werd gezuiverd op een C,„ BONDAPAK omgekeerde fasekolom (7 g) (Waters Associates), waar- 18 5 bij met water onder een druk van 8 psi (0,55 x 10 Pa) werd geëlueerd.

35 Elke fractie (15 ml) werd door hoge-druk-vloeistofchromatografie. onderzocht, en fracties met een ultraviolet absorptie \ van 300 nm wer- max 830 1 19 3 33 den verzameld en gelyofiliseerd, waarbij 12 mg (18% opbrengst, gebaseerd op de verbinding met formule 62) van het titelprodukt als een witte vaste stof werd verkregen.

NMR (D»0) ΰ 1/23 (3H, d, J=6,0 Hz), 2,25 - 2,45 (4H, m) , 3,0 - 3,70 Z -1 5 (11H, m), 3,95 - 4,30 (2H, m); ir (KBr) fmax: 3400, 1760 en 1590 cm .

UV X (CE CE.QE) 289 nm ( £ = 6200).

dSLX m » 830 1 19 3

Claims (42)

1. 8
2. 1. Verbinding met formule 38, waarin R waterstof is en R* gekozen is uit de groep waterstof; gesubstitueerd en ongesubstitueerd: alkyl, alkenyl en alkynyl met 1 tot 10 koolstofatomen; cycloalkyl en cycloalkylalkyl met 3 tot 6 koolstofatomen in de cycloalkylring en 1 tot 5 6 koolstofatomen in de alkylgroepen; fenyl; aralkyl, aralkenyl en aralky- nyl waarbij de arylgroep fenyl is en het alifatische gedeelte 1 tot 6 koolstofatomen heeft; heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl en hetero-cyclylalkyl waarbij het heteroatoam of de heteroatomen in de bovenstaand genoemde heterocyclische groepen gekozen zijn uit 1 tot 4 zuurstof-, 10 stikstof- of zwavelatomen en de met genoemde heterocyclische groepen verbonden alkylgroepen 1 tot 6 koolstofatomen hebben; waarbij de substituent of substituenten voor de bovenstaand genoemde groepen onafhankelijk gekozen worden uit de groep alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, desgewenst gesubstitueerd door amino, halogeen, hydroxy of carboxyl; 15 halogeen; -OR3 3 4 -OCONR R -conr3r4 -NR R 3 4 3
3. 20 -C(NR R ) =NR -so9nr3r4 ^ 3 4 -NHCONR R r3conr4- -C02r3 25 =0 -OCOR3 -SR3 -SOR9 9 -so2r
4. 30 -CN -3 3 -0S03R -OSO.R3 3^ 4 -NR S02R 8301193 3 3 '4 -NR C(R )=NR -nr3co2r4 -no2 waarbij met betrekking tot de bovenstaand genoemde substituenten, de 3 4 5 groepen R en R onafhankelijk gekozen worden uit waterstof; alkyl, alkenyl en alkynyl met 1 tot 10 koolstofatomen; cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl en alkylcycloalkyl met 3 tot 6 koolstofatomen in de cycloalkyl-ring en 1 tot 6 koolstofatomen in de alkylgroepen; fenyl; aralkyl, aralkenyl en aralkynyl waarbij de arylgroep fenyl is en het alifatische 10 gedeelte 1 tot 6 koolstofatomen heeft? en heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl en heterocyclylalkyl waarbij het heteroatoom of de hetero-atomen in de bovenstaand genoemde heterocyclische groepen gekozen worden uit 1 tot 4 zuurstof-, stikstof- of zwa vela tomen en de met genoemde heterocyclische groepen verbonden alkylgroepen 1 tot 6 koolstofatomen 3 4 15 hebben, of R en R samen met de stikstof waaraan tenminste een van hen is gebonden, een stikstof-bevattende heterocyclische 5- of 6-ring kunnen 9 3 vormen? R is zoals gedefinieerd voor R , behalve dat het geen waterstof 1 8 kan zijn? of waarbij R en R samen staan voor alkylideen met 2 tot 10 koolstofatomen of alkylideen met 2 tot 10 koolstofatomen, gesubstitueerd 20 door hydroxy? A staat voor rechte of vertakte alkyl een met 2 tot 6 kool-2 stof atomen; R waterstof, een anionische lading of een conventionele gemakkelijk verwijderbare carboxyl-beschenningsgroep voorstelt, waarbij 2 in het geval dat R waterstof of een beschermingsgroep is, tevens een tegenanicm aanwezig is, en R^ en R** elk onafhankelijk staat voor 25 (a) alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, alkenyl met 2 tot 6 koolstofatomen, alkynyl met 2 tot 6 koolstofatomen, cycloalkyl met 3 tot 6 koolstofatomen of cycloalkylalkyl met 3 tot 6 koolstofatomen in de cycloalkyl-ring en 1 tot 6 koolstofatomen in de alkylgroep, welke alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, cycloalkyl- of cycloalkylalkylgroep desgewenst ge-30 substitueerd is door 1 tot 3 substituenten, die onafhankelijk gekozen worden uit hydroxy, alkoxy met 1 tot 6 koolstofatomen, alkanoyloxy met 1 tot 6 koolstofatomen, peroxy, alkoxycarbonyl waarbij de alkoxygroep 1 tot 6 koolstofatomen heeft, amino, alkylamino met 1 tot 6 koolstofatomen, dialkylamino waarbij elke alkylgroep 1 tot 6 koolstofatomen heeft, 35 alkanoylamino met 1 tot 6 koolstofatomen, fenyl, fenyl gesubstitueerd door 1 tot 3 halogeen, alkoxy met 1 tot 6 koolstofatomen, alkyl met 1 tot 8301193 6 koolstof atomen, carboxy, carboxyalkyl waarbij de alkylgroep 1 tot 6 kool stofa tomen heeft, amino, alkylamino met 1 tot 6 koolstofatomen, dialkylamino waarbij elke alkylgroep 1 tot 6 koolstofatomen heeft of di-alkylaminoalkyl waarin elke alkylgroep 1 tot 6 koolstofatomen heeft, ha-5 logeen of oxo; (b) fenyl, desgewenst gesubstitueerd door 1 tot 3 halogeen, alkoxy met 1 tot 6 koolstofatomen, alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, carboxy, amino, alkylamino met 1 tot 6 koolstofatomen of dial-kylaminogroepen waarbij elke alkylgroep 1 tot 6 koolstofatomen heeft; 10 (c) heterocyclyl of heterocyclylalkyl waarbij de hete- rocyclische groep een 4- tot 6-ring is met 1 tot 3 heteroatomen gekozen uit O, N en S en de alkylgroep 1 tot 6 koolstofatomen heeft, welke he-terocyclyl-of heterocyclylalkylring desgewenst gesubstitueerd is door 1 tot 3 alkylgroepen met 1 tot 6 koolstofatomen of alkoxygroepen met 1 15 tot 6 koolstofatomen; of (d) heteroaryl of heteroaralkyl waarbij de heterocyclische groep een aromatische 5- of 6-ring met 1 tot 3 heteroatomen gekozen uit O, N en S is en de alkylgroep 1 tot 6 koolstofatomen heeft, welke heteroaryl- of heteroaralkylring desgewenst gesubstitueerd is door 20 1 tot 3 alkylgroepen met 1 tot 6 koolstofatomen, alkoxygroepen met 1 tot 6 koolstofatomen, carboxygroepen, carboxyalkylgroepen waarin alkyl 1 tot 6 koolstofatomen heeft, aminogroepen, alkylaminogroepen.,met t tot 6.'koolstofatomen, dialkylaminogroepen waarin elke alkylgroep 1 tot 6 koolstofatomen heeft, aminoalkylgroepen met 1 tot 6 koolstofatomen of 25 dialkylaminoalkylgroepen waarin elke alkylgroep 1 tot 6 koolstofatomen heeft; of waarbij R^ en R^ samen met het S ^ waaraan ze gebonden.zijn, een zwavel-bevattende heterocyclische 4- tot 6-ring vormen welke 0 tot 2 dubbele bindingen en 0 tot 2 additionele heteroatomen gekozen uit o, N en S bevat, welke ring door een zwavelatoom aan A is gebonden, onder vor-30 ming van een sulfoniumgroep, waarbij de heterocyclische ring desgewenst gesubstitueerd is door 1 tot 3 substituent en, die onafhankelijk gekozen zijn uit alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, desgewenst gesubstitueerd door 1 tot 3 hydroxy , alkoxy met 1 tot 6 koolstofatomen, carboxy, halogeen, amino, alkylamino met 1 tot 6 koolstofatomen of dialkylamino-35 groepen waarin elke alkylgroep 1 tot 6 koolstofatomen heeft, hydroxy, alkoxy met 1 tot 6 koolstofatomen, alkanoyloxy met 1 tot 6 koolstofato- 8301193 men, amino, alky lam ino met 1 tot 6 koolstofa tomen, dialky lamino waarin elke alkylgroep 1 tot 6 koolstofa tomen heeft, alkanoy lamino met 1 tot 6 koolstof atomen, carbaxy, alkoxycarbonyl waarin de alkoxygroep 1 tot 6 koolstofatomen heeft, halogeen, oxo of fenyl; of waarbij de hetero-5 cyclische ring met formule 39 gecondenseerd is aan een carbocyclische 5- of 6-ring, een fenylring, een heterocyclische 5- of 6-ring of een heteroaryl 5- of 6-ring, waarbij al deze ringen desgewenst gesubstitueerd kunnen zijn door 1 tot 3 van de bovenstaand voor de ring met formule 39 vermelde substituent en; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daar-10 van. * 1
5. 2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R waterstof, CZ^CE^-, (CH^CH-, {CH^^CCOH)- of CH^CHiOH)- voorstelt.
6. 3. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat 1 8 R en R samen staan voor HCCH_-C(CH.,) =. M J 1 15 4. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R staat voor CH*CS(OH)-. J 1
7. 5. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R staat voor CH^CHÉOH) - en de absolute configuratie 5R, &S, 8R is.
8. 6. Verbinding volgens een van de conclusies 1-5, met 20 het kenmerk, dat A staat voor -CH_CH„-. 4 4· Q
9. 7. Verbinding met formule 38, waarin R waterstof is en R1 gekozen is uit de groep waterstof; gesubstitueerd en ongesubstitueerd: alkyl, alkenyl en alkynyl met 1 tot 10 koolstofatomen; cycloalkyl en cycloalkylalkyl met 3 tot 6 koolstofatomen in de cycloalkylring en 1 25 tot 6 koolstofatomen in de alkylgroepen; fenyl; aralkyl, aralkenyl en aralkenyl waarbij de arylgroep fenyl is en het alifatische gedeelte 1 tot 6 koolstofatomen heeft; heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl en he-terocyclylalkyl waarbij het heteroatoom of de heteroatomen in de bovenstaand genoemde heterocyclische groepen gekozen zijn uit 1 tot 4 zuur-30 stof-, stikstof- of zwavelatomen en de met genoemde heterocyclische groepen verbonden alkylgroepen 1 tot 6 koolstofatomen hebben; waarbij de substituent of substituenten voor de bovenstaand genoemde groepen onafhankelijk gekozen worden uit de groep alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, desgewenst gesubstitueerd door amino, halogeen, hydroxy of carboxyl; 35 halogeen; -OR3 8301193 4 3 4 -OCONR R -conr3r4 -nr3r4 3 4 3 -C (NR R )=NR 3 4
10. 5 -SO,NR R * 3 4 -NHCONR R 3 4 R CONR - -co2®3 =0 3
11. 10 -OCOR -SR3 -SOR9 -so2r9 -ON
12. 15 -N3 -OSO-R3 J 3 -OSO,R 1 4 -NR SO,R 3 ^3 4 -NR C(R )=NR
13. 20 -NR3C02R4 -N°2 waarbij met betrekking tot de bovenstaand genoemde substituenten, de 3 4 groepen R en R onafhankelijk gekozen worden uit waterstof; alkyl, alkenyl. en alkynyl met 1 tot 10 koolstof atomen; cycloalkyl, cycloalkyl-25 alkyl en alkylcycloalkyl, met 3 tot 3 kool stofa tomen in de cycloalkyl- ring en 1 tot 6 koolstofatomen in de alkylgroepen; fenyl; aralkyl, aralke-nyl en aralkynyl waarbij de arylgroep fenyl is en het alifatische gedeelte 1 tot 6 koolstofa tomen heeft; en heteroaryl, heteroaralkyl, hetero-cyclyl en heterocyclylalkyl waarbij het heteroatoom of de heteroatomen 30 in de bovenstaand genoemde heterocyclische groepen gekozen worden uit 1 tot 4 zuurstof-, stikstof- of zwavelatomen en de met genoemde heterocyclische groepen verbonden alkylgroepen 1 tot 6 kool stofa tomen hebben, 3 4 of R en R samen met de stikstof waaraan tenminste één van hen is gebonden, een stikstof-bevattende heterocyclische 5- of 6-ring kunnen vor-9 3 35 men; R is zoals gedefinieerd voor R , behalve dat het geen waterstof kan 1 83 0 1 1 S 3 8 zijn; of waarbij R en R samen staan voor alkylideen met 2 tot 10 kool- atomen of alkylideen met 2 tot 10 koolstofatomen, gesubstitueerd door hydroxy; A staat voor recht of vertakt alkyleen met 2 tot 6 koolstofato-2 men; R waterstof, een anionische lading of een conventionele gemakkelijk verwijderbare carboxyl-beschermingsgroep voorstelt, waarbij in het 2 5 geval dat R waterstof of een beschermingsgroep is, tevens een tegen-anion aanwezig is, en R*^ en R^ elk onafhankelijk alkyl met 1 tot 6 koolstofatamen voorstelt; of waarbij en R^* samen met het S ® waarmee ze verbonden zijn, een groep met formule 42 of een groep met formule 43 voorstellen; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
14. 8. Verbinding volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat R1 waterstof, CEjCHj-, (CH^CH-, (CH^CCOH)- of CH3CH(OH)- voorstelt.
15. 9. Verbinding volgens 7, met het kenmerk, dat R1 en R8 samen staan voor HOCH^-CCCH^) =.
16. 10. Verbinding volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat 15 R* staat voor CH^CHiOH)-.
17. 11. Verbinding volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat R* staat voor CH^CH(OH) - en de absolute configuratie 5R, 6S, 8R is.
18. 12. Verbinding volgens een van de conclusies 7,-tot 11, met het kenmerk, dat A staat voor -CH,CH«-. 8
19. 13. Verbinding met formule 38, waarin R waterstof is en R* gekozen is uit de groep waterstof; gesubstitueerd en ongesubstitueerd: alkyl, alkenyl en alkynyl met 1 tot 10 koolstofatomen; cycloalkyl en cycloalkylalkyl met 3 tot 6 koolstofatomen in de cycloalkylring en 1 tot 6 koolstofatomen in de alkylgroepen; fenyl; aralkylj aralkenyl en ar-25 alkynyl waarbij de arylgroep fenyl is en het alifatische gedeelte 1 tot 6 koolstofatomen heeft; heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl en hetero-cyclylalkyl waarbij het heteroatoom of de heteroatomen in de bovenstaand genoemde heterocyclische groepen gekozen worden uit 1 tot 4 zuurstof-, stikstof- of zwavelatomen en de met genoemde heterocyclische groepen 30 verbonden alkylgroepen 1 tot 6 koolstofatomen hebben; waarbij de substituent of substituenten voor de bovenstaand genoemde groepen onafhankelijk gekozen worden uit de groep alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, desgewenst gesubstitueerd door amino, halogeen, hydroxy of carboxyl; halogeen;
20. 35 -OR3 -oconr3r4 8301193 -conr3r4 „3 4 -NR R 3 4 3 -C(MR R )=NR -so.nr3r4 e ^ 34
21. 3 -NHCONR R r3conr4 -002r3 =0 -OCOR3
22. 10 -SR3 -SOR9 -so2r9 -CN 'N3 15 -0S03R3 -OSO-R3 i 4 -NR SO R
23. 3 Z3 4 -NR C(R )=NR _4 -NR CO-R 20 -no2 waarbij met betrekking tot de bovenstaand genoemde substituenten, de 3 4 groepen R en R onafhankelijk gekozen worden uit waterstof; alkyl, alkenyl en alkynyl met 1 tot 10 koolstofatomen; cycloalkyl, cycloalkyl- alkyl en alkylcycloalkyl met 3 tot 6 koolstofatomen in de cycloalkyl- 25 ring en 1 tot 6 koolstofatomen in de alkylgroepen; fenyl; aralkyl, ar-alkenyl en aralkynyl waarbij de arylgroep fenyl is en het alifatische gedeelte 1 tot 6 koolstofatomen heeft; en heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl en heterocyclylalkyl waarbij het heteroatoom of de hetero- atomen in de bovenstaand genoemde heterocyclische groepen gekozen wor- 30 den uit 1 tot 4 zuurstof-, stikstof- of zwa vela tomen en de met genoemde heterocyclische groepen verbonden alkylgroepen 1 tot 6 koolstofatomen 3 4 hebben, of R en R samen met de stikstof waaraan tenminste één van hen is gebonden, een stikstof-bevattende heterocyclische 5- of 6-ring kunnen 9 3 vormen; R is zoals gedefinieerd voor R , behalve dat het geen waterstof kan zijn; of waarbij R en R samen staan voor alkylideen met 2 tot 10 koolstofatomen of alkylideen met 2 tot 10 koolstofatomen, gesubstitueerd 83 0 1 1 9 3 door hydroxy; A staat voor rechte of vertakte alkyleen met 2 tot 6 kool-2 stofatomen; R waterstof, een anionische lading of een conventionele gemakkelijk verwijderbare carboxyl-beschermingsgroep is, waarbij in het 2 geval dat R waterstof of een beschermingsgroep is, tevens een tegen- 10 11 5 anion aanwezig is; en R en R samen met het S ^ waaraan ze gebonden zijn, de groep met formule 42 voorstellen; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
24. 14. Verbinding volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat R1 waterstof, CH3CH2-, (CH^CH-, (CH^CiOH)- of CH3CH(OH)- voorstelt.
25. 15. Verbinding volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat 1 8 R en R samen staan voor HOCH^-C (CH3) =.
26. 16. Verbinding volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat R* staat voor CH3CH(0H)-.
27. 17. Verbinding volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat 15 R* staat voor CH3CH(OH)- en de absolute configuratie 5R, 6S, 8R is.
28. 18. Verbinding volgens een van de conclusies 13 tot 17, met het kenmerk, dat A staat voor -CH-CEL-. ^ ^ 2
29. 19. Verbinding met formule 51, waarin R waterstof, een anionische lading of een conventionele gemakkelijk verwijderbare carbcacyl- 2 20 beschermingsgroep is, waarbij in het geval dat R waterstof of een beschermingsgroep is, tevens een tegenanion aanwezig is, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. 2
30. 20. Verbinding volgens conclusie 19, waarin R staat voor p-nitrob enzy1.
31. 21. Verbinding volgens conclusie 19, met het kenmerk, dat 2 R staat voor een anionische lading.
32. 22. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met 8 1 formule 38, waarin R waterstof is en R gekozen wordt uit de groep waterstof; gesubstitueerd en ongesubstitueerd; alkyl, alkenyl en alkynyl 30 met 1 tot 10 koolstofatomen; cycloalkyl en cycloalkylalkyl met 3 tot 6 koolstofatomen in de cycloalkylring en 1 tot 6 koolstofatomen in de alkylgroepen; fenyl; aralkyl, aralkenyl en aralkynyl waarbij de aryl-groep fenyl is en het alifatische deel 1 tot 6 koolstofatomen heeft; heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl en heterocyclylalkyl waarbij het 35 heteroatoom of de heteroatcmen in de bovenstaand genoemde heterocyclische groepen gekozen worden uit 1 tot 4 zuurstof-, stikstof- of zwavelatomen 8301193 en de met genoemde heterocyclische groepen verbonden alkylgroepen 1 tot 6 kool stof a tomen hebben; waarbij de substituent of substituenten voor de bovenstaand genoemde groepen onafhankelijk gekozen worden uit de groep alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, desgewenst gesubstitueerd door amino, 5 halogeen, hydroxy of carboxyl; halogeen; -OR1 -oconr1r2 -conr1r3 4 5 6 10 -nr1r2 3 4 3 -C(NR R }=NR -so_nr3r2 3 4 -NHCONR R 3 4 R CONR - 15 ~C°2r3 =0 -OCOR1 -SR1 -S0R7 20 "S02r9 -ON -N 3 -OSO R J 3 -OSO_R 3^ 4
33. 25 -NR SO-R 830 1 1 9 3 ^3 4 2 -NR C(R ) =NR 3 -nr1co2r2 4 -no2 5 waarbij met betrekking tot de bovenstaand genoemde substituenten, de 3 4 30 groepen R en R onafhankelijk gekozen worden uit waterstof; alkyl, 6 alkenyl en alkynyl met 1 tot 10 koolstof atomen; cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl en alkylcycloalkyl met 3 tot 6 koolstofatomen in de cycloalkylring en 1 tot 6 koolstofatomen in de alkylgroepen; fenyl; aralkyl, aralkenyl en aralkynyl waarbij de arylgroep fenyl is en het alifatische deel 1 tot 35 6 koolstofatomen heeft; en heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl en 7 heterocyclylalkyl waarbij het heteroatoom of de heteroatomen in de boven- staand genoemde heterocyclische groepen gekozen worden uit 1 tot 4 zuurstof-, stikstof- of zwavelatomen en de met genoemde-heterocyclische groepen verbonden alkylgroepen 1 tot 6 koolstof atomen hébben, of R en 4 R samen met de stikstof waaraan tenminste één van hen is gebonden, een 9 5 stikstof-bevattende heterocyclische 5- of 6-ring kunnen vormen; R is zoals gedefinieerd voor R^, behalve dat het geen waterstof kan zijn; of 1 8 waarbij R en R samen staan voor alkylideen met 2 tot 10 kool stofatomen of alkylideen met 2 tot 10 koolstofatomen, gesubstitueerd door hydroxy; 2 A staat voor recht of vertakt alkyleen met 2 tot 6 koolstofatomen; R 10 waterstof, een anionische lading of een conventionele gemakkelijk ver-.. 2 wijdexbare carboxyl-beschermingsgroep is, waarbij in het geval dat R waterstof of een beschermingsgroep is, tevens een tegenanion aanwezig is, en en R** elk onafhankelijk staan voor (a) alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, alkenyl met 2 tot 15 6 koolstof atomen, alkynyl met 2 tot 6 koolstofa tomen, cycloalkyl met 3 tot 6 koolstofatomen of cycloalkylalkyl met 3 tot 6 koolstofatomen in de cycloalkylring en 1 tot 6 koolstofatomen in de alkylgroep, waarbij genoemde alkyl? alkenyl? alkynyl? cycloalkyl-of cycloalkylalkyl-groep desgewenst gesubstitueerd is door 1 tot 3 substituenten, die onafhanke-20 lijk gekozen worden uit hydroxy, alkoxy met 1 tot 6 koolstofatomen, alkanoyloxy met 1 tot 6 koolstofatomen,‘carboxy, alkoxycarbonyl waarin de alkoxygroep 1 tot 6 koolstofatomen heeft, amino, alkylamino met 1 •tot 6 koolstofatomen, dialkylamino waarin elke alkylgroep 1 tot 6 koolstofatomen heeft, alkanoylamino met 1 tot 6 koolstofatomen, fenyl, fenyl 25 gesubstitueerd door 1 tot 3 halogeen, alkoxy met 1 tot 6 koolstofatomen, alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, carboxy, carboxyalkyl waarin de alkylgroep 1 tot 6 koolstofatomen heeft, amino, alkylamino met 1 tot 6 koolstofatomen, dialkylamino waarin elke alkylgroep 1 tot 6 koolstofatomen heeft, of dialkylaminoalkyl waarin elke alkylgroep 1 tot 6 koolstof ato-30 men heeft, halogeen of oxo; (b) fenyl, desgewenst gesubstitueerd door 1 tot 3 halogeen, alkoxy met 1 tot 6 koolstofatomen, alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, carboxy, amino, alkylamino met 1 tot 6 koolstofatomen of di-alkylaminogroepen waarin elke alkylgroep 1 tot 6 koolstofatomen heeft; 35 (c) heterocyclyl of heterocyclylalkyl waarbij de hete rocyclische groep een 4- tot 6-ring is met 1 tot 3 heteroatomen gekozen 8301193 uit O, N en S en de alkylgroep 1 tot 6 koolstofatomen heeft/ waarbij de heterocyclyl- of heterocyclylalkylring desgewenst gesubstitueerd is door 1 tot 3 alkylgroepen met 1 tot 6 koolstofatomen of alkoxygroepen met 1 tot 6 koolstofatomen? of 5 (d) heteroaryl of heteroaralkyl waarbij de heterocycli sche groep een aromatische 5- of 6-ring is met 1 tot 3 heteroatomen ge-- kozen uit 0, N en S en de alkylgroep 1 tot 6 kool stof atomen heeft, waarbij de heteroaryl- of heteroaralkylring desgewenst gesubstitueerd is door 1 tot 3 alkylgroepen met 1 tot 6 koolstofa tomen, alkoxygroepen met 10 1 tot 6 koolstofatomen, carboxygroepen, carboxyalkylgroepen waarbij de alkylgroep 1 tot 6 koolstofatomen heeft, aminogroepen, alkylaminogroepen met 1 tot 6 kool stof a tomen, dialkylaminogroepen waarin elke alkylgroep 1 tot 6 koolstofa tomen heeft, aminoalkylgroepen met 1 tot 6 koolstof-atomen of dialkylaminoalkylgroepen waarin elke alkylgroep 1 tot 6 kool-15 stof atomen heeft? of waarbij en samen met het S ® waarmee ze verbonden zijn, een zwavel-bevattende heterocyclische 4- tot 6-ring voorstellen die 0 tot 2 dubbele bindingen en 0 tot 2 additionele heteroatomen gekozen uit O, N en S bevat, welke, ring door een zwa vela toom aan A is gebonden, onder vorming van een sulfoniumgroep, welke heterocyclische 20 ring desgewenst gesubstitueerd is door 1 tot 3 substituenten, die onafhankelijk gekozen worden uit alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, desgewenst gesubstitueerd door 1 tot 3 hydroxy, alkoxy met 1 tot 6 koolstofatomen, carboxy,. halogeen, amino, alkylamino met 1 tot 6 kool stof a tomen of di-alkylamino groepen waarin elke alkylgroep 1 tot 6 kool stof a tomen heeft, 25 hydroxy, alkoxy met 1 tot 6 koolstofatomen, alkanoyloxy met 1 tot 6 kool stof a tomen, amino, alkylamino met 1 tot 6 koolstof a tomen, dialkyl-amino waarin elke alkylgroep 1 tot 6 koolstofa tomen heeft, alkanoylami-no met 1 tot 6 koolstof atomen, carboxy, alkoxycarbonyl waarin de alkoxy-groep 1 tot 6 kool stofa tomen heeft, halogeen, oxo of fenyl; of waarbij 30 de heterocyclische ring met formule 39 gecondenseerd is aan een carbo-cyclische 5- of 6-ring, een fenylring, een heterocyclische 5- of 6-ring of een hetero-aryl 5- of 6-ring, waarbij al deze ringen desgewenst gesubstitueerd kunnen zijn door 1 tot 3 van de bovenstaand voor de ring met formule 39 vermelde substituenten? of een farmaceutisch aanvaardbaar zout 35 daarvan, 1 8 waarbij een tussenprodukt met formule 56 waarin R , R . 8301193 2' en & zoals bovenstaand gedefinieerd zijn en R een conventionele gemak-kelijk verwijderbare carboxyl-beschermingsgroep voorstelt, wordt onderworden aan een nucleofiele vervanging in een inert organisch oplosmiddel en in tegenwoordigheid van zilverianen met een sulfide-reagens met de 10 11 10 11 5 formule R -S-R waarin R en R zoals bovenstaand gedefinieerd zijn, zodanig dat de jodogroep van het tussenprodukt met formule 56 wordt vervangen door de groep met formule 39, en een verbinding met formule 57 18 10 11 2' wordt gevormd waarin X een tegenanian is en R , R , A, R , R en R 2' zoals bovenstaand gedefinieerd zijn, en de carboxyl-beschermingsgroep R 10 desgewenst wordt verwijderd om de overeenkomstige gedeblokkeerde verbinding met formule 38 te verkrijgen, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
34. 23. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met for- 8 1 mule 38, waarin R waterstof is en R gekozen is uit de groep waterstof; 15 gesubstitueerd en ongesubstitueerd: alkyl, alkenyl en alkynyl met 1 tot 10 koolstofatomen; cycloalkyl en cycloalkylalkyl met 3 tot 6 koolstof atomen in de cycloalkylring en 1 tot 6 koolstof atomen in de alkylgroepen; fenyl; aralkyl, aralkenyl en aralkynyl waarbij de arylgroep fenyl is en het alifatische deel 1 tot 6 koolstofatomen heeft; heteroaryl, hetero-20 aralkyl, heterocyclyl en hetérocyclylalkyl waarbij het heteroatoom of de heteroatomen in de bovenstaand genoemde heterocyclische groepen gekozen worden uit 1 tot 4 zuurstof-, stikstof- of zwa vela tomen en de met-.· genoemde heterocyclische groepen verbonden alkylgroepen 1 tot 6 koolstof-atomen hebben; waarbij de substituent of substituenten voor de boven-25 staand genoemde groepen onafhankelijk gekozen worden uit de groep alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, desgewenst gesubstitueerd door amino, halogeen, hydroxy of carboxyl; halogeen; -OR3
35. 30 -OCGNR3R4 -conr3r4 3 4 -NR R 3 4 3 ~C (NR R )=NR 3 4 -SO-NR R Z 3 4
36. 35 -NHCONRR r3conr4- 8301193 J ί -002r1 2 3 =0 -0C0R3 . -SR3 9
37. 5 -SOR -so/ -CN -3 3 -0S03R
38. 10 -OSO.R3 3* 4 -NR SO R 3 ^3 4 -NR C(R )=NR -nr3co2r4 -no2 15 waarbij met betrekking tot de bovenstaand genoemde substituent en, de 3 4 groepen R en R onafhankelijk gekozen worden uit waterstof; alkyl, alkenyl en alkynyl met 1 tot 10 koolstofatomen; cycloalkyl, cycloalkyl- alkyl en alkylcycloalkyl met 3 tot 6 koolstofatomen in de cycloalkylring en 1 tot 6 koolstofatomen in de alkylgroepen; fenyl; aralkyl, aralkenyl 20 en aralkynyl waarbij de arylgroep fenyl is en het alifatische deel 1 tot 6 koolstofatomen heeft; en heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl en heterocyclylalkyl waarbij het heteroatoom of de heteroatomen in de bovenstaand genoemde heterocyclische groepen gekozen worden uit 1 tot 4 zuurstof-, stikstof- of zwavelatomen en de met genoemde heterocyclische 3 4 25 groepen verbonden alkylgroepen 1 tot 6 koolstofatomen hebben, of R en R samen met de stikstof waaraan tenminste één van hen is gebonden, een 9 stikstof-bevattende heterocyclische 5- of 6-ring kunnen vormen; R xs zo- 3 als gedefinieerd voor R , behalve dat het geen waterstof kan zijn; of 830 1 1 9 3 8 waarbij R en R samen staan voor alkylideen met 2 tot 10 koolstofato-30 men of alkylideen met 2 tot 10 koolstofatomen, gesubstitueerd door hydroxy; A staat voor recht of vertakt alkyl een met 2 tot 6 koolstofatomen; 2 3 R waterstof, een anionische lading of een conventionele gemakkelijk ver- 2 4 wijdefbare carboxyl-beschermingsgroep is, waarbij in het geval dat. R waterstof of een beschermingsgroep is, tevens een tegenanion aanwezig is, 35 en en R^ elk onafhankelijk staan voor (a) alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, alkenyl met 2 tot 6 koolstofatomen, alkynyl met 2 tot 6 koolstofatomen, cycloalkyl met 3 tot 6 koolstofatomen of cycloalkylalkyl met 3 tot 6 koolstofatomen in de cycloalkylring en 1 tot 6 koolstofatomen in de alkylgroep, waarbij de alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, cycloalkyl- of cycloalkylalkylgroep desge-5 wenst gesubstitueerd is door 1 tot 3 substituent en, die onafhankelijk gekozen zijn uit hydroxy, alkoxy met 1 tot 6 koolstof atomen, alkanoyloxy met X tot 6 koolstofatomen, carboxy, alkoxycarbonyl waarbij de alkoxy-groep 1 tot 6 koolstofatomen heeft, amino, alkylamino met 1 tot 6 kool-stofatcmen, dialkylamino waarbij elke alkylgroep 1 tot 6 koolstofatomen 10 heeft, alkanoylamino met 1 tot 6 koolstofatomen, fenyl; fenyl gesubstitueerd door 1 tot 3 halogeen, alkoxy met 1 tot 6 koolstofatomen, alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, carboxy, carboxyalkyl waarbij de alkylgroep 1 tot 6 koolstofatomen heeft, amino, alkylamino met 1 tot 6 koolstofatomen, dialkylamino waarbij elke alkylgroep X tot 6 koolstofatomen 15 heeft, of dialkylaminoalkyl waarbij elke alkylgroep 1 tot 6 koolstofatomen heeft, halogeen of oxo; (b) fenyl, desgewenst gesubstitueerd door 1 tot 3 halogeen, alkoxy met 1 tot 6 koolstofatomen, alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, carboxy, amino, alkylamino met 1 tot 6 koolstofatomen of dialkyl- 20 aminogroepen waarbij elke alkylgroep 1 tot 6 koolstofatomen heeft; (c) heterocyclyl of heterocyclylalkyl waarbij de heterocyclische groep een 4- tot 6-ring is met 1 tot 3 heteroatomen gekozen uit O, N en S en de alkylgroep X tot 6 koolstofatomen heeft, waarbij de heterocyclyl-of heterocyclylalkylring desgewenst gesubstitueerd is door 25. tot 3 alkylgroepen met 1 tot 6 koolstofatomen of alkoxygroepen met X tot 6 koolstofatomen; of (d) heteroaryl of heteroaralkyl waarbij de heterocyclische groep een aromatische 5- of 6-ring is met X tot 3 heteroatomen gekozen uit O, N en S en de alkylgroep X tot 6 koolstofatomen heeft, welke 30 heteroaryl- of heteroaralkylring desgewenst gesubstitueerd is door X tot 3 alkylgroepen met X tot 6 koolstofatomen, alkoxygroepen met X tot 6 koolstofatomen, carboxygroepen, carboxyalkylgroepen waarbij de alkylgroep X tot 6 koolstofatomen heeft, aminogroepen, alkylaminogroepen met 1 tot 6 koolstofatomen, dialkylaminogroepen waarbij elke alkylgroep 1 tot 6 35 koolstofatomen heeft, aminoalkylgroepen met X tot 6 koolstofatomen of dialkylaminoalkylgroepen waarbij elke alkylgroep 1 tot 6 koolstofatomen 8301193 ii heeft; of waarbij R^ en samen met het S ^ waarmee ze verbonden zijn, een zwavel-bevattende heterocyclische 4- tot 6-ring voorstellen welke 0 tot 2 dubbele bindingen en 0 tot 2 additionele heteroatamen gekozen uit 0, N en S bevatten, welke ring door een zwa vela toom aan Ά is gebon-5 den onder vorming van een sulfoniumgroep, welke heterocyclische ring desgewenst gesubstitueerd is door 1 tot 3 substituenten, die onafhankelijk gekozen worden uit alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, desgewenst gesubstitueerd door 1 tot 3 hydroxy, alkoxy met 1 tot 6 koolstofatomen, carboxy, halogeen, amino, alkylamino met 1 tot 6 koolstofatomen of dial-10 kylaminogroepen waarbij elke alkylgroep 1 tot 6 koolstofatomen heeft, hydroxy, alkoxy met 1 tot 6 koolstofatomen, alkanoyloxy met 1 tot 6 koolstofatomen, amino, alkylamino met 1 tot 6 koolstofatomen, dialkyl-amino waarbij elke alkylgroep 1 tot 6 koolstofatomen heeft, alkanoylamino met 1 tot 6 koolstofatomen, carboxy, alkoxycarbonyl waarin de alkoxy- 15. groep 1 tot 6 koolstofatomen heeft, halogeen, oxo of fenyl; of waarbij de heterocyclische ring met formule 39 gecondenseerd is aan een carbo-cyclische 5- of 6-ring, een fenylring, een heterocyclische 5- of 6-ring of een heteroaryl 5- of 6-ring, waarbij al deze ringen desgewenst gesubstitueerd kunnen zijn door 1 tot 3 van de bovenstaand voor de ring met 20 formule 39 vermelde substituenten; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarbij 1 8 (1) een tussenprodukt met formule 52 waarin R en R 2' zoals bovenstaand gedefinieerd zijn en R een conventionele gemakkelijk verwijderbare carboxyl-beschermingsgroep is, in een inert organisch 25 oplosmiddel met difenylchloorfosfaat in reactie wordt gebracht in tegenwoordigheid van base onder vorming van een tussenprodukt met formule 18 21 53, waarin R , R en R zoals bovenstaand gedefinieerd zijn; (2) het tussenprodukt met formule 53 in een inert organisch oplosmiddel en in tegenwoordigheid van base in reactie wordt 30 gebracht met een mercaptan-reagens met de formule HS-A-OH waarin A zoals bovenstaand gedefinieerd is, onder vorming van een tussenprodukt met 18 2 * formule 54, waarin R , R , A en R zoals bovenstaand gedefinieerd zijn; (3) het tussenprodukt met formule 54 in een inert organisch oplosmiddel en in tegenwoordigheid van base in reactie wordt ge- 35 bracht met methaansulfonylchloride of een functioneel acylerings- equivalent daarvan onder vorming van een tussenprodukt met formule 55 8301193 * 18 2' waarin E , S r A ens zoals bovenstaand gedefinieerd zijn; (4) het tussenprodukt met formule 55 in een inert organisch oplosmiddel in reactie wordt gébracht met een bron voor jodide- ionen waardoor de methaansulfonyloxygroep vervangen wordt door een jodo- 1 8 5 groep en het tussenprodukt wordt gevormd met formule 56 waarin R , R , 2' A en R zoals bovenstaand gedefinieerd zijn; en (5) het tussenprodukt met formule 56 wordt onderworpen aan een nucleofiele vervanging in een inert organisch oplosmiddel en in tegenwoordigheid van zilverionen met een sulfide-reagens met de for- 10 mule R^-S-R^* waarin R^ en zoals bovenstaand gedefinieerd zijn, teneinde de jodo-groep van het tussenprodukt met formule 56 te vervangen door de groep met formule 39 en een verbinding te vormen met formule __ . „ . Λ „8 , „10 11 2' 57 waarin X een tegenanion is en R , R , A, R , R en R zoals bovenstaand gedefinieerd zijn, en desgewenst de carboxyl-beschermings-2' 15 groep R wordt verwijderd teneinde de overeenkomstige gedeblokkeerde verbinding met formule 38 te verkrijgen, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
39. 24. Farmaceutisch preparaat met antibacteriële werkzaam heid, gekenmerkt, doordat het een verbinding volgens een of meer van 20 de conclusies 1 tot 21 omvat. 8301193 f 1 . 2 © R10 6 5/^2 “s~a-<r11 Γ* | 3 0H H ---sca,ca,NH- p i I— N -—- COOH ° k CH3 HO-SO^^N--SCS=CHNKCOCH- i r ó- -—COOH b o CH_ i ^X^^SCH-CH^NHCOCH-H03S0^ j|-p J 22 J N -J COOH °' 5 CH_ O L 3 I ^/\^_S-CH®CHNHC0CH3 H03S0 f | qJ-N -COCH ^3 7 I J O 1 « ^5CH=CHNHCCH3 H03S0^ I J (ƒ N COOH CH3 8 H03SO^ ^-p | 2 2 O N COOH 8 3 0 1 19 3 w w w i i v w Bristol-Myers Company ch3 9 0J_,—l02H, w (7 N COOH 11 ^A^V^^SCH-CH-NHCOCH- I-I |T 2 2 3 12 O N COOH -J ~ I 13 /?— N COOH ^^S-Rl <f~ N- COOH I-r^'V'3"0*2 -^3 R4 o N COOH 15 __/A\r^CH=CR1 R2 16 ‘ | r\th—-S' ^v"3r8 L-N -J COOH . ‘I o COOH 17. oh 18 -*-< T S~* L~C02PNB 19 OH ^ SCH„CH„N=C-NK_ r 2 2/2 I ' I H CT H COOH 8301193 Bristol-Myers Company 20 . ΟΗ ‘i2’” - Y „ «, Γ 's' ~1 T V" • J N --1^,00Η 0 22 OH / x—r a 2 2 I I I * g N coch 23 OR3 24 ^J-s^ ^vs^^sch2ch2nr1r2 ? θ^λ Tj,_l -C-CH2- 2(/ o * COOH or3 25 /V. sch2ch2nrV ^ —\ if 26 j— » -L_cooh f ........0 5 S 7 /\_y^v^sch2ch2nr:5r r J— H-coP 0,= Λ „ r ® 1, XX /\ ^ SCH2CH2N-C=NR R A© I if *s o^- N -L-cox 8301193 Bristol-Myers Company 28 jr θ? X'^N-—SCH,Gi2NH—31 ' I ‘ ( ) © V N COcP ' ' —S—A—S<^ 0 „ 29 30 ffif f © Θ ^ XXpSC3,CH,M(ca.,) ,1 a ^— N--i C00H 32 0 R1 vi l x-n^ 51 7 CH CH^-X^Vs^-SR3' R7 . ^ 1 tivv — N -COOH I I f— 11 -^-fcOOH 34 ° CH.-CH—|-jX^N-SR12 R7 ‘I ,6 X\.o Jr-S - CO..H —Tl - 36 <T~S ^02κ2' R R®--r^rx 37 i © 40 rN ^°2*2' -s-a-?x e L-k, 38 iliJL R8 H © R10 ^ 0 1 R*t__iXX~Ss\r—S—A—, , Θ 1 | R10—|—R11 CP ^“OOOR2 a ^ R i Λ θ^*10 ai__p'^V-s-A-s<" X1 xu R Γ J ^R11 - N --COÖR2 _ O 8301193 Bristol-Myers Company h2 · 43 hh ©/—©/—\ -s( -s > -S-CH2CH2-S^ \_/ ®3 45 46 ©/“3 ©/C2H5 -S-CH^jjCHj-S^ -S-CH2CH2CH2Ca2-S^ ^C2Hs C2H5 W © · « · © .CSH11 i-propyl ~S_Ca2CH2~s^ C5H11 49 -s-ch2ch2ce2ch2ch2ch2-s ^*CS3 50 Q^C2H5
40. 51 -S-CH2CH2C32<32CS2-S^ OH _ __ C2H5 I I _ ©O / ΓΤ i ^ J N ^"COOR2 " 52 0 ‘ ** H R1-- λ-----2* COOR on h '58 _ ©/"η L =X^Y-SCH2CH2-\ ] J— H ~ co© o * 8 3 0 119 3 Bristol-Myers Company i
41. 3 REACT! ESCHEMA ψ ·Η -1—rv —) 2» ' £— ϊϊ -----.COOR 52 s8 η B a8 η «1 _^Χ\^0Ρ{0α.Ης)2 1 l/X S-A-OH Γ Γ . —R LX — COOS2 v N ^ COOR2 0 0 53 _ . . U RS H i ^S-A-OS 0.,0^ χ r1 * f , -) L— N -1--COOR2 0 55 8. a10 r8 a s ^Xy*1 N r11 a I ,, Ag+ X ' 4? N-COOR 0 s © r10 φ R H xU R1__11 OPTIONELE
42. 1. DEBLOKKERING v I ^ ^ j7~ jj COOR 0 57 R8 H - © .*“ „1 IX^-S-A-/ j> ή ^11 ^7— S '- -COOR2 38 oil) 1 19 3 U O w I I w Bristol-Myers Company * r A OH I Η/. —> J-Ν-V, Ο 'CO^pNB 59 ' ΟΗ 1 η f/^v_SC2i ,ΟΗ,ΟΗ □ [ cf- C02pNB 60 OH 8 \ Γ —> a C02pNB 50 OH' I l < . _=/^\^SCH2CH20S02CH3 o N C02pNB 61 8 3 0 1 1 9 3 Bristol-Myers Company OH C } H I I) -> *- COjPNB 61 j o co2pnb 62 . D OH H ^ ^γΗγ^1 —> Γ *-^«2?» 62 OH / Λ I I ©/ \ 0 \^-30Η20Η2—s ? C104W J—N !. __\ 0 co2pnb “ 63 OH i § ©/^] — uX ° o cocP 58 8301193 Bristol-Myers Company